KR20230005267A - 비알코올성 지방간염(nash), 간 염증, 간세포 풍선화, 간 섬유증, 및 지방증의 치료에 사용하기 위한 (s)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 (apl) - Google Patents

비알코올성 지방간염(nash), 간 염증, 간세포 풍선화, 간 섬유증, 및 지방증의 치료에 사용하기 위한 (s)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 (apl) Download PDF

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KR20230005267A
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amino
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KR1020227040895A
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살림 메랄리
웨인 이. 차일더스
카를로스 바레로
조지 씨. 모튼
마리오 세자르 리코
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템플 유니버시티-오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션
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Abstract

비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간세포 풍선화, 간 섬유증, 및 지방증의 치료에 사용하기 위한 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 (APL).
Figure pct00093
(I)

Description

비알코올성 지방간염(NASH), 간 염증, 간세포 풍선화, 간 섬유증, 및 지방증의 치료에 사용하기 위한 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 (APL)
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 24일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/015,175호의 이익을 주장하며, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
기술 분야
본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
비알코올성 지방간염(NASH)은 상당한 건강 위험을 특징으로 하는 비-양성 장애이다. NASH 진단을 받은 대상체는 이환율 및 사망률의 위험이 상당히 높다. 보다 구체적으로, NASH는 심혈관 및 간 관련 사망의 위험 증가를 특징으로 한다. NASH는 간경화증으로 이어질 수 있는데, 이는 결국 체액 저류, 근육 손실, 장 출혈, 및 간부전을 초래할 수 있다. 간 이식은 간부전을 동반하는 진행된 병기의 간경화증에 대한 유일한 치료법이며, 지금은 NASH가 간 이식의 두 번째 이유이다.
따라서, NASH의 치료를 위한 치료제가 지속적으로 요구된다.
비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 간 질환 및 장애를 치료하기 위한 새로운 방법이 본원에 기술된다.
일 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00001
식 중:
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐,
-(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 4의 정수이며;
r은 0 내지 4의 정수이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 NASH의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00002
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00003
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00004
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00005
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00006
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00007
.
구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예에서, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 각각은 수소 및 -(C1-C8 )알킬로부터 독립적으로 선택되고; R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다.
구현예 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서, m + n + o의 합은 2 내지 10의 범위이고, p + q + r의 합은 2 내지 10의 범위이다.
구현예에서, m은 3이고; p는 4이며; n, o, q, 및 r의 각각은 0이다. 구현예에서, R3, R4, R9, 및 R10은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 수소이다.
구현예에서, m은 4이고; n은 2이고; o는 0이고; p는 3이고; q는 1이며; r은 0이다. 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, 및 R12는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, 및 R12는 수소이다.
구현예에서, m은 4이고; n은 1이고; o는 0이고; p는 3이고; q는 1이며; r은 0이다. 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, 및 R12는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, R10, R11, 및 R12는 수소이다.
구현예에서, 대상체는 인간이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 기간 동안 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4~6, 4~8, 4~10, 4~12, 4~14, 또는 4~16주의 기간 동안 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 2~1000, 10~1000, 또는 10~100 mg/kg/일의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 mg/kg/일 또는 그 이상의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 2 mg/kg/일 또는 그 이상의 투여량으로 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100~5000, 500~5000, 또는 600~3000 mg/일의 총 일일 투여량으로 대상체에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 경구 투여된다.
구현예에서, 대상체는 ≥4의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 ≥5의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 NAFLD 활성 점수(NAS)를 <4로 낮춘다.
구현예에서, 대상체는 비-간경변성 NASH를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 간경변성 NASH를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 간 염증을 갖는다. 구현예에서, 간 염증은 소엽 염증이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증을 감소시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증 점수를 0 또는 1로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체의 간은 간세포 풍선화를 특징으로 한다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간세포 풍선화를 감소시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 풍선화 점수를 0으로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 간 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 알라닌 아미노전이효소(ALT)수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST)수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 간 섬유증을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 2기, 3기, 또는 4기 간 섬유증을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 간경변을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 안정화시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 역전시킨다.
구현예에서, 대상체는 1, 2, 또는 3의 지방증 점수를 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 비대를 감소시킨다.
일 양태에서, 본 발명은 간 염증을 감소시키기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00008
식 중:
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 4의 정수이며;
r은 0 내지 4의 정수이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00009
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00010
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00011
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00012
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00013
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00014
.
구현예에서, 간 염증은 소엽 염증이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증 점수를 0 또는 1로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 간세포 풍선화를 감소시키기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00015
식 중:
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 4의 정수이며;
r은 0 내지 4의 정수이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00016
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00017
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00018
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00019
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00020
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00021
.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 풍선화 점수를 0으로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 간 섬유증을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00022
식 중:
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 4의 정수이며;
r은 0 내지 4의 정수이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00023
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00024
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00025
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00026
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00027
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00028
.
구현예에서, 대상체는 2기, 3기, 또는 4기 간 섬유증을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 간경변을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 안정화시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 역전시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
일 양태에서, 본 발명은 지방증을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
Figure pct00029
식 중:
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1 내지 4의 정수이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
o는 0 내지 4의 정수이고;
p는 1 내지 4의 정수이고;
q는 0 내지 4의 정수이며;
r은 0 내지 4의 정수이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00030
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00031
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00032
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00033
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00034
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00035
.
구현예에서, 대상체는 1, 2, 또는 3의 지방증 점수를 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 대상체에서 지방증을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
개시된 물질 조성물 및 방법과 관련하여 본 개시에서 고려되는 바와 같이, 일 양태에서, 본 개시의 구현예는 본원에 개시된 구성 요소 및/또는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 구현예는 본원에 개시된 구성 요소 및/또는 단계로 본질적으로 구성된다. 또 다른 양태에서, 본 개시의 구현예는 본원에 개시된 구성 요소 및/또는 단계로 구성된다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 컬러 도면(들)이 포함된 본 특허 또는 특허 출원 공개의 사본은 요청이 있고 필요 수수료를 지불하면 특허청으로부터 제공될 것이다.
본 개시의 이해를 돕도록 본 명세서에 포함되고, 본 명세서에 통합되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 개시의 예시적인 구현예를 도시하며, 발명을 실시하기 이한 구체적인 내용과 함께 본 개시의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 NASH의 랫트 모델에서 내당능 장애에 APL이 미치는 효과에 관한 데이터를 도시한다. 도 1은 78일 동안 매일 2회 비히클(양성 대조군) 또는 APL(치료군)로 치료한 Zucker 마른(Fa/fa) 랫트 및 비만(fa/fa) 랫트의 내당능 시험(GTT)의 곡선 아래 면적(AUC)의 도표이다. 이원 분산분석(Two-way ANOVA) 및 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(**p<0.01).
도 2a 및 도 2b를 포함하는 도 2는 식이 유도형 NASH의 마우스 모델에서 APL이 내당 장애에 미치는 효과에 관한 데이터를 도시한다. 도 2a는 C57BL/6J 마우스의 혈당 수치 도표로서, 일반 사료(CHOW) 및 비히클(음성 대조군); 고지방/고과당 사료(HFD) 및 비히클(양성 대조군); 또는 HFD 및 APL(치료군)을 131일 동안 급여하고, 이후 마우스를 굶긴 다음, 포도당을 경구 투여하고(2 mg/g(체중)), 혈당을 측정하였다. 이원 분산분석(Two-way ANOVA) 및 본페로니(Bonferroni) 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. 15분(****p<0.0001), 60분(*p<0.05) 및 120분(***p<0.001) 시점에 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다. 0분 및 30분(*p<0.05), 45분(**p<0.01), 및 15분, 30분, 60분, 및 120분(****p<0.0001) 시점에는 음성 대조군과 양성 대조군 간에도 유의한 통계적 차이가 관찰되었다. 음성 대조군과 치료군 간에는 모든 시점에서 유의한 통계적 차이가 없었다. 도 2b는 CHOW 또는 HFD를 급여한 C57BL/6J 마우스에서 포도당 수치의 AUC 도표이다. CHOW 동물은 비히클(음성 대조군) 또는 APL로 120일 동안 매일 2회 치료하였다. HFD 동물은 비히클(양성 대조군), APL(치료군), 또는 피오글리타존(pioglitazone, Pio)으로 치료하였다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(**p<0.01).
도 3은 CHOW 및 비히클(음성 대조군); HFD 및 비히클(양성 대조군); 또는 HFD 및 APL(TB-019; 치료군)을 131일 동안 급여한 C57BL/6J 마우스의 간 생검을 도시한 것으로서, 20X 배율로 확대한 것이다. 절편을 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색하였다. 양성 대조군의 절편은 중증 간세포 지방 축적, 염증성 침윤과 지방간염의 병리학적 징후, 및 특히 간 3 구역에서 풍선화를 나타냈다. 대조적으로, 치료군의 간 절편은 HFD에 의해 유도된 풍선화를 최소로 나타내거나 전혀 나타내지 않았다. 따라서, APL(TB-019)은 식이에 의해 유도된 현미경적 간 손상을 감소시키는 데 효과적이었다.
도 4는 CHOW 및 비히클(음성 대조군); HFD 및 비히클(양성 대조군); 또는 HFD 및 APL(치료군)을 131일 동안 급여한 C57BL/6J 마우스의 간 생검을 도시한 것으로서, 100X 배율로 확대한 것이다.
도 5a~5d를 포함하여, 도 5는 NASH의 마우스 모델에서 간 지방증에 관한 데이터를 도시한다. C57BL/6J 마우스에게 CHOW 또는 HFD를 급여하였다. 마우스를 비히클 또는 APL(p.o.b.i.d.)로 치료하였다. APL 투여량은 200 mg/kg/일이었고, 1일 2회 투여량(b.i.d.)을 경구 투여(p.o.)하였다. 동물에게 20주 동안 비히클 또는 APL 치료와 같은 시간에 급여하였다. CHOW(비히클): 일반 식이를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(음성 대조군); HFD(비히클): HFD를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(양성 대조군); HFD(APL): HFD를 급여하고 APL을 투여한 마우스(치료군). 도 5a는 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색한 간 조직 샘플의 대표적인 이미지를 포함하고, 도 5b는 BODIPY 및 DAPI로 면역염색한 간 조직 샘플의 대표적인 이미지를 포함한다. 도 5c 및 5d는 핵의 수에 대한 데이터(도 5c) 및 지방 침착 데이터(도 5d)의 도표를 도시한다. 측정은 20X-배율 필드에서 이루어졌다. 각 군의 서로 상이한 3마리의 동물로부터 21개가 넘는 필드를 분석하였다: 음성 대조군 (#필드 = 26), 양성 대조군 (#필드 = 25), 및 치료군 (#필드 = 23). 의ImageJ를 사용한 간접 측정(Schneider 등의 문헌[2012, Nature Methods 9(7): 671-675])을 사용하여 지방 침착을 계산하였다(임계치는 적색으로 도시되어 있음). 큰 혈관이 포함된 필드는 계수에서 제외시켰다. 핵 계수는 Harmony® 4.6 고함량 이미징 및 분석 소프트웨어인 Opereta CLS??(PerkinElmer, Waltham, MA) 및 PerkinElmer 공초점 현미경을 사용하여 평가하였다. 일원 ANOVA 및 투키의 다중 비교 사후 검정을 두 실험 모두에서 수행하였다. 양성 대조군에서 간세포 수의 유의한 통계적 감소가 관찰되었다(***p<0.001). 음성 대조군과 치료군 간에 통계적 차이는 없었다. 또한, 양성 대조군과 음성 대조군 간에 지방 침착에 있어서 유의한 통계적 차이가 있었다(**p<0.01). 음성 대조군과 치료군 간에 지방 침착에 있어서 유의한 통계적 차이는 관찰되지 않았다.
도 6a 및 6b를 포함하여, 도 6은 NASH의 식이 유도형 비만(DIO) 마우스 모델에서 비알코올성 지방간 질환 활성 점수(NAS)에 관한 데이터를 도시한다. C57BL/6J 마우스에게 일반 식이(CHOW) 또는 고지방/고과당 식이(HFD)를 급여하였다. 마우스를 비히클 또는 APL(200 mg/kg(체중))로 130일 동안 p.o.b.i.d로 치료하였다. CHOW 비히클: 일반 식이를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(음성 대조군); HFD 비히클: HFD를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(양성 대조군); HFD APL: HFD를 급여하고 APL을 투여한 마우스(치료군). 도 6a는 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색된 간 조직 샘플의 대표적인 이미지를 포함한다. 화살표 1: 거대수포성 지방증. 화살표 2: 미세수포성 지방증. 화살표 3: 비대. 화살표 4: 염증성 병소. 도 6b는 다양한 치료군을 대상으로 지방증(간 지방), 염증, 및 비대에 대한 NAS 구성 요소 점수를 도시한다. 이원 ANOVA 및 본페로니 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(***p<0.001).
도 7a 및 7b를 포함하여, 도 7은 NASH의 DIO 마우스 모델에서 NAS에 관한 데이터를 도시한다. C57BL/6J 마우스에게 CHOW 또는 HFD를 급여하였다. 마우스를 비히클 또는 APL(TB-019; 200 mg/kg(체중))로 130일 동안 p.o.b.i.d로 치료하였다. CHOW 비히클: 일반 식이를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(음성 대조군); HFD 비히클: HFD를 급여하고 비히클을 투여한 마우스(양성 대조군); HFD APL: HFD를 급여하고 APL(TB-019)을 투여한 마우스(치료군). NASH(비알코올성 지방간염) 활성 점수(NAS)에 대한 조직병리학적 분석을 수행하였다. 도 7a는 군의 총 NAS 점수 평균을 도시한다(음성 대조군 = 0.28 ? 0.46; 양성 대조군 = 6 ? 1.76; 치료군 = 1.2 ? 1.06). 일원 ANOVA 및 투키의 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. ANOVA 분석은 군 간에 유의한 차이를 나타냈다(**p< 0.0001). (투키의) 다중 비교 사후 검정에서도 모든 군 쌍 간에 유의한 차이가 나타났다(음성 대조군 대 양성 대조군, ***q = 23.38; 음성 대조군 대 치료군, *q = 3.55; 및 양성 대조군 대 치료군, ***q = 18.5). 도 7b는 NASH의 DIO 마우스 모델의 간에서의 병리학적 변화, 구체적으로: (1) 지방증(st), (2) 소엽 염증(li), 및 (3) 간 풍선화(hb)의 변화에 관한 데이터를 도시한다. 이원 ANOVA RM 및 본페로니 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. 음성 대조군과 양성 대조군 간에 유의한 통계적 차이가 모든 비교에서 관찰되었다(****p<0.0001). 음성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 소엽 염증에서 관찰되었다(****p<0.0001). 치료군과 양성 대조군 간에 유의한 통계적 차이가 모든 비교에서 관찰되었다(****p<0.0001).
도 8a, 8b, 및 8c를 포함하여, 도 8은 랫트 NASH 모델에서 간 콜라겐 섬유에 관한 데이터를 도시한다. 도 8a는 Zucker(Fa/fa) 마른 랫트, 비히클을 투여한 Zucker fa/fa 비만 랫트, 및 APL을 투여한 Zucker(fa/fa) 비만 랫트의 간 절편의 대표적인 헤마톡실린 및 에오신 염색 이미지이다(40x 배율). 도 8b는 간 절편의 마손 트리크롬(mason trichrome) 염색의 대표적인 이미지이다(100x 배율). 도 8c는 도 8b의 이미지 중 적색 박스 내 영역을 확대한 것이다. 화살표는 비히클로 치료한 Zucker 비만 랫트의 간엽 간 조직 내 콜라겐 섬유를 가리킨다.
도 9a, 9b, 및 9c를 포함하여, 도 9는 랫트 NASH 모델에서 간 4-히드록시노네날(4-HNE)에 관한 데이터를 도시한다. 도 9a는 Zucker (Fa/fa) 마른 랫트, 비히클을 투여한 Zucker (fa/fa) 비만 랫트(음성 대조군), 및 비히클을 투여하였거나(양성 대조군) APL을 투여한(치료군) Zucker (fa/fa) 비만 랫트의 4-HNE 면역형광 간 절편의 대표적인 이미지이다. 63X 배율에서 간 조직의 공초점 현미경. 도 9b 및 9c는 각각, 4HNE/면역형광 강도(조직 면적 μm2 당 4HNE 강도)의 정량화 도표 및 총 조직 면적의 정량화 도표이다. 일원 ANOVA 및 투키의 다중 비교 사후 검정을 두 실험 모두에서 수행하였다. 대조군과 APL 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(***p<0.001). 음성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이는 관찰되지 않았다(Ns= 통계적 차이 없음).
도 10a 및 10b를 포함하여, 도 10은 NASH의 DIO 마우스 모델에서 간 4-히드록시노네날(4-HNE)에 관한 데이터를 도시한다. 도 10a는 CHOW를 급여하고 비히클로 치료한 C57BL/6 마우스(음성 대조군; 좌측 이미지), HFD를 급여하고 비히클로 치료하거나(양성 대조군; 중간 이미지) APL(TB-019)로 치료한(치료군; 우측 이미지) C57BL/6 마우스의 4-HNE 면역형광 간 절편의 대표적인 이미지이다. 20X 및 63X 배율에서 간 조직의 공초점 현미경. 도 10b는 4HNE/면역형광 강도(조직 면적 μm2 당 4HNE 강도)의 정량화 도표이다 일원 ANOVA 및 투키의 다중 비교 사후 검정을 수행하였다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(***p<0.001). 음성 대조군과 치료군 간에는 통계적 차이가 관찰되지 않았다.
도 11a, 11b, 11c, 11d, 11e, 및 11f를 포함하여, 도 11은 NASH의 AMLN 식이 마우스 모델에서 대리 혈청 바이오마커에 관한 데이터를 도시한다. C57BL/6J 마우스에게 CHOW 또는 변형된 AMLN 식이를 급여하고, 변형된 AMLN 식이는 20주 후에 HFD로 변경하였다. 50주차에 마우스를 비히클 또는 APL(p.o.b.i.d.)로 치료하였다. APL 투여량 25, 50, 또는 100 mg/kg, 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여(p.o.) (50, 100, 또는 200 mg/kg/일의 총 투여량). 비히클 또는 APL로 16주 동안 치료한 후, 분석을 위해 샘플을 채취하였다. Dunnet의 다중 비교 검정을 수행하였다. 도 11a는 혈청 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 도시한다. 도 11b는 혈청 아스파테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 도시한다. 도 11c는 혈청 알칼리 인산분해효소(ALP) 수준을 도시한다. 도 11d는 혈청 중성지방 수준을 도시한다. 도 11e는 혈청 비-에스테르화 지방산(NEFA) 수준을 도시한다. 도 11f는 혈청 콜레스테롤 수준을 도시한다. 콜레스테롤을 제외하고, 도시된 모든 결과는 50 mg/kg/일의 APL을 투여한 마우스로부터 얻었으며, 콜레스테롤의 경우 200 mg/kg/일의 APL을 투여하였다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(*p<0.02; **p=0.002; ***p=0.0008, and ****p<0.0001).
도 12a 및 12b를 포함하여, 도 12는 NASH의 AMLN 식이 마우스 모델에서 NAS 및 섬유증에 관한 데이터를 도시한다. C57BL/6J 마우스에게 CHOW 또는 변형된 AMLN 식이를 급여하고, 변형된 AMLN 식이는 20주 후에 HFD로 변경하였다. 50주차에 마우스를 비히클 또는 APL(p.o.b.i.d.)로 치료하였다. APL 투여량 25, 50, 또는 100 mg/kg, 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여(p.o.) (50, 100, 또는 200 mg/kg/일의 총 투여량). 비히클 또는 APL로 16주 동안 치료한 후 생검을 채취하고 헤마톡실린 & 에오신(H&E)으로 염색하여 지방증, 염증, 및 간세포 풍선화에 대해 평가하였다. 도 12a는 양성 대조군과 비교했을 때 치료군의 NAS가 감소함을 도시한다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(***p<0.001). 도 12b는 양성 대조군과 비교했을 때 치료군의 간 섬유증이 감소함을 도시한다. 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다(****p<0.0001).
정의
달리 명시되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어 및 문구는 본 개시가 속하는 기술분야의 당업자가 공통적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
또한, 본원에 사용된 용어는 특정 구현예를 단지 기술하기 위한 것이고, 한정하도록 의도되지 않음을 이해해야 한다.
단수 표현에 사용된 관사는 본원에서 관사의 문법적 대상의 하나 또는 둘 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하도록 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다. 따라서, 예를 들어, "세포(a cell)"에 대한 언급은 동일한 유형의 복수의 세포를 포함한다.
양, 지속 시간, 등과 같은 측정 가능한 값을 지칭할 때 본원에서 사용되는 것과 같이, "약"은 명시된 값으로부터 +/- 20% 또는 +/- 10%, +/- 5%, +/- 1%, 또는 +/- 0.1%의 변동을 포함하도록 의미를 가지는데, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하는 데 적절하기 때문이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "알킬(alkyl)"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 지정된 탄소 수를 갖는 (즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 수를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌(hydrocarbyl)을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 등이 있다. 구현예에서, 알킬은 (C1-C3)알킬(예:메틸 및 에틸)과 같은 (C1-C6)알킬이다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알케닐(alkenyl)"은 달리 언급되지 않는 한, 명시된 탄소 수를 갖고 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌을 의미한다. 예로는 에테닐 (비닐), 프로페닐 (알릴), 크로틸, 이소펜테닐, 부타디에닐, 1,3-펜타디에닐, 및 1,4-펜타디에닐 등이 있다. 알케닐을 대표하는 작용기는 -CH2-CH=CH2-로 예시된다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알키닐(alkynyl)"은 달리 언급되지 않는 한, 명시된 수의 탄소 수를 갖고 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 하이드로카르빌을 의미한다.
단독으로 사용되거나 다른 용어와 조합하여 사용되는 용어 "알콕시(alkoxy)"는 달리 언급되지 않는 한, 위에 정의된 바와 같은 알킬기가 산소 원자를 통해 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 높은 상동체 및 이성질체와 같은 분자의 나머지 부분에 연결된 것을 의미한다. 알콕시기의 알킬 부분은 위에서 알킬기에 대해 정의된 것과 같은 지정된 탄소 수를 가질 수 있다. 구현예에서, 알콕시기는 (C1-C3)알콕시(예: 메톡시 및 에톡시)와 같은 (C1-C6)알콕시이다.
본원에서 사용되는 용어 "APL" 및 "TB-019"는 식 I의 화합물, 즉 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 지칭한다.
용어 "방향족(aromatic)"은 방향족 특성을 갖는 (즉, (4n + 2)개의 비편재화된 ð (파이) 전자를 갖는 (n은 정수임)) 하나 이상의 다중불포화 고리를 갖는 탄소환(carbocycle) 또는 헤테로환(heterocycle)을 지칭한다.
용어 "아릴(aryl)"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 지칭한다. 방향족 고리는 다른 방향족 탄화수소 고리 또는 비방향족 탄화수소 고리에 임의로 융합되거나 달리 부착될 수 있다. 아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 바이페닐을 포함한다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
용어 "아랄킬(aralkyl)"기는 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "유효량"은, 화합물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어 NASH와 같은 질환 또는 병태를 앓고 있거나 발병할 위험이 있는 환자)에게 투여했을 때, 질환 또는 병태의 하나 이상의 징후를 완화시키는 데 있어서 (예를 들어 특정 장애 또는 질환(예를 들어 NAS)의 증상을 예방, 억제, 치료 또는 완화하는 데 있어서) 치료적 이점을 제공하는 (화합물의) 양을 의미한다. 그러나, 완전한 치료 효과는 1회 투여량의 투여에 의해 반드시 나타나는 것은 아니며, 일련의 투여량이 투여된 후에 발생할 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 유효량은 1회 이상의 투여량으로 투여될 수 있다. 치료적(예방 포함) 적용의 맥락에서, 대상체에게 투여되는 활성제의 양은 질환 또는 병태의 유형 및 중증도에 따라 달라지고, 대상체의 특성, 예컨대, 전체적인 건강 상태, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 달라지게 된다. 이는 또한 질환 또는 병태의 정도, 중증도 및 유형에 따라 달라질 것이다. 당업자라면 이러한 요인들과 다른 요인들에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 식 I의 화합물은 하나 이상의 추가적인 치료 화합물과 병용으로 투여될 수도 있다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "할로(halo)" 또는 "할로겐(halogen)"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 구현예에서, 할로겐은 플루오르, 염소, 또는 브롬을 포함한다. 구현예에서, 할로겐은 플루오르 또는 염소이다.
용어 "헤테로아랄킬(heteroaralkyl)"기는 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 "헤테로사이클(heterocycle)" 또는 "헤테로시클릴(heterocyclyl)" 또는 "헤테로시클릭(heterocycic)"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 치환되지 않았거나 치환된, 단환- 또는 다환- 헤테로시클릭 고리 시스템을 의미하며, 여기서, 헤테로시클릭 고리 시스템은 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자와 탄소 원자로 이루어진다. 헤테로사이클은 일반적으로 5 내지 10개의 고리 원자를 함유한다. 헤테로시클릭 시스템은, 달리 명시되지 않는 한, 구조적 이성질체를 제공하는 헤테로시클릭 시스템의 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자에서 또 다른 원자에 부착될 수 있다.
용어 "헤테로아릴(heteroaryl)" 또는 "헤테로방향족(heteroaromatic)"은 방향족 특징을 갖는 헤테로사이클을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "하이드로카르빌(hycrocarbyl)"은 그 자체로서 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 지정된 탄소 수를 갖는 (즉, C1-C6은 1 내지 6개의 탄소 수를 의미함) 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소(hydrocarbon)을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 및 헥실 등이 있다. 구현예에서, 하이드로카르빌은 (C1-C6) 알킬, 예컨대 (C1-C3) 알킬(예컨대 메틸 및 에틸)이다. 용어 "불포화 하이드로카르빌(unsaturated hydrocarbyl)"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 탄화수소를 의미한다.
용어 "할로알킬(haloalkyl)"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알킬기를 의미한다. 용어 "퍼할로알킬(perhaloalkyl)"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 할로알킬기를 의미한다. 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬, 예컨대 -(C1-C6)퍼플루오로알킬(예를 들어 -(C1-C3)퍼플루오로알킬기, 예컨대 -CF3)을 포함한다.
용어 "할로알콕시(haloalkoxy)"는 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 알콕시기를 의미한다. 용어 "퍼할로알콕시(perhaloalkoxy)"은 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되는 할로알콕시기를 의미한다. 퍼할로알콕시 기는 퍼플루오로알콕시, 예컨대 -(C1-C6)퍼플루오로알콕시(예를 들어 -(C1-C3)퍼플루오로알콕시, 예컨대 -OCF3)를 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개체(individual)" 또는 "환자(patient)" 또는 (치료의 대상체에서와 같은) "대상체(subject)"은 포유동물 및 비-포유동물 둘 다를 의미한다. 포유동물은, 예를 들어, 인간; 유인원 및 원숭이와 같은 비인간 영장류; 개; 고양이; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다. 일 구현예에서, 개체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)"은, 제형화된 화합물이 환자에게 투여될 때, 화합물의 생물학적 활성, 약리학적 활성 및/또는 다른 특성을 상당히 저해하지 않는 화합물의 제형을 지칭한다. 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 제형은 환자에게 상당한 자극을 일으키지 않는다.
용어 "치환된(substituted)"은 원자 또는 원자의 군이 또 다른 그룹에 부착된 치환기로서 수소를 대체한 것을 의미한다. 아릴 및 헤테로아릴 기의 경우, 용어 "치환된"은, 이러한 치환이 허용되는 경우, 임의 수준의 치환, 즉 단일-, 이중-, 삼중-, 사중-, 또는 오중-치환을 지칭한다. 치환기는 독립적으로 선택되고, 치환은 임의의 화학적으로 접근 가능한 위치에 있을 수 있다. 치환기는, 예를 들어, 할로, 옥시, 아지도, 니트로, 시아노, 알킬, 알콕시, 알킬-티오, 알킬-티오-알킬, 알콕시알킬, 알킬아미노, 트리할로메틸, 히드록실, 메르캅토, 히드록시, 알킬실릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 알케닐, 알키닐, 아릴 및 아미노 기를 포함할 수 있다. 탄소 사슬을 포함하는 치환기는 1~6개, 1~3개, 또는 1~2개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 질환 또는 병태(예를 들어 NASH)와 관련하여 용어 "치료(treat 및 treatment)"는 상호 교환적으로 사용되고, 질환 또는 병태의 증상을 예방, 유지, 억제, 치료, 또는 완화하는 것을 포함하여, 질환 또는 병태(예: NASH)를 앓고 있거나 발생할 위험이 있는 개체에서 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻기 위한 단계를 취하는 것을 나타내는 의미를 갖는다. 따라서, 환자의 치료는 질환의 추가 진행을 예방 또는 지연시키는 것(예: 예방 또는 유지), 발생했거나 발생할 것이 예상되는 증상을 예방하거나 증상의 중증도를 감소시키는 것, 기존 증상을 완하시키고 추가 증상을 예방하는 것, 및/또는 병태(예: NASH)가 발생할 위험이 있는 대상체를 예방적으로 치료하여 대상체에게 병태가 발생할 확률을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
범위: 본 개시 전체에 걸쳐, 본 개시의 다양한 양태는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식의 설명은 단지 편의성과 간결함을 위한 것이고, 본 개시의 범위에 대한 완강한 제한으로 해석되어서는 안된다는 점을 이해해야 한다. 따라서, 범위의 설명은 모든 가능한 하위 범위뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 6과 같은 범위의 설명은 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5, 2 내지 4, 2 내지 6, 3 내지 6 등 뿐만 아니라 해당 범위 내의 개별 수치, 예를 들어, 1, 2, 2.7, 3, 4, 5, 5.3, 및 6과 같은 하위 범위를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 범위의 폭에 관계없이 적용된다.
본 개시의 구현예들이 아래에 기술된다. 그러나, 본 개시는 이들 구현예로 한정되는 것이 아니라, 오히려 당업자에게 자명한 변형 및 이의 균등물도 포함되도록 의도된다는 것에 명시적으로 주목한다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 일반적으로 과도한 지방이 간에 축적되고 과도한 알코올 사용에 의해 야기되지 않는 병태의 스펙트럼을 기술할 수 있다. 예를 들어, 단순 지방간(비알코올성 지방간 또는 NAFL)은 간 염증 또는 세포 손상이 없거나 거의 없이 간에 지방이 있는 병태이며: 이러한 병태는 간 손상이나 다른 합병증을 초래하도록 진행되지 않는다. 그러나, 비알코올성 지방간염(NASH)은 대상체가 간 염증(간염) 및/또는 세포 손상과 함께 지방간을 갖는 별개의 병태이며, 이는 섬유증(간경변 포함) 또는 간암을 초래할 수도 있다. NAFLD 대상체의 하위 집합만이 NASH(약 20%)를 가지고 있고, 미국에서는 성인의 약 3~12%만이 NASH를 가지고 있음에도 불구하고, NASH는 간 이식 대기자 명단에 이름을 올리게 하고 간 이식을 받게하는 두 번째 주요 원인으로서 확인되었다. 따라서 NASH를 앓고 있는 환자에 대한 결과의 중증도는 효과적인 요법에 대한 긴급한 필요성을 부각시킨다.
현재, NAFLD 및 NASH의 치료는 약물 치료보다는 식이요법 및 기타 생활습관의 변화에 의존한다. 특히, NASH 및 연관된 병리 또는 합병증(예: 섬유증 및 간경변)에 대한 효과적인 치료제의 개발과 관련하여 상당한 어려움이 있었다.
놀랍게도, 식 I의 화합물이 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 간 질환 및 장애뿐만 아니라 NASH와 연관이 있거나 NASH와 독립적으로 발생할 수 있는 간 섬유증(간경변 포함), 간 지방증, 간 염증(예를 들어 소엽 염증), 및 간세포 풍선화와 같은 병태를 치료하는 데 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
예를 들어, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에서 인식된 NASH의 설치류 모델에서 입증된 것과 같이 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 데 효능이 있는 것으로 밝혀졌다. 특히, 식 I의 화합물은 당뇨병관 관련된 내당능 장애(IGT)를 개선하고; 간에서 지방 침착을 감소시키고; 간 지방증을 약화시키고; 간 섬유증, 간 염증, 간 비대증을 약화시키고; NASH를 치료하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 식 I의 화합물 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기술된 것과 같은 것들을 포함하여, 이들 병태 중 어느 하나를 치료(예를 들어 예방, 억제, 경감, 또는 유지)하는데 유용할 수 있다.
예를 들어, 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 (지방증, 간 염증(예: 소엽 염증), 간세포 풍선화, 및/또는 섬유증(예: 간경변)을 포함하는) 다른 간 병리를 앓고 있거나 이에 걸릴 위험이 있는 개체는 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 포함하는 치료로부터 혜택을 받을 수 있다.
식 I의 화합물
비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법에 사용하기 위한 화합물은 식 I에 따른 화합물:
Figure pct00036
(I)
및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며,
식 중
R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,-NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐,-CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
m은 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
r은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
구현예에서, R1 및/또는 R2를 포함하는 할로(C1-C6)알킬 및/또는 할로(C1-C6)알콕시는 퍼할로(C1-C6)알킬 및 퍼할로(C1-C6)으로부터 선택된다.
구현예에서, R1은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 선택된다. 구현예에서, R2는 수소 또는 -(C1-C8)알킬로부터 선택된다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 전술한 구현예에서, -(C1-C8)알킬은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C3)알킬, 또는 메틸 또는 에틸이다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소이다.
구현예에서, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. -(C1-C8)알킬은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C3)알킬, 또는 메틸 또는 에틸이다. 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 수소이다.
구현예에서, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. -(C1-C8)알킬은 -(C1-C6)알킬, -(C1-C3)알킬, 또는 메틸 또는 에틸이다. 구현예에서, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14은 수소이다.
구현예에서, R3 내지 R14의 각각은 상기 반응식에 따라 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R3 내지 R14는 수소이다.
식 I의 화합물의 구현예에서, m + n + o의 합은 2 내지 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4 또는 3의 범위; 3 내지 10, 9, 8, 7, 6, 5, 또는 4의 범위; 또는 4 내지 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5의 범위이다. 구현예에서, m + n + o의 합은 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2이다.
식 I의 화합물의 구현예에서, p + q + r의 합은 1 내지 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2의 범위; 2 내지 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 또는 3의 범위; 3 내지 10, 9, 8, 7, 6, 5, 또는 4의 범위; 또는 4 내지 10, 9, 8, 7, 6, 또는 5의 범위이다. 구현예에서, p + q + r의 합은 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1이다.
m + n + o의 합을 정의하는 전술한 구현예 및/또는 p + q + r의 합을 정의하는 전술한 구현예 중의 구현예에서, R3 내지 R14의 각각은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R3 내지 R14는 수소이다.
식 I의 화합물의 구현예에서, m은 3이고; p는 4이며; n, o, q, 및 r의 각각은 0이다. 구현예에서, R3, R4, R9, 및 R10은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R3, R4, R9, 및 R10은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 수소일 수 있다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 수소이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
식 I의 화합물의 구현예에서, m은 4이고; n은 1 또는 2이고; p는 3이며; o, q, 및 r의 각각은 0이다. 구현예에서, R3, R4, R9, 및 R10은 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 구현예에서, R3, R4, R9, 및 R10은 독립적으로 수소이다. 구현예에서, R1 및 R2는 수소 및 -(C1-C8)알킬로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 구현예에서, R1 및 R2는 독립적으로 선택된 수소일 수 있다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R9, 및 R10은 수소이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 (S)-2-아미노-5-((6-아미노펜틸)아미노)펜탄산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
구현예에서, R1 및 R2는 각각 수소이다. 구현예에서, R3, R4, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 수소이다. 구현예에서, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14은 각각 수소이다. 구현예에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, 및 R14는 각각 수소이다. 구현예에서, (m+n+o)는 3이다. 구현예에서, (m+n+o)는 4이다. 구현예에서, (m+n+o)는 5이다. 구현예에서, (m+n+o)는 6이다. 구현예에서, (p+q+r)은 3이다. 구현예에서, (p+q+r)은 4이다. 구현예에서, (p+q+r)은 5이다. 구현예에서, (p+q+r)은 6이다.
구현예에서, 식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기술된 방법에 사용된다. 예시적인 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기술되어 있다. 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 식 I의 화합물의 염산염(예를 들어 식 I의 화합물의 일염산염, 이염산염, 또는 삼염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
Figure pct00037
(1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염이다
Figure pct00038
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
Figure pct00039
(2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00040
.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
Figure pct00041
(3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염이다
Figure pct00042
.
화합물의 합성
식 I의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예시적인 합성이 본원에 기술된다.
화합물 (1)
식 I의 화합물인 화합물 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1), 이염산염)의 이염산염을 제조하는 예시적인 방법은 다음과 같다.
A. 터트-부틸( S )-(2-옥소아제판-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00043
디-터트-부틸-디카르보네이트(733 μL, 3.189 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(4 mL) 중 L-(-)-α-아미노-ε-카프로락탐 하이드로클로라이드(500 mg, 3.037 mmol) 및 트리에틸아민(847 μL, 6.074 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하고 농축시켰다. 잔여 백색 고형분을 아세트산에틸과 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 제거하였다. 유기층을 1N 수성 염산으로 2회 세척하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조시키고 농축시켰다. 순수한 표제 화합물 (터트-부틸-(S)-(2-옥소아제판-3-일)카르바메이트)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.45 (bd, J = 5.8 Hz, 1H), 4.18-4.30 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 1.70-2.03 (m, 4H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.42 (m, 1H); MS (ESI): m/z 250.8 (M+Na)+.
B. 터트-부틸-( S )-(1-(3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-옥사제판-3-일)카르바메이트의 제조
Figure pct00044
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(2.524 mmol; 테트라하이드로푸란 중 2.5 mL의 1.0 M 용액)을 무수 테트라하이드로푸란(12 mL) 중 터트-부틸 (S)-(2-옥소아제판-3-일)카르바메이트(288 mg, 1.262 mmol)의 용액에 첨가하였다.
생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드(2.524 mmol; 470 μl)를 모두 한꺼번에 첨가하고 반응물을 실온에서 28시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축시키고 잔류물을 아세트산에틸과 물로 나눈다. 수성 층을 제거한다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을, 헥산 중 0 내지 100%의 아세트산 에틸의 구배 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔을 이용해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (터트-부틸-(S)-(1-(3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-옥소아제판-3-일)카르바메이트)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.96 (bd, J = 5.0 Hz, 1H), 5.32 (bs, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.08-3.22 (m, 2H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.02-2.09 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.40-1.50 (m, 19H), 1.31-1.38 (m, 1H); MS (ESI): m/z 407.8 (M+Na)+.
C. ( S )-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염(화합물 (1), 이염산염)의 제조
Figure pct00045
터트-부틸-(S)-(1-(3-((터트-부톡시카르보닐)아미노)프로필)-2-옥소아제판-3-일)카르바메이트(100 mg, 0.2596 mmol)를 12 N 수성 염산(4 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 버블링이 모두 중단될 때까지 실온에서 교반하였다. 용액을 마이크로파 반응 바이알에 옮기고 160℃에서 90분 동안 가열하였다. 농축 후, 순수한 표제 화합물 ((S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염)을 연한 황색을 띈 황갈색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.00 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.08-3.20 (m, 6H), 1.90-2.15 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 2H), 1.43-1.62 (m, 2H); MS (ESI): m/z 203.9 (M+H)+.
(S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산("APL")의 용해도, 간 마이크로솜 안정성, 및 용액 안정성을 결정하였다. WO 2018/049019 및 미국 특허 공개 제2019/0192462호를 참조한다.
화합물 (2)
식 I의 화합물인 화합물 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (2), 삼염산염)의 예시적인 제조 방법은 다음과 같다.
A. 터트-부틸 (6-옥소헥실)카르바메이트의 제조
Figure pct00046
-78℃에서 무수 디클로로메탄(2 mL) 중 염화옥살릴(50 μL)의 교반 용액에 무수 디메틸 설폭시드(83 μL)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 디클로로메탄(1 mL) 중 6-(터트-부톡시-카르보닐아미노)-1-헥사놀(115 mg, 0.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(368 μL)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물 (터트-부틸 (6-옥소헥실)카르바메이트)를 황백색 고형분으로서 수득하고(86 mg, 75% 수율), 이를 추가 정제없이 사용하였다.
B. (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((6-((터트-부톡시카르보닐)아미노)헥실)아미노)-펜탄산의 제조
Figure pct00047
아세트산(100 μL)이 포함된 무수 메탄올(2 mL) 중 N-알파-벤질옥시카르보닐-L-오르니틴(94 mg, 0.352 mmol)의 교반 현탁액에, 무수 메탄올(1.9 mL) 중 터트-부틸(6-옥소헥실)카르바메이트(114 mg, 0.528 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 시안화 수소화붕소 나트륨(66 mg, 1.057 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 회전 증발기에서 농축시킨 후, 잔류물을 아세트산에틸과 1M 수성 중탄산 칼륨으로 나누었다. 수성 층을 제거하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조하고 회전 증발기를 이용해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용해 역상 크로마토그래피(C18 컬럼)로 정제하였다. 표제 화합물 ((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((6-((터트-부톡시카르보닐)아미노)헥실)아미노)-펜탄산)을 연황색 오일로서 수득하였다(87 mg, 53% 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.94 (t, J = 5.92 Hz, 0.5H), 3.63 (m, 0.5H), 2.99-3.13 (m, 6H), 1.65-2.04 (m, 8H), 1.43 (m, 4H); MS (ESI): m/z 466.2 [(M+H)+].
C. (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염의 제조
Figure pct00048
6N 수성 염산(4 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((6-((터트-부톡시카르보닐)아미노)헥실)아미노)펜탄산)(18 mg, 0.039 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물 ((S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염화물)을 연황색 오일로서 수득하였다(12 mg, 90% 수율). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.27 (m, 0.5H), 3.95 (m, 0.5H), 3.33-3.48 (m, 6H), 2.00-2.37 (m, 8H), 1.77 (m, 4H); MS (ESI): m/z 232.2 [(M+H)+].
화합물 (3)
식 I의 화합물인 화합물 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (3), 삼염산염)의 예시적인 제조 방법은 다음과 같다.
A. 터트-부틸 (5-옥소펜틸)카르바메이트의 제조
Figure pct00049
-78℃에서 무수 디클로로메탄(1.5 mL) 중 염화옥살릴(35 μL)의 교반 용액에 무수 디메틸 설폭시드(58 μL)를 적가하였다. 15분 동안 교반한 후, 무수 디클로로메탄(0.75 mL) 중 6-(터트-부톡시-카르보닐아미노)-1-펜타놀(75 mg, 0.37 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(257 μL)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물 (터트-부틸 (5-옥소펜틸)카르바메이트)를 황백색 고형분으로서 수득하고(52 mg, 70% 수율), 이를 추가 정제없이 사용하였다.
B. (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((5-((터트-부톡시카르보닐)아미노)펜틸)아미노)-펜탄산의 제조
Figure pct00050
아세트산(38 μL)이 포함된 무수 메탄올(1 mL) 중 N-알파-벤질옥시카르보닐-L-오르니틴(35 mg, 0.13 mmol)의 교반 현탁액에, 무수 메탄올(1.0 mL) 중 터트-부틸(5-옥소펜틸)카르바메이트(40 mg, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, 시안화 수소화붕소 나트륨(25 mg, 0.40 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반한다. 회전 증발기에서 농축시킨 후, 잔류물을 아세트산에틸과 1M 수성 중탄산 칼륨으로 나누었다. 수성 층을 제거하였다. 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨을 이용해 건조하고 회전 증발기를 이용해 농축시켰다. 생성된 잔류물을 0.1% 포름산 개질제가 포함된 물 중 10 내지 100% 아세토니트릴의 구배를 사용해 역상 크로마토그래피(C18 컬럼)로 정제하였다. 표제 화합물 ((S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((5-((터트-부톡시카르보닐)아미노)펜틸)아미노)-펜탄산)을 무색 오일로서 수득하였다(34 mg, 58% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26-7.38 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.03 (m, 1H), 2.90-3.07 (m, 6H), 1.87 (m, 1H), 1.65-1.79 (m, 5H), 1.34-1.54 (m, 13H); MS (ESI): m/z 452.30 [(M+H)+] .
C. (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염의 제조
Figure pct00051
6N 수성 염산(4 mL) 중 (S)-2-(((벤질옥시)카르보닐)아미노)-5-((5-((터트-부톡시카르보닐)아미노)펜틸)아미노)펜탄산(20 mg, 0.044 mmol))의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 회전 증발기 상에서 농축시켜 표제 화합물 ((S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염화물)을 연황색 오일로서 수득하였다(12 mg, 88% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.06 (t, J = 5.36 Hz, 1H), 3.06 (m, 4H), 2.96 (t, J = 7.52 Hz, 2H), 1.88-2.10 (m, 4H), 1.68-1.83 (m, 4H), 1.47-1.55 (m, 2H); MS (ESI): m/z 218.2 [(M+H)+] .
당업자는, WO 2018/049019 및 미국 특허 공개 제2019/0192462호의 반응식 1~16에 기술된 방법이 식 I의 화합물을 합성할 수 있는 배타적인 수단이 아니며, 합성 유기 반응의 레파토리가 본 개시의 화합물의 합성에 잠재적으로 사용되도록 이용할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 당업자는 적절한 합성 경로를 선택하고 구현하는 방법을 알고 있다. 적합한 합성 방법은 다음과 같은 참조 문헌을 포함하여, 문헌을 참조하여 확인될 수 있다: B. M. Trost 및 I. Fleming의 문헌[Comprehensive Organic Synthesis, Ed. (Pergamon Press, 1991)]; A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn, 및 C. W. Rees의 문헌[Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Ed. (Pergamon Press, 1996)]; A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor(Eds.)의 문헌[Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, (Elsevier, 2nd Edition, 2004)]; A. R. Katritzky 및 C. W. Rees의 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Ed. (Pergamon Press, 1984)]; 및 A. R. Katritzky, C. W. Rees, 및 E. F. V. Scriven의 문헌[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Ed. (Pergamon Press, 1996)].
식 I의 화합물 및 중간체는 여과, 액상-액상 추출, 고상 추출, 증류, 재결정화 또는 크로마토그래피와 같은 표준 기술에 의해 이들의 반응 혼합물로부터 단리되고 정제될 수 있다.
식 I의 화합물들이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 화합물은 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있고 단리될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 개시는, NASH를 치료함에 있어서 생물학적으로 활성인, 본 개시의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미화물, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
키랄 중심은 식 I의 화합물의 α-아미노산 작용기의 α-탄소에서 발생한다. 식 I의 화합물은, 식 I의 화합물인 화합물 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1))에 의해 예시된 것과 같이 칸-인골드-프렐로그 규칙(Cahn-Ingold-Prelog rules)에 따라, 함유된 α-아미노산 작용기의 α-탄소에 대한 (S) 절대 구성을 특징으로 한다:
Figure pct00052
Figure pct00053
(1)
(S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산
구현예에 따르면, 식 I의 화합물은 함유된 α-아미노산 작용기의 α-탄소에 대한 구성과 관련하여 단리된 (S) 광학 이성질체이다. "단리된 광학 이성질체(isolated optical isomer)"란 동일한 조성을 가진 상응하는 광학 이성질체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 구현예에서, 단리된 이성질체는 중량 기준으로 적어도 약 80%, 적어도 85% 순수하고, 적어도 90% 순수하고, 적어도 95% 순수하고, 적어도 98% 순수하고, 적어도 약 99% 순수하며, 나머지는 상응하는 (R) 거울상이성질체로 이루어진다. 구현예에서, 단리된 (S) 거울상이성질체에는 극미량의 (R) 거울상 이성질체를 제외하고는 (R) 거울상이성질체가 실질적으로 없다.
약학적으로 허용 가능한 염
식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있는 기 또는 원자로 적절히 치환될 때 염의 형태를 취할 수 있다. 이러한 기 및 원자는 유기 화학 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 용어 "염(salts)"은 본 개시의 화합물인 유리 산 또는 유리 염기의 부가염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적 응용 분야에 유용한 범위 내에서 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 그럼에도 불구하고, 약학적으로 허용 불가능한 염이 예컨대 본 개시를 실시하는 데 유용한, 예를 들어 본 개시의 화합물의 합성, 정제, 또는 제형화 방법에 유용한 고 결정성과 같은 특성을 가질 수 있다.
적절한 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 수소산, 질산, 탄산, 황산, 및 인산을 포함한다. 적절한 유기산은 유기산의 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로시클릭, 카르복시, 및 설폰산 부류로부터 선택될 수 있고, 이들의 예는 포름산, 아세트산, 피발산, 프로피온산, 푸로산, 점액산, 이세티온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(팜산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설파닐산, 시클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산, 캄포설폰산, 및 갈락투론산을 포함한다. 약학적으로 허용 불가능한 산 부가염의 예는, 예를 들어 과염소산염 및 테트라플루오로붕산염을 포함한다.
구현예에서, 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기술된 화합물의 염산염(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나의 염산염)이다. 구현예에서, 염산염은 일염산염이다. 구현예에서, 염산염은 이염산염이다. 구현예에서, 염산염은 삼염산염이다.
본 개시의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 및 아연 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 및 전이 금속 염을 포함하는 금속염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 트로메타민, 메글루민(N-메틸글루카민), 및 프로카인과 같은 염기성 아민으로 만들어진 유기염도 포함한다. 약학적으로 허용 불가능한 염기 부가염의 예는 리튬 염 및 시아네이트 염을 포함한다.
이들 염 모두는 종래의 수단에 의해 식 I에 따른 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있고, 예를 들어 적절한 산 또는 염기를 식 I에 따른 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 염은 결정질 형태일 수 있고, 적절한 용매로부터 염을 결정화시켜 제조할 수 있다. 당업자는, 예를 들어 P. H. Stahl 및 C. G. Wermuth의 문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by (Wiley-VCH 2002)]에 기술된 것과 같은, 적절한 염 형태를 제조하고 선택하는 방법을 알고 있을 것이다.
치료 방법
비알코올성 지방간염(NASH)
일 양태에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 NASH를 치료하는 데 사용하기 위한 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 NASH의 치료를 위한 의약을 제조하기 위한 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 전 세계적으로 만성 간 질환의 가장 두드러진 형태 중 하나가 되었으며, 이는 비만증이 만연함을 반영한다. 간 지방증 또는 "지방간"은 간에 지방이 축적되는 것이다. NAFLD와 별개로, 비알코올성 지방간염(NASH)은 상당한 건강 위험을 특징으로 하는 장애이다. 간에 과도한 지방을 갖는 것 이외에, NASH는 섬유증을 동반하거나 동반하지 않은 간 염증 및 간세포 손상(풍선화)의 조직학적 증거를 특징으로 할 수 있다. NASH로 진단된 대상체는 이환율 및 사망률의 위험이 상당히 증가하며, NASH 치료를 위한 치료제가 지속적으로 요구된다.
보다 구체적으로, NASH는 심혈관 및 간 관련 사망의 위험 증가를 특징으로 할 수 있다. NASH는 간이 영구적으로 손상되고 흉터가 생기는 간경변으로 이어질 수 있다. 간경변은 체액 저류, 근 손실, 장 출혈, 및 간부전을 초래한다. 간 이식은 간부전을 동반한 진행된 병기의 간경변에 대한 유일한 치료법이다. 이식은 점점 더 많은 NASH 환자를 대상으로 수행되고 있다. 현재 NASH는 간 이식의 두 번째 원인이지만, 현재 간부전의 가장 큰 원인인 C형 간염이 항바이러스 약물에 의해 조절됨에 따라, 10년 이내에 첫 번째 원인이 될 가능성이 매우 높다.
구현예에서, NASH는 간 생검(예를 들어 간 질환의 다른 원인 또는 실질적인 알코올 섭취가 없는 경우에, 예를 들어 지방증, 염증, 및 간세포 풍선화의 조직학적 증거)에 의해 진단될 수 있다. 예를 들어, NAFLD 활성 점수(NAS)는 NASH 환자를 식별하는 데 유용할 수 있다. Kleiner 등의 문헌["Design and Validation of a Histological Scoring System for Nonalcoholic Fatty Liver Disease", Hepatology, 41(6):1313-1321 (2005)] 참조.
NAS는 지방증(0~3), 간세포 풍선화(0~2), 및 소엽 염증(0~3)에 대한 개별 점수의 합이며, 최대 점수는 8이다. NAS 점수는, Kleiner 등의 전술한 문헌에 제시된 기준에 따라 생검 후에 생성될 수 있다. 표 1을 또한 참조한다.
[표 1] NAFLD 활성 점수(NAS)의 구성요소
Figure pct00054
구현예에서, 대상체는 간 생검(예를 들어 NAS 점수를 결정하는 데 사용되는 간 생검)에 기초하여 선택된다.
구현예에서, 대상체는 NAS 점수에 기초하여 선택된다. 구현예에서, NASH의 존재는 4 이상의 NAS 점수(즉, ≥4인 NAS 점수)에 의해 확립된다. 구현예에서, NASH의 존재는 5 이상의 NAS 점수(즉, ≥5인 NAS 점수)를 나타내는 간 생검에 의해 확립된다.
구현예에서, 대상체는 치료 전에 결정된 NAS 점수에 기초하여 선택된다.
구현예에서, NASH의 존재는 치료 전에 4 이상의 NAS 점수(즉, ≥4인 NAS 점수)에 의해 확립된다. 구현예에서, NASH의 존재는 치료 전에 5 이상의 NAS 점수(즉, ≥5인 NAS 점수)를 나타내는 간 생검에 의해 확립된다.
구현예에서, NASH는 5 이상의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 특징으로 할 수 있으며, NAS는 지방증(범위: 0~3), 간세포 풍선화(범위: 0~2), 및 소엽 염증(범위: 0~3)에 대한 개별 점수의 합이다. Kleiner 등의 전술한 문헌 참조. 지방증은 간 내에 지질이 비정상적으로 잔류하는 것이다. 지방증 점수는 지방 방울을 함유하는 간세포(지방증)의 백분율을 0(<5%), 1(5~33%), 2(33~66%), 및 3(>66%)으로 나타낸다. 본 개시에 따라 NASH에 대해 치료받은 환자는 1, 2, 또는 3의 NAS 지방증 점수를 가질 수 있다. 간세포 풍선화는 세포의 비대화 및 세포 중심에서 또는 그 근처에서 세포 핵이 국소화되는 것을 시각적 특징으로 하는 일종의 세포 사멸이다. 구현예에서, 간세포 풍선화는 0(없음), 1(거의 없음), 또는 2(풍선화가 두드러진 세포가 많음)로 채점된다. 구현예에서, 소엽 염증은 염증의 병소 수에 따라 채점된다: 0(병소 없음), 1(<2개의 병소/200x 필드), 및 2(2~4개의 병소/200x 필드). 구현예에서, 대상체는 0, 1, 2, 또는 3의 소엽 염증 점수 및 0, 1, 또는 2의 풍선화 점수를 갖되, 소엽 염증 점수와 풍선화 점수의 합은 적어도 2이다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 NAS 점수의 개선을 포함한다. 구현예에서, 개선은 섬유증의 악화 없이 일어난다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 NAFLD 활성 점수(NAS)를 <4로 낮춘다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 NAS 점수를 적어도 1(≥1) 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 NAS 점수를 적어도 2(≥2) 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 NAS 점수를 적어도 3(≥3) 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 지방증 점수를 1 내지 3 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간세포 풍선화 점수를 1 또는 2 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 소엽 염증 점수를 1 내지 3 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 1, 2, 또는 3의 지방증 점수를 갖는다.
구현예에서, 지방증은 거대수포성 지방증을 포함한다. 구현예에서, 지방증은 미세수포성 지방증을 포함한다. 구현예에서, 지방증은 거대수포성 및 미세수포성 지방증을 포함한다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 지방간염의 해소를 필요로 하는 환자에서 지방증을 악화시키기 않고 지방간염을 해소한다. 구현예에서, 해소(resolution)는 간세포 풍선화의 부재(예: 0의 풍선화 점수); 염증의 부재 또는 경미한 염증(예: 0~1의풍선화 점수); 및/또는 지방증 존재 또는 부재(예: 0~3의 지방증 점수)를 포함한다.
구현예에서, NASH는 소엽 염증 및 간세포 풍선화 중 적어도 하나를 특징으로 하는 지방간염이다. 구현예에서, NASH는 간 질환 및/또는 실질적인 알코올 섭취의 다른 원인 없이 발생한다.
구현예에서, 대상체는 간 염증을 갖는다. 구현예에서, 간 염증은 소엽 염증이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증을 감소시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 (예를 들어 본원에 기술된 것과 같이) 0 또는 1의 간 염증 점수를 유도한다.
구현예에서, 대상체의 간은 간세포 풍선화를 특징으로 한다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간세포 풍선화를 감소시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 풍선화 점수를 0으로 감소시킨다.
구현예에서, 치료는 NAS 점수를 결정하는 것과 독립적으로 시작된다.
구현예에서, 대상체는 NAS 점수의 조직학적 평가(예: 바이오마커)와 아주 유사한 대리 마커에 기초하여 선택된다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 NAS의 개선을 필요로 하는 환자에서 지방증을 악화시키기 않고 NAS를 적어도 2점 개선한다.
구현예에서, 대상체는 간 섬유증을 갖는다.
구현예에서, 섬유증은 0~4의 값으로 채점되거나/병기가 결정된다(표 2).
[표 2] 섬유증 채점/병기 결정
Figure pct00055
구현예에서, 대상체는 비-간경변성 NASH를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 간경변성 NASH를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 0~3의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 0의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 1의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 2의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 3의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 4의 섬유증 병기 점수(간경변)를 갖는다. 구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전 베이스라인 점수보다 적어도 더 나쁘지 않은 섬유증 병기 점수를 가질 수 있고, 대안적으로 섬유증 병기 점수가 적어도 1단계, 대안적으로는 적어도 2 또는 3단계 감소할 수 있다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 섬유증 점수를 증가시키지 않는다(대상체에서 간 섬유증의 안정화).
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 섬유증 점수를 적어도 1만큼(≥1) 감소시킨다(대상체에서 간 섬유증의 역전).
구현예에서, 간 섬유증은 강화된 간 섬유증 시험(ELF) 점수를 사용하여 특성화된다. 구현예에서, 간 섬유증은 7.7 미만의 ELF 점수를 특징으로 한다. 구현예에서, 간 섬유증은 7.7 이상 및 9.8 미만의 ELF 점수를 특징으로 한다. 구현예에서, 간 섬유증은 9.8 초과의 ELF 점수를 특징으로 한다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 섬유증 병기의 유지를 필요로 하는 환자에서 섬유증 단계를 유지(악화를 중단)시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 섬유증의 퇴행을 필요로 하는 환자에서 섬유증 퇴행을 유도한다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체에서 간 비대증을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 콜라겐 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 조직 알파 평활근 액틴(α-SMA) 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도의 대상체 간세포의 세포자멸사 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 히알루론산 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 금속단백분해효소(TIMP-1)의 대상체 조직 억제제 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 프로콜라겐 III형 말단 펩티드(PIIINP) 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 가용성 Fas 리간드 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 렙틴 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 대 혈소판 지수(APRI)를 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 섬유증 4(FIB-4) 점수를 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 간 경직도를 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 아디포넥틴 수준을 감소시킨다.
혈청 마커 및 바이오마커
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도 중 어느 하나는 이를 필요로 하는 환자에서 혈청 마커(예를 들어 간 섬유증 또는 NASH와 같은 간 병리학의 혈청 마커)를 변화시킨다. 따라서, 구현예에서, 환자는 혈청 마커(본원에 기술된 임의의 혈청 마커를 포함함)의 특정 발현 수준에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 본원에 기술된 방법은 혈청 마커(예를 들어 본원에 기술된 임의의 혈청 마커)의, 예를 들어 특정 임계 수준을 갖는 환자에게 특히 유익할 수 있다. 또한, 본원에 기술된 방법은 혈청 마커를 유리하게 변화시킬 수 있다(예를 들어 본원에 기술된 임의의 혈청 마커의 수준을 조절할 수 있음). 구현예에서, 본원에 기술된 방법은 상승된 혈청 마커(예를 들어 본원에 기술된 임의의 혈청 마커)를 감소시킬 수 있다.
예를 들어, 치료 효능을 모니터링하기 위한 섬유증의 비침습적 척도는 (예를 들어 NASH와 같은 본원에 기술된 임의의 간 병리를 갖는 환자들을 포함하여, 본원에 기술된 방법으로부터 혜택을 볼 수 있는 환자를 식별하기 위한) 반복적인 간 생검의 필요성을 회피하는 데 유용할 수 있다 구현예에서, 혈청 마커는 FIB-4이다. 구현예에서, 혈청 마커는 APRI이다. APRI 점수 및 FIB-4 점수는 다음의 공개된 공식에 의해 계산되며(Kim 등의 문헌[Hepatology 2013, 57: 1357), 식 중 "PLT 계수"는 혈소판 계수이고; "AST"는 아스파르테이트 아미노전이효소이고, 정상 상한치는 40 IU/mL이고; "ALT"는 알라닌 아미노전이효소이다:
APRI = ([AST/정상 상한치]/PLT 계수[109/L])
FIB-4 = (연령[세] x AST [IU/L])/(PLT [109/L] x (ALT [IU/L])1/2).
따라서, 예시적인 혈청 마커는 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리 인산분해효소(ALP), 또는 γ-글루타밀 전이효소(GGT)와 같은 임의의 효소, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 구현예에서, 환자는 적어도 하나의 간 효소가 상승한 상태이다.
또 다른 예시적인 혈청 마커는 다음을 포함한다: 총 콜레스테롤, 고밀도 지단백질(HDL)-콜레스테롤, 중성지방, 빌리루빈, 알부민, C-펩티드, 아포지질단백질 A1, 아포질질단백질 B, 렙틴, 아디포넥틴, 유리 지방산, 그렐린, 및 종양 괴사 인자-알파(TNF-α).
구현예에서, 대상체는 상승된 간 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 간 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 감소시킨다. 구현예에서, 대상체는 정상 수준(예: 약 10~40 IU/L) 내에 속하는 ALT 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 약 40 IU/L 초과의 ALT 수준을 갖는다. 구현예에서, ALT는 (예를 들어 남성 환자의 경우) 약 30 IU/L 이하이다. 구현예에서, ALT는 (예를 들어 남성 환자의 경우) 약 30 IU/L 초과이다. 구현예에서, ALT는 (예를 들어 여성 환자의 경우) 약 19 IU/L 이하이다. 구현예에서, ALT는 (예를 들어 여성 환자의 경우) 약 19 IU/L 초과이다.
구현예에서, 대상체는 상승된 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 정상 수준(예: 약 10~35 IU/L) 내에 속하는 AST 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 약 30 IU/L를 초과하는 AST 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 약 35 IU/L 초과의 AST 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(AST)의 비율이 결정된다. 구현예에서, 환자는 1을 초과하는 AST/ALT의 비율을 갖는다. 구현예에서, 환자는 1 미만의 AST/ALT의 비율을 갖는다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 대 알라닌 아미노전이효소(ALT) 비율을 감소시킨다.
구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 대상체의 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 대 알라닌 아미노전이효소(ALT) 비율이 1에 근접하도록 이를 변화시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 알칼리 인산분해효소(ALP) 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 정상 범위(예: 약 20~140 또는 약 37~116 IU/L) 내에 속하는 ALP 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 약 120 IU/L 또는 약 140 IU/L을 초과하는 ALP 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 약 150 IU/L 초과의 ALP 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 알칼리 인산분해효소(ALT) 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 γ-글루타밀 전이효소(GGT) 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 정상 범위(예: 약 5~30 또는 약 9~48 IU/L) 내에 속하는 GCT 수준을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 GGT를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 적어도 약 50 IU/L인 상승된 GGT 수준을 갖는다. GGT 수준은 최대 약 90 IU/L 또는 약 100 IU/L이다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 GGT 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 중성지방 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 중성지방 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 비-에스테르화 지방산(NEFA) 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 비-에스테르화 지방산(NEFA) 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 상승된 콜레스테롤 수준을 갖는다. 구현예에서, 본원에 기술된 방법 및 용도는 콜레스테롤 수준을 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 저하된 HDL-콜레스테롤 수준을 갖는다.
간 염증
일 양태에서, 본 발명은 간 염증을 치료하기 (예를 들어 감소시키기) 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 간 염증은 소엽 염증이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증 점수를 0 또는 1로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염(화합물 (1), 이염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산(화합물 (2)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (2), 삼염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산(화합물 (3)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (3), 삼염산염)이다.
간세포 풍선화
일 양태에서, 본 발명은 간세포 풍선화를 치료하기 (예를 들어 감소시키기) 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
간세포 풍선화는 세포의 비대화 및 세포 중심에서 또는 그 근처에서 세포 핵이 국소화되는 것을 시각적 특징으로 하는 일종의 세포 사멸이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 풍선화 점수를 0으로 감소시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염(화합물 (1), 이염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산(화합물 (2)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (2), 삼염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산(화합물 (3)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (3), 삼염산염)이다.
간 섬유증(간경변 포함)
일 양태에서, 본 발명은 간 섬유증을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 대상체는 2기, 3기, 또는 4기 간 섬유증을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 간경변(4기 간 섬유증)을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 ≥1의 섬유증 병기 점수를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 0~3의 섬유증 병기 점수를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 0의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 1의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 2의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 3의 섬유증 병기 점수를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 4의 섬유증 병기 점수(간경변)를 갖는다.
구현예에서, 치료 후 환자는 치료 전 베이스라인 점수보다 적어도 더 나쁘지 않은 섬유증 병기 점수를 가질 수 있고, 대안적으로 섬유증 병기 점수가 적어도 1단계, 대안적으로는 적어도 2 또는 3단계 감소할 수 있다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 안정화시킨다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 역전시킨다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염(화합물 (1), 이염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산(화합물 (2)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (2), 삼염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산(화합물 (3)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (3), 삼염산염)이다.
지방증
일 양태에서, 본 발명은 지방증을 치료하기 위한 방법을 포함하며, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구현예에서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 대상체에서 지방증을 감소시킨다.
구현예에서, 지방증은 거대수포성 지방증을 포함한다. 구현예에서, 지방증은 미세수포성 지방증을 포함한다. 구현예에서, 지방증은 거대수포성 및 미세수포성 지방증을 포함한다.
구현예에서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(화합물 (1)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 (I)의 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염(화합물 (1), 이염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산(화합물 (2)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (2), 삼염산염)이다.
구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산(화합물 (3)) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 구현예에서, 식 I의 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염(화합물 (3), 삼염산염)이다.
동반 병태 (Co-Morbid Conditions)
본원에 기술된 방법은 동반 병태를 가진 대상체를 치료하는 데 유용할 수 있다.
구현예에서, 대상체는 당뇨병 전증 환자이다.
구현예에서, 대상체는 당뇨병 환자이다. 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖는다.
구현예에서, 대상체는 당뇨병 환자가 아니다. 구현예에서, 대상체는 2형 당뇨병을 갖지 않는다.
구현예에서, 대상체는 비만증 환자이다. 구현예에서, 대상체는 비만증 환자가 아니다. 구현예에서, 대상체는 30 초과의 체질량 지수(BMI)를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 30 미만의 BMI를 갖는다. 구현예에서, 대상체는 25 미만의 BMI를 갖는다.
구현예에서, 대상체는 이상지질혈증을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 이상지질혈증을 갖지 않는다.
구현예에서, 대상체는 고혈압을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 고혈압을 갖지 않는다.
구현예에서, 대상체는 인슐린 저항성이다. 구현예에서, 대상체는 인슐린 저항성이 아니다.
구현예에서, 대상체는 심혈관 질환을 갖는다. 구현예에서, 대상체는 심혈관 질환에 걸릴 위험이 있다. 구현예에서, 대상체는 심혈관 질환을 갖지 않는다.
약학적 조성물
또 다른 양태에서, 본 발명은 식 I에 따른 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물; 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. "약학적으로 허용 가능한 담체"는 제형의 다른 성분과 양립 가능하고 수용자에게 유해하지 않은 임의의 담체, 희석제 또는 부형제를 의미한다.
본원에 기술된 방법 및 용도의 구현예에서, 화합물은 약학적 조성물의 형태로 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여 투여될 수 있다.
활성제는 제약 분야의 표준 관행에 따른 투여 형태로 제형화될 수 있다. Alphonso Gennaro(ed.)의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (1990), Mack Publishing Co., Easton, PA] 참조. 적합한 투여 형태는, 예를 들어, 정제, 캡슐, 용액, 비경구 용액, 트로키(troche), 좌약, 또는 현탁액을 포함할 수 있다.
식 I의 화합물은 편리한 방식으로 투여될 수 있다. 적합한 국소 경로는 경구, 직장, 흡입(비강 포함), 국소(구강 및 설하 포함), 경피 및 질, 예를 들어 표피를 통과하는 것을 포함한다. 식 I의 화합물은 비경구 투여(피하, 정맥 내, 근육 내, 피내, 동맥 내, 경막 내 및 경막 외 포함) 등에도 사용될 수 있다. 선택된 경로는 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다.
비경구 투여의 경우, 활성제는 적절한 담체 또는 희석제, 예컨대 물, 오일(특히 식물성 오일), 에탄올, 식염수 용액, 수성 덱스트로오스(포도당) 및 관련 당 용액, 글리세롤, 또는 프로필렌 글리콜이나 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜과 혼합될 수 있다. 비경구 투여용 용액은 활성제의 수용성 염을 함유할 수 있다. 안정화제, 항산화제, 및 보존제가 첨가될 수도 있다. 적합한 항산화제는 아황산염, 아스코르브산, 구연산과 이의 염, 및 나트륨 EDTA를 포함한다. 적합한 보존제는 염화 벤즈알코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 포함한다. 비경구 투여용 조성물은 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 유화액의 형태를 취할 수 있다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 대상체에게 경구 투여된다.
경구 투여의 경우, 활성제는 정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립 또는 기타 적합한 경구 투여 형태를 제조하기 위한 하나 이상의 고형 비활성 성분과 조합될 수 있다. 예를 들어, 활성제는 적어도 하나의 부형제, 예컨대 필러, 결합제, 보습윤, 붕해제, 용해 지연제, 흡수 가속화제, 습윤제, 흡수제, 또는 윤활제와 조합될 수 있다. 하나의 정제 구현예에 따르면, 활성제는 카르복시메틸셀룰로오스(CMC) 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 만니톨, 및 전분과 조합된 다음, 종래의 정제화 방법에 의해 정제로 형성될 수 있다.
본 개시의 약학적 조성물은 그 안의 활성 성분을 서방출하거나 조절 방출하도록, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하는 다양한 비율의 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 마이크로입자, 리포좀 및/또는 미소구체를 사용해 제형화될 수 있다.
일반적으로, 조절 방출형 제제는 원하는 기간 동안 일정한 약리학적 활성을 유지하는 데 필요한 속도로 활성 성분을 방출할 수 있는 약학적 조성물이다. 이러한 투여 형태는 소정의 기간 동안 신체에 약물을 공급하므로, 종래의 비조절형 제형보다 더 오랜 기간 동안 치료 범위의 약물 수준을 유지시킨다.
미국 특허 제5,674,533호는 강력한 말초 진해제인 모기스테인(moguisteine)의 투여를 위한 액체 투여 형태의 조절 방출형 약학적 조성물을 개시한다. 미국 특허 제5,059,595호는 기질적 정신 장애의 치료를 위한 위-저항성 정제의 사용에 의한 활성제의 조절 방출을 기술한다. 미국 특허 제5,591,767호는 조절 방출을 위한 액체 저장형 경피 패치를 기술한다. 미국 특허 제5,120,548호는 팽윤성 중합체로 이루어진 조절 방출형 약물 전달 장치를 개시한다. 미국 특허 제5,073,543호는 갱글리오시드-리포좀 비히클에 의해 포획된 영양 인자를 함유하는 조절 방출형 제형을 기술한다. 미국 특허 제5,639,476호는 소수성 아크릴 중합체의 수성 분산액으로부터 유래된 코팅을 갖는 안정한 고형 조절 방출형 제형을 개시한다. 조절 방출형 제형에 사용하기 위한 생분해성 미세입자가 알려져 있다. 미국 특허 제5,733,566호는 항기생충 조성물을 방출하는 중합체 미세입자의 용도를 기술한다.
활성 성분의 조절 방출은 다양한 유도 인자, 예를 들어 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 조건 또는 화합물에 의해 자극될 수 있다. 약물 방출의 다양한 메커니즘이 존재한다. 예를 들어, 일 구현예에서, 조절 방출형 성분은 환자에게 투여된 후 팽윤하여 활성 성분을 방출하기에 충분히 큰 다공성 개구를 형성할 수 있다. 본 개시의 맥락에서의 용어 "조절 방출형 성분"은 약학적 조성물 중의 활성 성분의 조절 방출을 용이하게 하는 화합물(들), 예컨대 중합체, 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 리포좀, 및/또는 미소구체로서 본원에서 정의된다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출형 성분은 생분해성이며, 체내의 수성 환경, pH, 온도, 또는 효소에 노출됨으로써 유도된다. 또 다른 구현예에서, 졸-겔(sol-gel)이 사용될 수 있으며, 여기서 활성 성분은 실온에서 고형인 졸-겔 매트릭스에 혼입된다. 이러한 매트릭스는 졸-겔 매트릭스의 겔 형성을 유도하기에 체온이 충분히 높은 환자(예: 포유동물) 내로 이식되어, 활성 성분을 환자 내로 방출한다.
약학적 조성물을 제형화하는 데 사용되는 성분은 고순도(high purity)이며 잠재적으로 유해한 오염물질이 없다(예를 들어, 적어도 국립 식품 등급(National Food grade), 일반적으로는 적어도 분석 등급, 및 더 일반적으로는 적어도 약학 등급임). 특히 인간의 소비를 위해, 조성물은 미국 식품 의약국(FDA)의 적용 가능한 규정에서 정의된 바와 같은 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(Good Manufacturing Practice standards)에 따라 제조되거나 제형화될 수 있다. 예를 들어, 적합한 제형은 멸균 상태이고/이거나 실질적으로 등장성이고/이거나 미국 식품 의약국(FDA)의 모든 우수의약품 제조 및 품질관리 기준을 완전히 준수하는 것일 수 있다.
투여량 및 투여 요법
가장 적합한 활성제의 투여량은 의사가 결정하게 되고, 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 화합물에 따라 달라지게 되며, 또한, 치료 중인 환자 및 환자의 연령, 치료 중인 병태의 중증도, 투여 경로 등을 포함하되 이들로 한정되지 않는 다양한 요인에 따라 달라지게 된다. 일반적으로, 의사는 화합물의 최적 투여량보다 실질적으로 적은 투여량으로 치료를 개시하고, 상황에 따라 최적의 효과에 도달할 때까지 투여량을 작은 증분만큼 증가시키기를 원할 것이다. 일반적으로 조성물이 경구로 투여될 때, 비경구로 투여되는 소량과 동일한 효과를 생성하기 위해서는 더 많은 양의 활성제가 요구된다는 것을 일반적으로 알게 될 것이다. 화합물은 유사한 치료제와 동일한 방식으로 유용하며, 투여량 수준은 이들 다른 치료제와 일반적으로 함께 사용될 때와 동일한 정도이다.
예를 들어, 일일 투여량은 약 2 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 약 10 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 10 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다. 구현예에서, 일일 투여량은 약 2 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일이다. 구현예에서, 일일 투여량은 약 10 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일이다. 구현예에서, 일일 투여량은 약 10 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 2~1000, 10~1000, 또는 10~100 mg/kg/일의 투여량으로 대상체(예: 인간)에게 투여된다. 구현예에서, 투여량은 약 10~1000 mg/kg/일이다. 구현예에서, 투여량은 약 10~100 mg/kg/일이다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 10 mg/kg/일 또는 그 이상의 총 일일 투여량으로 대상체(예: 인간)에게 투여된다. 구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 2 mg/kg/일 또는 그 이상의 총 일일 투여량으로 대상체(예: 인간)에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 약 100~5000, 500~5000, 또는 600~3000 mg/일의 총 일일 투여량으로 대상체(예: 인간)에게 투여된다. 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 500~5000 mg/일이다. 구현예에서, 총 일일 투여량은 약 600~3000 mg/일이다.
치료는 1회의 중단 없는 세션으로 또는 이산된 세션으로 필요한 만큼 장기간 동안 수행될 수 있다. 구현예에서, 대상체는 치료를 받는다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 16주의 기간 동안 대상체(예: 인간)에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 14주의 기간 동안 대상체(예: 인간)에게 투여된다.
구현예에서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4~6, 4~8, 4~10, 4~12, 4~14, 또는 4~16주의 기간 동안 대상체(예: 인간)에게 투여된다.
개시를 실시하는 것은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.
실시예
다음의 실시예에서, 모든 프로토콜은 동물실험윤리위원회(IACUC)의 승인을 받은 것이다. 동물의 복지, 안전, 건강, 및 편안함을 보장하고 스트레스와 고통을 최소화하기 위해 모든 조치를 취하였다. 부검과 같은 절차는 안락사에 대한 IACUC가 승인한 프로토콜을 사용하여 수행하였다.
실시예 1 - NASH의 설치류 모델에서의 포도당 내성과 APL
본 실험은 당업계에서 인정된 NASH 모델을 대상으로 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산(APL)이 내당능 장애(IGT)에 미치는 효과를 알아내기 위해 설계되었다. 다음의 설치류 모델을 사용하였다: Zucker fa/fa 비만 랫트 및 Zucker Fa/fa 마른 랫트, 및 C57BL/6J 마우스. C57BL/6J 마우스는 식이 유도 비만증(DIO) 모델이며; 이들 마우스는 비만유발성 식이에 높은 민감도를 나타내고, 식이 유도성 간 괴사염증 및 섬유증이 발생하기 쉽다. 예를 들어 Liang 등의 문헌[2014, PLoS One, 9(12): e115922]; 및 London & George의 문헌[2007, Clinics in Liver Disease, 11(1): 55-74] 참조.
Zucker fa/fa 비만 랫트 및 Zucker fa/fa 마른 랫트(7주령 수컷 랫트, Charles Rivers Laboratories, Wilmington, MA, USA로부터 구입함)를 개별 케이지 내에 유지시키고(좌위 활성을 촉진하기 위해 케이지 당 1마리의 랫트), 실험을 시작할 때까지 7일 동안 표준 설치류 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO로부터 구입함)와 물(Hydrapak 시스템을 사용하여 여과하여 채움)을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. Zucker fa/fa 비만 랫트를 2개의 군에 무작위로 배정하였다: 1) 78일 동안 비히클 p.o.b.i.d.(경구 투여, 1일 2회) (n=7); 및 2) 78일 동안 100 mg/kg(체중)의 APL(p.o.b.i.d.) (n=8). Zucker Fa/fa 마른 랫트(n=4)에게 78일 동안 비히클(p.o.b.i.d.)을 투여하였다. APL을 용해시키는 데 사용한 용액인 인산염 완충 식염수(PBS)를 비히클 용액으로서 사용하였다. 멸균 상태에서 APL 분말을 PBS로 100 mg/mL의 농도로 용해시키고; 부피는 각 동물별로 이들의 체중에 따라 조절하였다. 포도당 내성 시험(GTT) 절차 동안을 제외하고, 동물들이 먹이와 물을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다.
Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME, USA)에서 구입한 5주령 수컷 마우스인 C57BL/6J 마우스 케이지 내에 유지시키고(마우스 5마리/케이지), 실험을 시작할 때까지 5일 동안 표준 설치류 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO에서 구입함)와 물(Hydrapak 시스템을 사용하여 여과하여 채움)을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 그런 다음, 동물들을 표 A에 도시된 것과 같이 130일 동안 상이한 식이와 치료를 받는 5개의 군에 무작위 배정하였다(각 군 별로 n=5). 각 치료제를 p.o.b.i.d.로 투여하였다. 각 동물에게 투여한 APL 투여량은 일일 2회 투여량으로 나누어 경구 위관 영양(oral gavage)을 통해 투여한 200 mg/kg(체중)이었고, 각 동물에게 투여한 피오글리타존(pioglitazone) 투여량은 일일 2회 투여량으로 나누어 경구 위관 영양을 통해 투여한 20 mg/kg(체중)이었다. "HFD"는 고지방/고과당 식이로서, 58%의 지방, 25%의 탄수화물, 및 17%의 단백질을 함유한다. HFD는 Research Diets, Inc.로부터 구입하였다. "일반 식이(chow)"는 표준 설치류 일반 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO로부터 구입함)를 지칭한다. GTT 실험 동안을 제외하고, 동물에게 자유롭게 급여하였다.
[표 A]
Figure pct00056
실험 기간(랫트의 경우 78일, 마우스의 경우 130일)이 종료된 후, 동물들을 대상으로 다음과 같이 포도당 내성 시험(GTT)을 수행하였다. 동물들을 5시간 동안 금식시키고, 체중을 측정하고, 꼬리 끝을 잘라 공복 혈당 수준을 측정하였다. 측정 직후, 포도당(2 mg/g (체중))을 경구 투여하였다. 포도당 수준은 포도당 투여 후 0, 15, 30, 45, 60, 및 120분에 측정하였다. 포도당은 Abbott의 AlphaTRAK 2 포도당 측정기(glucometer)를 사용하여 측정하였다.
포도당 내성 시험 데이터의 곡선 아래 면적(AUC)을 계산하였다. 이들 데이터는 도 1 및 2에 도시되어 있다. 도 1은 랫트 데이터를 도시한다. GTT의 AUC는 대조군 랫트에 비해 비히클로 치료한 모든 비만 랫트에서 유의하게 더 높았다. APL로 치료한 비만 랫트에 대한 GTT의 AUC는 비히클로 치료한 비만 랫트보다 유의하게 낮았다(**p<0.01). 마우스의 경우, GTT는 18주차 시작 시에 (130일 시점에) 수행하였다. 도 2는 마우스 데이터를 도시한다. 도 2a는 시간 경과에 따른 GTT 데이터를 도시한다. 15분(****p<0.0001), 60분(*p<0.05) 및 120분(***p<0.001) 시점에 양성 대조군과 치료군 간에 유의한 통계적 차이가 관찰되었다. 0분 및 30분(*p<0.05), 45분(**p<0.01), 및 15분, 30분, 60분, 및 120분(****p<0.0001) 시점에는 음성 대조군과 양성 대조군 간에도 유의한 통계적 차이가 관찰되었다. 음성 대조군과 치료군 간에는 모든 시점에서 유의한 통계적 차이가 없었다. 도 2b는 통합된 AUC 데이터를 도시한다. 비히클 용액으로 치료한 HFD 급여 마우스는 대조군 마우스(비히클 용액으로 치료한 일반 식이 급여 마우스) 및 APL로 치료한 HFD 급여 마우스와 비교하여 유의하게 더 높은 GTT의 AUC를 갖는다 (**p<0.01).
내당능 장애(IGT) 및 당뇨병은 NASH의 유의한 동반이환이다. 이들 데이터는 APL이 랫트 NASH 모델 및 마우스 NASH 모델 모두에서 IGT를 통계적으로 유의한 정도로 완화시킨다는 것을 나타낸다.
실시예 2 - 고지방/고과당 설치류 NASH 모델에서의 간 지방증과 APL
실시예 1에서와 같이, C57BL/6 마우스(실시예 1에서와 동일한 마우스 샘플)를 케이지에 유지시키고(마우스 5마리/케이지), 5일 동안 표준 설치류 일반 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO로부터 구입)와 물(Hydrapak 시스템을 사용하여 여과하여 채움)을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. C57BL/6J 마우스에게 18주 동안 CHOW 또는 고지방/고과당 식이(HFD)를 급여하고, 비히클 또는 APL을 1일 2회(b.i.d.) 경구 투여(p.o.)하여 치료하였다. APL 투여량은 200 mg/kg/일이었고, 100 mg/kg(체중)의 APL을 2회 투여하였다(p.o.b.i.d.). 동물에게 자유롭게 급여하였다. 동물을 인도적으로 안락사시키고, 조직학적 분석을 위해 간을 제거하였다. 포르말린 내 간 샘플을 48시간 동안 고정시키고, 고정 후 FFPE 블록으로 가공하였다. 슬라이드를 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하고 BODIPY 및 DAPI로 면역 염색한 다음, 공초점 현미경을 사용하여 지방 침착 및 핵 수를 정량화하였다. 예를 들어 Rico 등의 문헌[2007, J Cell Physiol, 211(2):504-12]; 및 Daemen 등의 문헌[2016, Mol Metab, 5(3) 153-63] 참조. 데이터는 도 3, 도 4, 및 도 5에 도시되어 있다.
도 3 및 도 4는 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색한 간 샘플을 도시한다. 도 3은 간 샘플을 20X 확대하여 도시한 것이다. 가장 왼쪽 열은 CHOW 급여 마우스의 간 샘플을 도시한 것이고(음성 대조군); 중앙 열은 비히클로 치료한 HFD 급여 마우스의 간 샘플을 도시한 것이며(양성 대조군); 및 가장 오른쪽 열은 HFD를 급여하고 APL로 치료한 마우스의 간 샘플을 도시한 것이다(치료군). 도 4는 유사한 간 절편을 100X 확대하여 도시한 것이다. 가장 왼쪽 열은 음성 대조군의 간을 도시한 것이고; 중앙 열은 양성 대조군의 간을 도시한 것이며; 가장 오른쪽 열은 치료군의 간을 도시한 것이다.
APL로 치료한 동물의 간 절편은 덜 위중한 간세포 지방 축적, 염증성 침윤, 및 간세포 풍선화를 나타냈다. 이러한 데이터는 APL이 NASH와 연관된 전형적인 간 손상을 완화시킨다는 것을 입증한다.
도 5a는 CHOW 또는 고지방/고과당 식이(HFD)를 급여하고, 비히클 또는 APL로 일일 2회 치료한 C57BL/6J 마우스의 간 절편의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색의 다수의 이미지를 나타낸 것이다. 도 5a의 왼쪽 이미지는 CHOW 식이를 급여한 마우스에서 관찰된 간의 정상적인 해부학적 구조를 도시한 것이다. 정상적인 해부학적 구조는 지방 축적(흰색의 큰 패치)에 의해 완전히 변경되었는데, 이는 HFD를 급여하고 비히클 용액으로 치료한 마우스에서 비알코올성 지방간염(NASH)에서 관찰되는 특징적인 변화가 있음을 보여준다(도 5a, 중간 이미지). 대조적으로, 도 5a 오른쪽 이미지에 도시된 것과 같이, HFD를 급여하고 APL로 치료한 마우스는 간의 정상적인 해부 구조를 유지하였다.
도 5b는 동일한 마우스 유래의 간 절편을 BODIPY 및 DAPI로 면역형광 염색한 다수의 이미지를 도시한 것이고; 도 5c는 DAPI로 염색한 면역형광 슬라이드로부터 핵을 정량화한 것이다. 핵 계수의 정량화는 Harmony® 4.6 고함량 이미징 및 분석 소프트웨어인 Operetta CLS??(PerkinElmer, Waltham, MA)를 사용하여 수행하였다. HFD를 급여한 HFD 마우스는 CHOW를 급여한 마우스와 비교했을 때, 또는 HFD를 급여하고 APL로 치료한 마우스와 비교했을 때 통계적으로 유의하게 더 적은 수의 핵을 가졌다(***p<0.001). 이들 데이터는 APL이 NASH의 특징적인 간세포 세포 사멸(즉, 풍선화)을 완화한다는 것을 입증한다.
도 5d는 공초점 현미경을 사용하여 평가한 지방 침착의 도표이다. 측정은 20X-배율 필드에서 이루어졌다. 군 별로 서로 다른 3마리의 동물에서 21개를 초과하는 필드를 분석하였다: 정상 식이-비히클(#필드=26), HFD-비히클(#필드=25), 및 HFD-APL(#필드=23). imageJ(Schneider 등의 문헌[2012, Nature Methods 9(7): 671-675])를 사용한 간접 측정을 사용하여 지방 침착을 계산하였다. 지방 침착은 CHOW 대조군 마우스 및 HFD/APL-치료 마우스와 비교하여 HFD/비히클-치료 마우스에서 3배 증가하였다(***p<0.001). 이들 데이터는 APL이 간에서 지방 침착을 감소시키고 간 지방증을 약화시킨다는 것을 입증하는데, 지방 침착과 간 지방증 둘 다는 NASH의 특징이다.
간세포 풍선화 및 지방증은 NASH의 특징이며 병태와 연관된 간 손상을 나타낸다. 이들 데이터는 APL이 이러한 특징을 유의하게 감소시키며, NASH 치료에 효과적임을 입증한다.
실시예 3 - 고지방/고과당 설치류 NASH 모델에서의 비알코올성 지방간 질환 활성 점수(NAS)와 APL
C57BL/6 마우스를 케이지에 유지시키고(마우스 5마리/케이지), 실험을 시작할 때까지 5일 동안 표준 설치류 일반 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO로부터 구입)와 물(Hydrapak 시스템을 사용하여 여과하여 채움)을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 그런 다음, 동물들을 표 B에 도시된 것과 같이 130일 동안 상이한 식이와 치료를 받는 3개의 군에 무작위로 배정하였다(각 군 별로 n=5). 각 치료제를 p.o.b.i.d.로 투여하였다. APL 투여량은 200 mg/kg(체중)이었다. "HFD"는 실시예 1에서 기술된 것과 같은 고지방/고과당 식이이고, "Chow"는 실시예 1에서 기술된 것과 같은 표준 설치류 식이를 지칭한다. 동물에게 자유롭게 급여하였다.
[표 B]
Figure pct00057
시험 기간 종료 후, 동물을 인도적으로 안락사시키고, 조직학적 분석을 위해 간을 제거하였다. 포르말린 내 간 샘플을 48시간 동안 고정시키고, 고정 후 FFPE 블록으로 가공하였다. 슬라이드를 헤마톡실린과 에오신(H&E)으로 염색하였다. 도 6a는 간 절편의 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색의 다수의 이미지를 나타낸 것이다. 이들 데이터는 APL이 NASH의 특징인 간의 형태학적 변화를 약화시킨다는 것을 입증한다. 양성 대조군은 거대수포성 및 미세수포성(각각 화살표 1 및 2) 지방증 모두에서 증가를 나타냈다. 또한, 양성 대조군은 진행된 병기의 비대증(즉, 풍선화) 및 염증성 병소(각각 화살표 3 및 4)를 나타냈다.
간 샘플을 NAS 채점 시스템에 따라 간 지방(지방증), 염증, 및 비대증에 대해 평가하였다. NAS 채점은 도 6b에 도시되어 있다. HFD/비히클-치료 마우스의 경우, 마우스에 대한 NAS 점수는 CHOW/비히클-치료 마우스와 비교했을 때, 모든 병리학적 파라미터에서 증가하였다: 거대수포성 지방증, 미세수포성 지방증, 간 비대증, 및 염증성 병소. 특히, APL 치료는 모든 파라미터에 대해 통계적으로 유의한 완화를 나타냈다(***p<0.001). 따라서, APL은 간 지방증, 간의 염증, 및 비대증을 약화시키는데, 이들 각각은 간 손상과 NASH의 특징이다.
도 7은 NASH의 DIO 마우스 모델에서의 추가 NASH 활성 점수(NAS) 데이터를 도시한다. 도 7a는 CHOW를 급여하고 비히클을 투여한 마우스, HFD를 급여하고 비히클을 투여한 마우스, 및 HFD를 급여하고 APL(200 mg/kg/일, 2회 투여량으로 나눔)로 치료한 마우스에 대한 총 NAS를 도시한다. 이들 데이터는 APL 치료가 NAS를 유의하게 감소시킨다는 것을 입증한다(****p<0.0001). 도 7b는 지방증, 소엽 염증, 및 간 풍선화에 대한 NAS 구성 요소 점수를 도시한다. 다시, 이들 데이터는 APL 치료가 지방증, 소엽 염증, 및 간 풍선화를 포함하는 NAS의 각 구성 요소를 유의하게 감소시킨다는 것을 입증한다(****p<0.0001). 따라서, APL은 NASH의 특징(간 지방증, 간의 염증, 및 비대증) 각각을 약화시키고, 총 NAS를 감소시키며, NASH를 치료하는 데 효과적이다.
실시예 4 - 설치류 NASH 모델에서의 간 섬유증과 APL
Zucker(fa/fa) 비만 랫트 및 Zucker(fa/fa) 마른 랫트(Charles Rivers Laboratories, Wilmington, MA, USA에서 구입한 7주령 수컷 동물)를 개별 케이지에 유지시키고(좌위 활성을 촉진하기 위해 케이지 당 1마리의 랫트), 실험을 시작할 때까지 7일 동안 표준 설치류 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO에서 구입함)와 물(Hydrapak 시스템을 사용해 여과하여 채움)을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. Zucker(fa/fa) 비만 랫트를 2개의 군에 무작위 배정하였다: 1) 78일 동안 비히클 p.o.b.i.d.(경구 투여, 1일 2회); 및 2) 78일 동안 100 mg/kg(체중)의 APL(p.o.b.i.d.). Zucker(Fa/fa) 마른 랫트는 대조군으로서 역할을 하였다. APL 투여량은 100 mg/kg/일이었다. 동물에게 자유롭게 급여하였다. 동물을 인도적으로 안락사시키고, 조직학적 분석을 위해 간을 제거하였다. 포르말린 내 간 샘플을 48시간 동안 고정시키고, 고정 후 FFPE 블록으로 가공하였다. 슬라이드를 헤마톡실린과 에오신(H&E) 및 마손 트리크롬 염색으로 염색하였다.
데이터는 도 8에 도시되어 있다. 도 8a는 Zucker 랫트의 간 절편의 헤마톡실린 및 에오신 염색의 다수의 사진 중 하나를 도시한다. 왼쪽 이미지는 대조군인 Zucker(Fa/fa) 마른 랫트의 간 이미지이며, 정상적인 간의 형태를 보여준다. 중간 이미지는 비히클로 치료한 Zucker(fa/fa) 비만 랫트의 간 이미지이고, 오른쪽 이미지는 APL로 치료한 Zucker(fa/fa) 비만 랫트의 간 이미지이다. 이미지는 비히클로 치료한 Zucker(Fa/fa) 비만 랫트(중간 이미지)에서 지방 축적으로 인한 간 조직의 큰 변화를 명확하게 보여준다. 대조적으로, APL로 치료한 Zucker(Fa/fa) 비만 랫트는 정상적인 간의 형태를 보존한다(오른쪽 이미지).
도 8b는 도 8a의 동일한 Zucker 랫트 유래 간 절편의 마손 트리크롬 염색을 나타낸 것이다. 도 8c는 도 8b의 하나의 영역을 확대한 것이다. 비히클로 치료한 Zucker(Fa/fa) 비만 랫트(중간 이미지)의 경우, 확대했을 때 다수의 블루 염색 콜라겐 섬유가 명확히 보이는 반면, APL로 치료한 Zucker(Fa/fa) 비만 랫트(우측 이미지)에는 블루 염색이 최소한으로 나타난다. 따라서, APL은 간 콜라겐 섬유의 증가를 약화시킨다.
이들 데이터는 APL이 진행된 병기의 NASH 및/또는 중증 NASH와 연관된 간 손상의 특징인 간 섬유증을 약화시킨다는 것을 나타낸다. 따라서, APL은 간 섬유증의 발생을 약화시키고, NASH를 치료하는 데 효능이 있다.
실시예 5 - 설치류(랫트) NASH 모델에서의 간 단백질 카르보닐과 APL
4-하이드록시노네날(4-HNE)을 포함하여 많은 수의 산화 스트레스 바이오마커 및 항산화 바이오마커를 NASH의 병리학적 상태 및 진행을 평가하는 데 사용이 가능한지에 대해 연구하였다. 예를 들어 Ore 등의 문헌[2019, Medicina (Kaunas) 55(2): 26] 참조. 산화 스트레스는 주로 알데히드와 케톤인 활성 산소종을 형성함으로서 단백질에 대해 직접 또는 간접적으로 비가역적 손상을 유도할 수 있다. 간접 카르보닐화 과정에서 가장 흔한 반응성 알데히드는 4-HNE이다. APL은 4-HNE에 대해 높은 친화도를 가지며, 단백질에 대한 4-HNE의 해로운 효과를 방지할 수 있고, 인슐린 저항성을 완화시키는 데 효능이 있다. WO 2018/049019 및 미국 특허 출원 공개 제2019/0192462호 참조.
4-HNE의 존재에 대한 면역형광 분석을 위해 실시예 4에서의 Zucker 랫트 유래의 간 샘플을 Abcam의 항-4-HNE 항체(카탈로그 #ab46545)로 염색하였다. 데이터는 도 9에 도시되어 있다. 도 9a는 Zucker (Fa/fa) 마른 랫트, 비히클을 투여한 Zucker (fa/fa) 비만 랫트, 및 비히클을 투여하고 APL을 투여한 Zucker (fa/fa) 비만 랫트의 4-HNE 면역형광 간 절편의 대표적인 이미지이다. 도 9b는 조직 면적당 4HNE 면역형광 강도의 도표이고, 도 9c는 총 조직 면적의 도표이다. 이들 데이터는, 비히클을 투여한 Zucker (Fa/fa) 비만 랫트와 비교해, APL이 Zucker (Fa/fa) 비만 랫트의 간에서 단백질 카르보닐을 감소시키고, 총 간 조직 면적을 통계적으로 유의한 정도까지 유지한다는 것을 보여준다(***p<0.001). 4-HNE와 같은 세포독성 지질 부산물은 건강한 간과 비교했을 때 인간 NASH 간에서 상승하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어 Serviddio 등의 문헌[Uncoupling protein-2 (UCP2) induces mitochondrial proton leak and increases susceptibility of non-alcoholic steatohepatitis (NASH) liver to ischaemia-reperfusion injury. Gut. 2008 Jul;57(7):957-65. doi: 10.1136/gut.2007.147496. Epub 2008 Feb 28] 참조. 데이터는 4-HNE가 NASH의 발병에 있어서 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다. 또한, 이들 데이터는 APL 치료가 4-HNE의 존재를 유의하게 감소시킨다는 것을 입증한다(***p<0.001). 4-HNE의 감소 및 NASH의 특징, 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선화, 및 섬유증의 완화는 4-HNE의 감소가 NASH를 약화시키는 중요한 치료 접근법임을 입증한다.
실시예 6 - 설치류(마우스) NASH 모델에서의 간 단백질 카르보닐과 APL
실시예 1에 기술된 것과 같이, 정상 식이를 급여하고 비히클로 치료한 C57BL/6J 마우스, HFD를 급여하고 비히클로 치료한 C57BL/6J 마우스, 및 HFD를 급여하고 APL로 치료한 C57BL/6J 마우스의 간 샘플을 준비하여, 4-HNE의 존재에 대한 면역형광 분석을 위해 Abcam의 항-4HNE 항체(카탈로그 # ab46545)로 염색하였다. APL 투여량, 투여 빈도, 및 치료 기간은 실시예 1에 기술된 바와 같았다(각 동물에게 투여된 APL 투여량은 200 mg/kg(체중)/일이고, 1일 2회 투여량으로 나누어 투여하였으며; 치료 기간은 130일이었고; 동물들에게 자유롭게 급여하였음). 데이터는 도 10에 도시되어 있다. 도 10a는 일반 식이를 급여하고 비히클로 치료한 C57BL/6J 마우스, HFD를 급여하고 비히클 또는 APL(TB-019)를 치료한 C57BL/6J 마우스의 4-HNE 면역형광 간 절편의 대표적인 이미지이며, 20X 또는 63X로 확대한 것이다. 도 10b는 조직 면적당 4-HNE 면역형광 강도의 도표이다. 이들 데이터는 HFD를 급여하고 비히클을 투여한 C57BL/6J 마우스와 비교하여, APL(TB-019)이 HFD를 급여한 C57BL/6J 마우스의 간에서 단백질 카르보닐을 통계적으로 유의한 정도로 감소시켰음을 보여준다(***p<0.001). 단백질 카르보닐화의 이러한 감소 및 NASH의 특징, 예컨대 본원에 개시된 것과 같은 지방증, 소엽 염증, 간세포 풍선화, 및 섬유증의 완화는 4-HNE의 감소가 NASH를 약화시키는 중요한 치료 접근법임을 입증한다.
NASH의 병태생리학적 메커니즘은 간세포에서 유리 지방산이 증가하고, 이로 인해 4-하이드록시노네날(4-HNE)을 포함하는 지방독성 지질이 증가하는 것을 포함한다. 이론에 얽매이지 않고, NASH를 치료함에 있어서 APL의 효능 메커니즘은 간세포 단백질에서 4-NHE의 유해한 효과(카르보닐화 포함)를 감소시키거나 예방하는, 4-HNE에 대한 APL의 높은 친화도에 기초하는 것으로 여겨진다.
실시예 7 - 식이 유도성 마우스 모델에서의 간 기능 혈청 바이오마커 및 APL
C57BL/6 마우스를 케이지 내에 유지시키고, 표준 설치류 식이(Cat #5053, Labdiet, Saint Louis, MO에서 구입함)와 물을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. C57BL/6J 마우스에게 CHOW(음성 대조군) 또는 아밀린 간 NASH(AMLN) 식이(58% 고지방, 25% 탄수화물, 2% 콜레스테롤)를 20주 동안 급여하였다. 20주차 시작 시점에, 동물들에게 급여한 AMLN 식이를 HFD로 변경하였다. 50주차에, 동물을 비히클(양성 대조군) 또는 APL(치료군) 중 하나를 경구 투여(p.o.)하여 1일 2회(b.i.d.) 치료하였다. APL 투여량은 50, 100, 또는 200 mg/kg/일이었으며, 2회 투여량으로 투여하였다(즉, 25 mg/kg 1일 2회, 50 mg/kg 1일 2회, 또는 100 mg/kg 1일 2회). 66주차에, 혈청 샘플을 수집하고 ALT, AST, APL, 중성지방, 비에스테르화 지방산, 및 콜레스테롤에 대해 검정하였다. 콜레스테롤 시험군을 제외한 모든 치료군에게 50 mg/kg/일을 투여하였고, 콜레스테롤 치료군에게는 200 mg/kg/일을 투여하였다. 이들 결과는 도 11에 요약되어 있다. APL로 치료한 동물들은 양성 대조군 동물들과 비교했을 때 ALT, AST, ALP, 중성지방, 비에스테르화 지방산, 및 콜레스테롤에 있어서 유의한 감소를 나타냈다(*p<0.02; **p=0.002; ***p=0.0008, 및 ****p<0.0001). NAS 및 간 섬유증의 감소에 대한 결과는 도 12에 요약되어 있다. APL로 치료한 동물은 NAS(***p<0.001) 및 간 섬유증(****p<0.0001)에 있어서 유의한 감소를 나타냈다. 이 데이터는 APL이 NAS, 혈청 간 기능 바이오마커, 및 섬유증을 약화시키며, 따라서 NASH를 치료하는 데 효능이 있음을 입증한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, GenBank 기록, 및 공개 문헌의 개시는 그 전체가 참조로서 본원에 포함된다.
비록 본 구현예들이 상기 실시예를 참조하여 상세히 기술되었지만, 이들 구현예의 사상을 벗어나지 않고도 다양한 변형이 이루어질 수 있고, 당업자에게 쉽게 알려질 수 있음을 이해할 것이다. 첨부된 청구범위는 이러한 모든 실시예 및 동등한 변형을 포함하는 것으로 해석되도록 의도된다.

Claims (82)

  1. 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
    Figure pct00058
    (I),
    식 중:
    R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
    Figure pct00059
    (1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염인, 방법
    Figure pct00060
    .
  4. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
    Figure pct00061
    (2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00062
    .
  6. 제1항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
    Figure pct00063
    (3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  7. 제6항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00064
    .
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 약 4~6, 4~8, 4~10, 4~12, 4~14, 또는 4~16주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 약 2~1000, 10~1000, 또는 10~100 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 약 10 mg/kg 또는 그 이상의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 매일 약 100~5000, 500~5000, 또는 600~3000 mg의 총 일일 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ≥4의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 갖는, 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 ≥5의 NAFLD 활성 점수(NAS)를 갖는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 결과 NAFLD 활성 점수(NAS)는 < 4가 되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 비-간경변 NASH를 갖는, 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간경변 NASH를 갖는, 방법.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간 염증을 갖는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 간 염증은 소엽 염증인, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 식 I의 화합물(예를 들어 화합물 (1), (2), 및 (3) 중 어느 하나) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 염증을 감소시키는, 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 결과 간 염증 점수는 0 또는 1이 되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 간은 간세포 풍선화를 특징으로 하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간세포 풍선화를 감소시키는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 결과 간세포 풍선화 점수가 0이 되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상승된 간 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 갖는, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간세포 알라닌 아미노전이효소(ALT) 수준을 감소시키는, 방법.
  29. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 상승된 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 갖는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 간 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준을 감소시키는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간 섬유증을 갖는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 대상체는 2기, 3기, 또는 4기 간 섬유증을 갖는, 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 안정화시키는, 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 역전시키는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 1, 2, 또는 3의 지방증 점수를 갖는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 지방증을 감소시키는, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 비대증을 감소시키는, 방법.
  38. 간 염증을 감소시키기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00065
    (I),
    식 중:
    R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2,
    -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
    Figure pct00066
    (1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염인, 방법
    Figure pct00067
    .
  41. 제38항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
    Figure pct00068
    (2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00069
    .
  43. 제38항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
    Figure pct00070
    (3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00071
    .
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 간 염증은 소엽 염증인, 방법.
  46. 제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 결과 간 염증 점수는 0 또는 1이 되는, 방법.
  47. 간세포 풍선화를 감소시키 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00072
    (I),
    식 중:
    R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
    Figure pct00073
    (1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  49. 제48항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염인, 방법
    Figure pct00074
    .
  50. 제47항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
    Figure pct00075
    (2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  51. 제50항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00076
    .
  52. 제47항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
    Figure pct00077
    (3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00078
    .
  54. 제47항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한 결과 풍선화 점수는 0이 되는, 방법.
  55. 간 섬유증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00079
    (I),
    식 중:
    R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
    Figure pct00080
    (1), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염인, 방법
    Figure pct00081
    .
  58. 제57항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
    Figure pct00082
    (2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00083
    .
  60. 제55항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
    Figure pct00084
    (3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  61. 제60항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00085
    .
  62. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 2기, 3기, 또는 4기 간 섬유증을 갖는, 방법.
  63. 제55항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 간경변을 갖는, 방법.
  64. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 안정화시키는, 방법.
  65. 제55항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 간 섬유증을 역전시키는, 방법.
  66. 지방증을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 식 I에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00086
    (I),
    식 중:
    R1은 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -NH(C1-C6)알킬, -N[(C1-C6)알킬)]2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 수소, -(C1-C8)알킬, -(C1-C8)알케닐, -(C1-C8)알키닐, 치환되지 않았거나 치환된 -아라(C1-C6)알킬, 치환되지 않았거나 치환된 -헤테로아라(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 상기 치환된 아라(C1-C6)알킬 및 치환된 헤테로아라(C1-C6)알킬 상의 치환기는 할로겐, -CN, -NO2,- NH2, -OH, 할로(C1-C6)알킬, -(C1-C6)알콕시, 할로(C1-C6)알콕시, -SH, 티오(C1-C6)알킬, -SONH2, -SO2NH2, -SO-(C1-C6)알킬, -SO2-(C1-C6)알킬, -NHSO2(C1-C6)알킬, 및 -NHSO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3, R4, R7, R8, R9, R10, R13, 및 R14는 수소 및 -(C1-C6)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R5 및 R6은 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R5와 R6 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    R11 및 R12는 수소, -(C1-C6)알킬, 및 -OH로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되, R11과 R12 둘 다가 -OH일 수는 없으며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    r은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산,
    Figure pct00087
    (I), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  68. 제67항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-6-((3-아미노프로필)아미노)헥산산 이염산염인, 방법
    Figure pct00088
    .
  69. 제66항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산,
    Figure pct00089
    (2), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  70. 제69항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((6-아미노헥실)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00090
    .
  71. 제66항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산,
    Figure pct00091
    (3), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  72. 제71항에 있어서, 화합물은 (S)-2-아미노-5-((5-아미노펜틸)아미노)펜탄산 삼염산염인, 방법
    Figure pct00092
    .
  73. 제66항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 1, 2, 또는 3의 지방증 점수를 갖는, 방법.
  74. 제66항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여는 대상체에서 지방증을 감소시키는, 방법.
  75. 제38항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 비알코올성 지방간염(NASH)을 갖는, 방법.
  76. 제38항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인, 방법.
  77. 제38항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
  78. 제38항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 적어도 약 4~6, 4~8, 4~10, 4~12, 4~14, 또는 4~16주의 기간 동안 대상체에게 투여되는, 방법.
  79. 제38항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 2~1000, 10~1000, 또는 10~100 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  80. 제38항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 10 mg/kg의 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  81. 제38항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 100~5000, 500~5000, 또는 600~3000 mg의 총 일일 투여량으로 대상체에게 투여되는, 방법.
  82. 제38항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 식 I의 화합물은 대상체에게 경구 투여되는, 방법.
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