KR20230005225A - 돼지를 예방적으로 치료하기 위한 백신 조합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 돼지 써코바이러스 2형(PCV-2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는 제2 백신의, PCV-2 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는데 사용하기 위한 조합물로서, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 조합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 돼지 건강 분야에 관한 것이다. 돼지는 많은 병원성 미생물에 걸리기 쉽다. 감염의 제어는 통상적으로 농장 및 사료 관리, 항-바이러스 약물 및 항생제와 같은 의약을 사용한 치료 또는 백신을 사용한 예방적 치료에 의해 수행된다. 특히, 본 발명은 돼지 써코바이러스 2형(PCV2 또는 PCV-2), 미코플라스마 하이오뉴모니아에(Mycoplasma hyopneumoniae) 및 돼지 생식기 호흡기 증후군(porcine reproductive and respiratory syndrome)(PRRS) 바이러스에 대한 백신 및 이러한 백신을 사용하여 이러한 감염에 대해 동물을 보호하는 방법에 관한 것이다.
PCV-2는 어린 돼지에서 관찰되는 이유-후 전신 소모성 증후군(PMWS, post-weaning multisystemic wasting syndrome)과 연관된다. 이 질환은 1991년 캐나다에서 처음으로 발생하였다. 임상 징후 및 병리상태는 1996년에 처음 공개되었고, 진행성 소모, 호흡곤란, 빈호흡 및 때때로 황달(icterus 및 jaundice)을 포함한다.
문헌[Nayar et al., Can. Vet. J. Volume 38, June 1997]은 PMWS의 임상 증상을 갖는 돼지에서 PCV를 검출하였고, PK-15 세포의 천연 서식자로 알려져 있는 공지된 PCV 이외의 PCV가 PMWS와 연관이 있을 수 있다고 결론내렸다. 이후의 간행물(문헌[Hamel et al., J.Virol., 72(6), 5262-5267, 1998], 문헌[Meehan et al., J. Gen.Virol., 79, 2171-2179, 1998])은 이러한 발견을 확증하였고, 새로운 병원성 PCV를 PCV-2로 지칭하는 것이 제안된(문헌[Meehan et al.], 상기 문헌) 반면, 원래의 PK-15 세포 배양 단리물은 PCV-1로 지칭되어야 한다는 것이 제안되었다(문헌[Tischer et al., Nature 295, 64-66, 1982]).
PCV-2는 원형 단일-가닥 DNA 게놈을 함유하는 작은(17-22 nm) 20면체 비-외피보유 바이러스이다. PCV-2 게놈의 길이는 약 1768 bp이다. 전세계의 상이한 지역으로부터 기원하는 PCV-2 단리물은 서로 밀접하게 관련되고, 약 95 내지 99 % 뉴클레오티드 서열 동일성을 나타내는 것으로 보인다(문헌[Fenaux et al., J.Clin. Micorbiol., 38(7), 2494-2503, 2000]). PCV의 ORF2는 바이러스의 캡시드 단백질을 코딩한다. PCV-2의 ORF2 유전자는 약 233개 아미노산의 단백질을 코딩한다. 모든 PCV-2 단리물의 ORF2 유전자는 91-100 % 뉴클레오티드 서열 동일성 및 90-100 % 추정 아미노산 서열 동일성을 공유한다.
미코플라스마 하이오뉴모니아에(Mhyo)는 돼지에 영향을 미치는 고도의 전염성 및 만성 질환인 돼지 유행성 폐렴(Porcine Enzootic Pneumonia) 질환을 유발하는 것으로 공지된 박테리아 종이다. Mhyo는 크기가 작고(400 - 1200 nm), 작은 게놈을 가지며(893 - 920 킬로-염기쌍(kb)), 세포벽이 결여되어 있다. Mhyo는 돼지의 폐에서 상피 세포의 섬모에 부착된다. 이들은 섬모 운동 정지, 응집 및 섬모의 손실을 유발하여, 결국 상피 세포 사멸을 초래한다. 이는 돼지 유행성 폐렴을 갖는 돼지의 폐에서 발견되는 병변의 근원이다. 이러한 손상은 정상적인 섬모 클리어런스를 방해하고, 종종 2차 감염이 발생한다. 이는 동물의 성장 체중에 유의한 감소를 유발한다. 미국에서의 손실은 이전에 최대 연간 10억 달러인 것으로 추정되었다. 돼지 유행성 폐렴은 전세계적으로 풍토성이고, Mhyo는 거의 모든 돼지 무리에 존재한다. 돼지에서의 Mhyo의 존재에 의해 유도되는 면역 반응은 느리고 비효과적이다. 따라서, 이 질환의 치료는 가장 중요하지만, 감염을 완전히 제거하지 않기 때문에 현재 부분적으로만 효과적인 항생제로 제한된다. 백신은 질환의 중증도를 감소시키지만, 감염된 돼지에서 질환이 발생하는 것을 완전히 방지하지는 않는 것으로 밝혀졌다.
PRRS 바이러스는 1987년에 북아메리카 및 중앙 유럽에서 최초로 보고되었다. PRRS 바이러스는 작은 외피보유 RNA 바이러스이다. 이는 대략 15 킬로베이스의 크기를 갖는 단일-가닥, 양성-센스(positive-sense), RNA 게놈을 함유한다. 게놈은 9개의 오픈 리딩 프레임을 함유한다. 바이러스는 아르테리바이러스(Arterivirus) 속, 아르테리비리다에(Arteriviridae) 과, 니도비랄레스(Nidovirales) 목의 구성원이다. PRRSV의 2종의 원형 균주는 북아메리카 균주, VR-2332 및 유럽 균주, 렐리스타드(Lelystad) 바이러스(LV)이다. 유럽 및 북아메리카 PRRSV 균주는 유사한 임상 징후를 유발한다. 최근, 북아메리카 유전자형의 고도로 병원성인 균주가 중국에서 출현하였다. 이 균주, HP-PRRSV는 다른 모든 균주보다 병독성이고, 아시아 국가에서 큰 손실을 유발한다. 임상 징후는 암퇘지에서의 생식 부전, 예컨대 유산 및 사산 또는 미라화 태아의 출산 및 귀 및 외음부의 청색증을 포함한다. 갓 태어난 돼지에서, 질환은 호흡곤란을 유발하며, 글래서병과 같은 호흡기 감염에 대한 감수성이 증가된다.
상기 확인된 병원체에 대한 백신은 통상적으로 공지되어 있다. PCV2 감염에 대해 동물, 특히 돼지를 예방적으로 치료하기 위한 통상적인 백신은 (비-복제) 면역원으로서의 전체 불활성화된 PCV-2 바이러스를 기초로 할 수 있다. 또한, 관련 기술분야에서 ORF2 코딩된 캡시드 단백질은 (예를 들어, 재조합적으로 발현되는 경우) 적절한 백신에 사용하기 위한 PCV-2의 서브유닛 면역원으로서 적합한 것으로 밝혀졌다. 이는 순환계 내의 이러한 서브유닛이 바이러스 자체와 동일한 방식으로 존재하고(이것이 바이러스-유사 입자를 형성한다), DNA 및 비-구조 단백질이 캡시드 내부에 존재하지 않는다는 사실에서만 본질적으로 상이하기 때문에 이해될 수 있다. 관련 기술분야에서 PCV-2에 대한 여러 백신은 상업적으로 입수가능하다. 포르실리스® PCV(Porcilis® PCV)(네덜란드 박스미어 소재의 MSD 애니멀 헬스(MSD Animal Health)로부터 입수가능하다)는 3주령 이상의 돼지에서 사용하기 위한, PCV-2에 대한 돼지의 보호를 위한 백신이다. 2-샷(2회 용량) 백신으로서 제공되는 경우, 면역 지속시간(DOI)은 22주이며, 이는 돼지의 비육 기간을 거의 완전히 커버한다. 인겔박 써코플렉스®(Ingelvac CircoFlex®)(인겔하임 소재의 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim)으로부터 입수가능)는 2주령 이상의 돼지에서 사용하기 위한, PCV-2에 대한 돼지의 보호를 위한 백신이다. 이는 1-샷(1회 용량) 백신으로서만 등록되어 있다. 써코박®(Circovac®)(프랑스 리버른 소재의 세바(Ceva)로부터 입수가능)은 3주령 이상의 돼지에서 사용하기 위한, PCV-2에 대한 돼지의 보호를 위한 백신이다. 수박신® PCV(Suvaxyn® PCV)(네덜란드 카펠레 에이/디 아이젤 소재의 조에티스(Zoetis)로부터 입수가능)는 3주령 이상의 돼지에서 사용하기 위한, PCV-2에 대한 돼지의 보호를 위한 백신이다. 다른 PCV-2 백신은 예를 들어 WO2007/028823, WO 2007/094893 및 WO2008/076915에 기재되어 있다.
Mhyo와 관련하여, 많은 상업용 백신이 존재하고, 이들은 대다수의 상업용 돼지 사육 작업에 통상적으로 사용된다. 일반적으로, 이러한 백신은 전형적으로 비경구 주사에 의해 투여되는 비-복제 면역원, 예컨대 서브유닛 단백질 및/또는 박테린(즉, 사멸된 박테리아를 전세포로서, (부분적으로) 용해된 것, 균질화된 것, 프렌치 압착된 것, 그의 조합으로서 포함하거나 또는 조성물이 사멸된 박테리아 배양물로부터 유래되는 한 또 다른 형태의 사멸된 박테리아를 포함하는 조성물)을 포함한다. 일부 예는 하기이다: 레스피슈어®(RespiSure®)(조에티스), 인겔박® M.hyo 및 미코플렉스®(MycoFLEX®)(베링거 인겔하임), 하이오레스프®(Hyoresp®)(메리알(Merial)), 스텔라뮨® 미코플라스마(Stellamune® Mycoplasma)(엘란코 애니멀 헬스(Elanco Animal Health)), 포스테라® PCV MH(Fostera® PCV MH)(조에티스) 및 M+Pac® 및 포르실리스® Mhyo(둘 다 MSD 애니멀 헬스로부터 입수가능).
PRRS 바이러스와 관련하여, 불활성화 바이러스 백신이 기재되었고 상업적으로 입수가능하지만, 생 약독화 형태의 유럽 유형(I형) 또는 북아메리카 유형(II형)을 포함하는 변형-생 백신(MLV 백신)이 그의 제어를 위한 주요 면역학적 도구이다. 여러 백신이 관련 기술분야에서 상업적으로 입수가능하다. 포르실리스® PRRS(네덜란드 박스미어 소재의 MSD 애니멀 헬스로부터 입수가능)는 생 약독화 PRRS 바이러스 I형을 포함하는 백신이고, PRRS 바이러스 감염에 의해 유발된 감염(바이러스혈증)을 감소시키는 것으로 등록되어 있다. 인겔박 PRRS® MLV(인겔하임 소재의 베링거 인겔하임으로부터 입수가능)는 PRRS 바이러스에 의해 유발된 질환의 감소를 돕는 백신이며, 이 백신은 상이한 유형의 균주에 대한 교차 보호를 제공한다. 포스테라® PRRS(미국 뉴저지 플로햄 파크 소재의 조에티스로부터 입수가능)는 또한 MLV 백신이고, PRRS 바이러스에 의해 유발된 호흡기 및 생식기 형태의 질환 둘 다에 대한 보호에 대해 등록되어 있다. 또 다른 PRRS MLV 백신은 미국 뉴저지 매디슨 소재의 머크 애니멀 헬스(Merck Animal Health)로부터 입수가능한 프라임팩 PRRS(II형)(PrimePac PRRS(type II))이다. 다른 PRRS 백신은 예를 들어 WO2006/074986, US 8728487 및 WO2014/048955에 기재되어 있다.
상기 백신은 통상적으로 1가 백신, 즉시-사용가능한 혼합물(예컨대 포르실리스 PCV M Hyo), 최종-사용자-제조 혼합물(예컨대, 예를 들어 인겔박 3플렉스(Ingelvac 3FLEX))로서 사용되고/거나 예를 들어 WO2018/189290으로부터 공지된 바와 같은 연합된 비-혼합 사용을 위해 사용된다.
발명의 목적
돼지 건강의 관리를 위한 편리하고 안전하며 효과적인 수단에 대한 계속적인 필요성이 존재한다. 특히, 백신접종된 돼지에 대한 스트레스를 최소화하면서 백신접종 과정의 심각한 부작용 없이 적절한 보호를 유도하는, PCV-2 감염, Mhyo 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대한 돼지의 예방적 치료에 사용될 수 있는 편리하고 안전하며 효과적인 백신에 대한 필요성이 존재한다.
발명의 개요
본 발명의 목적을 충족시키기 위해, 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는 제2 백신의 조합물이, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위가 서로 최대 5 cm 떨어져 있음으로써, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 유리하게 사용될 수 있음을 밝혀내었다.
PCV-2의 비-복제 면역원 및 Mhyo의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 생 약독화 PRRS 바이러스를 포함하는 제2 백신의 연합된 개별 투여가 WO2018/189290에 이미 기재되어 있지만, 제1 백신 및 제2 백신을 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 개별 주사 부위에서 돼지의 조직 내로 주사함으로써 그 개시내용에 비해 임의의 부정적인 부작용을 도입하지 않으면서 보호에 대한 효과가 훨씬 더 개선될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이론에 얽매이지는 않지만, 매우 근접한 주사는 잠재적으로 청구된 조합물에 사용된 바와 같은 항원, 즉 PCV-2 및 Mhyo의 비-복제 면역원 및 생 약독화 PRRS 바이러스의 증가된 국부 존재에 의해 일부 방식 또는 또 다른 방식으로 면역 반응을 자극하는 것으로 여겨진다. 항원의 증가된 국부 존재는 임의의 원치 않는 부작용을 유도하지 않으면서 개별 백신의 개선된 효능을 유도하거나 또는 적어도 효능 감소를 유도하지 않는 것으로 보인다. 전형적으로, 주사 후 돼지 조직(예컨대 근육 조직)에서의 침착 면적이 최대 3-4 cm일 수 있고, 따라서 2종의 개별 백신이 6-7 cm 떨어져 주사되는 경우에 침착 면적이 여전히 중첩될 것이고 따라서 자극 효과가 예상될 것이지만, 주사 부위 사이의 거리가 5 cm 초과인 경우 각각의 백신의 침착 면적에서의 중첩이 너무 작아서 실제적 이점이 남아있지 않은 것으로 여겨진다.
본 발명은 또한 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 별도로 생 약독화 PRRS 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 사용하기 위한 부품 키트로서, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 부품 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 돼지 써코바이러스 2형(PCV2) 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 방법으로서, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직으로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 방법으로 구현된다.
정의
백신은 대상 동물에게 투여하기에 안전하고, 동물에서 병원성 미생물에 대한 방어 면역을 유도할 수 있는, 즉 하기 본원에 정의된 바와 같은 성공적인 예방적 치료를 유도할 수 있는 제약 조성물이다.
제1 백신 및 제2 백신의 조합물은 백신의 세트이며, 여기서 제1 백신은 개별적으로 제2 백신과 별개이지만, 상기 2종의 백신은 하나의 협력 치료에서 동일한 대상체에게 투여하기 위해 함께 사용된다.
병원체의 비-복제 면역원은 전체로서의 (야생형 또는 약독화 형태로의) 살아있는 복제 병원체 이외의, 병원체에 상응하는 임의의 물질 또는 화합물로서, 이 병원체에 대해 면역학적 반응이 도출되어 이러한 면역 반응의 결과로서 상응하는 병독성 병원체 또는 그의 병독성 인자 중 1종 이상이 숙주의 면역계에 의해 인식될 것이고, 궁극적으로 적어도 부분적으로 중화된다. 비-복제 면역원의 전형적인 예는 사멸된 전체 병원체(이 용어는 용해된 형태의 이들 병원체를 포함한다) 및 이들 병원체의 서브유닛, 예컨대 캡시드 단백질, 표면 발현된 분자(예를 들어 재조합적으로 발현된 단백질 또는 리포다당류) 및 배출된 분자, 예컨대 독소이다.
박테린은 전세포로서, 부분적으로 용해된 것 또는 완전히 용해된 것(예컨대, 예를 들어 균질화, 프렌치 압착 또는 2종 이상의 용해 방법의 조합에 의해)으로서의 사멸된 박테리아의 현탁액이다.
생 약독화 병원체는 감소된 병독성을 갖는 병원체의 생존 가능한, 복제 적격 형태이다. 약독화 과정은 감염성 병원체를 채취하고, 전형적으로 세포 시스템을 통한 병원체의 다중 계대배양에 의해 또는 병원체를 유전자 변형시킴으로써 무해하거나 덜 병독성이 되도록 이를 변경시킨다.
병원체 감염에 대한 예방적 치료는 병원체에 의한 감염 또는 그 감염으로부터 유발된 장애, 즉 치료 후의 병원성 병원체 챌린지로부터 유발되는 장애를 방지, 개선 또는 치유하는 것을 보조하고, 특히 이러한 챌린지 후의 숙주내 병원체 부하를 감소시키거나 또는 치료 후 병원체 감염으로부터 유발된 1종 이상의 임상 징후를 방지 또는 호전시키는 것을 보조한다.
돼지(pig)는 돼지(pig), 호그(hog) 또는 수퇘지(boar)로 흔히 불리는 우제목(artiodactyl) 포유동물의 과인 수이다에(Suidae) 과에 속하는 동물이다. 4개 내지 8개 속으로 분류되는 18개의(또는 가축 돼지 및 멧돼지를 개별적으로 계수하여 19개) 잔존 종이 현재 알려져 있다. 이 과 내에서, 수스(Sus) 속은 가축 돼지, 수스 스크로파 도메스티쿠스(Sus scrofa domesticus) 또는 수스 도메스티쿠스(Sus domesticus)를 포함한다.
공통 투여로서 지칭되기도 하는 백신의 연합된 투여는 이들 백신을 개별적으로, 따라서 투여 전에 혼합하지 않되, 면역학적 간섭이 발생할 것으로 예상되는 정도의 시간 프레임 내에, 전형적으로 24시간 내에, 표적 동물에게 투여하는 것이다. 연합된 사용의 예는 표적 동물에서 개별 적용 부위에서의 동시 투여 및 동일하거나 별개의 적용 부위이지만 상이한 시간, 전형적으로 1-6시간 분리된 시간에서의 투여이다.
백신의 동시 투여는 정확히 동일한 시간 또는 적어도 1시간의 시간 프레임, 바람직하게는 55, 50, 45, 40, 35, 30, 25, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2분 또는 심지어 1분의 시간 프레임 내에 투여하는 것을 의미한다.
예방적 치료에 사용하기 위한 백신의 단일 용량 투여는 보호 면역에 도달하기 위해 백신접종이 백신의 제2 투여로 부스팅될 필요가 없음을 의미한다. 2-샷 요법에서, 제1(프라임) 백신접종은 전형적으로 제1 투여로부터 6주 이내에, 통상적으로 제1 투여로부터 3주 또는 심지어 2주 이내에 부스팅되고, 제2(부스팅) 투여 후에야 보호 면역, 즉 상기 본원에 정의된 바와 같은 성공적인 예방적 치료가 얻어질 수 있다.
발명의 실시양태
본 발명에 따라 사용하기 위한 제1 백신 및 제2 백신의 조합물의 한 실시양태에서, 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 4 cm 떨어져 있거나 또는 서로 최대 3 cm 떨어져 있다. 주사의 근접성이 발견된 자극 효과의 추가의 증가를 유도하는 것으로 여겨진다.
상기 항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 제1 백신 및 제2 백신의 조합물의 또 다른 실시양태에서, 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사가 동시에 이루어지는 것을 특징으로 한다. 이러한 실시양태는 백신 둘 다를 매우 근접하게 침착시키기 위해 동물을 1회만 또는 적어도 단지 매우 짧은 기간 동안만 취급할 필요가 있다는 이점을 갖는다.
또 다른 실시양태에서, 상기 주사를 통한 제1 백신 및 제2 백신은 적어도 부분적으로 돼지의 근육 조직에 침착된다. 돼지의 근육 조직은 2개의 개별 백신을 매우 근접하게 침착시키는 데 특히 유리한 것으로 밝혀졌다. 백신은, 예를 들어 근육 조직 내로 연장되는 피하 주사기를 사용함으로써 또는 바늘이 없는 장치를 사용하여 각각의 백신의 제트 스트림을 사용함으로써 주사될 수 있으며, 여기서 제트 스트림은 돼지의 피부를 관통하여 궁극적으로 아래 근육 조직에 도달한다(백신의 일부가 진피에 침착되는 것을 배제하지 않는다).
또 다른 실시양태에서, 제1 백신 및 제2 백신은 단일 용량으로 투여된다. 2종의 백신 각각의 단일 용량 투여가 모든 병원체에 대한 효과적인 백신접종을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이는 이들 병원체에 대해 동물을 보호하는 매우 편리하고 경제적인 방법을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, PCV-2의 비-복제 면역원은 PCV-2의 ORF2 유전자에 의해 코딩되는 재조합적으로 발현된 단백질, 예컨대 관련 기술분야에서 공지된 바와 같은 PCV-2의 바큘로바이러스 발현된 단백질이다. 이러한 재조합 단백질은 본 발명에 적용하기에 적합한 것으로 입증되었다. 특히, ORF2 단백질은 WO2007/028823, WO 2007/094893 또는 WO2008/076915에 기재된 바와 같은 바큘로바이러스 발현 시스템에서 발현될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원은 미코플라스마 하이오뉴모니아에 박테린이다. 이러한 Mhyo 항원은 생산하기가 비교적 용이하고, 일상적인 돼지 산업 실무에서 우수한 효능 기록을 갖는다.
본 발명은 이제 하기 실시예를 사용하여 보다 상세히 설명될 것이다.
실시예
목적
본 실험의 목적은 백신접종 2주 후에 PCV2 챌린지에 의해 결정된, 3주령의 새끼돼지에서 PCV-2, Mhyo 및 PRRS 백신의 상이한 혼합 조합물 및 비-혼합 조합물의 효능을 결정하는 것이었다. PRRS 및 Mhyo 효능을 혈청학에 기초하여 평가하였다.
연구 설계
30마리의 돼지를 본 연구에 사용하였다. 10마리 동물의 3개 군을 3주령(+/- 3일)에 백신접종하였다. 군 1은 경부의 우측에 피하 주사기로 근육내 적용된 시판 백신 포르실리스 PCV M Hyo(PCV2의 바큘로 발현된 ORF2 단백질 및 Mhyo 박테린 포함) 2 ml의 단일 용량 및 경부의 동일한 측면에 다른 투여 부위로부터 3 cm 떨어져 피하 주사기로 근육내 적용된 시판 백신 포르실리스 PRRS(생 약독화 PRRS 바이러스, I형 포함) 2 ml의 단일 용량을 받았다. 군 2는 동일한 백신접종을 받았지만, PCV MHyo 백신은 경부의 우측에 투여한 반면, PRRS 백신은 경부의 좌측에 투여하였다. 군 3은 PRRS 백신만으로 백신접종되어 PCV-2 챌린지 대조군으로서의 역할을 하였다. 백신접종 2주 후(5주령)에 비측으로 적용된 5.8 log10 TCID5o 용량의 야생형 PCV-2b 챌린지 바이러스를 사용하여 모든 동물을 챌린지하였다.
챌린지 3주 후에, 모든 동물을 부검하고, 서혜부 림프절, 장간막 림프절, 편도선 및 폐를 PCV-2 핵산의 검출을 위해 샘플링하였다. 백신접종 후, 모든 새끼돼지를 임상 징후에 대해 매일 관찰하였다. 백신접종 당일 및 2, 4 및 5주 후에(부검 시점에) 혈청 샘플을 수집하였다. 샘플을 PCV-2 바이러스 핵산의 존재 및 PRRS 및 M hyo에 대한 항체에 대해 시험하였다.
결과
백신은 투여하기에 안전하였고, 허용되지 않는 부작용은 관찰되지 않았다.
PCV-2 결과는 PCV-2 챌린지에 대한 개선된 보호의 일관된 지표를 나타냈다. 결과를 하기 표 1-3에 나타내었다. 관찰할 수 있는 바와 같이, 바이러스혈증(SD28 및 35에서), 그러나 특히 다양한 1차 조직에서의 바이러스 부하 및 IHC 점수는 2종의 백신을 매우 근접하게, 즉 5 cm 이내로 떨어져서, 특히 약 3 cm 떨어져서 받은 군인 군 1에 대해 전반적으로 개선된 것으로 보였다.
표 1 PCV2 바이러스혈증(qPCR)
표 2 조직에서의 PCV2 바이러스 부하(log10 카피/ul)
표 3 평균 IHC 점수
또한, Mhyo 결과는 군 1에 대해 개선된 것으로 나타났다. 결과를 하기 표 4 및 5에 나타내었다. 혈청전환은 더 빨랐고, 수득된 S/P 비는 또한 일관되게 더 높았다.
표 4 혈청전환된 동물의 백분율
표 5 M Hyo에 대한 면역 반응
또한, PRRS 결과는 군 1에 대해 개선된 것으로 나타났다. 결과를 하기 표 6에 나타내었다. 얻어진 S/P 비는 군 1에 대해 일관되게 더 높았다.
표 6 PRRS에 대한 면역 반응(ELISA)
요컨대, PCV Mhyo 백신 및 PRRS 백신을 매우 근접하게 연합하여 개별 주사하면 두 백신을 경부의 상이한 측면에 투여하는 것과 비교하였을 때 전반적으로 더 우수한 면역 반응을 가져왔다. 효과가 서브유닛 항원(PCV2의 ORF2 단백질), 박테린(Mhyo) 또는 생 약독화 바이러스(PRRS)인 모든 유형의 항원에 대해 존재한다는 사실을 고려하면, 항원의 정확한 선택은 중요하지 않은 것으로 보인다. 따라서, 적어도 제1 백신이 예시된 것과 동일한 기본 유형의 면역원, 즉 전형적으로 체액성 면역 반응을 유도하는 비-복제 면역원을 포함하고, 제2 백신이 생 약독화 PRRS 바이러스를 포함하는 경우에, 본 발명의 이점이 얻어질 수 있는 것으로 여겨진다.
Claims (14)
- 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는 제2 백신의, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 사용하기 위한 조합물로서, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 조합물.
- 제1항에 있어서, 제1 및 제2 주사 부위가 서로 최대 4 cm 떨어져 있는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 및 제2 주사 부위가 서로 최대 3 cm 떨어져 있는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사가 동시에 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사를 통한 제1 백신 및 제2 백신이 적어도 부분적으로 돼지의 근육 조직에 침착되는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제5항에 있어서, 제1 백신 및 제2 백신이 근육 조직 내로 연장되는 피하 주사기에 의해 또는 바늘이 없는 장치를 사용한 각각의 백신의 제트 스트림에 의해 주사되며, 여기서 제트 스트림은 돼지의 피부를 관통하는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 백신 및 제2 백신이 단일 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, PCV2의 비-복제 면역원이 PCV2의 ORF2 유전자에 의해 코딩되는 재조합적으로 발현된 단백질인 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제8항에 있어서, PCV2의 비-복제 면역원이 PCV2의 바큘로바이러스 발현 단백질인 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원이 미코플라스마 하이오뉴모니아에 박테린인 것을 특징으로 하는, 제1 백신 및 제2 백신의 조합물.
- 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 별도로 생 약독화 PRRS 바이러스를 포함하는 제2 백신을 포함하는, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 사용하기 위한 부품 키트로서, 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 제1 백신 및 제2 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 상기 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 부품 키트.
- 돼지 써코바이러스 2형(PCV2) 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 방법으로서, 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제1 백신 및 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는 제2 백신의 각각 제1 및 제2 주사 부위에서의 돼지의 조직 내로의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 방법.
- 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 사용하기 위한 백신으로서, 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는 제2 백신과 함께 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 백신.
- 생 약독화 돼지 생식기 호흡기 증후군(PRRS) 바이러스를 포함하는, 돼지 써코바이러스 2형 감염, 미코플라스마 하이오뉴모니아에 감염 및 PRRS 바이러스 감염에 대해 돼지를 예방적으로 치료하는 데 사용하기 위한 백신으로서, 돼지 써코바이러스 2형(PCV2)의 비-복제 면역원 및 미코플라스마 하이오뉴모니아에의 비-복제 면역원을 포함하는 제2 백신과 함께 각각 제1 및 제2 주사 부위에서 돼지의 조직 내로의 백신의 연합된 개별 주사에 의하며, 여기서 제1 및 제2 주사 부위는 서로 최대 5 cm 떨어져 있는 것인 백신.
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