KR20230012723A - 니트로알켄 화합물의 신규 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone) 및 TBN (tert-butyl nitrate)을 이용하여 니트로화반응을 통해 금속촉매 없이 상온에서 니트로알켄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 호기성 조건에서 상기 DDQ를 산화제로, 상기 TBN을 니트로 그룹의 공급원으로 사용하여 상온에서 넓은 범위의 니트로알켄을 제조할 수 있으며, 반응시간이 짧고 반응조건이 매우 온화하며, 적은 양의 산화제를 이용하여 높은 수율로 니트로알켄을 효율적으로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 신규한 니트로알켄 화합물의 제조방법 등에 관한 것이다.
니트로스티렌 (nitrostyrene)은 합성 유기 화학에서 중요한 중간체로, 물질 또는 제약 화학 분야에서 다양한 구성 요소들의 합성에 널리 활용된다. 예를 들어, p-클로로니트로스티렌 (p-chloronitrostyrene) 유도체는 단백질 포스파타아제 억제를 통해 항종양 활성을 나타내며, 모리타-베일리스-힐만 반응 (Morita-Baylis-Hilman reaction), 마이클 반응 (Michael reaction). 및 시클로첨가반응 (cycloaddition reaction)과 같은 C-C 결합 형성 반응들의 기질로서 종종 사용된다.
니트로알켄 (nitroalkene)의 고전적인 합성 방법 중 하나는 헨리 반응 (Henry reaction) 후 생성된 β니트로 알코올의 탈수이다. 니트로 그룹을 쉽게 이용가능한 알켄에 직접적으로 결합하는 것은 β니트로스티렌을 편리하고 효율적으로 수득할 수 있는 방법으로서 많이 연구되고 있다. 초기 연구에서, 이러한 합성 방법은 질산염의 공급원으로서 금속 질산염이나 NOx 가스가 필요했다. 그러나, 이는 E-와 Z-이성질체에 대한 낮은 선택성, 기질 범위의 제한, 및 어려운 반응 조건 등의 문제점이 있었다.
최근, 몇몇 연구자들은 전이금속이 없는 조건 하에서 질소 공급원 및 적절한 산화제를 조합하여 상술한 문제점들을 극복하였다. Maiti 등은 TBN (tert-butyl nitrite)과 TEMPO (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy)를 처리하여 스티렌의 니트로화 반응 (nitration)을 통해 입체선택적인 니트로스티렌을 합성하는 방법을 개발하였다 (S. Maity, T. Naveen, U. Sharma, D. Maiti, Org. Lett. 2013, 15, 3384.). Guo 등은 TEMPO와 함께 질산나트륨 (NaNO2), 및 K2S2O8을 이용한 올레핀의 니트로화 반응을 통해 니트로스티렌을 합성하였다 (A. Zhao, Q. Jiang, J. Jia, B. Xu, Y. Liu, M. Zhang, Q. Liu, W. Luo, C. Guo, Tetrahedron Lett. 2016, 57, 80.). 이 때, TEMPO는 상기 두 반응에서 중요한 산화제로 작용하였다. Singh 등은 트리플루오로아세트산 (trifluoroacetic acid, TFA) 존재 하에서 질산나트륨 및 K2S2O8을 이용하여 니트로스티렌을 입체선택적으로 합성하는 간단한 방법을 제안하였다 (S. Ambala, R. Singh, M. Singh, P. S. Cham, R. Gupta, G. Munagala, K. R. Yempalla, R. A. Vishwakarma, P. P. Singh, RSC Adv. 2019, 9, 30428.). 상기 세 방법은 고온 조건이나 반응하기에 충분한 양의 산화제 또는 강산을 필요로 한다는 단점이 있다.
환원하면, 기존 스티렌의 니트로화 반응은 금속촉매와 산을 주로 NO2 라디칼의 원천으로 사용하고, 다량의 산 폐기물과 질소 산화물 가스로 인해 반응 효율이 저하되며, 원하지 않는 E/Z 이성질체 혼합물을 형성하는 경향이 있고, 혹독한 반응 조건을 가지고 있다.
이에, 본 발명자들은 TBN과 DDQ(2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone)를 이용하여 금속이 없는 조건 하에서 니트로알켄 화합물을 제조하는 방법을 연구하여 본 발명을 완성하였다.
A. Zhao, Q. Jiang, J. Jia, B. Xu, Y. Liu, M. Zhang, Q. Liu, W. Luo, C. Guo, Tetrahedron Lett. 2016, 57, 80.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 니트로알켄 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제조방법으로 제조된 니트로알켄 화합물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 알켄 화합물에 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone) 및 TBN (tert-butyl nitrate)을 첨가하여 상온에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, [화학식 2]로 표시되는 니트로알켄 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화학식 1 및 2에서, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 사슬형 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, 상기 R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기 또는 수소이고, 상기 R1 및 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 치환 또는 비치환된 아릴기는 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기, 할로겐기, 알콕시기, 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 페닐기일 수 있으며, 바람직하게는 메틸기, 할로겐기, 또는 클로로메틸기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 R1은 페닐기, 시아노페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 클로로페닐기, 메톡시페닐기, 클로로메틸페닐기, 톨루엔기, 나프틸기, 헥실기, 벤질기, 및 벤조티오펜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응은 산소 존재 하에 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 DDQ는 0.2 내지 0.5 당량을 첨가하는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 알켄, DDQ 및 TBN의 몰비는 1 : 0.2 : 2 내지 1 : 0.5 : 2인 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응은 2 내지 6 시간동안 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응에서 용매는 CH3CN, THF(tetrahydrofuran) CH2Cl2, DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게는 CH3CN일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 제조방법으로 제조된 하기 [화학식 2]로 표시되는 니트로알켄 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
본 발명의 일 구현예로서, 상기 화학식 1 및 2에서, 상기 R1은 치환 또는 비치환된 사슬형 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고, 상기 R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기 또는 수소이고, 상기 R1 및 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
본 발명은 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone) 및 TBN (tert-butyl nitrate)을 이용하여 니트로화반응을 통해 금속촉매 없이 상온에서 니트로알켄 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 호기성 조건에서 상기 DDQ를 산화제로, 상기 TBN을 니트로 그룹의 공급원으로 사용하여 상온에서 넓은 범위의 니트로알켄을 제조할 수 있으며, 반응시간이 짧고 반응조건이 매우 온화하며, 적은 양의 산화제를 이용하여 높은 수율로 니트로알켄을 효율적으로 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 니트로알켄의 제조방법의 메커니즘을 나타낸 것이다.
본 발명자들은 110°C부터 시작하여 높은 발열 분해 (1200 J/g)를 일으키는 것으로 알려진 TBN을 니트로 그룹의 공급원으로서, DDQ를 호기성 조건에서 중요한 산화제로 사용하여 무금속 반응 조건 하에서 넓은 범위의 β-니트로스티렌을 손쉽게 합성하는 방법을 연구하였다.
보다 구체적으로, 전자가 풍부한(electron-rich) 스티렌의 경우, 그에 상응하는 β-니트로스티렌(화합물 2i, 2j, 2k)를 높은 수율로 합성한다는 점, 할로겐이 치환된 스티렌의 경우, 할로겐 원자의 종류나 치환된 위치와 상관없이 β니트로스티렌 유도체(화합물 2c-g)를 상당한 수율로 합성한다는 점, 전자가 부족(electron-poor)하거나 형태학적 제한(conformational restriction)이 있는 경우 효과적으로 라디칼 중간체를 안정화하기 어려워 합성은 가능하나, 비교적 수율이 낮다는 점, 지방족(alipathic) 또는 헤테로방향족(heteroaromatic) 니트로알켄 합성도 가능하다는 점을 확인하였다.
이에 본 발명은 [화학식 1]로 표시되는 알켄 화합물에 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone) 및 TBN (tert-butyl nitrate)을 첨가하여 금속 촉매 없이 상온에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, [화학식 2]로 표시되는 니트로알켄 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2에서,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 사슬형 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기 또는 수소이고,
상기 R1 및 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 화합물의 분자 중에 포함되는 원자 또는 원자단을 다른 원자 또는 원자단으로 바꾸어 놓는 반응이다.
본 발명에서, 용어 “사슬형”이란, 사슬형 구조가 있는 분자를 일컬으며, 사슬형 구조는 탄소 원자가 사슬 모양으로 이어진 화학구조로, 곧은 사슬 모양의 것과 분지한 모양의 것이 있다.
본 발명에서, 용어 “고리형”이란, 유기 화합물의 골격에서 연쇄된 양단이 이어져 고리모양이 된 구조를 말한다.
본 발명에서, 용어 “사슬형 또는 고리형 알킬기”는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 오직 탄소와 수소 원자로만 이루어진 1가 선형 또는 분지형 또는 고리형 포화된 탄화수소 잔기를 의미한다. 이러한 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 2-부틸, 3-부틸, 펜틸, n-헥실, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 본 발명에서 '치환된 사슬형 알킬기'의 일례로 벤질기가 있으나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 "헤테로시클로알킬기"는 통상적으로 포화 또는 불포화(그러나 방향족은 아님) 시클로탄화수소(Cyclohydrocarbon)를 지칭하고, 이는 선택적으로 비치환, 단일 치환 또는 다중 치환된 것일 수 있으며, 이의 구조에서 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로 원자로부터 선택된다.
본 발명에서, 용어 "아릴기"는 단일고리(예를 들면 페닐) 또는 복수의 축합고리(예를 들면 나프틸)를 갖는 탄소원자수 3 내지 12의 불포화 방향족 고리화합물을 의미한다. 이러한 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “헤테로아릴기”는 고리를 구성하는 원자 중 적어도 하나는 N, O 또는 S의 헤테로원자를 갖는 단일고리 또는 복수의 축합고리를 가리킨다. 이러한 헤테로아릴기의 예로는 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 옥사졸릴기, 푸릴기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “알콕시기”는 산소와 결합된 알킬기(-O-R)를 의미한다. 이러한 알콕시기의 예로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명에서, “할로겐기”는 플루오린(F), 클로라이드(Cl), 브로민(Br), 또는 아이오딘(I) 등일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “알켄”은 이중결합이 1개 이상 있는 탄화수소로, 크게 방향족 알켄과 지방족 알켄으로 구분된다.
상기 “방향족”은 화합물이 불포화 결합, 홀전자쌍, 빈 오비탈 등에 의하여 완전히 컨쥬게이션된 평면 고리 모양으로 결합되었을 때, 컨쥬게이션에 의한 안정화 효과보다 큰 안정화 효과를 보이는 성질을 가지는 경우를 말하며, 본 발명의 '치환 또는 비치환된 스티렌'이 일례에 해당하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 “지방족”은 탄소 원자 및 헤테로원자가 개방 사슬을 형성하고, 상기 방향족 특성을 갖는 다중불포화 고리를 포함하지 않는 유기 화합물을 말하며, 선형 또는 고리상, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본 발명에서, 용어 “작용기”는 유기화학에서 분자들의 특징적인 화학 반응을 담당하는 분자 내의 특정 치환기 또는 부분을 말한다. 상기 알켄이 작용기로 EDG(eletron donating group)을 포함하는 경우, 전자가 풍부한(electron-rich) 알켄이 되며, 상기 EDG의 비제한적인 예로는 알킬기(R), 하이드록시기(-OH), 알콕시기(-OR), 아민기(-NR2), 아마이드기(-NHCOR) 등이 있다. 상기 알켄이 작용기로 EWG(electron withdrawing group)을 포함하는 경우, 전자가 부족한(electron-poor) 알켄이 되며, 상기 EWG의 비제한적인 예로는 니트로기(-NO2), 알데히드기(-CHO), 케톤기(-C=O), 시아노기(-CN), 카복실기(-COOH), 에스터기(-COOR) 등이 있다.
본 발명은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 이하 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
실시예 1.
(E)
-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2a)의 합성
DDQ (0.48 mmol, 109 mg)와 14 mL의 CH3CN를 바이알에 녹이고 1시간 동안 교반과 동시에 공기를 주입한다. 이 용액에 스티렌 1a (0.96 mmol, 0.11 mL)와 TBN (1.92 mmol, 0.23 mL)을 첨가하고 2시간 동안 상온에서 교반한다. 혼합물을 감압증발기로 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 (n-hexane/EtOAc = 20:1) 노란색 고체 생성물인 2a (128 mg, 90%)를 얻었다.
Rf = 0.30 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 5H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.2, 137.3, 132.3, 130.2, 129.6, 129.3. GC-MS (EI): Calcd for C8H7NO2 [M]+: 149.05, found 149.1.
첨가하는 DDQ 당량에 따른 니트로스티렌의 수율을 확인하기 위해, CH3CN를 용매로, 스티렌 1a에 TBN(2.0 당량) 및 DDQ (0.2 당량)을 처리한 경우, 그에 상응하는 (E)-β-니트로스티렌 2a를 70% 수율로 생산하였으며, DDQ를 0.4 당량으로 처리한 경우 80%, 0.5 당량으로 처리한 경우 90%로 수율이 증가하였으며, 반응시간은 그에 따라 감소하였다.
한편, 용매가 니트로화 반응에 미치는 영향을 확인하기 위해 THF, CH2Cl2, DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), 및 EtOH를 용매로 니트로화 반응을 수행하였다. EtOH를 용매로 한 경우, 아무런 생성물을 수득하지 못하였고, 대부분의 경우, 낮은 수율을 나타내었으며, CH3CN을 용매로 한 경우, 가장 높은 수율 및 낮은 반응시간을 나타내었다.
대조군으로, DDQ를 첨가하지 않고 니트로화 반응을 수행한 결과, 스티렌 2a의 수율은 24%였으며(entry 10), TBN의 당량을 감소시킨 경우(1.0 당량), 59%로 실험군보다 낮은 수율을 나타내었다. 또한, 라디칼 소거제(radical scavenger)인 부틸화한 하이드록시 톨루엔(butylated hydroxytoluene)가 존재하거나 혐기성 조건에서는 니트로화 반응이 일어나지 않았다(표 1).
| Entry | DDQ (equiv.) | Solvent | Time (h) | Yield (%) a |
| 1 | 0.2 | CH3CN | 6 | 70 |
| 2 | 0.3 | CH3CN | 4 | 70 |
| 3 | 0.4 | CH3CN | 4 | 80 |
| 4 | 0.5 | CH3CN | 2 | 90 |
| 5 | 0.5 | THF | 18 | 73 |
| 6 | 0.5 | CH2Cl2 | 18 | 34 |
| 7 | 0.5 | DMF | 18 | 34 |
| 8 | 0.5 | DMSO | 18 | 9 |
| 9 | 0.5 | EtOH | 18 | Only trace amount |
| 10 | -b | CH3CN | 6 | 24 |
| 11c | 0.5 | CH3CN | 2 | 59 |
| 12d | 0.5 | CH3CN | 2 | No reaction |
| 13e | 0.5 | CH3CN | 2 | No reaction |
a Isolated yields.
b The reaction was performed without DDQ.
c The reaction was performed with one equivalent of TBN.
d The reaction was performed in the presence of butylated hydroxytoluene.
e The reaction was performed without air.
상기 결과들을 통해 스티렌의 니트로화반응은 라디칼 메커니즘을 통해 발생하며, TBN은 니트로 라디칼의 공급원이자, 촉매 과정에서 DDQH2가 DDQ로 전환하는데 중요한 산화제임을 알 수 있다(도 1).
실시예 2.
(E)
-1-시아노-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Cyano-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2b)의 합성
스티렌 1b를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2b (10 mg, 6%)를 얻었다.
Rf = 0.09 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.60 (d, J = 13.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.1, 136.6, 134.4, 133.1, 129.4, 117.8, 115.3. GC-MS (EI): Calcd for C9H6N2O2 [M]+: 174.04, found 174.0.
실시예 3.
(E)
-1-플루오로-4 -(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Fluoro-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2c)의 합성
스티렌 1c를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2c (140 mg, 88%)를 얻었다.
Rf = 0.27 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.1 (1 J = 253.1 Hz), 138.0, 137.0, 131.4 (2 J = 8.8 Hz), 126.4 (4 J = 3.2 Hz), 116.8 (3 J = 22 Hz). GC-MS (EI): Calcd for C8H6NFO2 [M]+: 167.04, found 167.1.
실시예 4.
(E)
-1-브로모-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Bromo-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2d)의 합성
스티렌 1d를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 밝은 노란색 고체 화합물 2d (61 mg, 41%)를 얻었다.
Rf = 0.21 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.61-7.55 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 137.9, 137.6, 132.9, 130.5, 129.1, 126.9. GC-MS (EI): Calcd for C8H6NBrO2 [M]+: 226.96, found 227.0.
실시예 5.
(E)
-1-클로로-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Chloro-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2e)의 합성
스티렌 1e를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2e (110 mg, 65%)를 얻었다.
Rf = 0.27 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.5, 137.8, 137.6, 130.4, 129.9, 128.7. C8H6NClO2 [M]+: 183.01, found 183.1.
실시예 6.
(E)
-1-클로로-2-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Chloro-2-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2f)의 합성
스티렌 1f를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2f (106 mg, 60%)를 얻었다.
Rf = 0.24 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.42 (td, 1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.32 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.9, 136.2, 135.2, 132.9, 130.9, 128.7, 128.6, 127.6. GC-MS (EI): Calcd for C8H6NClO2 [M]+: 183.01, found 183.0.
실시예 7.
(E)
-1-클로로-3-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Chloro-3-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2g)의 합성
스티렌 1g를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2g (104 mg, 59%)를 얻었다.
Rf = 0.26 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.48-7.37 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 138.2, 137.5, 135.6, 132.1, 131.9, 130.7, 128.8, 127.3. GC-MS (EI): Calcd for C8H6NClO2 [M]+: 183.01, found 183.0.
실시예 8.
(E)
-1-메톡시-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Methoxy-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2h)의 합성
스티렌 1h를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2h (46 mg, 26%)를 얻었다. 메톡시기는 전자가 풍부함에도 불구하고, 상기 생성물 2h는 반응하는 동안 분해(decomposition)가 일어나 상대적으로 낮은 수율을 보였다.
Rf = 0.19 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.1, 139.2, 135.3, 131.4, 122.8, 115.1, 55.7. GC-MS (EI): Calcd for C9H9NO3 [M]+: 179.06, found 179.1.
실시예 9.
(E)
-1-클로로메틸-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Chloromethyl-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2i)의 합성
스티렌 1i를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2i (152 mg, 80%)를 얻었다.
Rf = 0.18 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.6, 138.3, 137.6, 130.2, 129.6, 129.6, 45.4. GC-MS (EI): Calcd for C9H8NClO2 [M]+: 197.02, found 197.1.
실시예 10.
(E)
-1-메틸-4-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Methyl-4-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2j)의 합성
스티렌 1j를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2j (128 mg, 82%)를 얻었다.
Rf = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.2, 139.3, 136.4, 130.3, 129.3, 127.4, 21.8. GC-MS (EI): Calcd for C9H9NO2 [M]+: 163.06, found 163.1.
실시예 11.
(E)
-1-메틸-3-(2-니트로비닐)벤젠 (
(E)
-1-Methyl-3-(2-nitrovinyl)benzene, 화합물 2k)의 합성
스티렌 1k를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 액체 화합물 2k (87 mg, 56%)를 얻었다.
Rf = 0.31 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.57, (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.4, 139.4, 137.1, 133.2, 130.1, 129.8, 129.4, 126.5, 21.4. GC-MS (EI): Calcd for C9H9NO2 [M]+: 163.06, found 163.1.
실시예 12. 3-니트로-1,2-디하이드로나프탈렌 (3-Nitro-1,2-dihydroxynaphthalene, 화합물 2l)의 합성
스티렌 1l를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 어두운 노란색 고체 화합물 2l (14 mg, 8%)를 얻었다.
Rf = 0.38 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.37-7.22 (m, 4H) 3.09-3.04 (m, 2H), 3.00-2.96 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 147.6, 136.4, 131.6, 131.3, 130.2, 128.9, 128.0, 127.4, 28.0, 22.4. GC-MS (EI): Calcd for C10H9NO2 [M]+: 175.06, found 175.1.
실시예 13.
(E)
-2-(2-니트로비닐)나프탈렌 (
(E)
-2-(2-Nitrovinyl)naphthalene, 화합물 2m)의 합성
스티렌 1m을 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2m (15 mg, 8%)를 얻었다.
Rf = 0.24 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 139.3, 137.2, 135.0, 133.2, 132.3, 129.4, 128.9, 128.4, 128.0, 127.6, 127.3, 123.4. GC-MS (EI): Calcd for C12H9NO2 [M]+: 199.06, found 199.1.
실시예 14.
(E)
-(1-니트로프로프-1-엔-2-일)벤젠 (
(E)
-(1-Nitroprop-1-en-2-yl)benzene, 화합물 2n)의 합성
스티렌 1n을 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 액체 화합물 2n (60 mg, 38%)를 얻었다. 수율은 비교적 평범했으나, 상기 스티렌 1n은 단일 입체이성질체로서 (E)-니트로 올레핀 2n만을 합성한바, 상기 제조방법이 입체선택적이라는 점을 확인하였다.
Rf = 0.38 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 5H), 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.64 (d, J = 1.4 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 150.0, 138.3, 136.4, 130.4, 129.1, 126.9, 18.6. GC-MS (EI): Calcd for C9H9NO2 [M]+: 163.06, found 163.1.
실시예 15.
(E)
-1-니트로옥트-1-엔 (
(E)
-1-Nitrooct-1-ene, 화합물 2o)의 합성
스티렌 1o를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 액체 화합물 2o (84 mg, 56%)를 얻었다.
Rf = 0.35 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.24 (m, 1H), 6.98 (dd, 13.4, 1.4Hz, 1H), 2.30-2.23 (m. 2H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 6H), 0.90-0.87 (m, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 143.0, 139.7, 31.5, 28.9, 28.6, 27.8, 22.6, 14.1. GC-MS (EI): Calcd for C8H15NO2 [M]+: 157.11, found 109.1.
실시예 16.
(E)
-(3-니트로알릴)벤젠 (
(E)
-(3-Nitroallyl)benzene, 화합물 2p)의 합성
스티렌 1p를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피(n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 액체 화합물 2p (51 mg, 37%)를 얻었다.
Rf = 0.26 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.28 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.59 (d, J = 7.0 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.1, 140.4, 135.7, 129.1, 128.8, 127.4, 13.7. GC-MS (EI): Calcd for C9H9NO2 [M]+: 163.06, found 163.1.
실시예 17.
(E)
-2-(2-니트로비닐)벤조티오펜 (
(E)
- 2-(2-Nitrovinyl)benzo[b]thiophene, 화합물 2q)의 합성
스티렌 1q를 이용하여 실시예 1에 상술한 바와 같이 실험을 수행하고, 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane/EtOAc = 20:1)에 의해 분리된 노란색 고체 화합물 2q (9 mg, 18%)를 얻었다.
Rf = 0.21 (n-hexane/EtOAc = 15:1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 141.2, 139.3, 137.2, 133.8, 133.1, 132.8, 127.7, 125.5, 125.1, 122.7. GC-MS (EI): Calcd for C10H7NSO2 [M]+: 205.02, found 205.1.
실시예 18. 본 발명에서 제조한 니트로알켄을 이용한 마이클 첨가반응(Michael addition reaction)
살리실산(salicylic acid)를 촉매로 하여 본 발명에서 합성된 β-니트로스티렌 (화합물 2a, 2j, 2c, 2e)과 인돌 간 마이클 첨가반응을 수행한 결과, 높은 수율로 3-(2-니트로-1-페닐에틸)인돌 (3-(2-nitro-1-phenylethyl)indole) (화합물 3a, 3j 3c, 3e)을 수득하였다. 즉, 상기 β-니트로스티렌은 마이클 받개(Michael acceptor)로서 반응에 참여하였으며, 본 발명은 마이클 첨가반응을 비롯한 다양한 반응들과 함께 수행되어 니트로 작용기를 가진 유용한 화합물에 대한 접근성을 높여줄 것이다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (9)
- [화학식 1]로 표시되는 알켄 화합물에 DDQ (2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone) 및 TBN (tert-butyl nitrate)을 첨가하여 상온에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, [화학식 2]로 표시되는 니트로알켄 화합물의 제조방법으로서,
[화학식 1]
;
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2에서,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 사슬형 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 R2 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기 또는 수소이고,
상기 R1 및 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 치환 또는 비치환된 아릴기는 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기, 할로겐기, 알콕시기, 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상으로 치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 R1은 페닐기, 시아노페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 클로로페닐기, 메톡시페닐기, 클로로메틸페닐기, 톨루엔기, 나프틸기, 헥실기, 벤질기, 및 벤조티오펜기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나이상인, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 반응은 산소 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 DDQ는 0.2 내지 0.5 당량을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 알켄, DDQ 및 TBN의 몰비는 1 : 0.2 : 2 내지 1 : 0.5 : 2인 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 반응은 2 내지 6 시간동안 수행되는 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항에 있어서,
상기 반응에서 용매는 CH3CN, THF(tetrahydrofuran) CH2Cl2, DMF(N,N-dimethylformamide), DMSO(dimethyl sulfoxide), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 니트로알켄 화합물의 제조방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 제조방법으로 제조된 하기 [화학식 2]로 표시되는 니트로알켄 화합물.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
상기 R1은 치환 또는 비치환된 사슬형 또는 고리형 알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상이고,
상기 R2는 및 R3은 서로 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 사슬형 알킬기 또는 수소이고,
상기 R1 및 R3는 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는, 니트로알켄 화합물.
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|---|---|---|---|---|
| KR20080070064A (ko) * | 2005-11-15 | 2008-07-29 | 어레이 바이오파마 인크. | 과다증식성 질환의 치료를 위한 ｅｒｂｂ 유형 ｉ 수용체티로신 키나제 억제제로서의 ｎ4-페닐-퀴나졸린-4-아민유도체 및 관련 화합물 |
-
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Non-Patent Citations (4)
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| Excited-State 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ*) Initiated Organic Synthetic Transformations ~ Irradiation(2021.02.09.) 1부.* * |
| Stereoselective Nitration of Olefins with tBuONO and TEMPO: Direct Access to ~free Conditions(2013.06.17.) 1부.* * |
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| KR102598580B1 (ko) | 2023-11-06 |
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