KR20220156664A - 바르톤 젤리로 이루어진 라미네이트된 조직 이식편 및 그것의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
물리적 및 생물학적 특성이 개선된 태반으로부터 유래된 조직 이식편이 본원에 설명된다. 한 양태에서, 조직 이식편은 양막, 융모막 또는 이들의 조합과 라미네이트된 바르톤 젤리를 포함하는 제1 막을 포함한다. 이식편에서 바르톤 젤리의 존재는 양막 유래된 동종이식편, 사체로부터의 동종이식편, 이종이식편, 또는 알로플라스트 연조직 치환물의 성능을 증진시킨다.
Description
본 출원은 2011년 2월 14일 제출된 미국 가 출원 제61/442,343호의 우선권을 주장한다. 이 출원은 그것의 교시 전체가 전문으로 참고자료로 본원에 포함된다.
사람의 태반 막(예를 들어, 양막의 막)은 1900년대 초기부터 다양한 종류의 재건 수술 과정에 사용되고 있다. 이 막은 기질 재료로 사용되며, 더욱 일반적으로는 생물학적 드레싱 또는 패치 이식편이라고 한다. 이러한 막은 또한 정형외과 과정에도 널리 사용되고 있으며, 더욱 최근에는 치과 재생 과정, 궤양 치료 및 유착 장벽으로도 사용된다. 전형적으로, 이 막은 수술에 사용될 때까지 보존 및 보관을 위해 냉동되거나 건조된다.
태반 조직은 전형적으로 선택적 제왕절개 수술 후에 수거된다. 태반은 탯줄과 양막 낭으로 이루어진다. 양막 낭은 흔히 양막 막이라고 하는데, 두 주요 조직층인 양막과 융모막을 가진다. 양막 조직은 양막 낭의 가장 안쪽 층으로 양막 유체와 직접 접촉된다. 양막 낭은 양막 유체를 함유하고, 태아의 환경을 보호한다. 조직학적 평가는 양막의 막 층들이 상피세포 단일층, 얇은 망상 섬유(기저막), 두꺼운 압축층 및 섬유아세포 층으로 구성된다는 것을 나타낸다. 양막의 섬유성 층(즉, 기저막)은 콜라겐 타입 IV, V 및 VII, 및 피브로넥틴과 라미닌을 포함하는 세포-유착 생물활성 인자들을 함유한다.
물리적 및 생물학적 특성들이 개선된 태반으로부터 유래된 조직 이식편이 본원에 설명된다. 한 양태에서, 조직 이식편은 양막, 융모막 또는 이들의 조합과 라미네이트된 바르톤 젤리(Wharton's jelly)를 포함하는 제1 막을 포함한다. 이식편에서 바르톤 젤리의 존재는 양막-유래된 동종이식편, 사체로부터의 동종이식편, 이종이식편, 또는 알로플라스트 연조직 치환물의 성능을 증진시킨다. 또한, 조직 이식편의 제조 및 사용 방법이 본원에 설명된다. 본 발명의 장점들이 이후 설명에서 일부 제시되며, 일부는 기재내용으로부터 자명하거나, 하기 설명된 양태들의 실시에 의해 학습될 수 있다. 전술한 일반적인 설명 및 이후의 상세한 설명은 모두 예시 및 설명이며, 제한이 아니라는 것이 이해되어야 한다.
본 명세서의 일부에 포함되어 명세서를 구성하는 첨부한 도면은 하기 설명된 몇 가지 양태들을 예시한다.
도 1은 본원에 설명된 조직 이식편을 제조하는 과정의 개략적인 순서도이다.
도 2는 혈관 제거 및 바르톤 젤리의 분리를 용이하게 하기 위한 탯줄 절개부의 위치를 나타낸다.
도 3은 본원에 설명된 조직 이식편을 제조하기 위한 예시적인 건조 고정대의 투시도이다.
도 4는 치은퇴축을 위한 연조직 치환물로서 양막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 5는 부위 보존을 위한 추출 부위에서 장벽 막으로서 양막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 6은 치은퇴축을 위한 연조직 치환물로서 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 7은 부위 보존을 위한 추출 부위에서 장벽 막으로서 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 1은 본원에 설명된 조직 이식편을 제조하는 과정의 개략적인 순서도이다.
도 2는 혈관 제거 및 바르톤 젤리의 분리를 용이하게 하기 위한 탯줄 절개부의 위치를 나타낸다.
도 3은 본원에 설명된 조직 이식편을 제조하기 위한 예시적인 건조 고정대의 투시도이다.
도 4는 치은퇴축을 위한 연조직 치환물로서 양막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 5는 부위 보존을 위한 추출 부위에서 장벽 막으로서 양막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 6은 치은퇴축을 위한 연조직 치환물로서 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
도 7은 부위 보존을 위한 추출 부위에서 장벽 막으로서 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편의 사용을 도시한다.
본 문서 및 방법을 개시하고 설명하기 전에 아래 설명된 양태들이 특정한 화합물, 합성 방법, 또는 사용에 제한되지 않으며, 따라서 당연히 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 본원에서 사용된 용어들은 특정 양태를 설명하기 위한 목적이지 제한하려는 의도가 아니다.
본 명세서와 이후 청구항들에서 많은 용어들은 다음의 의미를 나타내도록 정의되어야 한다.
본 명세서와 부가된 청구항들에서, 단수형 "한" 및 "그"는 문맥상 분명히 다른 것을 지시하지 않는다면 복수의 언급을 포함한다는 것이 주지되어야 한다. 따라서, 예를 들어 "한 생물활성제"란 언급은 둘 이상의 이러한 제제의 혼합물 등을 포함한다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어서 설명된 사건이나 환경이 일어날 수도 있고 일어나지 않을 수도 있으며, 해당 설명이 해당 사건이나 환경이 일어난 경우와 그것이 일어나지 않은 경우를 포함한다는 의미이다. 예를 들어, 문구 "선택적으로 세척하는 단계"는 세척 단계가 수행될 수도 있고 수행되지 않을 수도 있음을 의미한다.
용어 "양막 기질층"은 본원에서 기저막, 압축층, 섬유아세포층 및 중간층으로 이루어진 양막의 일부로서 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "양막"은 중간 조직층이 온전하거나 또는 실질적으로 제거된 양막 막을 포함한다.
본 명세서에서 표제 또는 부제는 독자의 편의를 위해 사용될 수 있으며, 본 발명의 범위에 영향을 미치려는 의도가 아니다. 추가로, 본 명세서에서 사용된 일부 용어들이 아래 더 구체적으로 정의된다.
I, 조직 이식편 및 그것의 제조 방법
조직 이식편 및 그것의 제조 및 사용 방법이 본원에 설명된다. 일반적으로, 다층 이식편은 양막, 융모막 또는 이들의 조합과 라미네이트된 바르톤 젤리로 이루어진다.
도 1은 조직 이식편으로 추후 사용하기 위한 태반 물질의 수거, 가공 및 준비를 위한 단계들의 예시적인 개략도(100) 및 특정한 양태들을 묘사한다. 각 개별 단계에 대한 더 상세한 설명 및 논의가 이어질 것이다. 처음에, 태반 조직은 선택적 제왕절개 수술을 받은 동의한 환자로부터 수집된다(단계 110). 이 물질은 종래의 조직 보존 방식으로 보존되고, 등록 및 평가를 위한 적합한 가공 장소나 시설로 수송된다(단계 120). 다음에, 양막 및 융모막 조직 층들의 총체적 가공, 취급 및 분리가 이루어진다(단계 130). 양막으로부터 상피층이 실질적으로 제거되어 기저막이 노출된 후(단계 135), 허용되는 조직이 오염제거된다(단계 140). 탯줄의 총체적 가공이 수행되고, 탯줄 혈관 성분으로부터 바르톤 젤리를 분리하여 양막을 잘라낸다(단계 150). 바르톤 젤리를 컷팅한 후, 허용되는 조직이 오염제거된다(단계 160). 적층 후, 융모막 및/또는 양막과 라미네이트된 바르톤 젤리로 이루어진 이식편이 탈수되고(단계 170), 스트립으로 컷팅되어 포장된다(단계 180). 마지막으로, 이식편이 전자빔 또는 감마선을 사용해서 방사선 멸균되고(단계 190), 시장에 출하되어 상처 관리 및 적절한 수술 과정에서 의사 및 다른 의료 전문가들에 의해 사용된다. 각 단계가 아래 상세히 설명된다.
초기 조직 수집(단계 110)
조직 이식편을 생성하는데 사용되는 성분들은 태반으로부터 유래된다. 태반의 출처는 다양할 수 있다. 한 양태에서, 태반은 사람 및 그외 동물과 같은 포유동물로부터 유래되며, 제한은 아니지만 소, 돼지 등을 포함한다. 사람의 경우, 태반의 회수는 병원에서 이루어지며, 제왕절개 출산 동안 수집된다. 공여자는 출산이 임박한 어머니로서, 이식을 위한 가능한 가장 안전한 조직을 제공하도록 설계된 포괄적 선별 과정에 자진해서 참여한다. 바람직하게, 선별 과정은 사람 면역결핍 바이러스 타입 1 및 타입 2 항체(항-HIV-1 및 항-HIV-2), B형 간염 바이러스(항-HBV), B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 바이러스 항체(항-HCV), 사람 T-림프구친화성 바이러스 타입 I 및 타입 II 항체(항-HTLV-I, 항-HTLV-II), CMV 및 매독 검사, 및 사람 면역결핍 바이러스 타입 1(HIV-1) 및 C형 간염 바이러스(HCV)에 대한 핵산 검사이며, 이들은 종래의 혈청 검사를 이용한다. 상기 열거된 검사는 단지 예시일 뿐이며, 시간 경과에 따라 또는 이식편의 의도한 용도에 기초하여 더 많은, 더 적은, 또는 상이한 검사들이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
공여자의 정보와 선별 검사 결과에 대한 검토에 기초하여 공여자는 허용되는 것으로 간주되거나 혹은 그렇지 않게 된다. 또한, 출산시의 배양균을 취해 세균, 예를 들어 클로스트리듐(Clostridium) 또는 스트렙토코쿠스(Streptococcus)의 존재를 결정한다. 공여자의 정보, 선별 검사 및 출산 배양균이 모두 만족스럽다면(즉, 어떤 위험도 나타내지 않거나, 또는 허용되는 위험 수준을 나타낸다), 공여자는 의료 감독에 의해 승인되고, 조직 견본이 초기 적격으로 지정되어 추가의 가공 및 평가가 수행된다.
바람직하게, 상기 선택 기준을 만족하는 사람의 태반은 식염수 용액이 들어 있는 멸균 수송 백에 넣어 약간 녹은 얼음으로 채운 용기에 보관해서 가공 장소나 연구실로 수송하여 추가의 가공을 수행한다.
태반이 선별 검사 및 출산 배양균의 결과가 나오기 전에 수집된다면, 이러한 조직은 라벨을 붙여 따로 관리된다. 태반은 조직이 취급 및 사용에 안전하다는 선언으로서 필수 선별 평가 및 출산 배양균 결과가 충족되고, 의료 감독으로부터 최종 승인을 얻은 후에만 추가의 가공이 승인된다.
물질 등록 및 평가(단계 120)
가공 센터나 연구실에 도착하면 수화물이 개봉되고, 멸균 수송 백/용기가 여전히 냉매에 넣어져 밀봉 상태인지, 적절한 공여자 서류가 존재하는지, 그리고 서류상의 공여자 번호가 조직을 담은 멸균 수송 백의 번호와 일치하는지가 검증된다. 다음에, 조직을 담은 멸균 수송 백은 추가 가공이 준비될 때까지 냉장고에 보관된다.
양막 낭의 총체적 조직 가공(단계 130)
조직이 추가 가공될 준비가 되면, 태반 조직을 추가 가공하는데 필요한 멸균 비품들이 제어된 환경 안의 작업대에 조립되고, 제어된 환경에 도입하도록 준비된다. 한 양태에서, 태반은 실온에서 가공된다. 제어된 환경이 제조 후드라면, 멸균 비품들은 개봉되어 종래의 멸균 기술을 사용해서 후드 안에 놓인다. 제어된 환경이 클린룸이라면, 멸균 비품들은 개봉되어 멸균 드레이프로 덮인 카트 위에 놓인다. 작업면들은 모두 종래의 멸균 기술을 사용해서 멸균 드레이프로 덮이고, 멸균 비품들과 가공 장비는 다시 종래의 멸균 기술을 사용해서 멸균 드레이프 위에 놓인다.
가공 장비는 종래의 산업-승인된 오염제거 과정에 따라서 오염제거된 후 제어된 환경에 도입된다. 장비가 조직 견본의 근처에 닿거나 의도치 않게 조직 견본에 의해 오염될 기회를 최소화하기 위해서 장비는 제어된 환경 안에 전략적으로 배치된다.
다음에, 태반을 멸균 수송 백에서 꺼내서 제어된 환경 안의 멸균 가공 바이슨으로 무균 상태로 옮긴다. 멸균 바이슨은 초등장성 식염수 용액(예를 들어, 18% NaCl)을 함유하며, 실온 또는 실온 근처이다. 태반을 부드럽게 마사지해서 응혈을 분리하고, 태반 조직이 실온이 되도록 하면 태반 성분들이 서로 잘 분리된다(예를 들어, 양막 막과 융모막). 주변 온도까지 가온한 후(예를 들어, 약 10-30분 후), 태반을 멸균 가공 바이슨에서 꺼내고, 양막 막 층이 아래로 가도록 가공 트레이 위에 평평하게 놓고 검사한다.
태반은 변색, 파편이나 다른 오염, 냄새 및 손상 징후에 대해 검사된다. 또한, 조직의 크기가 기록된다. 이 시점에서 조직이 추가 가공에 대해 허용되는지의 여부가 결정된다.
다음에, 양막과 융모막을 주의해서 분리한다. 한 양태에서, 이 과정에서 사용되는 재료 및 장비는 가공 트레이, 18% 식염수 용액, 멸균 4x4 스폰지 및 2개의 멸균 Nalgene 병을 포함한다. 다음에, 태반 조직을 가까이에서 검사하여 융모막으로부터 양막이 분리될 수 있는 영역(전형적으로 모서리)을 찾는다. 양막은 융모막 상의 얇은 불투명한 층으로 보인다.
양막의 각 면을 멸균 거즈나 끝을 면으로 감싼 어플리케이터와 부드럽게 접촉시켜서 섬유아세포 층을 확인한다. 섬유아세포 층은 검사 재료에 달라붙을 것이다. 양막을 기저막 층을 아래로 해서 가공 트레이에 놓는다. 무딘 기구, 세포 스크래퍼 또는 멸균 거즈를 사용해서 잔류한 혈액을 제거한다. 이 단계는 양막이 파열되지 않도록 충분한 주의를 기울여 수행되어야 한다. 일단 양막의 세척이 완료되면 양막은 매끄럽고 불투명한 백색을 띄게 된다.
특정한 양태에서, 섬유아세포 층을 노출시키기 위해 해면층이라고도 하는 중간 조직층이 양막으로부터 실질적으로 제거된다. 제거된 중간 조직층의 양과 관련하여 용어 "실질적으로 제거된"은 본원에서 양막으로부터 중간 조직층을 90% 초과, 95% 초과, 또는 99% 초과해서 제거하는 것으로서 정의된다. 이것은 양막으로부터 중간 조직층을 박리함으로써 수행될 수 있다. 또는 달리, 중간 조직층은 거즈 또는 다른 적합한 와이프로 중간 조직층을 일소함으로써 양막으로부터 제거될 수 있다. 이후, 결과의 양막은 아래 설명된 과정을 사용해서 오염제거될 수 있다.
양막으로부터 상피층의 제거(단계 135)
양막의 기저층을 노출시키기 위해 양막에 존재하는 상피층이 실질적으로 제거된다. 상피층 제거의 유의성이 아래 설명된다. 제거된 상피의 양과 관련하여 용어 "실질적으로 제거된"은 본원에서 양막으로부터 상피 세포를 90% 초과, 95% 초과, 또는 99% 초과해서 제거하는 것으로서 정의된다. 양막층에 상피 세포가 남았는지 아닌지는 본 분야에 주지된 기술을 사용해서 평가될 수 있다. 예를 들어, 상피 세포층의 제거 후, 해당 가공 로트로부터 취한 대표 조직 샘플을 표준 현미경 시험 슬라이드 위에 놓는다. 다음에, 조직 샘플을 에오신 와이 염료를 사용해서 염색하고 아래 설명된 대로 평가한다. 다음에, 샘플을 덮어 그대로 둔다. 일단 염색될 만큼 충분한 시간이 지나면 확대하여 육안으로 관찰한다.
상피층은 본 분야에 주지된 기술에 의해서 제거될 수 있다. 예를 들어, 상피층은 세포 스크래퍼를 사용해서 양막으로부터 긁어낼 수 있다. 다른 기술은, 제한은 아니지만, 막 냉동, 세포 스크래퍼를 사용한 물리적 제거, 또는 비이온성 세제, 음이온성 세제 및 뉴클레아제에 상피 세포 노출을 포함한다. 다음에, 탈상피화된 조직을 평가해서 기저막이 손상되지 않고 온전한 채로 있는지 결정한다. 이 단계는 가공 단계 완료 후 다음 섹션에서 설명된 대로 조직이 탈수되기 전에 수행된다. 예를 들어, 대표 샘플 이식편이 현미경 분석을 위해 제거된다. 조직 샘플을 표준 슬라이드 위에 놓고 에오신 와이로 염색해서 현미경을 관찰한다. 상피가 존재한다면 조약돌 모양 세포가 보일 것이다. 이론과 결부되기를 원하지는 않지만, 라미닌 및 라미닌-5는 주로 기저막에서 발견된다. 따라서, 양막으로부터 상피세포의 제거는 기저막을 노출시켜서 라미닌 및 라미닌-5를 방출하는 양막의 능력을 유의하게 증진시키다. 이들 당단백질은 본원에 설명된 이식편이 세포의 부착, 이주 및 조직화를 매개하는 능력과 관련하여 중요하다.
본원에 설명된 방법, 특히 단계 130 및 135는 양막에서 모든 세포성 성분을 제거하지 않는다. 이 기술은 본 분야에서 "무세포화"(decellularization)라고 한다. 무세포화는 일반적으로 양막에 존재하는 모든 세포의 물리적 및/또는 화학적 제거를 수반하며, 이것은 상피 세포 및 섬유아세포 세포를 포함한다. 단계 135는 상피 세포를 제거하지만, 단계 130에서 논의된 중간층의 제거 후에도 양막에 존재하는 섬유아세포 층은 온전히 남는다. 이것은 중요한 차별점인데, 섬유아세포 제거는 조직 이식편이 상처 치유에서 결정적인 역할을 하는 단백질 및 성장인자와 같은 성분들을 방출하는 능력을 감소시키기 때문이다.
화학적 오염제거(단계 140)
상기 분리된 양막과 융모막은 아래 설명된 기술을 사용해서 화학적으로 오염제거될 수 있다. 한 양태에서, 양막과 융모막은 실온에서 오염제거된다. 한 양태에서, 단계 130 또는 135에서 생성된 양막은 다음 단계를 위해 멸균 Nalgene 병에 넣어둘 수 있다. 한 양태에서, 다음의 과정을 사용하여 양막이 세척될 수 있다. Nalgene 병을 18% 식염수 초장성 용액을 무균 상태로 채우고 밀봉한다(또는 뚜껑으로 밀봉한다). 다음에, 병을 락커 플랫폼 위에 놓고 30분 내지 90분 동안 흔들어서 양막 오염물질을 더 세척한다. 락커 플랫폼이 임계 환경(예를 들어, 제조 후드) 밖에 있다면, Nalgene 병을 제어된/멸균 환경으로 다시 가져가 개봉한다. 멸균 집게를 사용하거나 내용물을 무균 상태로 따라 내서 양막을 18% 초등장성 식염수 용액이 담긴 Nalgene 병에서 부드럽게 꺼내서 빈 Nalgene 병 안에 넣는다. 다음에, 양막이 담긴 빈 Nalgene 병을 미리 혼합된 항생물질 용액으로 무균 상태에서 채운다. 한 양태에서, 미리 혼합된 항생물질 용액은 스트렙토마이신 술페이트 및 젠타마이신 술페이트와 같은 항생물질의 칵테일로 이루어진다. 폴리믹신 비 술페이트 및 박시트라신과 같은 다른 항생물질, 또는 현재 이용 가능하거나 장차 이용 가능한 유사한 항생물질도 적합하다. 추가로, 양막의 온도를 변화시키거나 양막을 손상시키지 않도록 첨가될 때 항생물질 용액은 실온인 것이 바람직하다. 다음에, 양막과 항생물질이 담긴 이 병 또는 용기를 밀봉하거나 폐쇄해서 락커 플랫폼 위에 놓고, 바람직하게는 60분 내지 90분 동안 흔든다. 항생물질 용액 안에서 양막을 이렇게 흔드는 것은 조직의 오염물질과 세균을 더 세척한다. 선택적으로, 양막은 세제로 세척될 수 있다. 한 양태에서, 양막은 0.1 내지 10%, 0.1 내지 5%, 0.1 내지 1%, 또는 0.5% 트리톤 엑스 세척액으로 세척될 수 있다.
락커 플랫폼이 임계 환경(예를 들어, 제조 후드) 밖에 있다면, 양막과 항생물질이 담긴 병 또는 용기를 임계/멸균 환경으로 다시 가져가 개봉한다. 멸균 집게를 사용해서 병 또는 용기로부터 양막을 부드럽게 꺼내서 멸균수 또는 정상 식염수(0.9% 식염수 용액)이 담긴 멸균 바이슨에 넣는다. 양막을 멸균수/정상 식염수 중에서 적어도 10 내지 15분 동안 소킹한다. 양막을 약간 흔들어서 조직으로부터 항생물질 용액과 다른 오염물질을 잘 제거할 수 있다. 적어도 10 내지 15분 후면 양막은 탈수되고 더 가공될 준비가 된다.
융모막의 경우, 이후의 예시적인 과정이 사용될 수 있다. 양막으로부터 융모막을 분리하고, 섬유질 층으로부터 응고된 혈액을 제거한 후, 융모막을 15분 내지 60분 동안 18% 식염수 용액을 헹군다. 1차 헹굼 사이클 동안 18% 식염수를 멸균 용기에 넣고 연구실용 히팅 플레이트 또는 인큐베이터를 사용해서 용액 온도가 약 48℃가 되도록 가열한다. 용액을 따라 내고, 융모막 조직을 멸균 용기에 넣고, 따라낸 식염수 용액을 용기에 붓는다. 용기를 밀봉하고, 락커 플레이트 위에서 15분 내지 60분 동안 흔든다. 1시간 애지테이션 배스에 둔 후, 융모막 조직을 꺼내서 2차 가열된 애지테이션 배스에 넣고 15분 내지 60분의 헹굼 사이클을 거친다. 선택적으로, 융모막 조직은 양막의 오염제거를 위해 상기 논의된 바의 세제(예를 들어, 트리톤 엑스 세척 용액)로 세척될 수 있다. 용기를 밀봉하고, 15분 내지 120분 동안 가열하지 않고 흔든다. 다음에, 융모막 조직을 탈이온수로 세척하며(탈이온수 250mL x 4), 각 헹굼시 세게 동작하면서 한다. 조직을 꺼내서 1x PBS w/EDTA 용액의 용기에 넣는다. 용기를 밀봉해서 1시간 동안 흔들고, 8시간 동안 제어된 온도에 둔다. 융모막 조직을 꺼내서 멸균수로 헹군다. 육안 검사를 수행해서 융모막 조직으로부터 잔류한 변색된 섬유성 혈액 물질을 제거한다. 융모막 조직은 갈변의 흔적 없이 육안으로 봤을 때 크림색을 가져야 한다.
탯줄의 총체적 가공(단계 150)
스캘펄이나 가위를 사용해서 융모판에서 탯줄을 잘라낸다. 일단 정맥과 동맥이 확인되었으면, 도 2에 도시된 대로 탯줄을 정맥이나 동맥 중 하나 아래서 길이 방향으로 절개한다. 일단 탯줄을 절개한 후, 수술 가위와 집게를 사용해서 바르톤 젤리로부터 정맥 및 동맥 벽을 절개한다. 다음에, 양막을 잘라서 양막 외부층을 바르톤 젤리로부터 제거한다. 여기서, 바르톤 젤리만 남도록 탯줄의 외부막을 제거한다. 이로써 본원에서 사용되는 바르톤 젤리는 탯줄 외부막과 탯줄 혈관들을 포함하지 않는다. 바르톤 젤리는 스트립으로 컷팅될 수 있다. 한 양태에서, 스트립은 대략 1-4cm x 10-30cm 크기 및 약 1.25cm 두께이다. 그러나, 용도에 따라서 다른 두께들도 가능하다.
화학적 오염제거(단계 160)
바르톤 젤리를 멸균 Nalgene 병으로 옮긴다. 다음에, 실온의 18% 초장성 식염수 용액을 가해서 조직을 헹구고 병을 밀봉한다. 병을 30분 내지 60분 동안 흔든다. 인큐베이션 후, 병을 오염제거해서 멸균 작업장으로 다시 보낸다. 조직을 18% NaCl이 담긴 미리 가온된(약 48℃) 깨끗한 멸균 Nalgene 병으로 옮긴다. 용기를 밀봉해서 락커 플레이트에 놓고 60분 내지 90분 동안 흔든다.
헹군 후에 병을 오염제거해서 멸균 작업장으로 다시 보낸다. 조직을 꺼내서 항생물질 용액에 넣는다. 용기를 밀봉하고 락커 플랫폼에서 60분 내지 90분 동안 흔든다. 인큐베이션 후, 병은 최대 24시간 동안 1 내지 10℃에서 냉장될 수 있다.
다음에, 바르톤 젤리를 약 200mL의 멸균수가 담긴 멸균 바이슨으로 옮긴다. 조직을 1-2분 동안 헹군 후, 약 300mL 멸균수가 담긴 멸균 Nalgene 병으로 옮긴다. 병을 밀봉해서 락커에 30분 내지 60분 동안 놓아둔다. 인큐베이션 후, 병을 멸균 작업장으로 다시 보낸다. 바르톤 젤리는 갈변의 흔적 없이 육안으로 봤을 때 크림색을 지녀야 한다.
조직 이식편의 제조 및 탈수(단계 170)
본원에 설명된 조직 이식편은 양막 및/또는 융모막과 라미네이트된 바르톤 젤리로 이루어진다. 조직 이식편은 바르톤 젤리와 라미네티으된 복수의(즉, 둘을 초과하는) 양막 및 융모막 막으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 이식편은 교대하는 양막층 및 융모막층을 가진 바르톤 젤리로 이루어질 수 있다. 다른 양태에서, 이식편은 서로 라미네이트된 복수의 양막층과 서로 라미네이트된 복수의 융모막층을 가진 바르톤 젤리로 이루어질 수 있다.
이식편에 존재하는 실제 층 수는 수술 필요성 및 조직 이식편이 사용 설계되는 과정에 의존한다. 예를 들어, 치근 피복 과정과 같은 치아 재생 과정이나 조직 재생 유도 용도에서는 이식편의 두께가 약 0.5mm 내지 2mm의 범위일 수 있다. 한 양태에서, 바르톤 젤리와 양막 사이에 삽입된 막의 수는 1, 2, 5 및/또는 10개일 수 있으며, 최종적인 층 수는 사용된 이식편의 종류, 및 예상된 사용 목적에 의존한다.
한 양태에서, 이식편은 (1) 바르톤 젤리의 제1 막; (2) 융모막 기질층을 포함하며, 융모막 기질층이 바르톤 젤리에 인접한 융모막; 및 (3) 노출된 기저막과 양막 기질층을 가지며, 양막 기질층이 융모막에 인접한 양막을 포함한다. 다른 양태에서, 이식편은 (1) 바르톤 젤리의 제1 막; 및 (2) 노출된 기저막과 양막 기질층을 가지며, 양막 기질층이 바르톤 젤리에 인접한 양막을 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 이식편은 양막의 외부층이 제거되고, 적절한 길이, 너비 및 두께로 잘린 바르톤 젤리와 상피층이 실질적으로 제거되어 기저막이 노출된 양막층과 바르톤 젤리와 양막 사이에 삽입된 다른 생분해성, 생물학적 양립성 물질로 이루어질 수 있다. 이러한 물질의 예들은, 제한은 아니지만, 동종이식성 심막, 동종이식성 무세포성 진피, 양막 막(즉, 양막과 융모막), 제정맥, 정제된 이종이식 타입 1 콜라겐, 바이오셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머, 생체적합성 합성 폴리머 또는 코폴리머 필름, 정제된 소장 점막하 조직, 방광 무세포성 바탕질, 사체의 근막, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
한 양태에서, 조직 이식편은 화학적 탈수에 의해 탈수된 후에 냉동 건조된다. 한 양태에서, 화학적 탈수 단계는 바르톤 젤리, 양막 및 융모막을 조직에 존재하는 잔류한 물을 실질적으로(즉, 90% 초과, 95% 초과, 또는 99% 초과) 또는 완전히 제거하기에 충분한 시간 동안 충분한 양의 극성 유기용매와 접촉시킴으로써 수행된다(즉, 조직을 탈수시킨다). 용매는 양성자성 또는 비양성자성일 수 있다. 본원에서 유용한 극성 유기용매의 예들은, 제한은 아니지만, 알코올, 케톤, 에테르, 알데히드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 구체적이며 비제한적인 예들은 DMSO, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에탄올, 이소프로판올, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 한 양태에서, 태반 조직은 실온에서 극성 유기용매와 접촉된다. 추가의 단계들은 필요하지 않으며, 조직은 아래 논의된 대로 직접 냉동 건조될 수 있다.
화학적 탈수 후, 조직 이식편을 냉동 건조시켜 잔류한 물과 극성 유기용매를 제거한다. 한 양태에서, 양막 및/또는 융모막을 갖는 바르톤 젤리를 적합한 건조 고정대 위에 올려놓고 냉동 건조가 수행될 수 있다. 예를 들어, 바르톤 젤리의 하나 이상의 스트립을 적합한 건조 고정대 위에 젤측이 건조 고정대의 표면에 인접하도록 올려놓을 수 있다. 다음에, 융모막을 기질측이 아래를 향하도록 바르톤 젤리 위에 올려놓고, 이어서 양막의 노출된 기저막이 위를 향하고 양막 기질측이 아래를 향하도록 융모막 위에 적층한다. 다른 양태에서, 양막을 노출된 기저막이 아래를 향하도록 건조 고정대 표면에 배치할 수 있고, 다음에 융모막을 기질측이 위로 가도록 양막 위에 올려놓은 후, 융모막 위에 바르톤 젤리 스트립을 놓는다. 다른 양태에서, 양막을 노출된 기저막이 위를 향하도록 건조 고정대 표면에 배치할 수 있고, 다음에 융모막을 양막 위에 올려놓은 후, 바르톤 젤리 스트립을 올려놓는다.
바람직하게, 건조 고정대는 태반 조직을 평평하게 펴서 레이아웃 안에 완전히 수용하기에 충분히 큰 크기여야 한다. 한 양태에서, 건조 고정대는 테플론 또는 델린으로 제조되며, 이것은 DuPont에 의해 발명되어 판매되는 아세탈 수지 합성 플라스틱의 브랜드명으로서, 조지아 메리에타에 있는 Werner Machine, Inc.로부터도 상업적으로 이용할 수 있다. 젖은 조직을 수용할 만한 적절한 모양으로 형성될 수 있는 내열성 및 내절단성의 다른 적합한 재료도 건조 고정대에 사용될 수 있다.
한 양태에서, 도 2에 도시된 것과 유사하게 건조 고정대(500)의 수용면은 제품 공간(510)을 한정하는 홈(505)을 갖는데, 이것은 컷팅된 후 해당 조직이 사용될 적용하고자 하는 수술 과정에 바람직한 크기 및 모양을 갖는, 조직의 소정의 외부 윤곽을 따른다. 예를 들어, 건조 고정대는 홈들이 그리드 배치된 레이아웃을 가질 수 있다. 단일 건조 고정대에서 그리드들은 동일한 균일한 크기일 수 있거나, 또는 상이한 수술 용도에 맞게 설계된 여러 크기를 포함할 수 있다. 그렇지만, 어떠한 크기 및 모양 배치라도 건조 고정대에 사용될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 다른 구체예에서, 제품 공간을 한정하는 홈을 갖는 대신에 건조 고정대는 융기된 릿지 또는 블레이드를 가진다.
홈 또는 릿지 사이의 "빈" 공간 안에서 건조 고정대는 문자, 로고, 명칭 또는 유사한 디자인(520)의 형태로 약간 융기된 또는 요철된 텍스쳐를 포함할 수 있다. 이 텍스쳐된 문자, 로고, 명칭 또는 디자인은 주문 제작될 수 있다. 건조되었을 때, 조직은 그 자체가 융기된 텍스쳐를 둘러싼 또는 요철된 텍스쳐를 향한 몰드가 되며, 필수적으로 조직 자체에 라벨이 제공된다. 바람직하게, 텍스쳐/라벨은 오직 한 방향에서만 조직 이식편 상에서 읽거나 볼 수 있으며, 이로써 건조 및 컷팅 후에 건조된 조직의 최종 사용자(전형적으로 임상의)는 건조된 조직의 기저측으로부터 기질측을 알 수 있을 것이다. 이것이 바람직한 이유는 수술 과정 동안 해당 동종이식편을, 양막 기저측이 아래로 가거나 또는 동종이식편을 받는 환자의 자생 조직에 인접하도록 해서 제자리에 배치하는 것이 바람직하기 때문이다. 도 2는 건조 고정대(500)의 빈 공간(510) 내에 포함될 수 있는 다양한 마크, 로고 및 텍스트(520)를 예시한다. 전형적으로, 단일 건조 고정대는 모든 빈 공간에 동일한 디자인이나 텍스트를 포함할 것이다. 그러나, 도 2는 예시의 목적으로서 각 이식편을 양각하기 위해 이러한 건조 고정대 상에 포함될 수 있는 광범위한 디자인을 도시한다.
일단 융모막 및/또는 양막을 갖는 바르톤 젤리로 이루어진 조직 이식편이 건조 고정대에 배치되면, 건조 고정대를 냉동 건조기에 놓아둔다. 조직 이식편을 탈수시키기 위한 냉동 건조기의 사용은 열 탈수와 같은 다른 기술과 비교하여 더욱 효과적이고 완벽하다. 일반적으로, 태반 조직 이식편에 얼음 결정이 형성되는 것은 피하는 것이 바람직한데, 이것은 조직 이식편에서 세포외 바탕질을 손상시킬 수 있다. 냉동 건조 전에 태반 조직을 화학적으로 탈수시킴으로써 이 문제가 방지될 수 있다.
다른 양태에서, 탈수 단계는 조직 이식편에 열을 적용하는 것을 수반한다. 한 양태에서, 융모막 및/또는 양막을 갖는 바르톤 젤리는 상기 논의된 바의 적합한 건조 고정대 위에 놓이고, 건조 고정대가 멸균 Tyvex(또는 유사한 통기성, 내열성 및 밀봉형 재료) 탈수 백에 넣어져 밀봉된다. 통기성 탈수 백은 조직이 너무 빨리 건조되는 것을 방지한다. 여러 개의 건조 고정대가 동시에 처리되는 중이라면, 각 건조 고정대는 각자의 Tyvex 백에 넣어지거나, 또는 달리 여러 개의 건조 프레임을 거치하도록 설계된 적합한 장착 프레임에 배치되고, 전체 프레임이 하나의 대형 멸균 Tyvex 탈수 백에 넣어져 밀봉된다.
다음에, 하나 이상의 건조 고정대를 넣은 Tyvex 탈수 백은 섭씨 약 35 내지 50도로 예열된 비-진공 오븐 또는 인큐베이터에 넣어진다. Tyvex 백은 30분 내지 120분 동안 오븐에 유지된다. 한 양태에서, 가열 단계는 섭씨 약 45도의 온도에서 45분에 수행될 수 있으며, 이로써 조직 이식편의 과도한 건조나 연소 없이 조직이 충분히 건조된다. 임의의 특정한 오븐마다 특정한 온도 및 시간이 높이, 오븐의 크기, 오븐 온도의 정확성, 건조 고정대에 사용된 재료, 동시에 건조되는 건조 고정대의 수, 건조 고정대의 단일 또는 다수 프레임이 동시에 건조되는지의 여부 등을 포함하는 다른 요인들에 기초하여 검정되고 조정되어야 한다.
특정한 양태에서, 조직 이식편은 최종 컷팅 및 포장(단계 180)을 제외하고는 물리적으로 변경되지 않는다. 완료되었을 때 가공된 조직 이식편은 희끄무레한 색의 반투명한 외관을 가진다. 조직 이식편은 건조된 탈수된 상태에서 벤딩 및 사이징을 견딜 만큼 가요성이다. 본원에 설명된 조직 이식편은 연장된 시간 기간 동안 실온에서 보관될 수 있다.
컷팅 및 포장(단계 180)
일단 이식편이 충분히 탈수되었으면, 조직 이식편은 보관, 최종 멸균 및 추후의 외과적 사용을 위해서 특정한 제품 크기로 컷팅되어 적절히 포장될 준비가 된 것이다. 한 양태에서, 탈수된 조직을 넣은 Tyvek 백이 다시 멸균/제어된 환경으로 보내진다. 제조될 이식편의 수는 건조 고정대(들)에서 조직의 크기 및 모양에 기초하여 추산된다. 또한, 각 조직 이식편당 하나씩 적절한 수의 파우치가 멸균/제어된 환경에 도입된다. 다음에, 건조 고정대(들)가 Tyvek 백으로부터 제거된다.
건조 고정대가 홈을 갖는 경우, 이후의 예시적인 과정을 이용해서 조직 이식편이 제품 크기로 컷팅될 수 있다. 건조 고정대가 그리드 패턴으로 구성된 경우, #20 또는 유사한 직선형 또는 롤링 블레이드를 사용해서 각 홈 라인을 따라 평행하에 컷팅된다. 다음에, 수직 방향으로 모든 라인이 컷팅된다. 또는 달리, 건조 고정대가 융기된 엣지 또는 블레이드를 갖는 경우, 이후의 과정을 이용해서 조직 이식편이 제품 크기로 컷팅될 수 있다. 건조 고정대를 가로질러 롤을 만들기 위해서는 멸균 롤러가 사용된다. 건조 고정대의 융기된 블레이드 또는 엣지를 따라 탈수된 조직 이식편을 컷팅하는 데는 충분한 압력이 적용되어야 한다.
컷팅 후, 각 조직 이식편은 각각의 "내부" 파우치 안에 넣는다. 내부 파우치는 바람직하게 투명한 면과 불투명한 면을 가지며, 투명한 면이 위를 향해야 한다. 조직 이식편은 텍스쳐가 문자, 로고, 명칭 또는 유사한 디자인의 형태로 내부 파우치의 투명한 면을 통해 마주 보이고, 내부 파우치의 외부에서 볼 수 있도록 "내부" 파우치에 배치된다. 이 과정은 각 개별 조직 이식편에 대해 반복된다.
다음에, 각 조직 이식편은 찢어진 곳이나 구멍이 없는지, 제품 크기(컷으로서)가 명시된 길이 및 너비의 약 1 밀리미터(플러스 또는 마이너스) 이내이고, 특정 이식편에 대해 약 250 마이크론(플러스 또는 마이너스) 두께 이내인지, 조직 이식편에 인지가능한 흠집이나 변색이 없는지, 그리고 "내부" 파우치를 통해 텍스쳐된 로고나 문자를 보고 읽을 수 있는지 확인하기 위한 최종 검사를 받는다.
밀봉하기 전에 가능한 범위까지 산소가 내부 파우치로부터 제거된다. 내부 파우치는 어떠한 적합한 방식으로도 밀봉될 수 있지만, 열 시일이 효과적인 것으로 알려져 있다. 한 양태에서, 포장 후, 제품은 감마선 또는 전자빔선 멸균을 이용하여 래디에이션에 의해 최종적으로 멸균되며, 17.5kGy의 표적 용량이 사용된다. 다음에, 각 내부 파우치는 추가 보호, 보관 및 수송을 위해 "외부" 파우치에 따로 포장된다.
상기 설명된 단계들 중 어느 것도 원치 않는 세포를 죽이거나, 조직 이식편을 오염제거하거나, 또는 조직 이식편을 보존하기 위해서 조직 이식편을 냉동하는 것을 수반하지 않는다는 것이 주지되어야 한다. 본원에 설명된 탈수된 조직 이식편은 냉장 또는 냉동할 필요 없이 실온 또는 주변 온도에서 보관 및 수송되도록 설계된다.
제품 출하(단계 190)
조직 이식편이 수송 준비되어 최종 사용자에게 출하되기 전에 제조, 회수 및 공여자 적격성에 관한 모든 서류가 검토되고, 품질보증부 및 의료 감독에 의해 승인된 것으로 간주된다.
승인된 산업 표준 및 관례에 따라서 상기 전 과정들에서 적절한 라벨작업 및 관리 연속성이 관찰된다. 상기 전 과정에서 가능한 정도까지 적절한 클린룸 및 멸균 작업 조건이 유지되고 사용된다.
II. 조직 이식편의 용도
본원에 설명된 조직 이식편은 수많은 의학적 용도를 가진다. 한 양태에서, 조직 이식편은 양막의 외부층이 제거되고 적절한 길이, 너비 및 두께로 잘린 바르톤 젤리, 융모막층, 및 상피층이 실질적으로 제거된 양막층으로 이루어진다. 상피층을 제거함으로써 숙주의 세포가 양막의 기저막의 상부 및 내부에 위치된 세포-유착 단백질과 더욱 쉽게 상호작용할 수 있다. 양막의 라미닌 구조는 자생 사람 조직, 예를 들어 경구 점막 조직의 라미닌 구조와 거의 동일하다. 이것은 라미닌 및 라미닌-5를 포함하며, 기저막의 상부 전체에서 발견된다. 융모막도 역시 조직 전체적으로 높은 수준의 라미닌 및 라미닌-5를 함유한다. 한 양태에서, 치은퇴축의 치료에서 이식편은 양막측이 노출된 치근면 위에 직접 놓이도록 배치된다. 상기 논의된 대로, 양막과 융모막에서 발견되는 라미닌-5의 높은 농도는 치근면에 잇몸 상피 세포의 직접적인 부착을 촉진한다. 다른 양태에서, 골 재생 유도 과정에서 사용되었을 때 이식편은 양막측이 바깥쪽을 향하도록 배치된다. 양막과 융모막에서 발견되는 라미닌 및 라미닌-5의 높은 농도는, 일차 폐쇄가 얻어지지 않거나 막을 경구 환경에 노출시키는 열개가 있는 경우, 상피화 및 상처 폐쇄를 촉진시킬 것이다.
바르톤 젤리의 존재는 이식편의 두께를 상당히 증가시키며, 이것은 "터널링"이라고 불리는 수술 기술에서 유용한 유의한 인장 강도를 제공한다. 여기서, 치은퇴축의 치료에서는 봉합사가 이식편을 통과해 배치되어 잇몸 조직 아래에서 당겨져 노출된 치근면과 근위 뼈 위에 놓인다. 따라서, 본원에 설명된 이식편은 이식편을 봉합사를 사용해서 제자리에 고정하는 것이 바람직한 용도에서 유용하다. 증가된 두께는 이러한 이식편을, 예를 들어 치아 이식물 주변에서 또는 진행된 치은퇴축의 치료에서 잇몸 조직의 높이 및/또는 너비를 증가시키는 것을 목표로 하는 증강 과정에 더욱 적합하게 하며, 이 경우 이식편 두께는 "수직 절개", "엔벨롭 플랩", "파우치 기술" 또는 "슬라이딩 페디셀(들)"과 같은 수술 기술을 사용한 더 높은 수준의 치근 피복과 관련된다.
다른 양태에서, 골 재생 유도 및 조직 재생 유도 과정에서 이식편은 골 이식편, 골 치환물, 자가 골 또는 이들의 조합, 근위 벽(예를 들어, 골, 치아, 또는 티타늄 메쉬와 같은 강성 막) 위에 배치되어 밀착 부착될 수 있으며, 잇몸 상피세포가 보호된 공간으로 자라나면서 이주하는 것을 방지한다. 한 양태에서, 이식편은 봉합사의 사용이 필요하지 않다. 추가로, 이식편은 경구 환경에 노출된 채로 방치될 수 있고, 이식된 골분 결손부를 덮을 만큼 많은 잇몸 조직을 이용할 필요가 줄어들며, 이 경우 이식편의 노출된 영역이 수술 후에 이어서 케라틴화된 조직으로 덮인다. 더욱이, 이식편은 이식편이 먼저 배치되고, 골분 결손부가 이식 물질로 충전된 다음, 이식된 영역 위에 접혀 덮이는 방식으로 사용될 수 있다. 본원에 설명된 이식편은 염증을 포함하지 않는다. 염증의 결여는 수술 후 환자의 통증, 일차 폐쇄가 얻어졌을 때 이식편 열개, 및 위아래 자생 뼈 및 이식편의 파골세포성 재흡수를 감소시키며, 이것은 원래 골분 치수의 보다 나은 보존, 및 본원에 설명된 이식편의 재흡수와 관련된 자연적인 염증 과정을 허락한다. 자연적이든 인공적이든 바르톤 젤리에서 원섬유들 사이에 더 많은 양의 공간 및 생물학적 유체를 흡수하는 능력은 치은퇴축의 치료에서 이식편의 효능을 증가시키면서 이식편 괴사의 위험을 감소시킴으로써 혈관화 속도를 촉진하는데 물론 매우 적합하고, 수직 및/또는 수평 골 증강시 티타늄 메쉬 위에 배치되어 이식물 주변의 잇몸 조직을 두껍게 하고, 골 재생을 유도할 뿐만 아니라, 하부 잇몸 조직을 두껍게 하는 것이 목표인 치조골 결손부를 수반하는 수술 과정에도 적합하다.
이론과 결부되기를 원하지는 않지만, 적절한 길이, 너비 및 두께로 잘린 바르톤 젤리, 융모막층 및 상피층이 실질적으로 제거되어 기저막이 노출된 양막층으로 이루어진 이식편은 세포 부착 및 이주, 세포 증식 및 유전자 발현 제어, 분화 표현형의 유지 및 신경돌기 이상돌출의 자극을 용이하게 하는 이들의 탁월한 능력으로 인하여 재생 과정에서 사용하기에도 매우 적합할 수 있다. 증진된 혈관화를 허용하는 능력뿐만 아니라 이들의 고유한 강도 및 사용 용이성은 구강, 코, 목, 질 및 항문에 존재하는 사람의 점막이 연루되는 수술 용도에서도 이식편을 효과적이게 한다.
본원에 설명된 이식편은 생물활성제와 함께 소킹될 수 있다. 본원에서 유용한 생물활성제의 예들은, 제한은 아니지만, 자가 채혈 및 분리 제품을 사용한 혈소판 농축물, 또는 본원에 전문이 모든 취지에서 참고자료로 포함되는 미국 출원 공개 No. 2010/0222253에 개략된 방법에 따른 기한 만료된 보존혈로부터 기원하는 혈소판 농축물로부터 기원하는 자연 발생 성장인자로 이루어진 용액을 포함한다. 생물활성제의 다른 예들은 골수 흡입물; 동종이식성 태반; 농축된 사람 태반 제대혈 줄기세포, 농축된 양막액 줄기세포 또는 생물반응기에서 성장된 줄기세포로부터 유래된 줄기세포; 적합한 완충 용액 중의 정제된 생물활성제; 또는 항생물질을 포함한다. 여기서, 조직 이식편의 하나 이상의 이식편 층이 조직에 통합된 생물활성제를 가질 수 있다. 생물활성제로 적신 조직 이식편을 상처에 적용하면 생물활성제가 시간이 지남에 따라 상처로 송달된다.
조직 이식편은 취급이 용이하고 쉽게 파손되지 않는다. 따라서, 본원에 설명된 이식편을 사용할 때 봉합사의 사용은 필수요건은 아니다. 그러나, 조직 이식편은 그것이 사용되는 처방의 요건에 기초하여 봉합사를 보유하거나 특정한 비율의 재흡수를 제공하는 방식으로 설계될 수 있다.
본원에 설명된 조직 이식편은 수많은 용도를 가지며, 다양한 과정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직 이식편은 치은퇴축 결손부의 치료, 수직 및 수평 잇몸 증강, 부착된 잇몸 조직량의 증가, 소대 견인부의 제거, 치아 이식물 주변의 조직 증강, 유두 재건, 및 전정성형술, 이식된 골내 결손부에 걸친 조직 재생 유도, 이식중인 추출 구멍에 걸친 골 재생 유도, 일차 및 이차 능선 하악골 및 상악골 증강, 및 천공 및 열개 결손부 및 부비강 측방을 덮기 위해 이용되는 부비강 상승 과정 및 위턱굴 점막(Schneiderian membrane)의 파열부 위 배치를 포함하는 치아 재생 과정에서 사용될 수 있다. 구강 점막 조직이 연루되는 용도에서, 구내염, 구강 병소를 치료하고, 질환이나 외상성 손상을 통해 상실된 상당량의 점막 조직을 대체하는 것을 포함한다.
또한, 조직 이식편은 조직이 귀, 코 및 목의 점막으로 이루어지는 재건 과정, 부인과, 및 직장과 항문을 포함하는 수술 과정에서도 사용될 수 있다.
본원에 설명된 조직 이식편은 하나 이상의 골 이식편 및/또는 재생성 물질을 포함할 수 있다. 골 이식편은 골분 조직의 결손부 또는 결함을 수선하기 위해 사용되는 조직 또는 물질이다. 골 이식편은 일반적으로 환자로부터 얻어진 자가이식편, 및 동종이식편, 이종이식편 및 알로플라스트의 네 가지 범주에 들어간다. 골 이식편은 일반적으로 다음 특징들 중 한 가지 이상을 지닌다: (1) 골형성 잠재성-생육성 세포의 존재; (2) 골유도성-세포를 유인하는 비콜라겐성 단백질을 함유하고, 골 형성을 유도하고, 및/또는 세포 이주를 촉진한다; 및 (3) 골전도성-세포 이주를 위한 스캐폴드로서 작용하고, 인산칼슘을 제공한다.
장골능, 늑골, 턱, 또는 상악 결절 또는 추출 부위의 구강내 해면골로부터 수거된 자가이식골은 골형성, 골유도 및 골전도 특성을 지닌다. 동종이식편 물질은 사람의 사체로부터 유래된 조직을 말하며, 장골능 해면골 및 골수, 냉동 건조된 골피질 및 해면골, 및 탈광물화된 냉동 건조된 골피질 및 해면골을 포함한다. 사체로부터의 동종이식편은 골전도 및 골유도 특성을 지닌다. 이종이식편은 비-사람 종으로부터 유래된다. 이들 이식편 물질은 단백질성 물질의 전부 또는 대부분이 제거되고 불활성의 흡수성 히드록시아파타이트 스캐폴드만 뒤에 남기 때문에 골전도 특성만을 지닌다. 알로플라스트는 합성 제조되며, 비-다공질 히드록시아파타이트, 다공질 히드록시아파타이트, 트리-칼슘 포스페이트, 생물활성 글라스, 플루오로아파타이트, 탄산 아파타이트, 황산칼슘, 탄산칼슘 및 이들의 조합을 포함하고, 다양한 정도의 골전도 특성을 제공한다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 이식편은 외상으로 인한 이식된 골 결손부, 수술로 인해 생긴 골 결손부(예를 들어, 버홀 및 관상톱 결손부, 광대뼈 결손부 및 안와 결손부)의 치료를 포함하는 두개안면 수술, 및 개방 및 폐쇄 골절, 분절 결손부, 골연골 결손부, 척추 융합, 및 다른 비-하중 보유 재생 과정의 정형외과 수술에서 메쉬 또는 다공질 장치 주변에 래핑될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 이식편은 정형외과 용도(즉, 스포츠 의학)에 사용될 수 있다. 스포츠 의학은 활동적인 사람 및 운동선수에서 외상으로 인한 관절 내 또는 관절 주변의 다양한 연조직 손상, 또는 반복된 동작에 의해 야기된 만성 상태의 수선 및 재건을 포함한다. 예를 들어, 스포츠 의학은, 제한은 아니지만 어깨, 팔꿈치, 발, 발목, 손 및 손목과 관련된 여러 상이한 손상의 치료를 포함한다.
손상의 주된 종류는 힘줄 및 인대 염좌와 다양한 관절의 파열을 포함하며, 가장 흔한 것은 무릎 및 어깨 회전근개의 ACL이다. 비-힘줄 및 인대 과정은 파열된 무릎 반월판의 수선 및 무릎 연골의 수선을 포함하며, 이들은 치료하지 않고 방치할 경우 관절의 골관절염을 초래할 수 있다. 또한, 비수술적 옵션은 염증이 생긴 힘줄(예를 들어, "테니스 엘보")에 항염제의 주사, 관절에 윤활제의 주사(예를 들어, 무릎에 히알루론산) 뿐만 아니라 물리치료 및 브레이싱을 포함한다.
한 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 힘줄 수선부를 래핑해서 치유중인 힘줄 상에 흉터 형성을 방지하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 이들은 수선이 성공적으로 진행되도록 보호 봉쇄 환경을 제공할 수 있다. 조직 이식편은 동종이식편을 구입하거나, 또는 힘줄이나 인대 수송을 수행할 필요를 대신할 수 있는 기성품 힘줄 및 인대로서 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 회전근개의 보강에 사용될 수 있다. 일부 회전근개 파열은 생육성 자생 조직의 부족으로 인해 수선부를 지지하기 위한 보강 바탕질이 필요할 만큼 크다. 본원에 설명된 조직 이식편은 수선부를 보강하기 위한 바탕질로서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 무릎 연골을 수선하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직 이식편은 연골 결손부 내에 세포 배양된 연골세포 또는 다른 전-연골 재생 바탕질을 거치하기 위한 장벽으로 사용될 수 있다. 이 양태에서, 조직 이식편은 결손부를 폐쇄하고 바탕질을 제자리에 고정하기 위한 플랩으로 이용된다.
한 양태에서, 조직 이식편은 말초신경을 수선하는데 사용될 수 있다. 조직 이식편은 치유중인 신경 위에 흉터 형성을 방지하기 위한 신경 수선용 랩으로 사용될 수 있다. 또한, 조직 이식편은 수선이 성공적으로 진행되도록 보호 봉쇄 환경을 제공할 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 신경 말단에 재접근 불가능한 보호 환경에서 신경 성장을 유도하기 위한 신경 재생관으로 제조될 수 있다. 여기서, 신경은 다른 연조직의 방해 없이 말단들이 자유롭게 만날 수 있다면 특정한 거리까지 재부착될 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 전립선절제술 과정 후에 신경 다발을 래핑하는데 사용될 수 있다. 이들 신경은 발기 기능 및 가능한 억제를 담당한다. 조직 이식편을 신경 위에 놓으면 신경에 흉터가 형성되어 대개는 신경이 손상되는 것을 방지할 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 기타 정형외과 용도에 사용될 수 있는데, 예를 들어 골막 수선을 보조하거나, 파열된/손상된 점액낭 수선을 보조하거나, 뼈 수선 동안 공동 충전재의 고정을 보조하거나, 또는 피험자의 사지를 수반하는 용도에서 사용될 수 있다(예를 들어, 작은 뼈의 고정을 위한 항-유착 장벽, 금속 플레이팅 또는 하드웨어가 사용되는 경우의 항-유착 장벽, 또는 파열된/손상된 점액낭 수선 보조).
한 양태에서, 본원에 설명된 이식편은 상처 치유의 증진 또는 개선에 유용하다. 매일 의사에게 보여지는 상처의 종류는 다양하다. 급성 상처는 수술적 개입, 외상 및 화상에 의해 야기된다. 만성 상처는 다른 건강한 개체의 치유에 비해 아무는 것이 지연되는 상처이다. 환자들에게 붙여지는 만성 상처 종류의 예들은 당뇨성 족부궤양, 정맥성 다리궤양, 욕창, 동맥성 궤양, 및 감염된 수술 상처를 포함한다.
외상성 상처를 치료할 때 의사들의 목표는 환자가 상처 영역의 자연스런 기능을 보유한 상태에서 최소한의 흉터 및 감염 하에 상처를 치유하는 것이다. 상처가 감염된다면, 사지나 생명의 손실을 초래할 수 있다. 대부분의 의사는 사고 없이 이런 환자들을 치유시킨다. 그러나, 만성 상처를 다루는 의사는 사지나 생명의 손실을 초래할 수 있는 감염의 위험을 최소화하기 위해서 가능한 빨리 상처를 아물게 하는데 주로 관심이 있다. 만성 상처는 치유 과정을 복잡하게 하거나 지연시키는 동시이환을 가진 환자들의 상처이다. 한 양태에서, 본원에 설명된 이식편은 염증을 감소시키고, 치유를 증진시키고, 흉터 조직 형성을 감소시키는 것을 돕는 필수 상처 치유 인자, 세포외 바탕질 단백질 및 염증 매개인자를 송달하는 조직 재생 주형으로서 기능할 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 수술 후 발생하는 척추 및 주변 영역들에 대한 합병증을 다루거나 완화하는데 유용하다. 급성 및 만성 척추 손상 및 통증은 척주의 외상 및/또는 퇴행성 변화로 인한 것일 수 있다. 퇴행성 환자의 경우, 환자의 증상 및 질환 상태에 따라서 일반적으로 가능한 수술이 진행된다. 보존적 치료가 실패했을 때 일차적인 수술 옵션은 추궁절제술(laminectomy)이나 미세현미경추간판절제술(microdiscectomy)이다. 이들 최소 침습 과정은 통증 발생인자 또는 척추관 협착을 완화하려는 의도이다. 질환이 진행되고 있다면 다른 수술이 필요할 수 있으며, 이것은 제한은 아니지만 척추 고정술을 포함한다. 척추 고정술은 전방(복부를 통해 앞쪽에서), 후방(등쪽에서) 또는 측방(옆구리를 통해)의 몇 가지 접근법을 통해 달성될 수 있다. 각 접근법은 장점 및 단점을 가진다. 목표는 전형적으로 척추 디스크의 제거, 디스크 높이의 회복 및 움직임 및 추가의 변성을 제한하기 위해 두 척추뼈를 함께 고정하는 것이다. 또한, 의사와 환자에게는 인공 디스크로 척추 디스크를 교체하는 수술 옵션도 있다. 척추 외상은 전형적으로 척추 레벨을 고정함으로써 치료되거나, 또는 척추뼈가 부서졌다면 의사는 코펙토미(corpectomy)를 행하여 침범된 레벨들을 가로질러 고정하는 것을 선택할 수 있다.
한 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 척추 또는 척추 근처에 흉터 형성을 방지하거나 감소시키고, 경막 파열을 밀봉하는데 유용하다. 수술 후 척추에 또는 척추 근처에 흉터 형성은 매우 소모성일 수 있으며, 상기 논의된 증상을 다루기 위한 후속 수술이 아마 필요할 수 있다. 또한, 본 분야에서 사용된 용어 "항-유착"은 척추 또는 척추 근처에서 흉터 조직의 방지를 말한다. 다른 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 보호 장벽으로서 사용될 수 있으며, 이 경우 이식편은 주변 수술 부위로 인한 수술 후 외상으로부터 척추 경막을 보호한다. 예를 들어, 이식편은 척추뼈와 같은 새로 절단된 뼈의 예리한 가장자리에 의해 야기되는 척추 경막의 손상을 방지할 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 전방 허리 체내 융합술, 후방 허리 체내 융합술, 허리관통 체내 융합술, 전방 경추 추간판절제술 및 융합술, 미세현미경 추간판절제술, 척추 경막 수선에 사용될 수 있으며, CSF 누출을 방지하기 위한 경막 실란트로서 사용될 수 있다.
수술 과정에 따라서, 조직 이식편은 척추 경막, 신경근을 포함하는 척추 주변 영역, 또는 이들의 조합에 직접 적용될 수 있다. 척추뼈의 독특한 구조로 인하여 조직 이식편은 피험자의 적절한 위치에 배치되어 고정될 수 있는 모양 또는 치수로 컷팅될 수 있다. 예를 들어, 조직 이식편이 양 측방 범위를 아울러 사용되었을 때, 직사각형 모양의 막은 조직 이식편을 후방 척추 과정에서 주위에 고정할 수 있도록 해서 측방 움직임이 최소화된다. 측방 움직임의 최소화에 더하여, 조직 이식편은 또한 척추판이 제거되어 침범된 영역이 노출된 근위부와 원위부 장벽을 아우른 범위를 제공한다. 한 양태에서, 적절한 배치를 보장하기 위해서 이식편은 이식편의 노출된 기저막이 양각될 수 있으며, 이로써 피험자에서 이식편의 적절한 배치를 보장할 수 있다. 특히, 적절한 이식편 배치는 이식편의 기저막이 척추 경막 또는 주변 조직과 직접 접촉되는 것을 보장할 것이다. 예를 들어, 적절한 막 배치와 방향은 후방 또는 전방 접근법이 이용되는 척추 용도에서 재료를 적용할 때 중요하다.
이식편은 척추와 관련된 다양한 수술 과정으로 생길 수 있는 흉터 형성을 방지하거나 감소시키는데 유용하다. 이식편은 목, 등 중앙 부분, 또는 등 아래 부분에서의 어떤 과정 후 사용될 수 있다. 용도에 따라서, 양막 막의 상피가 실질적으로 제거될 수 있다. 예를 들어, 추궁절제술 또는 추간판절제술과 같은 후방 과정에서는 상피층이 실질적으로 제거된다. 상피 세포층 제거는 양막 기저막 층을 노출시키며, 이것은 세포 신호화 특성을 증가시킨다. 이런 상향조절 반응은 세포 이주 및 항염 단백질의 발현을 증진시키고, 이것은 섬유화를 억제한다. 척추 경막은 전형적으로 후방 과정 후 좌측은 보호되지 않는다. 따라서, 본원에 설명된 이식편은 이들 과정에서 충족되지 못한 요구를 제공한다.
다른 양태에서, 상피 세포층은 제거되지 않는다. 예를 들어, 전방 허리 체내 융합술(ALIF) 및 경추간공 체내 융합술(TLIF)와 같은 전방 과정 또는 변형된 전방 과정에서 양막 상피층은 제거되지 않고 온전히 유지된다. 이들 양태에서, 이식편은 배막, 큰 혈관 및 복부 근육층으로부터 간격을 유지함으로써 척추뼈 수술 부위에 대한 추가의 보호를 제공한다. 막은 유착 및 흉터화에 대한 마찰 감소 해부학적 장벽으로 작용한다. 예를 들어, 이식편은 주요 혈관과 척추를 결합시키는 흉터 조직을 방지할 수 있다. 이것은 척추 수술 후 수반되는 통상적인 문제이며, 이것을 다루기 위한 이차 수술 과정이 필요하다.
다른 양태에서, 조직 이식편은 여성의 생식력, 생식계로 인한 통증 또는 생식계의 암과 관련될 수 있는 질환의 치료를 수반하는 산과 및 부인과(OB/GYN) 수술 과정에서 사용될 수 있다. 이들 과정은 자궁섬유양의 제거(근종절제술), 난소낭종의 제거, 나팔관 결찰, 자궁내막증 치료, 일부 암성 또는 비-암성 종양의 제거, 및 질 슬링을 포함한다. 이들 과정은 질경유, 복부 또는 복강경 접근법을 통해 완료될 수 있다.
조직 이식편은 수술 과정 후의 생식계에서 흉터 조직의 양을 감소시키기 위한 패치로서 사용될 수 있다. 흉터 조직은 섬유성 조직의 또 다른 형태이며, 또한 생식력 문제에도 기여할 수 있다. 난소 상에, 또는 나팔관 내에 흉터의 양을 최소화하는 능력은 수술 후 생식력 및 심지어 통증에도 도움이 될 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 중증 자궁내막증 치료 후 자궁벽을 새로 하고 환자의 임신 능력을 증가시키기 위해서 사용될 수 있다. 추가의 양태에서, 조직 이식편은 난소낭종 제거 후 항-유착 장벽으로 사용될 수 있거나, 또는 진찰상 질벽 부식의 수선을 보조할 수 있다.
다른 양태에서, 조직 이식편은 심장 용도에 사용될 수 있다. 앙기나는 심근의 허혈(혈액의 부족으로 인한 산소 공급의 부족)로 인한, 일반적으로는 관상동맥(심장의 혈관)의 폐색이나 경축으로 인한 심한 흉부 통증이다. 앙기나의 주요 원인인 관상동맥 질환은 심장 동맥의 죽상경화증으로 인한 것이다. 죽상경화성 응혈을 제거하기 위한 다양한 개방 심장 및 혈관 수술 과정은 혈관의 수선, 재건 및 폐쇄와 수술 결손부를 폐쇄하고 덧대기 위한 재생 조직 패치의 지지를 필요로 한다. 또한, 심장 바이패스 이식편 및 심장 결함 재건(개방 심장 수술 과정의 일부로서)도 패치나 이식편으로부터 얻을 수 있는 이점이 있는데, 약화된 연조직에 대한 지지대, 적합한 조직이 부족할 경우 조직 교체, 및 심장 자체에 대한 유착을 감소시킬 수 있는 가능성을 제공한다는 것이다. 본원에 설명된 조직 이식편은 경동맥 수선, 관상동맥 바이패스 이식, 울혈성 심장 질환, 심장 판막 수선 및 혈관 수선(즉, 말초혈관)과 같은 수술 및 합병증으로 인해 생긴 혈관 및 심장 결함의 수선을 지지하기 위한 패치로서 사용될 수 있다.
본원에 설명된 조직 이식편은 일반적인 수술 과정에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 일반적인 수술 과정은 복강과 관련된 과정을 포함한다. 이들은 창자, 위, 결장, 간, 방광, 맹장, 담관 및 갑상선을 포함한다. 과정들은 탈장 수술, 용종절제술, 암 제거, 크론병 및 궤양성 대장염의 수술적 치료를 포함할 수 있다. 이들 과정은 개복하여, 또는 복강경 수술로서 수행될 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 문합부의 폐쇄, 문합부의 항-부착 장벽, 또는 탈장 수선의 항-부착 장벽의 폐쇄를 촉진하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 조직 이식편은 ENT 과정에서 사용될 수 있다. 고막(고실막) 및/또는 중이의 작은 뼈들의 재건을 위해서 고실성형술이 수행된다. 천공된 고막을 치료하기 위한 몇 가지 옵션이 있다. 천공이 최근 외상으로 인한 것이라면, 많은 귀, 코 및 목 전문가들이 그것이 스스로 치유되는지 지켜보는 것을 선택할 것이다. 그렇지 않거나 동일한 부위에 천공이 자주 다시 발생한다면 수술이 고려될 수 있다. 외이도를 통해서 또는 귀 뒤쪽 절개부를 통해서 고실성형술이 수행될 수 있다. 여기서, 의사는 귀 주변의 피부 밑 조직으로부터 이식편을 수거하고, 그것을 고막의 재건에 사용한다. 본원에 설명된 조직 이식편을 사용해서 환자 자신의 조직을 수거하는 것과 관련된 추가의 외상을 방지할 수 있고, 수술 시간을 절약할 수 있다. 다른 양태에서, 조직 이식편은 아데노이드 수술 후 상처 덮개, 편도선 수술 후 상처 덮개로서, 또는 위턱굴 점막(Schneiderian membrane)의 수선 촉진에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 성형수술 과정에서 사용될 수 있다. 흉터성형술은 흉터의 모습을 개선하거나 줄이기 위한 수술이다. 또한, 기능을 회복하고, 손상, 상처 또는 이전 수술로 인해 생긴 피부 변화(흠집)를 보정한다. 흉터 조직은 손상이나 수술 후 피부가 치유되면서 형성된다. 흉터의 양은 상처 크기, 깊이 및 위치; 연령; 유전성; 및 피부색(색소)을 포함하는 피부 특징들에 의해 결정될 수 있다. 수술은 흉터의 절제 및 결손부의 주의 깊은 폐쇄를 수반한다. 한 양태에서, 본원에 설명된 조직 이식편은 흉터의 방지 및 치유; 및 주의 깊은 접근이 어렵고 흉터 조직이 생길 수 있는 켈로이드 또는 암 교정/제거를 보조하는 패치로서 사용될 수 있다. 추가로, 조직 이식편의 항염 특성은 치유를 또한 증진시킬 수 있다.
다른 양태에서, 조직 이식편은 안과 용도(예를 들어, 온레이 이식편 안구면 수선) 또는 비뇨기과 용도(예를 들어, 정관절제술 반전 동안 정관 폐쇄 촉진 또는 외상으로 인한 정관 폐쇄 촉진)에 사용될 수 있다.
한 양태에서, 조직 이식편은 뇌경막 수선 및 교체, 소대 견인부의 제거, 손실된 슬개골 조직의 재생, 부비동 위턱굴 점막의 수선, 치아 이식물 주변 연조직, 전정성형술, 및 조직 재생 유도에 사용될 수 있다.
이식편의 용도에 따라서, 이식편은 자가 채혈분 또는 별도 제품을 이용한 혈소판 농축물로부터 기원하는 자연 발생 성장인자, 또는 기한 만료된 보존혈로부터 기원하는 혈소판 농축물; 골수 흡입물; 농축된 사람 태반 제대혈 줄기세포, 농축된 양막 유체 줄기세포 또는 생물반응기에서 성장된 줄기세포; 또는 항생물질로 이루어진 용액과 같은 생물활성제와 함께 소킹될 수 있다. 여기서, 조직 이식편의 하나 이상의 막 층은 생물활성제를 흡수한다. 생물활성제로 젖은 조직 이식편을 상처에 적용하면 생물활성제가 시간이 지남에 따라 상처로 송달된다.
본원에 설명된 조직 이식편은 피험자의 조직에 직접 적용될 수 있지만, 이들은 또한 상처 드레싱에 적용된 후, 피험자에게 적용될 수 있다. 예를 들어, 상처 드레싱은 거즈, 붕대 또는 랩, 또는 피험자에게 직접 적용될 수 있는 조직 이식편을 함유하거나 고정할 수 있는 다른 적합한 물품일 수 있다.
실시예
이후의 실시예들은 본원에 설명되고 청구된 화합물, 조성물 및 방법을 평가하는 방식에 관한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시되며, 이들은 순수한 예시로서, 본 발명자들이 발명으로서 생각하는 범위를 제한하려는 의도가 아니다. 수치(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련해서 정확성을 확보하려는 노력이 이루어졌지만, 일부 오차 및 편차가 고려되어야 한다. 달리 나타내지 않는다면, 부는 중량부이고, 온도는 ℃ 단위이거나, 주변 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다. 설명된 과정으로부터 얻어지는 생성물 순도 및 수율을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 반응 조건, 예를 들어 성분 농도, 원하는 용매, 용매 혼합물, 온도, 압력 및 다른 반응 범위 및 조건에 대한 여러 변화 및 조합이 존재한다. 이러한 과정 조건을 최적화하는 데는 합리적이고 관례적인 실험이 필요하다.
한 양태에서, 다음 과정을 사용하여 본원에 설명된 조직 이식편을 제조한다:
(a) 양막 낭 및 탯줄을 포함하는 피험자의 태반을 얻는 단계;
(b) 양막 및 융모막 조직의 층에서 양막 낭을 분리하는 단계로, 양막은 기저막에 인접한 상피세포를 포함하는 단계;
(d) 실질적으로 모든 상피세포를 제거해서 양막의 기저막을 노출하는 단계;
(e) 탯줄 혈관 성분으로부터 바르톤 젤리를 분리하는 단계;
(f) 바르톤 젤리로부터 양막의 외부층을 잘라내는 단계;
(g) 바르톤 젤리를 미리 정해진 길이, 너비 및 두께로 컷팅하는 단계;
(h) 건조 고정대의 표면 위에 바르톤 젤리를 장착하는 단계;
(i) 바르톤 젤리의 맨 위에 융모막을 적층하는 단계;
(j) 융모막의 맨 위에 양막을 적층하는 단계;
(j) 건조 고정대에서 적층된 조직 이식편을 탈수시키는 단계; 및
(k) 주변 융모막 및 양막으로부터 탈수된 양막-융모막-바르톤 젤리의 스트립을 컷팅하는 단계.
바르톤 젤리의 준비
a. 재료 및 장치
다음 비품들을 멸균하거나, 적절한 경우 멸균된 것을 구입해서 태반 가공에 사용했다: 스테인리스 스틸 바이슨, 드레이프, 32 oz. 볼, 가공 트레이, 세척 키트(자, 가위, 집게, 작은 곡선형 집게), 수송 키트(가위 및 집게), 락커(Barnstead Lab Line, Model 2314), 항생물질 용액(0.2% 스트렙토마이신 술페이트 및 0.015% 젠타마이신 술페이트), 물, 18% NaCl, 4x4cm 거즈, Nalgene 병, Isosorb, 자, 및 모스키토 가위. 가공을 시작할 때 21일 미만된 사람의 태반을 지역 병원에서 얻었다. 생물학적으로 안전한 캐비닛에서 사용된 모든 용액, 일회용품, 기기 및 용기는 멸균되었다.
b. 과정
소독된 생물학적으로 안전한 캐비닛에 멸균 작업장을 준비했다. 2개의 드레이프를 작업 트레이의 바닥에 깔고, 무균 상태에서 볼, 세척 키트, 거즈, 모스키토 가위 및 Nalgene 병을 작업 트레이로 옮겼다. 태반을 회수 수송 용기에서 꺼내고, 무균 상태에서 스테인리스 스틸 바이슨에 넣고, 바이슨을 작업장으로 옮겼다. 초등장성 식염수(18% NaCl)를 볼과 Nalgene 용기에 부었다.
조직을 변색, 파편, 허용되지 않는 냄새 및 손상 징후에 대해 평가했다. 정보를 기록하고, 손상을 도표로 작성했다. 조직이 허용될 수 있다면 작업을 진행했다.
탯줄에서 시작해서 양막을 융모판으로부터 멀리 부드럽게 들어올려 양막으로부터 융모막을 분리했다. 양막 벌크를 주의해서 제거하고, 나머지 양막과 융모막을 융모판에서 잘라냈다. 필요없는 불규칙한 가장자리를 다듬고, 거즈를 사용해서 응혈을 제거했다. 양막과 융모막을 서로 분리했다. 이어서 양막과 융모막을 18% 초장성 식염수로 10분 동안 헹궈서 잔류 응혈이 풀어지도록 했다.
융모판으로부터 탯줄을 잘랐다. 정맥과 동맥이 탯줄 끝에 위치했다. 도 2에 도시된 대로, 탯줄을 혈관 중 하나를 통해 탯줄의 장축을 따라 외부 막까지 혈관들 사이에서 잘랐다. 모스키토 가위를 사용해서 눈에 보이는 정맥 및 동맥 벽들을 다듬었다.
바르톤 젤리를 실온에서 18% NaCl을 채운 Nalgene 병에 넣고, 무균 상태에서 뚜껑을 덮어 밀봉하고, 후드에서 꺼내 라벨을 붙여서 락커 플랫폼으로 옮겨 주변 온도에서 60분간 흔들었다. 인큐베이션 동안 후드를 세척하고, 멸균 작업 영역을 미리 가온된 18% NaCl을 채운 Nalgene 병, 멸균 드레이프 1개 및 수송 키트 1개로 세팅했다.
60분이 끝났을 때 바르톤 젤리가 담긴 Nalgene 병을 소독하고, 무균 상태에서 작업 영역으로 다시 옮겼다. 바르톤 젤리를 집게로 무균 상태로 병에서 꺼내서 드레이프 위에 놓았다. 모스키토 가위로 눈에 보이는 정맥 및 동맥 벽들을 잘라내고, 탯줄을 1.25mm를 넘는 두께로 컷팅했다. 깨끗한 Nalgene 용기를 500mL의 따뜻한(48℃) 18% NaCl로 채웠다. 바르톤 젤리를 신선하고 따뜻한 18% NaCl이 담긴 깨끗한 Nalgene 병으로 옮겨서 뚜껑을 꽉 닫았다. 이 병을 락커 플랫폼에 두고 70분 동안 흔들었다. 인큐베이션 동안 후드 안의 사용된 일회용품들을 버리고, 작업 영역을 소독했다. 인큐베이션 기간 후, Nalgene 병을 쉐이커에서 꺼내고 Nalgene 병의 외부를 소독해서 후드에 다시 넣었다.
다음에, 오염제거 단계를 수행했다. 미리 혼합된 항생물질(0.2% 스트렙토마이신 술페이트 및 0.015% 젠타마이신 술페이트)을 채운 Nalgene 병에 바르톤 젤리를 넣고, 무균 상태에서 뚜껑을 덮고, 후드에서 꺼내 라벨을 붙여서 락커 플랫폼으로 옮겨 주변 온도에서 60분간 흔들었다. Nalgene 병을 16시간 동안 1-10℃에 두었다.
후드를 소독하고, 멸균 작업 영역에 다음 물질을 마련했다: 작업 트레이, 멸균수로 채운 Nalgene 병, 멸균 드레이프 1개, 멸균수를 담은 멸균 볼 및 수송 키트 1개. 조직이 담긴 병을 개봉하고, 집게로 항생물질 용액에서 탯줄을 꺼내서 멸균수 볼에 넣었다. 바이슨에서 1-2분 동안 물로 바르톤 젤리를 헹구고, 멸균수를 채운 Nalgene 병으로 옮겼다. Nalgene 병의 뚜껑을 꽉 고정했다. Nalgene 병을 후드에서 꺼내서 락커 플레이트에 60분 동안 두었다. 후드를 세척하고 소독했다. 후드 안의 작업 영역을 멸균수를 채운 멸균 볼, 탈수 키트(가위, 집게 및 작은 곡선형 집게), 모스키토 가위, 자, 건조대, 건조 선반 및 클램프로 셋팅했다. 인큐베이션 후, 조직이 담긴 Nalgene 병 외부를 소독해서 후드에 다시 넣었다.
조직을 무균 상태로 병에서 꺼내서 멸균 볼로 옮겼다. 조직의 두께를 측정해서(1.25mm +/- 0.25mm) 원하는 두께가 얻어졌음을 보증했다.
양막의 준비
a. 재료 및 장치
다음 비품들을 멸균하거나, 적절한 경우 멸균된 것을 구입해서 태반 가공에 사용했다: 스테인리스 스틸 바이슨, 드레이프, 32 oz. 볼, 가공 트레이, 세척 키트(자, 가위, 집게, 작은 곡선형 집게), 수송 키트(가위 및 집게), 락커(Barnstead Lab Line, Model 2314), 항생물질 용액(0.2% 스트렙토마이신 술페이트 및 0.015% 젠타마이신 술페이트), 물, 18% NaCl, 4x4cm 거즈, Nalgene 병, Isosorb, 자, 및 모스키토 가위. 가공을 시작할 때 21일 미만된 사람의 태반을 지역 병원에서 얻었다. 생물학적으로 안전한 캐비닛에서 사용된 모든 용액, 일회용품, 기기 및 용기는 멸균되었다.
b, 과정
소독된 생물학적으로 안전한 캐비닛에 멸균 작업장을 준비했다. 2개의 드레이프를 작업 트레이의 바닥에 깔고, 무균 상태에서 볼, 세척 키트, 거즈, 모스키토 가위 및 Nalgene 병을 작업 트레이로 옮겼다. 태반을 회수 수송 용기에서 꺼내고, 무균 상태에서 스테인리스 스틸 바이슨에 넣고, 바이슨을 작업장으로 옮겼다. 초등장성 식염수(18% NaCl)를 볼과 Nalgene 용기에 부었다.
조직을 변색, 파편, 허용되지 않는 냄새 및 손상 징후에 대해 평가했다. 양막의 길이 및 너비를 대략 측정했다(양막: 30cm x 40cm). 정보를 기록하고, 손상을 도표로 작성했다. 조직이 허용될 수 있다면 작업을 진행했다.
탯줄에서 시작해서 양막을 융모판으로부터 멀리 부드럽게 들어올려 양막으로부터 융모막을 분리했다. 양막 벌크를 무디게 절개해서 융모막으로부터 주의해서 분리하고, 나머지 양막과 융모막을 융모판에서 잘라냈다. 필요없는 불규칙한 가장자리를 다듬고, 거즈를 사용해서 응혈을 제거했다. 양막을 상피측이 위로 향하도록 트레이에 놓고, 상피세포층을 세포 스크래퍼로 양막을 부드럽게 스크랩해서 제거했다. 양막을 바이슨에서 18% 초등장성 식염수로 10분 동안 헹궈서 잔류 응혈이 풀어지도록 했다.
조직을 식염수가 담긴 Nalgene 용기로 옮겨서 뚜껑을 꽉 닫고, Nalgene 병을 60분 동안 락커에서 흔들었다. Nalgene 용기를 생물학적으로 안전한 캐비닛의 깨끗한 멸균 작업장으로 다시 옮겨서 용기를 개봉했다. 양막을 항생물질 용액이 담긴 Nalgene 용기로 옮겨서 뚜껑을 꽉 닫고, 용기를 90분 동안 락커에서 흔들었다. 인큐베이션 후, 양막을 18시간 25분 동안 1-10℃에서 냉장시켰다.
조직을 멸균수가 담긴 Nalgene 병으로 옮겨서 뚜껑을 닫고, 조직을 60분 동안 락커에서 흔들었다. 인큐베이션 후, 조직은 바로 이식편으로 제조되었다.
융모막의 준비
양막과 융모막을 분리하고 응혈을 제거한 후, 융모막을 30-60분 동안 18% 식염수 용액에 넣어 초기 헹굼을 수행했다. 초기 헹굼이 완료되면 융모막을 새로운 멸균 용기에 넣고, 48℃로 가열된 18% 식염수 용액을 용기에 따라 부었다. 용기를 밀봉했다. 용기를 락커 플레이트에 놓고 60-90분 동안 흔들었다. 60-90분 애지테이션 완료 후, 융모막을 꺼내서 새로운 별도의 멸균 용기에 넣었다. 48℃로 가열된 18% 식염수 용액을 용기에 따라 부었다. 이 단계는 선택적이며, 추가의 세척을 제공하므로 조직에 잔류 혈액이 여전히 보일 때 사용될 수 있다. 두 번째 60-90분 애지테이션 사이클이 완료되면 융모막을 꺼내서 항생물질 용액에 넣고 60-90분 동안 흔들었다. 항생물질 애지테이션 후, 조직 가공은 중단될 수 있고, 조직은 1-10℃에서 최대 24시간 보유되었다. 이후, 가공을 재개했다. 일단 항생물질 세척이 완료되었다면, 융모막을 꺼내서 멸균수에 넣고 30-60분 동안 흔들었다.
양막-융모막-바르톤 젤리 이식편의 제조
생물학적으로 안전한 캐비닛에 멸균 작업장을 준비하고, 멸균 비-역전식 양각 건조판을 작업장에 배치했다. 바르톤 젤리를 건조 고정대와 직접 접촉해서 젤측이 아래로 가게 놓았다. 다음에, 융모막의 단일층을 바르톤 젤리 위에 기질측이 아래로 가게 배치했다. 기포를 제거했다. 다음에, 양막의 단일층을 융모막 위에 기질층이 아래로 가게 배치했다. 기포를 제거했다. 건조 선반을 양막-융모막-바르톤 젤리 이식편 맨 위에 배치하고, 건조 선반과 건조판을 함께 고정했다. 다음에, 고정된 고정대를 45℃로 설정된 미리 멸균된 건조 오븐에 넣고 완전히 건조될 때까지 인큐베이션했다(21시간).
개별 양막-융모막-바르톤 젤리 이식편의 제조
후드를 소독하고, 멸균 드레이프, 컷팅판, 컷팅 키트(자 2개, 가위, 집게, 작은 곡선형 집게, 나이프 홀더, 니들 홀더 및 마이크로 스패츌라), 스캘펄 블레이드, 및 내부 호일 파우치로 멸균 작업장을 셋팅했다. 건조 고정대에서 조직을 꺼내서 무균 상태에서 작업 영역으로 옮겼다. 자와 스캘펄을 사용해서 이식편을 원하는 크기로 컷팅했다(1.0 x 1.3cm, 1.0 x 2.5cm, 1.0 x 3.5cm). 각 이식편을 양각 부분을 좌측에서 우측으로 읽을 수 있도록 해서 각자의 내부 호일 파우치에 넣었다. 일단 모든 이식편을 컷팅해서 파우치에 넣었으면, 내부 파우치를 실링하고 조직 식별 번호의 라벨을 붙였다.
생체내 연구
a. 양막/바르톤 젤리 이식편
연조직 이식편 - 치은퇴축
도 4A는 8번 치아의 2mm 결손부와 8번 치아의 1mm 결손부를 도시한다. 스케일링 및 치근활택술 후, 테트라시클린을 사용해서 치근면에서 독소를 제거하고, 엠도게인을 치근면에 도포했다. 다음에, 양막/바르톤 젤리 이식편을 결손부와 근위 뼈 위에 배치했다(도 4B). 이식편을 제자리 고정하는데 봉합은 사용되지 않았다. 플랩은 이식편을 완전히 덮고 지나갔다. 9주째에 치근이 100% 피복되고, 조직 두께가 약간 증가한다(도 4C).
장벽 막 - 부위 보존
31번 치아를 외상없이 추출했다. 추출 부위에 냉동 건조된 골 동종이식편을 이식하고, 양막/바르톤 젤리 이식편을 덮었다. 일차 폐쇄는 얻어지지 않았다. 수술 후 10일째에 수술 부위에 걸쳐 잇몸 조직의 안쪽 이주와 막의 노출된 부분을 덮은 과립상 조직이 관찰되었다(도 5C). 2.5개월째에는 해당 부위가 케라틴화된 조직으로 완전히 덮였고(도 5D), 탁월한 새로운 뼈 형성이 있었다(도 5E). 도 5F는 이식물이 성공적으로 배치되었음을 도시한다.
b. 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편
연조직 치환물 - 치은퇴축
도 6A는 3번 치아의 2mm 결손부, 4번 치아의 3mm 결손부, 29번 치아의 2mm 결손부 및 30번 치아의 3mm 결손부를 도시한다. 하악골의 결손부들은 결합조직 이식편(CTG)으로 치료되었고, 상악골의 결손부들은 양막/융모막/바르톤 젤리 이식편으로 치료되었다. CTG와 이식편은 모두 제자리에 봉합되었고, 오버레이 플랩으로 완전히 덮였다. 2주째에 모든 치료된 부위는 최소의 염증과 탁월한 치유를 나타냈다(도 6B). 3개월째에 모든 치료 부위는 100% 치근 피복, 조직 두께 증가 및 탁월한 미학적 성과를 나타냈다(도 6C).
장벽 막 - 부위 보존
14번 치아를 외상없이 추출했다(도 7A). 추출 부위에 냉동 건조된 골 동종이식편을 이식하고, 양막/바르톤 젤리 이식편을 덮었다(도 7B). 일차 폐쇄는 얻어지지 않았다. 수술 후 2주째에 수술 부위에 걸쳐 잇몸 조직의 안쪽 이주와 막의 노출된 부분을 덮은 과립상 조직이 관찰되었다(도 7C). 4주째에는 노출된 이식편의 완전한 피복이 관찰되었다(도 7D). 8주째에 잇몸 조직의 거의 완전한 케라틴화가 관찰되었다(도 7E). 양막/바르톤 젤리 이식편과 비교해서 조직이 더 두꺼운 것을 주목한다.
본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법에 대해 다양한 변형 및 변화가 이루어질 수 있다. 본 명세서 및 본원에 개시된 화합물, 조성물 및 방법의 실시를 고려하면 본원에 설명된 화합물, 조성물 및 방법의 다른 양태들도 명백하다. 본 명세서 및 예들은 예시로서 생각되도록 의도된다.
Claims (55)
- 양막, 융모막 또는 이들의 조합과 라미네이트된 바르톤 젤리를 포함하는 제1 막을 포함하는 조직 이식편으로서, 상기 조직 이식편이 터널링 과정에 사용하기 적합하도록 바르톤 젤리가 조직 이식편의 인장 강도를 증가시킬 만큼 충분한 양으로 제공된 조직 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 (1) 바르톤 젤리를 포함하는 제1 막; (2) 융모막 기질층을 포함하며, 융모막 기질층이 바르톤 젤리와 인접한 융모막; 및 (3) 노출된 기저막과 양막 기질층을 포함하며, 양막 기질층이 융모막과 인접한 양막을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 (1) 바르톤 젤리를 포함하는 제1 막; 및 (2) 노출된 기저막과 양막 기질층을 포함하며, 양막 기질층이 바르톤 젤리와 인접한 양막을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 2 항에 있어서, 상기 양막의 중간층은 실질적으로 제거된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 3 항에 있어서, 상기 양막의 중간층은 실질적으로 제거된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 측면부를 지정하기 위해 그림, 문자 또는 기호로 양각된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 사용하기 전에 실질적으로 건조된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 사용하기 전에 수화된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 자가 채혈분 및 별도 제품 중 하나를 사용한 혈소판 농축물로부터 기원하는 자연 발생 성장인자 또는 태내 돼지 치아 및 혈액 농축물과 같은 이종이식성 공급원을 포함하는 수성 용액, 정제된 천연 생물활성제, 재조합 혈소판 유래 성장인자 및 재조합 섬유아세포 성장인자와 같은 재조합 생물학적 변형제, 또는 이들의 임의의 조합과 함께 수화된 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 0.1 내지 2mm의 두께인 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 약 1mm의 두께인 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 라미닌 및 라미닌-5를 포함하는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 크기가 약 1cm x 1cm 내지 약 2cm x 4cm인 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 사용하기 전에 기한 만료된 보존혈로부터 공급된 혈소판 농축물 중에서 소킹되는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 자가 채혈분 및 별도 제품 중 하나를 사용한 혈소판 농축물로부터 공급된 자연 발생 성장인자를 포함하는 생물활성제, 동종이식성 태반, 골수 흡입물, 정제된 천연 생물활성제 용액, 재조합 생물활성제, 또는 이들의 임의의 조합과 함께 소킹되는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 (1) 바르톤 젤리를 포함하는 제1 막; (2) 바르톤 젤리에 인접한 생물학적 양립성 물질; 및 (3) 노출된 기저막과 양막 기질층을 포함하는 양막을 포함하며, 상기 양막 기질층은 생물학적 양립성 물질에 인접하고, 상기 생물학적 양립성 물질은 양막, 융모막, 동종이식성 심막, 동종이식성 무세포성 진피, 양막 막(즉, 양막과 융모막), 제정맥, 정제된 이종이식 타입 1 콜라겐, 바이오셀룰로오스 폴리머 또는 코폴리머, 생체적합성 합성 폴리머 또는 코폴리머 필름, 정제된 소장 점막하 조직, 방광 무세포성 바탕질, 사체의 근막, 또는 이들의 임의의 조합의 여러 층들을 포함하는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 제 1 항에 있어서, 상기 이식편은 하나 이상의 골 이식편을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 이식편.
- 상처의 혈관화 및 상처 치유를 촉진하기 위한 방법으로서, 상처 부위를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 잇몸 상피 세포의 세포 이주를 촉진하고, 잇몸 상피 직접 부착 세포의 부착을 촉진하기 위한 방법으로서, 잇몸 상피 세포를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 치과 수술과 관련된 상처 치유를 촉진하기 위한 방법으로서, 치과 수술 과정은 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 상처는 구강 점막 상처, 또는 치조골 또는 치아 조직(예를 들어, 치아, 뿌리 또는 뼈)의 상처인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 이식편은 봉합사 또는 스테이플을 필요로 하지 않고, 이식편의 적어도 일 측이 부착되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 상기 치과 수술 과정은 치은퇴측의 치료 또는 방지; 수직 또는 수평 잇몸 증강; 치아 이식물 주변의 치료 또는 조직 증강; 치주성형술; 소대 견인부 제거; 유두 조직 재생; 전정성형술; 조직 재생 유도; 골 재생 유도; 이식중인 추출 구멍; 골내 골분 결손부의 치료; 일차 또는 이차 능선 증강; 천공 및 열개 골성 결손부; 부비강 측방 피복; 위턱굴 점막의 파열 수선; 구내염 및/또는 구강 병소 치료; 및 질환 또는 외상성 손상을 통해 상실된 조직 재생을 위한 것을 특징으로 하는 방법.
- 구조의 불연속부와 관련된 상처 치유를 촉진하기 위한 방법으로서, 불연속부를 제 1 항의 이식편으로 덮는 것을 포함하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 불연속부는 노출된 뿌리; 절개부; 자가 골 또는 골 이식편 치환물인 골 이식편으로 충전된 골분 결손부; 추출 구멍; 골내 결손부; 일차 또는 이차 능선 증강에서 골분 결손부; 또는 천공 및 열개 골분 결손부인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 불연속부는 치과 과정 동안 결손부에 인접해서 및/또는 치은연에 만들어진 절개부이며, 상기 방법은 조직을 들어올려 수술 부위에 직접 접근할 수 있도록 하는 단계, 및 상기 이식편에 존재하는 양막이 치아면과 마주하도록 노출된 치근면 위에 이식편을 배치하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 불연속부는 치과 과정 동안 결손부에 인접해서 만들어진 절개부이며, 상기 방법은 조직을 들어올리는 단계, 및 상기 이식편에 존재하는 양막이 치아면과 마주하도록 이식편을 조직 밑으로 밀어 넣거나 뚫어 넣어 노출된 치근면 위에 배치하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 상기 불연속부는 결손부 끝의 치은연에 만들어진 절개부이며, 상기 방법은 잇몸 조직을 들어올리는 단계, 및 상기 이식편에 존재하는 양막이 치아면과 마주하도록 이식편을 조직 밑으로 밀어 넣거나 삽입해 넣어 노출된 치근면 위에 배치하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 수술 과정 후 척추 상에 또는 척추 근처에 흉터 형성을 방지하거나 감소시키기 위한 방법으로서, 피험자의 척추 경막 또는 척추 근처 영역에서 직접 제 1 항의 조직 이식편을 피험자에게 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 수술 과정은 후속 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 상기 후속 과정은 추궁절제술 또는 추간판절제술인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 30 항에 있어서, 상기 후속 과정은 전방 허리 체내 융합술(ALIF) 및 경추간공 체내 융합술(TLIF)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 수술 과정은 선행 과정을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 29 항에 있어서, 상기 이식편에 존재하는 양막은 노출된 기저층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자에서 경막 파열을 치료하는 방법으로서, 제 1 항의 조직 이식편을 경막 파열에 직접 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 35 항에 있어서, 상기 이식편에 존재하는 양막은 노출된 기저층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 정형외과 용도와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 37 항에 있어서, 상기 이식편은 힘줄 수선, 골막 수선 보조, 파열/손상된 점액낭 수선, 또는 골 수선 동안 공동 충전재의 고정에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- ENT 용도와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 39 항에 있어서, ENT 용도는 고실성형술, 아데노이드 수술로 인한 상처, 편도선수술로 인한 상처, 또는 위턱굴 점막의 수선인 것을 특징으로 하는 방법.
- 피험자의 사지와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 41 항에 있어서, 상기 이식편은 작은 뼈 고정을 위한 항-유착 장벽, 금속 플레이팅 또는 하드웨어가 사용된 경우의 항-유착 장벽, 또는 파열/손상된 점액낭의 수선 촉진에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 안과 용도와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 상기 이식편은 안구 표면 수선을 위한 온레이 이식편인 것을 특징으로 하는 방법.
- 부인과 용도와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 45 항에 있어서, 상기 이식편은 난소 낭종의 제거 후 항-유착 장벽 또는 질벽 부식의 수선 보조에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 비뇨기과 용도와 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 상기 이식편은 정관절제술 반전 동안 정관 폐쇄를 촉진하거나, 또는 외상으로 인한 정관 폐쇄를 촉진하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 일반적인 수술과 관련된 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 49 항에 있어서, 상기 이식편은 문합부 폐쇄를 촉진하거나, 문합부의 항-유착 장벽이거나, 또는 탈장 수선의 항-유착 장벽인 것을 특징으로 하는 방법.
- 구강, 코, 목, 질 및 직장의 사람의 점막에서 상처 치유를 촉진하는 방법으로서, 상처 부위를 제 1 항의 이식편과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항의 이식편을 상처에 적용하는 것을 포함하는 피험자에서 상처의 치유를 촉진하는 방법으로서, 뇌경막 상처, 주변세포질 과정으로 인해 생긴 상처, 소대 견인부의 제거, 손실된 슬개골 조직의 재생, 부비동 위턱굴 점막의 수선, 또는 치아 이식물 주변의 연조직에 적용되는 방법.
- 상처 상에 또는 상처 근처에 흉터 형성을 방지하거나 감소시키기 위한 방법으로서, 제 1 항의 조직 이식편을 상처에 적용하는 것을 포함하는 방법.
- 제 53 항에 있어서, 상기 상처는 척추 수술, 관절, 인대, 힘줄, 뼈 골절, 골연골 결손부의 수선, 고막 수선, 복부 수술, 정형외과 수술, 만성 상처, 당뇨성 궤양, 화상, 혈관 수술, 융비술, 편도선 수술, 및 안면부 재건과 관련된 것을 특징으로 하는 방법.
- 유착 장벽, 척추 수술, 관절, 인대, 힘줄, 뼈 골절, 골연골 결손부의 수선, 고막 수선, 복부 수술, 정형외과 수술, 만성 상처, 당뇨성 궤양, 화상, 혈관 수술, 융비술, 편도선 수술, 및 안면부 재건으로서 제 1 항의 이식편의 사용.
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