KR20230006888A

KR20230006888A - Pd-1 길항제, 화학방사선 요법 및 parp 억제제의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20230006888A
Application number: KR1020227042092A
Authority: KR
Inventors: 로저 엠. 펄무터; 마리아 케서린 피에탄자
Original assignee: 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨
Priority date: 2020-05-04
Filing date: 2021-04-29
Publication date: 2023-01-11
Also published as: MX2022013757A; JP2023524270A; EP4146275A1; BR112022022304A2; CA3177576A1; CN115996726A; WO2021225851A1; EP4146275A4; US20230338521A1; AU2021268579A1

Abstract

(a) 1종 이상의 프로그램화된 사멸 1 단백질 (PD-1) 길항제, (b) 방사선요법, (c) 1종 이상의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 및 임의로 (d) 1종 이상의 화학요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, (a) PD-1 길항제; (b) 방사선요법; (c) PARP 억제제; 및 (d) 임의로 화학요법을 포함하는 제약 투여를 위한 키트가 본원에 제공된다. 추가로, 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 조합의 용도이며, 여기서 조합은 (a) 유효량의 1종 이상의 PD-1 길항제, (b) 유효량의 방사선요법, (c) 유효량의 PARP 억제제 및 (d) 임의로 1종 이상의 화학요법을 포함하는 것인 용도가 본원에 제공된다.

Description

PD-1 길항제, 화학방사선 요법 및 PARP 억제제의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법

(a) 1종 이상의 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1) 길항제, (b) 방사선요법, (c) 1종 이상의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 및 임의로 (d) 1종 이상의 화학요법의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

PD-1은 면역 조절 및 말초 내성의 유지에서 중요한 선수로 인식된다. PD-1 또는 그의 리간드 (예를 들어, PD-L1)를 표적화하는 면역 체크포인트 요법은 다수의 인간 암 유형의 임상 반응에서 획기적인 개선을 가져왔다 (Brahmer et al., N Engl J Med, 366: 2455-2465 (2012); Garon et al., N Engl J Med, 372:2018-2028 (2015); Hamid et al., N Engl J Med, 369:134-144 (2013); Robert et al., Lancet, 384:1109-1117 (2014); Robert et al., N Engl J Med, 372: 2521-2532 (2015); Robert et al., N Engl J Med, 372:320-330 (2015); Topalian et al., N Engl J Med, 366:2443-2454 (2012); Topalian et al., J Clin Oncol, 32:1020-1030 (2014); Wolchok et al., N Engl J Med, 369:122-133 (2013)). PD-1 축을 표적화하는 면역 요법은 PD-1 수용체에 대해 지시된 모노클로날 항체 (예를 들어, 키트루다(KEYTRUDA)® (펨브롤리주맙), 머크 앤 캄파니, 인크.(Merck and Co., Inc.), 뉴저지주 케닐워스; 옵디보(OPDIVO)® (니볼루맙), 브리스톨-마이어스 스큅 캄파니(Bristol-Myers Squibb Company), 뉴저지주 프린스턴; 리브타요(LIBTAYO)® (세미플리맙), 레게네론 파마슈티칼스, 인크.(Regeneron Pharmaceuticals, Inc.), 뉴욕주 태리타운); 및 PD-L1 리간드에 결합하는 항체 (예를 들어, 테센트릭(TECENTRIQ)® (아테졸리주맙), 제넨테크(Genentech), 캘리포니아주 샌프란시스코; 임핀지(IMFINZI)® (두르발루맙), 아스트라제네카 파마슈티칼스 엘피(AstraZeneca Pharmaceuticals LP), 델라웨어주 윌밍톤; 및 바벤시오(BAVENCIO)® (아벨루맙), 화이자 인크.(Pfizer Inc.), 뉴욕주 뉴욕)를 포함한다.

포유동물 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 효소 (113-kDa 다중도메인 단백질)는 DNA 단일 또는 이중 가닥 파괴를 인식하고 그에 신속하게 결합하는 능력을 통해 DNA 손상의 신호전달에 연루되었다 (D' Amours, et al., Biochem. J., 342, 249-268 (1999)).

여러 관찰에 의해 PARP가 유전자 증폭, 세포 분열, 분화, 아폽토시스, DNA 염기 절제 복구 및 또한 텔로미어 길이 및 염색체 안정성에 대한 효과를 비롯한 다양한 DNA-관련 기능에 참여한다는 결론에 이르렀다 (dDAdda di Fagagna, et al., Nature Gen., 23(1), 76-80 (1999)).

PARP가 DNA 복구를 조정하는 메카니즘 및 다른 과정에 대한 연구는 세포 핵 내의 폴리(ADP-리보스) 쇄의 형성에서 그의 중요성을 확인하였다 (Althaus, F. R. and Richter, C., ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlin (1987)). DNA-결합된, 활성화된 PARP는 토포이소머라제, 40개의 히스톤 및 PARP 그 자체를 비롯한 다양한 핵 표적 단백질 상에서 폴리(ADP-리보스)를 합성하기 위해 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 (NAD)를 이용한다 (Rhun, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 245, 1-10 (1998).

폴리(ADP-리보실)화는 또한 악성 형질전환과 연관되었다. 예를 들어, PARP 활성은 SV 40-형질전환된 섬유모세포의 단리된 핵에서 더 높은 반면, 백혈병 세포 및 결장암 세포 둘 다는 동등한 정상 백혈구 및 결장 점막보다 더 높은 효소 활성을 나타낸다 (Miwa, et al., Arch. Biochem. Biophys., 181, 313-321 (1977); Burzio, et al., Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 149, 933-938 (1975); 및 Hirai, et al., Cancer Res., 43, 34413446 (1983)).

항-PD-1 또는 항-PD-L1 길항성 항체의 효능은 다른 승인된 또는 실험적 암 요법과 조합되어 투여되는 경우에 증진될 수 있는 것으로 제안되었다. 그러나, 어떤 작용제가 PD-1 길항제와 조합되어 효과적일 수 있는지 또는 어떤 환자에서 조합이 치료 효능을 증진시킬 수 있는지에 관한 명확한 가이드라인은 없다. 따라서, 암에 대한 강건한 면역 반응을 생성할 수 있는 고효능 치료 조합에 대한 미충족 필요가 관련 기술분야에 존재한다.

암 (예를 들어, 유방암, 난소암, 비소세포 폐암 (NSCLC) 또는 췌장암)의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 유효량의 1종 이상의 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1) 길항제, (b) 유효량의 방사선요법, (c) 유효량의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 및 임의로 (d) 1종 이상의 화학요법의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 상기 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 그를 필요로 하는 환자에게 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 (d) 화학요법의 조합을 투여하는 것을 포함하며, 이는 하기를 포함한다:

(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서

(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계.

한 실시양태에서, 암을 치료하는 방법은 하기를 포함한다:

(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,

여기서 PD-1 길항제는 1회 또는 다수회 투여되고,

여기서 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되고,

여기서 화학요법은 1회 또는 다수회 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서

(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,

여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월까지 1회 또는 다수회 투여되고,

여기서 PARP 억제제는 최대 12개월까지 1회 또는 다수회 투여되는 것인 유지 단계.

또한, (a) PD-1 길항제; (b) 방사선요법; (c) PARP 억제제; 및 (d) 임의로 화학요법을 포함하는, 제약 투여를 위한 키트가 본원에 제공된다.

도 1은 절제불가능한 국부 진행성 III기 NSCLC (NSCLC)에 대한 1차 요법으로서 펨브롤리주맙 플러스 백금 이중 화학요법 및 공동 방사선요법의 임상 2상 연구의 개략도를 예시한다.
도 2는 III기 비소세포 폐암 (NSCLC)에서 펨브롤리주맙과 공동 화학방사선 요법, 이어서 올라파립의 존재 또는 부재 하의 펨브롤리주맙의 임상 3상 연구의 개략도를 예시한다.

놀랍게도, PD-1 길항제, 방사선요법 및 임의로 화학요법을 투여하는 것을 포함하는 암의 초기 치료 후에 암의 유지 요법으로서 PD-1 길항제 및 PARP 억제제의 조합을 사용하는 것은 개선된 효능을 비롯한 개선된 이익을 제공한다는 것이 밝혀졌다.

암의 치료를 필요로 하는 환자에게 (a) 유효량의 1종 이상의 PD-1 길항제; (b) 유효량의 방사선요법; (c) 유효량의 1종 이상의 PARP 억제제; 및 (d) 임의로 1종 이상의 화학요법의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 본원에 개시된다.

방법의 한 실시양태에서, (c)의 각각의 PARP 억제제는 독립적으로 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

방법의 한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 1회 또는 다수회 투여된다.

올라파립은 4-[3-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-카르보닐)-4-플루오로-벤질]-2H-프탈라진-1-온의 화학 명칭을 가지며, 화학식 (I)로 나타내어진다.

방법의 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 방법의 한 실시양태에서, (a)의 각각의 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 독립적으로 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택되고; (a)의 각각의 PD-L1 길항제는 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로부터 독립적으로 선택된 항-PD-L1 항체이다.

방법의 한 실시양태에서, (a)의 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택되고, 1회 또는 다수회 투여된다. 방법의 한 실시양태에서, (a)의 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 1회 또는 다수회 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, (b)의 방사선요법은 표준 흉부 방사선요법이다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 1 Gy 내지 약 150 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 10 Gy 내지 약 100 Gy의 선량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, (b)의 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, (b)의 방사선요법은 30회 2 Gy의 1일 선량으로 약 60 Gy의 선량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, (a)의 1종 이상의 PD-1 길항제, (b)의 방사선요법, (c)의 1종 이상의 PARP 억제제 및 (d)의 임의적인 1종 이상의 화학요법은 하기에 따라 투여된다:

(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 임의적인 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서

(2) 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는 유지 단계.

한 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다:

(1) 유효량의 PD-1 길항제를 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,

여기서 방사선요법 및 화학요법은 공동으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서

방법의 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체이다. 방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 각각의 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택되고; 유지 단계 (2)의 각각의 PD-1 길항제는, 존재하는 경우에, 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 각각의 항-PD-1 항체는 펨브롤리주맙이고; (2)의 각각의 항-PD-1 항체는, 존재하는 경우에, 펨브롤리주맙이고; (b)의 방사선요법은 다수회의 분획으로 약 20 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고; (c)의 각각의 PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

방법의 한 실시양태에서, 임의적인 화학요법이 투여된다. 방법의 한 실시양태에서, 화학요법은 아드리아마이신, 블레오마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 플리카마이신, 포도필로톡신, 토포테칸, 빈크리스틴 및 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합으로부터 선택된다.

방법의 한 실시양태에서, 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된다.

방법의 한 실시양태에서, 화학요법은 하기로부터 선택된 백금 이중요법이다:

(1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;

(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및

(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합.

(1) 3주기로 (제1주기-제3주기의 각각의 주기에서 제1일) 시스플라틴 75 mg/m² IV 및 페메트렉세드 500 mg/m² IV;

(2) 3주기로 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 및 제8일; 제3주기에서 제8일 및 제15일) 시스플라틴 50 mg/m² IV 및 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 내지 제5일; 제3주기에서 제8일 내지 제12일) 에토포시드 50 mg/m² IV; 및

(3) 제1주기에서 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 200 mg/m² IV; 제2주기 및 제3주기에서 제1일, 제8일 및 제15일에 카르보플라틴 AUC 2 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 45 mg/m² IV.

한 실시양태에서, 방법은 (a)의 PD-1 길항제, (b)의 방사선요법, (c)의 PARP 억제제 및 (d)의 화학요법을 하기에 따라 투여하는 것을 포함한다:

한 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다:

여기서 PD-1 길항제는 1회 또는 다수회 투여되고,

여기서 방사선요법은 1회 또는 다수회의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량이고,

한 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다:

여기서 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택되고,

여기서 방사선요법은 표준 흉부 방사선요법이고,

여기서 화학요법은 아드리아마이신, 블레오마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 플리카마이신, 포도필로톡신, 토포테칸, 빈크리스틴 및 상기 화학요법 중 2종의 조합으로부터 선택된 것인 치료 단계; 및 이어서

여기서 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 유지 단계.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 3 내지 6주마다 1회 50 mg 내지 600 mg 또는 1-4 mg/kg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 3주마다 1회 200 mg 또는 2 mg/kg의 용량으로 IV 투여되는 펨브롤리주맙이다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 6주마다 1회 400 mg 또는 4 mg/kg의 용량으로 IV 투여되는 펨브롤리주맙이다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 니볼루맙이고, 2주마다 1회 240 mg의 용량으로 IV 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 니볼루맙이고, 4주마다 1회 480 mg의 용량으로 IV 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제는 세미플리맙이고, 3주마다 350 mg의 용량으로 IV 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 방사선요법은 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 방사선요법은 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 화학요법은 하기로부터 선택된다:

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 3 내지 6주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고, 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고, 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg 또는 2 mg/kg의 용량으로 IV 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고, 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 IV 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙이고, 최대 12개월 동안 3주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg 또는 4 mg/kg의 용량으로 IV 투여되는 펨브롤리주맙이다.

방법의 한 실시양태에서, 펨브롤리주맙은 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PARP 억제제는 1일 2회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염은 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다:

(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,

여기서 PD-1 길항제는 3 내지 6주마다 1회 투여되고,

여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-200 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서

(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,

여기서 PD-1 길항제는 1주기 이상으로 3 내지 6주마다 1회 투여되고,

여기서 PARP 억제제는 1주기 이상으로 1일 2회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 유지 단계.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1) 및/또는 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 3 내지 6주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방법은 하기를 포함한다:

여기서 PD-1 길항제는 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,

여기서 방사선요법은 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,

여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,

여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유지 단계.

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1) 및/또는 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이다.

한 실시양태에서, 상기 방법은 하기를 포함한다:

여기서 PD-1 길항제는 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,

(2) 항-PD-1 항체인 PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,

여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,

방법의 한 실시양태에서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제, 방사선요법 및 화학요법은 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여되는 공동 요법이고, 순차적으로 또는 공동으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제 및 PARP 억제제는 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여되고, 순차적으로 또는 공동으로 투여된다.

방법의 한 실시양태에서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제 및 PARP 억제제는 동일한 날 또는 상이한 날에 투여되고, 순차적으로 투여된다.

한 실시양태에서, 하기를 포함하는, 제약 투여를 위한 키트가 본원에 제공된다:

(a) PD-1 길항제;

(b) 방사선요법을 투여하는 것에 대한 지침서;

(c) PARP 억제제; 및

(d) 임의로 화학요법.

한 실시양태에서, 키트는 인간 환자에게 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 임의로 (d) 화학요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.

(a) 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택된 PD-1 길항제;

(b) 치료 단계의 일부로서 방사선요법을 투여하는 것에 대한 지침서;

(c) 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PARP 억제제; 및

(d) 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된 화학요법.

(a) 펨브롤리주맙인 PD-1 길항제;

(b) 치료의 일부로서 방사선요법을 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여하는 것에 대한 지침서;

(c) 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 PARP 억제제; 및

(d) (1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;

(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및

(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합

으로부터 선택된 화학요법.

키트의 한 실시양태에서, 키트는 인간 환자에게 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 임의로 (d) 화학요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.

방법의 한 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 간세포성 암종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

방법의 한 실시양태에서, 암은 NSCLC이다.

방법의 한 실시양태에서, 암은 절제불가능한 국부 진행성 III기 NSCLC이다.

한 실시양태에서, 암은 전이성이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 재발성이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 불응성이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 재발성 및 불응성이다.

한 실시양태에서, 암은 방광암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 유방암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 결장직장암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 간세포성 암종이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 난소암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 췌장암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 전립선암이다.

또 다른 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 인간 항체이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간 항체이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 세미플리맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 두르발루맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 아벨루맙이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 투여하고, 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 또는 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 또는 480 mg 니볼루맙을 4주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 480 mg 니볼루맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 350 mg 세미플리맙을 투여하고, 세미플리맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 800 mg의 아벨루맙을 투여하고, 아벨루맙을 2주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 840 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 2주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 1200 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 1680 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 한 실시양태에서, 인간 환자에게 10 mg/kg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 2주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 1500 mg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 3주마다 1회 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 환자에게 1500 mg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 인간 환자에게 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 또는 550 mg의 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1일 2회 투여한다.

따라서, 한 실시양태에서, 인간 환자에게 치료 단계 동안 하기를 투여하고:

(a) 3주마다 1회 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(b) 30회 2 Gy의 1일 선량으로 약 60 Gy의 선량의 방사선요법;

(c) 3주기로 3주마다 1회 화학요법; 및

하기를 투여하는 것을 포함하는 유지 단계가 이어진다:

(d) 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg, 240 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙;

(e) 최대 12개월 동안 1일 2회 400 mg 올라파립.

정의

특정 기술 과학 용어는 하기에 구체적으로 정의된다. 본 명세서의 다른 곳에서 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 다른 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.

수치적으로 정의된 파라미터 (예를 들어, 항-PD-1 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 올라파립, 방사선요법 또는 화학요법의 용량, 또는 본원에 기재된 조합 요법을 사용한 치료 시간의 길이)를 수식하는 데 사용되는 경우의 "약"은 파라미터가 그 파라미터에 대해 언급된 수치 값 또는 범위의 10% 이하 내에 있다는 것을 의미하며; 적절한 경우에, 언급된 파라미터는 가장 가까운 정수로 반올림될 수 있다. 예를 들어, 약 5 mg/kg의 용량은 4.5 mg/kg 내지 5.5 mg/kg으로 달라질 수 있다.

첨부된 청구범위를 포함하여 본원에 사용된 단수 형태의 단어는 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한 그의 상응하는 복수 지시대상을 포함한다.

용어 "투여" 또는 "투여하다"는 신체 외부에 존재하는 바와 같은 물질 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체, 올라파립, 화학요법 또는 방사선)을 환자 내로, 예컨대 경구, 점막, 피내, 정맥내, 피하, 근육내 전달 및/또는 본원에 기재되거나 관련 기술분야에 공지된 임의의 다른 물리적 전달 방법에 의해 주사하거나 또는 달리 물리적으로 전달하는 행위를 지칭한다.

용어 "유효량"은 환자, 예컨대 인간 환자에게 투여되는 경우에 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 화합물의 양을 지칭한다. 유효량은 화합물의 투여와 관련된 독성 및 안전성의 고려사항을 반드시 포함하지는 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을 사용하여 현재 PD-1 효소 활성 또는 PARP 효소 활성과 연관된 생리학적 장애를 앓고 있는 환자를 치료함으로써 또는 장애를 앓을 가능성이 있는 환자를 예방적으로 치료함으로써 상기 장애에 영향을 미칠 수 있는 것으로 인식된다. 방사선요법 또는 화학요법에 적용되는 용어 "유효량"은 환자, 예컨대 인간 환자에게 방사선요법 또는 화학요법을 투여하는 경우에 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 방사선요법 또는 화학요법의 용량을 지칭한다.

유효량은 추가로 세포, 조직 또는 대상체에게 단독으로 또는 조합되어 투여되는 경우에 암의 1종 이상의 증상 또는 암의 진행에 있어서 측정가능한 개선을 유발하는 데 효과적인 화합물 또는 요법의 양을 지칭한다. 유효량은 추가로 증상의 적어도 부분적 호전, 예를 들어 종양 수축 또는 제거, 종양 성장의 결여, 증가된 생존 시간을 유발하기에 충분한 단독의 또는 조합된 화합물 또는 요법의 양을 지칭한다. 유효량은 진단 척도 또는 파라미터의 적어도 10%만큼; 통상적으로 적어도 20%; 바람직하게는 적어도 약 30%; 보다 바람직하게는 적어도 40%, 가장 바람직하게는 적어도 50%만큼의 개선을 유발할 수 있다. 유효량은 또한 주관적 척도가 질환 중증도를 평가하는 데 사용되는 경우에 주관적 척도의 개선을 유발할 수 있다. 단독으로 또는 조합되어 투여되는 본 발명의 화합물, 요법, 조합 및 조성물의 독성 및 치료 효능은 임의의 수의 시스템 또는 수단에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 독성 및 치료 효능은, 예를 들어 LD50 (집단의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50 (집단의 50%에서의 치료상 유효한 용량)을 결정하기 위한 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 제약 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비가 치료 지수 (LD50/ED50)이다. 이들 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 공식화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 단독의 또는 조합된 화합물 또는 요법의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.

"PD-1 길항제"는 상이한 세포 (예를 들어, 면역 세포, 예컨대 T 세포, B 세포 또는 자연 킬러 T (NKT 세포)) 상에서 발현된 PD-1에 대한 세포 (예를 들어, 암 세포) 상에서 발현된 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 세포 발현 PD-1 (예를 들어, 면역-세포 발현된 PD-1)에 대한 세포 (예를 들어, 암 세포) 상에서 발현된 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 의미한다. PD-1 및 그의 리간드에 대한 대체 명칭 또는 동의어는 PD-1의 경우 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1의 경우 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H; 및 PD-L2의 경우 PDCD1L2, PDL2, B7-DC, Btdc 및 CD273을 포함한다. 인간 개체를 치료하는 임의의 치료 방법, 의약 및 개시된 용도에서, PD-1 길항제는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-1에 대한 인간 PD-L1 및 PD-L2 둘 다의 결합을 차단한다. 인간 PD-1 아미노산 서열은 NCBI 로커스 번호(Locus No.) NP_005009에서 찾아볼 수 있다. 인간 PD-L1 및 PD-L2 아미노산 서열은 각각 NCBI 로커스 번호: NP_054862 및 NP_079515에서 찾아볼 수 있다. 용어 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체 및 항-PD-L1 항체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "항체"는 목적하는 생물학적 또는 결합 활성을 나타내는 임의의 형태의 이뮤노글로불린 분자를 지칭한다. 따라서, 이는 가장 넓은 의미로 사용되고, 구체적으로 모노클로날 항체 (전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체, 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체), 인간화, 완전 인간 항체 및 키메라 항체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. "모 항체"는 의도된 용도를 위한 항체의 변형 전에, 예컨대 인간 치료제로서 사용하기 위한 항체의 인간화 전에 항원에 대한 면역계의 노출에 의해 수득된 항체이다. 본원에 사용된 용어 "항체"는 무손상 폴리클로날 또는 모노클로날 항체뿐만 아니라, 달리 명시되지 않는 한, 특이적 결합의 경우 무손상 항체와 경쟁하는 그의 임의의 항원 결합 부분, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질 및 항원 인식 부위를 포함하는 이뮤노글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 형상을 포괄한다.

일반적으로, 기본 항체 구조 단위는 사량체를 포함한다. 각각의 사량체는 폴리펩티드 쇄의 2개의 동일한 쌍을 포함하며, 각각의 쌍은 1개의 "경쇄" (약 25 kDa) 및 1개의 "중쇄" (약 50-70 kDa)를 갖는다. 각각의 쇄의 아미노-말단 부분은 주로 항원 인식을 담당하는 약 100 내지 110개 또는 그 초과의 아미노산의 가변 영역을 포함한다. 각각의 경쇄/중쇄 쌍의 가변 영역은 항체 결합 부위를 형성한다. 따라서, 일반적으로, 무손상 항체는 2개의 결합 부위를 갖는다. 중쇄의 카르복시-말단 부분은 주로 이펙터 기능을 담당하는 불변 영역을 정의할 수 있다. 전형적으로, 인간 경쇄는 카파 및 람다 경쇄로 분류된다. 추가로, 인간 중쇄는 전형적으로 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 엡실론으로 분류되고, 항체의 이소형을 각각 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 정의한다. 경쇄 및 중쇄 내에서, 가변 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산의 "J" 영역에 의해 연결되고, 중쇄는 또한 약 10개 이상의 아미노산의 "D" 영역을 포함한다. 일반적으로, 문헌 [Fundamental Immunology Ch. 7 (Paul, W., ed., 2nd ed. Raven Press, N.Y. (1989)]을 참조한다.

본원에 사용된 "가변 영역" 또는 "V 영역" 또는 "V 쇄"는 상이한 항체 사이의 서열이 가변적인 IgG 쇄의 절편을 의미한다. 항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄의 가변 영역 또는 항체 중쇄의 가변 영역을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 중쇄의 가변 영역은 "V_H"로 지칭될 수 있다. 경쇄의 가변 영역은 "V_L"로 지칭될 수 있다. 전형적으로, 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 비교적 보존된 프레임워크 영역 (FR) 내에 위치하는, 상보성 결정 영역 (CDR)으로도 불리는 3개의 초가변 영역을 포함한다. CDR은 통상적으로 프레임워크 영역에 의해 정렬되어, 특이적 에피토프에 대한 결합을 가능하게 한다. 일반적으로, 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 둘 다는 N-말단에서 C-말단으로 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3 및 FR4를 포함한다. 각각의 도메인에 대한 아미노산의 배정은 일반적으로 문헌 [Sequences of Proteins of Immunological Interest, Kabat, et al.; National Institutes of Health, Bethesda, Md.; 5th ed.; NIH Publ. No. 91-3242 (1991); Kabat (1978) Adv. Prot. Chem. 32:1-75; Kabat, et al., (1977) J. Biol. Chem. 252:6609-6616; Chothia, et al., (1987) J Mol. Biol. 196:901-917 또는 Chothia, et al., (1989) Nature 342:878-883]의 정의에 따른다.

"CDR"은 항체 V_H β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (H1, H2 또는 H3) 중 하나 또는 항체 V_L β-시트 프레임워크의 비-프레임워크 영역 내의 3개의 초가변 영역 (L1, L2 또는 L3) 중 하나를 지칭한다. 따라서, CDR은 프레임워크 영역 서열 내에 산재된 가변 영역 서열이다. CDR 영역은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 예를 들어 카바트(Kabat)에 의해 항체 가변 도메인 내의 가장 초가변성인 영역으로서 정의되었다. CDR 영역 서열은 또한 코티아(Chothia)에 의해 보존된 b-시트 프레임워크의 일부가 아니고 이에 따라 상이한 입체형태에 적합화될 수 있는 잔기로서 구조적으로 정의되었다. 두 용어는 관련 기술분야에 널리 인식되어 있다. CDR 영역 서열은 또한 AbM, 접촉 및 IMGT에 의해 정의되었다. 정규 항체 가변 영역 내의 CDR의 위치는 수많은 구조의 비교에 의해 결정되었다 (Al-Lazikani et al., 1997, J. Mol. Biol. 273:927-48; Morea et al., 2000, Methods 20:267-79). 초가변 영역 내의 잔기의 수는 상이한 항체에서 달라지기 때문에, 정규 위치 대비 추가의 잔기는 통상적으로 정규 가변 영역 넘버링 스킴에서 잔기 번호 옆에 a, b, c 등으로 넘버링된다 (Al-Lazikani et al., 상기 문헌). 이러한 명명법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 유사하게 널리 공지되어 있다. 예를 들어 카바트 넘버링 및 IMGT 고유 넘버링 시스템을 포함한 넘버링 시스템 사이의 상응성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 하기 표 1에 제시된다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 다른 실시양태에서, CDR은 IMGT 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 AbM 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 코티아 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다. 또 다른 실시양태에서, CDR은 접촉 넘버링 시스템에 의해 정의된 바와 같다.

표 1. CDR 넘버링 시스템 사이의 상응성

"키메라 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 한 부분이 특정한 종 (예를 들어, 인간)으로부터 유래되거나 특정한 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 서열을 함유하고, 쇄(들)의 나머지는 또 다른 종 (예를 들어, 마우스)으로부터 유래되거나 또 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체, 뿐만 아니라 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 이러한 항체의 단편을 지칭한다.

"인간 항체"는 인간 이뮤노글로불린 단백질 서열 또는 그의 유도체를 포함하는 항체를 지칭한다. 인간 항체는 마우스, 마우스 세포 또는 마우스 세포로부터 유래된 하이브리도마에서 생산되는 경우에 뮤린 탄수화물 쇄를 함유할 수 있다. 유사하게, "마우스 항체" 또는 "래트 항체"는 각각 마우스 또는 래트 이뮤노글로불린 서열 또는 그의 유도체만을 포함하는 항체를 지칭한다.

"인간화 항체"는 비-인간 (예를 들어, 뮤린) 항체뿐만 아니라 인간 항체로부터의 서열을 함유하는 항체의 형태를 지칭한다. 이러한 항체는 비-인간 이뮤노글로불린으로부터 유래된 최소 서열을 함유한다. 일반적으로, 인간화 항체는 적어도 1개, 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 모두 포함할 것이며, 여기서 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-인간 이뮤노글로불린의 것에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 인간 이뮤노글로불린 서열의 것이다. 인간화 항체는 또한 임의로, 전형적으로는 인간 이뮤노글로불린의 것인 이뮤노글로불린 불변 영역 (Fc)의 적어도 한 부분을 포함할 것이다. 접두어 "hum", "hu" 또는 "h"는 인간화 항체를 모 설치류 항체와 구별하기 위해 필요한 경우에 항체 클론 명칭에 추가될 수 있다. 설치류 항체의 인간화 형태는 일반적으로 모 설치류 항체의 동일한 CDR 서열을 포함할 것이지만, 친화도를 증가시키거나, 인간화 항체의 안정성을 증가시키거나 또는 다른 이유로 특정 아미노산 치환이 포함될 수도 있다.

본원에 사용된 "모노클로날 항체" 또는 "mAb" 또는 "Mab"는 실질적으로 동종인 항체의 집단을 지칭하며, 즉 집단을 구성하는 항체 분자는 미량으로 존재할 수 있는 가능한 자연 발생 돌연변이를 제외하고는 아미노산 서열이 동일하다. 대조적으로, 통상적인 (폴리클로날) 항체 제제는 전형적으로 종종 상이한 에피토프에 특이적인 그의 가변 도메인, 특히 그의 CDR에 상이한 아미노산 서열을 갖는 다수의 상이한 항체를 포함한다. 수식어 "모노클로날"은 실질적으로 동종인 항체 집단으로부터 수득되는 바와 같은 항체의 특징을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생산을 요구하는 것으로 해석되지는 않을 것이다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용될 모노클로날 항체는 문헌 [Kohler et al. (1975) Nature 256:495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조될 수 있거나 또는 재조합 DNA 방법 (예를 들어, 미국 특허 번호 4,816,567 참조)에 의해 제조될 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들어 문헌 [Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628 및 Marks et al. (1991) J. Mol. Biol. 222:581-597]에 기재된 기술을 사용하여 파지 항체 라이브러리로부터 단리될 수 있다. 또한, 문헌 [Presta (2005) J. Allergy Clin. Immunol. 116:731]을 참조한다.

달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 항체의 단편, 예를 들어 1개 이상의 CDR 영역을 보유하는 단편을 지칭한다. PD-1"에 특이적으로 결합하는" 항체는 다른 단백질과 비교하여 PD-1에 대한 우선적 결합을 나타내는 항체이지만, 이 특이성이 절대적 결합 특이성을 요구하지는 않는다. 항체는 그의 결합이, 예를 들어 바람직하지 않은 결과, 예컨대 가양성을 생성하지 않으면서 샘플 중 표적 단백질의 존재를 결정하는 경우에 그의 의도된 표적에 대해 "특이적"인 것으로 간주된다. 항체 또는 그의 결합 단편은 비-표적 단백질과의 친화도보다 적어도 2배 더 큰, 바람직하게는 적어도 10배 더 큰, 보다 바람직하게는 적어도 20배 더 큰, 가장 바람직하게는 적어도 100배 더 큰 친화도로 표적 단백질에 결합할 것이다.

항원 결합 부분은, 예를 들어 Fab, Fab', F(ab')2, Fd, Fv, CDR을 포함하는 단편 및 단일 쇄 가변 단편 항체 (scFv) 및 항원 (예를 들어, PD-1)에 대한 특이적 항원 결합을 부여하기에 충분한 이뮤노글로불린의 적어도 한 부분을 함유하는 폴리펩티드를 포함한다. 항체는 임의의 부류, 예컨대 IgG, IgA 또는 IgM (또는 그의 하위부류)의 항체를 포함하고, 항체는 임의의 특정한 부류일 필요는 없다. 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 이뮤노글로불린은 상이한 부류로 배정될 수 있다. 5종의 주요 부류의 이뮤노글로불린: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM이 존재하고, 이들 중 몇몇은 하위부류 (이소형), 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 추가로 나뉠 수 있다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린에 상응하는 중쇄 불변 영역은 각각 알파, 델타, 엡실론, 감마 및 뮤로 불린다. 상이한 부류의 이뮤노글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 형상은 널리 공지되어 있다.

본원에 사용된 용어 "적어도 1종의" 항목 또는 "1종 이상의" 항목 각각은 목록으로부터 선택된 단일 항목뿐만 아니라 목록으로부터 선택된 2종 이상의 항목의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 하기 중 어느 1종 이상에 관한 것이다: 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 둘 다, 선천성 반응, 1차 면역 반응, 적응성 면역, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포-증식, 면역 세포 분화 및 시토카인 발현.

본원에 사용된 용어 "대상체" (대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유동물은 인간, 소과 (예를 들어, 소), 돼지과 (예를 들어, 돼지), 양과 (예를 들어, 양), 염소과 (예를 들어, 염소), 말과 (예를 들어, 말), 개과 (예를 들어, 집개), 고양이과 (예를 들어, 집고양이), 토끼목 (예를 들어, 토끼), 설치류 (예를 들어, 래트 또는 마우스), 프로시온 로터 (예를 들어, 라쿤)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "필요로 하는 대상체"는 본원에 정의된 바와 같은 암으로 진단되었거나 또는 이를 갖는 것으로 의심되는 대상체를 지칭한다.

본 개시내용에 의해 제공된 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 경장 투여 경로 또는 비경구 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 용어 "경장 투여 경로"는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 지칭한다. 경장 경로의 예는 경구, 점막, 협측 및 직장 경로 또는 위내 경로를 포함한다. 투여의 "비경구 경로"는 경장 경로 이외의 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는 정맥내, 근육내, 피내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 경기관, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 개시내용의 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 방법을 사용하여, 예컨대 경구 섭취, 경비위관, 위루관, 주사, 주입, 이식형 주입 펌프 및 삼투 펌프에 의해 투여될 수 있다. 적합한 투여 경로 및 방법은 다수의 인자, 예컨대 사용되는 특정 치료제, 목적하는 흡수 속도, 사용되는 특정 제제 또는 투여 형태, 치료되는 장애의 유형 또는 중증도, 특정 작용 부위 및 환자의 상태에 따라 달라질 수 있고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체) 또는 항체 내의 아미노산 영역과 관련하여 사용되는 경우의 용어 "변이체"는 천연 또는 비변형된 서열과 비교하여 1개 이상 (예컨대, 예를 들어 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10 또는 약 1 내지 약 5개)의 아미노산 서열 치환, 결실 및/또는 부가를 포함하는 펩티드 또는 폴리펩티드를 지칭할 수 있다. 예를 들어, 항-PD-1 항체의 변이체는 천연 또는 이전에 비변형된 항-PD-1 항체의 아미노산 서열에 대한 1개 이상 (예컨대, 예를 들어 약 1 내지 약 25, 약 1 내지 약 20, 약 1 내지 약 15, 약 1 내지 약 10 또는 약 1 내지 약 5개)의 변화로부터 생성될 수 있다. 변이체는 자연 발생일 수 있거나 또는 인공적으로 구축될 수 있다. 폴리펩티드 변이체는 변이체를 코딩하는 상응하는 핵산 분자로부터 제조될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 항체 변이체 (예를 들어, 항-PD-1 항체 변이체)는 적어도 항체 기능적 활성을 보유한다. 구체적 실시양태에서, 항-PD-1 항체 변이체는 PD-1에 결합하고/거나 PD-1 활성에 대해 길항적이다.

"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 치환"은 단백질의 생물학적 활성 또는 다른 목적하는 특성, 예컨대 항원 친화도 및/또는 특이성을 변경하지 않으면서 변화가 빈번하게 이루어질 수 있도록 단백질 내의 아미노산이 유사한 특징 (예를 들어, 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 백본 입체형태 및 강성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환된 것을 지칭한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 일반적으로 폴리펩티드의 비-필수 영역에서의 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경시키지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, 문헌 [Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.)] 참조). 추가로, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 더 적다. 예시적인 보존적 치환은 하기 표 2에 제시된다.

표 2. 예시적인 보존적 아미노산 치환

"상동성"은 2개의 폴리펩티드 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 이들 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교된 서열 둘 다에서의 위치가 동일한 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유되는 경우에, 예를 들어 2개의 상이한 Ab의 경쇄 CDR에서의 위치가 알라닌에 의해 점유된다면, 2개의 Ab는 그 위치에서 상동이다. 상동성의 퍼센트는 2개의 서열에 의해 공유된 상동 위치의 수를 비교된 위치의 총수로 나눈 것 x 100이다. 예를 들어, 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 2개의 서열 내의 10개의 위치 중 8개가 매치되면, 2개의 서열은 80% 상동성이다. 일반적으로, 비교는 2개의 서열이 최대 퍼센트 상동성을 제공하도록 정렬되는 경우에 이루어진다. 예를 들어, 비교는 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다.

하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST 알고리즘: 문헌 [Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; 정렬 점수화 시스템: 문헌 [Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3." M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300]; 정렬 통계: 문헌 [Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].

본원에 사용된 "RECIST 1.1 반응 기준"은 적절한 경우 반응이 측정될 맥락에 기초하여 표적 병변 또는 비표적 병변에 대해 문헌 [Eisenhauer, E.A. et al., Eur. J. Cancer 45:228-247 (2009)]에 제시된 정의를 의미한다.

"지속 반응"은 본원에 기재된 바와 같은 치료 중지 후 지속적인 치료 효과를 의미한다. 방법의 일부 실시양태에서, 지속 반응은 치료 지속기간과 적어도 동일하거나 또는 치료 지속기간보다 적어도 1.5, 2.0, 2.5 또는 3배 더 긴 지속기간을 갖는다.

본원에 사용된 암을 "치료하다" 또는 "치료하는"은 암을 갖거나 또는 암으로 진단된 대상체에게 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 방사선요법, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 임의로 화학요법의 치료 조합을 투여하여 적어도 1종의 양성 치료 효과, 예컨대, 예를 들어 감소된 암 세포 수, 감소된 종양 크기, 감소된 말초 기관 내로의 암 세포 침윤 속도 또는 감소된 종양 전이 또는 종양 성장 속도를 달성하는 것을 의미한다. 이러한 "치료"는 본원에 기재된 바와 같은 암의 진행을 둔화, 중단, 정지, 제어 또는 중지시킬 수 있지만, 반드시 암 또는 암 증상의 총체적 제거를 나타내는 것은 아니다. 암에서의 양성 치료 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다 (문헌 [W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009)] 참조). 예를 들어, 종양 성장 억제와 관련하여, NCI 표준에 따르면, T/C ≤ 42%가 항종양 활성의 최소 수준이다. T/C < 10%는 높은 항종양 활성 수준으로 간주되며, T/C (%) = 치료군의 중앙 종양 부피/대조군의 중앙 종양 부피 x 100이다. 방법의 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 의해 달성되는 치료는 부분 반응 (PR), 완전 반응 (CR), 전체 반응 (OR), 무진행 생존 (PFS), 무질환 생존 (DFS) 및 전체 생존 (OS) 중 임의의 것이다. "종양 진행까지의 시간"으로도 지칭되는 PFS는 치료 동안 및 치료 후 암이 성장하지 않는 시간의 길이를 나타내고, 환자가 CR 또는 PR을 경험한 시간의 양뿐만 아니라 환자가 안정 질환 (SD)을 경험한 시간의 양을 포함한다. DFS는 환자가 질환 없이 유지되는 치료 동안 및 후 시간의 길이를 지칭한다. OS는 나이브 또는 비치료 개체 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조합 요법에 대한 반응은 RECIST 1.1 반응 기준을 사용하여 평가되는 PR, CR, PFS, DFS 또는 OR 중 임의의 것이다. 암 환자를 치료하는 데 효과적인 본 개시내용의 조합 요법에 대한 치료 요법은 환자의 질환 상태, 연령 및 체중 및 대상체에서 항암 반응을 도출하는 요법의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 본 개시내용의 임의의 측면의 한 실시양태는 모든 대상체에서 양성 치료 효과를 달성하는 데 효과적이지 않을 수 있지만, 관련 기술분야에 공지된 임의의 통계적 검정, 예컨대 스튜던트 t-검정, 카이²-검정, 만-휘트니에 따른 U-검정, 크루스칼-왈리스 검정 (H-검정), 존키어-터프스트라-검정 및 윌콕슨-검정에 의해 결정 시 통계적으로 유의한 수의 대상체에서 효과적이어야 한다.

본원에 사용된 용어 "조합", "조합 요법" 및 "치료 조합"은 적어도 1종의 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편), 적어도 1종의 방사선요법, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염) 및 임의로 1종의 화학요법 각각이 중첩 기간에 걸쳐 협응 방식으로 환자에게 투여되는 치료를 지칭한다.

적어도 1종의 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원-결합 단편)를 사용한 치료 ("PD-1 길항제 치료") 기간은 환자가 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편) 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원 결합 단편)를 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원-결합 단편) 또는 항-PD-L1 모노클로날 항체 (또는 그의 항원 결합 단편)를 사용한 초기 투여로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다.

방사선요법을 사용한 치료 기간은 환자가 방사선요법을 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 방사선요법을 사용한 초기 치료로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다.

유사하게, 화학요법을 사용한 치료 기간은 환자가 화학요법을 사용한 치료를 받는 기간; 즉, 화학요법을 사용한 초기 치료로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다.

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염)를 사용한 치료 ("PARP 억제제 치료") 기간은 환자가 PARP 억제제를 사용한 치료를 받는 기간; 즉, PARP 억제제를 사용한 초기 투여로부터 치료 주기의 최종일까지의 기간이다.

본원에 기재된 방법 및 치료 조합에서, 방법은 일반적으로 치료 단계에 이어서 유지 단계를 포함한다.

치료 단계 동안, PD-1 길항제 치료 (예를 들어, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 사용한 치료)는 방사선요법 치료와 적어도 1일 중첩되고; 화학요법이 투여되는 경우에 화학요법 치료와 적어도 1일 중첩되고; PARP 억제제 치료와 적어도 1일 중첩된다. 방법의 특정 실시양태에서, PD-1 길항제, 방사선요법, 임의적인 화학요법 및 PARP 억제제 치료는 동일한 기간이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 방사선요법 및/또는 임의적인 화학요법 전에 시작된다. 다른 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 방사선요법 및/또는 임의적인 화학요법 후에 시작된다. 또 다른 실시양태에서, 방사선요법 및/또는 임의적인 화학요법은 PD-1 길항제 치료 전에 시작된다. 특정 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 방사선요법 및/또는 임의적인 화학요법의 종결 전에 종결된다. 다른 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 방사선요법 및/또는 임의적인 화학요법의 종결 후에 종결된다.

유지 단계 동안, PD-1 길항제 치료는 PARP 억제제 치료와 적어도 1일 중첩된다. 특정 실시양태에서, PD-1 길항제 치료 및 PARP 억제제 치료는 동일한 기간이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 PARP 억제제 치료 전에 시작된다. 다른 실시양태에서, PD-1 길항제 치료는 PARP 억제제 치료 후에 시작된다.

용어 "치료 요법", "투여 프로토콜" 및 "투여 요법"은 본 개시내용의 조합 요법에서 각각의 치료제의 투여 용량 및 시기를 지칭하는 것으로 상호교환가능하게 사용된다.

암으로 진단되었거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용될 때의 "종양"은 임의의 크기의 악성 또는 잠재적으로 악성인 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하고, 원발성 종양 및 속발성 신생물을 포함한다. 종양의 비제한적 예는 고형 종양 (예를 들어, 육종 (예컨대 연골육종), 암종 (예컨대 결장 암종), 모세포종 (예컨대 간모세포종) 등) 및 혈액 종양 (예를 들어, 백혈병 (예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML)), 림프종 (예컨대 DLBCL), 다발성 골수종 (MM) 등)을 포함한다.

용어 "종양 부피" 또는 "종양 크기"는 종양의 길이 및 폭으로서 측정될 수 있는 종양의 총 크기를 지칭한다. 종양 크기는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해, 예컨대, 예를 들어 대상체로부터 제거 시에, 예를 들어 캘리퍼를 사용하여 제거 시에 종양(들)의 치수를 측정하거나, 또는 신체 내에 있는 동안에는 영상화 기술, 예를 들어 골 스캔, 초음파, CT 또는 MRI 스캔을 사용하여 종양(들)의 치수를 측정함으로써 결정될 수 있다.

달리 명백하게 언급되지 않는 한, 본원에 인용된 모든 범위는 포함적이며; 즉, 범위는 범위의 상한치 및 하한치에 대한 값뿐만 아니라 그 사이의 모든 값을 포함한다. 예로서, 본원에 기재된 온도 범위, 백분율, 당량 범위 등은 범위의 상한치 및 하한치 및 그 사이의 연속 임의의 값을 포함한다. 본원에 제공된 수치 값 및 용어 "약"의 사용은 ± 1%, ± 2%, ±3%, ± 4%, ± 5%, ± 10%의 변동 및 그의 등가 수치를 포함할 수 있다. 모든 범위는 또한 모든 포함된 하위-범위를 포함하는 것으로 의도되지만, 반드시 명백하게 제시되지는 않는다. 예를 들어, 3 내지 7일의 범위는 3, 4, 5, 6 및 7일을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 적절한 경우 조합될 수 있는 대안을 나타내며; 즉 용어 "또는"은 각각 개별적으로 열거된 대안뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다.

본 개시내용의 측면 또는 실시양태가 마쿠쉬 군 또는 다른 대안적 군의 관점에서 기재되는 경우에, 본 개시내용은 전체로서 열거된 전체 군, 뿐만 아니라 개별 군의 각각의 구성원 및 주요 군의 모든 가능한 하위군, 뿐만 아니라 군 구성원 중 1종 이상이 부재하는 주요 군을 포괄한다. 본 개시내용은 또한 청구범위에서 임의의 군 구성원 중 1종 이상의 명백한 배제를 고려한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 개시내용이 관련된 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우에, 정의를 포함한 본 명세서가 우선할 것이다. 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 정수 또는 정수의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 정수의 군을 배제하지 않음을 암시하는 것으로 이해될 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함할 것이고, 복수 용어는 단수를 포함할 것이다. 용어 "예컨대" 또는 "예를 들어"에 이어지는 임의의 예(들)는 총망라한 것이거나 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

예시적인 방법 및 물질이 본원에 기재되지만, 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 물질, 방법 및 예는 단지 예시적이며, 제한적인 것으로 의도되지 않는다.

PD-1 길항제

PD-1에 대한 PD-L1의 결합을 차단하고, 바람직하게는 또한 PD-1에 대한 PD-L2의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 포함한, 본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 사용될 수 있는 PD-1 길항제가 본원에 제공된다.

PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 그의 리간드 PD-L1 또는 PD-L2 사이의 상호작용을 차단하는 임의의 모노클로날 항체가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용을 차단한다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PD-1 폴리펩티드, PD-1 폴리펩티드 단편, PD-1 펩티드 또는 PD-1 에피토프에 결합하고, PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용 및 PD-1과 PD-L2 사이의 상호작용을 차단한다.

PD-L1 폴리펩티드, PD-L1 폴리펩티드 단편, PD-L1 펩티드 또는 PD-L1 에피토프에 결합하고, PD-L1과 PD-1 사이의 상호작용을 차단하는 임의의 모노클로날 항체가 또한 사용될 수 있다.

특정 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙, 토리팔리맙, 피딜리주맙 (미국 특허 번호 7,332,582), AMP-514 (메드이뮨 엘엘씨(MedImmune LLC), 메릴랜드주 게이더스버그), PDR001 (미국 특허 번호 9,683,048), BGB-A317 (미국 특허 번호 8,735,553) 및 MGA012 (마크로제닉스(MacroGenics), 메릴랜드주 록빌)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 펨브롤리주맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 니볼루맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 세미플리맙이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 피딜리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 AMP-514이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 PDR001이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 BGB-A317이다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 MGA012이다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체는 US7488802, US7521051, US8008449, US8354509, US8168757, WO2004/004771, WO2004/072286, WO2004/056875, US2011/0271358 및 WO 2008/156712 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 임의의 항체, 그의 항원 결합 단편 또는 그의 변이체일 수 있다.

본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에 사용될 수 있는, 인간 PD-L1에 결합하는 모노클로날 항체의 예는 US8383796 (이의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 아테졸리주맙, 두르발루맙, 아벨루맙 및 BMS-936559를 포함한다.

본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에 유용한 다른 PD-1 길항제는 PD-1 또는 PD-L1에 특이적으로 결합하고, 바람직하게는 인간 PD-1 또는 인간 PD-L1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자, 예를 들어 불변 영역, 예컨대 이뮤노글로불린 분자의 Fc 영역에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 함유하는 융합 단백질을 포함한다. PD-1에 특이적으로 결합하는 면역부착 분자의 예는 WO2010/027827 및 WO2011/066342 (이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 본원에 기재된 다양한 방법, 키트 및 용도에서 PD-1 길항제로서 유용한 특이적 융합 단백질은, PD-L2-Fc 융합 단백질이며 인간 PD-1에 결합하는 AMP-224 (B7-DCIg로도 공지됨)를 포함한다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 아미노산 서열의 변이체를 포함한다. 변이체 아미노산 서열은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 것을 제외하고는 참조 서열과 동일하다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 CDR에서 이루어진다. 일부 실시양태에서, 치환, 결실 및/또는 부가는 프레임워크 영역에서 이루어진다. 특정 실시양태에서, 아미노산 치환 중 1, 2, 3, 4 또는 5개는 보존적 치환이다.

한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 대해 적어도 95%, 90%, 85%, 80%, 75% 또는 50% 서열 상동성을 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_L 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_L 도메인 및 본원에 기재된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 항체의 V_H 도메인 중 하나에 최대 1, 2, 3, 4, 5개 또는 그 초과의 아미노산 치환, 결실 및/또는 부가를 갖는 V_H 도메인을 갖고, PD-1 또는 PD-L1에 대한 특이적 결합을 나타낸다.

다양한 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 IgM, IgG, IgD, IgA 및 IgE를 포함한 임의의 부류의 이뮤노글로불린으로부터 선택된다. 바람직하게는, 항체는 IgG 항체이다. IgG₁, IgG₂, IgG₃ 및 IgG₄를 포함한 IgG의 임의의 이소형이 사용될 수 있다. 상이한 불변 도메인이 본원에 제공된 V_L 및 V_H 영역에 부가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항체 (또는 단편)의 특정한 의도된 용도가 변경된 이펙터 기능을 필요로 하는 경우에, IgG1 이외의 중쇄 불변 도메인이 사용될 수 있다. IgG1 항체가 긴 반감기 및 이펙터 기능, 예컨대 보체 활성화 및 항체-의존성 세포성 세포독성을 제공하지만, 이러한 활성이 항체의 모든 용도에 바람직한 것은 아닐 수 있다. 이러한 경우에, 예를 들어 IgG4 불변 도메인이 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 중쇄 불변 도메인은 항체의 목적하는 특징을 생성하기 위해 1개 이상의 아미노산 돌연변이를 함유한다 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4). 이들 목적하는 특징은 변형된 이펙터 기능, 물리적 또는 화학적 안정성, 항체의 반감기 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

통상적으로, 본원에 개시된 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체 및 그의 항원 결합 단편의 아미노산 서열 변이체는 참조 항체 또는 항원 결합 단편의 아미노산 서열 (예를 들어, 중쇄, 경쇄, V_H, V_L 또는 인간화 서열)과 적어도 75%, 보다 바람직하게는 적어도 80%, 보다 바람직하게는 적어도 85%, 보다 바람직하게는 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99% 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 가질 것이다. 서열에 대한 동일성 또는 상동성은 서열을 정렬하고 필요한 경우 갭을 도입하여 최대 퍼센트 서열 동일성을 달성한 후, 임의의 보존적 치환은 서열 동일성의 일부로서 간주하지 않으면서, 참조 서열과 동일한 후보 서열 내의 아미노산 잔기의 백분율로서 본원에 정의된다. 항체 서열 내로의 N-말단, C-말단 또는 내부 연장, 결실 또는 삽입 중 어떠한 것도 서열 동일성 또는 상동성에 영향을 미치는 것으로 해석되지 않아야 한다.

서열 동일성은 2개의 서열이 최적으로 정렬되는 경우에 2개의 폴리펩티드의 아미노산이 동등한 위치에서 동일한 정도를 지칭한다. 서열 동일성은 BLAST 알고리즘을 사용하여 결정될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 파라미터는 각각의 참조 서열의 전체 길이에 걸쳐 각각의 서열 사이의 최대 매치를 제공하도록 선택된다. 하기 참고문헌은 서열 분석에 종종 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST 알고리즘: 문헌 [Altschul, S.F., et al., (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W., et al., (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, T.L., et al., (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, S.F., et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J., et al., (1997) Genome Res. 7:649-656; Wootton, J.C., et al., (1993) Comput. Chem. 17:149-163; Hancock, J.M. et al., (1994) Comput. Appl. Biosci. 10:67-70]; 정렬 점수화 시스템: 문헌 [Dayhoff, M.O., et al., "A model of evolutionary change in proteins." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 345-352, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Schwartz, R.M., et al., "Matrices for detecting distant relationships." in Atlas of Protein Sequence and Structure, (1978) vol. 5, suppl. 3. M.O. Dayhoff (ed.), pp. 353-358, Natl. Biomed. Res. Found., Washington, DC; Altschul, S.F., (1991) J. Mol. Biol. 219:555-565; States, D.J., et al., (1991) Methods 3:66-70; Henikoff, S., et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919; Altschul, S.F., et al., (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300]; 정렬 통계: 문헌 [Karlin, S., et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Karlin, S., et al., (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:5873-5877; Dembo, A., et al., (1994) Ann. Prob. 22:2022-2039; 및 Altschul, S.F. "Evaluating the statistical significance of multiple distinct local alignments." in Theoretical and Computational Methods in Genome Research (S. Suhai, ed.), (1997) pp. 1-14, Plenum, New York].

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간 항체이다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체는 인간화 항체이다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 카파 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 경쇄는 인간 람다 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 백본을 갖는다.

일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG1 변이체 백본을 갖는다. 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG2 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG3 변이체 백본을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 또는 항-인간 PD-L1 모노클로날 항체의 중쇄는 인간 IgG4 변이체 (예를 들어, S228P 돌연변이를 갖는 IgG4) 백본을 갖는다.

방사선요법

본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 대해 본원에 제공된 바와 같은 용어 "방사선요법" 또는 "방사선 요법"은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같이 이온화 방사선의 빔의 사용을 통한 암 또는 종양의 치료를 지칭한다.

방사선요법은 암 세포의 추가 증식을 방지하거나 감소시키기 위해 또는 암 세포에서의 아폽토시스를 유발하기 위해 외부 빔 방사선요법 또는 내부 빔 방사선요법으로서 주어진 고에너지 X선을 사용한다. 방사선요법이 암 세포뿐만 아니라 건강한 세포 둘 다에 영향을 미칠 수 있지만, 건강한 세포는 방사선의 효과에 대해 더 잘 저항하거나 그로부터 회복될 수 있다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 임의적인 화학요법 및/또는 유효량의 PD-1 길항제의 투여와 조합되어 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 대상체가 화학요법 및/또는 치료 유효량의 PD-1 길항제를 포함하는 치료 요법을 시작하거나 종료하기 전에, 그 동안 또는 그 후에 투여될 수 있다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 화학요법과 공동으로 투여된다.

방사선요법은 일반적으로 1회 이상의 분획으로 약 1 Gy 내지 약 200 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 10 Gy 내지 약 150 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 100 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여된다.

한 실시양태에서, 방사선요법은 30회 2 Gy의 1일 선량으로 약 60 Gy의 선량으로 투여된다.

표준 흉부 방사선요법

이 연구에 대한 임의의 참가자의 포함 전에, 방사선 종양학자는 기준선에서의 종양이 치료가능할 것으로 예상되고 치료 부피가 명시된 정상 조직 제약을 유의하게 초과할 가능성이 없다는 것을 보장하기 위해 기준선 흉부 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔 (CT 시뮬레이션의 사전계획이 고려될 수 있음)을 평가할 것이다.

모든 군의 참가자는 ≥6 메가-볼트 (MV) 빔 에너지에서 작동하는 선형 가속기 상에서의 표준화된 3D 입체조형 방사선 요법 (3DCRT) 또는 강도-조정식 방사선 요법 (IMRT) 기술을 사용하여 공동 흉부 방사선 요법을 받을 것이다. 6 MV 광자가 가능한 경우에 바람직하고; 10 MV 광자가 또한 사용될 수 있다. 10 MV 초과의 광자 에너지의 사용이 허용되지만, 6 내지 10 MV 에너지가 바람직하다. 흉부 방사선 요법의 표적 총 선량은 2 Gy의 1일 30회 분획으로 60 Gy일 것이다. 국가 휴일 및 주말을 제외하고는 방사선 동안 계획된 휴지기가 없어야 한다. 양성자 치료는 허용되지 않는다.

4-차원 CT 스캔 (4DCT) 시뮬레이션이 바람직하다. 4DCT 스캔 시뮬레이션이 이용가능하지 않으면, 표준 비-4DCT CT 시뮬레이션이 동작 관리 기술과 함께 허용된다. 플루오로데옥시글루코스 (FDG)-양전자 방출 단층촬영 (PET)/CT가 치료 계획에 포함되어야 한다 (즉, 영상 융합).

직교 X선, 콘 빔 컴퓨터 단층촬영 (CBCT), 레일 상의 CT 또는 자기 공명 영상화 (MRI) 안내를 사용하는 1일 영상-유도 방사선 요법 (IGRT)이 방사선 기술과 무관하게 모든 참가자에 대해 사용된다. CBCT가 바람직하다.

참가자는 1주에 5일, 1일 1회 분획으로 분획당 2 Gy에서 30회 분획으로 60 Gy의 표적 선량까지 치료를 받을 것이다. 전체 계획 표적 부피 (PTV)는 60 Gy까지 매일 치료되어야 한다. 제공된 선량 제약을 달성하기 위해 재계획과 함께 적절한 경우 종양 부피의 변화를 조정하기 위한 재자극이 수행될 수 있다. 화학요법 및 펨브롤리주맙의 제2 용량은 흉부 방사선 요법의 제1주 동안 주어진다. 화학요법 및 방사선 둘 다가 동일한 센터/장소에서 투여되는 경우에, 방사선은, 특히 흉부 방사선 요법의 제1일에 화학요법 완료 30 내지 60분 내에 이어지는 것이 권장된다. 방사선요법이 별개의 장소에서 전달되는 경우에, 물류 고려사항으로 인해 방사선요법이 전달된 후 화학요법이 투여될 수 있다. 흉부 방사선 요법 및/또는 화학요법이 관리상의 이유 (예를 들어, 휴일 또는 날씨)로 지연되는 날에, 이는 전체 계획된 용량의 흉부 방사선 요법이 투여되는 한, 프로토콜 위반으로 간주되지 않을 것이다.

화학요법

임의적인 화학요법이 본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 사용된다. 임의적 화학요법은 다른 치료, 예컨대 방사선요법 및/또는 PD-1 길항제와 조합되어 치료 단계에 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 길항제를 사용한 치료를 위한 대상체 (예를 들어, 포유동물, 예를 들어 인간)는 화학요법 (예를 들어, 백금-기반 화학요법)으로 치료된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 악티노마이신, 올-트랜스 레티노산, 아자시티딘, 아자티오프린, 블레오마이신, 보르테조밉, 카르보플라틴, 카페시타빈, 시스플라틴, 클로람부실, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다우노루비신, 도세탁셀, 독시플루리딘, 독소루비신, 에피루비신, 에포틸론, 에토포시드, 플루오로우라실, 겜시타빈, 히드록시우레아, 이다루비신, 이마티닙, 이리노테칸, 메클로레타민, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 테니포시드, 티오구아닌, 토포테칸, 발루비신, 베무라페닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 또는 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합이다.

일부 이러한 실시양태에서, 화학요법제는 백금 기반 화학요법제, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 페난트리플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴 또는 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합이다.

한 실시양태에서, 임의적인 화학요법이 투여되고, 아드리아마이신, 블레오마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 플리카마이신, 포도필로톡신, 토포테칸, 빈크리스틴 및 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 화학요법은 하기로부터 선택된 백금 이중요법이다:

(1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;

(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및

(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합.

한 실시양태에서, 화학요법은 방사선요법과 공동으로 투여된다.

한 실시양태에서, 파클리탁셀 주입 전에, 모든 참가자는 경구 또는 정맥내 코르티코스테로이드, 디펜히드라민 및 H2 길항제로 예비투약되어야 한다.

한 실시양태에서, 페메트렉세드 주입 전에, 모든 참가자는 비타민 B12, 폴산 및 덱사메타손의 적절한 보충을 받아야 한다.

한 실시양태에서, 모든 참가자는 지역 승인된 라벨에 따라 적절한 코르티코스테로이드 예비투약을 받아야 한다.

한 실시양태에서, 추가의 예비투약 및 시스플라틴 전 및 후 수화가 표준 관례에 따라 투여되어야 한다.

PARP 억제제를 사용한 치료

폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 효소는 NAD+를 절단하여 니코틴아미드를 방출시키고 연속적으로 ADP-리보스 단위를 첨가하여 ADP-리보스 중합체를 형성하는 효소의 패밀리이다.

따라서, PARP 효소의 활성화는 세포 NAD+ 수준의 고갈로 이어질 수 있고 (예를 들어, NAD+ 소비자로서의 PARP), 하류 표적의 ADP-리보실화를 통해 세포 신호전달을 매개한다. PARP-1은 DNA 이중 또는 단일 가닥 파괴에 결합함으로써 활성화되는 아연-핑거 DNA-결합 효소이다. 항-알킬화제는 종양 세포의 NAD+ 함량을 고갈시킬 수 있는 것으로 공지되어 있고, PARP의 발견은 이러한 현상을 설명하였다 (문헌 [PARP Inhibitors and Cancer Therapy. Curtin N. in Poly ADP Ribosylation. ed. Alexander Burke, Lands Bioscience and Springer Bioscience, 2006: 218-233]). 항-알킬화제는 DNA 가닥 파괴를 유도하며, 이는 DNA 복구 경로의 일부인 PARP-1을 활성화시킨다. PARP-1에 의한 핵 단백질의 폴리 ADP-리보실화는 DNA 손상을 세포내 신호로 전환시켜 DNA 복구를 활성화시킬 수 있거나 (예를 들어, 염기 절제 복구 (BER) 경로에 의해); 또는 너무 광범위하여 효율적으로 복구될 수 없는 DNA 손상의 존재 하에 세포 사멸을 촉발시킬 수 있다.

PARP-2는 촉매 도메인을 함유하고, 폴리(ADP-리보실)화 반응을 촉매할 수 있다. PARP-2는 PARP-1과 유사한 자가-변형 특성을 나타낸다. 단백질은 생체내에서 핵에 국재화되고, 알킬화제 또는 과산화수소로 처리된 PARP-1-결핍 세포에서 관찰되는 잔류 폴리(ADP-리보스) 합성을 설명할 수 있다. PARP를 억제하는 일부 작용제 (예를 들어, 주로 PARP-1을 억제하는 것을 목표로 하는 작용제)는 또한 PARP-2를 억제할 수 있다 (예를 들어, 니라파립).

DNA 손상 반응에서의 PARP 효소의 역할 (예를 들어, 유전자독성 스트레스에 반응하여 DNA의 복구)은 PARP 억제제가 유용한 항암제일 수 있다는 유력한 시사로 이어졌다. PARP 억제제는 상동 재조합 DNA 복구 경로에서의 배선 또는 산발성 결핍으로 인한 암, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 결핍 암을 치료하는 데 특히 효과적일 수 있다.

전임상 생체외 및 생체내 실험은 PARP 억제제가 상동 재조합 (HR) DNA 복구 경로에서 중요한 것으로 공지된 BRCA-1 및/또는 BRCA-2 유전자의 동형접합 불활성화를 갖는 종양에 대해 선택적으로 세포독성이라는 것을 시사한다. BRCA-1 및/또는 BRCA-2에 결함을 갖는 암에서 단일 작용제로서의 PARP 억제제의 사용에 대한 생물학적 기초는 손상된 DNA의 염기 절제 복구 (BER)를 위해 PARP-1 및 PARP-2가 요구된다는 것이다. 단일-가닥 DNA 파괴의 형성 시, PARP-1 및 PARP-2가 병변의 부위에 결합하고, 활성화되고, 히스톤을 비롯하여 염색질과 회합된 여러 단백질 상에 ADP-리보스의 긴 중합체 (PAR 쇄)의 부가를 촉매한다. 이는 염색질 이완 및 DNA 파괴에 접근하여 이를 복구하는 DNA 복구 인자의 신속한 동원을 유발한다. 정상 세포는 매일 최대 10,000개의 DNA 결함을 복구하고, 단일 가닥 파괴는 DNA 손상의 가장 흔한 형태이다. BER 경로에 결함을 갖는 세포는 단일 가닥 파괴가 비복구된 채 S기에 진입한다. 복제 기구가 파괴를 통과할 때 기존의 단일 가닥 파괴는 이중 가닥 파괴로 전환된다. S기 동안 존재하는 이중 가닥 파괴는 오류-부재 HR 경로에 의해 우선적으로 복구된다. HR에 요구되는 유전자, 예컨대 BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 불활성화를 갖는 세포는 S기 동안 정지된 복제 분기점을 축적하고, 손상된 DNA를 복구하기 위해 오류-유발 비-상동 말단 연결 (NHEJ)을 사용할 수 있다. S기를 완료할 수 없는 것 (정지된 복제 분기점 때문에) 및 NHEJ에 의한 오류-유발 복구 둘 다는 세포 사멸에 기여하는 것으로 생각된다.

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PARP 억제제를 사용한 치료는 DNA 복구 경로에서의 결핍 (예를 들어, BRCA-1 및/또는 BRCA-2의 불활성화)을 갖는 암 세포의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있는 것으로 가정된다. 예를 들어, 배선 BRCA 돌연변이를 갖는 환자에서 발생하는 종양은 결함성 상동 재조합 DNA 복구 경로를 갖고, 게놈 완전성의 유지를 위해 PARP 억제제에 의해 차단된 경로인 BER에 점점 더 의존성일 것이다. PARP 억제제를 사용하여 상보적 DNA 복구 경로에서의 기존 결핍을 갖는 종양에서 하나의 DNA 복구 경로를 차단함으로써 사멸을 유도하는 이러한 개념은 합성 치사성으로 불린다.

PARP 억제제의 치료 잠재력은 PARP 억제제가 HR-결핍 종양에서 단독요법 활성을 가질 뿐만 아니라, 시스플라틴, 카르보플라틴, 알킬화제 및 메틸화제, 방사선 요법 및 토포이소머라제 I 억제제와 같은 다른 작용제와 조합된 전임상 모델에서 효과적이라는 관찰에 의해 추가로 확장된다. PARP 억제 단독이 (내인성 DNA 손상으로 인한) HR-결핍 암에서의 세포 사멸에 충분하다는 단독요법에 대한 근거와 대조적으로, PARP는 표준 세포독성 화학요법에 의해 유도된 DNA 손상의 복구에 요구된다. 일부 경우에, PARP의 특이적 역할은 공지되어 있지 않지만, PARP는 포획된 토포이소머라제 I/이리노테칸 복합체를 DNA로부터 방출시키는 데 요구되는 것으로 공지되어 있다. 테모졸로미드-유도된 DNA 손상은 복구 단백질을 동원하기 위해 PARP를 요구하는 BER 경로에 의해 복구된다. 독성을 유의하게 증가시키지 않으면서 암 요법을 증진시키거나 상승작용시키는 조합 요법은 난소암 환자를 비롯한 암 환자에게 실질적인 이익을 제공할 것이다.

적합한 PARP 억제제

이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 대해 본원에 제공된 바와 같은 PARP 억제제 (예를 들어, PARP-1/2 억제제)를 사용한 치료는 DNA 복구에서의 그의 결핍을 이용함으로써 암 세포 유형의 하위세트를 선택적으로 사멸시킬 수 있다. 인간 암은 DNA 복구에서의 기저 결함으로 인해 게놈 불안정성 및 증가된 돌연변이율을 나타낸다. 이들 결핍은 암 세포를 나머지 DNA 복구 경로에 보다 의존성이게 하고, 이들 경로를 표적화하는 것은 정상 세포보다 종양 세포의 생존에 영향을 미칠 것으로 예상된다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 ABT-767, AZD 2461, BGB-290, BGP 15, CEP 8983, CEP 9722, DR 2313, E7016, E7449, 플루조파립 (SHR 3162), IMP 4297, INO1001, JPI 289, JPI 547, 모노클로날 항체 B3-LysPE40 접합체, MP 124, 니라파립 (제줄라), NU 1025, NU 1064, NU 1076, NU1085, 올라파립, ONO2231, PD 128763, R 503, R554, 루카파립 (루브라카), SBP 101, SC 101914, 심미파립, 탈라조파립 (BMN-673), 벨리파립 (ABT-888) 및 WW 46, 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-7,8-디히드로-5H-티오피라노[4,3-d]피리미딘-4-올 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 소분자이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 항체 작용제이다. 한 실시양태에서, PARP를 억제하는 작용제는 작용제의 조합이다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 제약상 허용되는 염으로서 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 염 형태는 용매화된 또는 수화된 다형체 형태로서 존재할 수 있다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다.

올라파립

올라파립 (AZD2281, KU-0059436)은 단독요법으로서뿐만 아니라 화학요법, 이온화 방사선 및 다른 항암제, 예컨대 신규 작용제 및 면역요법과의 조합을 위해 개발 중인 강력한 PARP 억제제 (PARP 1, 2 및 3)이다. PARP 억제는 DNA 복구 메카니즘에서의 결핍을 갖는 종양을 표적화하는 신규 접근법이다. PARP 효소는 DNA 단일 가닥 파괴 (SSB)를 복구하는 데 필수적이다. PARP를 억제하는 것은 SSB의 지속으로 이어지고, 이는 이어서 DNA 복제 과정 동안 보다 심각한 DNA 이중 가닥 파괴 (DSB)로 전환된다. 세포 분열 과정 동안, DSB는 상동 재조합 복구 (HRR)에 의해 정상 세포에서 효율적으로 복구될 수 있다. 상동 재조합 결핍 (HRD)을 갖는 종양, 예컨대 유방암 감수성 유전자 1/2 (BRCA1/2) 돌연변이를 갖는 환자에서의 난소암은 DNA 손상을 정확하게 복구할 수 없으며, 이는 DNA 이상이 축적됨에 따라 세포에 치사성이 될 수 있다. 이러한 종양 유형에서, 올라파립은 현재 이용가능한 화학치료 요법과 비교하여 잠재적으로 효과적이고 덜 독성인 암 치료를 제공할 수 있다. 올라파립은 DNA 상의 SSB의 부위에서 그의 복구를 막는 PARP의 불활성 형태를 포획한다.

투약 및 투여

PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 방사선요법, 임의적인 화학요법 및 PARP 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염)의 조합을 사용하여 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하기 위한 투여 요법 및 투여 경로가 본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 대해 추가로 제공된다.

본원에 개시된 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편), 방사선요법, 임의적인 화학요법 또는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염)는, 예를 들어 매일, 1주에 1-7회, 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월, 분기마다, 반년마다, 매년 등으로 투여되는 용량에 의해 투여될 수 있다. 용량은, 예를 들어 정맥내로, 피하로, 국소로, 경구로, 비강으로, 직장으로, 근육내, 뇌내로, 척수내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용량은 정맥내로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 피하로 투여된다. 특정 실시양태에서, 용량은 경구로 투여된다. 치료 기간에 대한 총 용량은 일반적으로 적어도 0.05 μg/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 100 μg/kg, 0.25 mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 4.0 mg/kg, 5.0 mg/ml, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 초과이다. 용량은 또한 대상체의 혈청 중 항체 (예를 들어, 항-PD-1 항체) 또는 그의 항원 결합 단편의 미리 결정된 표적 농도, 예컨대 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300 μg/mL 또는 그 초과를 달성하도록 제공될 수 있다.

일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편)는 10, 20, 50, 80, 100, 200, 300, 400, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다, 6주마다, 매월, 격월 또는 분기마다 기준으로 피하로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체적 방법에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.05 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.2 mg/kg 내지 약 9 mg/kg, 약 0.3 mg/kg 내지 약 8 mg/kg, 약 0.4 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 6 mg/kg, 약 0.6 mg/kg 내지 약 5 mg/kg, 약 0.7 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.8 mg/kg 내지 약 3 mg/kg, 약 0.9 mg/kg 내지 약 2 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg 또는 약 2.0 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg이다. 일부 구체적 방법에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 용량은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 25 mg 내지 약 500 mg, 약 50 mg 내지 약 500 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 500 mg, 약 150 mg 내지 약 250 mg, 약 175 mg 내지 약 250 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 150 mg 내지 약 240 mg, 약 175 mg 내지 약 240 mg 또는 약 200 mg 내지 약 240 mg이다. 일부 실시양태에서, PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편)의 용량은 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 240 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg 또는 500 mg이다.

본원에 기재된 다양한 방법의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 일부 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 200 mg 또는 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 투여하고, 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 200 mg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 2 mg/kg 펨브롤리주맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 특정 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이고, 인간 환자에게 400 mg 펨브롤리주맙을 투여하고, 펨브롤리주맙을 6주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 240 mg 또는 3 mg/kg 니볼루맙을 투여하고, 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 240 mg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 하나의 구체적 실시양태에서, 인간 환자에게 3 mg/kg 니볼루맙을 2주마다 1회 투여한다. 본원에 기재된 다양한 방법의 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이고, 인간 환자에게 480 mg 니볼루맙을 투여하고, 니볼루맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 기재된 다양한 방법의 또 다른 실시양태에서, 항-인간 PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이고, 인간 환자에게 350 mg 세미플리맙을 투여하고, 세미플리맙을 3주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 일부 실시양태에서, PD-1 길항제는 항 PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 일부 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 아벨루맙이고, 인간 환자에게 800 mg의 아벨루맙을 투여하고, 아벨루맙을 2주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 다른 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 아테졸리주맙이고, 인간 환자에게 840 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 2주마다 1회 투여한다. 일부 실시양태에서, 인간 환자에게 1200 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 3주마다 1회 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 환자에게 1680 mg의 아테졸리주맙을 투여하고, 아테졸리주맙을 4주마다 1회 투여한다.

본원에 제공된 방법 또는 키트의 추가 실시양태에서, 항-PD-L1 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 두르발루맙이고, 인간 환자에게 10 mg/kg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 2주마다 1회 투여한다. 한 실시양태에서, 인간 환자에게 1500 mg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 3주마다 1회 투여한다. 또 다른 실시양태에서, 인간 환자에게 1500 mg의 두르발루맙을 투여하고, 두르발루맙을 4주마다 1회 투여한다.

특정 실시양태에서, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제 (예를 들어, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염)는 각각 올라파립으로서 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 또는 550 mg의 1일 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립이다.

본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 PARP 억제제 치료를 위한 총 용량은 일반적으로 1일 2회 적어도 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg 또는 1,000 mg이다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 1일 2회 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg 또는 800 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 1일 2회 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg 또는 600 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 1일 2회 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg 또는 500 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 1일 2회 350 mg, 400 mg 또는 450 mg의 용량으로 투여된다.

또 다른 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 1일 2회 400 mg의 용량으로 투여된다.

치료 주기당 1회 이상의 분획으로 약 1 Gy 내지 약 200 Gy의 방사선요법의 총 선량이 일반적으로 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 20회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 15회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 1회 이상의 분획으로 약 1 Gy 내지 약 150 Gy의 방사선요법의 총 선량이 본원에 개시된 방법 및 키트를 위한 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 15회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 1회 이상의 분획으로 약 10 Gy 내지 약 100 Gy의 방사선요법의 총 선량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 방사선요법의 총 선량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 4회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 1회 이상의 분획으로 약 60 Gy의 방사선요법의 총 선량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 4회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 30회 2 Gy의 1일 선량으로 방사선요법의 약 60 Gy의 총 선량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 4회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다.

치료 주기당 각각의 화학요법의 1-5000 mg/m² 또는 1-100 mg/mL/분 AUC의 총 용량이 본원에 개시된 방법 및 키트를 위한 조합 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 1 내지 15회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 각각의 화학요법의 5-2000 mg/m²의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 15회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 각각의 화학요법의 10-1000 mg/m²의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 10-500 mg/m²의 각각의 화학요법의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 10회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 각각의 화학요법의 1-50 mg/mL/분 AUC의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 각각의 화학요법의 1-10 mg/mL/분 AUC의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 치료 주기당 각각의 화학요법의 5-10 mg/mL/분 AUC의 총 용량이 본원에 개시된 조합 요법의 일부로서 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 5회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 3회의 방사선요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1 내지 2회의 화학요법 치료 주기가 투여된다. 한 실시양태에서, 1회의 화학요법 치료 주기가 투여된다.

한 실시양태에서, 하기로부터 선택된 조합 화학요법이 투여된다:

제약 키트

한 실시양태에서, 적합한 포장 재료 내로 포장된 본원에 개시된 치료제 (예를 들어, PD-1 길항제, 방사선요법, 화학요법 및 올라파립 또는 그의 제약 조성물)를 포함하는 제약 키트가 본원에 제공된다. 키트는 임의로 그 안에 성분의 설명 또는 성분의 시험관내, 생체내 또는 생체외 사용에 대한 지침서를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 포함한다.

한 실시양태에서, 제약 키트는 하기를 포함한다:

(a) PD-1 길항제;

(b) 방사선요법을 투여하는 것에 대한 지침서;

(c) PARP 억제제; 및

(d) 임의로 화학요법.

한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD-L1 항체이다.

한 실시양태에서, 제약 키트는 하기를 포함한다:

(a) 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체;

한 실시양태에서, 제약 키트는 하기를 포함한다:

(a) 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로부터 선택된 항-PD-L1 항체;

한 실시양태에서, 제약 키트는 하기를 포함한다:

(a) 펨브롤리주맙인 항-PD1 항체;

(b) 치료 단계의 일부로서 방사선요법을 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여하는 것에 대한 지침서;

(d) (1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;

(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및

(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합

으로부터 선택된 화학요법.

한 실시양태에서, 상기 기재된 제약 키트는 인간 환자에게 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 임의로 (d) 화학요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함한다.

한 실시양태에서, PD-1 길항제는 항-PD1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 펨브롤리주맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 니볼루맙이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 모노클로날 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 세미플리맙이다.

한 실시양태에서, PARP 억제제는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태에서, PARP 억제제는 니라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

상기 기재된 PD-1 길항제 (예를 들어, 항-PD-1 모노클로날 항체), 방사선요법, 화학요법 또는 PARP 억제제에 대한 투여량은 본원의 다양한 키트에 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 키트는 특정 치료 기간 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 12, 24, 36, 48, 52주 등) 동안 충분한 각각의 성분의 투여량을 포함한다. 예를 들어, 키트는 3주 치료 단계에 충분한, 3주기의 치료를 위한 화학요법의 투여량인 200 mg 펨브롤리주맙의 투여량을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 키트는 성분, 예컨대 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 개별적으로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 본 개시내용의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구의 투여를 위해, 개별 조성물의 상이한 투여 간격으로의 투여를 위해 또는 개별 조성물의 서로에 대한 적정을 위해 사용될 수 있다.

암을 치료하기 위한 치료 조합의 용도

한 실시양태에서, 인간 환자에서 암 (예를 들어, NSCLC)을 치료하기 위한 치료 조합의 용도가 본원에 제공되며, 여기서 치료 조합은 하기를 포함한다:

(a) 유효량의 1종 이상의 프로그램화된 세포 사멸 1 (PD-1) 또는 프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 (PD-L1) 길항제,

(b) 유효량의 방사선요법,

(c) 유효량의 PARP 억제제 및

임의로 (d) 유효량의 1종 이상의 화학요법.

이들 용도는 본원에 개시된 다양한 방법 및 키트에 사용될 수 있다.

한 실시양태에서, 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 치료 조합의 용도는 하기에 따라 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 (d) 화학요법을 투여하는 것을 포함한다:

한 실시양태에서, 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 치료 조합의 용도는 하기를 투여하는 것을 포함한다:

여기서 PD-1 길항제는 1회 또는 다수회 투여되고,

한 실시양태에서, 인간 환자에서 암을 치료하기 위한 치료 조합의 용도는 하기를 포함한다:

여기서 방사선요법은 각각 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,

여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서

여기서 PD-1 길항제 펨브롤리주맙은 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되고,

여기서 PD-1 길항제 펨브롤리주맙은 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되고,

본원에 개시된 방법, 키트 또는 용도의 한 실시양태에서, 암은 방광암, 유방암, 결장직장암, 간세포성 암종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 암은 NSCLC이다.

한 실시양태에서, 암은 절제불가능한 국부 진행성 III기 NSCLC이다.

하기를 포함하는, 본원에 개시된 임의의 조합 또는 치료 조합의 용도가 본원에 추가로 개시된다:

(a) 유효량의 1종 이상의 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 길항제;

(b) 유효량의 방사선요법;

(c) 유효량의 1종 이상의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 및

(d) 임의로 유효량의 1종 이상의 화학요법;

또는 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기의 조합.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는, 본원에 개시된 바와 같은 조합 또는 치료 조합을 제공한다:

(a) 유효량의 1종 이상의 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 길항제;

(b) 유효량의 방사선요법;

(d) 임의로 유효량의 1종 이상의 화학요법;

또는 암의 치료에 사용하기 위한 상기의 조합.

본 발명의 다수의 실시양태가 기재되었다. 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 각각의 실시양태는 1개 이상의 다른 실시양태와 조합되며, 이러한 조합이 실시양태의 설명과 일치하는 정도로 조합될 수 있음이 추가로 이해될 것이다.

실시예

본원에 개시된 실시예는 제한이 아닌 예시로서 제공된다.

실시예 1: 절제불가능한 국부 진행성 III기 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 참가자에서의 백금 이중 화학요법 및 방사선요법과 조합된 펨브롤리주맙의 2상 임상 시험

방사선요법과의 공동 백금 이중 화학요법 (CCRT)은 절제불가능한 III기 NSCLC를 갖는 환자에 대한 표준 관리이지만; CCRT는 원위 재발의 위험을 감소시키지는 않고 낮은 5년 생존율을 제공한다.

하기 표는 모든 치료된 환자의 기준선 특징을 제공한다 (데이터 컷오프 일자 2020년 1월 3일).

이는 비-무작위화, 개방 표지 연구이다. 도 1은 연구의 개략도를 제시한다. 1차 목적은 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR)에 의한 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 버전 1.1에 따른 전체 반응률 (ORR)이다. 2차 목적은 무진행 생존 (PFS), 전체 생존 (OS) 및 안전성이다. 주요 적격성 기준은 도 1에 제시된 바와 같고, IIIA-C기, 절제불가능한, 국부 진행성, 병리학적으로 확인된, 이전에 비치료된 NSCLC; RECIST v1.1에 기초한 측정가능한 질환; 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 0 또는 1; 적절한 폐 기능; 및 7일 내에 선행 전신 면역억제 요법 없음을 포함한다.

하기 표는 ≥ 15주 추적 하의 환자에 대한 BICR에 의한 RECIST v1.1에 따른 ORR 및 반응 지속기간 / 효능을 제공한다 (데이터 컷오프 일자 2020년 1월 3일).

적어도 15주 추적 하의 환자에서 PFS 및 OS를 평가하였다. 상기 표에 제시된 바와 같이, 데이터 컷오프에서, 어느 코호트에서도 질환 진행을 경험하거나 사망한 환자는 거의 없었다. 6개월에서의 무진행 생존율은 코호트 둘 다에서 80% 초과였고, 6개월에서의 전체 생존율은 코호트 A에서 87% 및 코호트 B에서 95%였다. 중앙 무진행 생존 및 전체 생존은 어느 코호트에서도 도달되지 않았다.

연구의 2차 주요 목적은 등급 ≥ 3 폐장염의 발생률이며, 이는 그의 추적 지속기간과 무관하게 모든 등록된 환자에서 평가되었다 (하기 표 참조). 코호트 둘 다에서, 등급 ≥ 3 폐장염의 비율은 10% 미만이었다. 코호트 B의 1명의 환자는 간질성 폐 질환을 가졌으며; 나머지 환자는 폐장염 또는 방사선 폐장염을 가졌다. 다른 유해 사건의 발생률은 NSCLC에 대한 다른 펨브롤리주맙 단독요법 연구에서 보고된 것과 일치하였다. 면역-매개 유해 사건 및 주입 반응 (임상연구자의 연구 치료에 대한 귀속 여부와 무관하게)은 코호트 A에서 환자의 47% 및 코호트 B에서 27%에서 발생하였다. 코호트 A에서 환자의 15% 및 코호트 B에서 8%는 등급 2-5 면역 매개 유해 사건 또는 주입 반응을 경험하였다.

상기로부터 알 수 있는 바와 같이, 펨브롤리주맙 플러스 CCRT는 절제불가능한 국부 진행성 III기 NSCLC를 갖는 환자에서 유망한 항종양 활성을 나타낸다. 코호트 둘 다에서의 ORR은 50%를 초과하였다. 추정된 반응 지속기간은 반응을 갖는 대부분의 환자에 대해 ≥6개월이었다. 펨브롤리주맙 플러스 CCRT를 받은 환자 중 유해 사건의 발생률은 III기 NSCLC에 대한 CCRT 및 펨브롤리주맙 단독요법의 확립된 독성 프로파일과 일치하였다 (예를 들어, 문헌 [Yoon, SM World J Clin Oncol 2017; 8-20 및 Mok T., et al., Lancet 2019; 393:1819-1830] 참조). 등급 ≥3 폐장염의 관찰율은 CCRT와 조합된 면역요법에 대해 예상된 범위 내에 있었다 (예를 들어, 문헌 [Peters S., et al., Lung Cancer, 2019; 133:83-87] 참조).

실시예 2: NSCLC 환자에서 항-PD-1 항체를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하고, 이어서 항-PD-1 항체 및 올라파립을 투여하는 3상 임상 시험

본 연구의 목적은 절제불가능한 국부 진행성 비소세포 폐암 (NSCLC)을 갖는 환자에서 펨브롤리주맙을 공동 화학방사선에 이어서 두르발루맙과 조합한 것 (부문 3)과 비교하여 공동 화학방사선 요법에 이어서 펨브롤리주맙과 올라파립 위약 (부문 1) 또는 올라파립 (부문 2)과 조합한 것의 효능 및 안전성을 평가하는 것이다. 부문 1 및 2는 이중-맹검 설계로 연구될 것이고, 부문 3은 개방 표지일 것이다. 임상 시험의 개략도가 도 2에 제시된다.

1차 결과 척도는 맹검 독립적 중앙기관 검토 (BICR)에 의해 평가된 바와 같은 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1 (RECIST 1.1)에 따른 대략 48개월까지의 무진행 생존 (PFS)을 포함한다. PFS는 무작위화로부터 최초 기록된 질환 진행 또는 임의의 원인으로 인한 사망 중 어느 것이든 먼저 발생하는 것까지의 시간으로서 정의된다. 전체 생존 (OS) (최대 대략 72개월)이 또한 1차 결과 척도이다. OS는 무작위화로부터 임의의 원인으로 인한 사망까지의 시간이다.

2차 결과 척도는 하기 표에 제시된 바와 같다:

연구 설계

모든 참가자는 3개의 연구 군 (A, B 및 C군)으로 무작위화 (1:1:1)될 것이고, 하기 개입을 받을 것이다:

A군

참가자는 펨브롤리주맙 200 mg IV Q3W와 3주기의 백금 이중 화학요법 및 공동 표준 흉부 방사선요법 (2 Gy 분획으로 60 Gy; 제2주기 및 제3주기 동안)의 조합에 이어서 펨브롤리주맙 플러스 매칭되는 올라파립 위약을 12개월 동안 또는 특정 중단 기준이 충족될 때까지 받을 것이다.

B군

참가자는 펨브롤리주맙 200 mg IV Q3W와 3주기의 백금 이중 화학요법 및 공동 표준 흉부 방사선요법 (2 Gy 분획으로 60 Gy; 제2주기 및 제3주기 동안)의 조합에 이어서 펨브롤리주맙 플러스 올라파립 (300 mg BID)을 12개월 동안 또는 특정 중단 기준이 충족될 때까지 받을 것이다.

C군

참가자는 3주기의 백금 이중 화학요법 및 공동 표준 흉부 방사선요법 (2 Gy 분획으로 60 Gy; 제2주기 및 제3주기 동안)에 이어서 두르발루맙 10 mg/kg Q2W를 12개월 동안 또는 특정 중단 기준이 충족될 때까지 받을 것이다.

연구에서 허용되는 백금 이중요법 옵션 (임상연구자 선택에 따름)은 하기를 포함한다:

- 시스플라틴 75 mg/m2 IV 및 페메트렉세드 500 mg/m2 IV Q3W (제1주기-제3주기의 각각의 주기에서 제1일) (비편평 조직학 단독).

- 시스플라틴 50 mg/m2 IV (제1주기 및 제2주기에서 제1일 및 제8일; 제3주기에서 제8일 및 제15일); 에토포시드 50 mg/m2 IV (제1주기 및 제2주기에서 제1일 내지 제5일; 제3주기에서 제8일 내지 제12일).

- 제1주기에서 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 200 mg/m2 IV; 제2주기 및 제3주기에서 제1일, 제8일 및 제15일에 카르보플라틴 AUC 2 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 45 mg/m2 IV.

포함 기준

참가자는 하기 기준 모두가 적용되는 경우에만 연구에 포함되기에 적격이다:

● 병리학적으로 (조직학적으로 또는 세포학적으로) 확인된 NSCLC를 가짐;

● 미국 암 연합 위원회 버전 8에 의한 IIIA, IIIB 또는 IIIC기 NSCLC를 가짐;

● III기 NSCLC에 대한 치유 의도를 갖는 수술을 받을 수 없음;

● IV기 NSCLC를 나타내는 전이성 질환의 증거를 갖지 않음;

● RECIST 1.1에 의해 정의된 바와 같은 측정가능한 질환을 가짐;

● III기 NSCLC에 대한 선행 치료 (화학요법, 표적화 요법 또는 방사선요법)를 받지 않았음;

● 종양 조직 샘플 (조직 생검 [핵, 절개 또는 절제])을 제공하였음;

● 연구 개입의 제1 투여 전 7일 내에 평가된 동부 협동 종양학 그룹 (ECOG) 수행 상태 (PS) 0 또는 1을 가짐;

● 적어도 6개월의 기대 수명을 가짐;

● 남성 참가자는 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 180일 동안 피임을 사용하는 것에 동의하여야 하고, 정자 공여를 삼가하여야 함;

● 여성 참가자는 그녀가 임신하지 않고, 모유수유하지 않고, 치료 기간 동안 및 연구 치료의 마지막 용량 후 적어도 180일 동안 피임을 사용하는 것에 동의하는 경우에 참가하기에 적격임;

● 검사에서 적절한 폐 기능을 가짐;

● 적절한 기관 기능을 가짐; 및

● 서면 사전 동의서를 제공하였음.

배제 기준:

참가자는 하기 기준 중 임의의 것이 적용되는 경우에 연구로부터 배제된다:

● 소세포 폐암 또는 소세포 요소가 존재하는 혼합 종양을 가짐;

● 골수이형성 증후군 (MDS)/급성 골수성 백혈병 (AML)을 시사하는 병력, 현재 진단 또는 양상을 가짐;

● 이전 3개월 내에 (기준선으로부터) >10%의 체중 감소가 기록되었음;

● 식도, 종격 또는 유방암에 대한 방사선요법을 비롯한, 흉곽에 대한 선행 방사선요법을 받았음;

● 항-프로그램화된 세포 사멸 1 (항-PD-1), 항-프로그램화된 세포 사멸 리간드 1 (항-PD-L1) 또는 항-프로그램화된 세포 사멸 리간드 2 (항-PD-L2) 작용제 또는 또 다른 자극 또는 공동-억제 T-세포 수용체에 대해 지시된 작용제를 사용한 선행 요법을 받았음;

● 올라파립 또는 임의의 다른 폴리아데노신 5'디포스포리보스 (폴리ADP 리보스) 중합 (PARP) 억제제를 사용한 선행 요법을 받았음;

● 연구 치료의 제1 용량 <4주 전에 대수술을 받았음 (혈관 접근로의 배치 제외);

● 연구 중에 임의의 다른 형태의 항신생물 요법이 요구될 것으로 예상됨;

● 연구 치료의 제1 용량 전 30일 내에 생백신을 받았음;

● 연구 치료의 제1 용량 전 28일 내에 콜로니-자극 인자 (예를 들어, 과립구 콜로니-자극 인자 [GCSF], 과립구-대식세포 콜로니-자극 인자 [GM-CSF] 또는 재조합 에리트로포이에틴)를 받았음;

● 연구 지속기간 동안 중단될 수 없는 CYP3A4의 강한 유도제 (페노바르비탈, 엔잘루타미드, 페니토인, 리팜피신, 리파부틴, 리파펜틴, 카르바마제핀, 네비라핀 및 세인트존스워트) 또는 중간 정도의 유도제 (예를 들어 보센탄, 에파비렌즈, 모다피닐)를 현재 받고 있음;

● 연구 지속기간 동안 중단될 수 없는 시토크롬 P450 (CYP)3A4의 강한 억제제 (예를 들어, 이트라코나졸, 텔리트로마이신, 클라리트로마이신, 리토나비르 또는 코비시스타트로 부스팅된 프로테아제 억제제, 인디나비르, 사퀴나비르, 넬피나비르, 보세프레비르, 텔라프레비르) 또는 중간 정도의 억제제 (예를 들어 시프로플록사신, 에리트로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀)를 현재 받고 있음;

● 페메트렉세드의 투여 전 적어도 2일 동안, 투여 동안 및 투여 후 적어도 2일 동안, 아스피린 또는 아스피린 용량 ≤1.3 그램/일 이외의 다른 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID)을 중단할 수 없음;

● 페메트렉세드의 투여 동안 폴산, 비타민 B12 및 덱사메타손을 취할 수 없거나/취할 의향이 없음;

● 임상시험용 작용제의 연구에 현재 참여 중이거나 또는 참여하였거나 또는 연구 치료의 제1 용량 전 4주 내에 임상시험용 장치를 사용하였음;

● 임상연구자에 의해 판단 시 비제어된 잠재적으로 가역적인 심장 상태를 나타내는 휴지 심전도 (ECG)를 갖거나 또는 선천성 긴 QT 증후군을 가짐;

● 연구 개입의 제1 용량 전 7일 내에 면역결핍의 진단을 갖거나 또는 만성 전신 스테로이드 요법 또는 임의의 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있음;

● 잠재적 치유 요법을 받은 피부의 기저 세포 암종, 피부의 편평 세포 암종, 표재성 방광암 또는 상피내 암종 (예를 들어, 유방 암종, 상피내 자궁경부암)을 제외하고 진행 중이거나 또는 지난 5년 내에 적극 치료가 요구된 알려진 추가의 악성종양을 가짐;

● 연구 개입 및/또는 임의의 그의 부형제에 대한 중증 과민성 (≥등급 3)을 가짐;

● 지난 2년간 전신 치료가 요구된 활성 자가면역 질환을 가짐;

● 스테로이드가 요구된 (비감염성) 폐장염/간질성 폐 질환의 병력을 갖거나 또는 현재 폐장염/간질성 폐 질환을 가짐;

● 전신 요법이 요구되는 활성 감염을 가짐;

● 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 감염의 알려진 병력을 가짐;

● 알려진 B형 간염 또는 알려진 활성 C형 간염 바이러스 감염의 병력을 가짐;

● 활성 결핵 (TB; 미코박테리움 투베르쿨로시스)을 갖고 치료를 받고 있음;

● 치료하는 임상연구자의 견해에서, 연구의 결과를 혼동시킬 수 있거나, 연구의 전체 지속기간 동안 참가자의 참여를 방해할 수 있거나, 또는 참여하는 것이 참가자에게 최선의 관심이 아닌 임의의 상태, 요법 또는 실험실 이상의 이력 또는 현재 증거를 가짐;

● 치료하는 임상연구자의 견해에서 심각한 비제어된 의학적 장애 또는 비악성 전신 질환으로 인한 불량한 의학적 위험으로 간주됨;

● 참가자가 연구 요건에 협력할 수 있는 것에 방해가 될 알려진 정신 또는 물질 남용 장애를 가짐;

● 경구로 투여된 의약을 삼킬 수 없거나 또는 흡수에 영향을 미치는 위장 장애를 가짐;

● 스크리닝 방문에서 시작하여 연구 치료의 마지막 용량 후 180일까지, 연구의 계획된 지속기간 내에 임신 또는 모유수유 중이거나 또는 아이를 갖거나 아이 아버지가 될 것으로 예상됨;

● 동종 조직/실질 기관 이식을 가졌음.

Claims

암의 치료를 필요로 하는 환자에게
(a) 유효량의 1종 이상의 프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 길항제;
(b) 유효량의 방사선요법;
(c) 유효량의 1종 이상의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP) 억제제; 및
(d) 임의로 유효량의 1종 이상의 화학요법
의 조합을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법.
제1항에 있어서, (c)의 각각의 PARP 억제제가 독립적으로 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 방법.
제1항에 있어서, (c)의 1종의 PARP 억제제가 1회 또는 다수회 투여되고, PARP 억제제가 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L2 항체인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 각각의 PD-1 길항제가 항-PD-1 항체이고, 독립적으로 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택되거나; 또는 (a)의 각각의 PD-1 길항제가 항-PD-L1 항체이고, 독립적으로 아테졸리주맙, 두르발루맙 및 아벨루맙으로부터 선택된 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 1종의 PD-1 길항제가 1회 또는 다수회 투여되고, PD-1 길항제가 펨브롤리주맙 및 니볼루맙으로부터 선택된 항-PD-1 항체인 방법.
제6항에 있어서, 항-PD-1 항체가 펨브롤리주맙인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, (b)의 방사선요법이 1회 이상의 분획으로 약 10 Gy 내지 약 100 Gy의 선량으로 투여되는 흉부 방사선요법인 방법.
제8항에 있어서, (b)의 방사선요법이 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되는 것인 방법.
제8항에 있어서, (b)의 방사선요법이 30회 2 Gy의 1일 선량으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 1종 이상의 PD-1 길항제, (b)의 방사선요법, (c)의 1종 이상의 PARP 억제제 및 (d)의 임의적인 1종 이상의 화학요법이 하기에 따라:
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 임의적인 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PARP 억제제를 투여하는 것을 포함하는 유지 단계
로 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 1종 이상의 PD-1 길항제, (b)의 방사선요법, (c)의 1종 이상의 PARP 억제제 및 (d)의 임의적인 1종 이상의 화학요법이 하기에 따라:
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 임의적인 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계
로 투여되는 것인 방법.
제12항에 있어서,
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 방사선요법 및 화학요법은 공동으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 1회 또는 다수회 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1회 또는 다수회 투여되는 것인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 길항제가 항-PD-1 항체 또는 항-PD-L1 항체인 방법.
제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 단계 (1)의 각각의 PD-1 길항제가 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙으로부터 선택되고;
유지 단계 (2)의 각각의 PD-1 길항제가, 존재하는 경우에, 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙으로부터 선택된 것인
방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
치료 단계 (1)의 각각의 PD-1 길항제가 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙이고;
유지 단계 (2)의 각각의 PD-1 길항제가, 존재하는 경우에, 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙이고;
(b)의 방사선요법이 다수회의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고;
(c)의 각각의 PARP 억제제가 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인
방법.
제1항 내지 제12항 및 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 임의적인 화학요법이 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 화학요법이 아드리아마이신, 블레오마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 플리카마이신, 포도필로톡신, 토포테칸, 빈크리스틴 및 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
제17항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
제17항에 있어서, 화학요법이
(1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;
(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및
(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합
으로부터 선택된 백금 이중요법인 방법.
제20항에 있어서, 화학요법이
(1) 3주기로 (제1주기-제3주기의 각각의 주기에서 제1일) 시스플라틴 75 mg/m² IV 및 페메트렉세드 500 mg/m² IV;
(2) 3주기로 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 및 제8일; 제3주기에서 제8일 및 제15일) 시스플라틴 50 mg/m² IV 및 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 내지 제5일; 제3주기에서 제8일 내지 제12일) 에토포시드 50 mg/m² IV; 및
(3) 제1주기에서 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 200 mg/m² IV; 제2주기 및 제3주기에서 제1일, 제8일 및 제15일에 카르보플라틴 AUC 2 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 45 mg/m² IV
로부터 선택된 백금 이중요법인 방법.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, (a)의 PD-1 길항제, (b)의 방사선요법, (c)의 PARP 억제제 및 (d)의 화학요법을 하기에 따라:
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계
로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제22항에 있어서,
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 1회 또는 다수회 투여되고,
여기서 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되고,
여기서 화학요법은 1회 또는 다수회 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 1회 또는 다수회 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1회 또는 다수회 투여되는 것인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제22항에 있어서,
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택되고,
여기서 방사선요법은 표준 흉부 방사선요법이고,
여기서 화학요법은 아드리아마이신, 블레오마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 닥티노마이신, 다우노루비신, 도세탁셀, 에토포시드, 이리노테칸, 미토마이신 C, 파클리탁셀, 페메트렉세드, 플리카마이신, 포도필로톡신, 토포테칸, 빈크리스틴 및 상기 화학요법 중 임의의 2종 이상의 조합으로부터 선택된 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 항-PD-1 항체이고, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 세미플리맙으로부터 선택되고,
여기서 PARP 억제제는 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 것인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제가 3 내지 6주마다 1회 50 mg 내지 600 mg 또는 1-4 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제가 3주마다 1회 200 mg 또는 2 mg/kg의 용량으로 IV 투여되는 펨브롤리주맙인 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제가 6주마다 1회 400 mg 또는 4 mg/kg의 용량으로 IV 투여되는 펨브롤리주맙인 방법.
제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 방사선요법이 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되는 것인 방법.
제28항에 있어서, 방사선요법이 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된 것인 방법.
제22항에 있어서, 화학요법이 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 화학요법이
(1) 3주기로 (제1주기-제3주기의 각각의 주기에서 제1일) 시스플라틴 75 mg/m² IV 및 페메트렉세드 500 mg/m² IV;
(2) 3주기로 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 및 제8일; 제3주기에서 제8일 및 제15일) 시스플라틴 50 mg/m² IV 및 (제1주기 및 제2주기에서 제1일 내지 제5일; 제3주기에서 제8일 내지 제12일) 에토포시드 50 mg/m² IV; 및
(3) 제1주기에서 제1일에 카르보플라틴 AUC 6 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 200 mg/m² IV; 제2주기 및 제3주기에서 제1일, 제8일 및 제15일에 카르보플라틴 AUC 2 mg/mL/분 IV와 파클리탁셀 45 mg/m² IV
로부터 선택된 것인 방법.
제22항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제가 3 내지 6주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제가 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙인 방법.
제22항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제가 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙인 방법.
제35항에 있어서, 펨브롤리주맙이 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PARP 억제제가 1일 2회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PARP 억제제가 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
제38항에 있어서, 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염이 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
제22항에 있어서,
(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 3 내지 6주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되고,
여기서 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되고,
여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 1주기 이상으로 3 내지 6주마다 1회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 1주기 이상으로 1일 2회 100 mg 내지 600 mg의 용량으로 투여되는 것인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제40항에 있어서,
(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 방사선요법은 각각 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,
여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제40항에 있어서,
(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 방사선요법은 각각 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,
여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유지 단계
를 포함하는 방법.
제17항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 단계 (1)의 PD-1 길항제, 방사선요법 및 화학요법이 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여되는 공동 요법이고, 순차적으로 또는 공동으로 투여되는 것인 방법.
제17항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제 및 PARP 억제제가 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여되고, 순차적으로 또는 공동으로 투여되는 것인 방법.
제17항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 단계 (2)의 PD-1 길항제 및 PARP 억제제가 동일한 날에 또는 상이한 날에 투여되고, 순차적으로 투여되는 것인 방법.
(a) PD-1 길항제;
(b) 방사선요법을 투여하는 것에 대한 지침서;
(c) PARP 억제제; 및
(d) 임의로 화학요법
을 포함하는 제약 키트.
제46항에 있어서,
(a) 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 캄렐리주맙 및 토리팔리맙으로부터 선택된 PD-1 길항제;
(b) 치료 단계의 일부로서 방사선요법을 투여하는 것에 대한 지침서;
(c) 올라파립, 니라파립, 루카파립 및 탈라조파립 또는 그의 제약상 허용되는 염으로부터 선택된 PARP 억제제; 및
(d) 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택된 화학요법
을 포함하는 제약 키트.
제46항에 있어서,
(a) 펨브롤리주맙인 PD-1 길항제;
(b) 치료 단계의 일부로서 방사선요법을 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여하는 것에 대한 지침서;
(c) 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 PARP 억제제; 및
(d) (1) 시스플라틴 및 페메트렉세드의 조합;
(2) 시스플라틴 및 에토포시드의 조합; 및
(3) 카르보플라틴 및 파클리탁셀의 조합
으로부터 선택된 화학요법
을 포함하는 제약 키트.
제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 환자에게 (a) PD-1 길항제, (b) 방사선요법, (c) PARP 억제제 및 임의로 (d) 화학요법을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함하는 제약 키트.
인간 환자에서 암을 치료하기 위한 조합의 용도이며, 여기서 조합은
(a) 유효량의 1종 이상의 PD-1 길항제,
(b) 유효량의 방사선요법,
(c) 유효량의 PARP 억제제 및
(d) 임의로 유효량의 1종 이상의 화학요법
을 포함하는 것인 용도.
제50항에 있어서, 조합이
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계
를 포함하는 것인 용도.
제50항에 있어서, 조합이
(1) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 방사선요법 및 유효량의 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 1회 또는 다수회 투여되고,
여기서 방사선요법은 1회 이상의 분획으로 약 20 Gy 내지 약 80 Gy의 선량으로 투여되고,
여기서 화학요법은 1회 또는 다수회 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) 유효량의 PD-1 길항제를 유효량의 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 최대 12개월까지 1회 또는 다수회 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월까지 1회 또는 다수회 투여되는 것인 유지 단계
를 포함하는 것인 용도.
제50항에 있어서, 조합이
(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 방사선요법은 각각 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,
여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제 펨브롤리주맙은 최대 12개월 동안 3주마다 1회 200 mg의 용량으로 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유지 단계
를 포함하는 것인 용도.
제50항에 있어서, 조합이
(1) PD-1 길항제를 방사선요법 및 화학요법과 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 단계이며,
여기서 PD-1 길항제는 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되는 펨브롤리주맙이고,
여기서 방사선요법은 각각 2 Gy의 1일 선량의 30회 분획으로 약 60 Gy의 선량으로 투여되는 표준 흉부 방사선요법이고,
여기서 화학요법은 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 파클리탁셀, 페메트렉세드 및 상기 화학요법 중 임의의 2종의 조합으로부터 선택되고, 최대 3주기까지 각각의 화학요법의 10-2000 mg/m²의 용량으로 투여되는 것인 치료 단계; 및 이어서
(2) PD-1 길항제를 PARP 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 유지 단계이며,
여기서 PD-1 길항제 펨브롤리주맙은 최대 12개월 동안 6주마다 1회 400 mg의 용량으로 투여되고,
여기서 PARP 억제제는 최대 12개월 동안 1일 2회 300 mg의 용량으로 투여되는 올라파립 또는 그의 제약상 허용되는 염인 유지 단계
를 포함하는 것인 용도.
제1항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 방광암, 유방암, 결장직장암, 간세포성 암종, 흑색종, 비소세포 폐암 (NSCLC), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 신세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법, 키트 또는 용도.
제55항에 있어서, 암이 NSCLC인 방법, 키트 또는 용도.
제55항에 있어서, 암이 절제불가능한 국부 진행성 III기 NSCLC인 방법, 키트 또는 용도.