KR20230005828A - 영양적 건강 보충제 - Google Patents
영양적 건강 보충제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20230005828A KR20230005828A KR1020227036417A KR20227036417A KR20230005828A KR 20230005828 A KR20230005828 A KR 20230005828A KR 1020227036417 A KR1020227036417 A KR 1020227036417A KR 20227036417 A KR20227036417 A KR 20227036417A KR 20230005828 A KR20230005828 A KR 20230005828A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- properties
- neuroprotective agent
- antioxidant
- nutritional health
- calcium
- Prior art date
Links
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 title claims abstract description 129
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title claims abstract description 96
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims abstract description 218
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims abstract description 116
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 104
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 103
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 103
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 89
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims abstract description 84
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 80
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims abstract description 54
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O NAD(+) Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-O 0.000 claims abstract description 50
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 46
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 44
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 claims abstract description 43
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims abstract description 42
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims abstract description 41
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 claims abstract description 41
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims abstract description 40
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 claims abstract description 38
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims abstract description 35
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 85
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 70
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 47
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims description 35
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 32
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 31
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 28
- 150000005693 branched-chain amino acids Chemical class 0.000 claims description 26
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 26
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 claims description 22
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 22
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 21
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 17
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 17
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 17
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 17
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 claims description 13
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 claims description 12
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 11
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 11
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims description 11
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims description 11
- 235000020956 nicotinamide riboside Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011618 nicotinamide riboside Substances 0.000 claims description 10
- 102100030840 AT-rich interactive domain-containing protein 4B Human genes 0.000 claims description 9
- 101000792935 Homo sapiens AT-rich interactive domain-containing protein 4B Proteins 0.000 claims description 9
- JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O N-ribosylnicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 JLEBZPBDRKPWTD-TURQNECASA-O 0.000 claims description 9
- 231100000318 excitotoxic Toxicity 0.000 claims description 9
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010010254 Concussion Diseases 0.000 description 105
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 99
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 26
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 26
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 23
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 22
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 22
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 20
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 19
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 19
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 19
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 18
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 18
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 18
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 18
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 17
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 15
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 12
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 12
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 12
- 208000004051 Chronic Traumatic Encephalopathy Diseases 0.000 description 11
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 208000017004 dementia pugilistica Diseases 0.000 description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 11
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 11
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 11
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 11
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 11
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 10
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 10
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 10
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 9
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 9
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 9
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 8
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 8
- -1 IL-1ß Proteins 0.000 description 8
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 8
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 8
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 8
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 8
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 7
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 7
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 7
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 7
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 6
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 230000019948 ion homeostasis Effects 0.000 description 6
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 6
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical class NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 5
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 5
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 5
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 5
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 5
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 5
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 5
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 4
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 108050002485 Sirtuin Proteins 0.000 description 4
- 102000011990 Sirtuin Human genes 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 4
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical group C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 4
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000004898 mitochondrial function Effects 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 4
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 4
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 4
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 3
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 101001113483 Homo sapiens Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 3
- 239000004228 Riboflavin-5'-Phosphate Substances 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 3
- 239000011768 flavin mononucleotide Substances 0.000 description 3
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- 230000004914 glial activation Effects 0.000 description 3
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 3
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 3
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 3
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 3
- 230000007101 progressive neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000007845 reactive nitrogen species Substances 0.000 description 3
- 235000019231 riboflavin-5'-phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxynonenal Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002407 ATP formation Effects 0.000 description 2
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 2
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 2
- 108010036280 Aquaporin 4 Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 2
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 2
- 102000016951 Chemokine CXCL2 Human genes 0.000 description 2
- 108010014414 Chemokine CXCL2 Proteins 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- 102100033283 Creatine kinase U-type, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- 101710173445 Creatine kinase U-type, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 2
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- 229930182844 L-isoleucine Natural products 0.000 description 2
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 2
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 2
- 101000654471 Mus musculus NAD-dependent protein deacetylase sirtuin-1 Proteins 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- FVRWSIPJNWXCEO-YUMQZZPRSA-N S-acetylglutathione Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CSC(=O)C)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O FVRWSIPJNWXCEO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- 108700017742 S-acetylglutathione Proteins 0.000 description 2
- 208000017143 Secondary Headache disease Diseases 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical class [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 2
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 2
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 210000001642 activated microglia Anatomy 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 2
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000036995 brain health Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000004094 calcium homeostasis Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 230000006721 cell death pathway Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 2
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 235000020887 ketogenic diet Nutrition 0.000 description 2
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 2
- 230000010627 oxidative phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000008458 response to injury Effects 0.000 description 2
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 102000008538 voltage-gated sodium channel activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040002416 voltage-gated sodium channel activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 2
- ITUJVVBPAZWOFK-AYJQPYAOSA-N (1E,6E)-1,2,6,7-tetrahydroxy-1,7-bis(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)hepta-1,6-diene-3,5-dione Chemical compound OC(=C(/C(CC(/C(=C(/C=1C=C(OC)C(=CC1)O)O)/O)=O)=O)O)C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ITUJVVBPAZWOFK-AYJQPYAOSA-N 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M (R)-3-hydroxybutyrate Chemical compound C[C@@H](O)CC([O-])=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-M 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 2,2-dideuterio-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound NCC([2H])([2H])C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 RHCSKNNOAZULRK-APZFVMQVSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 1
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 1
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N Astraciceran Natural products C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1C1=CC(OCO2)=C2C=C1OC PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N Betavulgarin Natural products O=C1C=2C(OC)=C3OCOC3=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1O NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010078140 Cation Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014459 Cation Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 1
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108091006149 Electron carriers Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000934372 Homo sapiens Macrosialin Proteins 0.000 description 1
- 101000990902 Homo sapiens Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 101000979333 Homo sapiens Neurofilament light polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000633302 Homo sapiens Nicotinamide riboside kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633314 Homo sapiens Nicotinamide riboside kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000601460 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase Nek4 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 101000668058 Infectious salmon anemia virus (isolate Atlantic salmon/Norway/810/9/99) RNA-directed RNA polymerase catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- 102000001483 Initiator Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010054031 Initiator Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102100025136 Macrosialin Human genes 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 102000006404 Mitochondrial Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010058682 Mitochondrial Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710112216 NAD-dependent histone deacetylase SIR2 Proteins 0.000 description 1
- 102000012064 NLR Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005686 NOD-like receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 102100023057 Neurofilament light polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102100033223 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102100029562 Nicotinamide riboside kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029560 Nicotinamide riboside kinase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N Phytoalexin Natural products COC1=CC=CC=C1C1OC(C=C2C(OCO2)=C2OC)=C2C(=O)C1 IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023204 Potassium channel subfamily K member 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100023205 Potassium channel subfamily K member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710185483 Potassium channel subfamily K member 4 Proteins 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000001435 Synapsin Human genes 0.000 description 1
- 108050009621 Synapsin Proteins 0.000 description 1
- 108010060804 Toll-Like Receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000008233 Toll-Like Receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 102000014103 Two pore domain potassium channels Human genes 0.000 description 1
- 108050003979 Two pore domain potassium channels Proteins 0.000 description 1
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 1
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 229930003537 Vitamin B3 Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006851 antioxidant defense Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005756 apoptotic signaling Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002886 autophagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004908 autophagic flux Effects 0.000 description 1
- 230000008335 axon cargo transport Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 102000014823 calbindin Human genes 0.000 description 1
- 108060001061 calbindin Proteins 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000006727 cell loss Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000006567 cellular energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000010904 cellular ion homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 230000005465 channeling Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006720 chronic neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000019439 energy homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000009483 enzymatic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 230000034725 extrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 230000004129 fatty acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 210000004884 grey matter Anatomy 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000010661 induction of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000034727 intrinsic apoptotic signaling pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020667 long-chain omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000020978 long-chain polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 238000009140 magnesium supplementation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000008437 mitochondrial biogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006676 mitochondrial damage Effects 0.000 description 1
- 230000006677 mitochondrial metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000006654 negative regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 208000028412 nervous system injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003188 neurobehavioral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002314 neuroinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003962 neuroinflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000009223 neuronal apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000007356 neuronal autophagy Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940101270 nicotinamide adenine dinucleotide (nad) Drugs 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006610 nonapoptotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000004796 pathophysiological change Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000037050 permeability transition Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000000280 phytoalexin Substances 0.000 description 1
- 150000001857 phytoalexin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 108010083945 potassium channel protein TREK-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- CRDZYJSQHCXHEG-SFVBTVKNSA-N protectin D1 Chemical compound CC\C=C/C[C@H](O)\C=C/C=C/C=C/[C@H](O)C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O CRDZYJSQHCXHEG-SFVBTVKNSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002468 redox effect Effects 0.000 description 1
- 230000006697 redox regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008263 repair mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000036390 resting membrane potential Effects 0.000 description 1
- 125000001452 riboflavin group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000036362 sensorimotor function Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000003977 synaptic function Effects 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 1
- 230000031836 visual learning Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000019160 vitamin B3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011708 vitamin B3 Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
- A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/175—Amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/302—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having a modulating effect on age
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/324—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the immune system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/30—Other Organic compounds
- A23V2250/31—Glutathione
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
뇌를 위한 영양적 건강 보충제를 제공한다. 하나의 예시적인 구현예에서, 영양적 건강 보충제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고, 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 제1 신경보호제; 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖고, 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 제3 신경보호제; 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시키는 NAD+ 전구체를 포함한다. 상기 제2 신경보호제는 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다.
Description
우선권 주장
본원은 2019년 5월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/853,520호, 2019년 10월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/915,768호, 및 2019년 12월 13일에 출원된 미국 가출원 제62/947,729호에 대해 우선권을 주장하는, 2020년 3월 19일에 출원된 PCT/US2020/023696의 이익을 주장하며, 이들은 모두 내용 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
기술 분야는 일반적으로 영양적 건강 보충제(nutritional health supplement)에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 뇌를 위한 영양적 건강 보충제에 관한 것이다.
뇌는 모든 척추동물 및 대부분의 무척추동물에서 신경계의 중심이다. 신경계의 핵심이며 다른 모든 기관의 기능을 관장하는 기관으로서, 뇌 기능이 최적보다 적거나 감소하면 건강과 복지의 모든 측면에서 영향을 받는다. 따라서, 뇌의 신경염증에 대한 싸움의 장단기 지원을 포함하는 뇌 건강 유지 및 뇌 방어 기전의 강화는 건강과 복지를 유지하고 추가로 향상시키는 핵심 구성 요소이다. 신경염증은 뇌와 척수를 포함한 신경 조직의 염증이며 뇌진탕, 뇌졸중, 암, 혈액, 뇌 및 기타 기관의 감염, 자가 면역, 및 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 기타 탈수초 질환(demyelinating diseases), 편두통 및 기타 1차 및 2차 두통 장애를 포함한 자가 면역 뇌 질환, 파킨슨병(Parkinson's Disease), 헌팅톤병(Huntington's Disease) 및 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis) 및 기타 운동 신경 질환을 포함한 신경변성 질환, 및 알쯔하이머병 및 만성 외상성 뇌병증(Chronic Traumatic Encephalopathy)을 포함한 치매 증후군과 같이, 뇌에 영향을 미치는 다수의 다양한 상태, 질환 및 손상에 의해 시작된다.
전형적으로 가벼운 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)으로 정의되는 뇌진탕(concussion)은 뇌의 구조적 및 대사적 조직 모두에 영향을 미치고 강렬한 신경염증을 유발한다. 뇌진탕으로 인한 신경염증의 증상, 징후 및 장기적인 결과는 세포 수준의 병태생리학적 사건에서 비롯된다. 이러한 다면적 손상에는 뇌의 세포 구성 요소에 대한 1차 손상과 2차 손상이 모두 포함된다. 1차 구조적 손상은 구조적 완전성의 상실과 세포 및 축삭의 사멸을 초래하는 것으로 간주된다. 예방은 전형적으로 1차 구조적 손상을 피하거나 최소화하는 데 중점을 두지만 대안도 모색된다.
2차 뇌진탕 손상은 1차 뇌진탕에 의해 시작된 다중 병렬 상호작용 및 상호 의존적 생물학적 반응으로 인해 발생한다. 이러한 병리학적 사건은 본질적으로 즉각적이고, 누적되며, 진행성이고, 연쇄적이며, 뇌의 척수, 피질, 회백질 및 백질 구조의 점진적인 퇴화를 초래할 수 있다. 이러한 2차 손상 반응은 반복되는 뇌진탕에 대한 취약성, 일부 개인에서 증상의 지속, 단일 또는 반복 뇌진탕 후에 발생할 수 있는 장기적인 신경학적 후유증, 및 일부 개인에서 발생할 수 있는 진행성 신경변성의 기초가 되는 것으로 간주된다.
따라서, 뇌진탕의 1차 및 2차 손상 반응과 잠재적으로 파괴적인 단기 및 장기적인 영향에 대응하는 뇌의 방어 기전을 지원하는 것이 바람직하다. 또한 건강과 복지를 유지하고 추가로 향상시키기 위해 신경염증에 대한 뇌의 싸움을 지원하는 뇌의 방어 기전을 지원하는 것이 바람직하다. 더욱 또한, 다른 바람직한 결과, 특징(feature) 및 특성(property)은 이러한 배경설명과 관련하여 취해진 후속 설명에서 명백해질 것이다.
예시적인 구현예에 따르면, 영양적 건강 보충제는 제1 신경보호제를 포함한다. 상기 제1 신경 보호제는 항산화, 항-염증, 항-세포자멸사(anti-apoptic), 항-자가포식(anti-autophagic) 및 항-뇌부종 특성을 가지며 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다. 영양적 보충제는 또한, 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제, 및 글루타치온 합성을 위한 전구체(precursor)이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제를 포함한다. 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성과 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다. NAD+ 전구체가 영양적 건강 보충제에 추가로 포함된다. NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성 완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다.
또 다른 예시적인 구현예에 따르면, 영양적 건강 보충제는, 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식성 및 항-뇌부종 특성을 가지며 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 제1 신경보호제를 포함한다. 영양적 보충제는 또한, 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 가지며 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제, 및 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제를 포함한다. 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성과 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다. 케톤체(ketone body) 또는 케톤 전구체가 영양적 보충제에 추가로 포함되며, 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다.
추가의 예시적인 구현예에서, 뇌를 위한 다단계 영양적 건강 보충제를 제공한다. 다단계 영양적 건강 보충제는 외상성 뇌 손상의 가능성이 있는 활동 기간 동안 및 제1 기간 동안의 투여에 적합한 제1 단계를 포함한다. 상기 제1 단계는, 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 제1 신경보호제; 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성, 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 a) NAD+ 전구체(여기서 상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다), 및 b) 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 및/또는 케톤 전구체, 또는 c) a) 및 b)의 조합 중 어느 하나를 포함한다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다. 다단계 영양적 건강 보충제는 증상성 외상성 뇌 손상 후 및 제2 기간 동안 투여에 적합한 제2 단계를 추가로 포함한다. 상기 제2 단계는, 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 제1 신경보호제; 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성, 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 d) NAD+ 전구체(여기서 상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다), 및 e) 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 및/또는 케톤 전구체, 또는 f) d) 및 e)의 조합 중 어느 하나를 포함한다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다.
다양한 구현예는 본원 이후에 하기의 도면과 관련하여 설명될 것이며, 여기서 유사한 번호는 유사한 요소를 나타내고, 도면에서:
도 1은 뇌진탕이 시작될 때 순차적으로 및 병렬로 발생하는 일련의 복잡한 2차 병리학적 캐스케이드(pathological cascade)를 도시하고;
도 2는 도 1에 예시된 초기 캐스케이드의 결과로서 발생하는 5개의 상호의존적인 병리학적 반응을 예시하고;
도 3은 뇌진탕 직후에 발생하는 뇌 손상의 병리학적 반응으로서 신경염증을 예시하고;
도 4는 외상성 뇌 손상을 치료함에 있어서 영양적 건강 보충제의 다양한 예시적인 구현예의 성분이 하는 역할을 예시한다.
도 1은 뇌진탕이 시작될 때 순차적으로 및 병렬로 발생하는 일련의 복잡한 2차 병리학적 캐스케이드(pathological cascade)를 도시하고;
도 2는 도 1에 예시된 초기 캐스케이드의 결과로서 발생하는 5개의 상호의존적인 병리학적 반응을 예시하고;
도 3은 뇌진탕 직후에 발생하는 뇌 손상의 병리학적 반응으로서 신경염증을 예시하고;
도 4는 외상성 뇌 손상을 치료함에 있어서 영양적 건강 보충제의 다양한 예시적인 구현예의 성분이 하는 역할을 예시한다.
본원에 사용된 바와 같이, 예시적이라는 단어는 예, 경우 또는 예시로서 제공되는 것을 의미한다. 하기의 상세한 설명은 단지 예시일 뿐이며 본 발명 또는 본 발명의 적용 및 용도를 제한하려는 것이 아니다. 본원에서 예시적인 것으로 기재된 임의의 구현예는 반드시 다른 구현예에 비해 선호되거나 유리한 것으로 해석되어서는 안 된다. 이러한 상세한 설명에 기재된 구현예는 당업자가 본 발명을 제조 또는 사용할 수 있도록 제공하는 예시적인 구현예이며 범위를 제한하지 않는다. 더욱 또한 본 문서에 제시된 임의의 명시적 또는 묵시적 이론에 구속하고자 하는 의도도 없다.
달리 명백히 표시되지 않는 한, 본원에 명시된 다양한 범위에서 수치의 사용은 언급된 범위 내의 최소값 및 최대값 모두 앞에 "약"이라는 단어가 붙는 것처럼 근사치로 언급된다. 따라서, 명시된 범위의 약간의 초과 및 미만의 변화를 범위 내의 값과 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 데 사용할 수 있다. 더욱이, 이러한 범위의 개시에서, 범위의 최소 및 최대 끝점을 포함하여 최소값과 최대값 사이의 모든 값을 포함하는 연속 범위가 의도된다. 일반적으로 "약"이라는 용어는 명시된 값의 +/-10%를 의미한다.
예시적인 구현예에 따라 영양적 건강 보충제를 제공한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 영양적 건강 보충제는 영양 뇌 보충제이고, 더욱 또 다른 구현예에서 영양적 건강 보충제는, 외상성 뇌 손상으로서 달리 지칭되는, 뇌진탕으로 인한 병리학적 반응을 치료하기 위해 보완적이고 공생적인 방식으로 작용하는 성분을 함유하는 뇌 보충제이다.
영양적 건강 보충제의 천연 생성물은 비제한적으로, 뇌 손상의 약화 또는 완화를 포함하여, 신경보호에 안전하고 효과적이다. 여기에는 대사 및 염증성 2차 손상 사건과 같은 뇌진탕으로 인한 약화 또는 완화가 포함된다. 또한 보조 성분의 조합은 척추동물 및 대부분의 무척추동물에서 뇌진탕과 같은 손상의 증상의 지속성을 적어도 감소시키고 전형적으로 예방하도록 설계 및 제형화된다. 하기의 설명은 뇌진탕에 관한 것이지만, 영양적 건강 보충제의 적용 또는 사용을 뇌진탕에만 제한하려는 의도는 없으며 적용 및 사용을 수많은 건강 및 신경학적 상태에 적용할 수 있다.
뇌진탕 후에 시작된 병리학적 기전은 즉각적이고, 누적되며, 순차적이고, 염증 및 신경변성의 경우 지속적이고, 진행성이며 자기-강화적이다. 뇌진탕 치료를 연구하려는 현행 시도는 전형적으로, 이러한 복잡하고 순차적이며 진행성인 다중 모드 손상의 단일 기전을 분리하여 표적화하고, 상기 기전이 서로에 대해 형성되어 서로를 강화하고 시간적 프로파일을 표시하는 연쇄 효과를 초래한다는 점을 인식하지 못한다. 하기에서 더 자세히 설명하는 바와 같이, 변경된 막 및 세포 이온 항상성은 글루타메이트의 과도한 방출 및 감소된 흡수, 칼슘 격리 및 미토콘드리아 기능장애와 함께 흥분 독성을 유발한다. 미토콘드리아 기능장애는 산화 스트레스, 반응성 산소 종의 생성, 에너지 생성 감소, 막 펌프 장애, 이온 항상성 악화, 신경전달물질 및 신경영양 인자 생성을 담당하는 필수 대사산물의 고갈, 예정 세포사(cell death) 및 궁극적으로 세포사로 이어지는 유전자 활성화로 이어진다. 1차 및 2차 신경 손상은 소교세포 활성화, 사이토카인 방출, 뇌부종 및 신경염증을 초래한다. 신경염증은 축삭 파괴, 미세소관 해리, 타우 응집 및 침착을 유발하여 세포사 및 추가 염증을 유발한다. 이러한 사건은 시간적 프로파일을 가지며, 외상적 충격 후 뇌 손상의 확산 및 다병소 특성에 의해 차등적으로 영향을 받는 뇌의 상이한 영역들에서 상이한 속도로 진행될 수 있다. 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 다양한 구현예는 이러한 캐스케이드의 각 단계를 공생적으로 방해하도록 전략적으로 선택된 성분들의 독특한 조합을 포함한다. 따라서, 구현예는 시너지 효과를 가지며, 손상되지 않았지만 인접하는 조직의 보호를 강화하고, 세포사 및 영구적인 손상이 예상되는 취약한 조직을 구제하고, 손상된 조직의 복구를 향상시킨다.
더욱 상세하게는, 뇌진탕의 발병기전은 처음에 순차적이고 동시에 발생하는 일련의 복잡한 2차 병리학적 기전을 작동시키는 기계적 손상에 의해 유도된다. 이러한 순차적이고 상호의존적이며 병렬적인 병리학적 반응의 캐스케이드는 손상 직후에 시작되며 무기한 지속되고 진행될 수 있다. 이러한 기전의 지속은 지속적인 증상과 진행성 신경변성을 초래할 수 있는 진행성의 신경 세포, 축삭 및 신경교 세포사를 유발할 수 있다.
도 1을 참조하면, 병리학적 캐스케이드(10)는 칼륨(K+)의 유출 및 뉴런 세포내로의 나트륨(Na+)의 유입 및 칼슘(Ca++)의 유입을 유도하는 뉴런(12)의 확산성, 대규모의 조절되지 않은 탈분극(14)으로 시작한다. 휴지 막 전위와 이온 농도 구배를 복원하려면 Na+/K+ ATPase 펌프를 작동시키기 위해 다량의 아데노신 트리포스페이트(ATP)가 요구된다. 결과적으로, 해당 경로를 통한 글루코스 대사의 상향조절이 존재한다. 그러나, 감소된 대뇌 혈류는 증가된 에너지 요구와 함께 세포로의 글루코스 전달을 감소시켜 에너지 위기(22)-뇌내 에너지 공급과 수요 사이의 불일치-를 야기한다. 세포에 대한 ATP 요구를 충족시키기 위해 혐기성 대사 경로에 의존하면 락테이트의 급성 축적 및 국소 산증(acidosis)이 발생한다. 락테이트는 ATP 요구량을 충족시키는 데 도움이 되는 뉴런의 연료 공급원이 될 수 있지만 이 과정에는 적절한 미토콘드리아 기능과 호기성 대사가 필요하며, 이는 뇌진탕 시 손상된다.
계속해서 도 1에서, 고농도의 세포내 칼슘은 미토콘드리아내 격리, 미토콘드리아 기능장애(18), 산화적 인산화 장애(산화 스트레스)(30), 및 ATP 생성 감소(20)를 초래한다. 이는 에너지 위기(22), 이온 항상성(24)을 복원하기 위해 필요한 펌프 기능의 감소, 칼슘의 계속된 세포내 유입, 및 DNA 복구, DNA 복제, 및 신경전달물질과 단백질 합성(32)을 포함한 중요한 세포 기능의 손상을 더욱 악화시킨다. 이러한 합성 기능은 세포, 수지상 및 축삭 요소, 및 세포의 시냅스 기능의 대사 및 구조적 완전성을 유지하며, 따라서 이러한 기능의 손상은 세포(26)의 대사 및 구조적 완전성뿐만 아니라 복잡한 시냅스 네트워크 및 다른 뉴런과의 연결성의 저하를 초래한다. 궁극적으로 이러한 에너지 위기는 세포사(28), 및 세포의 기능 및 시냅스 네트워크를 상실시킨다.
탈분극, 칼슘 유입, 및 미토콘드리아 기능장애/산화 스트레스의 초기 캐스케이드의 결과로서, 적어도 5개의 상호의존적 병리학적 반응이 발생한다. 이 5개의 반응에는 흥분독성, 칼슘-매개된 독성, 유리 라디칼(free radical) 독성, 신경염증 및 신경변성이 포함된다. 도 2를 참조하면, 첫 번째 반응인 흥분독성(50)은 글루타메이트에 의해 매개되며, 이는 세포사를 초래할 수 있다. 뉴런의 대규모 탈분극(14)은 뇌에서 가장 풍부한 흥분성 신경전달물질인 글루타메이트의 조절되지 않은 방출(52)을 유도한다. 시냅스 및 세포외 공간에서 글루타메이트의 과도한 농도는 NMDA 및 AMPA 수용체의 과활성화를 초래한다. 이것은 높은 수준의 칼슘 이온(54)의 세포내로의 진입을 허용함으로써 흥분독성(50)을 야기하고, 이는 세포(14)의 초기 탈분극에 의해 야기된 칼슘(16)의 유입을 더욱 증대시킨다.
칼슘-매개된 독성(60)은 포스포리파제, 엔도뉴클레아제, 및 프로테아제, 예를 들어 칼파인을 비롯한 다수의 효소(54)의 활성화에 의해 매개되며, 이들 효소는 세포막, 세포의 세포골격, 및 DNA를 손상시킨다. 이러한 칼슘 유입은 또한, 통상적으로 예정세포사(이는 현재 조기 세포사(28)를 초래한다)를 담당하는 세포자멸사 유전자(54)를 활성화한다.
유리 라디칼 독성(70)은 미토콘드리아 기능장애(18) 및 산화 스트레스(30)의 결과로서, 반응성 산소 종(72)(ROS) 및 반응성 질소 종(RNS), 예를 들어 유리 라디칼, 과산화물 및 초산화물의 생성을 특징으로 한다. 이러한 산화 분자의 생성 외에, 산화 스트레스(30)는 또한, 특히 글루타치온을 포함한, 항산화제 방어의 유효성의 현저한 감소와 연관될 수 있다. 세포에 대한 ROS의 유해 효과는 DNA, RNA 및 단백질에 대한 손상, 지질 과산화(유리 지방산 및 막 지질의 산화), 및 세포자멸사 또는 예정세포사의 유도를 포함한다. 지질 과산화는 반응성 알데히드(72), 예를 들어 말론디알데히드 및 4-하이드록시노네날의 생성으로 이어지며, 후자는 ROS와 유사한 세포 구성성분에 대한 손상을 야기한다. 전반적으로, 세포는 장애가 경미한 경우 산화 스트레스와 연관된 부정적인 효과를 극복할 수 있지만, 뇌진탕 후 발생할 수도 있는 중등도 또는 중증 산화 스트레스는 세포자멸사, 세포사 또는 세포 괴사를 촉발할 수 있다.
도 3을 참조하면, 신경염증(도 3에서 "염증"으로 예시됨)(80)은 뇌진탕 직후에 발생하는 뇌 손상의 병리학에서 중요한 역할을 한다. 신경염증(80)은 특히 반복적인 두부 충격/반복적인 뇌진탕의 경우 초기 손상 후 수년 동안 지속될 수 있다. 반복적인 두부 충격은 염증 매개체(84)의 지속적인 방출을 포함하여 소교세포(82)의 장기간 활성화와 함께 자기-영속적인 염증 주기를 유도하는 만성 신경염증을 유발할 수 있다. TBI 후 신경염증으로 인한 2차 손상은 주로 소교세포에 의해 생성되는 만성 염증전 사이토카인(84)과 관련이 있다. 다른 세포, 특히 성상세포(86)뿐만 아니라 어느 정도 뉴런과 내피 세포도 또한 염증전 사이토카인을 생성시킬 수 있다. 이것은 염증전 사이토카인이 신경교 세포를 활성화하기 때문에 양의 피드백 루프를 생성할 수 있다. 염증전 매개체의 과도한 생성은 뇌 손상을 악화시키고 뇌 복구를 방해하며 기능적 신경 회복을 방해할 뿐만 아니라 지속적이고 진행성인 증상 및 신경 손상을 유발할 수 있는 진행성 손상을 초래한다. 인터류킨 1 베타(IL-1b), IL-6, IL-17, 종양 괴사 인자-a(TNF-a) 및 인터페론-g(IFN-g)를 포함한 염증전 사이토카인은 뇌진탕 후 증가한다. 또한 대식세포 화학주성 단백질-1(MCP-1), 대식세포 염증성 단백질 2(MIP-2) 및 케모카인(C-C 동기) 리간드 5(CCL5)를 포함한 케모카인의 상당한 증가가 존재한다. 이러한 염증성 캐스케이드는 IL-4, IL-10, IL-13과 같은 항염증성 사이토카인(88) 및 형질전환 성장 인자-b1(TGF-b1) 수준의 감소에 의해 악화된다. 또한, 혈액 뇌 장벽(90)의 붕괴로 인해, 말초 대식세포가 뇌(92)에 침투하고, 뇌부종(100)을 개시하고, 소교세포(82)로 형질전환되고, 뇌에서 진행 중인 천연 염증 반응을 악화시킬 수 있다.
계속해서 도 3을 참조하면, 이러한 병렬적이고 상호의존적인 반응은 궁극적 으로 세포 내 에너지 장애(22), 합성 기능(단백질 생성(32), 적절한 이온 채널 기능(24), 신경전달물질 생성, 및 DNA 복제 및 복구)의 상실, 및 신경변성(102) 및 뇌세포의 사멸(28)로 이어진다.
상기에서 확인된 병리학적 캐스케이드는 증상을 일으키지 않는 두부 충격과 유형이 동일하지는 않지만 중증도가 유사한 것으로 간주된다. 증상을 일으키지 않는 두부 충격은 증상이 없는 뇌진탕 타격(subconcussive hit)으로서 공지되어 있다. 뇌진탕 충격과 관련된 증상을 나타내지는 않지만, 증상이 없는 뇌진탕 충격은 특히 고속, 충돌 및 접촉 스포츠에서 훨씬 더 자주 발생한다. 증상이 없는 뇌진탕 두부 충격은 뇌 구조와 기능에 누적된 영향을 미치며, 두부 손상 및 뇌진탕과 마찬가지로 노년의 신경학적 손상과 치매, 알츠하이머병, 우울증을 포함한 신경정신병적 기능장애, 및 만성 외상성 뇌병증(CTE)과 같은 질병으로 이어진다. 동물 및 인간 연구는, 증상이 없는 뇌진탕 충격은 증상을 일으키지 않음에도 불구하고 중추신경계에 손상을 입히고 뇌의 병태생리학적 변화를 일으킬 수 있음을 보여주었다. 뇌진탕과 유사하게, 증상이 없는 뇌진탕 충격은 고도의 선형 및 회전 가속력을 뇌에 전달할 수 있으며, 뇌에 유사한 병리학적 변화를 일으킨다. 그러나 뇌진탕과 달리, 접촉 스포츠 및 군사 훈련에서 이러한 유형의 반복적인 두부 외상은 인식되지 않아 시간이 지남에 따라 이러한 손상이 많이 발생한다. 실제로, 고등학교에서 프로 경기에 이르기까지, 접촉 스포츠를 하는 운동선수는 명백한 증상 없이 단일 시즌에 수백 가지의 인식할 수 없는 뇌진탕 충격을 경험할 수 있다. 따라서 신경 보호는 반복적인 증상이 없는 뇌진탕 충격에 노출되는 운동선수, 군사 작전자 및 기타 개인에게 필수적이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 두부 손상, 뇌진탕 및 반복적인 두부 충격은 알츠하이머병, 치매, 및 만성 외상성 뇌병증(CTE)을 포함한 타우병증의 주요 위험 요소인 것으로 입증되었다. 상기에 기재된 모든 병리학적 캐스케이드는 뉴런 간의 시냅스 연통을 담당하는 신경 펩티드 및 신경전달물질의 축삭 수송을 담당하는 미세소관을 포함하여, 축삭 및 수상돌기의 세포 골격 구조의 고장 및 파괴로 이어질 수 있다. 뇌진탕 후 지속적인 염증과 반복적인 두부 충격도 진행성 신경변성 질환을 유발할 수 있다. 신경염증은 알츠하이머병의 초기 단계에서 감지될 수 있다. 염증과 관련된 신경 독성은 알츠하이머 병의 발병기전에 잠재적인 매개체로 작용한다. 손상된 뉴런은 또한 추가 신경교 활성화, 및 신경교 활성화 및 신경 손상의 피드-포워드 주기로 이어져 진행성 신경변성을 유발하고, 이는 소인이 있는 개인에서 알츠하이머병 또는 CTE의 발병으로 이어진다.
신경염증성 사이토카인 및 반응성 소교세포는 타우 병리를 악화시키고 알츠하이머병 및 CTE를 비롯한 기타 타우병증의 동물 모델에서 타우의 확산에 기여한다. 염증 세포(CD68) 밀도의 증가 및 강화된 소교세포 반응성 형태를 포함하는 증가된 신경염증은 신경병리학적으로 진단된 CTE를 가진 인간의 피질에서 더욱 심각한 타우 병리와 관련이 있다. 증가된 신경염증은 또한 치매로 진단될 위험성과 관련이 있으며 이 관계는 타우에 의해 매개된다. 뇌진탕의 결과로 증가된 신경염증은 특히 반복적인 두부 충격 후 CTE에서 타우 병리의 발달에 중요한 역할을 하는 것으로 보인다. 뇌진탕 후 뇌 손상과 관련된 다양한 캐스케이드의 상호의존성은 반응성 산소 종(ROS)의 개입, 및 신경염증 및 신경변성에서 칼페인, 카스파제 및 세포자멸사 유전자의 칼슘-유도된 활성화에 의해 강조된다. 카스파제에 의한 타우 절단은 신경 손상 및 신경변성을 촉진하는 타우 단편의 응집을 초래한다.
뇌진탕 후 존재하는 바와 같은 확산성 손상의 상황에서, 하나의 위치의 뉴런은 이러한 병리학적 캐스케이드의 진화와 관련하여 또 다른 위치의 뉴런과 다를 수 있다. 따라서 치료는 상기 병리학적 캐스케이드의 여러 단계에서 상이한 기전을 목표로 하는 다양한 성분을 함유해야 한다. 이는, 시퀀스가 일찍 종료되고 이 병리학적 캐스케이드의 말기 단계에 이미 있을 수 있는 다른 세포를 구제하는 경우, 말기 병리학적 기전이 시작되는 것을 방지한다. 따라서 이 병리학적 캐스케이드의 여러 단계에서 서로 다른 기전을 표적으로 하는 다양한 성분을 포함하는 치료는 보완적이고 상승적인 방식으로 작용할 것이다.
이와 관련하여, 예시적인 구현예에 따른 영양적 보충제는 제1 신경보호제를 포함하며, 상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포사멸, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다. 영양적 보충제는 또한 제2 신경 보호제를 포함한다. 상기 제2 신경보호제는 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 가지며 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다. 글루타치온 합성의 전구체이며 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제는 영양적 보충제의 예시적인 구현예에 포함된다. 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다. 더욱이, 영양적 보충제의 예시적인 구현예는 NAD+ 전구체를 포함한다. 상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입 감소 특성을 증대시킨다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 영양적 건강 보충제는 제1 신경보호제를 포함한다. 상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식성 및 항-뇌부종 특성을 가지며 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다. 영양적 건강 보충제는 또한 제2 신경보호제를 포함한다. 상기 제2 신경보호제는 글루타메이트 매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 가지며 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다. 글루타치온 합성의 전구체이며 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경 보호제가 영양적 건강 보충제에 포함된다. 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다. 더욱이, 영양적 건강 보충제는, 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성과, 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 또는 케톤 전구체를 포함한다.
언급한 바와 같이, 예시적인 구현예에서 영양적 건강 보충제는 비제한적으로, 제1 신경보호제를 포함하며, 상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성, 및 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다. 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 임의의 신경보호제가 본원에서 고려되지만, 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성 및 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달 억제 특성을 갖는 적합한 제1 신경보호제의 예는 레스베라트롤(resveratrol)을 포함한다. 레스베라트롤(3,5,40-트리하이드록시스틸벤, RV)은 포도 및 다양한 약용 식물에서 발견되는 파이토알렉신 계열에 속하는 천연 폴리페놀이다. 레스베라트롤은 광범위한 생물학적 기능을 촉진하고 뇌졸중, 척수 손상 및 신경변성 질환을 포함한 신경학적 손상에 대해 보호 효과를 발휘한다. 도 4를 참조하면, 중추 신경계 손상 모델에서 레스베라트롤 신경 보호는 항산화(120), 항염증(122) 및 항-세포자멸사(124) 특성과 관련이 있다. 외상성 뇌 손상 직후 레스베라트롤은 산화 스트레스(126) 및 병변 부피를 감소시키고, 뇌부종(128) 및 신경세포사를 감소시키는 동시에, 단백질 회복을 증가시키고 인지 기능 회복을 향상시킨다. 레스베라트롤은 또한 신경교 활성화(130)를 감소시키고 외상성 뇌 손상 후 인지 성능을 개선시킨다.
또한, 레스베라트롤은 해마 변성을 감소시킨다. 레스베라트롤이 외상성 뇌 손상 후 해마 세포사를 감소시키고 인지 기능을 보존하는 기전은 부분적으로 뉴런 자가포식을 억제하는 그의 독특한 능력에 기반한다. 자가포식은 정상적인 상황에서는 세포 생존을 촉진할 수 있지만 외상성 뇌 손상과 같은 병리학적 상황에서는 세포 손상 및 사멸을 촉발할 수 있는 스트레스를 받는 세포에서 단백질 및 전체 세포소기관의 분해를 초래하는 진화적으로 보존된 스트레스 적응 경로이다. 세포자멸사는, 정상적인 상황에서는 고도로 조절되지만 조절되지 않고 외상성 뇌 손상과 같은 병리학적 상태에서는 증대된 세포사로 이어질 수 있는 예정세포사의 한 형태이다. 고유한 세포자멸사 경로에서, 세포는 미토콘드리아의 막간 공간으로부터 단백질의 방출에 의존하는 세포내 스트레스를 감지하기 때문에 스스로를 죽인다. 많은 인자들이 외상성 뇌 손상에서 고유 경로를 활성화할 수 있지만, 세포 및 미토콘드리아 내로의 무분별하고 과도한 칼슘 유입은 손상된 세포에 의한 세포 내 세포자멸사 신호의 방출을 촉발할 수 있다. 외인성 경로에서, 세포는 구체적으로 세포외 리간드, 가장 특히는 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토카인에 의한 세포-표면 사멸 수용체에 대한 결합(이는 사멸-유도 신호전달 복합체(DISC)의 형성으로 이어진다)을 통해 다른 세포로부터의 신호로 인해 스스로를 죽인다. 과도한 TNF는 외상성 뇌 손상 후 만성 신경학적 및 임상적 손상에 기여한다. 내인성 및 외인성 경로 둘 다, 개시제 카스파제를 활성화한 다음 집행자 카스파제를 활성화하여 세포사를 유도하며, 이어서 이는 단백질을 무차별적으로 분해하여 세포를 죽인다. 레스베라트롤은 자가포식 및 세포자멸사 기전 둘 다를 억제함으로써 세포 생존을 증가시킨다.
두부 외상에 현저하게 영향을 받는 2개의 뇌 구조는, 공간 기억 및 학습 처리에 한 역할을 하는 피질 및 해마이다. 해마의 뉴런 손실은 뇌진탕 후 학습 및 기억 장애의 원인이 된다. 따라서 인지 기능의 손상은 뇌진탕 후 급속한 세포사의 결과로 오랫동안 생각되어 왔다. 뇌진탕은 양쪽 해마에서 신경 세포사를 증가시키고 외상-증가된 불안과 피질 및 해마-의존 기억의 악화의 장기적인 신경 행동 효과로 이어진다. 외상 후 레스베라트롤 투여는 특히 해마에서 외상의 조직병리학적 및 행동적 결과를 개선시킨다.
예시적인 구현예에서, 레스베라트롤은 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 예를 들어, 약 100 ㎎ 내지 450 ㎎, 예를 들어 약 150 ㎎ 내지 400 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 레스베라트롤은 약 200 ㎎ 내지 약 350 ㎎, 예를 들어 약 250 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
예시적인 구현예에 따라, 본원에서 고려되는 영양적 보충제는 비제한적으로, 제2 신경보호제를 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 신경보호제는 글루타메이트-매개된 흥분독성 및 칼슘 유입을 완화하고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다. 하나의 구현예에서, 상기 제2 신경보호제는 오메가-3 지방산이다. 또 다른 구현예에서, 상기 제2 신경보호제는 오메가-3 지방산 도코사헥사엔산(DHA)이다. 상기 제2 신경보호제는 DHA와 관련하여 하기에 설명되지만, 글루타메이트-매개된 흥분독성 및 칼슘 유입을 완화하고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 다른 신경보호제가 본원에서 고려되는 영양적 보충제에 사용하기에 적합할 수 있음을 알 것이다.
DHA는, 중추 신경계 내에서 가장 풍부한 오메가-3 지방산이고 뉴런의 원형질막에서 인지질의 주요 구조 성분인 오메가-3 장쇄 다중불포화 지방산(LCPUFA)이다. 실제로, 인간의 뇌 오메가-3 지방산 함량은 약 97% DHA로 이루어지며, 뇌 시냅스의 원형질막과 시냅스 소포에 매우 높은 농도로 존재한다. DHA는, 염증을 억제하고 신경 보호를 촉진할 수 있는 생체 활성 유도체인 레졸빈과 프로텍틴으로 대사된다.
다시 도 4를 참조하면, DHA는, 글루타메이트-매개된 흥분독성(140), 칼슘 유입(142), 미토콘드리아 기능장애 및 산화 스트레스(144), 및 이러한 상류 반응(146)의 결과로 발생하는 칼슘 매개 및 유리 라디칼 매개 독성을 포함한, 뇌진탕 후 여러 병태생리학적 반응에 대해서 보호한다. DHA는, 유리 라디칼의 세포 내 제거, 혈액 뇌 장벽(148) 파괴의 약화, 및 MMP9 상향조절(면역 및 염증 세포 모집의 핵심 매개체), 소포체 스트레스의 감소 및 소포체 스트레스-유도된 신경염증 및 비정상적인 단백질 축적의 연관된 결과를 통한 산화 스트레스를 억제한다. 소포체 스트레스는 풀린(unfolded) 단백질 반응, 및 아밀로이드 전구체 단백질 및 인산화된 타우를 포함한, 풀린 단백질 및 신경변성-관련 단백질의 축적으로 이어진다.
DHA는 항산화, 항-세포자멸사 및 항염증 효과를 갖는 내인성 화합물인 10,17S-도코사트리엔(뉴로프로텍틴 D1)과 같은 매개체의 형성을 유도하며, 따라서 항산화, 항염증, 항-세포사멸자, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는 제1 신경보호제의 항산화, 항-세포자멸사 및 항염증 특성을 증대시킨다. DHA는 신경염증과 조직 파괴(152)로 이어지는 표현형을 억제하면서 조직 복구를 유도하는 소교세포 표현형을 추가로 자극한다. 이것은 소교세포가 외상성 뇌 손상 후 염증의 발현을 담당하지만 손상 부위로부터의 세포 파편의 제거에도 중요하며, 이러한 방식으로 염증뿐만 아니라 세포 생존 및 세포사의 조절자이기 때문에 매우 중요하다. 따라서 소교세포는 외상성 뇌 손상 후 생존-전 및 사멸-전 작용을 모두 자극할 수 있으며, 신경독성 기능을 최소화하면서 신경 보호 속성을 보존하기 위해 이러한 표현형 전환을 조절하는 것은 외상성 뇌 손상 치료제 개발의 핵심이다. 생존-전 소교세포의 표현형 우세를 이동시키고 염증-전 소교세포 표현형을 억제하는 DHA의 능력은 외상성 뇌 손상의 치료에 독특하게 적합하다. DHA는 또한 톨형 수용체(TLR4) 발현 및 NF-카파 B의 억제를 억제함으로써 병리학적인 신경염증을 억제한다. DHA는 TLR4/NF-카파 B 신호전달 경로의 억제를 통해 외상성 뇌 손상에 의해 유발되는 신경염증 반응을 상당히 감소시킨다. DHA는 또한 사이클로옥시게나제 활성을 감소시키고, 염증전 에이코사노이드 및 사이토카인의 형성을 억제한다.
DHA는 외상성 뇌 손상 후 그 자신의 강력한 항산화 특성을 발휘한다. 산화(에너지) 대사를 복원하는 기전 중 하나는, 산화 스트레스 수준의 감소에 비례하는 외상성 뇌 손상 후 해마 중의 Sir2 수준을 정상화하는 능력을 통해서이다. 침묵 정보 조절자 2(Sir2)는 세포 항상성과 에너지 대사에 관여하는 니코틴아미드 아데닌 뉴클레오티드(NAD) 의존성 단백질 데아세틸라제이다. DHA 보충은 또한 칼슘 항상성과 미토콘드리아 에너지 채널링의 에너지 조절과 관련된 중요한 효소인 uMtCK(편재 미토콘드리아 크레아틴 키나제)의 수준을 정상화한다.
DHA는 뉴런의 NMDA-유도된 흥분독성 변성뿐만 아니라 탈분극-유도된 증가된 글루타메이트 유출 및 글루타메이트 수용체의 활성화를 차단하여, 전압-민감성 나트륨 및 칼슘 채널의 억제 및 2-기공 도메인 칼륨 채널(TREK-1 및 TRAAK 채널)의 활성화를 통해 흥분독성을 유발한다.
DHA는 또한 리소좀 기능장애를 감소시켜 신경보호 효과를 발휘한다. 외상성 뇌 손상 후 리소좀 기능장애는 자가포식 플럭스의 손상을 초래하여, 손상된 세포소기관 및 독성 거대분자의 자가포식 제거를 감소시킨다. 손상 후 DHA 투여는 해마 리소좀 생합성 및 기능의 회복을 가속화하고 세포자멸사 촉진 단백질의 생성을 감소시키며 이온 항상성을 빠르게 복원시킨다. 해마는 기억과 인지 기능을 담당하는 뇌의 주요 영역이기 때문에 DHA는 뇌 조직 손상을 줄이고 인지 기능 회복을 촉진하는 데 중요한 역할을 한다.
DHA의 뉴런 함량은 뇌진탕 후에 감소되고, DHA의 뉴런 수준이 낮을 때 뇌진탕의 구조적 손상, 신경세포사 및 신경학적 결과가 증가한다. DHA에 의한 예방적 보충은 뇌진탕(150) 후 뇌 백질 손상을 완화하고 세포골격 요소 및 뇌 축삭 구조의 보호를 향상시킨다. DHA는, 뇌진탕과 관련된 뇌 손상에 대한 고도로 민감하고 특이적인 생물마커인 혈청 신경미세섬유 빛에 의해 측정된 바와 같이 뇌진탕 후 뉴런 및 축삭 손상을 완화시킨다. 또한, DHA가 보충된 동물은 반복적인 스포츠-관련 뇌진탕 손상에서 관찰되는 것과 유사한 뇌진탕 및 다발성 TBI에 대해 향상된 회복력을 나타낸다.
예시적인 구현예에서, DHA는 약 50 ㎎ 내지 약 1500 ㎎, 예를 들어 약 100 ㎎ 내지 약 1000 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, DHA는 약 250 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
영양적 보충제는 또한 제3 신경보호제를 포함하며, 여기서 상기 제3 신경보호제는 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 예시적인 구현예에 따라, 글루타치온 합성을 위한 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 가지며 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌 부종 특성 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 갖는다. N-아세틸 시스테인 또는 N-아세틸 L-시스테인(NAC)은 본원에서 고려되는 영양적 보충제에 사용하기에 적합한 제3 신경보호제의 예이다. 그러나 다른 물질도, 글루타치온 합성의 전구체이며 제1 신경 보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 제3 신경보호제로서 사용하기에 적합할 수 있다. NAC는 항산화 및 항염증 효과에 의해 매개되는 신경보호 효과를 발휘하며 미토콘드리아 기능을 복원하는 능력이 있다.
다시 도 4를 참조하면, NAC는 TRPVI 채널(160)을 통한 칼슘 유입을 차단하여 세포로의 칼슘 유입을 감소시킨다. NAC는 칼슘이 세포로 유입되는 것을 억제함으로써, 칼슘-유도된 세포자멸사 신호 및 세포사를 억제하는 제1 신경보호제의 능력(예를 들어, 레스베라트롤의 능력)을 증가시킨다. 더욱이, DHA와 유사하게, NAC는 칼슘이 세포에 들어가는 것을 감소시키지만, 단 상이하지만 상보적인 기전을 통해 그렇게 한다. NAC는 TRPVI 채널을 통한 칼슘 유입을 차단하는 반면, DHA는 글루타메이트 유출을 차단하고 NMDA 수용체 매개 칼슘 유입을 차단할 뿐만 아니라 전압에 민감한 나트륨 및 칼슘 채널(162)을 억제한다. DHA는 이온 항상성을 복원하고 세포내로의 칼슘 유입을 감소시킴으로써 미토콘드리아 기능을 복원하는 NAC의 능력을 향상시킨다. 따라서 DHA는 완전히 다른 기전에 의해 세포내로의 칼슘 유입을 감소시키는 NAC의 효과를 증대시킨다. 따라서 NAC와 DHA는 공생적으로 작용하여, 세포 표면을 가로질러 양이온 플럭스를 복원하고(DHA) TRPVI 채널을 통한 칼슘 유입을 차단한다(NAC).
NAC는 또한 글루타치온(GSH) 합성을 위한 전구체이며 외상성 뇌 손상 후 뇌 글루타치온 수준 및 미토콘드리아 글루타치온 수준의 복원을 유도한다. 글루타치온은 산소 유리 라디칼(164)의 형성을 격리하고 방지함으로써, 뇌의 유리 라디칼 손상으로부터 뉴런을 보호하는 필수적이고 중요한 세포 내 항산화제이다. 상기에 나타낸 바와 같이, 반응성 산소 종(ROS) 및 질소 종(RNS)은 뇌진탕 후, 활성화된 소교세포(82)와 성상세포(86)의 결과로서 미토콘드리아 기능장애(18) 및 신경염증(80)에 이차적으로 과생성된다. 이러한 유리 라디칼은 지질 막, DNA, 및 단백질을 표적화함으로써 세포 손상 및 세포사를 유발할 수 있으며, 부분적으로 뇌진탕 후 발생하는 2차 손상의 원인이다. 뇌진탕은 또한 내인성 항산화제, 특히 글루타치온의 감소로 이어진다. 뇌진탕 직후에 NAC에 의해 상승된 글루타치온은 혈액 뇌 장벽(172)을 보호하고 수막 및 실질 뇌 세포 사멸을 예방한다. 또한 NAC는 산화 스트레스 후 뇌의 GSH 수준을 크게 높여 미토콘드리아 손상(166) 및 산화 스트레스(168)를 감소시킬 수 있다.
NAC는 세포보호적이며 외상성 뇌 손상 후 병리학적 신경염증(170)을 억제한다. NAC는 외상성 뇌 손상(174) 후 NF-κB, IL-1ß, TNF-α, 및 ICAM-1을 포함한 여러 염증 매개체의 발현을 감소시킨다. 이러한 염증 분자와 사이토카인을 감소시킴으로써 NAC는 이러한 세포외 리간드가 세포 표면 사멸 수용체에 결합함으로써 유도되는 외부 세포자멸사 경로를 억제하는 제1 신경보호제(예를 들어, 레스베라트롤)의 능력을 향상시킨다. DHA가 또한 NAC의 항염증 작용을 지원하지만 TLR-4 수용체 발현 및 사이클로옥시게나제 활성 억제의 상보성 기전을 통해 그렇게 한다.
NAC 투여는 또한 손상된 뇌에서 뇌 부종(176), 혈액 뇌 장벽 투과성(172), 및 세포자멸사를 감소시킨다. NAC는 정상적인 혈액-뇌 장벽을 통과하는 능력이 제한된 반면, 증상이 없는 뇌진탕의 두부 충격 및 증상이 있는 뇌진탕 후에 상당수의 사람들에서 혈액-뇌 장벽이 파괴된다. 또한, 글루타치온은 혈액-뇌 장벽을 통과하여 뇌로 들어가 신경보호 활동을 발휘할 수 있다. 뇌 손상 후 비교적 짧은 기간(예를 들어, 두부 손상 후 24시간 이내)에 NAC를 투여하면 보고된 부작용 없이 증상 해결이 크게 증가한다. NAC는 또한, 하기에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 제2 신경보호제와 NAD+ 전구체의 항산화 산화환원 효과를 지원한다.
예시적인 구현예에서, NAC는 약 100 ㎎ 내지 약 1100 ㎎, 예를 들어 약 200 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 예를 들어 약 300 ㎎ 내지 약 900 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, NAC는 약 400 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 7000 ㎎, 예를 들어 약 600 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
또 다른 예시적인 구현예에 따르면, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 비제한적으로, 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항-산화 스트레스 매개 특성을 증대시키는 NAD+ 전구체를 포함한다. 본원에서 고려되는 영양적 보충제에 사용하기에 적합한 NAD+ 전구체의 예는 니아신, 니코틴아미드(NAM), 및 니코틴아미드 리보사이드(NR)를 포함한다. 모든 조직은 니코틴아미드(NAM) 또는 최근에 확인된 NAD+ 전구체인 NR에서 NAD+를 생성한다. 니아신, NAM 및 NR은 뇌 손상 후 신경 기능 회복을 개선시키는 신경보호 가용성 B3 비타민이다.
NAD+는 조효소 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD)의 환원된 버전이다. NAD 조효소 NAD+, NADH, NADP+ 및 NADPH는 대사의 중심 조절자이며, 연료 산화, ATP 생성, 글루코스신생합성, 케톤생성, 펜토스 포스페이트, 헴, 지질, 스테로이드 호르몬의 생성 및 유리 라디칼 종의 해독에 필요하다. 뇌진탕 후의 기간 동안 NAD+의 감소는 유전자를 침묵시킴으로써 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)의 생성을 감소시킨다. BDNF는 뇌의 주요 신경영양 인자이며, 뉴런의 성장, 분화, 생존 및 확대를 촉진하는 역할을 하고, 시냅스 가소성 및 신경 가소성과 관련이 있다. 따라서 상기는 뇌진탕 회복에 필요한 신경 복구 및 신경 가소성에 이롭다. NAD+는 뇌에서 ATP 합성을 조절하고 뇌 외상 후 회복 과정에서 중요한데, 그 이유는 ATP가 뇌진탕 후 세포의 회복과 생존에 필요한 이온 항상성과 막 전위를 회복시키는 막 Na+/K+ ATPase 펌프를 작동시키 데 필요하기 때문이다. 외상성 뇌 손상으로 인한 신경세포사는 부분적으로 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제-1(PARP-1)의 과도한 활성화로 인해 발생하며, 이는 NAD+ 고갈 및 에너지 장애를 초래한다. 도 4에 예시된 바와 같이, 뇌진탕 후, 예를 들어 뇌 손상 잠시 후 또는 직후에 B3 NAD+ 전구체의 투여는 해마의 뉴런을 보호하고 소교세포 활성화(200) 및 신경염증(202)을 지연시키고, 연료 생성(204)을 제공하고, 산화 스트레스(206), 유리 라디칼 독성(208) 및 칼슘-매개된 독성(210)을 완화하고, 신경변성(212)을 최소화한다. 따라서 B3 NAD+ 전구체는 막 양이온 펌프의 기능과 완전성을 유지하고 전압-개폐 나트륨, 칼륨 및 칼슘 펌프(142)에 대한 제2 신경보호제의 효과를 보완하고, 이온 항상성을 복원하고, 조절되지 않은 탈분극과 증가된 세포 내 칼슘의 하류 효과를 방지한다. B3 NAD+ 전구체는 또한 혈액 뇌 장벽(214)의 파괴를 억제하고, 세포자멸사의 억제에 의한 신경 세포 손실을 억제하며, 세포내 NAD+ 항상성을 안정화함으로써 흥분독성-유도된 축삭 손상(216)을 방지한다.
상이한 세포 유형에서 다양한 정도로 발현되는 상이한 효소 경로는 각각의 형태의 비타민 B3를 NAD+로 전환시키는 역할을 한다. 이러한 효소 경로는 또한 세포 스트레스에 상이하게 반응한다. 뇌진탕의 전임상 연구에서, 니코틴아미드의 NAD+로의 전환을 촉매화하는 효소 니코틴아미드 포스포리보실 트랜스퍼라제(Nampt)는 뇌진탕 후에 억제되는 반면, NR을 NAD+로 전환하는 효소 NRK1 및 NRK2의 발현은 증가한다. 이러한 증가된 발현은 손상된 중추 및 말초 뉴런에서 발생한다. 결과적으로, NR은 NAD+ 수준을, 니아신 및 니코틴아미드로는 불가능할 정도로 증가시킨다.
또한, 니코틴아미드는 NAD+ 전구체이지만, 또한 시르투인의 활성을 억제한다. 시르투인은 에너지 대사, 스트레스 저항, 염증, 노화, DNA 복구, 및 예정세포사에서 한 역할을 하는 단백질의 한 패밀리이다. 다른 한편으로, NR은 시르투인의 활성을 증가시키며, 따라서 니아신 및 니코틴아미드로 달성할 수 있는 것 이상으로 신경보호를 향상시킨다.
예시적인 구현예에서, NR은 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 약 300 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎, 예를 들어 약 350 ㎎ 내지 약 950 ㎎, 예를 들어 약 400 ㎎ 내지 약 900 ㎎의 양으로 존재한다. 또 다른 예시적 구현예에서, NR은 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 약 450 ㎎ 내지 약 850 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 750 ㎎의 양으로 존재한다.
상술한 NAD+ 전구체에 대한 대안으로 또는 이에 추가하여, 영양적 건강 보충제의 예시적인 구현예는 케톤체 또는 케톤 전구체를 포함한다. 케톤체(케톤), 예를 들어 베타-하이드록시부티레이트(BHB), 아세토아세테이트, 및 아세톤, 및 케톤 전구체, 예를 들어 케톤 염, 예를 들어 BHB의 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘 염, 및 D-베타-하이드록시부티레이트/D-1,3-부탄디올 및 아세토아세테이트/D/L 1, 3-바탄디올과 같은 케톤 에스테르는 뇌 대사를 위한 글루코스의 대안을 나타내며 뇌 에너지 대사에 크게 기여할 수 있는 유일한 내인성 연료이다. 뇌진탕 후 글루코스의 대뇌 대사가 변경되는 것으로 나타났으며 글루코스 수치가 높으면 뇌진탕 후 좋지 않은 결과가 나타난다. 케톤은 여러 뇌진탕 모델에서 신경 보호 효과가 있는 것으로 입증되었다. 케톤은 미토콘드리아 대사를 변경 및 개선하며 이들의 산화는 글루코스 또는 지방산 대사보다 더 많은 ATP를 생성하는 동시에 반응성 산소 종(ROS)을 더 적게 생성한다.
뇌진탕에 대한 케토제닉 식단(KD)을 평가하는 동물 연구에서, 케톤은 ATP를 증가시키고, 신경세포사를 감소시키며, 부종을 감소시키고, 허혈 및 저산소증의 스트레스가 많은 조건 하에서 세포 생존을 개선시키는 것으로 나타났다. 케톤은 또한 글루타메이트 합성을 감소시키고, 세포자멸사를 감소시키며, 뇌 유래 신경영양 인자를 증가시킨다. 케톤의 이러한 대사 특성은 뇌진탕 및 기타 외상성 뇌 손상 후 신경 보호 잠재력에 기여하는 것으로 생각된다. 케톤 에스테르 또는 염 형태의 외인성 케톤 투여는, 체내 케톤을 빠르게 증가시켜 대뇌 대사의 에너지원으로 사용하고 염증 및 항-흥분독성을 감소시키는 동시에 뇌진탕 후 대뇌 혈류 및 에너지 생성을 개선시키는 치료 전략을 나타낸다. 또한 연구에 따르면, 급성 뇌 손상 후 케톤의 대뇌 흡수가 크게 증가하며, 뇌 손상 환자에게 케톤을 투여하면 상당한 이점을 제공할 수 있다는 실험적 및 임상적 증거가 있다. 케톤체는 BHB를 참조하여 하기에 기재될 것이지만, 다른 케톤체 및 전구체가 본원에서 고려되는 영양적 보충제에 사용하기에 적합할 수 있음을 이해할 것이다. 본원에서 BHB에 대한 언급은 또한 BHB 전구체를 지칭함을 이해해야 한다. BHB는 혈액 뇌 장벽을 쉽게 통과하는 분자로서 뇌진탕 후 손상된 뇌에서 이용이 가능하다.
다시 도 4를 참조하면, BHB는 신체에 의해 생성되는 주요 케톤이며 글루코스 대사에 비해 반응성 산소 종의 생성이 더 적은 보다 효율적인 에너지원으로 작용한다. BHB는, 글루타메이트의 GABA로의 전환을 향상시키고 반응성 산화제 종(ROS)(234)의 형성을 감소시켜 글루타메이트-매개된 세포자멸사 및 괴사를 억제함으로써 흥분독성(232)에 대해서 보호한다. 케톤은 또한 조효소 Q를 산화시켜 미토콘드리아 유리 라디칼 형성(236)을 감소시킨다. BHB는 에너지 대사와 미토콘드리아 효소(238,240)를 암호화하는 유전자의 상향조절을 통해 미토콘드리아 생물발생을 자극하여 미토콘드리아 기능을 유지하고 보존한다. NAD를 감소시키는 BHB의 능력은, 최종적으로 과산화 수소의 파괴로 이어지는 글루타치온의 환원을 촉진한다. 대뇌 케톤 흡수는 또한 각각 카스파제-3 및 클러스테린의 활성화 및 축적의 감소뿐만 아니라 칼빈딘의 증가를 통해 대뇌 혈류를 증가시키고 세포자멸사로 인한 세포사를 감소시킨다. BHB는 또한 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF)와 같은 신경영양 인자의 생성을 증가시킨다. BDNF는 신경 재생을 촉진하며, 이러한 방식으로 BHB는 외상성 뇌 손상 후 적응 및 회복을 촉진할 수 있다. BHB는 또한 성상세포 활성화를 억제하고, 염증전 사이토카인(242)의 방출을 조절하는 선천성 면역 센서 NOD-유사 수용체 단백질 3(NLRP3) 염증소체의 활성화를 억제함으로써 염증 반응을 억제한다.
BHB는, 상이한 기전을 통해서이지만, 제1 신경보호제(예를 들어, 레스베라트롤), 제2 신경보호제(예를 들어, DHA) 및 제3 신경보호제(예를 들어, NAC)의 항-세포자멸사 활성을 향상시키고 보완한다. 구체적으로, BHB는 미토콘드리아 투과성 전이 복합체의 임계값을 증가시켜 외상성 뇌 손상 후 세포자멸사 및 비-세포자멸 세포사 모두의 핵심 단계를 억제한다. BHB는 또한 외상성 뇌 손상 후에 발생하는 시토솔 NAD+ 풀의 감소를 방지함으로써 상술한 NAD+ 전구체(예를 들어, 니코틴아미드 리보사이드)와 관련된 에너지 생성을 보완하고 향상시킨다. 구체적으로, BHB의 대사는 크렙스 회로에서 사용하기 위한 아세틸 CoA를 생성함으로써 글루코스 매개된 NAD+의 NADH로의 환원을 감소시킨다. 세포 생존, 및 항산화 경로 및 PARP-1 의존적 세포사 경로를 조절하는 시르투인의 활성화에 필수적인 NAD+/NADH I의 항상성 균형. 이러한 방식으로, 하이드록실 라디칼의 직접적인 제거를 통해, BHB는 또한 제1 신경보호제(예를 들어, 레스베라트롤), 제2 신경보호제(예를 들어, DHA) 및 제3 신경보호제(예를 들어, NAC)의 항산화 활성을 증대시킨다.
예시적인 구현예에서, BHB 또는 BHB 전구체는 약 100 ㎎ 내지 약 2400 ㎎, 예를 들어 약 300 ㎎ 내지 약 2200 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 2000 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, BHB 또는 BHB 전구체는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 약 700 ㎎ 내지 약 1800 ㎎, 예를 들어 약 900 ㎎ 내지 약 1600 ㎎, 예를 들어 약 950 ㎎ 내지 약 1550 ㎎의 양으로 존재한다. 또 다른 예시적 구현예에서, BHB 또는 BHB 전구체는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 약 1000 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 양으로 존재한다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 비제한적으로, 흥분독성 조건 하에서 신경세포사를 지연시키는 항산화제를 포함한다. 흥분독성 조건 하에서 신경세포사를 지연시키는 항산화제의 예로는 리보플라빈이 있다. 리보플라빈은 비타민 B군이자 강력한 항산화제이다. 이는 쉽게 흡수되며 정상적인 세포 기능에 필요하다. 도 4에 예시된 바와 같이, 리보플라빈은 흥분독성 조건(260) 하에서 신경세포사를 지연시키고, 그의 대사산물은 생화학적 산화 및 환원(262)에서 전자 운반체로 작용하며, 산화 손상(264)을 완화시키고 에너지 생성(266)을 촉진한다. 리보플라빈은 손상 크기와 반응성 성상세포(268)의 활성화를 약화시키고, 실험적 뇌진탕 모델에서 감각운동 기능 및 작업 공간 기억의 실질적인 기능 회복을 초래하는 것으로 나타났다. 예시적인 구현예에서, 리보플라빈은 리보플라빈-5'-포스페이트를 포함한다. 리보플라빈-5'-포스페이트는 세포에서 발견되는 리보플라빈의 주요 형태이다. 상기는 리보플라빈에서 생성된다. 리보플라빈에 비해, 상기는 생성에 더 많은 에너지가 필요하고 더 잘 용해된다. 리보플라빈, 및 특히 리보플라빈-5'-포스페이트가 본원에서 흥분독성 조건하에서 신경세포사를 지연시키는 항산화제의 예로서 확인되지만, 흥분독성 조건하에서 신경세포사를 지연시킬 수 있는 임의의 항산화제가 본원에서 고려됨을 이해할 것이다.
예시적인 구현예에서, 영양적 건강 보충제의 1일 용량은 약 0 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 예를 들어, 약 25 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 예를 들어 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎의 양으로 리보플라빈을 포함한다.
본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 또 다른 예시적인 구현예에 따라 비제한적으로, 분지쇄 아미노산(BCAA)을 포함한다. 도 4를 참조하면, BCAA, 예를 들어 L-류신, L-이소류신, L-발린 및 이들의 조합은 뇌에서 대사 전구체 역할을 하며 단백질, 신경전달물질 및 필수 뇌 대사산물(280)의 합성을 위해 뇌에서 필요하다. BCAA의 혈중 농도는 섭취한 BCAA의 양에 비례하여 급격히 상승하며, 다른 아미노산과 달리 초회 통과 대사를 최소로 겪는다. BCAA는 혈액-뇌 장벽을 통해 운반되므로 뇌에서 쉽게 이용될 수 있다.
임상 연구는 BCAA의 내인성 수준이 건강한 대조군에 비해 뇌진탕을 지속하는 개체에서 감소한다는 것을 입증하였으며, 이는 뇌 손상 후 이어지는 대사 캐스케이드가 BCAA 대사에 영향을 미친다는 것을 시사한다. 뇌진탕은 BCAA 수치를 변경시키며, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 BCAA 보충은 부작용 없이 뇌진탕 회복에 긍정적인 영향을 미친다. BCAA에서 유래한 단백질은 또한, 뇌진탕 후 발생하는 염증성 캐스케이드의 결과로 손상되는 신경전달물질의 축삭 및 수지상 수송을 허용하는 수송 기구의 무결성을 유지하는 역할을 한다. BCAA로부터 생성된 신경전달물질 단백질은 또한 시냅스 연결 및 따라서 신경망의 무결성을 유지한다. 이러한 방식으로 BCAA는 뇌진탕(282) 후에 발생하는 여러 병리학적 기전에 의해 부과되는 신경 기능 손상을 완화한다.
하나의 구현예에서, 예를 들어 L-류신 또는 다른 분지쇄 아미노산, 또는 이들의 조합일 수 있는 BCAA는 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 약 1 ㎎ 내지 5,000 ㎎, 예를 들어 약 100 ㎎ 내지 약 4,500 ㎎, 예를 들어 약 200 ㎎ 내지 약 4,400 ㎎의 양으로 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 300 ㎎ 내지 약 4,300 ㎎, 예를 들어 약 400 ㎎ 내지 약 4,200 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 4,100 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 700 ㎎ 내지 약 3,900 ㎎, 예를 들어 약 800 ㎎ 내지 약 3,800 ㎎, 예를 들어 약 900 ㎎ 내지 약 3,700 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,000 ㎎ 내지 약 3,600 ㎎, 예를 들어 약 1,100 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎, 예를 들어 약 1,200 ㎎ 내지 약 3,400 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,300 ㎎ 내지 약 3,300 ㎎, 예를 들어 약 1,400 ㎎ 내지 약 3,200 ㎎, 예를 들어 약 1,500 ㎎ 내지 약 3,100 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,600 ㎎ 내지 약 3,000 ㎎, 예를 들어 약 1,700 ㎎ 내지 약 2,900 ㎎, 예를 들어 약 1,800 ㎎ 내지 약 2,800 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,900 ㎎ 내지 약 2,700 ㎎, 예를 들어 약 2,000 ㎎ 내지 약 2,600 ㎎, 예를 들어 약 2,100 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 2,200 ㎎ 내지 약 2,300 ㎎, 예를 들어 약 2,225 ㎎ 내지 약 2,275 ㎎, 예를 들어 약 2,500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 예를 들어 L-발린, L-이소류신, 이들의 조합, 또는 다른 분지쇄 아미노산, 또는 이들의 조합일 수 있는 BCAA는 약 1 ㎎ 내지 약 2,500 ㎎, 예를 들어 약 50 ㎎ 내지 약 2,450 ㎎, 예를 들어 약 100 ㎎ 내지 약 2,400 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 150 ㎎ 내지 약 2,350 ㎎, 예를 들어 약 200 ㎎ 내지 약 2,300 ㎎, 예를 들어 약 250 ㎎ 내지 약 2,250 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 300 ㎎ 내지 약 2,200 ㎎, 예를 들어 약 350 ㎎ 내지 약 2,150 ㎎, 예를 들어 약 400 ㎎ 내지 약 2,100 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서 BCAA는 약 450 ㎎ 내지 약 2,050 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 2,000 ㎎, 예를 들어 약 550 ㎎ 내지 약 1,950 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 600 ㎎ 내지 약 1,900 ㎎, 예를 들어 약 650 ㎎ 내지 약 1,850 ㎎, 예를 들어 약 700 ㎎ 내지 약 1,800 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 750 ㎎ 내지 약 1,750 ㎎, 예를 들어 약 800 ㎎ 내지 약 1,700 ㎎, 예를 들어 약 850 ㎎ 내지 약 1,650 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 900 ㎎ 내지 약 1,600 ㎎, 예를 들어 약 950 ㎎ 내지 약 1,550 ㎎, 예를 들어 약 1,000 ㎎ 내지 약 1,500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,050 ㎎ 내지 약 1,450 ㎎, 예를 들어 약 1,100 ㎎ 내지 약 1,400 ㎎, 예를 들어 약 1,150 ㎎ 내지 약 1,350 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 구현예에서, BCAA는 약 1,200 ㎎ 내지 약 1,300 ㎎, 예를 들어 약 1,225 ㎎ 내지 약 1,275 ㎎, 예를 들어 약 1,250 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
예시적인 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 보충제는 항산화 및 항염증 특성을 갖는 미토콘드리아 기능장애 완화제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 항산화 및 항염증 특성을 갖는 임의의 미토콘드리아 기능장애 완화제가 본원에서 고려되지만, 항산화 및 항염증 특성을 갖는 적합한 미토콘드리아 기능장애 완화제의 예는 커큐민 및/또는 커큐민 유도체, 예를 들어 테트라하이드록시커큐민, 커큐민 피토솜 또는 이들의 조합이다. 커큐민은 황금색 안료이며 향신료 허브 심황의 생물학적 활성 성분이다. 뇌진탕 상황에서, 도 4에 예시된 바와 같이, 커큐민은 미토콘드리아 기능장애(300) 및 산화 스트레스(302)를 완화하고 항산화(304) 및 항염증(306) 특성을 모두 발휘한다. 커큐민은 또한, 시냅스 전달, 신경가소성(308)을 촉진하고, 뇌진탕 후 인지 기능장애를 예방하는 뇌 유래 신경영양 인자(BDNF) 및 기타 효과기 분자(예를 들어, 시냅신 I)의 수준을 정상화하며, 따라서 상술한 NAD+ 전구체(존재하는 경우) 및 상술한 케톤체 또는 케톤 전구체(존재하는 경우)의 역할을 증대시킨다. 커큐민은 또한 주로 IkB 키나제 신호전달 복합체의 억제를 통해 여러 염증 경로를 조절하며, 이에 의해 많은 염증전 사이토카인의 활성화 및 방출을 방지한다. 또한 커큐민은 세포 내 칼슘 항상성, 산화적 인산화 및 에너지 생성에 관여하는 미토콘드리아 단백질 및 기타 미토콘드리아 분자를 증가시켜 세포 에너지 생성 및 에너지 항상성에 관여한다. 이러한 방식으로 커큐민은 뇌 세포의 에너지 위기와 뇌진탕과 관련된 2차 손상 캐스케이드를 약화시킬 수 있다.
예시적인 구현예에서, 커큐민 또는 커큐민 유도체는 약 50 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 예를 들어 약 100 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 예를 들어 약 150 ㎎ 내지 약 700 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 커큐민 또는 커큐민 유도체는 약 200 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 예를 들어 약 250 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 또 다른 예시적인 구현예에 따라, 비제한적으로 유리 라디칼 종-탈활성화 특성free-radical species-deactivating property)을 갖는 항산화제를 포함한다. 유리 라디칼 종-탈활성화 특성을 갖는 다양한 항산화제가 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제에 사용하기에 적합하지만, 예시적인 구현예에서 유리 라디칼 종-탈활성화 특성을 갖는 항산화제는 글루타치온 또는 글루타치온 전구체 또는 유도체(본원에서 집합적으로 "글루타치온"으로서 지칭됨)를 포함한다. 계속해서 도 4를 참조하면, 글루타치온은 반응성 산소 종, 과산화물 및 지질 과산화물을 포함한 유리 라디칼(320)에 대해 뉴런과 중요한 세포 내 구조를 보호하는 트리펩티드 및 필수 항산화제이다. 글루타치온은 또한 유리 라디칼 종의 탈활성화 외에, 단백질(322)에 의한 산화 스트레스 하에서 티올 보호 및 세포 티올 단백질의 산화환원 조절에 관련되며, 신경염증(324)을 완화시킨다. 글루타치온은 또한 NMAD 수용체 복합체의 산화환원 상태를 조절함으로써 신경조절제일 수 있으며, 이런 방식으로 뇌진탕(326) 후 발생하는 글루타메이트의 방출과 연관된 흥분독성을 약화시킬 수 있다. 글루타치온 및 그의 전구체는 뇌진탕 후 뇌, 특히 해마에서 감소한다. 급성 뇌 손상 후 혈관 손상, 수막 세포사, 및 궁극적으로 신경교 경계를 깨고 손상이 실질로 확산되는 것을 촉진하는 반응성 산소 종(ROS)의 생성이 글루타치온에 의해 억제된다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 보충제는 S-아세틸-글루타치온을 포함한다. S-아세틸-글루타치온은 최적의 흡수 및 효능을 갖는 아세틸화된 형태의 경구 글루타치온이다.
예시적인 구현예에서, 글루타치온은 약 100 ㎎ 내지 약 4000 ㎎, 예를 들어 약 200 ㎎ 내지 약 3500 ㎎, 예를 들어 약 300 ㎎ 내지 약 3000 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 다른 예시적인 구현예에서, 글루타치온은 약 400 ㎎ 내지 약 2500 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 2000 ㎎, 예를 들어 약 500 ㎎ 내지 약 1500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 글루타치온은 약 500㎎ 내지 약 1000㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다.
본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 또 다른 예시적인 구현예에 따라, 원소 마그네슘 또는 마그네슘 유도체로서 마그네슘을 함유한다. 마그네슘은, 뇌진탕 이후에 발생하고 심지어 1차 손상 자체보다 훨씬 더 큰 뇌 손상을 유발할 수 있는 여러 병태생리학적 2차 손상 캐스케이드를 억제한다. 마그네슘은 정상적인 조건 하에서 N-메틸-D 아스파테이트(NMDA) 채널에서 비경쟁적 길항제로 작용하지만 외상성 뇌 손상은 마그네슘 고갈과 관련이 있으며 NMDA 수용체의 항상성 조절이 감소한다. 마그네슘 보충은 NMDA 수용체의 개폐를 회복시켜 세포(350)로의 칼슘 유입을 감소시킬 수 있다. 따라서 마그네슘은 상술한 제2 신경보호제 및 상술한 제3 신경보호제와 관련된 칼슘 유입 억제를 보완한다. 2차 손상 캐스케이드에서 상류에서 작용함으로써 마그네슘은, 비정상적이고 과도한 세포 내 칼슘 농도와 관련된 하류의 병리학적 세포사 경로를 약화시킨다. 보충적 마그네슘은 또한 글루타메이트 방출(352)을 감소시키고, NMDA 수용체를 개폐하는 그의 능력과 함께 제2 신경보호제 및 제3 신경보호제에 의해 매개되는 흥분독성의 약화를 증대시킨다. 마그네슘은 또한 지질 과산화 및 유리 라디칼 생성을 억제하여 산화 스트레스(354)를 감소시키며, 이러한 기전을 통해 상술한 제1 신경보호제, 제2 신경보호제, 제3 신경보호제, NAD+ 전구체, 및 케톤체 및/또는 케톤 전구체의 항산화 효과를 보완한다. 또한, 마그네슘은 뉴런 세포자멸사를 억제하는 종양 억제 유전자(TP53)를 상향조절하고 이 기전을 통해 제1 신경 보호제와 NAD+ 전구체의 항-세포자멸사 효과를 증폭시킨다. 아쿠아포린-4 채널(수 채널)은 외상성 뇌 손상 후 뇌에서 상향조절되며 뇌진탕 후 나타나는 자유수 및 뇌 부종의 증가에 기여한다. 마그네슘은 아쿠아포린-4 채널을 하향조절하고 뇌 부종(356)을 감소시켜 제1 신경 보호제 및 제3 신경 보호제와 관련된 뇌 부종의 감소를 보완한다. 여러 병태생리학적 손상 캐스케이드에 미치는 영향의 결과로, 마그네슘은 TBI의 실험 모델에서 운동 및 인지 기능 결과를 향상시키는 것으로 나타났다.
예시적인 구현예에서, 마그네슘은 약 20 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 예를 들어 약 70 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 예를 들어 약 120 ㎎ 내지 약 500 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 또 다른 예시적인 구현예에서, 마그네슘은 약 170 ㎎ 내지 약 400 ㎎의 양으로 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 1일 용량 중에 존재한다. 마그네슘은 예를 들어 마그네슘 베타 하이드록시부티레이트와 같은 영양적 건강 보충제의 또 다른 성분의 염 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 이와 관련하여, 영양적 건강 보충제에서 마그네슘의 총량은 염 또는 염들로부터의 마그네슘 및 첨가된 원소 마그네슘 및/또는 다른 마그네슘 유도체(들)의 조합일 수 있다.
또 다른 예시적인 구현예에 따르면, 뇌 손상을 약화시키거나 완화시키는 방법을 제공한다. 방법은 척추동물 또는 무척추동물에게 치료 유효량의 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제를 투여하는 것을 포함한다. 하나의 구현예에서, 영양적 건강 보충제는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 NAD+ 전구체(상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다)를 포함한다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증가시킨다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 영양적 건강 보충제는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘-유입 완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성, 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 또는 케톤 전구체를 포함한다.
본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 예시적인 구현예는 자신에게 또는 임의의 적합한 형태로 다른 척추동물 또는 무척추동물에게 제시 및 투여할 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 환제, 정제, 캡슐, 츄잉 또는 검 보충제, 검, 분말, 예를 들어, 액체 또는 음료에 혼합되는 분말 등으로서 경구로 투여되거나 섭취될 수 있도록 하는 고체 형태로 존재할 수 있다. 대안적으로, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 액체 형태일 수 있으며, 따라서 피하로, 정맥내로, 액체 경구 숟가락 또는 샷으로서, 또는 비강내 투여를 통해 투여될 수 있다. 물론, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 다른 투여 방법, 예를 들어 경피 투여가 또한 사용될 수 있다. 또한 본원에서 사용된 바와 같은 "1일 용량"이란 용어는 24시간 기간 동안 영양적 건강 보충제의 1회 이상의 투여, 예를 들어 음료(들) 중의 하나 이상의 단위의 분말, 24시간 동안 하나 이상의 환제, 하나 이상의 정제, 하나 이상의 액체 숟가락 또는 샷 등을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 뇌 손상의 약화 및 완화 모두에 효과적이다. 따라서 영양적 건강 보충제의 투여는 뇌진탕을 유발할 수 있는 활동(예를 들어, 스포츠) 전, 잠재적으로 뇌진탕을 유발할 수 있는 활동 중 및/또는 뇌진탕이 의심되거나 확인된 경우 가능한 한 빨리 수행될 수 있다. 예를 들어, 하나의 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 예시적인 구현예 중 하나를 일정 기간, 예를 들어 2주, 1개월 등의 기간 동안, 고위험 활동에 참여하기 전에, 또는 고위험 활동 시리즈, 예를 들어 스포츠 시즌 전에 1일 용량으로 복용한다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 스포츠 시즌 동안과 같이 두부가 반복적인 타격에 노출될 수 있는 활동 기간 동안 별도의 1일 용량으로 투여된다. 연습 및 게임 활동 중 수많은 접촉 및 비접촉 스포츠에서 노출이 가장 높다. 접촉 스포츠에 참여하는 청소년 및 성인 운동 선수는 스포츠 및 경기 포지션에 따라 운동 시즌 동안 머리에 수백에서 수천 번의 타격을 받는다. 뇌진탕의 증상이나 징후가 없는, 이러한 "증상이 없는 뇌진탕" 타격은 뇌에 기능적 및 구조적 손상을 초래한다. 증상이 없는 뇌진탕 타격(또는 침묵의 뇌진탕)은 증상이 있는 뇌진탕과 동일한 병태생리학적 사건을 시작한다. 증상이 없는 뇌진탕 타격은 증상이 있는 뇌진탕과 동일한 장기간의 신경학적 결과를 초래한다. 따라서, 상기 노출 기간 동안 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 예시적인 구현예의 매일 사용은 뇌의 건강을 최적화하고, 뇌의 보호를 향상시키며, 뇌 조직의 손상을 완화하고, 이러한 침묵의 뇌 손상으로 인해 필요한 복구 기전을 향상시킨다.
또 다른 구현예에서, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 의심되거나 확인된 뇌진탕 시 가능한 한 빨리 1일 용량으로 투여된다. 단일 뇌진탕 후 정상적인 대사 활동의 회복은 약 30일이 소요된다. 예를 들어, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제는 뇌진탕 직후 또는 뇌진탕 후 가능한 한 빨리 투여되며 단일 뇌진탕 후 30일 동안, 또는 첫 번째 뇌진탕 후 30일에 두 번째 뇌진탕이 있는 경우 60일 동안 1일 용량을 복용한다. 접촉 후 즉시 투여하는 것이 최적이다. 그러나 24시간 이내에 투여하면 부상을 상당히 완화하고 회복 속도를 높일 수 있다. 부상 후 24시간 후에 보충제를 복용하는 경우에도 본원에서 고려된 영양적 건강 보충제의 이점을 관찰할 수 있다.
본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 다수의 구현예를 잠재적인 또는 실제 뇌진탕과 관련하여 다양한 시간에 연속적으로 복용할 수 있다. 이와 관련하여, 예시적인 구현예에서, 뇌를 위한 다단계 영양적 보충제가 제공된다. 다단계 영양적 보충제의 첫 번째 단계는 스포츠 시즌과 같이 두부가 반복적인 타격에 노출될 수 있는 활동 기간 동안 자신 또는 다른 척추동물 또는 무척추동물에 투여하도록 조절된다. 하나의 구현예에서, 제1 단계는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 NAD+ 전구체(상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다)를 포함한다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 제1 단계는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성, 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 또는 케톤 전구체를 포함한다.
뇌진탕이 의심되거나 뇌진탕으로 진단된 후, 제1 단계의 투여가 중단되고 영양적 건강 보충제의 제2 단계가 투여된다. 하나의 구현예에서, 제2 단계는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입 완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 NAD+ 전구체(상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다)를 포함한다. 상기 제2 신경 보호제는 상기 제3 신경 보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다.
또 다른 예시적인 구현예에서, 제2 단계는 제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다); 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는 제2 신경보호제; 글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘-유입 완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성, 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 또는 케톤 전구체를 포함한다.
제1 단계 및 제2 단계가 동일한 성분을 포함하는 예시적인 구현예에서, 제1 단계는 각각의 성분을 제1 량으로 함유할 수 있고 제2 단계는 동일한 성분 중 하나 이상을 상이한 양, 예를 들어, 더 높은, 더 많은 치료량으로 함유할 수 있다. 예시적인 구현예에서, 제2 단계는 단일 뇌진탕 후 대략 30일 동안 투여된다. 단일 뇌진탕 후 정상적인 대사 활동의 회복은 약 30일이 소요된다. 따라서 제2 단계는 뇌진탕 직후 또는 뇌진탕 후 가능한 한 빨리 투여되고 단일 뇌진탕 후 30일 동안, 또는 첫 번째 후 30일에 두 번째 뇌진탕이 있는 경우 60일 동안 복용된다.
상기로부터 이해할 수 있는 바와 같이, 본원에서 고려되는 영양적 건강 보충제의 기초를 형성하는 이러한 천연 성분은 본원에서 구체적으로 언급된 흥분독성, 칼슘-매개된 독성, 유리 라디칼 독성, 신경염증, 산화 스트레스, 단백질 합성, 및 신경변성의 다수의 인자를 다룬다. 추가적인 이득은 간결함과 명확성을 위해 제공되지 않으며, 서술된, 암시된, 및 서술되지 않은 이득을 뇌진탕, 뇌졸중, 암, 혈액, 뇌 및 기타 기관의 감염, 자가면역, 및 다발성 경화증 및 기타 탈수초 질환, 편두통 및 기타 1차 및 2차 두통 장애를 포함한 자가 면역 뇌 질환, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증 및 기타 운동 신경 질환을 포함한 신경변성 질환, 및 알쯔하이머병 및 만성 외상성 뇌병증(CTE)을 포함한 치매 증후군을 포함하여, 신경염증을 특징으로 하는 다른 상태에 적용할 수 있다.
하기의 조합은 망라된 것은 아니며 단지 예시적인 구현예로서 제공된다. 성분들의 다양한 조합 및 성분들의 양을 갖는 다수의 다른 구현예가 가능하며 본원에서 고려된다는 것이 이해될 것이다.
예시적인 구현예 1
영양적 건강 보충제는 상기 영양적 건강 보충제의 1일 용량당 하기를 포함한다:
예시적인 구현예 2
영양적 건강 보충제는 상기 영양적 건강 보충제의 1일 용량당 하기를 포함한다:
적어도 하나의 예시적인 구현예가 상기 상세한 설명에서 제시되었지만, 수많은 변형이 존재한다는 것을 이해해야 한다. 예시적인 구현예 또는 예시적인 구현예들은 단지 예시일 뿐이며, 어떤 식으로든 발명의 요지의 범위, 적용 가능성 또는 구성을 제한하도록 의도되지 않는다는 것을 또한 이해해야 한다. 오히려, 상기 상세한 설명은 예시적인 구현예를 구현하기 위한 편리한 로드맵을 당업자에게 제공할 것이며, 첨부된 청구범위 및 이의 법적 균등물에 제시된 바와 같은 범위로부터 이탈됨 없이 예시적인 구현예에 기재된 요소들의 기능 및 배열에 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
Claims (20)
- 영양적 건강 보충제(nutritional health supplement)로서,
제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사(anti-apoptic), 항-자가포식(anti-autophagic) 및 항-뇌부종 특성을 갖고, 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다);
제2 신경보호제(상기 제2 신경보호제는 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다);
글루타치온 합성을 위한 전구체(precursor)이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및
NAD+ 전구체(여기서 상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다)
를 포함하며, 여기서 상기 제2 신경보호제가 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시키는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
제1 신경보호제가 레스베라트롤(resveratrol)을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
제2 신경보호제가 도코사헥사엔산을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
제3 신경보호제가 n-아세틸 시스테인을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
NAD+ 전구체가 니코틴아미드 리보사이드를 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
케톤체(ketone body), 케톤 전구체, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제6항에 있어서,
케톤체 또는 케톤 전구체가 베타-하이드록시부티레이트(BHB), 베타-하이드록시부티레이트의 전구체, 베타-하이드록시부티레이트의 유도체, 또는 이들의 조합을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
흥분독성 조건(excitotoxic condition) 하에서 신경세포사(neuronal death)를 지연시키는 항산화제를 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제8항에 있어서,
흥분독성 조건 하에서 신경세포사를 지연시키는 항산화제가 리보플라빈을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
분지쇄 아미노산(BCAA)을 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제10항에 있어서,
BCAA가 류신, 이소류신, 발린, 또는 이들의 조합을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
항산화 및 항-염증 특성을 갖는 미토콘드리아 기능장애 완화제를 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제12항에 있어서,
항산화 및 항-염증 특성을 갖는 미토콘드리아 기능장애 완화제가 커큐민 및/또는 커큐민 유도체를 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
유리-라디칼 종-탈활성화 특성(free-radical species-deactivating property)을 갖는 항산화제를 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제14항에 있어서,
유리-라디칼 종-탈활성화 특성을 갖는 항산화제가 글루타치온을 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
원소 마그네슘, 마그네슘 염, 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 제1항에 있어서,
음료를 통해 투여하기 위한 분말인, 영양적 건강 보충제. - 영양적 건강 보충제로서,
제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고, 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다);
제2 신경보호제(상기 제2 신경보호제는 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다);
글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및
상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 또는 케톤 전구체
를 포함하는, 영양적 건강 보충제. - 뇌를 위한 다단계 영양적 건강 보충제로서,
상기 다단계 영양적 건강 보충제가
외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)의 가능성이 있는 활동 기간 동안 및 제1 기간 동안의 투여에 적합한 제1 단계
[상기 제1 단계는
제1 신경보호제(상기 제1 신경보호제는 항산화, 항염증, 항-세포자멸사, 항-자가포식 및 항-뇌부종 특성을 갖고, 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성을 갖는다);
제2 신경보호제(상기 제2 신경보호제는 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 칼슘 유입-완화 특성을 갖고 항산화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성을 갖는다);
글루타치온 합성의 전구체이고 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 갖는 제3 신경보호제(여기서 상기 제3 신경보호제는 상기 제1 신경보호제의 칼슘-유도된 세포자멸사 신호전달-억제 특성 및 항-뇌부종 특성 및 상기 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시킨다); 및
a) NAD+ 전구체(여기서 상기 NAD+ 전구체는 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성, 상기 제2 신경보호제의 글루타메이트-매개된 흥분독성-완화 및 혈액-뇌 장벽 보호 특성, 및 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-완화 및 항산화 스트레스 매개 특성을 증대시킨다)
b) 상기 제1 신경보호제의 항-세포자멸사 특성 및 상기 제1 및 제2 신경보호제의 항산화 특성을 증대시키는 케톤체 및/또는 케톤 전구체, 또는
c) a) 및 b)의 조합 중 어느 하나
를 포함하며, 여기서 상기 제2 신경보호제가 상기 제3 신경보호제의 칼슘 유입-감소 특성을 증대시킨다], 및
증상성 외상성 뇌 손상 후 및 제2 기간 동안 투여에 적합한 제2 단계
(상기 제2 단계는
상기 제1 신경호보제;
상기 제2 신경보호제;
상기 제3 신경보호제; 및
d) NAD+ 전구체,
e) 케톤체 또는 케톤 전구체, 또는
f) d) 및 e)의 조합 중 어느 하나
를 포함한다)
를 포함하는, 다단계 영양적 건강 보충제. - 제19항에 있어서,
제2 신경보호제가 제1 단계의 제2 신경보호제의 양보다 많은 양으로 제2 단계에 존재하고, NAD+ 전구체가 제1 단계의 NAD+ 전구체의 양보다 많은 양으로 제2 단계에 존재하는, 다단계 영양적 건강 보충제.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962853520P | 2019-05-28 | 2019-05-28 | |
| US201962915768P | 2019-10-16 | 2019-10-16 | |
| US201962947729P | 2019-12-13 | 2019-12-13 | |
| USPCT/US2020/023696 | 2020-03-19 | ||
| PCT/US2020/023696 WO2020242560A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-03-19 | Nutritional health supplements |
| PCT/US2020/061750 WO2021188163A1 (en) | 2019-05-28 | 2020-11-23 | Nutritional health supplements |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20230005828A true KR20230005828A (ko) | 2023-01-10 |
Family
ID=70293097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020227036417A KR20230005828A (ko) | 2019-05-28 | 2020-11-23 | 영양적 건강 보충제 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220248734A1 (ko) |
| EP (2) | EP3975754A1 (ko) |
| KR (1) | KR20230005828A (ko) |
| CN (1) | CN114144076A (ko) |
| AU (1) | AU2020282242A1 (ko) |
| BR (1) | BR112021023838A2 (ko) |
| WO (2) | WO2020242560A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE032165T2 (en) | 2011-04-13 | 2017-09-28 | Thermolife Int Llc | Methods of using N-actyl-beta-alanine |
| US11865139B2 (en) | 2020-11-12 | 2024-01-09 | Thermolife International, Llc | Method of treating migraines and headaches |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100839689B1 (ko) * | 1997-03-17 | 2008-06-18 | 비티지 인터내셔널 리미티드 | 치료용 조성물 |
| ES2640777T3 (es) * | 2009-12-30 | 2017-11-06 | Baylor Research Institute | Terapia anaplerótica para la enfermedad de Alzheimer |
| US20150139972A1 (en) * | 2013-11-18 | 2015-05-21 | Gerald Haase | Micronutrient Formulation For Concussive Head Injuries |
| WO2018027081A1 (en) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | Seattle Gummy Company | Health management compositions and methods of making and using thereof |
-
2020
- 2020-03-19 CN CN202080038222.6A patent/CN114144076A/zh active Pending
- 2020-03-19 BR BR112021023838A patent/BR112021023838A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-03-19 WO PCT/US2020/023696 patent/WO2020242560A1/en unknown
- 2020-03-19 US US17/595,733 patent/US20220248734A1/en active Pending
- 2020-03-19 EP EP20719845.8A patent/EP3975754A1/en not_active Withdrawn
- 2020-03-19 AU AU2020282242A patent/AU2020282242A1/en active Pending
- 2020-11-23 KR KR1020227036417A patent/KR20230005828A/ko unknown
- 2020-11-23 WO PCT/US2020/061750 patent/WO2021188163A1/en unknown
- 2020-11-23 EP EP20824400.4A patent/EP4120846A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220248734A1 (en) | 2022-08-11 |
| WO2020242560A1 (en) | 2020-12-03 |
| EP4120846A1 (en) | 2023-01-25 |
| EP3975754A1 (en) | 2022-04-06 |
| WO2021188163A1 (en) | 2021-09-23 |
| BR112021023838A2 (pt) | 2022-02-08 |
| CN114144076A (zh) | 2022-03-04 |
| AU2020282242A1 (en) | 2021-12-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Deutschenbaur et al. | Role of calcium, glutamate and NMDA in major depression and therapeutic application | |
| Jafari et al. | Vitamin C and the immune system | |
| Akbar et al. | Mitochondrial dysfunction and cell death in neurodegenerative diseases through nitroxidative stress | |
| Eckert et al. | Omega-3 fatty acids in neurodegenerative diseases: focus on mitochondria | |
| Wollen | Alzheimer’s disease: the pros and cons of pharmaceutical, nutritional, botanical, and stimulatory therapies, with a discussion of treatment strategies from the perspective of patients and practitioners | |
| Osborne et al. | Glaucoma: focus on mitochondria in relation to pathogenesis and neuroprotection | |
| Moylan et al. | Oxidative & nitrosative stress in depression: why so much stress? | |
| Hertz | Bioenergetics of cerebral ischemia: a cellular perspective | |
| AU2004259223B2 (en) | Anti-inflammatory formulations | |
| Delattre et al. | Evaluation of chronic omega-3 fatty acids supplementation on behavioral and neurochemical alterations in 6-hydroxydopamine-lesion model of Parkinson's disease | |
| KR20230005828A (ko) | 영양적 건강 보충제 | |
| JP2013526487A (ja) | リンゴの皮由来のフェノール組成物およびその使用 | |
| Pradhan et al. | Coenzyme Q10 a mitochondrial restorer for various brain disorders | |
| JPWO2002034257A1 (ja) | 中枢神経系の疲労回復又は予防剤及び疲労回復又は予防のための食品 | |
| Karcı et al. | Nutritional and herbal supplements in the treatment of obsessive compulsive disorder | |
| Selim et al. | Amelioration of age-related alterations in rat liver: Effects of curcumin C3 complex, Astragalus membranaceus and blueberry | |
| Sridharan et al. | Ketogenic diet: a promising neuroprotective composition for managing Alzheimer’s diseases and its pathological mechanisms | |
| Giulietti et al. | Alzheimer’s disease risk and progression: The role of nutritional supplements and their effect on drug therapy outcome | |
| Kumar et al. | Therapeutic modulation of JAK-STAT, mTOR, and PPAR-γ signaling in neurological dysfunctions | |
| Suresh et al. | Antioxidants: Pharmacothearapeutic boon for diabetes | |
| Adarmanabadi et al. | Pharmacotherapeutic potential of walnut (Juglans spp.) in age-related neurological disorders | |
| US20230147612A1 (en) | Nutritional health supplements | |
| EP3086659B1 (en) | Nutritional composition for the prevention and treatment of copd and related symptoms | |
| Pintea et al. | Resveratrol and the human retina | |
| Ziegler | Pathogenetic treatments for diabetic peripheral neuropathy |