KR20230019872A - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 발생 위험을 평가하는 방법 - Google Patents
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 발생 위험을 평가하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 개시내용은 코로나바이러스 감염, 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2) 바이러스 감염에 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다.
Description
발명의 분야
본 개시내용은 코로나바이러스 감염 예컨대 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2) 바이러스성 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법 및 시스템에 관한 것이다.
발명의 배경
2019년 12월에, 중국 우한에서 일련의 설명할 수 없는 폐렴 사례가 보고되었다. 2020년 1월 12일에, 세계보건기구 (WHO)는 이 새로운 바이러스를 2019 신종 코로나바이러스 (2019-nCoV)로 잠정적으로 명명하였다. 2020년 2월 11일에, WHO는 2019-nCoV에 의해 유발된 질환을 코로나바이러스 질환 2019 (COVID-19)로서 공식적으로 명명하였다. 국제 바이러스 분류 위원회의 코로나바이러스 연구 그룹은 2019-nCoV를 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)로 명명하였다. WHO는 2020년 1월 30일에 국제적 우려의 공중 보건 비상사태로 바이러스를 선언하였다. WHO는 결국 2020년 3월 11일에 팬데믹을 선언하였다.
많은 복합 질환처럼, 일단 바이러스에 감염되면 질환의 중증도에 영향을 미치는 다수의 숙주 인자가 있다. 이것은 바이러스성 감염이 많은 암, 심혈관 질환 및 당뇨병처럼 복합 다인성 질환이다.
세계적 보건 시스템이 자원을 관리하려고 노력하고 정부가 그들의 각자의 경제를 관리하려고 시도함에 따라 바이러스성 감염에 대한 반응으로 중증 증상 발생하기의 가장 높은 위험에 처한 사람들을 식별할 필요가 있다. 이러한 도구는 생명 구하기를 초래할 수 있는 조기 입원 및 표적된 치료를 가능하게 한다. 경제에 매우 중요하게, 코로나바이러스 감염 예컨대 SARS-Cov-2 바이러스성 감염에 걸려도 생명을 위협하는 질환 발생하기의 더 낮은 위험을 감안하여 위험이 낮은 개인들이 그들의 정상적인 고용을 계속하도록 권장될 수 있는 가능성이 있다.
발명의 개요
본 발명자들은 코로나바이러스 감염 위험 모델에 대한 중증 반응이 코로나바이러스 감염 예컨대 SARS-CoV-2 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 대상체의 위험을 평가하기에 유용한 위험 구별을 제공한다는 것을 알아내었다.
한 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하되, 유전적 위험 평가가, 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 2개의 다형성 존재 검출하기를 포함하는, 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 코로나바이러스는 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 또는 델타코로나바이러스이다.
한 구현예에서, 코로나바이러스는 알파코로나바이러스 1, 인간 코로나바이러스 229E, 인간 코로나바이러스 NL63, 미니오프테루스(Miniopterus) 박쥐 코로나바이러스 1, 미니오프테루스 박쥐 코로나바이러스 HKU8, 돼지 유행성 설사 바이러스, 리놀로푸스(Rhinolophus) 박쥐 코로나바이러스 HKU2, 스코토필루스(Scotophilus) 박쥐 코로나바이러스 512, 베타코로나바이러스 1 (소과 코로나바이러스, 인간 코로나바이러스 OC43), 고슴도치 코로나바이러스 1, 인간 코로나바이러스 HKU1, 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 쥣과 코로나바이러스, 피피스트렐루스(Pipistrellus) 박쥐 코로나바이러스 HKU5, 로우셋투스(Rousettus) 박쥐 코로나바이러스 HKU9, 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2), 틸로닉테리스(Tylonycteris) 박쥐 코로나바이러스 HKU4, 조류 코로나바이러스, 벨루가(Beluga) 고래 코로나바이러스 SW1, 불불(Bulbul) 코로나바이러스 HKU11 또는 돼지 코로나바이러스 HKU15이다.
한 구현예에서, 코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 인간 코로나바이러스 OC43, 인간 코로나바이러스 HKU1, 인간 코로나바이러스 229E 또는 인간 코로나바이러스 NL63이다.
한 구현예에서, 코로나바이러스는 베타코로나바이러스이다.
한 구현예에서, 베타코로나바이러스는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 인간 코로나바이러스 OC43 또는 인간 코로나바이러스 HKU1이다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 (베타코로나바이러스)는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 인간 코로나바이러스 OC43 또는 인간 코로나바이러스 HKU1이다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 (베타코로나바이러스)는 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2) 또는 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS)이다.
바람직한 구현예에서, 코로나바이러스 (베타코로나바이러스)는 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)이다.
한 구현예에서, 본 방법은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 다형성은 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 방법은 적어도 rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792의 하나 이상 또는 모두에서 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 적어도 rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs115492982, rs118072448, rs1984162, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792의 하나 이상 또는 모두에서 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 다형성은 표 1, 표 6a, 표 6b 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 다형성은 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 다형성은 표 3 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다. 한 구현예에서, 적어도 3개 다형성이 분석된다.
한 구현예에서, 본 방법은 표 4에서 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 적어도 60개, 또는 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함하거나, 상기로 이루어진다.
또 다른 구현예에서, 다형성은 표 2 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
추가 구현예에서, 다형성은 표 3 및/또는 표 8 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 다형성은 표 3 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 본 방법은 표 3에서 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함하거나, 상기로 이루어진다.
유전적 위험 평가는 임상적 위험 인자와 조합되어 위험 분석을 추가로 개선할 수 있다. 그래서, 한 구현예에서, 본 방법은 추가로
인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계; 및
임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하는 단계
를 포함한다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 대상체로부터, 반드시 비제한적으로, 하기 중 하나 이상에 관하여 정보 수득하기를 포함한다: 연령, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 가족력, 인종/민족, 성별, 체질량 지수, 총 콜레스테롤 수준, 수축기 및/또는 확장기 혈압, 흡연 상태, 인간이 당뇨병이 있는가, 인간이 심혈관 질환이 있는가, 대상체가 고혈압 약제를 복용하는가, 미각 상실, 후각 상실 및 백혈구 수.
또 다른 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 체질량 지수, 미각 상실, 후각 상실 및 흡연 상태 중 하나 이상 또는 모두에만 기초한다.
추가 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 미각 상실, 후각 상실 및 흡연 상태 중 하나 이상 또는 모두에만 기초한다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다. 한 구현예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선이다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
숙련된 사람은 수많은 상이한 절차가 임상적 및 유전적 위험 평가를 조합하기 위해 뒤따르게 될 수 있음을 인식할 것이다. 한 구현예에서, 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가 조합하기는 위험 평가 곱하기를 포함한다. 한 구현예에서, 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가 조합하기는 위험 평가 더하기를 포함한다.
본 발명자들은, 처음으로, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 대상체의 위험과 연관된 수많은 다형성을 식별하였다. 그래서, 또 다른 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 다형성, 또는 이와 연관 불평형에 있는 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 다형성은 표 19 및/또는 22에서 제공되거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성이다.
한 구현예에서, 다형성은 표 1 또는 표 6a에서 제공되거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성이다.
한 구현예에서, 다형성은 표 3 또는 표 6a에서 제공되거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성이다.
한 구현예에서, 다형성은 표 3, 표 6에서 제공되거나, rs2274122이거나, rs1868132이거나, rs11729561이거나, rs1984162이거나, rs8105499이거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성이다.
한 구현예에서, 다형성은 표 3에서 제공되거나, rs2274122이거나, rs1868132이거나, rs11729561이거나, rs1984162이거나, rs8105499이거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험에 대한 평가를 필요로 하는 인간으로 이루어지는 대상체의 군으로부터 선택된 인간 대상체에서 100,000개 미만 다형성의 대립유전자의 동일성을 결정하여 대상체의 다형의 프로파일을 생산하는 방법으로서,
(i) 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 적어도 2개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 대립유전자성 동일성 분석을 위하여 선택하는 단계,
(ii) 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 다형성을 검출하는 단계, 및
(iii) 단계 (ii)에서 분석된 대립유전자의 동일성에 기초하여 대상체 선별검사의 다형의 프로파일을 생산하되, 100,000개 미만 다형성이 단계 (i)에서 대립유전자성 동일성 분석을 위하여 선택되고 동일한 100,000개 미만 다형성이 단계 (ii)에서 분석되는, 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 양태의 한 구현예에서, 100,000개 미만 다형성, 50,000개 미만 다형성, 40,000개 미만 다형성, 30,000개 미만 다형성, 20,000개 미만 다형성, 10,000개 미만 다형성, 7,500개 미만 다형성, 5,000개 미만 다형성, 4,000개 미만 다형성, 3,000개 미만 다형성, 2,000개 미만 다형성, 1,000개 미만 다형성, 900개 미만 다형성, 800개 미만 다형성, 700개 미만 다형성, 600개 미만 다형성, 500개 미만 다형성, 400개 미만 다형성, 300개 미만 다형성, 200개 미만 다형성, 또는 100개 미만 다형성은 대립유전자성 동일성을 위하여 선택된다.
상기 양태들의 각각의 한 구현예에서, 인간 대상체는 백인, 아프리카계 미국인, 히스패닉, 아시아인, 인도인, 또는 라티노일 수 있다. 바람직한 구현예에서, 인간 대상체는 백인이다.
상기 양태들의 각각의 한 구현예에서, 본 방법은 추가로 생물학적 샘플을 수득하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 연관 불평형에 있는 다형성(들)은 0.9 초과 연관 불평형을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 연관 불평형에 있는 다형성(들)은 1의 연관 불평형을 갖는다.
본 발명자들은 임상적 인자에 전적으로 의존하는 코로나바이러스 감염 위험 모델에 대한 중증 반응이 코로나바이러스 감염 예컨대 SARS-CoV-2 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 대상체의 위험 평가하기에 유용한 위험 구별을 제공한다는 것을 또한 알아내었다. 이러한 검사는 신속한 결정을 내려야 하는 상황에서 및/또는 유전자 검사를 용이하게 이용가능하지 않은 경우 특히 유용할 수 있다. 그래서, 또 다른 양태에서 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하되, 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 혈액형, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령 및 성별에 관하여 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 모두의 하나 이상에 관하여 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서,
i) 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하는 단계로, 유전적 위험 평가가, 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792에서 다형성 검출하기를 포함하는, 단계,
ii) 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계로, 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함하는, 단계, 및
iii) 유전적 위험 평가를 임상적 위험 평가와 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서,
a) 0.124239의 β 계수는 rs10755709에서 각 G 대립유전자에 할당되고;
b) 0.2737487의 β 계수는 rs112317747에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
c) -0.2362513의 β 계수는 rs112641600에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
d) -0.1995879의 β 계수는 rs118072448에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
e) 0.2371955의 β 계수는 rs2034831에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
f) 0.1019074의 β 계수는 rs7027911에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
g) -0.1058025의 β 계수는 rs71481792에서 각 T 대립유전자에 할당된다.
한 구현예에서, 대상체는 50 내지 84세이고
a) 대상체가 70 내지 74세이면 0.5747727의 β 계수가 할당되고;
b) 대상체가 75 내지 79세이면 0.8243711의 β 계수가 할당되고;
c) 대상체가 80 내지 84세이면 1.013973의 β 계수가 할당되고;
d) 대상체가 남성이면 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
e) 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.29311의 β 계수가 할당되고;
f) 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
g) 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
h) 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
i) 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
j) 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.003877의 β 계수가 할당되고;
k) 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
l) 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
m) 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.173753의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 18 내지 49세이고
a) 대상체가 18 내지 29세이면 -1.3111의 β 계수가 할당되고;
b) 대상체가 30 내지 39세이면 -0.8348의 β 계수가 할당되고;
c) 대상체가 40 내지 49세이면 -0.4038의 β 계수가 할당되고;
d) 대상체가 남성이면 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
e) 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.29311의 β 계수가 할당되고;
f) 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
g) 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
h) 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
i) 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
j) 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.003877의 β 계수가 할당되고;
k) 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
l) 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
m) 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.173753의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체는 18 내지 84세이고
a) 대상체가 18 내지 29세이면 -1.3111의 β 계수가 할당되고;
b) 대상체가 30 내지 39세이면 -0.8348의 β 계수가 할당되고;
c) 대상체가 40 내지 49세이면 -0.4038의 β 계수가 할당되고;
d) 대상체가 70 내지 74세이면 0.5747727의 β 계수가 할당되고;
e) 대상체가 75 내지 79세이면 0.8243711의 β 계수가 할당되고;
f) 대상체가 80 내지 84세이면 1.013973의 β 계수가 할당되고;
g) 대상체가 남성이면 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
h) 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.29311의 β 계수가 할당되고;
i) 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
j) 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
k) 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
l) 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
m) 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.003877의 β 계수가 할당되고;
n) 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
o) 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
p) 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.173753의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 단계 iii)에서 유전적 위험 평가는 하기 공식:
긴 오즈 (LO) = -1.36523 + SRF + ∑ 임상적 β 계수
을 사용하여 임상적 위험 평가와 조합되고, SRF는 하기 공식:
∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)
을 사용하여 결정되는 SNP 위험 인자이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서,
i) 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하는 단계로, 유전적 위험 평가가, 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs115492982, rs118072448, rs1984162, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792에서 다형성 검출하기를 포함하는, 단계,
ii) 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계로, 임상적 위험 평가가 대상체로부터 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가의 정보 수득하기를 포함하는, 단계, 및
iii) 유전적 위험 평가를 임상적 위험 평가와 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서,
a) 0.1231766의 β 계수는 rs10755709에서 각 G 대립유전자에 할당되고;
b) 0.2576692의 β 계수는 rs112317747에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
c) -0.2384001의 β 계수는 rs112641600에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
d) -0.1965609의 β 계수는 rs118072448에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
e) 0.2414792의 β 계수는 rs2034831에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
f) 0.0998459의 β 계수는 rs7027911에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
g) -0.1032044의 β 계수는 rs71481792에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
h) 0.4163575의 β 계수는 rs115492982에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
i) 0.1034362의 β 계수는 rs1984162에서 각 A 대립유전자에 할당된다.
추가 구현예에서, 대상체는 50 내지 84세이고
a) 대상체가 65 내지 69세이면 0.1677566의 β 계수가 할당되고;
b) 대상체가 70 내지 74세이면 0.6352682의 β 계수가 할당되고;
c) 대상체가 75 내지 79세이면 0.8940548의 β 계수가 할당되고;
d) 대상체가 80 내지 84세이면 1.082477의 β 계수가 할당되고;
e) 대상체가 남성이면 0.2418454의 β 계수가 할당되고;
f) 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.2967777의 β 계수가 할당되고;
g) 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1. 560943으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
h) 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.3950113의 β 계수가 할당되고;
i) 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6650257의 β 계수가 할당되고;
j) 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4126633의 β 계수가 할당되고;
k) 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.001079의 β 계수가 할당되고;
l) 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2640989의 β 계수가 할당되고;
m) 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2381579의 β 계수가 할당되고;
n) 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.148496의 β 계수가 할당되고;
o) 대상체가 ABO 혈액형이 있다면 -0.229737의 β 계수가 할당되고;
p) 대상체가 면역저하된 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6033541의 β 계수가 할당되고;
q) 대상체가 간 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2301902의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 단계 iii)에서 유전적 위험 평가는 하기 공식:
긴 오즈 (LO) = 1.469939 + SRF + ∑ 임상적 β 계수
을 사용하여 임상적 위험 평가와 조합되고, SRF는 하기 공식:
∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)
을 사용하여 결정되는 SNP 위험 인자이다.
한 구현예에서, 본 발명의 방법은 대상체가 하기 공식:
eLO/(1+eLO)
, 그 다음 100으로 곱셈됨을 사용하여 코로나바이러스에 감염되었다면 입원이 필요할 확률을 결정하여 필요한 입원의 퍼센트 찬스를 수득하는 단계를 추가로 포함한다.
상기 양태들의 각각의 한 구현예에서, 위험 평가는 점수를 낳고 본 방법은 점수를 미리결정된 임계값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 점수가 임계값이거나, 초과이면 대상체는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험에 처한 것으로 평가된다.
한 구현예에서, 대상체가 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험이 있는 것으로 결정되면, 대상체는 낮은 위험으로서 평가된 누군가보다, 또는 모집단에서 평균 위험과 비교된 때, 집중 치료를 위하여 병원에 입원될 가능성이 더 높다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 대상체의 위험을 평가하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염에 대하여 인간 대상체의 일상적 진단 검사에 대한 필요성을 결정하는 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 대하여 선별검사하는 방법으로서, 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 대상체의 위험을 평가하는 단계, 및 이들이 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가되면 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대하여 일상적으로 선별검사하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
상기 2개 양태의 한 구현예에서, 선별검사하기는 바이러스 또는 이의 증상에 대하여 대상체 분석하기를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 대상체의 위험을 평가하는 단계를 포함하는, 예방형 항-코로나바이러스 요법에 대하여 인간 대상체의 필요성을 결정하는 방법을 제공한다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 발명은 인간 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 위험을 예방 또는 축소시키는 방법으로서, 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 대상체의 위험을 평가하는 단계, 및 이들이 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가되면
1) 항-코로나바이러스 요법을 투여하는 단계 및/또는
2) 대상체를 분리시키는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 위험에 처한 인간 대상체에서 이에 대한 중증 반응 예방하기에서 사용을 위한 항-코로나바이러스 감염 요법을 제공하고, 여기서 대상체는 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가된다.
많은 항-코로나바이러스 요법, 예컨대 항-SARS-CoV-2 바이러스 요법은 개발 중이다. 숙련된 사람은 성공적인 것으로 나타난 임의의 요법이 상기 방법에서 사용될 수 있음을 인식할 것이다. 가능한 예는, 비제한적으로, 호흡을 보조하기 위한 삽관, 항-코로나바이러스 - 예컨대 항-SARS-CoV-2 바이러스 - 백신, 회복기 혈장 (감염되었고, 바이러스에 대한 항체를 생성하였고, 그 다음 회복된 사람들의 혈장), 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 (아연이 있거나 없음), 파비피라비르, 렘데시비르, 이버멕틴, 퀘르세틴, 칼레트라 (로피나비르/리토나비르), 아르비돌, 바리시티닙, CM4620-IE, IL-6 억제제, 토실리주맙 및 줄기 세포 예컨대 간엽 줄기 세포를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 요법은 비타민 D이다. 요법의 다른 예는 덱사메타손 (또는 기타 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 또는 하이드로코르티손), 렘데시비르와 조합으로 바리시티닙, 항응고 약물 ("혈액 희석제"), 밤라니비맙 및 에테세비맙, 회복기 혈장, 코르티코스테로이드와 토실리주맙, 카시리비맙 및 임데비맙, 아토르바스타틴, GRP78 및 siRNA-나노입자 제형을 포함한다.
일단 백신 (또는 실제로 아마 많은 상이한 항-코로나바이러스 요법)이 개발되면 공급 문제가 있을 가능성이 높으며 또 다른 사람과 비교된 때 한 사람이 먼저 백신을 접종받을 이유에 대하여 결정이 내려져야 할 것이다. 본 발명은 그래서 누가 가장 위험에 처해 있는지를, 그리고 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시킬 가능성이 있는 것으로서 평가된 사람들에게 먼저 투여된 항-코로나바이러스 요법 (예컨대 백신)을 결정하는데 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 백신은 mRNA 백신이다. 한 구현예에서, 백신은 단백질 백신이다. 투여될 수 있는 백신의 예는, 비제한적으로, Pfizer-BioNTech 백신, Moderna 백신, Johnson & Johnson 백신, Oxford-AstraZeneca 백신 및 Novavax 백신을 포함한다 (예를 들어, Katella, 2021, 참조).
또 다른 구현예에서, 본 발명은 후보 요법의 임상적 시험을 위한 인간 대상체들의 한 그룹을 계층화하는 방법으로서, 본 발명의 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 대상체의 개별 위험을 평가하는 단계, 및 평가의 결과를 사용하여 요법에 더 반응할 것 같은 대상체를 선택하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
2개 이상의 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머들의 적어도 2개 세트를 포함하는 키트가 또한 제공되고, 여기서 2개 이상의 핵산은 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 4에서 제공된 다형성의 각각, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위한 프라이머들의 세트를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 2개 이상의 핵산을 혼성화하기 위하여 프로브들의 적어도 2개 세트를 포함하는 유전적 어레이를 제공하고, 여기서 2개 이상의 핵산은 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함한다.
한 구현예에서, 어레이는 표 4에서 제공된 다형성의 각각, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산에 혼성화하는 프로브를 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터 구현된 방법이되, 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법으로서,
인간 대상체에 대하여 유전적 위험 데이터를 수신하는 단계로, 유전적 위험 데이터가 본 발명의 방법에 의해 수득된, 단계;
데이터를 처리하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터 구현된 방법이되, 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법으로서,
인간 대상체에 대하여 임상적 위험 데이터 및 유전적 위험 데이터를 수신하는 단계로, 임상적 위험 데이터 및 유전적 위험 데이터가 본 발명의 방법에 의해 수득된, 단계;
데이터를 처리하여 임상적 위험 데이터를 유전적 위험 데이터와 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터-구현된 방법이되, 프로세서 및 메모리를 포함하는 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법으로서,
인간 대상체와 연관된 적어도 하나의 임상적 변수를 수신하는 단계로, 적어도 하나의 임상적 변수가 본 발명의 방법에 의해 수득된, 단계;
데이터를 처리하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계
를 포함하는 방법을 제공한다.
3개 상기 양태의 한 구현예에서, 데이터 처리하기는 위험 평가 모델을 사용하여 수행되고, 여기에서 위험 평가 모델은 코로나바이러스 감염 반응 중증도에 관련하는 데이터 그리고 유전적 데이터 및/또는 임상적 데이터를 포함하는 훈련 데이터세트를 사용하여 훈련되었다. 또 다른 구현예에서, 본 방법은 위험을 사용자에게 표시하거나 통신하는 단계를 추가로 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은
본 발명의 방법에 따라 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하기 위한 시스템 명령
을 포함하는, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은
본 발명의 방법에 따라 인간 대상체의 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하기 위해 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합하기 위한 시스템 명령
을 포함하는, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은
제 20 항 내지 제 26 항 또는 제 36 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하기 위한 시스템 명령
을 포함하는, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템을 제공한다.
한 구현예에서, 대상체에 대한 위험 데이터는 컴퓨팅 시스템에 커플링된 사용자 인터페이스로부터 수신된다. 또 다른 구현예에서, 대상체에 대한 위험 데이터는 무선 통신 네트워크에 걸쳐서 원격 장치로부터 수신된다. 또 다른 구현예에서, 사용자 인터페이스 또는 원격 장치는 SNP 어레이 플랫폼이다. 또 다른 구현예에서, 출력하기는 컴퓨팅 시스템에 커플링된 사용자 인터페이스에 정보 출력하기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 출력하기는 무선 통신 네트워크를 통해서 원격 장치에 정보 전송하기를 포함한다.
본원에 임의의 구현예는 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 임의의 다른 구현예에 준용하여 적용하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은, 단지 예시의 목적으로 의도되는, 본원에 기재된 특정 구현예들에 의해 범위가 제한되지 않는다. 기능적으로-등가인 제품, 조성물 및 방법은, 본원에 기재된 대로, 분명히 본 발명의 범위 내에 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 달리 구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단일 단계, 물질의 조성, 단계의 그룹 또는 물질의 조성의 그룹 지칭은 이들 단계, 물질의 조성, 단계의 그룹 또는 물질의 조성의 그룹 중 하나 및 복수 (즉, 하나 이상)를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다.
본 발명은 하기 비-제한 실시예들로써 그리고 첨부하는 도면을 참조하여 이하에 기재된다.
첨부하는 도면의 간단한 설명
도 1. 상이한 양의 정보가 있는 모델에 대한 수신기 작동 특징 곡선. 수신기 작동 특징 곡선하 면적은 조합된 모델에 대하여 0.786, 임상적 모델에 대하여 0.723, SNP 점수에 대하여 0.680, 및 연령 및 성 모델에 대하여 0.635이었다.
도 2. (a) 사례 및 (b) 대조군에 대한 COVID 위험 점수의 분포. 15를 넘는 점수들을 가진 130 (13%) 사례 및 6 (1%) 대조군이 분포의 표시를 용이하게 하기 위해 생략되었음을 유의한다.
도 3. UK Biobank에서 COVID-19 위험 점수의 분포. 15를 넘는 7,769 (1.8%) 점수들이 분포의 표시를 용이하게 하기 위해 생략되었음을 유의한다.
도 4. 연령 및 성 모델 그리고 30% 검증 데이터세트에서 "전체 모델"에 대한 수신기 작동 특징 곡선. 새로운 모델은 0.732 (95% CI=0.708, 0.756)의 곡선하 면적 (AUC)을 갖고 연령 및 성 모델은 0.671 (95% CI=0.646, 0.696)의 AUC를 갖는다.
도 5. (A) 연령 및 성 모델 그리고 검증 데이터세트에서 (B) "전체 모델"에 대한 교정 플롯.
도 6. (A) 연령 및 성 모델 그리고 (B) 전체 모델에 대한 UK Biobank의 모두에서 중증 COVID-19의 확률의 분포.
도 1. 상이한 양의 정보가 있는 모델에 대한 수신기 작동 특징 곡선. 수신기 작동 특징 곡선하 면적은 조합된 모델에 대하여 0.786, 임상적 모델에 대하여 0.723, SNP 점수에 대하여 0.680, 및 연령 및 성 모델에 대하여 0.635이었다.
도 2. (a) 사례 및 (b) 대조군에 대한 COVID 위험 점수의 분포. 15를 넘는 점수들을 가진 130 (13%) 사례 및 6 (1%) 대조군이 분포의 표시를 용이하게 하기 위해 생략되었음을 유의한다.
도 3. UK Biobank에서 COVID-19 위험 점수의 분포. 15를 넘는 7,769 (1.8%) 점수들이 분포의 표시를 용이하게 하기 위해 생략되었음을 유의한다.
도 4. 연령 및 성 모델 그리고 30% 검증 데이터세트에서 "전체 모델"에 대한 수신기 작동 특징 곡선. 새로운 모델은 0.732 (95% CI=0.708, 0.756)의 곡선하 면적 (AUC)을 갖고 연령 및 성 모델은 0.671 (95% CI=0.646, 0.696)의 AUC를 갖는다.
도 5. (A) 연령 및 성 모델 그리고 검증 데이터세트에서 (B) "전체 모델"에 대한 교정 플롯.
도 6. (A) 연령 및 성 모델 그리고 (B) 전체 모델에 대한 UK Biobank의 모두에서 중증 COVID-19의 확률의 분포.
발명의 상세한 설명
일반 기법 및 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 당업자에 의해 흔히 이해된 바와 동일한 의미를 갖도록 취급될 수 있다 (예를 들면, 역학적 분석, 분자 유전학, 위험 평가 및 임상적 연구).
달리 지시되지 않는 한, 본 발명에서 활용된 재조합 단백질, 세포 배양, 및 면역학적 기법은 당업자에 잘 알려진, 표준 절차이다. 이러한 기법은 출처의 문헌 예컨대, J. Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning, John Wiley and Sons (1984), J. Sambrook 등, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory Press (1989), T.A. Brown (editor), Essential Molecular Biology: A Practical Approach, Volumes 1 and 2, IRL Press (1991), D.M. Glover and B.D. Hames (editors), DNA Cloning: A Practical Approach, Volumes 1-4, IRL Press (1995 and 1996), 및 F.M. Ausubel 등 (editors), Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience (1988, 현재까지 모든 업데이트 포함), Ed Harlow and David Lane (editors) Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbour Laboratory, (1988), 및 J.E. Coligan 등 (editors) Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons (현재까지 모든 업데이트 포함) 전반에 걸쳐 기재되고 설명된다.
본 개시내용이, 물론, 다양할 수 있는 특정한 구현예들로 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 본원에 사용된 전문용어가 단지 특정한 구현예들 기재하기의 목적을 위한 것이고 제한되기 위한 것이 아님이 또한 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 경우에, 단수형 및 복수형 ("a", "an" 및 "the")으로 용어들은, 예를 들어, 내용이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수 참조물을 임의로 포함한다. 그래서, 예를 들어, "한 프로브" 지칭은 복수의 프로브 분자를 임의로 포함하고; 유사하게, 내용에 의존하여, 용어 "한 핵산"의 사용은, 현실적인 문제로서, 그 핵산 분자의 많은 카피를 임의로 포함한다.
용어 "및/또는", 예를 들면, "X 및/또는 Y"는 어느 한쪽 "X 및 Y" 또는 "X 또는 Y"를 의미하도록 이해될 수 있고 양쪽 의미에 대하여 또는 어느 한쪽 의미에 대하여 명확한 지원을 제공하도록 취급될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "약"은, 반대로 언급되지 않는 한, 지정된 값의 +/- 10%, 더욱 바람직하게는 +/- 5%, 더욱 바람직하게는 +/- 1%를 지칭한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 단어 "포함하다", 또는 이형 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 제외가 아닌, 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소들, 정수들 또는 단계들의 그룹의 포함을 의미하도록 이해될 것이다.
"코로나바이러스"는 포유류 및 조류에서 질환, 예컨대 인간에서 기도 감염을 전형적으로 야기시키는 관련된 RNA 바이러스의 한 그룹이다. 코로나바이러스는 코로나비리다애(Coronaviridae) 과에서 오르토코로나비리나애(Orthocoronavirinae) 아과를 구성한다. 코로나바이러스는 양성-센스 단일-가닥 RNA 게놈 및 나선 대칭의 뉴클레오캡시드를 가진 외피 바이러스이다. 코로나바이러스는 그들의 표면으로부터 돌출하는 특징적인 곤봉-모양의 스파이크를 갖는다. 인간에서 질환을 야기시키는 코로나바이러스의 예는, 반드시 비제한적으로, 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 인간 코로나바이러스 OC43, 인간 코로나바이러스 HKU1, 인간 코로나바이러스 229E 및 인간 코로나바이러스 NL63을 포함한다. 일부 구현예에서, SARS-CoV-2 균주는, 비제한적으로, L 균주, S 균주, V 균주, G 균주, GR 균주, GH 균주, hCoV-19/Australia/VIC01/2020, BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019, B.1.1.7 변이체, B.1.351 변이체, B.1.427 변이체, B.1.429 변이체 및 P.1 변이체로부터 선택된다.
본원에 사용된 경우에, "위험 평가"는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 대상체의 위험이 평가될 수 있는 공정을 지칭한다. 위험 평가는 전형적으로 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 대상체의 위험에 관련한 정보 수득하기, 그 정보 평가하기, 및, 예를 들어, 위험 점수 낳기에 의해 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 대상체의 위험 정량화하기를 포함할 것이다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응"은 입원 중인 대상체, 위험에 처한 중인 대상체의 생명, 또는 호흡에 대한 보조를 필요로 하는 대상체를 보증할 의료 종사자에 의해 고려된, 임의의 요인, 또는 그 증상을 포괄한다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 증상의 예는, 비제한적으로, 호흡 곤란 또는 숨가쁨, 흉통 또는 압박감, 언어 상실 또는 운동 상실을 포함한다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 대하여 소인을 표시하는 표현형은, 예를 들어, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 환경적 조건의 주어진 세트 (식이 요법, 신체 활동 체계, 지리적 위치, 등) 하에 관련한 일반 모집단의 구성원들에서 보다 표현형이 있는 개체에서 발생할 더 높은 가능성을 보여줄 수 있다.
본원에 사용된 경우에, "생물학적 샘플"은 인간 환자로부터 또는 상기에서 파생된 핵산, 특히 DNA를 포함하는 임의의 샘플, 예를 들면, 체액 (혈액, 타액, 소변 등), 생검, 조직, 및/또는 환자로부터의 폐기물을 지칭한다. 그래서, 조직 생검, 대변, 가래, 타액, 혈액, 림프, 또는 기타 등등은, 적절한 핵산을 함유하는 관심의 임의의 조직이 본질적으로 할 수 있듯이, 다형성에 대하여 쉽게 선별검사될 수 있다. 일 구현예에서, 생물학적 샘플은 볼 세포 샘플이다. 이들 샘플은, 사전동의 이후, 표준 의료 실험실 방법에 의해 환자로부터 전형적으로 채집된다. 샘플은 환자로부터 직접적으로 채집된 형태일 수 있거나, 적어도 일부 비-핵산 물질을 제거하기 위해 적어도 부분적으로 처리 (정제)될 수 있다.
본원에 사용된 경우에, "성별" 및 "성"은 교환가능하게 사용되고 개체의 생물학적 생식 해부학을 지칭한다. 한 구현예에서, 개체의 성별/성은 자가-식별된다.
본원에 사용된 경우에, "인간 대상체", "인간" 및 대상체"는 교환가능하게 사용되고 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험에 대하여 평가 중인 개체를 지칭한다.
"다형성"은 가변적인 좌위이고; 즉, 모집단 내에, 다형성에 있는 뉴클레오티드 서열은 하나 초과 버전 또는 대립유전자를 갖는다. 다형성의 하나의 예는, 게놈에서 단일 뉴클레오티드 위치에 있는 다형성인, "단일 뉴클레오티드 다형성" (SNP)이다 (특정된 위치에서 뉴클레오티드는 개체들 또는 모집단 사이 가변한다). 다른 예는 다형성 좌위에서 하나 이상 염기 쌍의 결실 또는 삽입을 포함한다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "SNP" 또는 "단일 뉴클레오티드 다형성"은 개체들 사이 유전적 변이; 예를 들면, 가변적인 유기체의 DNA에서 단일 질소성 염기 위치를 지칭한다. 본원에 사용된 경우에, "SNP들"은 SNP의 복수형이다. 물론, 본원에 DNA를 지칭하는 때, 이러한 지칭은 DNA의 유도체 예컨대 앰플리콘, 이의 RNA 전사체, 등을 포함할 수 있다.
용어 "대립유전자"는 특정 좌위에서 발생하거나 인코딩되는 2개 이상의 상이한 뉴클레오티드 서열들, 또는 이러한 좌위에 의해 인코딩된 2개 이상의 상이한 폴리펩티드 서열들 중 하나을 지칭한다. 예를 들어, 제1 대립유전자는 하나의 염색체에서 발생할 수 있고, 한편 제2 대립유전자는, 예를 들면, 이형접합성 개체의 상이한 염색체에 대하여, 또는 모집단에서 상이한 동형접합성 또는 이형접합성 개체들 사이 발생하는 것처럼, 제2 상동 염색체에서 발생한다. 대립유전자는 형질에 연결되는 때 그리고 대립유전자의 존재가 대립유전자를 포함하는 개체에서 형질 또는 형질 형태가 발생할 지표인 때 형질과 "긍정적으로" 상관관계가 있다. 대립유전자는 형질에 연결되는 때 그리고 대립유전자의 존재가 대립유전자를 포함하는 개체에서 형질 또는 형질 형태가 발생하지 않을 지표인 때 형질과 "부정적으로" 상관관계가 있다.
마커 다형성 또는 대립유전자는 표현형에 통계적으로 (긍정적으로 또는 부정적으로) 연결될 수 있는 때 특정된 표현형 (코로나바이러스 감염 감수성에 대한 중증 반응, 등)과 "상관관계가 있다" 또는 "연관된"다. 다형성 또는 대립유전자가 통계적으로 연결되는지 여부를 결정하는 방법은 당업자에 알려진다. 즉, 특정된 다형성은 대조군 모집단 (예를 들면, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 없는 개체들)보다 사례 모집단 (예를 들면, 코로나바이러스 감염 환자에 대한 중증 반응)에서 더욱 흔히 발생한다. 이 상관관계는 사실상 인과관계인 것으로 종종 추론되지만, 반드시 그럴 필요는 없고, 표현형을 기저하는 형질에 대하여 좌위에 대한 단순한 유전적 연결 (이와 연관)은 상관관계/연관이 발생하기에 충분하다.
어구 "연관 불평형" (LD)은 2개의 이웃 다형의 유전자형들 사이 통계적 상관관계를 기재하는데 사용된다. 전형적으로, LD는, 배우자들 사이 하디-바인베르크 평형 (통계적 독립성)을 가정하여, 2개 좌위에서 랜덤 배우자의 대립유전자들 사이 상관관계를 지칭한다. LD는 어느 한쪽 르원틴의 연관 파라미터 (D')로 또는 피어슨 상관관계 계수 (r)로 정량화된다 (Devlin and Risch, 1995). 1의 LD 값을 가진 2개 좌위는 완전 LD에 있다고 언급된다. 다른 극단에서, 0의 LD 값을 가진 2개 좌위는 연관 평형에 있다고 명명된다. 연관 불평형은 하플로타입 빈도의 추정을 위하여 기대 최대화 알고리즘 (EM)의 적용에 따라 계산된다 (Slatkin and Excoffier, 1996). 이웃 유전자형/좌위에 대하여 본 개시내용에 따른 LD (r2) 값들은 0.1 초과, 바람직하게는, 0.2 초과, 더욱 바람직한 0.5 초과, 더욱 바람직하게는, 0.6 초과, 더더욱 바람직하게는, 0.7 초과, 바람직하게는, 0.8 초과, 더욱 바람직하게는 0.9 초과, 이상적으로 약 1.0에서 선택된다.
당업자가 본 개시내용의 다형성과 연관 불균형에 있는 다형성을 용이하게 식별할 수 있는 또 다른 방식은 2개 좌위에 대하여 LOD 점수 결정하기이다. LOD는, 2개 유전자, 또는 한 유전자 및 한 질환 유전자가 염색체에서 서로 가까이 위치할 가능성이 있는지 그리고 그러므로 유전될 가능성이 있는지 여부의 통계적 추정치인, "오즈의 로그"를 나타낸다. 약 2 - 3 또는 그 이상의 LOD 점수는 2개 유전자가 염색체에서 서로 가깝게 자리잡는 것을 의미하도록 일반적으로 이해된다. 본 개시내용의 다형성과 연관 불평형에 있는 다형성의 다양한 예는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22에 나타난다. 본 발명자들은 본 개시내용의 다형성과 연관 불평형에 있는 많은 다형성이 약 2 - 50의 LOD 점수를 갖는다는 것을 알아내었다. 따라서, 한 구현예에서, 이웃 유전자형/좌위에 대하여 본 개시내용에 따른 LOD 값들은 적어도 2 초과, 적어도 3 초과, 적어도 4 초과, 적어도 5 초과, 적어도 6 초과, 적어도 7 초과, 적어도 8 초과, 적어도 9 초과, 적어도 10 초과, 적어도 20 초과, 적어도 30 초과, 적어도 40 초과, 적어도 50 초과에서 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 다형성과 연관 불평형에 있는 다형성은 약 20 센티모건 (cM) 이하 미만 또는 상당의 특정된 유전적 재조합 거리를 가질 수 있다. 예를 들어, 15 cM 이하, 10 cM 이하, 9 cM 이하, 8 cM 이하, 7 cM 이하, 6 cM 이하, 5 cM 이하, 4 cM 이하, 3 cM 이하, 2 cM 이하, 1 cM 이하, 0.75 cM 이하, 0.5 cM 이하, 0.25 cM 이하, 또는 0.1 cM 이하. 예를 들어, 단일 염색체 세그먼트 내에서 2개 연결된 좌위는 약 20%, 약 19%, 약 18%, 약 17%, 약 16%, 약 15%, 약 14%, 약 13%, 약 12%, 약 11%, 약 10%, 약 9%, 약 8%, 약 7%, 약 6%, 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2%, 약 1%, 약 0.75%, 약 0.5%, 약 0.25%, 또는 약 0.1% 이하 미만 또는 상당의 빈도로 서로와 감수분열 동안 재조합을 겪을 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 개시내용의 다형성과 연관 불평형에 있는 다형성은 서로의 (국소 재조합 비율에 의존하여 인간에서 약 0.1 cM과 상관관계가 있는) 적어도 100 kb, 적어도 50 kb, 적어도 20 kb 이하 이내이다.
예를 들어, 특정한 다형성에 대하여 대리 마커의 식별을 위한 하나의 접근법은 표적 다형성을 둘러싸는 다형성이 연관 불평형에 있고 그러므로 질환 감수성에 대한 정보를 제공할 수 있음을 가정하는 간단한 전략을 포함한다. 그래서, 본원에 기재된 경우에, 대리 마커는 그러므로 대리 마커 후보의 선택에 적합한 것으로 과학계에서 밝혀진 특정 기준을 충족하는 다형성을 검색함으로써, 공공으로 이용가능한 데이터베이스, 예컨대 HAPMAP로부터 식별될 수 있다 (예를 들어, 표 3에서 다형성의 대리를 제공하는 표 6a, 및 표 4에서 다형성의 대리를 제공하는 표 6b 참조).
"대립유전자 빈도"는 대립유전자가 개체 내에서, 계통 내에서 또는 계통의 모집단 내에서 좌위에 존재하는 빈도 (비율 또는 백분율)를 지칭한다. 예를 들어, 대립유전자 "A"의 경우, 유전자형 "AA","Aa", 또는 "aa"의 이배체 개체들은 1.0, 0.5, 또는 0.0, 각각의 대립유전자 빈도를 갖는다. 그 계통 또는 모집단으로부터 개체들의 샘플의 대립유전자 빈도를 평균함으로써 계통 또는 모집단 (예를 들면, 사례 또는 대조군) 내에서 대립유전자 빈도를 추정할 수 있다. 유사하게, 모집단을 구성하는 계통의 대립유전자 빈도를 평균함으로써 계통의 모집단 내에서 대립유전자 빈도를 계산할 수 있다. 한 구현예에서, 용어 "대립유전자 빈도"는 마이너 대립유전자 빈도 (MAF)를 정의하는데 사용된다. MAF는 주어진 모집단에서 최소 공통 대립 유전자가 발생하는 빈도를 지칭한다.
개체가 주어진 좌위에서 대립유전자의 하나의 유형만을 갖는다면 개체는 "동형접합성"이다 (예를 들면, 이배체 개체가 2개 상동 염색체의 각각에 대하여 한 좌위에 동일한 대립유전자의 한 카피를 갖는다). 하나 초과 대립유전자 유형이 주어진 좌위에 존재하면 개체는 "이형접합성"이다 (예를 들면, 2개 상이한 대립유전자의 각각 하나의 카피를 갖는 이배체 개체). 용어 "동질성"은 한 그룹의 구성원들이 하나 이상 특정 좌위에 동일한 유전자형을 가짐을 나타낸다. 대조적으로, 용어 "이질성"은 그룹 내에서 개체들이 하나 이상 특정 좌위에 유전자형이 상이함을 나타내는데 사용된다.
"좌위"는 염색체성 위치 또는 영역이다. 예를 들어, 다형의 좌위는 다형의 핵산, 형질 결정인자, 유전자 또는 마커가 자리잡는 위치 또는 영역이다. 추가 예에서, "유전자 좌위"는 특정 유전자가 발견될 수 있는 종의 게놈에서 특정 염색체 위치 (영역)이다.
"마커", "분자성 마커" 또는 "마커 핵산"은 좌위 또는 연결된 좌위를 식별하는 때 기준점으로서 사용된 뉴클레오티드 서열 또는 이의 인코딩된 산물 (예를 들면, 단백질)을 지칭한다. 마커는 게놈성 뉴클레오티드 서열에서 또는 발현된 뉴클레오티드 서열에서 (예를 들면, RNA, nRNA, mRNA, cDNA, 등에서), 또는 인코딩된 폴리펩티드에서 유래될 수 있다. 본 용어는 또한 마커 서열, 예컨대 마커 서열을 증폭시킬 수 있는 프로브 또는 프라이머 쌍으로서 사용된 핵산을 측접하거나 이에 상보적인 핵산 서열을 지칭한다. "마커 프로브"는 마커 좌위의 존재를 식별하는데 사용될 수 있는 핵산 서열 또는 분자, 예를 들면, 마커 좌위 서열에 상보적인 핵산 프로브이다. 핵산은 이들이, 예를 들면, 왓슨-크릭 염기 짝짓기 규칙에 따라 용액에서 특이적으로 혼성화하는 때 "상보적"이다. "마커 좌위"는 제2 연결된 좌위의 존재를 추적하는데 사용될 수 있는 좌위, 예를 들면, 표현형적 형질의 모집단 변이를 인코딩하거나 이에 기여하는 연결된 또는 상관된 좌위이다. 예를 들어, 마커 좌위는 마커 좌위에 유전적으로 또는 물리적으로 연결되는 좌위, 예컨대 정량적 형질 좌위 (QTL)에 대립유전자의 분리를 모니터링하는데 사용될 수 있다. 그래서, "마커 대립유전자", 대안적으로 "마커 좌위의 대립유전자"는 마커 좌위에 대하여 다형인 모집단에서 마커 좌위에 발견된 복수의 다형 뉴클레오티드 서열들 중 하나이다. 식별된 마커들의 각각은 관련한 표현형에 기여하는 유전적 요소, 예를 들면, QTL에 가까운 물리적 및 유전적 근접성 (물리적 및/또는 유전적 연결을 초래함)에 있을 것으로 예상된다. 모집단의 구성원들 사이 유전적 다형성에 상응하는 마커는 당업계에 잘-확립된 방법에 의해 검출될 수 있다. 이들은, 예를 들면, DNA 시컨싱, PCR-기반된 서열 특이적 증폭 방법, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP)의 검출, 이소자임 마커의 검출, 대립유전자 특이적 혼성화 (ASH)의 검출, 단일 뉴클레오티드 확장의 검출, 게놈의 증폭된 가변 서열의 검출, 자가-지속 서열 복제의 검출, 단순 서열 반복부 (SSR)의 검출, 단일 뉴클레오티드 다형성 (SNP)의 검출, 또는 증폭된 단편 길이 다형성 (AFLP)의 검출을 포함한다.
핵산 증폭의 맥락에서 용어 "증폭하기"는 선택된 핵산 (또는 이의 전사된 형태)의 추가의 카피가 생산되는 임의의 공정이다. 전형적 증폭 방법은 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR), 리가제 매개된 방법 예컨대 리가제 연쇄 반응 (LCR) 및 RNA 폴리머라제 기반된 (예를 들면, 전사에 의한) 증폭 방법을 포함하는 다양한 폴리머라제 기반된 복제 방법을 포함한다.
"앰플리콘"은 증폭된 핵산, 예를 들면, 임의의 이용가능한 증폭 방법 (예를 들면, PCR, LCR, 전사, 또는 기타 등등)에 의해 템플레이트 핵산을 증폭시킴으로써 생산되는 핵산이다.
"유전자"는 하나 이상 발현된 분자, 예를 들면, RNA, 또는 폴리펩티드를 함께 인코딩하는 게놈에서 뉴클레오티드의 하나 이상 서열(들)이다. 유전자는 RNA로 전사되어 그 다음 폴리펩티드 서열로 번역될 수 있는 코딩 서열을 포함할 수 있고, 유전자의 복제 또는 발현을 돕는 연관된 구조 또는 조절 서열을 포함할 수 있다.
"유전자형"은 하나 이상 유전적 좌위에 개체 (또는 개체들의 그룹)의 유전적 구성이다. 유전자형은 개체의 하나 이상의 알려진 좌위의 대립유전자(들), 전형적으로, 이의 부모로부터 유전된 대립유전자의 모음에 의해 정의된다.
"하플로타입"은 단일 DNA 가닥 상에 복수의 유전적 좌위에서 개체의 유전자형이다. 전형적으로, 하플로타입에 의해 기재된 유전적 좌위는 물리적으로 그리고 유전적으로, 즉 동일한 염색체 가닥 상에 연결된다.
마커 (다형성), 프로브 또는 프라이머의 "세트"는, 공통 목적, 예를 들면, 특정된 유전자형 (예를 들면, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험)이 있는 개체 식별하기에 사용된, 마커 프로브, 프라이머, 또는 거기에서 파생된 데이터의 집합 또는 그룹을 지칭한다. 빈번하게, 마커, 프로브 또는 프라이머에 상응하는, 또는 그들의 사용에서 파생된 데이터는 전자 매체에 저장된다. 세트의 구성원들의 각각이 특정된 목적에 관하여 유용성을 소유하는 한편, 마커의 전부가 아닌 일부를 포함하는 하위세트 뿐만 아니라 세트로부터 선택된 개별 마커는 또한 특정된 목적 달성하기에 효과적이다.
상기 기재된 다형성 및 유전자, 및 상응하는 마커 프로브, 앰플리콘 또는 프라이머는 본원에 임의의 시스템에서, 어느 한쪽 물리적 핵산의 형태로, 또는 핵산에 대하여 서열 정보를 포함하는 시스템 명령의 형태로 구현될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 본원에 기재된 유전자 또는 다형성에 상응하는 (또는 이의 한 부문을 증폭시키는) 프라이머 또는 앰플리콘을 포함할 수 있다. 상기 방법에서 처럼, 마커 프로브 또는 프라이머의 세트는 복수의 상기 유전자 또는 유전적 좌위에서 복수의 다형성을 임의로 검출한다. 그래서, 예를 들어, 마커 프로브 또는 프라이머의 세트는 이들 다형성 또는 유전자의 각각에서 적어도 하나의 다형성, 또는 본원에 정의된 임의의 다른 다형성, 유전자 또는 좌위를 검출한다. 임의의 이러한 프로브 또는 프라이머는 임의의 이러한 다형성 또는 유전자의 뉴클레오티드 서열, 또는 이의 상보적 핵산, 또는 이의 전사된 산물 (예를 들면, 게놈성 서열로부터, 예를 들면, 전사 또는 스플라이싱에 의해 생산된 nRNA 또는 mRNA 형태)을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 경우에, "수신기 작동 특징 곡선" (ROC)은 이의 구별 임계값이 가변됨에 따라 이진 분류기 시스템에 대하여 민감도 대 (1 - 특이성)의 그래픽 플롯을 지칭한다. ROC는 진양성의 분율 (TPR = 진양성률) 대 위양성의 분율 (FPR = 위양성률)을 플롯팅함으로써 동등하게 또한 표현될 수 있다. 기준이 변화함에 따라 2개 작동 특징 (TPR & FPR)의 비교이기 때문에, 상대 작동 특징 곡선으로서 또한 알려진다. ROC 분석은 아마 최적 모델을 선택하기 위한 그리고 비용 맥락 또는 부류 분포와 독립적으로 (및 특정하기에 앞서) 차선 모델을 폐기하기 위한 도구를 제공한다. 본 개시내용의 맥락에서 사용하는 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
본원에 사용된 경우에, 어구 "제1 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가 조합하기"는 평가의 결과에 의존하는 임의의 적합한 수학적 분석을 지칭한다. 예를 들어, 제1 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가의 결과는 더해질 수 있고, 더욱 바람직하게는 곱해질 수 있다.
본원에 사용된 경우에, 용어들 "코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 대하여 일상적으로 선별검사" 및 "더욱 빈번한 선별검사"는 상대적 용어들이고, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 식별된 위험이 없는 대상체에 권장된 선별검사의 수준과 비교에 기초한다.
유전적 위험 평가
한 양태에서, 본 발명의 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법은 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 다형성, 또는 이와 연관 불평형에 있는 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 방법은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 다형성에 대하여 2개 이상의 좌위에서 대상체의 유전자형을 분석함으로써 수행된 유전적 위험 평가를 포함한다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 다양한 예시적 다형성은 본 개시내용에 논의된다. 이들 다형성은 침투도의 면에서 다양하고 많은 것이 저 침투도 다형성인 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
용어 "침투도"는 본 개시내용의 맥락에서 특정한 다형성이 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 있는 인간 대상체 내에서 자체를 명시하는 빈도를 지칭하는데 사용된다. "고 침투도" 다형성은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 있는 인간 대상체에서 거의 항상 명백할 것인 한편 "저 침투도" 다형성은 단지 때때로 명백할 것이다. 한 구현예에서 본 개시내용에 따른 유전적 위험 평가의 부분으로서 평가된 다형성은 저 침투도 다형성이다.
숙련된 수신인이 인식할 바와 같이, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험을 증가시키는 각 다형성은 1.0 초과의 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관의 오즈비를 갖는다. 한 구현예에서, 오즈비는 1.02 초과이다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험을 감소시키는 각 다형성은 1.0 미만의 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관의 오즈비를 갖는다. 한 구현예에서, 오즈비는 0.98 미만이다. 이러한 다형성의 예는, 비제한적으로, 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22에 제공된 것들, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 포함한다. 한 구현예에서, 유전적 위험 평가는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 증가된 위험과 연관된 다형성 평가하기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전적 위험 평가는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 감소된 위험과 연관된 다형성 평가하기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 유전적 위험 평가는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 증가된 위험과 연관된 다형성 그리고 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 감소된 위험과 연관된 다형성 평가하기를 포함한다.
표 1 - 본 발명의 정보성 다형성.
표 2 - 본 발명의 정보성 다형성 - 306 다형성 패널.
표 3 - 본 발명의 정보성 다형성 - 58 다형성 패널.
표 4 - 실시예 5의 유전적 위험 평가에서 사용된 정보성 다형성 - 64 다형성 패널. 모든 SNP는, Ellinghaus 등. (2020)에서 나오는, rs11385942 및 rs657152를 제외하고 입원 대 비-입원의 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 메타-분석에서 나온다.
표 5 - 실시예 6에 기재된 모델의 개발에서 사용된 새로운 정보성 다형성.
표 6 - 표 3 (파트 A)에 제공된 다형성 및 표 4 (파트 B)에 사용된 추가의 다형성에 대한 대리 마커. 파트 C는 rs115492982에 대한 대리 마커를 제공한다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성은 분석된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성은 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22에 제공된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성은 표 1 및 표 6a 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 다형성 또는 적어도 306개는 표 1 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성은 표 2 및 표 6a 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개 다형성은 표 2 또는 표 6a에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개 다형성은 표 2에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개 다형성은 표 3에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50 또는 적어도 60개 다형성은 표 4에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택된다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 표 2에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 표 3에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 표 4에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 표 19에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 본 발명의 방법은 표 22에 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함한다.
본원에 구체적으로 언급된 것들과 연관 불평형에 있는 다형성은 당업자에 의해 쉽게 식별된다. 표 6a는 표 3에 열거된 다형성에 대하여 연결된 좌위의 예를 제공한다. 표 6b는 표 6a에 제공되지 않은 표 4에 열거된 다형성에 대하여 연결된 좌위의 예를 제공한다. 표 1에 열거된 다른 다형성에 대하여 이러한 연결된 다형성은 HAPMAP 데이터베이스를 사용하여 숙련된 사람에 의해 매우 쉽게 식별될 수 있다.
각 표에 관련한 경우, A1 또는 대립유전자 1은 위험 (마이너 대립유전자) 연관된 대립유전자이다. 위험 대립유전자는 본원에 기재된 대로 감소된 또는 증가된 위험과 연관될 수 있다. 본원에 사용된 경우에, 용어들 "A1" 및 "대립유전자 1"은 교환가능하게 사용된다. 본원에 사용된 경우에, 용어들 "A2" 및 "대립유전자 2"는 교환가능하게 사용된다.
한 구현예에서, 본 방법이 rs11385942 및/또는 rs657152의 분석을 포함하면 본 방법은 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 적어도 하나의 다른 다형성, 또는 이와 연관 불평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 추가로 포함한다.
복합 상대적 위험 "유전적 위험" 계산하기
개체의 "유전적 위험"은 평가된 각 다형성에 대하여 유전자형 상대적 위험 값들의 산물로서 정의될 수 있다. 로그-가산 위험 모델은 그 다음 희귀 질환 모델 하에, 1, OR, 및 OR2의 상대적 위험 값들을 갖는 다형성에 대하여 3개 유전자형 AA, AB 및 BB를 정의하는데 사용될 수 있고, 여기에서 OR은 고-위험 대립유전자, B, 대 저-위험 대립유전자, A에 대하여 이전에 보고된 질환 오즈비이다. B 대립유전자가 빈도 (p)를 가지면, 이들 유전자형은, 하디-와인버그 평형을 가정하는, (1 - p)2, 2p(1 - p), 및 p2의 모집단 빈도를 갖는다. 각 다형성에 대하여 유전자형 상대적 위험 값들은 그 다음 이들 빈도에 기반하여 모집단에서 평균 상대적 위험이 1이도록 척도화될 수 있다. 구체적으로, 각 SNP에 대하여 척도화되지 않은 모집단 평균 상대적 위험이 주어지면:
(μ) = (1 - p)2 + 2p(1 - p)OR + p2OR2
조정된 위험 값들 1/μ, OR/μ, 및 OR2/μ는 각 SNP에 대하여 AA, AB, 및 BB 유전자형에 사용된다. 누락 유전자형은 1의 상대적 위험으로 할당된다. 하기 공식은 유전적 위험을 정의하는데 사용될 수 있다:
SNP1 x SNP2 x SNP3 x SNP4 x SNP5 x SNP6 x SNP7,Х SNP8, 등.
유사한 계산은 비-SNP 다형성 또는 이의 조합에 대하여 수행될 수 있다.
복합 위험을 계산하는 대안적 방법은 Mavaddat 등. (2015)에 기재된다. 이 예에서, 하기 공식이 사용되고;
PRS = β 1 x 1+β 2 x 2+ ....β κ x κ +β n x n
식중 βκ는 SNP κ를 위한 마이너 대립유전자에 대하여 과-대립유전자 로그 오즈비 (OR)이고, xκ는 동일한 SNP (0, 1 또는 2)에 대하여 대립유전자의 수이고, n은 SNP의 총 수이고 PRS는 (복합 SNP 위험으로서 또한 지칭될 수 있는) 다유전자성 위험 점수이다. 유사한 계산은 비-SNP 다형성 또는 이의 조합에 대하여 수행될 수 있다.
대안적 구현예에서, 각 위험 대립유전자의 효과의 크기는 유전적 위험 점수를 계산하는 때 사용되지 않는다. 더욱 구체적으로, WO 2005/086770에 일반적으로 기재된 대로 대립유전자 계수는 사용된다. 예를 들어, 일 구현예에서 대상체가 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이었다면 이들은 2로서 채점되었고, 이들이 위험 대립유전자에 대하여 이형접합성이었다면 이들은 1로서 채점되었고, 이들이 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이었다면 이들은 0으로서 채점되었다. 숙련된 사람이 인식할 바와 같이, 대안적 값들 예컨대 1, 0.5 및 0 각각은 사용될 수 있었다.
한 구현예에서, 분석된 좌위의 총 가능한 수 중에서 존재하는 위험 대립유전자의 퍼센트는 유전적 위험 점수를 낳는데 사용된다. 예를 들어, 실시예 5에 기재된 64개 대립유전자 패널에서 대상체는 많아야 128개 위험 대립유전자를 가질 수 있다. 대상체가 이들 128개 대립유전자 중에서 64개를 가졌다면, 이들은 0.5로서 표현될 수 있는 총 가능한 대립유전자의 50%를 가질 것이다.
유전적 위험 점수는 다음으로서 표현될 수 있다:
ln_위험 = -8.4953 (즉 모델 절편) + 0.1496 × SNP%. 그 다음, 위험=exp(ln_위험).
이 예에서, 위험은 중증 질환에 대하여 상대적 위험이다 (예를 들면 위험=3.5를 가진 사람은 위험 대립유전자의 평균 수를 가진 사람과 비교되어 3.5 배 증가된 위험에 있다). exp(β)는 위험 대립유전자에서 1%의 증가에 대하여 오즈비이다. 그래서, exp(0.1496)=1.16은 위험이 SNP%로 1% 증가에 대하여 16%만큼 증가함을 의미한다. 한 구현예에서, β 계수 (모델 절편)는 -10.06391 내지 -6.926615, 또는 -9.5 내지 -7.5, 또는 -9 내지 -8이다. 상기 공식의 한 구현예에서, 위험 대립유전자의 백분율에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.1237336 내지 0.1755347, 또는 0.16 내지 0.14이다.
한 구현예에서, 유전적 위험은 SNP 위험 인자 (SNF)이다. 일 구현예에서, SNF = ∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수).
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "위험"은 상대적 위험 (또는 위험 비율)으로서 제공될 수 있다.
한 구현예에서, 유전적 위험 평가는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "상대적 위험"을 파악한다. 특징이 없는 개체들에서 질환의 발생률에 의해 나눗셈된 특정한 특징 (또는 노출)이 있는 개체들에서 질환의 발생률로서 측정된, 상대적 위험 (또는 위험 비율)은 그 특정한 노출이 위험을 증가시키는지 또는 감소시키는지 여부를 나타낸다. 상대적 위험은 질환과 연관되는 특징을 식별하는데 도움이 되지만, 홀로 선별검사 결정을 안내하는데 특히 도움이 되지 않는 것은 위험의 빈도 (발생률)이 상쇄되기 때문이다.
한 구현예에서, 임계값 값(들)은 특정한 작용 예컨대 일상적 진단 검사에 대한 필요성, 예방형 항-코로나바이러스 요법에 대한 필요성, 백신에 대하여 사람의 선택 또는 항-코로나바이러스 요법을 투여하기 위한 필요성을 결정하기 위하여 설정된다. 예를 들어, 본 발명의 방법을 사용하여 결정된 점수는 미리-결정된 임계값과 비교되고, 점수가 임계값보다 높으면 미리-결정된 작용을 취하는 것이 권장된다. 이러한 임계값들을 설정하는 방법은 현재 당업계에 널리 사용되었고, 예를 들어, US 20140018258에 기재된다.
임상적 위험 평가
한 구현예에서, 본 방법은 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계; 및 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하는 단계를 추가로 포함한다. 임상적 위험 평가 절차는 인간 대상체로부터 임상적 정보 수득하기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 이들 상세는 (예컨대 대상체의 의료 기록에서) 이미 결정되었다.
임상적 위험 평가를 생산하는데 사용될 수 있는 인자들의 예는, 비제한적으로, 하기 중 하나 이상에 관하여 인간으로부터 정보 수득하기를 포함한다: 연령, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 가족력, 인종/민족, 성별, 체질량 지수, 총 콜레스테롤 수준, 수축기 및/또는 확장기 혈압, 흡연 상태, 인간이 당뇨병이 있는가, 인간이 심혈관 질환이 있는가, 대상체가 고혈압 약제를 복용하는가, 미각 상실, 후각 상실 및 백혈구 수.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 체질량 지수, 미각 상실, 후각 상실 및 흡연 상태 중 단지 하나 이상 또는 모두에 기초한다.
또 다른 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 미각 상실, 후각 상실 및 흡연 상태 중 단지 하나 이상 또는 모두에 기초한다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령 및 성별을 적어도 포함한다.
본 발명자들은 임상적 인자들에 전적으로 의존하는 코로나바이러스 감염 위험 모델에 대한 중증 반응이 코로나바이러스 감염 예컨대 SARS-CoV-2 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 대상체의 위험을 평가하기 위하여 유용한 위험 구별을 제공한다는 것을 또한 알아내었다. 이러한 검사는 신속한 결정이 내려져야 하는 상황에서 및/또는 유전적 검사가 용이하게 이용가능하지 않은 경우 특히 유용할 수 있다. 그래서, 또 다른 양태에서 본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 혈액형, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령 및 성별에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 본 방법은 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
검사에서 포함되는 호흡기 질환의 예는 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 기관지염 및 폐기종이다.
당뇨병은 당뇨병의 임의의 유형일 수 있다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 하기 공식을 사용하여 실행된다:
ln(위험) = 모델 절편
+ OR 임상적 인자 1개가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 2개가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 3개가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 n개가 적용하는 경우.
식중 OR = 오즈비.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 하기 공식을 사용하여 실행된다:
ln(위험) = 모델 절편
+ OR 연령 그룹 = 18-29 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 30-39 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 40-49 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 60-69 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 70+ 세 경우
+ OR 성별 = 남성 경우
+ OR 민족 = 비-백인 경우
+ OR ABO 혈액형 = A 경우 또는
+ OR ABO 혈액형 = B 경우 또는
+ OR ABO 혈액형 = AB 경우
+ OR 자가면역 질환 (즉, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선) = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 암, 혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 암, 비-혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 당뇨병 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 고혈압 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 호흡기 질환 (천식 제외) = 예가 있는/있었던 경우
식중 OR = 오즈비.
상기 공식들을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 상대적 위험은 위험 = eln( 위험 )이다.
하나의 예에서, 임상적 위험 평가는 하기 공식을 사용하여 실행된다:
ln(위험) = -0.2645
+ -1.3111 연령 그룹 = 18-29 세 경우
+ -0.8348 연령 그룹 = 30-39 세 경우
+ -0.4038 연령 그룹 = 40-49 세 경우
+ -0.0973 연령 그룹 = 60-69 세 경우
+ 0.4419 연령 그룹 = 70+ 세 경우
+ 0.0855 성별 = 남성 경우
+ 0.0404 민족 = 비-백인 경우
+ -0.0614 ABO 혈액형 = A 경우
+ 0.2039 ABO 혈액형 = B 경우
+ -0.5541 ABO 혈액형 = AB 경우
+ 0.5424 자가면역 질환 (즉, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선) = 예가 있는/있었던 경우
+ 1.0104 암, 혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.2436 암, 비-혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.3863 당뇨병 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.3064 고혈압 = 예가 있는/있었던 경우
+ 1.2642 호흡기 질환 (천식 제외) = 예가 있는/있었던 경우
상기 공식의 한 구현예에서, 시작 ln(위험) (모델 절편)은 -0.5284 내지 1.5509, 또는 -0.16 내지 -0.36이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 18 내지 29세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1.5 내지 -1, 또는 -1.4 내지 -1.2이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 30 내지 39세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1 내지 -0.7, 또는 -0.9 내지 -0.8이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 40 내지 49세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.6 내지 -0.2, 또는 -0.45 내지 -0.35이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 60 내지 69세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.4021263 내지 0.2075385, 또는 -0.19 내지 0.09이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 70+ 세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.1504677 내지 0.73339, 또는 0.34 내지 0.54이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 남성에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.140599 내지 0.3115929, 또는 -0.3 내지 0.19이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 비-백인에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.3029713 내지 0.3837958, 또는 -0.06 내지 0.14이다.
상기 공식의 한 구현예에서, A 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.3018427 내지 0.1791056, 또는 -0.16 내지 0.04이다.
상기 공식의 한 구현예에서, B 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.1817567 내지 0.5895909, 또는 0.1 내지 0.3이다.
상기 공식의 한 구현예에서, AB 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1.172319 내지 0.0641862, 또는 -0.45 내지 -0.65이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.0309265 내지 1.115784, 또는 0.44 내지 0.64이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 혈액암이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.1211918 내지 1.899663, 또는 0.9 내지 1.1이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 비-혈액암이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.0625866 내지 0.5498824, 또는 0.14 내지 0.34이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 당뇨병이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.0624018 내지 0.7101834, 또는 0.28 내지 0.48이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 고혈압이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.0504567 내지 0.5623362, 또는 0.1 내지 0.3이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.9775684 내지 1.550944, 또는 1.16 내지 1.36이다.
본 발명은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 여기서 임상적 위험 평가는 적어도 대상체의 연령 및 성별 결정하기 그리고 점수 낳기를 포함한다. 한 구현예에서, 본 방법은 점수를 미리결정된 임계값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 여기서 점수가 임계값이거나, 초과이면, 대상체는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 위험에 처한 것으로 평가된다.
일 구현예에서, 대상체는 50 내지 84세이고 그들의 연령 및 그들의 성이 질문 받는다.
한 구현예에서, 본 방법은 로그 오즈 (LO)를 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, LO는 공식을 사용하여 계산될 수 있다:
LO = X+ ∑ 임상적 β 계수
한 구현예에서, X는 -2.25 내지 -1.25 또는 -2 또는 -1.5이다. 한 구현예에서, X는 -1.749562이다.
한 구현예에서, 상대적 위험은 결정된다. 한 구현예에서, 상대적 위험은 공식을 사용하여 결정된다:
상대적 위험 = eLO
한 구현예에서, 확률은 결정된다. 한 구현예에서, 확률은 공식을 사용하여 결정된다:
확률 = eLO/(1+eLO)
"e"는 자연 로그의 기수인 수학적 상수이다.
한 구현예에서, 상기 공식에 의해 수득된 확률은 100으로 곱셈되어 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 퍼센트 찬스 예컨대 입원 요구됨을 수득한다.
한 구현예에서, 대상체가 50 내지 64세이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 65 내지 69세이면 이들은 0 내지 1, 또는 0.25 내지 0.75 또는 0.4694892의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 70 내지 74세이면 이들은 0.5 내지 1.5, 또는 0.75 내지 1.25 또는 1.006561의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 75 내지 79세이면 이들은 0.9 내지 1.9, 또는 1.15 내지 1.65 또는 1.435318의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 80 내지 84세이면 이들은 1.1 내지 2.1, 또는 1.35 내지 1.85 또는 1.599188의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 여성이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 대상체가 남성이면 이들은 -0.1 내지 0.9, 또는 0.15 내지 0.65 또는 0.3911169의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 각 기준에서 상기 제공된 마지막 값은 사용된다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 인자들의 각각은 평가되고
· LO = X+ ∑ 임상적 β 계수, 식중 X는 -1.8 내지 -0.8 또는 -1.6 또는 -1.15 또는 -1.36523이고;
· 대상체가 50 내지 69 세이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 70 내지 74세이면 이들은 .1 내지 1.1, 또는 0.35 내지 0.85 또는 0.5747727의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 75 내지 79세이면 이들은 0.3 내지 1.3, 또는-0.55 내지 1.05 또는 0.8243711의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 18 내지 29세이면 이들은 -2.3 내지 -0.3, 또는 -0.18 내지 -0.8 또는 -1.3111의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 30 내지 39세이면 이들은 -1.8 내지 0.2, 또는 -1.23 내지 -0.3 또는 -0.8348의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 40 내지 49세이면 이들은 -1.4 내지 0.6, 또는 -0.9 내지 -0.1 또는 -0.4038의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 80 내지 84세이면 이들은 0.5 내지 1.5, 또는 0.25 내지 1.25 또는 1.013973의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 여성이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 남성이면 이들은 -0.25 내지 0.75, 또는 0 내지 0.5 또는 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 백인이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 백인 이외의 민족이면 이들은 -0.2 내지 0.8, 또는 0.05 내지 1.55 또는 0.29311의 β 계수가 할당되고;
· 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.1 내지 2.1, 또는 -1.35 내지 -1.85, 또는 -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
· 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.1 내지 0.9, 또는 0.15 내지 0.65 또는 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.2 내지 1.2, 또는 0.55 내지 0.95 또는 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.1 내지 0.9, 또는 0.15 내지 0.65 또는 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.5 내지 1.5, 또는 0.75 내지 1.25 또는 1.003877의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.2 내지 0.8, 또는 0.05 내지 1.55 또는 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.25 내지 1, 또는 0 내지 0.5 또는 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.7 내지 1.7, 또는 0.95 내지 1.45 또는 1.173753의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 각 기준에서 상기 제공된 마지막 값은 사용된다.
한 구현예에서, 임상적 위험 평가는 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 관하여 대상체로부터 정보 수득하기를 포함한다.
한 구현예에서, 상기 인자들의 각각은 평가되고,
· LO = X+ ∑ 임상적 β 계수, 식중 X는 -2 내지 -1.5 또는 -1.75 또는 -1.25 또는 -1.469939이고;
· 대상체가 50 내지 64 세이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 65 내지 69세이면 이들은 -0.3 내지 0.7, 또는 -0.05 내지 0.45 또는 0.1677566의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 70 내지 74세이면 이들은 0.1 내지 1.1, 또는 0.35 내지 1.85 또는 0.6352682의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 75 내지 79세이면 이들은 0.4 내지 1.4, 또는 0.65 내지 1.15 또는 0.8940548의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 80 내지 84세이면 이들은 0.5 내지 1.5, 또는 0.25 내지 1.25 또는 1.082477의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 여성이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 남성이면 이들은 -0.25 내지 0.75, 또는 0 내지 0.5 또는 0.2418454의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 백인이면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 백인 이외의 민족이면 이들은 -0.2 내지 0.8, 또는 0.05 내지 1.55 또는 0.2967777의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 ABO 이외의 혈액형이 있으면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 ABO 혈액형이 있으면 이들은 -0.25 내지 0.75, 또는 0 내지 0.5 또는 -0.229737의 β 계수가 할당되고;
· 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.1 내지 2.1, 또는 -1.35 내지 -1.85, 또는 -1. 560943으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈된 (10 곱하기 m2)에 적용되어 할당되어야 하는 β 계수를 제공하고;
· 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.1 내지 0.9, 또는 0.15 내지 0.65 또는 0.3950113의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.2 내지 1.2, 또는 0.55 내지 0.95 또는 0.6650257의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.1 내지 0.9, 또는 0.15 내지 0.65 또는 0.4126633의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.5 내지 1.5, 또는 0.75 내지 1.25 또는 1.001079의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.2 내지 0.8, 또는 0.05 내지 1.55 또는 0.2640989의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 면역저하된 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.1 내지 1.1, 또는 0.35 내지 0.85 또는 0.6033541의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 면역저하된 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 간 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.2 내지 0.8, 또는 0.05 내지 1.55 또는 0.2301902의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 간 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.25 내지 1, 또는 0 내지 0.5 또는 0.2381579의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 없다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 0.7 내지 1.7, 또는 0.95 내지 1.45 또는 1.148496의 β 계수가 할당되고;
· 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 이들은 -0.5 내지 0.5, 또는 -0.25 내지 0.25 또는 0의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 각 기준에서 상기 제공된 마지막 값은 사용된다.
한 구현예에서, 대상체의 체질량 지수는 그들의 키 및 체중을 사용하여 결정된다.
한 구현예에서, 임상적 인자들의 임의의 것이 알려지지 않으면, 또는 대상체가 관련한 상세를 공급하기를 꺼리면, 그 인자(들)는 0의 β 계수가 할당된다.
한 구현예에서, 임상적 인자들 중 하나 이상 또는 모두는 자가-평가된다 (자가-보고된다). 한 구현예에서, 인종/민족은 자가-평가된다 (자가-보고된다). 한 구현예에서, 현행 또는 이전 질환 상태, 예컨대 자가면역 질환, 혈액암, 비-혈액암, 당뇨병, 고혈압 또는 호흡기 질환 중 하나 이상 또는 모두는 자가-평가된다 (자가-보고된다).
한 구현예에서, 임상적 평가는 대상체의 혈액형 결정하기를 포함한다. 이것은 대상체로부터 혈액을 포함하는 샘플 수득하기를 전형적으로 포함할 것이다. 사용된 검출 방법은 당업계에 알려진 임의의 임의의 적합한 방법일 수 있다. 구현예에서, 실시예에서 기재된 대로 유전적 검사는, 바람직하게는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하기 위하여 유전적 분석과 동시에 사용된다.
가령, ABO 혈액형은 염색체 9q34.2 상의 ABO 유전자에서 3개 SNP, 즉 rs505922, rs8176719 및 rs8176746)을 사용하여 입력될 수 있다. rs8176719 결실 (또는 rs8176719에 대하여 결과가 없는 것들의 경우, rs505922에서 T 대립유전자)는 하플로타입 O를 나타낸다. rs8176746에서, 하플로타입 A는 G 대립유전자의 존재에 의해 나타나고 하플로타입 B는 T 대립유전자의 존재에 의해 나타난다 (표 7 참조).
한 구현예에서, 대상체가 특정한 질환 상태가 있거나 있었는지 (또한 본원에 "진단된 적이 있었는지"로서 지칭됨) 여부에 상관없이, 질환은 국제 질병 분류 (ICD) 시스템을 사용하여 분류된다. 그래서,
· 천식은 ICD9 (493*) 및 ICD10 (J45* 및 J46)에 따르고,
· 자가면역 (류마티스/루푸스/건선)은 ICD9 (954, 696*, 7100, 714, 7140* 및 7142* 및 ICD10 (J990, L40*, L41*, M05*-M07* 및 M32*)에 따르고,
· 혈액암은 ICD9 (200*-208*) 및 ICD10 (C81*-C86*, C88* 및 C90*-C96*)에 따르고,
· 비-혈액암은 ICD9 (140*-165*, 169*-175*, 179*-195* 및 196*-199*) 및 ICD10 (C00*-C26*, C30*-C34*, C37*-C58*, C60*-C80*, C97*)에 따르고,
· 뇌혈관 질환은 ICD9 (430*-438*) 및 ICD10 (G46* 및 I60*-I69*)에 따르고,
· 당뇨병은 ICD9 (250*) 및 ICD10 (E10*-E14*)에 따르고,
· 심장 질환은 ICD9 (413*-416*, V422, V432-V434) 및 ICD10 (I20*-I25*, I48*, Z95*)에 따르고,
· 고혈압은 ICD9 (401*, 405*, 6420-6422) 및 ICD10 (I10*, I15*, O10*)에 따르고,
· 면역저하된 질환은 ICD9 (V420, V421, V426, V427, V429, 042, 043, 044, 279, 2790*) 및 ICD10 (B20*-B24, D80*-D84*, Z940-Z944, Z949)에 따르고,
· 신장 질환은 ICD9 (585*) 및 ICD10 (N18*)에 따르고,
· 간 질환은 ICD9 (571*) 및 ICD10 (K70*-K77*)에 따르고,
· 호흡기 질환 (천식 제외)은 ICD9 (494*-496*, 500*, 501*-508*, 491*, 492*, 496*) 및 ICD10 (J60*-J70*, J80*-J82, J84*-J86*, J90-J96*, J98*, J41*-J44*)에 따른다.
표 7 - SNPS 및 ABO 전가.
조합된 임상적 평가 및 유전적 평가
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "위험"을 파악하기 위해, 하기 공식은 사용될 수 있다:
ln(위험) = 모델 절편
+ OR 위험 대립유전자의 수의 x 백분율
+ OR 임상적 인자 1개가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 2가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 3가 적용하는 경우
+ OR 임상적 인자 n가 적용하는 경우.
식중 OR = 오즈비.
한 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "위험"을 파악하기 위해, 하기 공식은 사용될 수 있다:
ln(위험) = 모델 절편
+ OR 위험 대립유전자의 수의 x 백분율
+ OR 연령 그룹 = 18-29 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 30-39 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 40-49 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 60-69 세 경우 또는
+ OR 연령 그룹 = 70+ 세 경우
+ OR 성별 = 남성 경우
+ OR 민족 = 비-백인 경우
+ OR ABO 혈액형 = A 경우 또는
+ OR ABO 혈액형 = B 경우 또는
+ OR ABO 혈액형 = AB 경우
+ OR 자가면역 질환 (즉, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선) = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 암, 혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 암, 비-혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 당뇨병 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 고혈압 = 예가 있는/있었던 경우
+ OR 호흡기 질환 (천식 제외) = 예가 있는/있었던 경우
식중 OR = 오즈비.
상기 공식들을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 상대적 위험은 위험 = eln( 위험 )이다.
하나의 예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "위험"을 파악하기 위해, 하기 공식은 사용될 수 있다:
ln(위험) = -10.7657
+ 0.1717 위험 대립유전자의 수의 x 백분율
+ -1.3111 연령 그룹 = 18-29 세 경우
+ -0.8348 연령 그룹 = 30-39 세 경우
+ -0.4038 연령 그룹 = 40-49 세 경우
+ -0.0600 연령 그룹 = 60-69 세 경우
+ 0.5325 연령 그룹 = 70+ 세 경우
+ 0.1387 성별 = 남성 경우
+ 0.3542 민족 = 비-백인 경우
+ -0.2164 ABO 혈액형 = A 경우
+ -0.1712 ABO 혈액형 = B 경우
+ -0.8746 ABO 혈액형 = AB 경우
+ 0.7876 자가면역 질환 (즉, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선) = 예가 있는/있었던 경우
+ 1.0375 암, 혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.3667 암, 비-혈액학적 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.4890 당뇨병 = 예가 있는/있었던 경우
+ 0.3034 고혈압 = 예가 있는/있었던 경우
+ 1.2331 호흡기 질환 (천식 제외) = 예가 있는/있었던 경우
이 공식을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 상대적 위험은 위험 = eln( 위험 )이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 시작 ln(위험) (모델 절편)은 -12.5559 내지 -8.9755, 또는 -12 내지 -8, 또는 -11 내지 -10.5이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 위험 대립유전자의 백분율에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.142 내지 0.2006, 또는 0.16 내지 0.18이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 18 내지 29세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1.5 내지 -1, 또는 -1.4 내지 -1.2이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 30 내지 39세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1 내지 -0.7, 또는 -0.9 내지 -0.8이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 40 내지 49세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.6 내지 -0.2, 또는 -0.45 내지 -0.35이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 60 내지 69세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.3819 내지 0.2619, 또는 -0.1 내지 0.1이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 70+ 세에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.2213 내지 0.8438, 또는 0.43 내지 0.63이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 남성에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.1005 내지 0.3779, 또는 0.03 내지 0.23이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 비-백인에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.0084 내지 0.7167, 또는 0.25 내지 0.45이다.
상기 공식의 한 구현예에서, A 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.4726 내지 0.0397, 또는 -0.11 내지 -0.31이다.
상기 공식의 한 구현예에서, B 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -0.2348 내지 0.5773, 또는 0.07 내지 0.27이다.
상기 공식의 한 구현예에서, AB 혈액형에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 -1.5087 내지 -0.2404, 또는 -0.77 내지 -0.97이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.1832 내지 1.3920, 또는 0.68 내지 0.88이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 혈액암이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.0994 내지 1.9756, 또는 0.93 내지 1.13이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 비-혈액암이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.0401 내지 0.6933, 또는 0.26 내지 0.46이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 당뇨병이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.1450 내지 0.8330, 또는 0.39 내지 0.59이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 고혈압이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.0313 내지 0.5756, 또는 0.2 내지 0.4이다.
상기 공식의 한 구현예에서, 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나, 있었던 인간에 대하여 시작 ln(위험)의 조정은 0.9317 내지 0.1535, 또는 1.13 내지 1.33이다.
대안적 구현예에서, 및 상기 개괄된 대로, 본 방법은 로그 오즈 (LO)를 결정하는 단계를 포함한다. 예를 들어, LO는 공식을 사용하여 계산될 수 있다:
LO = X+ SRF + ∑ 임상적 β 계수
한 구현예에서, SRF는 ∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)인 SNP 위험 인자이다.
한 구현예에서, 상대적 위험은 결정된다. 한 구현예에서, 상대적 위험은 공식을 사용하여 결정된다:
상대적 위험 = eLO
한 구현예에서, 확률은 결정된다. 한 구현예에서, 확률은 공식을 사용하여 결정된다:
확률 = eLO/(1+eLO)
"e"는 자연 로그의 기수인 수학적 상수이다.
한 구현예에서, 상기 공식에 의해 수득된 확률은 100으로 곱셈되어 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 퍼센트 찬스 예컨대 입원 요구됨을 수득한다.
한 구현예에서, 유전적 위험 평가는 rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792의 분석을 포함한다. 한 구현예에서, X는 -1.8 내지 -0.8 또는 -1.6 또는 -1.15이다. 한 구현예에서, X는 -1.36523이다. 한 구현예에서, 대상체는 rs10755709에 존재하는 각 G (위험) 대립유전자에 대하여 -0.08 내지 0.32, 또는 0.02 내지 0.22 또는 0.124239의 β 계수가 할당된다. 그래서, 예를 들어, 대상체가 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이면 이들은 0.248478의 β 계수가 할당될 수 있고, 이들이 이형접합성이면 0.124239의 β 계수가 할당될 수 있고, 이들이 비-위험 대립유전자 (rs10755709에서 C)에 대하여 동형접합성이면 이들은 0.248478의 β 계수가 할당될 수 있다. 한 구현예에서, 대상체는 rs112317747에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 0.07 내지 0.47, 또는 0.17 내지 0.37 또는 0.2737487의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs112641600에 존재하는 각 T (위험) 대립유전자에 대하여 -0.43 내지 -0.03, 또는 -0.33 내지 -0.13 또는 -0.2362513의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs118072448에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 -0.4 내지 0, 또는 -0.3 내지 -0.1 또는 -0.1995879의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs2034831에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 0.04 내지 0.44, 또는 0.14 내지 0.34 또는 0.2371955의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs7027911에 존재하는 각 A (위험) 대립유전자에 대하여 -0.1 내지 0.3, 또는 0 내지 0.2 또는 0.1019074의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs71481792에 존재하는 각 T (위험) 대립유전자에 대하여 -0.3 내지 0.1, 또는 -0.2 내지 0 또는 -0.1058025의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, ∑ 임상적 β 계수는 상기와 같이 예컨대 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가의 각각에 대하여 β 계수 인수분해로 결정된다.
한 구현예에서, 유전적 위험 평가는 rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911, rs71481792, rs115492982 및 rs1984162의 분석을 포함한다. 한 구현예에서, X는 -2 내지 -1.5 또는 -1.75 또는 -1.25이다. 한 구현예에서, X는 -1.469939이다. 한 구현예에서, 대상체는 rs10755709에 존재하는 각 G (위험) 대립유전자에 대하여 -0.08 내지 0.32, 또는 0.02 내지 0.22 또는 0.1231766의 β 계수가 할당된다. 그래서, 예를 들어, 대상체가 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이면 이들은 0.2463532의 β 계수가 할당될 수 있고, 이들이 이형접합성이면 0.1231766의 β 계수가 할당될 수 있고, 이들이 비-위험 대립유전자 (rs10755709에서 C)에 대하여 동형접합성이면 이들은 0.248478의 β 계수가 할당될 수 있다. 한 구현예에서, 대상체는 rs112317747에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 0.06 내지 0.46, 또는 0.16 내지 0.36 또는 0.2576692의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs112641600에 존재하는 각 T (위험) 대립유전자에 대하여 -0.43 내지 -0.03, 또는 -0.33 내지 -0.13 또는 -0.2384001의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs118072448에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 -0.4 내지 0, 또는 -0.3 내지 -0.1 또는 -0.1965609의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs2034831에 존재하는 각 C (위험) 대립유전자에 대하여 0.04 내지 0.44, 또는 0.14 내지 0.34 또는 0.2414792의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs7027911에 존재하는 각 A (위험) 대립유전자에 대하여 -0.1 내지 0.3, 또는 0 내지 0.2 또는 0.0998459의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, 대상체는 rs71481792에 존재하는 각 T (위험) 대립유전자에 대하여 -0.3 내지 0.1, 또는 -0.2 내지 0 또는 -0.1032044의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서 대상체는 rs115492982에 존재하는 각 A (위험) 대립유전자에 대하여 0.21 내지 0.61, 또는 0.31 내지 0.51 또는 0.4163575의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서 대상체는 rs1984162에 존재하는 각 A (위험) 대립유전자에 대하여 -0.1 내지 0.3, 또는 0 내지 0.2 또는 0.1034362의 β 계수가 할당된다. 한 구현예에서, ∑ 임상적 β 계수는 상기와 같이 예컨대 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가의 각각에 대하여 β 계수 인수분해로 결정된다.
상기 계산들의 임의의 것은 비-SNP 다형성 또는 이의 조합에 대하여 수행될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 임상적 위험 평가를 유전적 위험 평가와 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "위험"을 파악하는 경우, 하기 공식은 사용될 수 있다:
[위험 (즉 임상적 평가 x SNP 위험)] = [임상적 평가 위험] x SNP1 x SNP2 x SNP3 x SNP4 x SNP5 x SNP6 x SNP7,Х SNP8, ... x SNPN 등.
식중 임상적 평가는 임상적 평가에 의해 제공된 위험이고, SNP1 내지 SNPN은, 상기 개괄된 대로 1의 모집단 평균을 갖도록 각각 척도화된, 개별 SNP에 대하여 상대적 위험이다. SNP 위험 값들이 1의 모집단 평균을 갖도록 "중심화"되었기 때문에, SNP들 중에서 독립성을 가정하면, 조합된 값에 대하여 모든 유전자형들에 걸쳐서 모집단 평균 위험은 기저 임상적 평가 위험 추정치와 일치한다.
한 구현예에서, 유전적 위험 평가는 임상적 위험 평가와 조합되어 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 "상대적 위험"을 파악한다.
임계값(들)은 유전적 위험이 단독으로 평가되는 경우 상기 기재된 대로 설정될 수 있다. 하나의 예에서, 임계값은, 실시예 5에 기재된 검사의 구현예를 사용하는 경우, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9 또는 적어도 10이도록 설정될 수 있다. 이 예에서 5로 설정되면, UK 바이오뱅크 모집단의 약 10%는 검사에 대하여 하기 성능 특징을 초래하는 5.0을 넘는 위험 점수를 갖는다:
감도 38.41%
특이성 93.79%
양성 예측 값 91.78%
음성 예측 값 45.76%
숙련된 사람이 이해할 경우, 다양한 상이한 임계값들은 검사를 실행하는 실체가 기꺼이 수용하는 위험의 수준에 따라 성능을 변경하여 설정될 수 있다.
검사의 최종-사용에 따라, 임계값은 가장 적절한 값들로 변경될 수 있다.
마커 검출 전략
마커 (예를 들면, 마커 좌위)를 증폭시키기 위하여 증폭 프라이머 그리고 이러한 마커를 검출하기 위한 또는 여러 마커 대립유전자에 관하여 샘플을 유전자형화하기 위한 적합한 프로브는 본 개시내용에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 장거리 PCR을 위한 프라이머 선택은 US 10/042,406 및 US 10/236,480에 기재되고; 단거리 PCR의 경우, US 10/341,832는 프라이머 선택에 관하여 지침을 제공한다. 또한, 공공으로 이용가능한 프로그램 예컨대 프라이머 설계에 이용가능한 "Oligo"가 있다. 이러한 이용가능한 프라이머 선택 및 설계 소프트웨어, 공공으로 이용가능한 인간 게놈 서열 및 다형성 자리로, 숙련가는 프라이머를 작제하여 다형성을 증폭시켜 본 개시내용을 실시할 수 있다. 추가로, 다형성을 포함하는 핵산 (예를 들면, 다형성을 포함하는 앰플리콘)의 검출에 사용되기 위한 정밀한 프로브가 다양할 수 있고, 예를 들면, 검출되어야 하는 마커 앰플리콘의 영역을 식별할 수 있는 임의의 프로브가 본 개시내용과 공동으로 사용될 수 있음이 인식될 것이다. 추가로, 검출 프로브의 구성은, 물론, 다양할 수 있다. 그래서, 본 개시내용은 본원에 인용된 서열에 제한되지 않는다.
본원에 개시된 SNP들의 일부를 검출하기 위하여 프라이머 쌍들의 예는 rs11549298 (ACCTGGTATCAGTGAAGAGGATCAG (서열번호:1) 및 TCTTGATACAACTGTAAGAAGTGGT (서열번호:2)), rs112317747 (TATTTCTTTGTTGCCCTCTATCTCT (서열번호:3) 및 GAAAGAGATGGGTTGGCATTATTAT (서열번호:4)), rs2034831 (TAAAATTAGAACTGGAGGGCTGGGT (서열번호:5) 및 TGGCATTATAAACACTCACTGAAGT (서열번호:6)), rs112641600 (AATGCCATCTGATGAGAGAAGTTTT (서열번호:7) 및 TACAGTTTTAAAAATGGGCGTTTCT (서열번호:8)), rs10755709 (TATAATAACACGTGGAAGTGAAAAT (서열번호:9) 및 TTGTTTGTATGTGTGAAATGATTCT (서열번호:10)), rs118072448 (AAGCAAACTATTCTTCAGGAATCCA (서열번호:11) 및 ATTTCTGCATTTCACTTTGTGTGGT (서열번호:12)), rs7027911 (GTAAATGCTGCTAACAGAGCTCTTT (서열번호:13) 및 GAAGAGAGTTTATTAGCAAGGCCTC (서열번호:14)), rs71481792 (CATTTGGGAAAAGCCACTGAATGGA (서열번호:15) 및 AGATTGACTAGCCGTTGAGAGTAGA (서열번호:16)), 및 rs1984162 (ACTGACTCCTGACACTCTTGAAGCG (서열번호:17) 및 GACTCTTCTCTGGCATCTTCTCATG (서열번호:18))를 포함한다.
실제로, 증폭이 마커 검출을 위한 요건이 아님이 이해될 것이고, 예를 들어 게놈성 DNA의 샘플 상에서 서던 블랏을 수행함으로써 간단히 증폭되지 않은 게놈성 DNA를 직접적으로 검출할 수 있다.
전형적으로, 분자성 마커는, 제한 없이, 대립유전자 특이적 혼성화 (ASH), 확장의 검출, 어레이 혼성화 (임의로 ASH 포함), 또는 다형성을 검출하기 위한 다른 방법, 증폭된 단편 길이 다형성 (AFLP) 검출, 증폭된 변수 서열 검출, 랜덤으로 증폭된 다형의 DNA (RAPD) 검출, 제한 단편 길이 다형성 (RFLP) 검출, 자가-지속 서열 복제 검출, 단순 서열 반복부 (SSR) 검출, 및 단일-가닥 형태 다형성 (SSCP) 검출을 포함하는, 당업계에서 이용가능한 임의의 확립된 방법에 의해 검출된다.
유전적 마커를 검출하기 위한 일부 기법은 유전적 마커에 상응하는 핵산 (예를 들면, 템플레이트로서 게놈성 DNA를 사용하여 생산된 증폭된 핵산)에 프로브 핵산의 혼성화를 활용한다. 비제한적으로 용액상, 고체상, 혼합상, 또는 현장 혼성화 검정을 포함하는 혼성화 형식은 대립유전자 검출에 유용하다. 핵산의 혼성화에 대한 광범위한 가이드는 Tijssen (1993) Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology--Hybridization with Nucleic Acid Probes Elsevier, 뉴욕에서, 뿐만 아니라 Sambrook 등. (상기)에서 찾아진다.
"TaqMan™" 프로브로서 흔히 지칭된, 이중-표지된 형광원성 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하는 PCR 검출은 본 개시내용에 따라 또한 수행될 수 있다. 이들 프로브는 2개 상이한 형광성 염료로 표지되는 짧은 (예를 들면, 20-25개 염기) 올리고데옥시뉴클레오티드로 구성된다. 각 프로브의 5' 말단에는 리포터 염료가 있고, 각 프로브의 3' 말단에는 소광 염료가 발견된다. 올리고뉴클레오티드 프로브 서열은 PCR 앰플리콘에서 존재하는 내부 표적 서열에 상보적이다. 프로브가 온전한 때, 에너지 수송은 2개 형광단 사이 발생하고 리포터로부터의 방출은 FRET에 의한 소광제에 의해 소광된다. PCR의 확장기 동안, 프로브는 반응에서 사용된 폴리머라제의 5' 뉴클레아제 활성에 의해 절단되고, 이에 의해 리포터를 올리고뉴클레오티드-소광제로부터 방출시키고 리포터 방출 강도에서 증가를 가져온다. 따라서, TaqMan™ 프로브는 표지 및 소광제를 갖는 올리고뉴클레오티드이고, 여기에서 표지는 증폭에 사용된 폴리머라제의 엑소뉴클레아제 작용에 의해 증폭 동안 방출된다. 이것은 합성 동안 증폭의 실시간 측정을 제공한다. 다양한 TaqMan™ 시약은, 예를 들면, Applied Biosystems (캘리포니아, 포스터 시티에 있는 지구 본부)로부터 뿐만 아니라 다양한 전문 공급업체 예컨대 Biosearch Technologies (예를 들면, 블랙 홀 소광제 프로브)로부터 상업적으로 이용가능하다. 이중-표지 프로브 전략에 관한 추가 상세는, 예를 들면, WO 92/02638에서 찾아질 수 있다.
다른 유사한 방법은, 예를 들면, US 6,174,670에서 기재된 "LightCycler®" 형식을 사용하여 2개 인접해서 혼성화된 프로브 사이 형광 공명 에너지 수송을 예를 들면 포함한다.
어레이-기반된 검출은, 예를 들면, Affymetrix (캘리포니아 산타클라라) 또는 다른 제조업체로부터 상업적으로 이용가능한 어레이를 사용하여 수행될 수 있다. 핵산 어레이의 작동에 관한 검토는 Sapolsky 등 (1999); Lockhart (1998); Fodor (1997a); Fodor (1997b) 및 Chee 등 (1996)을 포함한다. 어레이 기반된 검출은, 어레이 기반된 검출의 내재적으로 고-처리량 성격 때문에, 샘플에서 본 개시내용의 식별 마커에 대하여 하나의 바람직한 방법이다.
분석되어야 하는 핵산 샘플은 단리되고, 증폭되고, 전형적으로, 비오틴 및/또는 형광성 리포터 그룹으로 표지된다. 표지된 핵산 샘플은 그 다음 유체공학 스테이션 및 혼성화 오븐을 사용하여 어레이와 인큐베이션된다. 어레이는, 검출 방법에 적절한 경우, 세정 및 또는 염색 또는 대비-염색될 수 있다. 혼성화, 세정 및 염색 후, 어레이는 스캐너에 삽입되고, 여기에서 혼성화의 패턴은 검출된다. 혼성화 데이터는 표지된 핵산에 이미 통합된 형광성 리포터 그룹으로부터 방출된 광으로서 수집되고, 이제 프로브 어레이에 결합된다. 표지된 핵산을 가장 명확하게 매칭하는 프로브는 미스매치를 갖는 것들보다 더 강한 신호를 생산한다. 어레이 상에서 각 프로브의 서열 및 위치가 알려지므로, 상보성에 의해, 프로브 어레이에 적용된 핵산 샘플의 동일성은 식별될 수 있다.
마커 및 다형성은 DNA 시컨싱을 사용하여 또한 검출될 수 있다. DNA 시컨싱 방법은 당업계에서 잘 알려지고 예를 들어 Ausubel 등, eds., Short Protocols in Molecular Biology, 제3판, Wiley, (1995) 및 Sambrook 등, Molecular Cloning, 제2판, Chap. 13, Cold Spring Harbor Laboratory Press, (1989)에서 찾아질 수 있다. 시컨싱은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 디데옥시 시컨싱, 화학적 시컨싱, 또는 이들의 변이에 의해 실시될 수 있다.
적합한 시컨싱 방법은 또한, 비제한적으로, 파이로시컨싱, 결찰에 의한 시컨싱, 단일 분자 시컨싱, 합성에 의한 서열 (SBS), 대용량 병렬 클론성, 대용량 병렬 단일 분자 SBS, 대용량 병렬 단일 분자 실시간, 대용량 병렬 단일 분자 실시간 나노포어 기술, 등을 포함하는, "차세대 시컨싱"으로서 본원에 모두 지칭된, 제2 세대, 제3 세대, 또는 제4 세대 시컨싱 기술들을 포함한다. 일부 이러한 기술들의 검토는, 참조로 본원에 편입된, (Morozova and Marra, 2008)에서 찾아질 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 기재된 대로 유전적 위험 평가 수행하기는 DNA 시컨싱에 의해 적어도 2개의 다형성 검출하기를 포함한다. 한 구현예에서, 적어도 2개의 다형성은 차세대 시컨싱에 의해 검출된다.
차세대 시컨싱 (NGS) 방법은, 더 오래된 시컨싱 방법과 비교에서 더 낮은 비용의 목표로, 대용량으로 병렬, 고-처리량 전략의 공통 속성을 공유한다 (Voelkerding 등, 2009; MacLean 등, 2009 참고).
다수의 이러한 DNA 시컨싱 기법은 형광-기반된 시컨싱 방법론을 포함하여, 당업계에서 알려진다. 일부 구현예에서, 자동화된 시컨싱 기법은 사용된다. 일부 구현예에서, 분할된 앰플리콘의 병렬 시컨싱은 사용된다 (WO2006084132). 일부 구현예에서, DNA 시컨싱은 병렬 올리고뉴클레오티드 확장에 의해 달성된다 (예를 들면, US 5,750,341 및 US 6,306,597 참고). 시컨싱 기법의 추가의 예는 처치 폴로니(Church polony) 기술 (Mitra 등, 2003; Shendure 등, 2005; US 6,432,36; US 6,485,944; US 6,511,803), 454 피코타이터 파이로시컨싱 기술 (Margulies 등, 2005; US 20050130173), 솔렉사(Solexa) 단일 염기 부가 기술 (Bennett 등, 2005; US 6,787,308; US 6,833,246), 린크스(Lynx) 대용량으로 병렬 시그니처 시컨싱 기술 (Brenner 등, 2000; US 5,695,934; US 5,714,330), 및 아데시(Adessi) PCR 콜로니 기술 (Adessi 등, 2000)을 포함한다.
표현형에 대한 마커 상관관계하기
이들 상관관계는 대립유전자와 표현형, 또는 대립유전자의 조합과 표현형의 조합 사이 관계를 식별할 수 있는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에 정의된 대립유전자는 코로나바이러스 감염 표현형에 대한 중증 반응과 상관관계가 있을 수 있다. 본 방법은 다형성의 대립유전자와 표현형 사이 상관관계를 포함하는 순람 표를 참조하는 단계를 포함할 수 있다. 표는 여러 대립유전자-표현형 관계에 대하여 데이터를 포함할 수 있고 여러 대립유전자-표현형 관계의 부가적 또는 다른 고차 효과를, 예를 들면, 통계적 도구 예컨대 주 성분 분석, 발견적 알고리즘, 등의 사용을 통해서 고려할 수 있다.
표현형에 대한 마커의 상관관계는 상관관계에 대하여 하나 이상 통계적 검사 수행하기를 임의로 포함한다. 많은 통계적 검사는 알려지고, 대부분은 분석이 쉽도록 컴퓨터-구현된다. 표현형적 형질과 생물학적 마커 사이 연관/상관관계 결정하기의 다양한 통계적 방법은 알려지고 본 개시내용에 적용될 수 있다 (Hartl 등, 1981). 다양한 적절한 통계적 모델은 Lynch and Walsh (1998)에 기재된다. 이들 모델은, 예를 들어, 유전자형적 값들과 표현형적 값들 사이 상관관계를 제공할 수 있고, 표현형 상에서 좌위의 영향을 특성규명할 수 있고, 환경과 유전자형 사이 관계를 정렬할 수 있고, 유전자의 우세 또는 침투도를 결정할 수 있고, 모계 및 기타 후생유전학적 효과를 결정할 수 있고, (주 성분 분석, 또는 "PCA"를 통해) 분석에서 주 성분을 결정할 수 있고, 기타 등등이다. 이들 본문에서 인용된 참고문헌은 마커 및 표현형을 상관시키기 위한 통계적 모델에 관하여 상당한 추가 상세를 제공한다.
상관관계를 결정하기 위한 표준 통계적 방법 외에도, 패턴 인식 및 훈련에 의해 상관관계를 결정하는 다른 방법, 예컨대 유전적 알고리즘의 사용은 마커와 표현형 사이 상관관계를 결정하는데 사용될 수 있다. 이것은 여러 대립유전자와 여러 표현형 사이 고차 상관관계를 식별하는 때 특히 유용하다. 설명하자면, 신경망 접근법은 유전적 정보와 표현형적 결과 사이 상관관계를 결정하는 구조-함수 데이터 공간 모델의 발견적 개발을 위하여 유전적 알고리즘형 프로그래밍에 커플링될 수 있다.
임의의 사례에서, 본질적으로 임의의 통계적 검사는 컴퓨터 구현된 모델에서, 표준 프로그래밍 방법에 의해, 또는, 예를 들어, 상기 언급된 것들 그리고, 예를 들면, 패턴 인식을 위한 소프트웨어를 제공하는 (예를 들면, Partek Pro 2000 패턴 인식 소프트웨어를 제공하는), 예를 들면, Partek Incorporated (St. Peters, Mo.; www.partek.com)로부터 상업적으로 이용가능한 것들을 포함하는, 이러한 통계적 분석들을 수행하는 임의의 다양한 "기성품" 소프트웨어 패키지를 사용하여 적용될 수 있다.
상기 상관관계를 수행하기 위한 시스템은 또한 본 개시내용의 속성이다. 전형적으로, 시스템은 예측된 표현형과 대립유전자의 존재 또는 부재 (직접적으로 또는, 예를 들어, 발현 수준을 통해서 검출되는지 여부)를 상관시키는 시스템 명령을 포함할 것이다.
임의로, 시스템 명령은 임의의 검출된 대립유전자 정보와 연관된 진단적 정보, 예를 들면, 관련한 대립유전자가 있는 대상체가 특정한 표현형을 갖는다는 진단을 수용하는 소프트웨어를 또한 포함할 수 있다. 이 소프트웨어는 순람 표의 정확성 및/또는 시스템에 의한 순람 표의 해석을 개선하기 위해 이러한 입력된 연관을 사용하여 사실상 발견적일 수 있다. 신경망, 마르코브 모델링, 및 기타 통계적 분석을 포함하는, 다양한 이러한 접근법은 상기 기재된다.
다형의 프로파일링
본 개시내용은 본 개시내용 (예를 들면 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22)에서 개괄된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성에서 개체의 다형의 프로파일을 결정하는 방법을 제공한다.
다형의 프로파일은 개체에서 다양한 다형의 부위를 차지하는 다형의 형태를 구성한다. 이배체 게놈에서, 서로 동일하거나 상이한 2개 다형의 형태는 보통 각 다형의 부위를 차지한다. 그래서, 부위 X 및 Y에서 다형의 프로파일은 형태 X (x1, x1), 및 Y (y1, y2)에서 표시될 수 있고, 여기서 x1, x1은 부위 X를 차지하는 대립유전자 x1의 2개 카피를 표시하고, y1, y2는 부위 Y를 차지하는 이형접합성 대립유전자를 표시한다.
개체의 다형의 프로파일은 각 부위에 발생하는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 저항성 또는 감수성과 연관된 다형의 형태와 비교에 의해 채점될 수 있다. 비교는 적어도, 예를 들면, 다형의 부위들의 1, 2, 5, 10, 25, 50개, 또는 모두, 그리고 임의로, 그들과 연관 불평형에 있는 기타에서 수행될 수 있다. 다형의 부위는 기타 다형의 부위와 조합으로 분석될 수 있다.
다형의 프로파일링은, 예를 들어, 주어진 개체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 치료 또는 예방에 영향을 미치는 제제 선택하기에 유용하다. 유사한 다형의 프로파일을 갖는 개체들은 유사한 방식으로 제제들에 반응할 가능성이 있다.
다형의 프로파일링은 코로나바이러스 감염 또는 관련된 병태에 대한 중증 반응을 치료하는 능력에 대하여 검사되는 중인 제제들의 임상적 시험에서 개체들을 계층화하는데 또한 유용하다. 이러한 시험은 유사한 또는 동일한 다형의 프로파일들 (EP 99965095.5), 예를 들어, 개체가 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기의 증가된 위험을 가짐을 나타내는 다형의 프로파일을 갖는 치료된 또는 대조군 모집단에서 수행된다. 유전적으로 매칭된 모집단의 사용은 유전적 인자로 인한 치료 결과에서 변이를 제거하거나 축소시켜, 잠재적 약물의 효능의 더욱 정확한 평가로 이어진다.
다형의 프로파일링은 임상적 시험으로부터 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 소인이 없는 개체들을 제외하는데 또한 유용하다. 시험에서 이러한 개체들 포함하기는 통계적으로 유의미한 결과를 달성하는데 필요한 모집단의 크기를 증가시킨다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 소인이 없는 개체들은 상기 기재된 대로 다형의 프로파일에서 저항성 및 감수성 대립유전자의 수를 결정함으로써 식별될 수 있다. 예를 들어, 대상체가 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 본 개시내용의 10개 부위에서 유전자형화되면, 20개 대립유전자는 전체로 결정된다. 이들의 50% 초과 및 대안적으로 60% 또는 75% 퍼센트 초과가 저항성 유전자이면, 개체는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 나타낼 것 같지 않고 시험에서 제외될 수 있다.
컴퓨터 구현된 방법
본 개시내용의 방법은 시스템 예컨대 컴퓨터 구현된 방법에 의해 구현될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 메모리에 연결된 (편의상 "프로세서"로서 지칭된) 함께 작동할 수 있는 하나 또는 복수의 프로세서들을 포함하는 컴퓨터 시스템일 수 있다. 메모리는 비-일시적 컴퓨터 판독가능한 매체, 예컨대 하드 드라이브, 솔리드 스테이트 디스크 또는 CD-ROM일 수 있다. 실행 가능한 명령 또는 프로그램 코드, 예컨대 코드 모듈로 그룹화된 프로그램 코드인 소프트웨어는 메모리에 저장될 수 있고, 프로세서에 의해 실행된 때, 컴퓨터 시스템을 작동시켜 기능들 예컨대 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하기 위해 사용자를 돕도록 과업이 수행되어야 함을 결정하기; 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 나타내는 데이터를 수신하기, 여기서 유전적 위험은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 것으로 알려진 적어도 2개의 다형성을 검출함으로써 유래되었음; 데이터를 처리하여 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하기; 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하기를 수행할 수 있다.
예를 들어, 메모리는 프로세서에 의해 실행된 때 시스템을 작동시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 것으로 알려진 적어도 2개의 다형성을 결정하고; 데이터를 처리하여 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하고; 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 보고하는 프로그램 코드를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 시스템은 사용자 인터페이스에 커플링되어 시스템이 사용자로부터 정보를 수신하고/거나 정보를 출력 또는 표시하게 할 수 있다. 예를 들어, 사용자 인터페이스는 그래픽 사용자 인터페이스, 음성 사용자 인터페이스 또는 터치스크린을 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 프로그램 코드는 시스템을 작동시켜 "다형성 위험"을 결정할 수 있다.
한 구현예에서, 프로그램 코드는 시스템을 작동시켜 조합된 임상 위험 × 유전적 위험 (예를 들어 다형성 위험)을 결정할 수 있다.
한 구현예에서, 시스템은 통신 네트워크 예컨대 무선 통신 네트워크를 통해 적어도 하나의 원격 장치 또는 서버와 통신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 시스템은 통신 네트워크를 통해 장치 또는 서버로부터 정보를 수신하도록 그리고 통신 네트워크를 통해 동일하거나 상이한 장치 또는 서버에 정보를 전송하도록 구성될 수 있다. 다른 구현예에서, 시스템은 직접 사용자 상호작용으로부터 격리될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하기 위해 본 개시내용의 방법 수행하기는 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가에 기반된 진단적 또는 예후적 규칙의 확립을 가능하게 한다. 예를 들어, 진단적 또는 예후적 규칙은 대조군, 표준 또는 임계값 수준의 위험에 비하여 조합된 임상적 위험 × 유전적 위험 점수에 기반될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 진단적 또는 예후적 규칙은 통계적 및 기계 학습 알고리즘의 적용에 기반된다. 이러한 알고리즘은 다형성의 모집단과 훈련 데이터에서 관찰된 질환 상태 (알려진 질환 상태 포함) 사이의 관계를 사용하여 관계를 추론한 다음 알려지지 않은 위험이 있는 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하는데 사용된다. 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 제공하는 알고리즘이 이용된다. 알고리즘은 다변량 또는 일변량 분석 기능을 수행한다.
키트 및 제품
한 구현예에서, 본 개시내용은 2개 이상의 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 2개의 세트를 포함하는 키트를 제공하고, 여기서 2개 이상의 핵산은 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 2 및 표 3으로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 세트 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 4 또는 표 6으로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 또는 적어도 60개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 4로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 또는 적어도 60개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 3 또는 표 6a로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개, 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 3으로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개, 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 19에서 제공된 다형성 중 하나 이상 또는 모두, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 22에서 제공된 다형성 중 하나 이상 또는 모두, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머의 세트를 포함한다.
당업자에 의해 인식될 바와 같이, 일단 다형성이 식별되면, 프라이머는 일상적인 문제로서 다형성을 증폭시키도록 설계될 수 있다. 관심의 다형성을 증폭시키기 위하여 적합한 프라이머를 제안할 수 있는 다양한 소프트웨어 프로그램이 무료로 이용가능하다.
재차, PCR 프라이머 쌍의 PCR 프라이머가 인간 DNA로부터 관심의 영역을 특이적으로 증폭시키도록 설계될 수 있다는 것은 당업자에게 알려질 것이다. PCR 프라이머 쌍의 각 PCR 프라이머는 DNA 서열 변이의 반대 부위에서 특정한 단일-염기 변이에 인접해서 배치될 수 있다. 더욱이, PCR 프라이머는 그들의 PCR 프라이머 결합 부위에서 임의의 알려진 DNA 서열 변이 및 반복적 DNA 서열을 피하도록 설계될 수 있다.
키트는 증폭 반응을 수행하기 위해 요구된 다른 시약 예컨대 완충액, 뉴클레오티드 및/또는 폴리머라제, 뿐만 아니라 샘플로부터 핵산을 추출하기 위한 시약을 추가로 포함할 수 있다.
어레이 기반된 검출은, 어레이 기반된 검출의 내재적으로 고-처리량 성격 때문에, 샘플에서 본 개시내용의 다형성을 평가하기 위한 하나의 바람직한 방법이다. 다양한 프로브 어레이는 문헌에서 기재되었고 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 상관될 수 있는 다형성의 검출을 위하여 본 개시내용의 맥락에서 사용될 수 있다. 예를 들어, DNA 프로브 어레이 칩은 본 개시내용의 일 구현예에서 사용된다. DNA 프로브의 세트에 의한 샘플 DNA의 인식은 DNA 혼성화를 통해서 발생한다. DNA 샘플이 DNA 프로브의 어레이와 혼성화하는 때, 샘플은 샘플 DNA 서열에 상보적인 그들 프로브에 결합한다. 개체에 대하여 샘플 DNA가 어느 프로브에 더 강하게 혼성화하는지 평가함으로써, 알려진 핵산의 서열이 샘플에 존재하는지 아닌지 여부를 결정하고, 이에 의해 핵산에서 발견된 마커가 존재하는지 여부를 결정하는 것이 가능하다.
그래서, 또 다른 구현예에서, 본 개시내용은 2개 이상의 핵산에 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 2개의 세트를 포함하는 유전적 어레이를 제공하고, 여기서 2개 이상의 핵산은 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 1 내지 3, 5a 또는 6, 또는 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 2 및 표 3으로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 4 또는 표 5로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 또는 적어도 60개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 4로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 또는 적어도 60개 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 3 또는 표 6a로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개, 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 3으로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브의 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40 또는 적어도 50개, 세트를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 19에서 제공된 다형성 중 하나 이상 또는 모두, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브(들)를 포함한다.
한 구현예에서, 키트는 표 22에서 제공된 다형성 중 하나 이상 또는 모두, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 혼성화하기 위하여 프로브(들)를 포함함.
기타 다형성을 위한 프라이머 및 프로브는 상기 예시된 키트와 포함될 수 있다. 예를 들어, 프라이머 및/또는 프로브는 코로나바이러스, 예컨대 SARS-CoV-2 바이러스성, 감염을 검출하기 위하여 포함될 수 있다.
실시예
실시예 1 - Covid-19 감염된 환자에서 질환 중증도와 연관된 다형성
대략 1,100만 SNP 결과는 분석되었다. 이들은 최저부터 최고까지 p-값에 의해 정렬되었고 이들의 상위 100만 개는 추가 전정하기에 활용되었다. 이것은 모든 변이체 p<0.0969와 동등하였다. p≤0.001의 p-값 임계값은 그 다음 적용되었고, -1과 1 사이 베타 값 윈도우 및 0.01 - 0.99의 평균 풀링된 대립유전자 빈도도 마찬가지이었다.
이들은 그 다음 추가로, <0.5의 R2에서 임계값으로 설정된, 참조로서 EUR 모집단을 사용하는 온라인 도구 LDLink, snpclip (https://ldlink.nci.nih.gov/?tab=snpclip)을 사용하여 연관 불평형에 대하여 전정되었다. 비-단일 뉴클레오티드 변이체는 연결된 대리/대용 SNP가 이용가능하지 않다면 제외되었다.
(COVID-19 (중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)) 진단 확인되었고 입원된) 716개 사례 및 (COVID-19 진단 확인되었고 비-입원된 616개 대조군으로부터 공공으로 이용가능한 풀링된 전장유전체 연관 분석 (GWAS) 결과에서 파생된 정보성 다형성은 표 2에 제공된다.
UK Biobank 연구 내에서 2,863명 환자에서 파생된 정보성 다형성, 이들 중 825명은 감염에 대한 중증 반응으로 입원되었다. GWAS 결과는 p-값에 의해 정렬되었다. p<0.00001의 p-값 임계값은 적용되었고, 마이너 대립유전자 빈도 >0.01에서 설정된 대립유전자 빈도 임계값도 마찬가지이었다. 식별된 다형성은 표 8에서 제공된다.
실시예 2 - 유전적 위험 평가 - 108 다형성 패널
SNP-기반된 (상대적) 위험 점수는 로그 OR 척도에서 독립적 및 부가적 위험을 가정하여 위험 대립유전자 빈도 (p) 및 대립유전자당 오즈비 (OR)의 추정치를 사용하여 계산되었다. 각 SNP에 대하여, 미척도화된 모집단 평균 위험은 μ = (1 - p)2 + 2p(1 - p) OR + p2OR2로서 계산되었다. (1에 상당하는 모집단 평균 위험으로 조정된 위험 값들은 위험 대립유전자의 수 (0, 1, 또는 2)에 의해 정의된 3개 유전자형에 대하여 1/μ, OR/μ 및 OR2/μ로서 계산되었다. 전반적 SNP-기반된 위험 점수는 그 다음 108 SNP의 각각에 대하여 조정된 위험 값들을 곱셈함으로써 계산되었다 (표 9 및 10).
그래서, 다유전자성 위험 점수는 입원을 요구하는, 그 감염에 대한 중증 반응을 발생시킨 확인된 Covid-19 감염이 있는 환자들과 입원을 요구하지 않았던 환자들 사이 구별할 수 있다.
표 8 - UK Biobank 연구 내에서 2,863명 환자에서 파생된 정보성 다형성.
실시예 3 - 유전적 위험 평가 - 58 다형성 패널
본 발명자들은 다유전자성 위험 점수가 입원을 요구하는, 그 감염에 대한 중증 반응을 발생시킨 확인된 Covid-19 감염이 있는 환자들과 입원을 요구하지 않았던 환자들 사이 구별할 수 있음을 알아내었다.
모델은 UK Biobank 연구 내에서 2,863명 환자를 사용하여 개발되었고, 이들 중 825명은 감염에 대한 중증 반응으로 입원되었다.
SNP-기반된 (상대적) 위험 점수는 로그 OR 척도에서 독립적 및 부가적 위험을 가정하여 위험 대립유전자 빈도 (p) 및 대립유전자당 오즈비 (OR)의 추정치를 사용하여 계산되었다. 각 SNP에 대하여, 미척도화된 모집단 평균 위험은 μ = (1 - p)2 + 2p(1 - p) OR + p2OR2로서 계산되었다. (1에 상당하는 모집단 평균 위험으로 조정된 위험 값들은 위험 대립유전자의 수 (0, 1, 또는 2)에 의해 정의된 3개 유전자형에 대하여 1/μ, OR/μ 및 OR2/μ로서 계산되었다. 전반적 SNP-기반된 위험 점수는 그 다음 58 SNP의 각각에 대하여 조정된 위험 값들을 곱셈함으로써 계산되었다 (표 11). 분석된 58 SNP는 표 3에 제공된다.
그래서, 다유전자성 위험 점수는 입원을 요구하는, 그 감염에 대한 중증 반응을 발생시킨 확인된 Covid-19 감염이 있는 환자들과 입원을 요구하지 않았던 환자들 사이 구별할 수 있다. 더 높은 OR로 인해, 이 패널은 실시예 2에 기재된 108 SNP 패널보다 양호하게 수행하였다.
표 9 - 실시예 2의 유전적 위험 평가에서 사용된 정보성 다형성.
실시예 4 - 유전적 및 임상적 위험 평가 조합하기
본 명세서는 Covid-19 감염에 대한 중증 반응이 있는 사례 대 중증 반응이 없는 대조군 사이 구별하는 사용될 수 있는 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 조합하는 Covid-19 위험 모델을 위한 방법을 제공한다.
조합된 모델에 통합된 임상적 위험 인자는 Covid-19 감염의 중증도와 연관의 크기를 나타내는 상대적 위험이 할당되고, 임상적 인자는 곱셈에 의해 다유전자성 위험 점수와 조합된다. 예를 들어 임상적 위험 인자 A는 상대적 위험 RRa가 할당되고 임상적 위험 인자 B는 상대적 위험 RRb가 할당된다. 전체 위험 점수는 그 다음 다유전자성 위험 점수 x RRa x RRb = 조합된 위험으로서 계산된다.
표 10 - Covid-19 감염에 대한 중증 반응이 있는 사례 대 중증 반응이 없는 대조군 사이 구별하기 위한 108 SNP 다유전자성 위험 점수의 성능 특징.
표 11 - Covid-19 감염에 대한 중증 반응이 있는 사례 대 중증 반응이 없는 대조군 사이 구별하기 위한 58 SNP 다유전자성 위험 점수의 성능 특징.
실시예 5 -
조합된 유전적 및 임상적 위험 평가 - 64 다형성 패널
데이터 및 적격성
본 발명자들은 2020년 9월 15일에 UK Biobank COVID-19 데이터 포털로부터 COVID-19 검사 및 병원 기록을 추출하였다. 데이터 추출의 당시에, 1차 케어 데이터는 절반을 조금 넘는 식별된 참가자들에만 이용가능하였고 그러므로 이들 분석에서 사용되지 않았다.
적격 참가자들은 COVID-19에 양성으로 검사된 이들이었고 이들에 대하여 SNP 유전자형화 데이터 및 연결된 병원 기록은 이용가능하였다. COVID-19 검사 결과가 있는 18,221명 참가자들 중에, 1,713명은 양성으로 검사되었고 그들의 1,582명은 양쪽 SNP 및 병원 데이터를 이용가능하였다.
COVID-19 중증도
본 발명자들은 질환의 중증도에 대한 대용으로서 검사 결과의 출처를 사용하였다: 중증이 아닌 질환을 나타내는 외래환자 및 중증 질환을 나타내는 입원환자. 여러 검사 결과가 있는 참가자들의 경우, 적어도 하나의 결과가 입원환자 환경에서 나오면 질환은 중증인 것으로 간주되었다.
중증 COVID-19의 위험에 대한 SNP의 선택
본 발명자들은 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 컨소시엄 (COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 (2020) 및 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브: 결과. 2020 www.covid19hg.org/results에서 2020년 5월 13일 승인됨)에 의해 실행된 COVID-19의 비-입원된 대 입원된 사례의 메타-분석의 공공으로 이용가능한 (방출 2) 결과로부터 62 SNP를 식별하였다. (). P<0.0001은 좌위 선택에 대하여 임계값으로서 사용되었고 메타-분석에서 포함된 5개 연구 중 하나에서만 입원과 연관된 변이체는 제거되었다. <0.01의 마이너 대립유전자 빈도 및 -1 내지 1의 베타 계수가 있었던 변이체는 그 다음 폐기되었다 (Dayem 등, 2018). 연관 불평형 전정하기는 제출된 모집단의 민족을 나타내는 1000개 게놈 유럽 모집단 (CEU, TSI, FIN, GBR, IBS)에 대해 0.5의 r2 임계값을 사용하여 수행되었다 (Machiela 등, 2015). 가능한 경우, SNP 변이체는 삽입-결실 변이체보다 선택되어 실험실 검증 검사를 용이하게 하였다.
전장유전체 유의성에 도달한 Ellinghaus 등 (2020)에 의해 알아낸 좌위로부터 2개 선도 SNP는 또한 포함되었다. 그러므로, 중증 COVID-19에 대한 64 SNP의 패널은 사용되었다.
유전적 위험 점수
COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브로부터 식별된 SNP의 경우, 중증 질환에 대하여 오즈비는 1.5 내지 2.7 범위이었다 (표 4). 본 발명자들이 각 SNP에 대하여 (1의 모집단 평균을 가진) 조정된 위험 값들을 계산하기 위해 공개된 오즈비 및 대립유전자 빈도를 사용하고 그 다음 각 SNP에 대하여 위험을 곱셈함으로써 SNP 상대적 위험 점수를 보통 구성하여도 (Mealiffe 등, 2010), 각 SNP에 대하여 오즈비의 크기는 이 접근법이 몇 자릿수의 상대적 위험 SNP 점수들을 초래할 수 있음을 의미하였다. 그러므로, 이 연구를 위하여 SNP 점수를 구성하기 위해, 본 발명자들은 WO 2005/086770에 일반적으로 기재된 대로 각 참가자에 대하여 유전자형화된 SNP에서 존재하는 위험 대립유전자의 백분율을 계산하였다. 더욱 구체적으로, 64 SNP의 각각에 대하여, 대상체가 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이면 이들은 2로서 채점되었고, 이들이 위험 대립유전자에 대하여 이형접합성이면 이들은 1로서 채점되었고, 이들이 위험 대립유전자에 대하여 동형접합성이면 이들은 0으로서 채점되었다. 총 수는 그 다음 위험 결정하기에서 사용을 위하여 백분율로 전환되었다.
계수보다 오히려 백분율이 사용된 것은 적격 참가자들의 일부가 일부 SNP에 대하여 데이터를 누락하였기 때문이다 (9%는 유전자형화된 모든 SNP를 가졌고, 82%는 1-5 SNP 누락이었고 9%는 6-15 SNP 누락이었다).
ABO 유전자형의 귀속
혈액형은 염색체 9q34.2 상의 ABO 유전자에서 3개 SNP (rs505922, rs8176719 및 rs8176746)를 사용하여 유전자형화된 UK Biobank 참가자들에 대하여 전가되었다. rs8176719 결실 (또는 rs8176719에 대하여 결과가 없는 것들의 경우, rs505922에서 T 대립유전자)은 하플로타입 O를 표시하는 것으로 간주되었다. rs8176746에서, 하플로타입 A는 G 대립유전자의 존재에 의해 표시되었고 하플로타입 B는 T 대립유전자의 존재에 의해 표시되었다 (Melzer 등, 2008; Wolpin 등, 2010).
임상적 위험 인자
중증 COVID-19에 대한 위험 인자는 전자 건강 기록의 대규모 역학적 연구 (Williamson 등, 2020; Petrilli 등, 2020) 그리고 질병 통제 예방 센터 웹사이트에서 게시된 조언으로부터 확인되었다. 희귀 단일유전자성 질환 (지중해빈혈, 낭포성 섬유증 및 겸상 세포 질환)은 이들 분석에서 고려되지 않았다.
연령은 50-59 세, 60-69 세 및 70+ 세로 분류되었다. 이것은 1차 감염파의 정점 (2020년 4월)에서 참가자들의 대략적 연령에 기반되었고 참가자들의 출생 월과 연도를 사용하여 계산되었다. 자가-보고 민족은 백인 및 기타 (알 수 없음 포함)로 분류되었다. 기준선에서의 타운센드 박탈 점수는 전체적으로 UK Biobank에서 점수의 분포에 의해 정의된 5분위수로 분류되었다. 체질량 지수 및 흡연 상태는 기준선 평가 데이터로부터 또한 수득되었다. 체질량 지수는 역변환되었고 그 다음 10을 곱하여 재척도화되었다. 흡연 상태는 현재 대 과거, 전혀 또는 알 수 없는 것으로 정의되었다. 다른 임상적 위험 인자는 관심의 질환에 대하여 ICD9 또는 ICD10 코드가 있는 기록을 선택함으로써 병원 기록에서 추출되었다.
통계적 방법
로지스틱 회귀는 COVID-19 질환의 중증도와 위험 인자의 연관을 시험하는데 사용되었다. 최종 모델을 개발하기 위해, 본 발명자들은 SNP 점수, 연령 그룹 및 성별을 포함하였던 기본 모델로 시작하였다. 이들은 그 다음 후보 변수들의 모두를 포함하였고 단계별 역방향 선택을 사용하여 >0.05의 p-값들이 있는 변수를 제거하였다. 최종 모델은 한번에 하나씩 제거된 후보 변수들의 추가를 고려함으로써 수정되었다. 모델 선택은, 통계적으로 유의미한 개선을 표시하는 >2의 감소로, Akaike 정보 기준 및 Bayesian 정보 기준의 시험에 의해 통지되었다.
모델 보정은 피어슨-윈드메이저(Pearson-Windmeijer) 적합도 검정을 사용하여 평가되었고 모델 구별은 수신기 작동 특징 곡선하 면적 (AUC)을 사용하여 측정되었다. 최종 모델에서 변수들의 효과 크기를 비교하기 위해, 본 발명자들은 연령 그룹 및 ABO 혈액형에 대하여 더미 변수들을 사용하여 조정된 표준 편차 (Hopper, 2015) 당 오즈를 사용하였다. 최종 모델로부터 절편 및 베타 계수는 모든 UK Biobank 참가자들에 대하여 COVID-19 위험 점수를 계산하는데 사용되었다.
Stata (버전 16.1) (StataCorp LLC: College Station, Texas, 미국)는 분석에 사용되었고; 모든 통계적 검사는 양측이었고, 0.05 미만의 p-값들은 명목상 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
결과
양성 SARS-CoV-2 검사 결과 그리고 이용가능한 병원 및 SNP 데이터가 있는 1,582명 UK Biobank 참가자들 중, 564명 (35.7%)은 외래환자 환경에서 나왔고 중증 질환이 없는 것으로 간주되었고 (대조군), 반면 1,018명 (64.4%)은 입원환자 환경에서 나왔고 중증 질환이 (사례) 있는 것으로 간주되었다. 사례는 연령 단위로 51 내지 82 세 범위이었고 평균 69.1 (표준 편차 [SD] = 8.8) 세이었다. 대조군은 연령 단위로 50 내지 82 세 범위이었고 평균 65.0 (SD = 9.0) 세이었다. 평균 체질량 지수는 사례의 경우 29.0 kg/m2 (SD = 5.4) 그리고 대조군의 경우 28.5 (SD = 5.4)이었다. 체질량 지수는 모든 분석에 대하여 10을 곱한 역수로 변환되었고 양쪽 사례 및 대조군에 대하여 0.2 내지 0.6 범위이었다. SNP 점수에서 위험 대립유전자의 백분율은 사례의 경우 47.6 내지 73.8 그리고 대조군의 경우 43.7 내지 72.5 범위이었다. 사례 및 대조군에 대하여 관심의 변수들의 분포 그리고 조정되지 않은 오즈비 및 95% 신뢰 구간 (CI)은 표 12에 나타난다.
선택된 모델은 SNP 점수, 연령 그룹, 성별, 민족, ABO 혈액형, 및 자가면역 질환 (류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선), 혈액암, 비-혈액암, 당뇨병, 고혈압 또는 호흡기 질환 (천식 제외)의 병력을 포함하였고 데이터에 잘 맞는 것이었다 (윈드메이저의 H = 0.02, p = 0.9) (표 13). SNP 점수는, 위험 대립유전자에서 백분율 증가당 19%씩 위험을 증가시키는, 질환의 중증도와 강하게 연관되었다. 연령의 부정적 영향은 70 세 이상 그룹에서 유일하게 명백하였고, 성별은 통계적으로 유의미하지 않았던 (p = 0.3) 반면, 다른 변수들이 추가되었던 기본 모델로 간주된 3개 변수들 중 하나이었기 때문에 유지되었다. 민족은 비-백인에 대한 위험에서 43% 증가를 보였지만 단지 약간만 통계적으로 유의미하였다 (p = 0.06). AB 혈액형은 보호적이었지만 (p = 0.007), 혈액형 A의 보호적 효과 및 혈액형 B에 대하여 증가된 위험은 통계적으로 유의미하지 않았다 (p = 0.1 및 p = 0.4, 각각).
SNP 점수는, 단연코, 호흡기 질환 및 연령 70 세 이상이 뒤따르는 가장 강한 예측인자이었다.
최종 모델에 대한 및 임상적 인자만; SNP 점수만; 및 연령 및 성별이 있는 대안적 모델에 대한 수신기 작동 특징 곡선은 도 1에 도시된다. SNP 점수 단독은 0.680 (95% CI = 0.652, 0.708)의 AUC를 가졌다. 연령 및 성별이 있는 모델은 0.635 (95% CI = 0.607, 0.662)의 AUC를 가졌고, 반면 임상적 인자만 있는 모델은 0.723 (95% CI = 0.698, 0.749)의 AUC를 가졌다. AUC에 대하여 최소 가능한 값이 0.5인 것을 감안하면, 임상적 인자만 있는 모델은 연령 및 성별이 있는 모델 (χ2 = 57.97, df = 1, p < 0.001)보다 65% 개선이었다. 조합된 모델은 0.786 (95% CI = 0.763, 0.808)의 AUC를 가졌고 임상적 인자만 있는 모델 (χ2 = 39.54, df = 1, p < 0.001)보다 28% 개선 그리고 연령 및 성이 있는 모델 (χ2 = 113.67, df = 1, p < 0.001)보다 111% 개선이었다.
표 12 - 사례 및 대조군의 특징 그리고 중증 COVID-19의 위험에 대하여 판정되지 않은 오즈비.
표 13 - 양성 검사를 받은 중증 COVID-19의 위험에 대한 최종 모델.
도 2는 사례 및 대조군에서 COVID-19 위험 점수들의 분포에서의 차이를 예시한다. 중위 점수는 사례의 경우 3.35 및 대조군의 경우 0.90이었다. 사례의 15 퍼센트 및 대조군의 53%는 1 미만의 COVID-19 위험 점수들을 가졌고, 사례의 18% 및 대조군의 25%는 ≥1 및 <2 점수들을 가졌다. COVID-19 위험 점수들 ≥2은 대조군보다 사례에서 더욱 일반적이었고, 사례의 13% 및 대조군의 9%는 ≥2 및 <3 점수들을 가졌고, 사례의 8% 및 대조군의 4%는 ≥3 및 <4 점수들을 가졌고, 사례의 38% 및 대조군의 6%는 ≥4 점수들을 가졌다.
도 3은 전체 UK Biobank에서 COVID-19 위험 점수의 분포가 도 2b에서 대조군에 대한 것과 유사함을 도시한다. 전체 UK Biobank에서 중위 위험 점수는 1.32이었다. UK Biobank의 38 퍼센트는 1 미만의 COVID-19 위험 점수들을 갖고, 반면 29%는 ≥1 및 <2 점수들을 갖고, 13%는 ≥2 및 <3 점수들을 갖고, 6%는 ≥3 및 <2 점수들을 갖고, 14%는 4 이상의 점수들을 갖는다.
실시예 6 -
조합된 유전적 및 임상적 위험 평가 - 7 및 10 다형성 패널들
본 발명의 방법을 추가로 개선하기 위해 본 발명자들은 UK Biobank로부터 2021년 1월 8일에 업데이트된 결과 파일을 다운로드하였다. 적격 참가자들은 양성 SARS-CoV-2 검사 결과가 있고 이용가능한 SNP 및 병원 데이터를 가졌던 적극적 UK Biobank 참가자들이었다. 이용가능한 SARS-CoV-2 검사 결과가 있는 47,990명 UK Biobank 참가자들 중, 8,672명 (18.1%)은 양성 검사 결과를 가졌고, 이들 중, 7,621명은 적격성 기준을 충족하였다.
본 발명자들 질환의 중증도에 대한 대용으로서 검사 결과의 출처를 사용하였고, 여기에서 입원환자 결과는 중증 질환 (사례)으로 간주되었고 외래환자 결과는 비-중증 질환 (대조군)으로 간주되었다. 참가자가 1개 초과 검사 결과를 가졌다면, 이들은 그들의 결과들 중 적어도 하나가 입원환자 환경에서 나왔던 경우 중증 질환을 갖는 것으로서 분류되었다. 7,621명 적격 참가자들 중, 2,205명은 사례이었고 5,416명은 대조군이었다.
본 발명자들은 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 콘소시엄 (COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 (2020) 및 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브: 결과. 2020 www.covid19hg.org/results에서 2020년 1월 7일 승인됨)에 의해 실행된 COVID-19의 비-입원된 대 입원된 사례의 메타-분석의 공공으로 이용가능한 (방출 4) 결과로부터 추가 40 SNP를 식별하였다. P<0.0001은 좌위 선택을 위하여 임계값으로서 사용되었고 메타-분석에서 포함된 5개 연구들 중 1개에서만 입원과 연관된 변이체는 제거되었다. <0.01의 마이너 대립유전자 빈도 및 -1 내지 1의 베타 계수를 가졌던 변이체는 그 다음 폐기되었다 (Dayem 등, 2018). 연관 불평형 전정하기는 제출된 모집단을 민족을 나타내는 1000 게놈 유럽 모집단 (CEU, TSI, FIN, GBR, IBS)에 대해 0.5의 r2 임계값을 사용하여 수행되었다 (Machiela 등, 2015). 가능한 경우, SNP 변이체는 삽입-결실 변이체보다 선택되어 실험실 검증 검사를 용이하게 하였다. 추가 12 SNP는 Covid-19 데이터의 공공으로 이용가능한 메타-분석으로부터 식별되었다 (Pairo-Castineira 등, 2020).
상기 식별된 SNP는 우리의 원래 연구에서 식별된 64개와 조합되어 116 SNP의 검사 SNP 패널을 제공하였다.
중증 COVID-19의 위험을 예측하는 새로운 모델을 개발하기 위해, 본 발명자들은 이용가능한 데이터의 모두를 사용하였고 이를 70% 훈련 데이터세트 및 30% 검증 데이터세트 (검사 결과의 기원에 대하여 균형됨을 보장)로 랜덤으로 분할하였다. 누락 데이터가 랜덤으로 누락된 것으로 가정하기 때문에 (완전히 랜덤으로 누락이 아니면), 20개 전가들이 있는 다중 전가는 훈련 데이터세트에서 새로운 모델의 개발을 위하여 체질량 지수에 대한 누락 데이터 (선형 회귀) 및 SNP 데이터 (예측적 평균 매칭)를 어드레스하는데 사용되었다. 현실 세계에서 데이터의 이용가능성을 더욱 면밀히 반영하기 위해, 본 발명자들은 검증 데이터세트에서 전가된 데이터를 사용하지 않았다.
새로운 모델에서 포함을 위하여 고려된 임상적 변수는 연령, 성, BMI, 민족, ABO 혈액형 및 하기 만성 건강 상태: 천식, 자가면역 질환 (류마티스 관절염, 루푸스 또는 건선), 혈액암, 비-혈액암, 뇌혈관 질환, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 면역저하된, 신장 질환, 간 질환 및 호흡기 질환 (천식 제외)이었다. 더미 변수들은 연령 및 ABO 혈액형의 범주형 분류에 사용되었다.
새로운 모델의 개발을 위하여 선택된 SNP는 3개 출처로부터: (i) 표 2 내지 4, (ii) COVID-191 2의 비-입원된 대 입원된 사례의 COVID-19 호스트 유전학 이니셔티브 메타-분석의 (방출 4) 결과로부터 새롭게 선택된 40 SNP 및 (iii) Pairo-Castineira 등 (2020)에 의한 논문에서 12 SNP로부터 나왔다. 본 발명자들은 P<0.05를 가진 중증 COVID-19의 위험과 연관된 SNPS를 식별하기 위해 검사 데이터세트에서 판정되지 않은 로지스틱 회귀를 사용하였다 (표 14 참조).
Stata (버전 16.1)는 분석에 사용되었고; 모든 통계적 검사는 양측이었고 P<0.05는 명목상 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다.
표 14 - 실시예 6에서 평가된 정보성 다형성.
새로운 모델의 개발
본 발명자들은 중증 COVID-19의 위험을 예측하는 새로운 모델을 개발하기 위해 다중 전가 훈련 데이터세트에서 다변수 로지스틱 회귀를 사용하였다. 본 발명자들은 모든 임상적 변수들 그리고 중증 COVID-19와 판정되지 않은 연관이 있는 SNP를 포함하였던 모델로 시작하였고 역방향 단계별 선택을 사용하여 가장 간결한 모델을 개발하였다. 제거된 변수들에 대하여 최종 결정은 간결한 모델에 이들을 한번에 하나씩 추가함으로써 그들의 포함 또는 제외에 관하여 이루어졌다. 최종 모델에서 변수들의 효과 크기를 직접적으로 비교하기 위해, 이들이 측정된 척도에 관계없이, 조정된 표준 편차당 오즈는 사용되었다. COVID-19 위험 점수를 계산하기 위해 새로운 모델로부터 절편 및 베타 계수는 모든 적격 UK Biobank 참가자들에 사용되었다.
모델 성능
본 발명자들은 전가된 개발 데이터세트에서 그리고 비-전가된 검증 데이터세트에서 새로운 모델의 성능을 평가하였다. 위험 점수와 중증 COVID-19 사이 연관은 위험 점수의 5분위당 오즈비를 추정하기 위해 로지스틱 회귀를 사용하여 평가되었다. 이는 수신기 작동 특징 곡선하 면적 (AUC)을 사용하는 평가된 모델 구별이었다. 양호한 구별을 보였던 모델의 경우, 보정은 절편 및 기울기 (베타 계수)를 추정하기 위해 위험 점수의 로지스틱 회귀를 사용하여 평가되었다. 0에 가까운 절편은 양호한 보정을 나타냈고, 한편 0 미만 절편은 위험의 전반적 과대평가를 나타냈고 0 초과 절편은 위험의 전반적 과소평가를 나타냈다. 1에 가까운 기울기는 양호한 산포를 나타냈고 1 미만의 기울기는 과대산포를 나타냈고 1 초과의 기울기는 과소산포를 나타냈다.
최상 수행 검사는 아래 상세된다.
위험 모델
3개 모델은 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하기 위하여 개발되었다. 특히, 본 방법은 대상체가 코로나바이러스에 감염되었다면 입원이 필요할 확률을 결정하는데 사용될 수 있다. 첫번째 모델은 성 및 연령에 전적으로 기반되고 (본원에 "연령 및 성 모델"로서 지칭됨), 두번째 모델 (본원에 "전체 모델"로서 지칭됨)은 수많은 임상적 인자 및 유전적 인자를 포함하고, 반면에 세번째 모델 (본원에 "확대된 모델"로서 지칭됨)은 전체 모델에서 그들에 추가의 임상적 인자 및 유전적 인자를 포함한다.
연령 및 성 모델
연령 및 성 모델의 입력은 표 15에서 제공되고 β-계수는 표 16에서 제공된다.
표 15 - 연령 및 성 모델 제품 입력
표 16 - 연령 및 성 모델 위험 인자
긴 오즈는 로그 오즈 (LO) = -1.749562 + ∑ 임상적 β 계수를 사용하여 계산된다.
연령 및 성 상대적 위험 = eLO.
연령 및 성 확률 = eLO/(1+eLO).
임상적 인자들의 임의의 것이 알려지지 않으면, 또는 대상체가 관련한 상세를 공급하지 않으려면, 그 인자(들)는 0의 β 계수가 할당된다.
전체 모델
전체 모델의 입력은 표 17에서 제공되고 β-계수는 표 18 및 19에서 제공된다.
표 17 - 전체 모델 제품 입력
표 18 - 전체 모델 임상적 위험 인자
표 19 - 전체 모델 SNP 위험 대립유전자
SNP 위험 인자 (SRF)는 (SRF) = ∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)를 사용하여 결정된다.
긴 오즈는 로그 오즈 (LO) = -1.36523 + SRF + ∑ 임상적 β 계수를 사용하여 계산된다.
연령 및 성 상대적 위험 = eLO.
연령 및 성 확률 = eLO/(1+eLO).
임상적 인자들의 임의의 것이 알려지지 않으면, 또는 대상체가 관련한 상세를 공급하지 않으려면, 그 인자(들)는 0의 β 계수가 할당된다.
확대된 모델
확대된 모델의 입력은 표 20에서 제공되고 β-계수는 표 21 및 22에서 제공된다.
표 20 - 확대된 모델 제품 입력
표 21 - 확대된 모델 임상적 및 SNP 위험 인자
표 22 - 확대된 모델 SNP 위험 대립유전자
SNP 위험 인자 (SRF)는 (SRF) = ∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)를 사용하여 결정된다.
긴 오즈는 로그 오즈 (LO) = -1.469939 + SRF + ∑ 임상적 β 계수를 사용하여 계산된다.
연령 및 성 상대적 위험 = eLO.
연령 및 성 확률 = eLO/(1+eLO).
임상적 인자들의 임의의 것이 알려지지 않으면, 또는 대상체가 관련한 상세를 공급하지 않으려면, 그 인자(들)는 0의 β 계수가 할당된다.
요약
사례와 대조군 사이 구별의 면에서, 연령 및 성 모델은 0.671 (95% CI=0.646, 0.696)의 AUC를 가졌지만 0.732 (95% CI=0.708, 0.756)의 AUC가 있는 전체 모델은 실질적 개선이었다 (χ2=41.23, df=1, P<0.001). 양쪽 모델에 대하여 수신기 작동 특징 곡선은 도 4에 도시된다.
모델은 연령 및 성 모델 (α=-0.02; 95% CI=-0.18, 0.13; P=0.7) 또는 전체 모델 (α=-0.08; 95% CI=-0.21, 0.05; P=0.3)에 대하여 전반적 과대평가 또는 과소평가의 증거 없이 양호하게 보정되었다. 연령 및 성 모델 (β=0.96, 95% CI=0.81, 1.10, P=0.6)에 대하여 그리고 전체 모델 (β=0.90, 95% CI=0.80, 1.00, P=0.06)에 대하여 과소 또는 과대 산포의 증거가 또한 없었다. 양쪽 모델에 대하여 교정 플롯은 도 5에 도시된다.
본 발명자들은 이 연구를 위하여 우리의 적격성 기준을 충족시켰던 모든 UK Biobank 참가자들에 대하여 중증 COVID-19의 확률을 계산하였고; 분포는 도 6에 도시된다. 연령 및 성 모델을 사용하여, 평균 확률은 0.32 (SD=0.13)이었고 최소 0.15 내지 최대 0.56 범위이었다. 전체 모델을 사용하여, 평균 확률은 0.27 (SD=0.16)이었고 범위는 0.04 내지 0.98로, 연령 및 성 모델보다 훨씬 더 광범위이었다.
확대된 모델은 이 데이터세트에서 구별에서의 약간 개선을 제공하였다 (표 23).
표 23 - 검사 성능.
실시예 7 -
조합된 유전적 및 임상적 위험 평가 - 50 세 미만의 연령
중증 Covid-19 발생하기의 위험을 계산하기 위한 알고리즘은 18-85 세 (이전에 50-85 세) 연령의 환자에게 위험 계산이 제공될 수 있도록 수정되었다. 더욱 구체적으로, 연령-관련 위험 값들을 제공하는 순람 표는 하기 연령 범위: 18-29, 30-39, 40-49에 대하여 3개 추가의 값들을 포함하도록 수정되었다 (표 24).
50 세 미만 연령의 사람들의 경우, 중증 질환의 확률은 미국 질병 예방통제센터 (https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/covid-data/covidview/index.html)로부터 수득된 Covid-19로 인한 입원의 위험에 관한 데이터를 사용하여 조정된다.
분석된 SNP, 및 분석에 사용된 방법은 실시예 6에 사용된 것과 동일하다.
표 24 - 검사 성능.
본 출원은 2020년 5월 27일 출원된 AU 2020901739, 2020년 6월 19일 출원된 AU 2020902052, 2020년 9월 30일 출원된 AU 2020903536, 및 2021년 2월 17일에 출원된 AU 2021900392로부터 우선권을 주장하고, 이들 각각의 전체 내용은 참조로 본원에 포함된다.
다양한 변형 및/또는 수정이 광범위하게 기재된 대로 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 특정 구현예들에 나타난 대로 본 발명에 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 인식될 것이다. 본 구현예들은, 그러므로, 모든 면에서 예시적으로 간주되어야 하고 제한적이지 않다.
본원에 논의되고/거나 참조된 모든 간행물은 그들의 전체가 본원에 포함된다.
본 명세서에 포함된 문서, 행위, 재료, 장치, 기사 또는 기타 등등의 임의의 논의는 전적으로 본 발명의 맥락을 제공하기 위한 것이다. 이들 문제의 임의의 것 또는 전부가 본 출원의 각 청구항의 우선일 이전에 존재했기 때문에 선행 기술 기반의 일부를 형성하거나 본 발명과 관련된 분야의 공통 일반 지식이라고 인정하는 것으로 간주되지 않아야 한다.
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서열 목록
Claims (56)
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 상기 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하되, 상기 유전적 위험 평가가, 상기 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 2개의 다형성(polymorphism)의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 1 항에 있어서, 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응과 연관된 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 적어도 6, 적어도 7, 적어도 8, 적어도 9, 적어도 10, 적어도 20, 적어도 30, 적어도 40, 적어도 50, 적어도 60, 적어도 70, 적어도 80, 적어도 100, 적어도 120, 적어도 140, 적어도 160, 적어도 180, 적어도 200, 적어도 250, 적어도 300 또는 적어도 306개 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성에서부터 선택되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792의 하나 이상 또는 모두에서 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 적어도 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs115492982, rs118072448, rs1984162, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792의 하나 이상 또는 모두에서 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 검출하는 단계를 적어도 포함하는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 1 및/또는 표 6 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택되는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 4 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택되는, 방법.
- 제 7 항에 있어서, 상기 방법이 표 4에서 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 적어도 60개, 또는 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함하거나, 이로 이루어지는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 2 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택되는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 3 및/또는 표 8 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택되는, 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 다형성이 표 3 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성으로부터 선택되는, 방법.
- 제 11 항에 있어서, 표 3에서 제공된 다형성 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성의 각각의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계; 및
상기 임상적 위험 평가 및 상기 유전적 위험 평가를 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하는 단계
를 추가로 포함하는, 방법. - 제 13 항에 있어서, 상기 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가, 그리고 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가 중 하나 이상 또는 모두에 대한 정보를 상기 대상체로부터 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임상적 위험 평가와 상기 유전적 위험 평가를 조합하는 것은 상기 위험 평가를 더하거나 또는 곱하는 것을 포함하는, 방법.
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 상기 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 다형성, 또는 이와 연관 불평형에 있는 다형성의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 다형성이 표 19 및/또는 22에서 제공되거나 이와 연관 불평형에 있는 다형성인, 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 다형성이 표 3, 표 6에서 제공되거나, rs2274122이거나, rs1868132이거나, rs11729561이거나, rs1984162이거나, rs8105499이거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성인, 방법.
- 제 146 항에 있어서, 상기 다형성이 표 3에서 제공되거나, rs2274122이거나, rs1868132이거나, rs11729561이거나, rs1984162이거나, rs8105499이거나 이들과 연관 불평형에 있는 다형성인, 방법.
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 발생할 위험에 대한 평가를 필요로 하는 인간으로 이루어지는 대상체의 군으로부터 선택된 인간 대상체에서 100,000개 미만 다형성의 대립유전자의 동일성을 결정하여 상기 대상체의 다형의 프로파일을 생산하는 방법으로서,
(i) 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나에서 제공된 적어도 2개의 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 다형성을 대립유전자 동일성 분석을 위하여 선택하는 단계,
(ii) 상기 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, 상기 다형성을 검출하는 단계, 및
(iii) 단계 (ii)에서 분석된 대립유전자의 동일성에 기초하여 상기 대상체 선별검사의 상기 다형의 프로파일을 생산하되, 100,000개 미만 다형성이 단계 (i)에서 대립유전자 동일성 분석을 위하여 선택되고 상기 동일한 100,000개 미만 다형성이 단계 (ii)에서 분석되는, 단계를 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 연관 불평형에 있는 다형성(들)이 0.9 초과 연관 불평형을 갖는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 연관 불평형에 있는 다형성(들)이 1의 연관 불평형을 갖는, 방법.
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서, 상기 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하는 단계를 포함하되, 상기 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 혈액형, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 자가면역 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가 중 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상 또는 모두에 대한 정보를 상기 대상체로부터 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 연령 및 성별에 관하여 상기 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 상기 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 23 항에 있어서, 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 상기 대상체로부터 정보를 수득하는 단계를 포함하는, 방법.
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서,
i) 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하되, 상기 유전적 위험 평가가, 상기 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs118072448, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792에서 다형성을 검출하는 단계를 포함하는, 단계,
ii) 상기 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하되, 상기 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 그리고 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가에 관하여 상기 대상체로부터 정보를 수득하는 것을 포함하는, 단계, 및
iii) 상기 유전적 위험 평가를 상기 임상적 위험 평가와 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제 27 항에 있어서,
a) 0.124239의 β 계수가 rs10755709에서 각 G 대립유전자에 할당되고;
b) 0.2737487의 β 계수가 rs112317747에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
c) -0.2362513의 β 계수가 rs112641600에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
d) -0.1995879의 β 계수가 rs118072448에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
e) 0.2371955의 β 계수가 rs2034831에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
f) 0.1019074의 β 계수가 rs7027911에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
g) -0.1058025의 β 계수가 rs71481792에서 각 T 대립유전자에 할당되는,
방법. - 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 대상체가 50 내지 84세이고
a) 상기 대상체가 70 내지 74세이면 0.5747727의 β 계수가 할당되고;
b) 상기 대상체가 75 내지 79세이면 0.8243711의 β 계수가 할당되고;
c) 상기 대상체가 80 내지 84세이면 1.013973의 β 계수가 할당되고;
d) 상기 대상체가 남성이면 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
e) 상기 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.29311의 β 계수가 할당되고;
f) 상기 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈 (10 곱하기 m2)되어 할당되야 하는 상기 β 계수를 제공하고;
g) 상기 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
h) 상기 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
i) 상기 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
j) 상기 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.003877의 β 계수가 할당되고;
k) 상기 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
l) 상기 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
m) 상기 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.173753의 β 계수가 할당되는, 방법. - 제 27 항 또는 제 28 항에 있어서, 상기 대상체가 18 내지 84세이고
a) 상기 대상체가 18 내지 29세이면 -1.3111의 β 계수가 할당되고;
b) 상기 대상체가 30 내지 39세이면 -0.8348의 β 계수가 할당되고;
c) 상기 대상체가 40 내지 49세이면 -0.4038의 β 계수가 할당되고;
d) 상기 대상체가 70 내지 74세이면 0.5747727의 β 계수가 할당되고;
e) 상기 대상체가 75 내지 79세이면 0.8243711의 β 계수가 할당되고;
f) 상기 대상체가 80 내지 84세이면 1.013973의 β 계수가 할당되고;
g) 상기 대상체가 남성이면 0.2444891의 β 계수가 할당되고;
h) 상기 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.29311의 β 계수가 할당되고;
i) 상기 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.602056으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈 (10 곱하기 m2)되어 할당되어야 하는 상기 β 계수를 제공하고;
j) 상기 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4041337의 β 계수가 할당되고;
k) 상기 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6938494의 β 계수가 할당되고;
l) 상기 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4297612의 β 계수가 할당되고;
m) 상기 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.003877의 β 계수가 할당되고;
n) 상기 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2922307의 β 계수가 할당되고;
o) 상기 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2558464의 β 계수가 할당되고;
p) 상기 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.173753의 β 계수가 할당되는, 방법. - 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 유전적 위험 평가가 하기 공식:
긴 오즈(Long Odds) (LO) = -1.36523 + SRF + ∑ 임상적 β 계수
을 사용하여 상기 임상적 위험 평가와 조합되고, SRF가 하기 공식:
∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)
을 사용하여 결정되는 SNP 위험 인자인, 방법. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 방법으로서,
i) 상기 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하되, 상기 유전적 위험 평가가, 상기 인간 대상체에서 파생된 생물학적 샘플에서, rs10755709, rs112317747, rs112641600, rs115492982, rs118072448, rs1984162, rs2034831, rs7027911 및 rs71481792에서 다형성을 검출하는, 단계,
ii) 상기 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하되, 상기 임상적 위험 평가가 연령, 성별, 인종/민족, 혈액형, 키, 체중, 인간이 뇌혈관 질환이 있거나 있었는가, 인간이 만성 신장 질환이 있거나 있었는가, 인간이 당뇨병이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 고혈압이 있거나 있었는가, 인간이 면역저하된 질환이 있거나 있었는가, 인간이 혈액암이 있거나 있었는가, 인간이 간 질환이 있거나 있었는가, 인간이 비-혈액암이 있거나 있었는가, 및 인간이 호흡기 질환 (천식 제외)이 있거나 있었는가의 정보를 대상체로부터 수득하는 것을 포함하는, 단계, 및
iii) 상기 유전적 위험 평가를 상기 임상적 위험 평가와 조합하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 결정하는 단계
를 포함하는, 방법. - 제 32 항에 있어서,
a) 0.1231766의 β 계수가 rs10755709에서 각 G 대립유전자에 할당되고;
b) 0.2576692의 β 계수가 rs112317747에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
c) -0.2384001의 β 계수가 rs112641600에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
d) -0.1965609의 β 계수가 rs118072448에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
e) 0.2414792의 β 계수가 rs2034831에서 각 C 대립유전자에 할당되고;
f) 0.0998459의 β 계수가 rs7027911에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
g) -0.1032044의 β 계수가 rs71481792에서 각 T 대립유전자에 할당되고;
h) 0.4163575의 β 계수가 rs115492982에서 각 A 대립유전자에 할당되고;
i) 0.1034362의 β 계수가 rs1984162에서 각 A 대립유전자에 할당되는, 방법. - 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 상기 대상체가 50 내지 84세이고
a) 상기 대상체가 65 내지 69세이면 0.1677566의 β 계수가 할당되고;
b) 상기 대상체가 70 내지 74세이면 0.6352682의 β 계수가 할당되고;
c) 상기 대상체가 75 내지 79세이면 0.8940548의 β 계수가 할당되고;
d) 상기 대상체가 80 내지 84세이면 1.082477의 β 계수가 할당되고;
e) 상기 대상체가 남성이면 0.2418454의 β 계수가 할당되고;
f) 상기 대상체가 백인 이외의 민족이면 0.2967777의 β 계수가 할당되고;
g) 상기 대상체 키 (미터 (m) 단위로) 및 체중 (킬로그램 (kg) 단위로)이 공식: -1.560943으로 곱셈되는, kg으로 나눗셈 (10 곱하기 m2)되어 할당되어야 하는 상기 β 계수를 제공하고;
h) 상기 대상체가 뇌혈관 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.3950113의 β 계수가 할당되고;
i) 상기 대상체가 만성 신장 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6650257의 β 계수가 할당되고;
j) 상기 대상체가 당뇨병이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.4126633의 β 계수가 할당되고;
k) 상기 대상체가 혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.001079의 β 계수가 할당되고;
l) 상기 대상체가 고혈압이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2640989의 β 계수가 할당되고;
m) 상기 대상체가 비-혈액암이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2381579의 β 계수가 할당되고;
n) 상기 대상체가 호흡기 질환 (천식 제외)이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 1.148496의 β 계수가 할당되고;
o) 상기 대상체가 ABO 혈액형이 있다면 -0.229737의 β 계수가 할당되고;
p) 상기 대상체가 면역저하된 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.6033541의 β 계수가 할당되고;
q) 상기 대상체가 간 질환이 있는 것으로서 진단된 적이 있다면 0.2301902의 β 계수가 할당되는, 방법. - 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 iii)에서 상기 유전적 위험 평가가 하기 공식:
긴 오즈 (LO) = 1.469939 + SRF + ∑ 임상적 β 계수
을 사용하여 상기 임상적 위험 평가와 조합되고, SRF가 하기 공식:
∑ (위험 대립유전자의 수 x SNP β 계수)
을 사용하여 결정되는 SNP 위험 인자인, 방법. - 제 27 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 하기 공식:
eLO/(1+eLO)
, 그 다음 100으로 곱셈됨을 사용하여 코로나바이러스에 감염되었다면 입원이 필요할 확률을 결정하여 필요한 입원의 퍼센트 찬스를 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 방법. - 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 위험 평가가 점수를 생산하고 상기 방법이 상기 점수를 미리결정된 임계값과 비교하는 단계를 추가로 포함하고, 상기 점수가 상기 임계값이거나, 상기 임계값 초과이면 상기 대상체가 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응이 발생하는 위험에 처한 것으로 평가되는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스가 베타코로나바이러스인, 방법.
- 제 38 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 (베타코로나바이러스)가 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2), 중증 급성 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군-관련 코로나바이러스 (MERS), 인간 코로나바이러스 OC43 또는 인간 코로나바이러스 HKU1인, 방법.
- 제 38 항 또는 제 39 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 (베타코로나바이러스)가 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2 (SARS-CoV-2)인, 방법.
- 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 상기 대상체의 위험을 평가하는 단계를 포함하는 코로나바이러스 감염에 대하여 인간 대상체의 일상적 진단 검사의 필요성을 결정하는, 방법.
- 인간 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응에 대하여 선별검사하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 상기 대상체의 위험을 평가하는 단계, 및 이들이 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가되면 상기 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대하여 일상적으로 선별검사하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제 41 항 또는 제 42 항에 있어서, 상기 선별검사하는 단계는 상기 바이러스 또는 이의 증상에 대하여 상기 대상체를 분석하는 것을 포함하는, 방법.
- 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 상기 대상체의 위험을 평가하는 단계를 포함하는, 예방형 항-코로나바이러스 요법에 대한 인간 대상체의 필요성을 결정하는, 방법.
- 인간 대상체에서 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응의 위험을 예방 또는 감소시키는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 상기 대상체의 위험을 평가하는 단계, 및 이들이 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가되면
1) 항-코로나바이러스 요법을 투여하는 단계 및/또는
2) 상기 대상체를 분리시키는 단계를 포함하는, 방법. - 코로나바이러스 감염의 위험에 처한 인간 대상체에서 이에 대한 중증 반응 예방하기에서 사용을 위한 항-코로나바이러스 감염 요법으로서, 상기 대상체가 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 위험이 있는 것으로서 평가되는, 요법.
- 제 44 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 요법이 호흡을 보조하기 위한 삽관, 항-코로나바이러스 백신, 회복기 혈장, 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸, 파비피라비르, 렘데시비르, 이버멕틴, 퀘르세틴, 칼레트라 (로피나비르/리토나비르), 아르비돌, 바리시티닙, CM4620-IE, IL-6 억제제, 토실리주맙 및 줄기 세포 예컨대 간엽 줄기 세포로부터 선택되는, 방법.
- 후보 요법의 임상적 시험을 위하여 인간 대상체들의 한 그룹을 계층화하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응 발생하기에 대하여 상기 대상체의 개별 위험을 평가하는 단계, 및 상기 평가의 결과를 사용하여 상기 요법에 더 반응할 것 같은 대상체를 선택하는 단계를 포함하는, 방법.
- 2개 이상의 핵산을 증폭시키기 위하여 프라이머들의 적어도 2개 세트를 포함하는 키트로서, 상기 2개 이상의 핵산이 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는, 키트.
- 2개 이상의 핵산에 혼성화하기 위하여 프로브들의 적어도 2개 세트를 포함하는 유전적 어레이로서, 2개 이상의 핵산이 표 1 내지 6, 8, 19 또는 22 중 어느 하나로부터 선택된 다형성, 또는 이들의 하나 이상과 연관 불평형에 있는 단일 뉴클레오티드 다형성을 포함하는, 어레이.
- 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터 구현된 방법으로서, 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법이 프로세서 및 메모리를 포함하며,
상기 인간 대상체에 대하여 유전적 위험 데이터를 수신하는 단계로, 상기 유전적 위험 데이터가 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된, 단계;
상기 데이터를 처리하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계를 포함하는, 방법. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터 구현된 방법으로서, 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법은 프로세서 및 메모리를 포함하며,
상기 인간 대상체에 대하여 임상적 위험 데이터 및 유전적 위험 데이터를 수신하는 단계로, 상기 임상적 위험 데이터 및 유전적 위험 데이터가 제 13 항 내지 제 15 항 또는 제 27 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득된, 단계;
상기 데이터를 처리하여 상기 임상적 위험 데이터를 상기 유전적 위험 데이터와 조합시켜 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계를 포함하는, 방법. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 컴퓨터-구현된 방법으로서, 컴퓨팅 시스템에서 작동가능한 방법은 프로세서 및 메모리를 포함하며,
상기 인간 대상체와 연관된 적어도 하나의 임상적 변수를 수신하는 단계로, 적어도 하나의 임상적 변수가 제 20 항 내지 제 26 항 또는 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 수득된, 단계;
상기 데이터를 처리하여 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하는 단계; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 출력하는 단계를 포함하는, 방법. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템으로서,
제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 상기 인간 대상체의 유전적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하기 위한 시스템 명령을 포함하는, 시스템. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템으로서,
제 13 항 내지 제 15 항 또는 제 27 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 인간 대상체의 임상적 위험 평가 및 유전적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 수득하기 위해 상기 임상적 위험 평가 및 상기 유전적 위험 평가를 조합하기 위한 시스템 명령을 포함하는, 시스템. - 코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 평가하는 시스템으로서,
제 20 항 내지 제 26 항 또는 제 36 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 따른 방법을 사용하여 인간 대상체의 임상적 위험 평가를 수행하기 위한 시스템 명령; 및
코로나바이러스 감염에 대한 중증 반응을 발생시키는 인간 대상체의 위험을 파악하기 위한 시스템 명령을 포함하는, 시스템.
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