KR20230007674A - 산달로레를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물 - Google Patents
산달로레를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 산달로레를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물, 건강기능식품, 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 세포 노화 억제용 조성물 및 세포 노화 억제방법에 관한 것이다. 본 발명의 산달로레 화합물은 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 활성을 모두 가지고 있어 세포 노화를 억제할 수 있는 효과가 우수하므로 항노화 활성을 갖는 화장품, 기능성 식품 및 의약품의 제조에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 산달로레 화합물을 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물에 관한 것이다.
노화세포는 인체 등 생체가 노화됨에 따라 조직 및 기관 등에 축적되고 노화와 관련된 여러 가지 질환 및 장애 부위 등에서 많이 발견된다. 따라서 생체에서 노화세포의 존재 및 축적은 노화 및 노화와 관련된 점진적인 여러가지 질환, 장애, 건강쇠약 등과 궁극적으로 그 생체의 죽음에 이르는 근본적인 원인이 될 수 있다.
젊은 생체에서도 여러 가지 내적 또는 외적인 요인들에 의해서 노화세포가 계속 발생되며 지속적으로 제거/청소되어 젊은 비노화세포로 교체되지만 생체가 노화되면서 이러한 효율이 떨어진다. 가령, 젊은 생체에서도 이러한 교체 과정이 제대로 일어나지 않으면 염증 등 여러 가지 질환이 발생될 수 있다.
세포의 노화는 피부에서도 진행되는데, 피부는 전신을 덮고 있는 기관이며, 인체의 제 1방어선으로서 외부의 영향으로부터 직접적인 영향을 받는다. 또한, 분비, 배설, 체온조절, 물질 흡수작용 등을 통하여 인체 내부의 항상성을 유지시키며 신체 내부의 기능과 연관되어 있으므로, 인체가 정상적인 기능을 할 수 있도록 하는 데 중요한 역할을 한다.
한편, 자가포식 작용은 세포의 건강을 유지하는 데 중요하게 작용하며, 자가포식 작용은 영양분이 부족한 상태의 세포에 영양소를 제공하는 자가소화 과정이고, 손상된 소기관 및 오접힘 단백질을 제거한다. 자가포식 경로에 결함이 생기면 암, 신경퇴행성 질병, 대사관련 질환 등 여러 질병으로 이어질 수 있고, 자가포식 작용이 활발하게 일어나지 못할 경우, 활성산소종이 증가하여 조산을 야기할 수 있다.
최근에는 세포의 노화와 자가포식 작용이 서로 밀접한 관계가 있음이 보고되고 있는데, 신생의 위성세포에 유전적인 자가포식 결함이 발생하면, 세포 노화를 유도하는 미토콘드리아의 기능 장애와 산화 스트레스가 증가한다. 과도한 산화 스트레스는 자가포식 경로에 손상을 일으키는 것으로 알려졌고, 과도한 산화 스트레스 하에서 AMPK 활성과 mTOR 저해에 의한 자가포식 작용의 회복은 세포노화를 효과적으로 억제한다. Caenorhabditis elegans 수명연장 효과 연구에 의하면, 자가포식 작용이 상향조절되면, 수명이 연장된다는 것이 밝혀진 바 있다.
따라서 세포의 노화에 관한 해결 방법은 노화세포의 분열성장 멈춤을 방지하거나 또는 노화세포에 대해 자가포식을 유도하여 세포 내 불필요해진 세포기관이나 세포에 해로운 균 등을 제거하여 세포내 항상성을 유지하여 노화를 억제할 수 있을 것이다.
그러나 아직까지 세포의 노화를 억제 또는 예방할 수 있는 효과적인 소재는 개발되지 못하고 있는 실정이다.
산달로레(Sandalore)는 백단향과 비슷한 향기가 나는 샌달우드 방향제로서 향수, 연화제 및 피부 세정제에 사용된다. 또한, 산달로레는 후각 수용체인 OR2AT4의 리간드로 알려져 있고 산달로레로 OR2AT4를 활성화하면, 모낭에서 모발의 성장이 증가하며 상처치유 활성이 증가된다는 내용이 보고된 바 있으며, 또한 골수성 백혈병 환자의 백혈구 증식이 억제된다는 연구 내용이 보고된 바 있다.
그러나 산달로레가 세포의 노화와 관련성이 있다는 내용에 대해서는 아직까지 알려진 바가 없다.
이에 본 발명자들은 산달로레가 피부 세포에서 이소 발현되는 후각 수용체인 OR2AT4의 리간드로 작용하여, HaCaT 세포 내부의 칼슘 변화를 유도할 수 있고, AMPK의 신호전달 경로를 활성화시키며, 세포의 자가포식을 유도할 수 있고, 세포 노화 마커 유전자의 발현 억제 및 세포증식 마커 유전자의 발현 증식 유도를 통해, 궁극적으로 세포의 노화를 효과적으로 억제 및 예방할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 세포 노화 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 산달로레(Sandalore) 화합물을 분리된 세포에 처리하는 단계를 포함하는, 세포 노화 억제방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위해서, 본 발명은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는, 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는 노화된 세포의 세포 노화를 억제할 수 있다.
또한 본 발명은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는, 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시킬 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는 노화된 세포의 세포 노화를 억제하는 것일 수 있다.
또한 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 세포 노화 억제용 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물을 분리된 세포에 처리하는 단계를 포함하는, 세포 노화 억제방법을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는, 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시킴을 통해 세포 노화를 억제할 수 있다.
또한 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 산달로레는, 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시킴을 통해 세포 노화를 억제할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 노화 관련 질환은 피부 주름, 광노화증, 흑화증, 피부 색소침착증, 피부화상, 피부 염증, 비만, 당뇨, 당뇨 합병증, 고혈압, 동맥경화, 심장질환, 퇴행성 신경질환 및 암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 산달로레 화합물은 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달 경로를 활성화시키며, 세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 자가포식 작용을 촉진시키며, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 활성을 모두 가지고 있어 세포 노화를 억제할 수 있는 효과가 우수하므로 항노화 활성을 갖는 화장품, 기능성 식품 및 의약품의 제조에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 인간 피부각질형성세포(HaCaT)에서 OR2AT4, AC3, Golfα, GNAQ, GNAS, GNAI1, GNA12, GNA13의 유전자와 단백질의 발현을 확인한 결과 및 본 발명의 산달로레에 의한 OR2AT4의 2차 전달자의 신호 촉진활성을 확인한 결과를 나타낸 것으로, 1A는 HaCaT에서 각 유전자의 mRNA 수준을 확인한 결과를 나타낸 것이고, 1B는 상대적 유전자의 발현도를 그래프로 나타낸 것이며, 1C는 각 단백질의 발현 수준을 웨스턴블럿으로 확인한 것이며, 1D는 후각수용체인 OR2AT4가 세포막 위치에 존재하는지 ICC(Immunocytochemistry)로 확인한 것이고, 1E는 산달로레 처리 시, 세포 내에서 2차 전달자인 cAMP 농도가 증가하는 것을 확인한 것이며, 1F는 산달로레 처리 시, cAMP에 반응하는 인자인 CRE의 세포 내 농도를 확인한 것이고, 1G는 산달로레 처리 시, 세포 내에서 2차 전달자인 calcium 농도가 증가하는 것을 확인한 것이며, 1H는 산달로레 처리 시, calcium 관련 인자인 IP3의 농도 변화를 확인한 것이다.
도 2는 본 발명의 산달로레에 의한 AMPK 신호경로 활성화를 확인한 결과로서, 2A는 H2O2 에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포를 대상으로 산달로레 처리 농도에 대한 CaMKK-β, AMPK, mTOR, S6 및 ERK의 단백질 수준 및 인산화 수준을 웨스턴 블럿을 확인한 결과이고, 2B는 p-CaMKK-β/CaMKK-β의 상대적 단백질 발현정도를 그래프로 나타낸 것이며, 2C는 p-AMPK/AMPK의 상대적 단백질 발현도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 산달로레에 의한 자가포식 활성화 촉진을 확인한 결과로서, 3A ~ 3C는 H2O2 에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 p-mTOR/mTOR, p-S6/S6 및 p-ERK/ERK의 상대적 단백질 발현정도를 그래프로 각각 나타낸 것이며, 3D는 MDC 염색을 통해 각 세포군에서의 자가포식소체(autophagosome)의 형성을 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 노화 마커인 p21 및 세포증식 마커인 Ki-67 유전자의 상대적 발현수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리에 따른 Ki-67 단백질의 발현 양상을 면역세포화학 염색법을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 산달로레에 대한 세포 노화 억제 효과를 확인한 결과로서, 6A는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 p-AKT, AKT, p21 단백질의 발현수준을 측정한 결과이고, 6B는 p21의 단백질 발현도를 그래프로 비교분석한 결과이고, 6C는 p-AKT/AKT의 상대적 단백질 발현도를 그래프로 비교분석한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 산달로레에 의한 AMPK 신호경로 활성화를 확인한 결과로서, 2A는 H2O2 에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포를 대상으로 산달로레 처리 농도에 대한 CaMKK-β, AMPK, mTOR, S6 및 ERK의 단백질 수준 및 인산화 수준을 웨스턴 블럿을 확인한 결과이고, 2B는 p-CaMKK-β/CaMKK-β의 상대적 단백질 발현정도를 그래프로 나타낸 것이며, 2C는 p-AMPK/AMPK의 상대적 단백질 발현도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 산달로레에 의한 자가포식 활성화 촉진을 확인한 결과로서, 3A ~ 3C는 H2O2 에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 p-mTOR/mTOR, p-S6/S6 및 p-ERK/ERK의 상대적 단백질 발현정도를 그래프로 각각 나타낸 것이며, 3D는 MDC 염색을 통해 각 세포군에서의 자가포식소체(autophagosome)의 형성을 현미경으로 관찰한 사진을 나타낸 것이다.
도 4는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 노화 마커인 p21 및 세포증식 마커인 Ki-67 유전자의 상대적 발현수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리에 따른 Ki-67 단백질의 발현 양상을 면역세포화학 염색법을 통해 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 산달로레에 대한 세포 노화 억제 효과를 확인한 결과로서, 6A는 H2O2에 의해 노화가 유도된 세포 및 노화가 유도되지 않은 세포에 산달로레 처리 농도에 따른 p-AKT, AKT, p21 단백질의 발현수준을 측정한 결과이고, 6B는 p21의 단백질 발현도를 그래프로 비교분석한 결과이고, 6C는 p-AKT/AKT의 상대적 단백질 발현도를 그래프로 비교분석한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물의 신규한 용도를 제공하는 것으로, 구체적으로 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물을 유효성분으로 포함하는 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공함에 특징이 있다.
종래 산달로레(Sandalore)는 샌달우드 향료를 구성하는 향기성분으로 알려져 있으며 상처치유 및 발모촉진 활성을 갖는 물질로 알려진 바 있다.
한편, 본 발명자들은 세포 노화를 억제하는 물질을 찾고자 연구하던 중, 산달로레(Sandalore) 화합물이 세포의 노화를 효과적으로 억제할 수 있는 활성이 있음을 최초로 규명하였다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 본 발명자들은 먼저 후각 수용체로 알려진 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)가 사람의 피부각질 형성세포에서도 발현되는지 확인하기 위해, 피부각질 형성세포인 HaCaT 세포에서 OR2AT4 유전자 및 단백질의 발현 여부를 분석하였는데, 그 결과, HaCaT 세포에서 OR2AT4 유전자 및 단백질이 발현되고 있는 것으로 나타났다.
한편, 최근 연구결과에 의하면 후각 수용체가 발견된 후, 후각 수용체가 코 상피세포가 아닌 개와 사람의 고환 조직에서 발견되어 코가 아닌 다른 기관에서도 발현되는 것으로 나타났고, 후각 수용체는 전립선, 피부, 폐, 간, 망막, 적혈구에서도 발현되는 것으로 나타났다. 이렇게 후각 수용체가 코 상피세포가 아닌 인체의 다른 조직에서 발현되는 현상을 후각 수용체의 이소발현이라고 한다.
본 발명에서는 후각 수용체인 OR2AT4가 코 상피세포가 아닌 피부각질형성세포에서도 발현되고 있음을 확인하였다. 또한 본 발명의 일실시예에서는 산달로레(Sandalore)가 OR2AT4의 리간드로 작용하여 OR2AT4에 대한 2차 전달자의 신호 전달에 영향을 주는지 분석하였는데, 그 결과, 세포 내 칼슘 농도 및 cAMP의 농도 변화가 유도되는 것으로 나타나 산달로레가 OR2AT4에 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고 다양한 2차 전달자의 신호를 촉진시킨다는 것을 알 수 있었다(도 1 참조).
또한, 본 발명자들은 다른 일실시예를 통해, 본 발명의 산달로레가 AMP-활성 단백질 인산화효소(AMPK) 신호전달 경로를 활성화시키는지 분석하였는데, 그 결과, 산달로레에 의한 OR2AT4의 활성화에 의해 AMPK 경로에 관여하는 단백질들을 활성화시키는 것으로 나타났다.
AMP-활성 단백질 인산화효소(AMPK)는 세포성장과 세포자멸사, 자가포식 등 세포 대사를 조절하는 중요 조절자이다. AMPK는 낮은 ATP 농도나 낮은 포도당 농도, 저산소증, 열충격과 같은 세포 스트레스 상황에서 활성화된다. AMPK 활성은 지방산 산화, 해당작용, 포도당 수송, 자가포식 작용 등과 같이 세포에서 ATP를 보충하는 경로를 활성화시킨다. AMPK는 AMP가 결합하거나 Thr172 자리에 인산화가 발생하면 활성화되며, AMPK가 활성화되면 자가포식 경로를 포함한 여러 하위 경로를 활성화시킨다.
또한, 자가포식(Autophagy) 작용은 세포의 건강을 유지하는 데 중요하다. 자가포식 작용은 영양분이 부족한 상태의 세포에 영양소를 제공하는 자가소화 과정이며, 손상된 소기관과 오접힘 단백질을 제거하는 역할을 한다. 그러나 이러한 자가포식 경로에 결함이 생기면 암, 신경퇴행성 질병, 대사관련 질환 등 여러 질병이 발생할 수 있고, 자가포식 작용이 활발하게 일어나지 못할 경우, 활성산소종이 증가하여 다양한 질환의 원인이 되기도 한다.
또한 자가포식 작용은 세포의 노화와도 밀접한 관련성이 있는데, 신생의 위성세포에 유전적인 자가포식 결함이 발생하면, 세포 노화를 유도하는 미토콘드리아의 기능 장애와 산화 스트레스가 증가한다. 과도한 산화 스트레스는 자가포식 경로에 손상을 일으키며, 과도한 산화 스트레스 하에서 AMPK 활성과 mTOR 저해에 의한 손상된 자가포식 작용의 회복은 세포 노화를 효과적으로 억제한다. 이는Caenorhabditis elegans 수명 연장 효과 연구에서 자가포식 작용이 상향 조절될 경우, 노화가 억제되고 수명이 연장된다는 연구 결과를 통해서도 확인되었다.
이에 본 발명자들은 산달로레가 AMPK를 활성화시킬 수 있다는 연구결과를 토대로 자가포식 작용도 유도할 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해 자가포식 작용과 관련성이 있는 mTOR과 S6의 활성 여부를 확인하였는데, mTOR과 S6의 활성화, 즉 이들 단백질들의 인산화는 자가포식소체(autophagosome)의 형성을 억제하여, 자가포식을 억제한다.
분석 결과, 본 발명의 산달로레 처리 시 AMPK의 신호경로를 활성화시키는 CaMMK와 AMPK, ERK의 인산화는 상향 조절하는 것으로 나타난 반면, mTOR과 S6의 인산화는 산달로레 처리에 의해 하향 조절되는 것으로 나타났다. 따라서 산달로레가 mTOR과 S6의 인산화를 감소시켜 자가포식 작용을 촉진시킬 수 있다는 것을 알 수 있었고, 궁극적으로 산달로레가 세포 내 자가포식 작용의 활성 또는 촉진을 통해 세포 노화를 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
나아가 본 발명자들은 본 발명의 산달로레가 실제적으로 세포 내에서 세포 노화 관련 인자들의 발현을 조절하여 세포 노화를 억제할 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였는데, 산달로레를 처리한 군에서는 처리 농도 의존적으로 노화 마커인 p21의 단백질 발현 수준이 증가되는 것으로 나타났고, 세포 증식 마커인 Ki-67 단백질의 발현 수준은 증가되는 것으로 나타났다.
또한 특이하게도 노화가 유도되지 않은 세포에서는 산달로레 처리에 따른 p21 단백질의 발현수준의 변화가 거의 없는 것으로 나타난 반면, H2O2 처리에 의해 노화가 유도된 세포에서는 노화를 유도하지 않은 세포에 비해 노화 마커인 p21의 발현이 현저하게 증가한 것으로 나타났고, 산달로레 처리 시 노화에 의해 증가된 p21의 발현 수준이 유의적으로 억제되는 것으로 나타났다.
따라서 본 발명자들은 본 발명의 산달로레 화합물이 세포 노화를 억제하는 활성이 있음을 알 수 있었고, 특히 노화된 세포에 대한 세포 노화를 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
그러므로 본 발명은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 성분은 유효 성분으로서 산달로레 화합물 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 포함할 수 있으며, 예컨대 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 그리고 담체를 포함한다.
본 발명의 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클렌징, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 본 발명의 화장료 조성물은 유연 화장수, 영양 화장수, 영양 크림, 마사지 크림, 에센스, 아이 크림, 클렌징 크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 팩, 스프레이 또는 파우더의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다. 본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 본 발명의 제형이 계면활성제 함유 클렌징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 산달로레를 함유하는 화장료 조성물은 피부세포의 노화를 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있어 피부노화를 개선할 수 있고 피부 기능을 향상시킬 수 있다.
또한 본 발명은 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 건강기능식품은 산달로레를 유효성분으로 함유하는 조성물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품에 함유된 조성물의 유효용량은 상기 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
나아가 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 세포 노화 억제용 조성물을 제공할 수 있으며, 또한, 본 발명은 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
자가포식 작용은 노화가 진행될수록 또는 노화를 가속화 시킬수록 세포 내 자가포식 활성이 급격히 감소하며, 또한 자가포식을 억제시킨 경우 세포 내에 노후 미토콘드리아나 잘못 접힌 단백질 등이 과도하게 축적되어 세포 내 자유 라디칼 및 산화 스트레스가 증가하여 결국에 세포의 사멸이 증가하고 노화가 촉진되는 결과를 야기하게 된다.
따라서, 세포 내 노화된 물질 및 기관을 분해하고 그 분해산물을 재활용하는 자가포식 기작의 활성화를 통해 변형된 단백질, 지질 및 미토콘드리아 등을 빠르게 제거하고, 이를 통해 세포가 좀 더 건강한 상태로 생존할 수 있는 환경을 제공하게 된다.
이러한 점에서 본원발명의 산달로레는 노화된 세포에서 자가포식 작용의 촉진을 유도하여 세포 노화를 억제시킬 수 있다.
또한 본 발명에 따른 산달로레는 세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고, AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며,
세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고, 세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키며, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 활성을 모두 가지고 있어 효과적으로 세포 노화를 억제할 수 있다.
본 발명의 상기 산달로레 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
또한 본 발명의 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함할 수 있으며, 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 실제 임상 투여시에 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있으며, 당해 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌 (Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 이용하는 것이 바람직하다. 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다.
상기 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 또한, 상기 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
상기 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 비경구투여는 피부외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 사용하여 이루어질 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있다.
상기 '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 감염된 바이러스 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명에 있어서 사용되는 용어 '투여'는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 산달로레 화합물을 함유하는 조성물이 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 노화 관련 질환으로는 이에 제한되지는 않으나, 피부 주름, 광노화증, 흑화증, 피부 색소침착증, 피부화상, 피부 염증, 비만, 당뇨, 당뇨 합병증, 고혈압, 동맥경화, 심장질환, 퇴행성 신경질환 및 암으로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
사람의 피부각질세포에서 OR2AT4의 발현확인 및 산달로레 처리에 따른 OR2AT4의 활성화 확인
사람의 피부 각질 형성세포를 대상으로 OR2AT4의 유전자 및 단백질의 발현을 RT-PCR, qPCR, 면역블롯팅을 통해 확인하였다. 이를 위해 피부 각질세포인 HaCaT 세포로부터 해당 유전자의 RNA를 RNAiso Plus (Takara Bio Inc., Otsu, Japan)를 이용하여 추출하였고, 제조사의 프로토콜에 따라 유전자를 수득하였다. 이후 각 유전자의 농도를 측정한 뒤, ReverTra Ace® qPCR RT Master Mix with gDNA remover (Toyobo, Osaka, Japan)를 사용하여 cDNA로 합성하였다. DreamTaq Green PCR Master Mix (Invitrogen, Carlsbad, USA)를 이용하여 OR2AT4, AC3, Golfα, GNAQ, GNAS, GNAI1, GNA12, GNA13 유전자의 발현량을 각각 측정하였다. 또한 유전자 발현 정도는 L32로 보정하였다. 또한 SYBR® qPCR Mix reagent (Takara Bio Inc., Otsu, Japan)과 iQ5 Cycler System(Bio-Rad, California, USA)을 사용하여 OR2AT4, AC3, Golfα 유전자의 발현량을 측정하였고, 유전자 발현 정도는 L32로 보정하였다.
상기와 같은 실험결과, 사람 피부 각질 형성세포에서 OR2AT4, AC3, Golfα, GNAQ, GNAS, GNAI1, GNA12, GNA13 유전자가 발현되어 있음을 확인할 수 있었다(도 1A 및 1B).
또한, 단백질 분석을 위해, 사람 피부 각질 형성세포를 대상으로 RIPA (radioimmunoprecipitation assay) 버퍼와 Halt protease, phosphatase 저해제 (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 단백질을 추출하였으며, 12,000rpm에서 20분간 원심 분리하여 단백질을 수득하였다. Protein assay dye (Bio-rad, CA, USA)로 단백질 농도를 측정한 뒤, SDS-gel(sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)로 전기영동 후, 니트로셀룰로오스 막(GVS filter technology, Morecambe, UK)으로 단백질을 이동시켰다. 이후 막은 5% 무지방 건조 밀크 함유 TBS 용액에서 1시간 동안 블로킹을 수행하였고, 1차 항체는 블로킹 용액에 희석하였다. 2차 항체는 0.1% Tween-20 함유 TBS에 희석하여 사용하였다. 면역블롯 이미지는 ChemiDoc Touch Imaging System에서 촬영하였으며, Image Lab 5.2 software (BioRad, WA, USA)를 사용하여 정량하였다. 단백질의 측정은 OR2AT4, AC3, Golfα의 단백질 발현정도를 측정하였고, β-actin으로 보정하였다.
분석 결과, 사람 피부 각질 형성세포에서 OR2AT4, AC3, Golfα 단백질이 발현됨을 확인할 수 있었다(도 1C 및 1D).
나아가 막 수용체인 OR2AT4가 산달로레에 의하여 활성화되는지 확인하기 위하여, OR2AT4에 대한 2차 전달자들의 신호 전달 변화를 측정하였다. 이를 위해 screen quest fluorimetric ELISA cAMP assay kit (AAT Bioquest, USA)를 사용하여 세포 내 cAMP(고리형아데노신일인산)의 농도 변화를 측정하였고, 이중-루시퍼라제 리포터 어세이 시스템(dual-luciferase reporter assay system; Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 세포 내의 루시퍼레이즈(luciferase)의 활성화 정도를 측정하였다. 또한, fluo-4 NW calcium assay kit (Molecular Probes, Oregon, USA)를 사용하여 세포 내 칼슘 농도 변화를 측정하였다.
그 결과, 산달로레의 처리에 의해 2차 전달자들의 농도 변화가 유도되는 것으로 나타났고, 산달로레에 의해 OR2AT4가 활성화되는 것을 확인할 수 있었다(도 1E~1H).
<실시예 2>
산달로레에 의한 OR2AT4 활성화에 따른 AMPK 신호전달 경로의 활성 및 자가포식 유도 확인
<2-1>AMPK 신호전달 경로의 활성 확인
상기 실시예를 통해 본 발명자들은 산달로레 화합물이 OR2AT4에 의한 신호 전달을 활성화시킬 수 있음을 확인하였다. 이에 산달로레가 OR2AT4 활성화를 통해 AMPK 신호전달을 활성화시킬 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해, 산달로레 처리 시, AMPK 경로에 관련하여 인자들인 CaMMK-β와 AMPK, mTOR, S6, ERK 단백질의 인산화 정도를 면역블롯팅을 통해 확인하였는데, 즉, 피부 각질 형성세포인 HaCaT에 50μM 및 100μM의 산달로레를 72시간 동안 각각 처리한 군과 처리하지 않은 대조군의 세포로부터 각각 단백질을 추출하였고 인산화된 단백질(p-CaMMKβ, p-AMPK, p-mTOR, p-S6, p-ERK)과 전체 단백질(CaMMKβ, AMPK, mTOR, S6, ERK)의 발현 수준을 측정하였다. 또한, 이때 상기 세포는 H2O2를 처리하여 세포 노화를 유도시킨 군과 세포 노화를 유도하지 않은 군을 사용하였다. 또한 상기 단백질들은 RIPA (radioimmunoprecipitation assay) 버퍼와 Halt protease, phosphatase 저해제 (Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 추출하였고, 12,000rpm에서 20분간 원심 분리하여 단백질을 수득하였다. Protein assay dye (Bio-rad, CA, USA)를 이용하여 단백질 농도를 측정한 뒤, SDS-gel (sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel)에서 전기영동하여 니트로셀룰로스 막(GVS filter technology, Morecambe, UK)으로 단백질을 이동시켰다. 막은 5% 무지방 건조 밀크 함유 TBS에서 1시간 동안 블로킹을 수행하였으며, 1차 항체는 블로킹 용액에 희석하였다. 2차 항체는 0.1% Tween-20 함유 TBS에 희석하여 사용하였다. 면역블롯 이미지는 ChemiDoc Touch Imaging System에서 촬영하였으며, Image Lab 5.2 software (BioRad, WA, USA)를 사용하여 정량하였다. 단백질 발현 정도는 β-actin으로 보정하였다.
그 결과, 산달로레 처리에 의해 유의적으로 p-CaMMKβ 단백질(CaMMKβ의 인산화)은 증가하였고, 반면 CaMMKβ 단백질의 발현수준에는 변화가 없었다. 따라서, p-CaMMKβ/CaMMKβ 비율은 유의적으로 증가한 것으로 나타났다. 또한, 산달로레에 의해 유의적으로 p-AMPK 단백질(AMPK 인산화)은 증가하였고, 반면 AMPK 단백질의 발현 수준에는 변화가 없었다. 따라서, p-AMPK/AMPK 비율 역시 유의적으로 증가한 것으로 나타났다(도 2A~ 2C).
<2-2> 자가포식 유도 확인
본 발명자들은 산달로레에 의한 AMPK의 활성이 여러 하위 기작 중, 자가포식 경로를 촉진했을 것으로 예상하고, HaCaT 세포에서 산달로레에 의한 자가포식 조절 효능을 검증하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해 mTOR의 저해제인 라파마이신(Rapamycin)을 양성대조군으로 사용하였으며, 자가포식에 대한 마커 단백질들의 발현을 면역블롯팅을 통해 확인하였다.
그 결과, HaCaT 세포에 50μM 및 100μM의 산달로레를 72시간 동안 처리하였을 때, mTOR과 S6의 인산화가 산달로레를 처리하지 않은 군에 비해 하향 조절되는 것으로 나타났다. 또한, 산달로레에 의해 유의적으로 p-mTOR 단백질은 감소하였고, 반면 mTOR 단백질 수준에는 변화가 없는 것으로 나타나, p-mTOR/mTOR 비율은 유의적으로 감소하는 것으로 나타났다(도 3A). 또한 H2O2 처리에 의해 노화가 유도된 군에서 산달로레 처리 시, 유의적으로 p-S6 단백질은 감소하였고, 반면 S6 단백질의 발현수준에는 변화가 없는 것으로 나타나. p-S6/S6 비율도 유의적으로 감소하는 것으로 나타났다(도 3B). 나아가 산달로레에 의해 유의적으로 p-ERK 단백질은 증가하였고, ERK 단백질은 변화가 없어, p-ERK/ERK 비율은 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다(도 3C).
여기서 S6는 mTORC1의 작용자 S6K의 기질로 작용하며 인산화 되었을 때 활성화되는 것으로 알려져 있다. 또한 mTOR 및 S6의 활성은 자가포식소체(autophagosome)의 형성을 억제하여, 자가포식을 억제하는 것으로 알려져 있다.
또한, 본 발명의 산달로레 화합물의 자가포식 촉진활성은 자가포식소체(autophagosome) 및 자가용해소체(autolysosome)에 특이적으로 작용하는 자발적 형광염료(spontaneously fluorescent dye)인 Monodansylcadaverine(MDC)를 사용한 염색을 통해서도 확인할 수 있었는데, 도 3D에 나타낸 바와 같이 노화가 유도된 세포는 일반세포에 비해 자가포식소체(autophagosome)의 형성이 감소된 것으로 나타난 반면, 본 발명의 산달로레를 처리한 군에서는 노화 세포의 감소된 자가포식소체가 증가되어 있는 것으로 나타났다. 이를 통해 본 발명자들은 본 발명의 산달로레 화합물이 노화된 세포의 자가포식 활성을 증진시킬 수 있음을 알 수 있었다.
결과적으로, 본 발명의 산달로레는 CaMMK, AMPK 및 ERK의 인산화를 상향 조절하였으며, mTOR과 S6의 인산화는 하향 조절하는 활성이 있는 것으로 나타났고, 산달로레에 의해 S6의 인산화가 감소되며 궁극적으로 자가포식을 촉진할 수 있음을 알 수 있었다.
<실시예 3>
산달로레에 의한 OR2AT4 활성화에 따른 노화 억제 분석
<3-1> 노화 관련 유전자의 mRNA 수준 변화분석
본 발명자들은 산달로레에 의해 OR2AT4가 활성화되면 AKT를 활성화하여 노화 관련 신호전달을 조절할 수 있는지를 확인하기 위한 실험을 수행하였다. 이를 위해 노화 마커 유전자로 알려진 p21 및 세포증식 마커로 알려진 Ki-67 유전자의 발현 수준이 산달로레에 의해 변화되는지를 qPCR 실험을 수행하여 확인하였다.
실험에 사용한 세포는 인간 피부각질형성세포인 HaCaT 세포에 대하여 H2O2 처리로 노화를 유도한 세포와 노화를 유도하지 않은 세포에 산달로레를 처리한 군과 처리하지 않은 군에 대하여 실험을 수행하였다. 또한 양성대조군으로는 세포 노화를 억제하는 쿼세틴을 처리한 군을 사용하였다.
분석하고자 하는 유전자는 RNAiso Plus (Takara Bio Inc., Otsu, Japan)를 이용하여 세포로부터 RNA를 추출하였고, 제조사의 프로토콜에 따라 유전자를 수득하였다. 유전자 농도를 측정한 뒤, ReverTra Ace® qPCR RT Master Mix with gDNA remover (Toyobo, Osaka, Japan)를 사용하여 cDNA로 합성하였다. SYBR® qPCR Mix reagent (Takara Bio Inc., Otsu, Japan)과 iQ5 Cycler System (Bio-Rad, California, USA)를 사용하여 유전자의 발현량을 측정하였다. 유전자 발현 정도는 L32로 보정하였다.
그 결과, 도 4A 및 4B에 나타낸 바와 같이, 산달로레 처리에 의해 유의적으로 세포 내에서 세포 노화 마커 유전자인 p21의 유전자 발현은 감소하는 것으로 나타났고, 반면 세포 증식 마커인 Ki-67 유전자의 발현은 증가하는 것으로 나타났다.
<3-2> 면역세포화학 염색을 통한 노화 관련 단백질의 발현 변화분석
또한 산달로레 처리에 의한 세포 증식 마커인 Ki-67 단백질에 대한 세포 내 발현수준을 면역세포화학 염색법을 통해 염색 후, 현미경을 통해 관찰하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, H2O2 처리로 노화를 유도된 HaCaT 세포에서는 세포 증식 마커인 Ki-67 단백질의 발현 수준이 감소한 것으로 나타난 반면, 노화된 세포에 본 발명의 산달로레를 처리한 경우, Ki-67 단백질의 발현 수준이 증가되어 세포 노화가 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
<3-3> 면역블롯팅을 통한 노화 관련 단백질의 발현 변화분석
산달로레 처리에 의해 세포의 노화를 억제할 수 있는지를 확인하기 위해, 상기 실시예 <3-1> 및 <3-2>에서 사용한 각 실험군의 세포에서 AKT 단백질의 인산화 및 p21 단백질의 발현 수준을 웨스턴 블럿을 통해 확인하였다.
그 결과, 노화된 세포에서 산달로레 처리 시, 유의적으로 p-AKT 단백질은 증가한 것으로 나타났고, 반면 AKT 단백질은 변화가 없는 것으로 나타나 p-AKT/AKT 비율은 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다(도 6A 및 6C). 한편, 노화 마커 유전자로 알려진 p21 단백질의 발현 수준은 산달로레 처리에 의해 유의적으로 감소하는 것으로 나타났으며, 특히 노화된 세포에서 산달로레 처리에 의해 p21 단백질의 발현이 감소된다는 것을 확인할 수 있었다(도 6A 및 6B).
이러한 결과를 통해 본 발명자들은 본 발명의 산달로레 화합물이 OR2AT4를 활성화시킬 수 있고 CaMKK-β-AMPK 신호전달 경로의 활성을 통해 노화된 세포에서 자가포식(autophagy)을 촉진시키고 세포 노화를 유도하는 유전자(p21)의 발현을 억제할 수 있으며 동시에 세포 증식 유도 유전자(Ki-67)의 발현은 증가시켜 세포 노화를 효과적으로 예방 또는 억제할 수 있음을 알 수 있었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (12)
- 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 산달로레는,
세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고,
AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며,
세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고,
자가포식 작용을 촉진시키며,
세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 것을 특징으로 하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 산달로레는 노화된 세포의 세포 노화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 피부노화 예방 또는 개선용 화장료 조성물. - 산달로레(Sandalore)를 유효성분으로 포함하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제4항에 있어서,
상기 산달로레는,
세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고,
AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며,
세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고,
자가포식 작용을 촉진시키며,
세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 것을 특징으로 하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 제1항에 있어서,
상기 산달로레는 노화된 세포의 세포 노화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 피부노화 예방 또는 개선용 건강기능식품. - 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 세포 노화 억제용 조성물.
- 산달로레(Sandalore) 화합물을 분리된 세포에 처리하는 단계를 포함하는, 세포 노화 억제방법.
- 제8항에 있어서,
상기 산달로레는,
세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고,
AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며,
세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고,
자가포식 작용을 촉진시키며,
세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시킴을 통해 세포 노화를 억제하는 것을 특징으로 하는, 세포 노화 억제 방법. - 산달로레(Sandalore) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 산달로레는,
세포 수용체인 OR2AT4(Olfactory receptor 2AT4)와 결합하여 OR2AT4를 활성화시키고,
AMPK(AMP-activated protein kinase)의 신호전달경로를 활성화시키며,
세포 내 칼슘 농도의 변화를 유도하고,
자가포식 작용을 촉진시키며,
세포노화 마커인 p21의 발현은 억제시키고, 세포증식 마커인 Ki-67의 발현은 증가시키는 것을 특징으로 하는, 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 노화 관련 질환은 피부 주름, 광노화증, 흑화증, 피부 색소침착증, 피부화상, 피부 염증, 비만, 당뇨, 당뇨 합병증, 고혈압, 동맥경화, 심장질환, 퇴행성 신경질환 및 암으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 노화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR1020210088298A KR102631480B1 (ko) | 2021-07-06 | 2021-07-06 | 산달로레를 유효성분으로 포함하는 노화 억제용 조성물 |
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| JP2011098898A (ja) * | 2009-11-05 | 2011-05-19 | Nippon Menaade Keshohin Kk | オキシトシン産生促進剤 |
| US20170258739A1 (en) | 2014-06-19 | 2017-09-14 | Symrise Ag | Medicament for accelerated wound healing |
| WO2020069522A1 (en) | 2018-09-29 | 2020-04-02 | Robert J Petcavich | Natural product composition for stimulating hair growth |
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2021
- 2021-07-06 KR KR1020210088298A patent/KR102631480B1/ko active IP Right Grant
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