KR20230016386A - 촉매층이 형성된 미소전극 어레이 칩을 이용한 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 포괄적인 건강상태의 진단 또는 예측이 가능한 미소전극 어레이 칩을 이용한 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 (A) 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 전이금속 또는 전이금속 산화물 층이 형성된 미소전극이 각각 독립적인 셀로 구성되어 있으며, 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물이 셀마다 상이한 미소전극 어레이 칩을 준비하는 단계; (B) 상기 미소전극 어레이 칩의 각 셀에 검체 시료를 적용하는 단계; (C) 상기 각 셀에서의 전기화학신호를 측정하는 단계; 및 (D) 상기 단계 (C)에서의 결과를 정상구 및 질병구 별 상기 칩에서의 전기화학신호 데이터와 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 포괄적인 건강상태의 진단 또는 예측이 가능한 미소전극 어레이 칩을 이용한 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
바이오센서는 "측정 대상물로부터 정보를 얻을 때, 생물학적 요소를 이용하거나 혹은 생물학적 요소를 모방하여 색, 형광, 전기적 신호 등과 같이 인식 가능한 유용한 신호로 변환시켜주는 시스템"이라 정의할 수 있다.
종래 바이오센서는 측정 대상물의 인식을 위하여 측정 대상물과 특이적으로 결합하는 항원, 항체, 효소, 올리고뉴클레오티드 등과 같은 생체물질을 이용한다. 대표적인 바이오센서의 예는 혈당 측정 센서로, 백금전극에 당산화 효소(glucose oxidase, GOx)를 고정하여 당산화 효소에 의해 생성되는 과산화수소의 전기화학적 산화 과정에서 발생하는 전기적 신호로 혈중 글루코스의 농도를 측정한다. 이와 같이 효소 등 측정 대상물과 특이적인 결합에 의한 센싱은 미량으로 존재하는 물질이 전극 부근에서 반응하도록 하여 신호를 증폭시킬 수 있고, 측정 대상물과 특이적으로 반응하므로 이를 이용하면 특정 질병에 대한 진단이 가능하다는 장점이 있다.
그러나 효소는 안정성이 낮아서 생체 외부에서 본래의 활성을 유지하기 어렵다. 예를 들어 당산화 효소는 pH 2 이하, 8 이상에서 빠르게 그 활성을 상실하며 40℃ 이상에서 빠르게 변성된다. 고 습도 또는 저 습도 역시 안정성에 영향을 미친다. 따라서 유통기간이 짧으며 재활용이 불가능하기 때문에 생산 비용이 높고, 이는 제품의 가격 상승으로 이어져 사용자에게 경제적인 부담이 된다. 이와 같은 문제는 효소 이외의 생체물질인 항체, DNA, 조직물질 또는 미생물을 측정 대상물의 인식에 이용한 다른 바이오센서에서도 동일하게 적용된다. 이에 더하여 효소와 같은 생체물질을 사용한 바이오센서는 측정 대상물을 특이적이거나 매우 선택적으로 인식하기 때문에, 다양한 질병의 진단에 대한 응용성은 오히려 제한되는 반대급부적인 단점이 있다.
이러한 문제를 해소하기 위하여, 무효소 바이오센서를 개발하기 위한 연구들이 활발히 진행되고 있다. 무효소 바이오센서는 종래의 바이오센서에서 측정 대상물의 인식을 위해 필수적이었던 효소 등의 생체물질을 사용하지 않는 것에 특징이 있다. 대신 생물학적 시료 내에 함유된 지질, 유기산, 당류 등 생물학적 물질에 의해 산화-환원반응을 진행하거나, 혹은 생물학적 물질의 전기화학 반응에 대한 신호를 증폭시키거나, 반응을 촉진하는 촉매가 사용된다. 전이금속 나노물질 또는 탄소계 물질 등이 사용된다. 예를 들어, 무효소 혈당 분석에는 다공성 구조의 백금 전극이 사용되고 있다. 무효소 바이오센서의 전기화학 촉매는 효소와 같은 생물학적 물질에 비해 안정성이 우수하고, 반응이 빠른 장점이 있으며 표면적 조절에 의한 활성면적의 증가가 비교적 용이하므로 소형 키트의 제작이 가능한 장점이 있다. 반면, 특정 반응에 대한 특이성이 생물학적 물질에 비해 낮기 때문에 검체 내의 다른 물질의 영향을 받을 수 있다는 단점이 있다.
미소전극 어레이는 기판에 복수 개의 미소전극이 존재하는 것으로, 집적화하는 경우 하나의 칩 안에서 분리, 반응 및 측정 등 동시에 다수의 작업을 수행할 수 있는 랩온어칩(Lab on a chip)을 구성할 수 있다. 상기 미소전극 어레이에는 전압을 조절하는 등의 방법으로 위치 선택적으로 DNA나 단백질 등의 생체분자를 고정시킬 수 있다. 예를 들어, 등록특허 제10-0530085호는 유전병이나 암유전자의 검출 등 여러 가지 유전자 검사 분야에 응용할 수 있는 미소전극어레이형 DNA 칩을 개시하고 있다.
초기 질병 진단은 중증 질환으로의 진행을 방지하거나 혹은 진행 속도를 늦출 수 있기 때문에 환자들의 고통과 경제적 부담을 덜어줄 수 있으며, 더 나아가 사회적 비용을 감소시키는 효과가 있다. 바이오센서를 이용한 진단 장치는 환자의 시간적, 경제적, 육체적 부담을 최소로 하면서 질병의 진단이 가능하며, 초기 질병 진단을 가능하게 하는데 기여해왔다. 그러나 종래 바이오센서는 반응속도가 느리고, 고가이며, 특정 측정 대상물과 특이적으로(혹은 높은 선택성으로) 반응하기 때문에, 오히려 광범위한 질병의 진단에 사용되지 못하므로 포괄적인 건강 상태의 점검에 사용되기 보다는, 특정 질병의 증상이 있는 경우에 사용되어 왔다. 많은 질병의 경우 증상이 나타나면 이미 병기가 상당히 진행한 경우가 많기 때문에, 조기 진단의 시기를 놓칠 수 있다. 더 나아가 질병의 조기 진단에 그치지 않고 질병의 발병 위험성까지 예측하여 조기에 대응한다면, 사회 구성원 개개인은 물론 사회 전체의 부담과 비용을 현저하게 감소시킬 수 있다.
본 발명은 피검자에게 경제적, 시간적, 육체적, 정신적 부담이 적고 포괄적인 건강상태의 진단이 가능하여 특정 질병의 징후가 없는 상태에서도 통상적인 검진 단계에서의 분석을 통하여 다수의 질병에 대한 위험 신호를 조기에 발견할 수 있는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
전술한 목적을 달성하기 위한 본 발명은 (A) 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 전이금속 또는 전이금속 산화물 층이 형성된 미소전극이 각각 독립적인 셀로 구성되어 있으며, 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물이 셀마다 상이한 미소전극 어레이 칩을 준비하는 단계; (B) 상기 미소전극 어레이 칩의 각 셀에 검체 시료를 적용하는 단계; (C) 상기 각 셀에서의 전기화학신호를 측정하는 단계; 및 (D) 상기 단계 (C)에서의 결과를 정상구 및 질병구 별 상기 칩에서의 전기화학신호 데이터와 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명은 상기 (A) 단계 이전에 검체 시료에서 단백질 및 DNA를 제거하는 전처리 단계를 거치는 것이 바람직하다.
이상과 같이 본 발명의 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 의하면, 값비싸고 불안정한 생체물질이 사용되지 않기 때문에 장기간 유통 및 사용이 가능하고 저가인 미소전극 어레이 칩을 이용하여 전반적인 건강상태의 이상을 확인할 수 있다. 따라서, 이를 건강진단 시 활용하는 것에 의해 별도의 증상이 없는 상태에서도 다수의 질병에 대한 위험 신호를 조기에 발견할 수 있어 질병의 초기 진단에 기여할 수 있으며, 더 나아가 질병이 없는 상태에서도 발병 가능성을 예측하여 집중적인 관리를 가능하게 한다.
또한 본 발명은 생체분자를 사용하지 않아 집적도를 높일 수 있는 미소전극 어레이 칩을 사용하므로, 검사 대상자에게 부담을 주지 않고 소량의 검체 시료만으로도 검사가 가능하다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 그러나 이러한 설명은 본 발명의 기술적 사상의 내용과 범위를 쉽게 설명하기 위한 예시일 뿐, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 한정되거나 변경되는 것은 아니다. 이러한 예시에 기초하여 본 발명의 기술적 사상의 범위 안에서 다양한 변형과 변경이 가능함은 당업자에게는 당연할 것이다. 또한, 발명을 설명함에 있어서 발명과 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에 그 상세한 설명을 생략하기로 한다.
본 발명은 특정 병증이 없는 상태에서도 전반적인 건강상태의 이상 징후를 발견할 수 있어, 질병의 조기 발견에 기여할 수 있는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다. 이를 위하여 본 발명은 생물학적 검체 내에는 산화-환원반응을 진행할 수 있는 다양한 물질들이 포함되어 있으며, 많은 전이금속 또는 전이금속 산화물들이 선택적으로 이들 물질 중 일부와 직접적으로 반응하거나 혹은 촉매로 작용하여 상기 물질의 산화-환원반응을 촉진할 수 있다는 점을 이용한다. 생물학적 검체 시료에는 단백질, DNA, 지질, 유기산, 당류, 무기물 등 다양한 물질들이 함유되어 있으며, 이들의 조성은 항상성을 유지하고 있다. 그러나 건강상태에 이상이 생기면, 항상성이 상실되어 조성에 변화를 가져오며 이는 산화-환원반응에도 영향을 미친다. 따라서 미소전극 어레이 칩에서 검체 내 물질들에 선택적으로 작용하는 다양한 전이금속 또는 전이금속 산화물에 의한 각각의 전기화학적 신호를 분석한다면 정상군과 질병군 또는 질병 위험군은 상이한 패턴을 나타낼 것이며, 검체 내에 함유된 물질 각각을 특정하고 반응의 기작을 규명하지 않더라도 해당 질병군은 물론 질병 위험군을 조기에 발견할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 (A) 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 전이금속 또는 전이금속 산화물 층이 형성된 미소전극이 각각 독립적인 셀로 구성되어 있으며, 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물이 셀마다 상이한 미소전극 어레이 칩을 준비하는 단계; (B) 상기 미소전극 어레이 칩의 각 셀에 검체 시료를 적용하는 단계; (C) 상기 각 셀에서의 전기화학신호를 측정하는 단계; 및 (D) 상기 단계 (C)에서의 결과를 정상구 및 질병구 별 상기 칩에서의 전기화학신호 데이터와 비교하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
먼저, 상기 (A) 단계는 본 발명의 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공을 위한 미세전극 어레이 칩을 준비하는 단계이다.
앞에서 설명한 바와 같이 미소전극 어레이 칩을 이용하여 포괄적인 건강상태를 진단 또는 예측하기 위해서, 상기 미소전극 어레이의 각 셀에서는 서로 다른 전기화학신호가 검출되어야 하며 이는 각 셀에서 일어나는 산화-환원반응의 종류와 정도를 상이하게 하는 것에 의해 달성될 수 있다. 이에, 본 발명의 미세전극 어레이 칩에서는 상기 미소전극에 층이 형성된 전이금속 또는 전이금속 산화물이 셀마다 상이한 것을 특징으로 한다. 전이금속 또는 전이금속 산화물은 그 종류에 따라 반응성이나 촉매활성이 상이하므로, 각 셀에서는 서로 다른 반응이 일어나며 셀마다 고유한 반응에 대한 전기화학신호를 발생시킨다.
본 발명에서 "선택적"이라 함은 "특이적"이라는 용어보다 더 포괄적인 것으로, "특이적"이 특정 반응만을 대상으로 하는 것에 비해 "선택적"은 특정 반응이 더 우세하다는 의미로 사용된다. 본 발명에서 "선택적"이란 용어는 "특이적"인 것을 포함한다. 각 셀에서의 산화-환원반응은 검체 시료의 하나의 물질에 의한 반응일 수도 있으며, 서로 다른 물질들의 반응이 동시에 발생할 수도 있다. 특정 물질의 농도를 측정하기 위해서는 해당 반응에 대한 특이성이 높을수록 정확한 결과를 얻을 수 있으나, 바이오센서의 적은 수의 셀로 포괄적인 건강상태의 진단 및 예측을 위해서는 특정 반응에만 특이적인 것보다는 특정 반응 또는 특정 반응들에 선택적인 전이금속 또는 전이금속 산화물을 사용하는 것이 더욱 많은 정보를 제공할 수 있을 것이다.
본 발명에서 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물이 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 것의 예로는, 생물학적 검체 내 특정 물질 또는 일부 물질들의 산화-환원반응에 대한 촉매이거나, 특정 물질 또는 일부 물질들과 산화-환원반응을 진행하는 것을 들 수 있다.
전술한 바와 같이 본 발명의 미세전극 어레이 칩에서는 각 셀마다 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 상이한 반응이 일어날 수 있도록 미소전극에 층이 형성된 전이금속 또는 전이금속 산화물의 종류가 상이하다. 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 종래 기술에서 생물학적 검체 내의 특정 물질의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 것으로 알려진 것을 사용할 수도 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 즉, 다른 전이금속 또는 전이금속 산화물 층이 형성된 미소전극에서 동일 생물학적 시료에 대한 전기화학신호를 동일 조건에서 측정하였을 때 상이한 신호가 관측된다면 반응을 특정하지는 못하더라도 선택성이 있다고 판단할 수 있으며 본 발명의 미소전극 어레이 칩에 사용할 수 있다.
보다 구체적으로 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 예를 들어 Al, Si, Mg, Ti, Zr, Zn, Mn, Au, Ag, Pt, Pd, Co, Cu, Fe, Ni, Sn, In, V 및 Cr으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속 또는 그 산화물일 수 있다. 그러나 이에 한정되는 것은 아니며, 생물학적 검체 내 물질의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 것이라면 어떠한 것을 사용하여도 무방하다.
이에 더하여 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물 층은 유효표면적의 증가에 의한 전기화학신호의 증폭을 위하여 다공성 구조를 갖는 것이 더욱 바람직하다. 다공성 구조는 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물과 반응물질의 접촉 면적을 증가시켜 반응물로서 또는 촉매로서의 반응성을 향상시키기 때문에 반응에 의해 발생되는 전기화학신호를 증폭시키는 효과를 나타낸다.
본 발명에서 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 탄소계 물질과의 복합체 형태로 층을 형성할 수 있다. 탄소계 물질은 다공성 구조를 형성하는데 도움을 주거나, 혹은 그 자체가 전도성을 나타내어 신호를 증폭시키는 효과가 있다. 상기 탄소계 물질은 예를 들면 활성탄, 그래핀, 탄소 나노튜브 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 미소전극 어레이 칩에서 미소전극의 어레이를 형성하는 방법은 이미 종래기술에 공지된 사항으로 일예로 포토리소그라피를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 본 발명은 미소전극이 어레이된 칩의 응용에 관한 것이므로 미소전극의 어레이 형성 방법에 대해서는 상세한 설명을 생략한다.
상기 (B) 단계는 미소전극 어레이 칩의 각 셀에 검체 시료를 적용하는 단계이다. 상기 검체 시료는, 인간 또는 동물에게서 채취된 생물학적 검체 또는 그 희석물일 수 있다. 예를 들어, 상기 검체 시료는 혈액이나 소변과 같이, 검체 대상자에게 채취에 부담이 적고 통상의 건강검진 과정에서 공통적으로 채취하는 시료인 것이 바람직하다. 통상 전처리를 거치지 않은 시료에는 단백질이나 DNA와 같이 고분자이며 전하를 띠기 쉬운 물질이 포함되어 있어, 지질이나 유기산, 당류와 같은 소분자 물질의 검출에 대한 검출이 효과적이지 못할 수 있다. 이를 방지하기 위하여, 상기 (B) 단계 이전에 검체 시료에서 단백질 및 DNA를 제거하는 전처리 단계를 거치는 것이 더욱 바람직하다. 혹은 상기 전처리 단계를 거친 후 하기 단계를 진행한 데이터와, 전처리 단계를 거치지 않은 후 하기 단계를 진행한 데이터를 모두 취득하여 사용할 수도 있다. 검체 시료 중 단백질 및/또는 DNA를 제거하는 것은 종래 공지된 어떠한 방법을 사용하여도 무방하나, 추후 전기화학적 신호 측정에 영향을 미치지 않는 방법을 사용하여야 함은 당연하다. 또는 단백질이나 DNA 이외에도 특정 부류의 물질을 선택적으로 제거하는 전처리 과정을 거칠 수도 있다.
상기 (C) 단계는 각 셀에서의 반응(=반응 총량)을 전기화학신호로 측정하는 단계이다. 통상 전기화학측정은 3전극법을 사용하며, 순환전압전류법(cyclic voltammetry)나 선형주사전위법(linear sweep voltammetry) 또는 전류법(amperometry)에 의해 측정할 수 있다. 미세전극 어레이에서 각 셀에서의 전기화학신호 측정 역시 통상의 방법을 사용할 수 있으며, 이에 대한 상세한 설명을 생략한다.
상기 (D) 단계는 단계 (C)에서의 결과를 정상구 및 질병구 별 상기 칩에서의 전기화학신호 데이터와 비교하는 단계이다.
각 셀에서는 셀에 포함된 전이금속 또는 전이금속 산화물의 종류에 따라 생물학적 검체 내에 있는 물질들과 각 셀에 고유한 반응을 진행한다. 예를 들어, 검체 시료 중 a, b, c, d의 물질이 함유되어 있고, 셀(1)에서는 a, b의 산화-환원반응이 선택적으로 진행되고, 셀(2)에서는 c의 산화-환원반응이 특이적으로 진행되며, 셀(3)에서는 b, d의 산화-환원반응이 선택적으로 진행된다고 가정한다면, 본 발명의 미소전극 어레이 칩에서는 a, b, c 및 d의 각 성분을 분리하지 않더라도 이들의 산화-환원반응에 대한 모니터링이 가능하며 이를 건강상태 진단 또는 예측에 활용할 수 있다. 보다 구체적으로 만일 셀(1)에서만 정상구와 다른 신호가 관측되었다면 그 정도에 따라 조성 a와 관련된 건강상태 이상이 있거나, 혹은 이상이 생길 징후로 판돤된다. 만일 셀(2)에서만 이상 신호가 관측되면 당연히 조성 c와 관련된 건강상태 이상으로 진단 또는 예측될 수 있다. 셀(3)에서만 이상 신호가 관측되면 조성 d와 관련된 건강상태 이상이 있거나, 혹은 이상이 생길 징후로 진단 또는 예측될 수 있다. 더 나아가 셀(1)과 셀(3)에서 이상 신호가 관측되면 조성 d와 관련된 건강상태를 진단 및 예측할 수 있다. 상기 예시는 극히 단순화된 예시이며, 실제로는 생물학적 검체는 조성이 더욱 복잡하고 이들에 의한 전기화학신호 역시 당연히 복잡한 양상을 나타낼 것이다. 따라서 본 (D) 단계는 수동적인 분류와 비교에 의하는 것보다는 빅데이터를 활용한 머신러닝에 의해 달성되는 것이 보다 바람직하다. 정상구와 질병구 별 데이터의 크기가 클수록 보다 정밀하고 정확한 예측이 가능한 것은 당연하다.
Claims (8)
- (A) 생물학적 검체 내 물질들의 산화-환원반응에 선택적으로 작용하는 전이금속 또는 전이금속 산화물 층이 형성된 미소전극이 각각 독립적인 셀로 구성되어 있으며, 상기 전이금속 또는 전이금속 산화물이 셀마다 상이한 미소전극 어레이 칩을 준비하는 단계;
(B) 상기 미소전극 어레이 칩의 각 셀에 검체 시료를 적용하는 단계;
(C) 상기 각 셀에서의 전기화학신호를 측정하는 단계; 및
(D) 상기 단계 (C)에서의 결과를 정상구 및 질병구 별 상기 칩에서의 전기화학신호 데이터와 비교하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 생물학적 검체 내 특정 물질 또는 일부 물질들의 산화-환원반응에 대한 촉매이거나, 특정 물질 또는 일부 물질들과 산화-환원반응을 진행하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 2에 있어서,
상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 Al, Si, Mg, Ti, Zr, Zn, Mn, Au, Ag, Pt, Pd, Co, Cu, Fe, Ni, Sn, In, V 및 Cr으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 금속 또는 그 산화물인 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 다공성 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 전이금속 또는 전이금속 산화물은 탄소계 물질과의 복합체 형태로 층을 형성하는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 5에 있어서,
상기 탄소계 물질은 활성탄, 그래핀 및 탄소 나노튜브로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1에 있어서,
상기 (B) 단계 이전에 검체 시료에서 단백질 및 DNA를 제거하는 전처리 단계를 거치는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 전기화학신호는 순환전압전류법, 선형주사전위법 또는 전류법에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 건강상태 진단 또는 예측을 위한 정보 제공 방법.
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- 2021-07-26 KR KR1020210097822A patent/KR20230016386A/ko unknown
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