KR20230020002A - 겔 조성물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
조직 절제 시술을 위해 유용한 조성물, 예를 들어, 겔, 상기 조성물을 포함하는 의료 기구, 및 상기 조성물을 제조하는 관련 방법이 논의된다. 조성물은 겔란 검, 2종 이상의 염, 및 물을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 조성물은 겔란 검 및 물을 조합하여 예비-혼합물을 형성하고, 예비-혼합물을 가열하고, 가열된 예비-혼합물에 2종 이상의 염을 첨가하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 저장소 내로 도입하고, 혼합물이 저장소 내부에서 겔을 형성하도록 함으로써 제조될 수 있다. 겔은 연속적인, 3차원적 구조를 가지며, 목적하는 겔 강도 및 점도를 가질 수 있다. 조성물은 생체적합성을 가지며, 저장소로부터 바늘을 통해 환자의 표적 부위에 주입가능할 수 있다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 2월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/628,709로부터 우선권의 이익을 청구하며, 이 가출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 환자에게 주입하기 위한 조성물, 그의 제조 및 사용 방법, 및 이러한 조성물을 포함하는 기구에 관한 것이다.
조직의 진단 및/또는 치료를 위해 다양한 의료 시술이 사용된다. 예를 들어, 내시경 시술은 전암성 점막 조직 또는 종양의 발견 및 제거와 같은 병리학적 평가 및/또는 치료의 목적으로 위장 (GI) 관 또는 다른 기관계로부터 조직 샘플을 채취하기 위해 수행될 수 있다. 그러나, 기저 해부학적 구조에 대한 장애를 최소화하면서 환자로부터 조직의 선택 부분을 제거하는 것은 어려운 과제일 수 있다.
내시경 점막 절제 (EMR) 및 내시경 점막하 박리 (ESD)와 같은 의료 시술에서, 상이한 조직 층을 분리하여 병변의 제거를 용이하게 하기 위해 유체가 조직 내로 주입될 수 있다. 예를 들어, 유체는 점막하 조직을 점막 조직으로부터 분리하기 위해 주입될 수 있다. 주입된 유체는 일반적으로 기저 조직 층으로부터 표적 조직을 들어올려 의사가 보다 용이하게 표적 조직을 절제하도록 한다. 그러나, 이러한 목적으로 사용되는 유체, 예컨대 식염수는 수분 이내에 소산되는 경향이 있으며, 표적 조직이 시술 동안 계속해서 올려진 상태로 남아있도록 보장하기 위해 주기적인 재-주입을 요구할 수 있다. 보다 점성인 주입 용액이 확인된 바 있지만, 이들 대안은 종종 비용이 많이 들고/거나, 주입하기가 어렵고/거나, 또한 주입 후 너무 빨리 소산/분해되는 경향이 있다.
본 개시내용은 조직 절제 시술을 위해 유용한 조성물 및 이러한 조성물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 조성물은 폴리사카라이드 예컨대 겔란 검, 물, 1가 양이온의 공급원으로서의 제1 염, 및 2가 양이온의 공급원으로서의 제2 염으로부터 형성된 겔을 포함할 수 있다. 겔이, 예를 들어, 저장소에서 그대로 고화되어, 저장소로부터 환자에게 주입되기 전에 연속적인, 3차원적 네트워크를 형성하도록 할 수 있다. 연속적인, 3차원적 네트워크는 균질한 겔 구조를 제공할 수 있다.
본 개시내용은, 예를 들어, 환자의 표적 부위로의 전달을 위한 겔을 제조하는 방법을 포함하며, 여기서 방법은 겔란 검 및 물을 조합하여 예비-혼합물을 형성하고; 예비-혼합물을 가열하고; 예비-혼합물에 1가 양이온을 포함하는 제1 염 및 2가 양이온을 포함하는 제2 염을 첨가하여 혼합물을 형성하고; 혼합물을 저장소 내로 도입하고; 혼합물을 저장소 내부에서 냉각시켜 겔을 형성하는 것을 포함한다. 겔은 생체적합성을 가지며, 저장소로부터 바늘을 통해 표적 부위에 주입가능할 수 있다. 예를 들어, 겔은 저장소의 전체 횡단면 치수에 걸쳐 연장되는 연속적인, 3차원적 구조일 수 있다. 일부 경우에, 방법은 적어도 1종의 착색제를 예비-혼합물 또는 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
일부 측면에 따르면, 겔은 겔의 총 중량에 대해 중량 기준으로 0.01% 내지 2.0%의 겔란 검을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 겔은 겔의 총 중량에 대해 중량 기준으로 0.01% 내지 0.1%의 제2 염을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 5 내지 200 범위의 1가 양이온 대 2가 양이온의 몰비를 가질 수 있다. 일부 예에서, 제1 염의 1가 양이온은 나트륨 또는 칼륨일 수 있고, 제2 염의 2가 양이온은 칼슘 또는 마그네슘일 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 제1 염은 염화나트륨 또는 그의 수화물을 포함할 수 있고, 제2 염은 염화칼슘 또는 그의 수화물을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 겔은 20 내독소 단위 (EU) 이하의 내독소 수준을 가질 수 있다.
겔은 130 s-1의 전단 속도에서 0.005 Pa·s 내지 0.050 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 겔은 768 s-1의 전단 속도에서 0.004 Pa·s 내지 0.010 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 겔은 130 s-1의 전단 속도에서의 0.015 Pa·s 내지 0.020 Pa·s 범위의 점도 및 768 s-1의 전단 속도에서의 0.004 Pa·s 내지 0.010 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 240 mOsmol/kg 내지 340 mOsmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 갖는다.
일부 측면에서, 예비-혼합물은 약 50℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 가열될 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 저장소 내로 도입될 때 약 50℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도를 가질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 혼합물은 혼합물을 저장소 내로 도입하기 전에 약 50℃ 미만의 온도로 냉각될 수 있고, 방법은 혼합물을 저장소 내부에 있는 동안 약 50℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서 가열하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 저장소는 시린지의 배럴일 수 있거나 또는 저장소는 가요성 튜브를 통해 바늘에 결합될 수 있다.
일부 측면에 따르면, 환자의 표적 부위로의 전달을 위한 조성물을 제조하는 방법은 겔란 검 및 물을 조합하여 예비-혼합물을 형성하고; 예비-혼합물을 가열하고; 예비-혼합물에 1가 양이온을 포함하는 제1 염 및 2가 양이온을 포함하는 제2 염을 첨가하여 혼합물을 형성하며, 여기서 혼합물은 5 내지 200 범위의 1가 양이온 대 2가 양이온의 몰비를 가질 수 있고; 혼합물을 가열하고; 혼합물을 냉각시켜 연속적인, 3차원적 구조를 갖는 균질한 겔을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 겔은 생체적합성을 가지며, 저장소로부터 바늘을 통해 표적 부위에 주입가능할 수 있다.
일부 예에서, 예비-혼합물은 약 50℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도로 가열될 수 있으며, 여기서 혼합물은 예비-혼합물의 온도보다 높은 온도로 가열될 수 있다. 일부 예에서, 겔은 130 s-1의 전단 속도에서의 0.005 Pa·s 내지 0.050 Pa·s 범위의 점도 및 768 s-1의 전단 속도에서의 0.004 Pa·s 내지 0.010 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다.
추가로 본 개시내용은, 예를 들어, 바늘; 바늘에 결합된 저장소; 및 저장소 내부의 겔로서, 겔란 검; 1가 양이온을 포함하는 제1 염; 2가 양이온을 포함하는 제2 염; 및 물을 포함하는 겔을 포함하는 의료 기구를 포함하며; 여기서 겔은 생체적합성을 가지며 바늘을 통해 주입가능할 수 있고, 겔은 130 s-1의 전단 속도에서 0.005 Pa·s 내지 0.05 Pa·s 범위의 점도를 갖는다. 일부 예에서, 겔은 겔의 총 중량에 대해 중량 기준으로 0.1% 미만의 제2 염을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 저장소는 시린지의 배럴일 수 있거나 또는 저장소는 가요성 튜브를 통해 바늘에 결합된다.
일부 측면에서, 제1 염의 1가 양이온은 나트륨 또는 칼륨일 수 있고, 제2 염의 2가 양이온은 칼슘 또는 마그네슘일 수 있다. 일부 예에서, 겔 중의 제1 염 대 제2 염의 몰비는 5 내지 200의 범위일 수 있다.
일부 예에서, 겔은 저장소의 전체 횡단면 치수에 걸쳐 연장되는 연속적인, 3차원적 구조를 가질 수 있다. 일부 예에서, 겔은 겔의 총 중량에 대해 중량 기준으로 0.01% 내지 2.0%의 겔란 검을 포함할 수 있고, 겔은 20 내독소 단위 (EU) 이하의 내독소 수준을 갖는다.
일부 측면에서, 겔은 적어도 1종의 착색제, 예컨대 FD&C 블루 1호를 추가로 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 겔은 적어도 1종의 격리제, 예컨대 시트르산칼슘, 시트르산나트륨, 또는 인산칼슘을 추가로 포함한다.
본 명세서에 포함되며 그의 일부로 간주되는 첨부 도면은 본 개시내용의 다양한 예시적인 측면을 예시하며, 상세한 설명과 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1a-1c는 본 개시내용의 특정 측면에 따른 예시적인 의료 기구를 제시한다.
도 2a-2e는 본 개시내용의 특정 측면에 따른 예시적인 조직 절제 시술을 예시한다.
도 1a-1c는 본 개시내용의 특정 측면에 따른 예시적인 의료 기구를 제시한다.
도 2a-2e는 본 개시내용의 특정 측면에 따른 예시적인 조직 절제 시술을 예시한다.
본 개시내용의 특정한 측면이 하기에 더욱 상세히 기재되어 있다. 본원에 제공된 용어 및 정의가 참조로 포함된 용어 및/또는 정의와 상충하는 경우에는, 본원의 것이 우선한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함한다", "포함하는" 또는 그의 임의의 다른 변형어는 비-배타적 포함을 포괄하도록 의도되므로, 일련의 요소들을 포함하는 공정, 방법, 조성물, 물품, 또는 장치는 이들 요소만을 포함하는 것이 아니라, 명시적으로 열거되지 않은 또는 이러한 공정, 방법, 조성물, 물품, 또는 장치에 있어 본질적인 다른 요소들도 포함할 수 있다. 용어 "예시적인"은 "이상적인" 것 보다는 "예"의 의미로 사용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 용어 "대략" 및 "약"은 언급된 수치 또는 값과 거의 동일한 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대략" 및 "약"은 명시된 양 또는 값의 ± 5%를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용은 환자에게 주입하기 위한 조성물, 예를 들어, 겔을 제공한다. 조성물은, 예를 들어, 조직의 적어도 일부를 절제하기 위해 환자의 조직에 주입될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 조성물은 적어도 1종의 겔화제, 2종 이상의 염, 및 물을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 목적하는 겔 강도 및/또는 점도를 갖는 겔, 예컨대 주입하기에 (예를 들어, 바늘을 통해) 적합한 생체적합성 겔일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 전단 하에서는 보다 낮은 점도를 가지며 정치 시에는 보다 높은 점도를 갖는 유사가소성 재료일 수 있다.
조성물 중의 겔화제(들)는 천연 (예를 들어, 천연 검 예컨대 식물성 검 및/또는 미생물성 검) 또는 합성 기원일 수 있으며, 음이온성, 양이온성, 또는 중성일 수 있다. 겔화제의 비제한적 예는 폴리사카라이드 예컨대 겔란 검, 크산탄 검, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트 빈 검, 알기네이트, 및 카라기난을 포함한다.
적어도 하나의 예에서, 겔화제는 겔란 검을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "겔란 검"은 폴리사카라이드 (예를 들어, 스핑고모나스(Sphingomonas) 박테리아에 의해 생산됨)를 지칭하며, 함께 연결된 4개의 당 반복 단위: D-글루코스의 2개의 잔기, L-람노스의 1개의 잔기, 및 D-글루쿠론산의 1개의 잔기로 형성된 일반 구조를 갖는다. 겔화제는 1종 이상의 겔란 검 유형, 예를 들어, 천연 겔란 검, 탈아실화된 겔란 검, 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 천연 겔란 검은 글루쿠론산 잔기에 인접해 있는 글루코스 잔기에 결합된, 2개의 아실 기 (예를 들어, 아세테이트 및 글리세레이트)를 포함할 수 있다. 이들 아실 기는 알칼리성 조건 하에 제거되어 탈아실화된 겔란 검을 생성할 수 있으며, 이는 천연 겔란 검과 비교하여 상이한 안정성 및 가소성 특성을 초래한다. 예를 들어, 천연 겔란 검은 일반적으로 열가역성을 갖는, 보다 연질이며 보다 탄성이 큰 겔을 형성하는 반면, 탈아실화된 겔란 검은 일반적으로 보다 높은 내열성을 갖는, 보다 경질이며 보다 탄성이 작은 겔을 형성한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 조성물은 탈아실화된 겔란 검을 포함한다.
특정 미생물 추출물은 내독소, 예를 들어, 폴리사카라이드 구조와 조합되는 박테리아로부터의 리포폴리사카라이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 겔화제(들)는 조성물 내로의 내독소의 도입을 최소화하거나 또는 제거하도록 선택될 수 있다. 일부 예에서, 겔화제(들)는 20 내독소 단위 (EU) 이하의, 예컨대 0 EU 내지 약 20 EU, 0 EU 내지 약 10 EU, 0 EU 내지 약 5 EU, 1 EU 내지 약 20 EU, 약 1 EU 내지 약 10 EU, 또는 약 1 EU 내지 약 5 EU의 내독소 수준을 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 겔화제(들)를 포함하는 조성물은 20 EU 이하의, 예컨대 0 EU 내지 약 20 EU, 0 EU 내지 약 10 EU, 0 EU 내지 약 5 EU, 약 1 EU 내지 약 20 EU, 약 1 EU 내지 약 10 EU, 또는 약 1 EU 내지 약 5 EU의 내독소 수준을 가질 수 있다. 사용 시에, 조성물, 예를 들어, 겔은 적합한 의료 기구 (예를 들어, 시린지 또는 주사 바늘에 결합된 유체 저장소)를 통해 환자의 표적 부위에 전달될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 의료 기구는 20 EU 이하의, 예컨대 0 EU 내지 약 20 EU, 0 EU 내지 약 10 EU, 0 EU 내지 약 5 EU, 약 1 EU 내지 약 20 EU, 약 1 EU 내지 약 10 EU, 또는 약 1 EU 내지 약 5 EU의 내독소 수준을 가질 수 있다. 박테리아 내독소 수준은, 예를 들어, 리물루스 변형세포 용해물 (LAL) 시험을 사용하여 측정될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 겔화제(들)는 본원에 개시된 조성물에 사용하기 전에 내독소의 농도를 감소시키거나 또는 제거하도록 가공될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 존재하는 내독소의 양을 감소시키도록 가공되어 있는 미생물-기원 폴리사카라이드, 예를 들어, 크산탄 검을 포함할 수 있으므로, 생성된 조성물은 제약상 허용되며 적용가능한 정부 규정 표준을 준수한다.
조성물 중의 겔화제(들)의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 2.0%, 예컨대 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.02% 내지 약 1.5%, 약 0.05% 내지 약 1.0%, 약 0.05% 내지 약 0.50%, 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.10% 내지 약 0.20%, 약 0.15% 내지 약 0.25%, 약 0.20% 내지 약 0.30%, 약 0.25% 내지 약 0.35%, 약 0.30% 내지 약 0.40%, 약 0.35% 내지 약 0.45%, 약 0.40% 내지 약 0.50%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.15%의 범위일 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물 중의 겔화제(들)의 총 농도는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.05% 내지 약 0.5%의 범위일 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 본원의 조성물은 1종 이상의 염, 예를 들어 생리학상 상용성인 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원의 조성물은 2종 이상의, 예를 들어, 2종, 3종, 4종, 5종, 또는 그 초과의 상이한 염을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 2종의 염을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 1가 양이온을 포함하는 적어도 1종의 염을 포함할 수 있다. 이러한 염의 비제한적 예는 나트륨 및/또는 칼륨 양이온을 포함하는 염, 예를 들어, 염화나트륨 (NaCl), 염화칼륨 (KCl), 인산이수소나트륨 (NaH2PO4), 인산수소칼륨 (K2HPO4), 글루콘산나트륨 (C6H11NaO7), 아세트산나트륨 3수화물 (C2H9NaO5·3H2O), 그의 임의의 수화물, 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 예에서, 1가 양이온을 갖는 염(들)은 염화나트륨을 포함한다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 2가 양이온을 포함하는 염을 포함할 수 있다. 이러한 염의 비제한적 예는 칼슘 및/또는 마그네슘 양이온을 포함하는 염, 예를 들어, 염화칼슘 (CaCl2), 황산마그네슘 (MgSO4), 염화마그네슘 (MgCl2), 그의 임의의 수화물, 및 그의 임의의 혼합물을 포함한다. 적어도 하나의 예에서, 2가 양이온을 갖는 염(들)은 염화칼슘 또는 그의 수화물, 예를 들어, 염화칼슘 2수화물을 포함한다.
일부 경우에, 조성물은 1가 양이온을 포함하는 적어도 1종의 염 및 2가 양이온을 포함하는 적어도 1종의 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 적어도 1종의 나트륨 염 또는 칼륨 염 및 적어도 1종의 칼슘 또는 마그네슘 염, 예컨대, 예를 들어, NaCl 및 CaCl2, 또는 NaCl 및 MgCl2, KCl 및 CaCl2, 또는 KCl 및 MgCl2를 포함할 수 있다. 추가로, 예를 들어, 조성물은 염화나트륨, 염화칼륨, 인산이수소나트륨, 인산수소칼륨, 글루콘산나트륨, 또는 아세트산나트륨 3수화물로부터 선택된 적어도 1종의 염을, 염화칼슘, 황산마그네슘, 또는 염화마그네슘으로부터 선택된 적어도 1종의 염과 조합하여 포함할 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 2가 양이온을 포함하는 염은 일반적으로 단지 1가 양이온을 포함하는 염과 비교하여 보다 강한 겔 (예를 들어, 상대적으로 보다 높은 겔 강도를 갖는 겔)을 제공하는 것으로 생각된다. 조성물 중의 1종 이상의 염의 각각의 염의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 2.0%, 예컨대 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.01% 내지 약 0.50%, 약 0.01% 내지 약 0.20%, 약 0.25% 내지 약 1.0%, 약 0.50% 내지 약 1.5%, 약 0.50% 내지 약 1.0%, 또는 약 1.0% 내지 약 2.0%의 범위, 예를 들어, 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.25%, 약 0.50%, 약 0.75%, 또는 약 1.0%일 수 있다. 일부 예에서, 조성물에 존재하는 염(들)의 총량은 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.1% 내지 약 4.0%의 범위일 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 1가 양이온을 갖는 염을, 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.10% 내지 약 2.0%, 약 0.10% 내지 약 0.50%, 약 0.25% 내지 약 0.75%, 약 0.50% 내지 약 1.0%, 약 0.75% 내지 약 1.25%, 약 1.0% 내지 약 1.5%, 약 1.25% 내지 약 1.75%, 또는 약 1.5% 내지 약 2.0%의 범위, 예를 들어, 약 0.80%, 약 0.85%, 또는 약 0.90%의 농도로 포함할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 2가 양이온을 갖는 염을, 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.010% 내지 약 0.200%, 약 0.010% 내지 약 0.050%, 약 0.025% 내지 약 0.075%, 약 0.050% 내지 약 0.100%, 약 0.075% 내지 약 0.125%, 약 0.100% 내지 약 0.150%, 약 0.125% 내지 약 0.175%, 또는 약 0.150% 내지 약 0.200%의 범위, 예를 들어, 약 0.035%, 약 0.040%, 약 0.045%, 또는 약 0.050%의 농도로 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.85%의 염화나트륨 및 중량 기준으로 약 0.034%의 염화칼슘을 포함할 수 있다.
본원의 조성물은 2종의 상이한 염을 조성물에 대해 목적하는 특징 (예를 들어, 점도, 3차원적 구조, 및/또는 겔 강도)을 제공하는 비로 포함할 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 약 5 내지 약 200, 약 50 내지 약 150, 약 80 내지 약 120, 약 5 내지 약 50, 약 25 내지 약 75, 약 50 내지 약 100, 약 75 내지 약 125, 약 100 내지 약 150, 약 125 내지 약 175, 또는 약 150 내지 약 200 범위의 몰비로 제1 염 (예를 들어, 1가 양이온을 갖는 염) 및 제2 염 (예를 들어, 2가 양이온을 갖는 염)을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 약 5 내지 약 50, 약 10 내지 약 20, 또는 약 15 내지 약 35 범위의 몰비로 염화나트륨 및 염화칼슘을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25의 몰비 (염화나트륨 : 염화칼슘)를 갖는 염화나트륨 및 염화칼슘을 포함할 수 있다.
일부 예에서, 조성물은 생리학상 상용성인 식염수 용액, 예컨대, 예를 들어, 염화나트륨 용액을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은, 예를 들어, 3차원적 고체 겔 네트워크의 형성을 용이하게 하는 나트륨 양이온을 제공하는 0.9% wt. 염화나트륨 용액을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 등장성일 수 있다. 예를 들어, 식염수 용액은 조성물이 조직액 및/또는 혈액과 등장성이도록 하는 적절한 농도의 1가 및/또는 2가 양이온을 가질 수 있다. 적합한 이온 농도를 포함하는 다른 생리학상 상용성인 용액이 등장성을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
본원의 조성물은 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 조성물은 1종 이상의 생체적합성 염료 또는 착색제를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 염료(들) 또는 착색제(들)는, 예를 들어, 제거할 조직의 양을 결정하고/거나 천공의 위험을 사정하기 위해 조직 내로의 주입 시 점막하 조직 면의 식별을 가능하게 할 수 있다. 염료(들) 또는 착색제(들)의 예는 브릴리언트 블루 (예를 들어, 또한 FD&C 블루 1호로서 공지되어 있는, 브릴리언트 블루 FCF), 인디고 카르민 (또한 FD&C 블루 2호로서 공지되어 있음), 인디고 카르민 레이크, FD&C 블루 1호 레이크, 메틸렌 블루 (또한 메틸티오니늄 클로라이드로서 공지되어 있음), 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특히 착색제로서 FD&C 블루 1호를 사용하는 것은, 다른 착색제 예컨대 메틸렌 블루와 비교하여, 시간의 경과에 따라 조성물의 색상을 유지하는 것으로 밝혀졌다. 조성물의 색상을 유지하는 것은 의료 시술 동안 표적 조직을 보다 잘 식별하도록 할 수 있다.
조성물 중의 착색제(들)는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.0001% 내지 약 0.0100%, 약 0.0001% 내지 약 0.0050%, 약 0.0005% 내지 약 0.0030%, 약 0.0001% 내지 약 0.0020%, 약 0.0010% 내지 약 0.0030%, 약 0.0020% 내지 약 0.0040%, 약 0.0030% 내지 약 0.0050%, 약 0.0040% 내지 약 0.0060%, 약 0.0050% 내지 약 0.0070%, 약 0.0060% 내지 약 0.0080%, 약 0.0070% 내지 약 0.0090%, 또는 약 0.0080% 내지 약 0.0100% 범위의 농도를 가질 수 있다. 일부 예에서, 조성물 중의 착색제(들)는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.0005% 내지 약 0.0030% 범위의 농도를 가질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물 중의 착색제(들)는 조성물의 총 중량에 대해 중량 기준으로 약 0.001%의 농도를 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "격리제"는 적어도 1종의 금속 (예를 들어, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 또는 전이 금속) 이온과 착물을 형성할 수 있는 임의의 물질을 지칭한다. 이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 격리제(들)는 목적하는 특징 (예를 들어, 3D 구조, 겔 강도, 및/또는 점도)을 갖는 겔의 형성을 촉진할 수 있는 것으로 생각된다. 일부 경우에, 예를 들어, 격리제의 혼입은 가열 단계 없이 겔을 형성하는 것, 예를 들어, 실온에서 또는 그 근처에서 (약 20℃ 내지 약 25℃) 겔을 형성하는 것을 가능하게 할 수 있다. 예를 들어, 격리제(들)는 실온에서 또는 그 근처에서 겔화제의 수화를 가능하게 할 수 있다. 본원의 조성물에 적합한 격리제의 예는 시트르산칼슘, 시트르산나트륨, 인산칼슘, 및 그의 임의의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
임의의 다른 적합한 유형의 생체적합성 작용제가 또한, 예를 들어, 조직 내로의 주입에 적절한 것으로 조성물의 pH 및/또는 장성을 조정하기 위해 조성물에 포함될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 1종 이상의 안정화제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 조성물은 표재성 출혈을 제한하기 위해 에피네프린과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 이환 조직의 가시화를 개선시키거나 또는 치료 효과를 갖는 1종 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 첨가제는, 예를 들어, 암성 세포와 적극적으로 싸우는 제약 활성을 가질 수 있다.
조성물은 주입하기에 적합한 점도를 가질 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 일부 예에서, 조성물은 유사가소성을 가질 수 있다. 유사가소성은 일반적으로 전단력의 적용 시 점도가 저하되는 특성을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 고전단 조건 하에 있을 때 (예를 들어, 바늘 내로의 로딩 및/또는 바늘을 통한 주입 동안)보다 정치 시에 또는 저전단 조건 하에 (예를 들어, 용기에 보관되어 있는 동안) 보다 높은 점도를 가질 수 있다. 유사가소성을 나타낼 수 있는 재료의 예는 폴리사카라이드의 유형들 중에서도 특히 겔란 검 및 크산탄 검을 포함한다.
예를 들어, 조성물은 제1 전단 속도에서의 제1 점도 및 제2 전단 속도에서의 제2 점도를 가질 수 있으며, 여기서 제1 전단 속도가 제2 전단 속도보다 높을 때 제1 점도가 제2 점도보다 낮다. 조성물의 점도는 점도계, 예를 들어, 레오미터에 의해 측정될 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 130 s-1의 전단 속도에서 약 0.001 파스칼-초 (Pa·s) 내지 약 0.100 Pa·s, 예컨대, 예를 들어, 130 s-1의 전단 속도에서 약 0.005 Pa·s 내지 약 0.050 Pa·s, 약 0.010 Pa·s 내지 약 0.050 Pa·s, 약 0.010 Pa·s 내지 약 0.030 Pa·s, 약 0.010 Pa·s 내지 약 0.020 Pa·s, 약 0.020 Pa·s 내지 약 0.030 Pa·s, 또는 약 0.020 Pa·s 내지 약 0.040 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 130 s-1의 전단 속도에서 약 0.005 Pa·s, 약 0.006 Pa·s, 0.008 Pa·s, 약 0.010 Pa·s, 약 0.011 Pa·s, 약 0.012 Pa·s, 약 0.013 Pa·s, 약 0.014 Pa·s, 약 0.015 Pa·s, 약 0.016 Pa·s, 약 0.017 Pa·s, 약 0.018 Pa·s, 약 0.019 Pa·s, 약 0.020 Pa·s, 약 0.022 Pa·s, 약 0.024 Pa·s, 약 0.026 Pa·s, 약 0.028 Pa·s, 약 0.030 Pa·s, 약 0.032 Pa·s, 약 0.034 Pa·s, 약 0.036 Pa·s, 약 0.038 Pa·s, 약 0.040 Pa·s, 약 0.042 Pa·s, 약 0.044 Pa·s, 약 0.046 Pa·s, 약 0.048 Pa·s, 또는 약 0.050 Pa·s의 점도를 갖는 겔일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 130 s-1의 전단 속도에서 0.0050 Pa·s 초과의 점도, 예를 들어, 130 s-1의 전단 속도에서 약 0.005 Pa·s 내지 약 0.050 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 130 s-1의 전단 속도에서 0.010 Pa·s 초과의 점도, 예를 들어, 130 s-1의 전단 속도에서 약 0.010 Pa·s 내지 약 0.030 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은 768 s-1의 전단 속도에서 약 0.001 Pa·s 내지 약 0.050 Pa·s, 예컨대, 예를 들어, 768 s-1의 전단 속도에서 약 0.002 Pa·s 내지 약 0.030 Pa·s, 약 0.003 Pa·s 내지 약 0.020 Pa·s, 약 0.004 Pa·s 내지 약 0.010 Pa·s, 약 0.004 Pa·s 내지 약 0.006 Pa·s, 약 0.005 Pa·s 내지 약 0.007 Pa·s, 약 0.006 Pa·s 내지 약 0.008 Pa·s, 약 0.007 Pa·s 내지 약 0.009 Pa·s, 또는 약 0.008 Pa·s 내지 약 0.01 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 따라서, 예를 들어, 조성물은 768 s-1의 전단 속도에서 약 0.003 Pa·s, 약 0.004 Pa·s, 약 0.005 Pa·s, 약 0.006 Pa·s, 약 0.007 Pa·s, 약 0.008 Pa·s, 약 0.009 Pa·s, 또는 약 0.010 Pa·s의 점도를 갖는 겔일 수 있거나 또는 그를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 768 s-1의 전단 속도에서 0.010 Pa·s 미만의 점도, 예를 들어, 768 s-1의 전단 속도에서 약 0.005 Pa·s 내지 약 0.009 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 조성물은 768 s-1의 전단 속도에서 약 0.004 Pa·s 내지 약 0.010 Pa·s 범위의 점도를 가질 수 있다. 추가로, 예를 들어, 조성물은 130 s-1의 전단 속도에서의 약 0.010 Pa·s 내지 약 0.030 Pa·s 범위, 예를 들어, 약 0.017 Pa·s의 점도 및 768 s-1의 전단 속도에서의 약 0.004 Pa·s 내지 약 0.010 Pa·s 범위, 예를 들어, 약 0.007 Pa·s의 점도를 가질 수 있다.
본 개시내용은 또한 본원의 조성물을 포함하는 의료 기구를 제공한다. 의료 기구는, 예를 들어, 조직의 적어도 일부를 절제하기 위해 환자의 조직에 조성물을 주입하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 의료 기구는 1개 이상의 저장소를 포함할 수 있다. 저장소는 본원의 조성물을 위한 용기로서의 역할을 할 수 있다. 적합한 저장소는, 예를 들어, 시린지 (예를 들어, 수동 또는 자동 주입 시스템과 양립가능한 시린지 배럴), 가요성 파우치 예컨대 플라스틱 백, 및 적합한 주사 바늘과 함께 사용하도록 구성된 다른 유체 용기를 포함할 수 있다. 저장소를 위한 적합한 예시적인 재료는 시클릭 올레핀 공중합체, 시클릭 올레핀 중합체, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리비닐 클로라이드, 및 유리를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원의 의료 기구는 1개 이상의 바늘을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 의료 기구의 저장소는 바늘(들)에, 예를 들어, 루어 어댑터 또는 다른 적합한 연결부를 통해 직접적으로 결합될 수 있거나, 또는 바늘(들)에 가요성 튜브, 예컨대 카테터를 통해 간접적으로 결합될 수 있다. 가요성 튜브를 통해 저장소와 결합되는 바늘의 비제한적 예는 보스톤 싸이엔티픽(Boston Scientific) 제조의 인터젝트(Interject)™ 경화요법 바늘을 포함한다. 일부 예에서, 바늘은 피하주사 바늘일 수 있으며, 7 게이지 (4.57 mm 외부 직경 (OD), 3.81 mm 내부 직경 (ID)) 내지 33 게이지 (0.18 mm OD, 0.08 mm ID) 범위의 크기, 예를 들어, 16 게이지 (1.65 mm OD, 1.19 mm ID), 21 게이지 (0.82 mm OD, 0.51 mm ID), 22 게이지 (0.72 mm OD, 0.41 mm ID), 23 게이지 (0.64 mm OD, 0.33 ID), 또는 24 게이지 (0.57 mm OD, 0.31 mm ID)의 크기일 수 있다. 바늘을 위한 예시적인 재료는 금속 및 금속 합금, 예컨대 스테인레스 스틸 및 니티놀, 및 중합체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 바늘의 원위 첨단부는 뾰족할 수 있고 경사진 형상을 가질 수 있다. 바늘의 근위 단부는 시린지 또는 다른 저장소와의 체결을 위한 적합한 부속품/어댑터 (예를 들어, 루어 어댑터)를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 바늘은 바늘 첨단부와 근위 부속품/어댑터 사이에 신장된 튜브 또는 카테터를 포함할 수 있다.
추가로, 조성물 및 기구를 제조하는 방법이 본원에 개시된다. 일반적으로, 방법은 겔화제(들) 및 물을 조합하여 예비-혼합물을 형성하고, 예비-혼합물을 가열하고, 예비-혼합물에 염(들)을 첨가하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 저장소에 도입하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 저장소 내부에 있는 동안 겔을 형성할 수 있다.
적어도 하나의 예에서, 방법은 겔화제(들)를 물과 조합함으로써 1종 이상의 겔화제 (예를 들어, 겔란 검)를 수화시키고 (예를 들어, 임의적으로 본원에서 예비-혼합물로서 지칭됨); 수화된 겔화제(들)를 가열하고; 수화된 겔화제(들)에 적어도 2종의 상이한 염 (예를 들어, 1가 양이온을 포함하는 염 및 2가 양이온을 포함하는 염)을 첨가하여 혼합물을 형성하고; 겔화제(들), 물, 및 염의 혼합물을 저장소 내로 도입하고; 혼합물을 저장소 내로 도입하기 전에 또는 그 후에 혼합물을 냉각시켜 겔을 형성하는 1개 이상의 단계를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 방법은 겔화제(들)를 물과 조합함으로써 1종 이상의 겔화제 (예를 들어, 겔란 검)를 수화시키고; 수화된 겔화제(들)를 가열하고; 수화된 겔화제(들)에 적어도 2종의 상이한 염 (예를 들어, 1가 양이온을 포함하는 염 및 2가 양이온을 포함하는 염)을 첨가하여 혼합물을 형성하며, 임의적으로 여기서 혼합물은 5 내지 200 범위의 1가 양이온 대 2가 양이온의 몰비를 갖고; 혼합물을 가열하고; 혼합물을 냉각시켜 연속적인, 3차원적 구조를 갖는 균질한 겔을 형성하는 1개 이상의 단계를 포함할 수 있다. 이들 예에서, 생성된 겔은 생체적합성을 가지며, 저장소, 예를 들어, 시린지 배럴, IV 백, 또는 의료 조성물을 위한 다른 적합한 저장소로부터 바늘을 통해 환자의 표적 부위에 주입가능할 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 겔화제(들) 및 물의 예비-혼합물 (예를 들어, 수화된 겔화제(들))은 염(들)이 첨가되기 전에 가열될 수 있다. 일부 예에서, 예비-혼합물은 약 50℃ 내지 약 130℃, 예컨대 약 70℃ 내지 약 130℃, 약 80℃ 내지 약 125℃, 약 90℃ 내지 약 115℃, 약 95℃ 내지 약 105℃, 또는 약 70℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 약 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 또는 약 130℃의 온도에서 가열될 수 있다. 일부 예에서, 약 90℃ 미만의, 예를 들어, 약 50℃ 내지 약 60℃ 범위의 또는 약 70℃ 내지 약 85℃ 범위의 온도가 사용될 수 있다. 일부 예에서, 예비-혼합물은 비등할 때까지, 예를 들어, ≥ 100℃의 온도까지 가열될 수 있다. 예비-혼합물은 겔화제(들)를 수화시키기에 충분한 시간량 동안 가열될 수 있다. 예를 들어, 겔화제(들) 및 물의 예비-혼합물은 약 1분 내지 약 90분, 약 5분 내지 약 60분, 약 15분 내지 약 45분, 또는 약 20분 내지 약 30분 범위, 예를 들어, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 또는 약 45분의 시간 동안 가열될 수 있다.
격리제가 사용될 때, 방법은 1종 이상의 겔화제를 적어도 1종의 격리제 및 물과 조합하여 겔화제(들)를 수화시키고 예비-혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 겔화제(들), 격리제(들), 및 물을 포함하는 예비-혼합물은 가열되지 않는다.
본원의 방법은 수화된 겔화제(들)에 1종 이상의 염을 첨가하여 혼합물을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 염(들)은 예비-혼합물이 적어도 50℃로 가열된 후에 첨가될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 염(들)은 예비-혼합물이 약 10분 동안 가열된 후에 및/또는 예비-혼합물이 적어도 70℃의 온도에 도달하였을 때 첨가될 수 있다. 일부 예에서, 염(들)은 가열하는 중에 예비-혼합물에 첨가될 수 있고, 생성된 혼합물은 동일한 조건 하에 (예를 들어, 동일한 온도에서, 교반하면서 등) 계속해서 가열될 수 있다. 대안적으로, 가열된 예비-혼합물은 염(들)이 첨가되기 전에 냉각될 수 있거나, 또는 예비-혼합물은, 예컨대 격리제가 상기 논의된 바와 같이 사용될 때, 50℃ 미만의 온도, 예컨대 실온 또는 실온 근처에 있을 수 있다.
일부 예에서, 본원의 방법은 1가 양이온을 갖는 제1 염, 2가 양이온을 갖는 제2 염, 또는 그의 조합을 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 염 둘 다를 첨가하는 경우에, 2종의 염은 먼저 혼합된 다음에, 예비-혼합물에 첨가될 수 있다. 대안적으로, 제1 및 제2 염은 순차적으로, 예를 들어, 제1 염에 이어서 제2 염이, 또는 그 반대로 예비-혼합물에 첨가될 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 본원의 방법은 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 격리제, 및/또는 1종 이상의 다른 첨가제를 첨가하여 혼합물을 형성하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 방법은 혼합물을 형성하기 위해 1종 이상의 염이 첨가된 후에 1종 이상의 착색제를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 또 다른 예에서, 방법은 혼합물을 형성하기 위해 1종 이상의 염이 첨가되기 전에 1종 이상의 착색제를 첨가하는 것을 포함할 수 있다.
생성된 혼합물은, 예를 들어, 혼합물이 겔을 형성하면 환자 내로 주입하기에 적합한 전해질 수준, 오스몰랄농도, 및 pH를 갖는 생리학상 상용성인 혼합물일 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 약 240 mOsmol/kg 내지 약 340 mOsmol/kg (예를 들어, 290 mOsmol/kg ± 50 mOsmol/kg), 예컨대 약 250 mOsmol/kg 내지 약 320 mOsmol/kg, 또는 약 280 mOsmol/kg 내지 약 300 mOsmol/kg 범위의 오스몰랄농도를 가질 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 혼합물은 약 290 mOsmol/kg의 오스몰랄농도를 가질 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 방법은 수화된 겔화제(들) (예비-혼합물) 및/또는 혼합물의 pH를 조정하는 것을 포함할 수 있다. 예비-혼합물 및/또는 혼합물의 pH는 산 (예를 들어, 염산) 또는 염기 (예를 들어, 수산화나트륨)를 사용하여, 또는 생체적합성 조성물을 제공하는 다른 물질로 조정될 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 겔란 검과 같은 폴리사카라이드인 겔화제와 관련하여, 폴리사카라이드 분자는 온도 저하에 따라 코일에서 이중-나선으로의 전이를 진행할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 용액의 이온 강도 및 pH에 따라 겔 형성을 유도할 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 겔란 검 코일 분자는 온도 감소에 따라 이중 나선을 형성할 수 있으며, 이들 나선이 응집되어 접합 영역을 형성함으로써, 겔화를 초래할 수 있다. 물 중에서, 낮은 이온 강도 및 중성 pH에서, 나선의 응집은 겔란 분자 상의 음으로 하전된 카르복실 기 사이의 정전기 반발에 의해 저해될 수 있다. 염(들)의 첨가 및/또는 pH의 조정 (예를 들어, 감소)은 나선 사이의 분자간 반발을 저하시켜, 이로써 접합 영역 형성 및 결과적으로 겔 강도를 증대시킬 수 있다. 따라서, 염(들)의 첨가는 응집-유사 과정에서 물리적 가교를 촉진하여 연속적인, 3차원적 겔 네트워크를 형성할 수 있다. 이러한 연속적인, 3차원적 네트워크는 개방 용기 내에 있는 동안에 전도될 때에도 그의 3차원적 형태를 유지할 수 있는 고체 또는 준고체 겔을 제공할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 염(들)의 첨가 후에, 생성된 혼합물은 가열될 수 있다. 혼합물은 예비-혼합물의 가열과 동일한 조건 하에 가열될 수 있다. 대안적으로, 혼합물은 예비-혼합물 (예를 들어, 예비-혼합물이 가열되지 않는 경우, 예컨대 격리제가 사용된 경우 포함)과 상이한 조건 하에 가열될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 예비-혼합물보다 높은 온도에서 가열될 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 약 50℃ 내지 약 130℃, 예컨대 약 70℃ 내지 약 130℃, 약 80℃ 내지 약 125℃, 약 90℃ 내지 약 115℃, 약 95℃ 내지 약 105℃, 또는 약 70℃ 내지 약 90℃ 범위의 온도에서, 예를 들어, 약 50℃, 약 55℃, 약 60℃, 약 65℃, 70℃, 약 75℃, 약 80℃, 약 85℃, 약 90℃, 약 95℃, 약 100℃, 약 105℃, 약 110℃, 약 115℃, 약 120℃, 약 125℃, 또는 약 130℃의 온도에서 가열될 수 있다. 일부 예에서, 약 50℃ 내지 약 60℃ 범위의 최소 온도가 사용될 수 있다. 일부 예에서, 약 70℃ 내지 약 85℃ 범위의 최소 온도가 사용될 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 비등할 때까지, 예를 들어, ≥ 100℃의 온도까지 가열될 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 약 5분 내지 약 90분, 약 10분 내지 약 60분, 약 15분 내지 약 45분, 또는 약 20분 내지 약 30분 범위, 예를 들어, 약 15분, 약 20분, 약 30분, 또는 약 45분의 시간 동안 가열될 수 있다. 혼합물 및/또는 예비-혼합물은, 예를 들어, 자기 교반기 또는 다른 적절한 혼합 장비를 사용하여 지속적인 또는 간헐적인 교반 하에 가열될 수 있다.
본원의 방법은 혼합물을 냉각시키는 것을 추가로 포함할 수 있다. 특정 온도를 초과하여 가열될 때, 혼합물은 저점도 유체를 형성할 수 있다. 특정 온도 또는 온도 범위 미만으로 냉각될 때, 혼합물의 점도 및/또는 겔 강도가 증가하며 겔로 고화될 수 있다. 적어도 하나의 예에서, 혼합물은 냉각되어 연속적인, 3차원적 구조를 갖는 균질한 겔을 형성할 수 있다. 일부 예에서, 혼합물은 약 55℃ 또는 약 50℃ 또는 그 미만의 온도로, 예를 들어, 약 실온 (약 20℃ 내지 약 25℃)으로 냉각될 수 있다. 냉각은 혼합물을 실온 (예를 들어, 약 20℃ 내지 약 25℃)에서 또는 실온 미만의 온도에서 (예를 들어, 약 4℃에서) 일정 기간 동안 그대로 정치해 둠으로써 수행될 수 있다.
일부 예에서, 혼합물은 교반 또는 다른 와동 없이 냉각되도록 할 수 있다. 이러한 경우에, 혼합물은 실질적으로 균질한 겔, 예를 들어, 연속적인 고체를 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 생성된 겔은 겔 입자의 집합체 또는 콜로이드 혼합물과는 대조적으로, 실질적으로 연속적인, 3차원적 고체 또는 준고체 겔 네트워크를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 혼합물이 냉각될 때, 이는, 예를 들어, 지속적인 또는 간헐적인 교반에 의해 와동될 수 있다. 이러한 경우에, 와동은 겔의 구조를 적어도 부분적으로 파괴하여, 예를 들어, 3차원적 네트워크를 분열시켜 개별 겔 입자 또는 겔 파편을 형성할 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 겔의 구조는 조성물의 냉각 후에, 예를 들어, 교반, 진탕, 및/또는 조성물을 용기 간에 옮기는 것에 의해 적어도 부분적으로 파괴될 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 본원의 방법은 혼합물 (예를 들어, 상기 기재된 임의의 혼합물)을 의료 기구의 저장소 (예를 들어, 주입 기구 또는 주입 시스템의 보관 용기) 내로 도입하는 것을 포함할 수 있다. 혼합물은, 예를 들어, 약 70℃ 내지 약 130℃ 범위의 온도에서, 예컨대 약 90℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도에서 가열된 후에 저장소에 도입될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 처음 보관 용기, 예컨대 바이알에서 가열 및 냉각되고, 그 다음에 적합한 저장소로 옮겨질 수 있으며, 그로부터 혼합물이 환자 내로 주입될 수 있다. 이러한 경우에, 혼합물이 처음 용기에서 냉각될 때, 이는 와동되어 보다 작은 겔 입자의 집합체 또는 겔-유사 유체를 형성할 수 있다.
대안적으로 또는 추가적으로, 혼합물은 저장소 내로 도입된 후에 가열될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 냉각 후에 와동되거나, 전단되거나, 압출되거나, 또는 달리 분열되어 보관 용기에 수용될 수 있다. 겔 입자의 집합체 또는 겔-유사 유체는 겔이 고화된 후에 추가의 액체 성분 (예를 들어, 다른 점성 작용제, 예컨대 겔란 검의 점성 형태)과 후속적으로 혼합될 수 있다. 이어서, 혼합물은 보관 용기로부터 적합한 저장소로 옮겨지고, 가열되고, 후속적으로 저장소 내부에서 냉각되도록 하여 균질한 겔로 고화될 수 있다. 이어서, 혼합물은 저장소로부터 바늘을 통해 환자의 표적 부위에 직접 주입될 수 있다. 일부 측면에 따르면, 겔은 환자 내로의 주입 전에 최소한의 전단력 및/또는 다른 힘에 적용될 수 있다. 주입 전에, 저장소 내에서 겔 형태로 고화되는 동안에 혼합물의 점도는 겔화제(들)의 특성 및/또는 혼합물의 다른 성분에 대한 겔화제(들)의 농도에 좌우될 수 있다.
후속적으로 혼합물은 저장소 내부에 있는 동안 냉각되도록 하면 점도가 증가하여 균질한 고체 또는 준고체 겔로 고화될 수 있다. 일부 경우에, 혼합물은 그의 저장소 내로의 도입 후에 재가열될 수 있고, 후속적으로 냉각되도록 하면 그의 최종 3차원적 고체 또는 준고체 겔 형태로 고화될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 저장소 내로 도입되었을 때 1회 이상의 가열/냉각 사이클을 겪을 수 있다. 일부 측면에 따르면, 예를 들어, 혼합물은 처음에 겔화제(들), 염(들) 및 물의 혼합물을 가열한 다음에 (예를 들어, 수화를 보장하기 위해), 혼합물을 그로부터 주입될 저장소 내로 도입한 후에 혼합물을 후속적으로 가열함으로써 2회 가열될 수 있으며, 이를 냉각되도록 하면 연속적인, 3차원적 구조를 갖는 겔로 고화된다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 혼합물은 저장소로부터 환자의 표적 부위에 직접 주입되기 전에 저장소로부터 임의의 다른 용기로 옮겨지지 않는다.
본원의 방법은 혼합물을 멸균하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 저장소 내부에 있는 동안 혼합물을 약 121℃의 온도에서 또는 이 온도로 가열함으로써 오토클레이빙될 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 혼합물은 그의 저장소 내로의 도입 후에 감마선 조사를 통해 또는 전자 빔에 의해 멸균될 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, 다양한 힘 (예를 들어, 전단력, 압축력, 응력, 마찰 등)의 적용이 3차원적 겔 네트워크의 연속성에 영향을 미칠 수 있으며, 이는 결국 의료 시술 예컨대 조직 절제에서의 사용 전에 그의 특성에 영향을 미칠 수 있는 것으로 생각된다. 예를 들어, 주입 전에 조성물을 용기 간에 옮기는 것은 궁극적으로 환자 내로 주입될 때 겔의 3차원적 구조의 전단을 유도할 수 있다. 일부 경우에, 이는, 예를 들어, 조직 층을 분리하는 겔의 능력을 제한함으로써 및/또는 조직 내로의 확산 또는 흡수 전에 겔이 조직 내에 (예를 들어, 점막하 조직 내에) 남아있는 시간량을 감소시킴으로써 조성물의 유효성을 제한할 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 본원의 조성물, 예를 들어, 본원의 방법에 의해 제조된 조성물은 힘을 견디기에 충분한 강도, 예를 들어, 겔 강도를 가지며, 따라서 3차원적 겔 네트워크의 연속성에 대한 힘의 영향을 최소화할 수 있다. 한편, 충분한 강도를 갖는 조성물은 주입하기에 적합한 점도, 예를 들어, 조성물이 의료 기구의 저장소 또는 바늘에 들러붙지 않게 하는 점도를 가질 수 있다. 대안적으로 또는 추가적으로, 조성물은, 조성물이 의료 기구, 예컨대 주입 기구의 저장소 내부에 있는 동안에, 연속적인, 3차원적 겔 네트워크로 고화되도록 제조될 수 있다. 조성물은 보관 용기 간에 옮기는 것에 의해 겔 구조를 파괴시킬 필요 없이 저장소에서 실질적으로 균질한 겔 고체 또는 준고체를 형성할 수 있다.
따라서, 조성물은 겔이 바늘을 통해 주입될 때까지 그의 3차원적 구조를 유지할 수 있으며, 주입 시에 구조가 원래의 연속적인, 3차원적 네트워크의 파편을 형성할 수 있다. 이들 겔 파편은 주사 바늘의 직경에 상응하는 직경을 가질 수 있으며, 따라서 파편이 생체내에서 겔의 3차원적 구조를 최대한 많이 유지하도록 하기 위해 가능한 한 크게 한다. 이들 보다 큰 크기의 입자 또는 파편의 주입은 겔이 조직 내에 남아있는 시간량을 증가시키는 것으로 생각된다.
추가로, 대상체 (예를 들어, 인간 환자)로부터 조직의 적어도 일부를 절제하는 방법이 본원에 개시된다. 방법은 본원에 기재된 조성물을 대상체의 조직에 주입하고, 환자로부터 조직의 적어도 일부를 절제하는 것을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 조성물은 점막하 융기 작용제일 수 있다.
도 1a는 상기 논의된 바와 같은 겔 조성물을 위한 저장소를 제공하는 예시적인 시린지(10)를 예시한다. 시린지(10)는 배럴(12), 플런저(14), 및 1개 이상의 스토퍼(16)를 포함할 수 있다. 조성물(15)은 상기 논의된 바와 같이 제조되며 배럴(12)의 직경에 걸쳐 연속적인, 3차원적 구조를 갖는 고체 겔로 고화되도록 할 수 있다. 배럴(12)은 가요성 카테터(29)를 통한 주사 바늘(50)에의 부착을 위해, 예를 들어, 배럴(12)의 원위 단부(18)에서 루어 어댑터 (또는 다른 적합한 어댑터/커넥터)를 포함할 수 있다. 카테터(29)의 근위 단부는 배럴(12)을 수용하기 위한 적합한 연결부(20)를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 배럴(12)은 주사 바늘(50)에 직접 결합될 수 있다. 시린지 배럴(12)은 바늘(50)을 통해 주입하기 위한 겔 조성물(15)을 함유하는 저장소로서의 역할을 할 수 있다.
도 1b는 자동 주입 시스템(45)과 함께 사용하기 위한 예시적인 시린지(30)를 예시한다. 시린지(30)는 도 1a의 시린지(10)의 임의의 특색부, 예를 들어, 배럴(32), 플런저(34), 및 배럴(32)의 원위 단부(38)의 루어 어댑터 (또는 다른 적합한 어댑터/커넥터)를 포함할 수 있다. 조성물(15)은 상기 논의된 바와 같이 제조되며 배럴(32)에서 겔로 고화되도록 할 수 있고, 시린지(30)는 주입되는 겔의 양에 대한 자동 제어를 위해 주입 시스템(45)의 채널(47) 내로 삽입될 수 있다. 시린지(30)의 원위 단부(38)는 카테터(39)를 통해 주사 바늘 (예를 들어, 도 1a의 주사 바늘(50)과 유사한 것)에 결합될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 플런저(34)는 주입 시스템(45)의 일부를 형성할 수 있고, 배럴(32)은 주입 시스템(45)에 연결될 별개의 구성요소, 예를 들어, 교체가능한 카트리지일 수 있다. 예를 들어, 조성물(15)은 주입 시스템(45)의 플런저 구성요소와 양립가능한 근위 부착부를 갖는 교체가능한 카트리지로서의 배럴(32)에서 제조될 수 있다.
도 1c는 본 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 저장소(60)를 예시한다. 저장소(60)는 가요성 파우치 또는 백, 예컨대 IV 백에 의해 제공될 수 있다. 조성물(15)은 상기 논의된 바와 같이 제조되며 저장소(60)에서 겔로 고화되도록 할 수 있다. 저장소(60)는 멸균성일 수 있으며, 플라스틱 재료 예컨대 폴리비닐 클로라이드 (PVC) (예를 들어, 가소제 예컨대 비스(2-에틸헥실) 프탈레이트 (DEHP) 동반) 또는 비-PVC 플라스틱 재료를 포함할 수 있다. 파우치는 조성물(15)을 환자 내로 주입하기 위한 카테터(69) 및/또는 바늘 (상기 기재된 바와 같은, 임의의 적합한 게이지 크기를 가짐)에의 부착을 위한 루어 어댑터(63)를 포함할 수 있다. 저장소(60)는, 예를 들어, 저장소(60)의 압축에 의해 카테터(69) 및/또는 바늘을 통한 조성물의 전달을 가능하게 하기 위해 압축가능할 수 있다.
도 1a-1c에 예시된 것들 이외의 저장소 및 주입 방법이 본 개시내용에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 전기소작술 기구 또는 시스템의 일부를 형성하는 유체 채널 및/또는 바늘에 결합된 저장소에 수용될 수 있다. 따라서, 의사는 기구 또는 시스템의 다른 부분, 예컨대 전기소작술 나이프 또는 올가미를 동시에 또는 후속적으로 조작하면서, 유체 채널을 통해 조성물을 주입할 수 있다.
바늘 구멍을 통해 조성물이 움직이게 하기 위해 요구되는 힘의 양 (일반적으로 "피크 하중" 힘으로서 기재됨)은 조성물의 점도, 바늘의 치수 (내부 직경, 외부 직경, 및/또는 길이), 및/또는 바늘이 형성된 재료(들)에 좌우될 수 있다. 예를 들어, 7 게이지 바늘에 비해 33 게이지 바늘을 통해 조성물을 주입하기 위해 보다 큰 힘의 양이 적용될 수 있다. 조성물을 주입하기 위해 적용되는 힘의 양에 영향을 미칠 수 있는 추가의 인자는 바늘에 저장소를 연결하는 카테터의 치수 (내부 직경, 외부 직경, 및/또는 길이)를 포함할 수 있다. 한 손 또는 두 손을 사용하여 주입하기에 적합한 피크 하중은 약 5 lbf 내지 약 25 lbf, 예컨대 약 10 lbf 내지 약 20 lbf의 범위, 예를 들어, 약 15 lbf일 수 있다. 주어진 겔 농도에 대해 측정된 하중은 상이한 바늘 및 유량에 따라 달라질 수 있다.
본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 바늘의 크기는 조성물의 점도 및/또는 성분에 기초하여 선택될 수 있거나, 또는 그 반대이기도 하다. 추가로, 카테터 튜빙의 치수 (내부 직경, 외부 직경, 및/또는 길이)가, 존재하는 경우에, 주입 동안 조성물에 적용되는 힘의 유형 및 양에 영향을 미칠 수 있다. 이들 파라미터는 조성물의 특성 및 환자의 요구에 따라 고려될 수 있다. 본 개시내용의 일부 측면에 따르면, 바늘의 크기는 23 게이지 또는 25 게이지일 수 있다. 일부 경우에, 20 게이지, 21 게이지, 또는 22 게이지의 보다 큰 크기가 본원의 조성물을 주입하는데 사용될 수 있다.
본원의 조성물은 GI계, 호흡기계, 및/또는 비뇨생식기계의 조직 절제 시술을 포함한, 다양한 의료 시술에서 사용될 수 있다. 이러한 의료 시술에서 절제되는 조직은 이환 또는 손상 조직, 비-이환 조직, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 예시적인 조직 절제 시술은 내시경 점막 절제 (EMR) 및 내시경 점막하 박리 (ESD)를 포함한다. 이들 시술에서, 내시경은 전형적으로 환자의 식도 내로 삽입되고, GI계를 통해 전진하여 식도, 위, 또는 장 내의 표적 부위에 도달한다. EMR은 전형적으로 직경 2 cm 미만의 조직, 예를 들어, 생검 조직의 제거를 위해 또는 손상 또는 이환 조직 (예를 들어, 암성 병변)을 제거하기 위해 사용되는 반면, ESD는 전형적으로 보다 큰 병변의 제거를 위해 사용된다.
일부 측면에서, 연속적인 고체 또는 준고체 겔 조성물은 상기 논의된 바와 같이 제조되어 조직의 두 층 사이에 주입될 수 있으며, 예를 들어, 표적 처치 부위에서의 상부 점막 층과 하부 고유근 층 사이의 점막하 조직 내로 주입될 수 있다. 조성물은 조직의 일부 아래의 점막하 공간 (점막하 층) 내에 주입될 수 있으며, 그러면 주입된 겔은 점막 조직 층을 들어올리면서, 점막 조직이 고유근 층으로부터 분리되도록 할 수 있다. 이어서, 적합한 절개 기구, 예를 들어, 전기소작술 절개 기구 예컨대 나이프, 올가미, 가위, 또는 겸자가 조직의 일부를 제거하는데 사용될 수 있다. 조직의 일부를 보다 크게 제거하기 위해서는 (예를 들어, ESD를 통해), 조성물이 조직의 일부 아래에 주입될 수 있으며, 여기서 겔은 조직의 상부 층을 하부 층으로부터 들어올린다. 이어서, 절개 기구가 조직의 일부 주위로 절개부를 만들고 그를 제거하는데 사용될 수 있다. 조성물은 점막하 층에 주입되어 조직의 또 다른 일부를 제거하는 것을 용이하게 할 수 있다.
일부 측면에서, 조성물은 전체 절제 시술 동안 계속해서 조직 층의 분리를 유지할 수 있다. 겔 조성물의 일부는 절제 과정을 통해 제거될 수 있다. 조직 절제 이후에, 겔 조성물의 잔류분은 물 또는 식염수를 사용하여 부위로부터 씻어 낼 수 있거나, 또는 자연적으로 조직 내로 확산될 수 있다.
도 2a-2e는 본 개시내용의 일부 측면에 따른 예시적인 절제 시술을 예시한다. 예를 들어, 시술은 상기 논의된 바와 같은 EMR 또는 ESD, 또는 조직을 절제하기 위한 임의의 다른 적합한 의료 시술일 수 있다. 도 2a는 조직의 중간 층(81)에 의해 분리될 수 있는, 조직의 두 부분 또는 조직 층(80, 82) (예컨대, 예를 들어, 중간 점막하 조직 층에 의해 분리된 상부 점막 층 및 하부 고유근 층)의 단면도를 제시한다. 조직의 한쪽 부분 또는 양쪽 부분(80, 82)이 제거하기 위한 표적으로 하는 조직의 절편(85)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조직의 절편(85)은 손상 또는 이환 조직을 포함할 수 있거나, 또는 생검 및 후속 분석을 위해 표적으로 하는 조직을 포함할 수 있다. 도 2a의 예에서, 조직의 절편(85)이 조직 표면을 향해 위치해 있지만, 그러나 본원에 개시된 기구 및 조성물은 내부 조직 층으로부터 조직을 제거하기 위해서도 사용될 수 있다.
도 2b에 제시된 바와 같이, 1개 이상의 루멘 (예를 들어, 제시된 바와 같이 3개의 루멘)을 한정하는 내시경(100)이 바늘(70)을 처치 부위에 전달하는데 사용될 수 있다. 바늘(70)은 바늘 첨단부(72)가 조직의 상부 및 하부 부분(80, 82) 사이의 중간 층(81) 내에 있도록 조직 표면을 관통하기 위한 중공 루멘 및 뾰족한, 경사진 첨단부(72)를 가질 수 있다. 바늘 루멘은 상기 논의된 바와 같이 제조된 연속적인, 고체 겔 조성물(90)을 함유하는 유체 저장소, 예컨대 시린지 또는 다른 저장소와 연통될 수 있다. 시린지는 도 2b에 제시된 바와 같이, 조직의 부분(80, 82) 사이의 중간 층(81) 내로 조성물(90)을 주입하여 겔의 쿠션 또는 블레브를 형성하는데 사용될 수 있다. 조성물(90)이 주입되면, 겔(90)의 부피가 조직의 상부 및 하부 부분(80, 82)이 분리되도록 하여 조직의 절편(85)이 기저 조직으로부터 들어올려질 수 있다. 도 2c 및 2d에 제시된 바와 같이, 전기소작술 올가미(74) 또는 다른 절개 기구(74) (적합한 절개 기구 중에서도 특히, 예컨대, 예를 들어, 전기소작술 나이프, 가위, 또는 겸자)가 조직의 절편(85)을 절개하고 제거하는데 사용될 수 있다. 조직의 절편(85)이 제거되면, 도 2e에 제시된 바와 같이, 겔(90)의 일부가 자연적으로 조직 층(80, 81, 82) 중 하나 이상으로 확산될 수 있다.
본 개시내용의 다른 측면 및 실시양태는 본 명세서의 고찰 및 본원에 개시된 실시양태의 실시로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 개시내용의 특정 특색이 예시적인 조직 절제 시술과 관련하여 논의되어 있지만, 조성물, 시스템, 및 방법은 개시된 일반 원리에 따라 다른 의료 시술에도 사용될 수 있다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용을 예시하도록 의도되지만, 그러나 본질적으로 제한하려는 것은 아니다. 본 개시내용은 상기 상세한 설명 및 하기 실시예와 일치하는 추가의 측면 및 실시양태를 포괄하는 것으로 이해된다.
실시예 1
본 실시예는 본 개시내용의 한 실시양태에 따른 겔 조성물을 제조하는 예시적인 절차를 기재한다. 구체적으로, 1.125 g의 켈코겔 CG-LA 겔란 검 및 0.01g의 FD&C 블루 1호를 899 g의 물에 첨가하여 예비-혼합물을 형성하였다. 예비-혼합물을 교반하면서 75℃에 도달할 때까지 가열하였다. 이어서, 8.1 g의 염화나트륨 및 0.132 g의 염화칼슘 2수화물을 가열된 예비-혼합물에 첨가하고 혼입하여 혼합물을 형성하였다. 이어서, 혼합물을 10cc 시린지의 배럴 내로 도입하였다. 충전된 시린지를 약 122℃에서 약 30분 동안 오토클레이빙함으로써 멸균하였다.
시린지 내에서의 점도를 원추 평판 레오미터 (TA 인스트루먼츠(TA Instruments) 제조의 DHR-1)에 의해 01:01:01 도:분:초 원추 각도를 갖는 60mm 원추 및 28μm의 절두 간극을 사용하여 시험하였다. 최소 1.00379mL의 시험 샘플을 펠티에 플레이트 상에 23 게이지 오리피스를 통해 주입하고, 플레이트의 온도를 시험을 실시하기 전 최소 60초 동안 37℃로 두었다. 이어서, 원추를 각각의 전단 속도에서 최소 30초 동안 두면서, 점도 데이터를 매초마다 1회 기록하였고, 이때 각각의 전단 속도에 대해 수집된 값의 평균을 해당 전단 속도에서의 점도로서 사용하였다.
전단 속도 130 s-1에서 초래된 평균 점도는 0.0205 Pa·s였고, 전단 속도 768 s-1에서 초래된 평균 점도는 0.0086 Pa·s였다.
본 명세서 및 실시예는 단지 예시하는 것으로 간주되며, 본 개시내용의 실질적인 범주 및 취지는 하기 청구범위에 의해 지시되도록 의도된다.
Claims (23)
- 시린지 배럴, 플런저, 및 시린지 배럴 내에 로딩된 주입가능한 점성 융기 작용제를 포함하는 의료 기구이며, 주입가능한 점성 융기 작용제는 착색제를 포함하고, 주입가능한 점성 융기 작용제는 시린지 배럴 내에 있는 동안 멸균 공정에 의해 멸균되는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제는 표적 치료 부위에서 상부 점막 층과 하부 층 사이에 주입되어 상부 점막 층을 하부 층으로부터 분리시켜 상부 점막 층을 들어올리도록 구성되는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 멸균 공정이 오토클레이빙인, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제는 외관이 투명한 청색인, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 주입되는 바늘을 추가로 포함하는, 의료 기구.
- 제5항에 있어서, 바늘이 23 게이지 바늘인, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 폴리사카라이드 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 음이온성 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 중성 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 천연 검을 포함하는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 식물성 검 또는 미생물성 검을 포함하는, 의료 기구.
- 제1항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 겔란 검을 포함하는, 의료 기구.
- 점막하 융기 작용제로서의 제1항의 의료 기구의 용도.
- 착색제로 염색된 주입가능한 점성 융기 작용제로 사전-로딩된 단일-배럴 시린지를 포함하는 완성된 의료 기구.
- 제14항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 주입되는 바늘을 추가로 포함하는, 의료 기구.
- 제14항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 폴리사카라이드 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제14항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 음이온성 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제14항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 천연 검을 포함하는, 의료 기구.
- 사전-로딩된, 멸균된 시린지를 포함하는 의료 기구이며, 상기 시린지는 시린지가 멸균되기 전에 주입가능한 점성 융기 작용제 및 착색제로 사전-로딩되어 있는, 의료 기구.
- 제19항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 주입되는 바늘을 추가로 포함하는, 의료 기구.
- 제19항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 폴리사카라이드 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제19항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 음이온성 겔화제를 포함하는, 의료 기구.
- 제22항에 있어서, 주입가능한 점성 융기 작용제가 천연 검을 포함하는, 의료 기구.
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