KR20220156584A - 생물학적 효과를 유도하기 위한 조명 장치 - Google Patents
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Abstract
다양한 생물학적 효과를 유도하기 위해, 예를 들어 환자의 체강 내의 조직에 광을 충돌시키기 위한 조명 장치가 개시된다. 생물학적 효과는 하나 이상의 병원체의 성장을 불활성화 및/또는 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키는 것, 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 표적 조직 내에서 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 것을 포함할 수 있다. 광의 파장은 표적화된 조직 유형 및 표적화된 병원체 중 하나 이상에 대해 의도된 생물학적 효과에 기초하여 선택된다. 광 처치는 단일 파장의 광 또는 다중 파장을 갖는 광을 사용하여 다중 병원성 생물학적 효과를 제공할 수 있다. 증가된 효능 및 감소된 세포독성과 함께 다양한 표적화된 병원체 및 조직에 대한 생물학적 효과를 유도하기 위한 광 용량을 제공하는 광 처치를 위한 장치가 개시된다.
Description
관련 출원의 진술
본 출원은 2020년 12월 10일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/117,889의 일부 계속 출원인, 2021년 1월 29일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/162,259의 일부 계속 출원인, 2021년 2월 11일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/173,457의 이익을 주장한다. 본 출원은 또한 2020년 12월 10일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/117,889의 일부 계속 출원인, 2021년 1월 29일에 출원된 미국 특허 출원 번호 17/162,283을 우선권 주장한다. 상기 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
미국 특허 출원 번호 17/117,889는, 2020년 12월 10일 출원에 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/123,631; 2020년 9월 4일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/075,010; 2020년 9월 4일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/074,970; 2020년 8월 13일 출원된 미국 가특허 출원 번호 63/065,357; 및 2020년 3월 19일 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/991,903의 이익을 주장하며, 이들의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 주제는 일반적으로 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위해 조직에 광을 충돌시키는 장치 및 방법(예를 들어, 광선요법 또는 광 요법)에 관한 것이다. 추가적으로, 병원체와 접촉하거나 병원체에 의해 감염된 조직에 대한 치료적 처치로서 광을 전달하기 위한 방법 및 장치가 개시된다.
바이러스 감염은 인간 건강, 특히 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae)(예를 들어 인플루엔자) 및 코로나비리다에(Coronaviridae)(예를 들어 SARS-CoV-2) 과의 기도 감염에 큰 도전이 된다. 추가로, 파포바비리다에 과(Papovaviridae family)를 포함하는 DNA 바이러스(예를 들어, 인간 유두종바이러스(HPV))는 피부의 저위험 유두종 및 점막 상피 조직의 고위험 유두종을 초래하는 매우 광범위한 유병률을 갖는다. 인간 유두종바이러스(HPV)에 의한 감염은 현재 가장 흔한 성병(STD)이다.
다양한 광 요법(예를 들어 LLLT(low level light therapy) 및 PDT(photodynamic therapy)를 포함)은 모발 성장의 촉진; 피부 또는 조직 염증의 처치; 조직 또는 피부 치유 또는 회춘의 촉진; 상처 치유의 증진; 통증 관리; 주름, 반흔, 튼 자국, 정맥류 및 거미양정맥의 감소; 심혈관 질환의 처치; 발기 기능장애의 처치; 미생물 감염의 처치; 고빌리루빈혈증의 처치; 및 다양한 종양학적 및 비-종양학적 질환 또는 질병의 처치를 포함하나 이에 제한되지는 않는 다양한 건강 관련 의학적 이익을 제공하는 것으로 공개적으로 보고되거나 청구되었다.
광선요법이 치료 이익을 제공하기 위해 제안되는 다양한 메커니즘은, (예를 들어, 새로운 모세관의 형성 증가에 의해) 순환을 증가시키는 것; 콜라겐의 생성을 자극하는 것; 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 방출을 자극하는 것; 포르피린 생성을 증진시키는 것; 신경계 조직의 흥분성을 감소시키는 것; 섬유모세포 활성을 조정하는 것; 식세포작용을 증가시키는 것; 열 효과를 유도하는 것; 조직 과립화 및 결합 조직 돌출을 자극하는 것; 염증을 감소시키는 것; 및 아세틸콜린 방출을 자극하는 것을 포함한다.
광선요법은 또한 산화질소를 생성하기 위해 세포를 자극하도록 제안되었다. 산화질소에 기인하는 다양한 생물학적 기능은 신호전달 메신저, 세포독소, 항아폽토시스제, 항산화제 및 미세순환 조절제로서의 역할을 포함한다. 산화질소는 혈관 평활근을 이완시키고, 혈관을 확장시키고, 혈소판의 응집을 억제하고, T 세포-매개 면역 반응을 조정하는 것으로 인식된다.
산화질소는 조직 내의 다수의 세포 유형에 의해 생성되고, 산화질소 신타제(NOS)의 효소 작용에 의해 매개되는, 아미노산 L-아르기닌의 L-시트룰린 및 산화질소로의 전환에 의해 형성된다. NOS는 하기 반응을 촉매하는 NADPH-의존성 효소이다:
L-아르기닌+ 3/2 NADPH+ H++ 2 O2 
시트룰린 + 산화질소 + 3/2 NADP+
포유동물에서, 3개의 별개의 유전자는 NOS 동종효소를 코딩한다: 뉴런(nNOS 또는 NOS-I), 시토카인-유도성(iNOS 또는 NOS-II), 및 내피(eNOS 또는 NOS-III). iNOS 및 nNOS는 가용성이고, 시토졸에서 우세하게 발견되는 반면, eNOS는 막 연관된다. 포유동물에서의 많은 세포는 염증성 병태에 반응하여 iNOS를 합성한다.
피부는 조사 스트레스(irradiation stress)에 반응하여 유도성 산화질소 신타제 발현 및 산화질소의 후속 생성을 상향조절(upregulating)하는 것이 기록되어 있다. 산화질소는 방사선에 반응하여 생성되는 높은 수준에서 주로 항산화제 역할을 한다.
산화질소는 막을 가로질러 다양한 조직으로 확산할 수 있는 자유 라디칼이지만; 이는 반응성이 뛰어나고, 단지 수 초의 반감기를 갖는다. 산화질소는 불안정한 성질로 인해, 다른 분자와 신속하게 반응하여 더 안정한 생성물을 형성한다. 예를 들어, 혈액에서, 산화질소는 빠르게 니트라이트(nitrite)로 산화되고, 이어서 옥시헤모글로빈으로 추가로 산화되어 니트레이트(nitrate)를 생성한다. 산화질소는 또한 옥시헤모글로빈과 직접 반응하여 메타헤모글로빈 및 니트레이트를 생성한다. 산화질소는 또한 니트로소글루타티온(GSNO), 니트로소알부민, 니트로소헤모글로빈, 및 다른 중요한 혈액/조직 단백질 상의 다수의 니트로소시스테인 잔기를 포함하는 다양한 니트로소화 생화학적 구조 상에 내인성으로 저장된다. 용어 "니트로소"는 S-또는 N-니트로소화를 통한 니트로소화 화합물(니트로소티올(RSNO) 또는 니트로사민(RNNO))로서 정의된다. 니트로소화 화합물의 예는 GSNO, 니트로소알부민, 니트로소헤모글로빈, 및 니트로소화 시스테인 잔기를 갖는 단백질을 포함한다. 금속 니트로실(M-NO) 착물은 순환 산화질소의 또 다른 내인성 저장물(endogenous store)이며, 체내에서 제1철 니트로실 착물로서 가장 일반적으로 발견되지만; 니트로소화가 또한 헴 기 및 구리 중심에서 발생하기 때문에, 금속 니트로실 착물은 철-함유 금속 중심을 갖는 착물로 제한되지 않는다. 금속 니트로실 착물의 예는 산화질소의 내인성 저장을 구현하는, 시토크롬 c 옥시다제(CCO-NO)(2개의 헴 및 2개의 구리 결합 부위를 나타냄), 시토크롬 c(헴 중심 결합을 나타냄), 및 니트로실헤모글로빈(헤모글로빈 및 메트헤모글로빈에 대한 헴 중심 결합을 나타냄)을 포함한다.
본 개시내용의 양태는, 예를 들어 포유동물 신체 및/또는 환자의 체강 내의 조직에 광을 충돌시키기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로, 광은 조직 내에서 또는 조직 상에서 적어도 하나의 생물학적 효과를 발휘하거나 유도하는 적어도 하나의 특성을 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 특히 바이러스, 박테리아, 진균 및 다른 병원미생물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 미생물 및 병원체의 하나 이상의 조합의 성장을 불활성화 및 억제하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 또한 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 효소적 생성을 자극하여 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 광의 파장은 표적화된 조직 및 표적화된 미생물 또는 병원체 중 하나 이상에 대한 적어도 하나의 의도된 생물학적 효과에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 광의 파장은 의도된 생물학적 효과에 기초하여 임의의 수의 파장 범위의 가시광을 포함할 수 있다. 추가의 양태는 단일 피크 파장의 광에 의한 또는 하나 초과의 피크 파장을 갖는 광의 조합에 의한 다중 미생물 및/또는 다중 병원성 생물학적 효과를 위한 조직 상의 광 충돌을 수반한다. 증가된 효능 및 감소된 세포독성을 갖는 다양한 표적화된 병원체 및 표적화된 조직에 대한 생물학적 효과를 유도하기 위한 광 용량(light dose)을 제공하는 광 처치를 위한 장치 및 방법이 개시된다. 광 용량은 방사 조도(irradiance), 파장 및 노출 시간의 다양한 조합을 포함할 수 있고, 이러한 광 용량은 다수의 펄스 노출로 연속적으로 또는 불연속적으로 투여될 수 있다.
경제적으로 그리고 환자의 건강 및 웰빙 양자 모두에서의 상대적 비용 때문에, 조직, 특히 목, 입, 코, 인후 및 항문과 같은 점막 상피 표면에서의 바이러스 감염을 억제하거나 근절하기 위한 새로운 처치가 크게 요구된다. 따라서, 이러한 처치 및 장치가 본원에 제공된다.
광선요법은 다양한 병 및 상태에 대한 치료적 처치로서 상당한 관심을 끌었다. 바이러스 감염을 억제하거나 근절하기 위해 광선요법을 전달하기 위한 장치 및 그의 사용 방법이 본원에 개시된다. 제곱 센티미터당 밀리와트(mW/cm2)로 나타내는 광의 방사 조도가, 상피 조직의 생존율을 유지하면서 바이러스를 불활성화시키거나 바이러스 감염을 처치하는데 효과적인 제곱 센티미터당 줄로 나타내는 치료 투여량(J/cm2)을 산출하기 위해 주어진 지속기간에 걸쳐 역치 시간 동안 특정 파장에서 제안되었다. 이러한 처치는 처치되고 있는 특정한 조직, 뿐만 아니라 배지 내 다양한 유체, 예컨대 혈액, 객담, 타액, 자궁경부액 및 점액에 대해 맞춰질 수 있다. 감염을 처치하기 위한 총 투여량(J/cm2)은, 각각의 용량을 수 초 또는 수 분에 걸쳐 적용하고 다중 용량을 수 일 또는 수 주에 걸쳐 적용하면서, 특정한 조직에 대한 손상을 최소화하며 감염을 처치하는 개별 용량으로 다중 투여에 걸쳐 분산될 수 있다.
일 양태에서, 조명 장치는 체강 내의 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원으로서, 광은 체강 내의 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 체강 내의 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 생물학적 효과를 유도하도록 구성되는, 적어도 하나의 광원; 적어도 하나의 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체; 및 광을 체강 내의 조직에 제공하기 위해 도광체를 고정하도록 구성된 도광체 위치설정기(light guide positioner)를 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 체강 내 하나 이상의 병원체의 농도의 변경 및 체강 내 하나 이상의 병원체의 성장의 변경 양자 모두를 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함한다. 특정 실시예에서, 코로나비리다에는 SARS-CoV-2를 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 체강 내에서 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성, 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것 중 적어도 하나를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 체강 내 세포-무관 환경(cell-free environment)에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 체강 내 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것을 포함한다.
특정 실시예에서, 도광체 위치설정기는 사용자의 구강의 하나 이상의 표면과 맞물리도록 구성된 마우스피스를 포함한다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 도광체를 보호 및 고정하기 위한 하나 이상의 바이트 가드(bite guard)를 포함한다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 혀를 누르도록 구성된 설압자를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 설압자는 도광체의 일 부분에 의해 형성된다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 적어도 하나의 광원을 포함하는 하우징을 더 포함하며, 도광체 및 도광체 위치설정기는 하우징에 제거 가능하게 부착되도록 구성된다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 조명 장치를 충전하는 것 및 조명 장치에 저장된 데이터에 접근하는 것 중 적어도 하나를 하도록 구성된 포트를 더 포함한다.
특정 실시예에서, 광은 410 나노미터(nm) 내지 440 nm 범위의 피크 파장을 포함하는 제1 광 특성을 포함한다. 특정 실시예에서, 체강 내의 조직 상에 광을 조사하는 것은 제곱 센티미터당 0.5 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위에서 광의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 체강 내의 조직 상에 광을 조사하는 것은 2 내지 250 범위의 광 치료 지수(light therapeutic index)를 갖는 광의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 광 치료 지수는 조직 생존율을 25%만큼 감소시키는 용량 농도를 하나 이상의 병원체의 세포 백분율(cellular percentage)을 50%만큼 감소시키는 용량 농도로 나눈 것으로 정의된다.
다른 양태에서, 조명 장치는 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 생물학적 효과를 유도하기 위해 사용자의 입인두의 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원; 및 입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 구강의 하나 이상의 표면과 맞물리도록 구성된 마우스피스를 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하고 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함한다. 특정 실시예에서, 코로나비리다에는 SARS-CoV-2를 포함한다.
특정 실시예에서, 생물학적 효과는 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성, 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것 중 적어도 하나를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 사용자의 구강을 확장시키도록 구성된다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 적어도 하나의 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체를 더 포함한다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 도광체에 제거 가능하게 부착되도록 구성된다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 도광체를 보호 및 고정하기 위한 하나 이상의 바이트 가드(bite guard)를 포함한다. 특정 실시예에서, 도광체의 일 부분은 입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 혀를 누르도록 구성된 설압자를 형성한다. 특정 실시예에서, 광은 410 nm 내지 440 nm의 범위의 피크 파장을 포함하고, 입인두 조직 상에 광을 조사하는 것은 0.5 J/cm2 내지 100 J/cm2 범위의 용량의 광을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함하고, 입인두의 조직 상에 광을 조사하는 것은 2 내지 250 범위의 광 치료 지수를 갖는 광의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 광 치료 지수는 조직 생존율을 25%만큼 감소시키는 용량 농도를 하나 이상의 병원체의 세포 백분율을 50%만큼 감소시키는 용량 농도로 나눈 것으로 정의된다.
다른 양태에서, 조명 장치는 적어도 하나의 광원; 통신 모듈; 및 통신 모듈 및 적어도 하나의 광원과 연관된 드라이버 회로를 포함하고, 드라이버 회로는, 통신 모듈을 통해 서버로부터 적어도 하나의 파라미터를 수신하고; 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 포유동물 조직 상에 광을 조사하기 위한 적어도 하나의 광원을 제어하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 광의 지속기간, 강도, 피크 파장, 또는 피크 파장의 범위 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 조명 장치가 포유동물 조직을 조사하기 위한 광학기, 탐지기(locator), 광원 위치설정기 및 도광체 위치설정기 중 하나 이상의 식별을 포함한다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직은 이도, 비강, 구강, 입인두 영역, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관, 식도, 폐, 내피 조직 및 위장 조직의 하나 이상의 조직을 포함한다. 조명 장치는 포유동물 조직으로부터 데이터를 수집하기 위한 카메라 및 센서 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 통신 모듈은 포유동물 조직으로부터 서버로 데이터를 통신하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직으로부터의 데이터는 포유동물 조직의 이미지 및 포유동물 조직의 센서 데이터 중 하나 이상을 포함한다.
다른 양태에서, 방법은 포유동물 조직과 관련된 데이터에 접근하는 단계; 포유동물 조직과 관련된 데이터에 기초하여 적어도 하나의 파라미터를 생성하는 단계; 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 적어도 하나의 파라미터에 기초하여 포유동물 조직 상에 광을 조사할 수 있는 조명 장치에 적어도 하나의 파라미터를 전송하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 광의 지속기간, 강도, 피크 파장, 또는 피크 파장의 범위 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 조명 장치가 포유동물 조직을 조사하기 위한 광학기, 탐지기(locator), 광원 위치설정기 및 도광체 위치설정기 중 하나 이상의 식별을 포함한다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직은 이도, 비강, 구강, 입인두 영역, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관, 식도, 폐, 내피 조직 및 위장 조직의 하나 이상의 조직을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터를 생성하는 단계는 포유동물 조직과 관련된 데이터와 이전에 식별된 포유동물 조직 특성에 상응하는 데이터의 비교에 기초하여 포유동물 조직의 특성을 추정하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 시스템은 포유동물 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원을 포함하는 조명 장치; 및 네트워크를 통해 조명 장치와 통신하는 서버를 포함하고, 서버는 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 포유동물 조직에 광을 조사하도록 조명 장치에 적어도 하나의 파라미터를 제공하게 구성된다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 광의 지속기간, 강도, 피크 파장, 또는 피크 파장의 범위 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 파라미터는 조명 장치가 포유동물 조직을 조사하기 위한 광학기, 탐지기(locator), 광원 위치설정기 및 도광체 위치설정기 중 하나 이상의 식별을 포함한다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직은 이도, 비강, 구강, 입인두 영역, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관, 식도, 폐, 내피 조직 및 위장 조직의 하나 이상의 조직을 포함한다. 네트워크는 인트라넷, 인터넷, WAN(wide area network), LAN(local area network), PAN(personal area network), PLC(power line communication), 및 셀룰러 네트워크 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 서버는 이전에 식별된 포유동물 조직 특성에 상응하는 데이터로 채워진 인공 지능 라이브러리를 포함한다. 특정 실시예에서, 서버는 다른 조명 장치로부터 사용 데이터를 수집하고 사용 데이터를 인공 지능 라이브러리에 추가하도록 구성된 서버측 애플리케이션(server-side application)을 포함한다. 특정 실시예에서, 서버측 애플리케이션은 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터와 이전에 식별된 포유동물 조직 특성에 상응하는 인공 지능 라이브러리의 데이터의 비교에 기초하여 포유동물 조직의 특성을 추정하고; 적어도 하나의 파라미터를 조명 장치에 제공하도록 구성된다.
특정 실시예에서, 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터는 포유동물 조직의 하나 이상의 측정을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터는 포유동물 조직의 하나 이상의 이미지를 포함한다. 하나 이상의 이미지는 가시광 이미지, 적외선 이미지, 자외선 이미지, 미리 결정된 파장 범위 내의 광을 측정하는 이미지, 및 2개 이상의 미리 결정된 상이한 파장 범위 내의 광을 측정하는 이미지 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터는 포유동물 조직의 센서 데이터를 포함한다. 조명 장치는 카메라 및 센서 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있고, 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터는 조명 장치의 카메라 및 센서 중 적어도 하나에 의해 포착된다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직으로부터 수집된 데이터는 조명 장치와 별도로 제공되는 다른 조직 진단을 더 포함한다. 특정 실시예에서, 이전에 식별된 포유동물 조직 특성은 병원체, 질환, 암성 병변, 전암성 병변, 종양, 폴립, 체액 축적 및 염증 중 적어도 하나의 존재를 포함한다. 특정 실시예에서, 시스템은 서버 및 조명 장치와 통신하는 컴퓨팅 장치를 더 포함할 수 있다. 컴퓨팅 장치는 랩톱 컴퓨터, 태블릿, 데스크톱 컴퓨터, 다른 서버, 휴대폰, PDA(personal digital assistant), 멀티미디어 플레이어, 내장 시스템, 웨어러블 장치, 스마트 시계, 스마트 안경 및 게임 콘솔 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 생물학적 효과는 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키는 것, 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 유선 및 무선 연결 중 적어도 하나를 통해 서버와 통신하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 외부 전원으로부터 전력을 수용하도록 구성된 재충전 가능한 전원을 포함한다. 특정 실시예에서, 외부 전원은 인간의 움직임에 반응하여 전력을 제공하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 외부 전원은 태양 에너지 소스를 포함한다.
다른 양태에서, 조명 장치는 사용자의 구강 내에서의 위치설정을 위한 마우스피스를 형성하는 하우징; 포유동물 조직 상에 광을 조사하기 위해 하우징 내에 배열된 적어도 하나의 광원; 및 하우징 내에 배열된 전자 모듈-전자 모듈은 적어도 하나의 광원을 구동하도록 구성된 드라이버 회로를 포함-을 포함한다. 특정 실시예에서, 하우징은 적어도 하나의 광원으로부터 포유동물 조직으로 광을 통과시키도록 구성된 적어도 하나의 광학 포트를 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징의 연속 부분이다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징에 부착된 불연속 요소이다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징의 다른 부분에 비해 적어도 하나의 광원에 의해 제공되는 광의 하나 이상의 파장에 대해 증가된 광 투과율을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 적어도 하나의 광원을 위한 렌즈를 형성한다. 특정 실시예에서, 렌즈는 적어도 하나의 광원에 대해 외향 만곡된 형상을 형성하는 외부 표면을 포함한다. 특정 실시예에서, 렌즈는 적어도 하나의 광원에 대해 내향 만곡된 형상을 형성하는 외부 표면을 포함한다. 조명 장치는 카메라 및 센서 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 네트워크를 통해 서버와 통신하도록 구성되고, 서버는 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 포유동물 조직 상에 광을 조사하도록 조명 장치에 적어도 하나의 파라미터를 제공하게 구성된다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 동작 중에 사용자의 치아의 상위 열을 수용하도록 구성된 상위 표면 및 사용자의 치아의 하위 열을 수용하도록 구성된 하위 표면을 포함하고, 상위 표면과 하위 표면 사이의 하우징의 두께는 1 mm 내지 50 mm의 범위 내에 있다.
다른 양태에서, 조명 장치는 사용자의 구강 내에서 위치설정하기 위한 마우스피스를 형성하는 하우징; 하우징에 부착된 전자 모듈로서, 전자 모듈은 포유동물 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원 및 적어도 하나의 광원을 구동하도록 구성된 드라이버 회로를 포함하는, 전자 모듈; 및 하우징 내 도광체-도광체는 적어도 하나의 광원으로부터 하우징을 통해 광을 전파하도록 구성됨-를 포함한다. 특정 실시예에서, 하우징은 광을 도광체로부터 포유동물 조직으로 통과시키도록 구성된 적어도 하나의 광학 포트를 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징의 연속 부분이다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징에 부착된 불연속 요소이다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 하우징의 다른 부분에 비해 적어도 하나의 광원에 의해 제공되는 광의 하나 이상의 파장에 대해 증가된 광 투과율을 포함한다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 광학 포트는 도광체 내에서의 광 전파를 위한 렌즈를 형성한다. 특정 실시예에서, 렌즈는 도광체에 대해 외향 만곡된 형상을 형성하는 외부 표면을 포함한다. 특정 실시예에서, 렌즈는 도광체에 대해 내향 만곡된 형상을 형성하는 외부 표면을 포함한다. 조명 장치는 카메라 및 센서 중 적어도 하나를 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 조명 장치는 네트워크를 통해 서버와 통신하도록 구성되고, 서버는 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 포유동물 조직 상에 광을 조사하도록 조명 장치에 적어도 하나의 파라미터를 제공하게 구성된다. 특정 실시예에서, 마우스피스는 동작 중에 사용자의 치아의 상위 열을 수용하도록 구성된 상위 표면 및 사용자의 치아의 하위 열을 수용하도록 구성된 하위 표면을 포함하고, 상위 표면과 하위 표면 사이의 하우징의 두께는 1 mm 내지 50 mm의 범위 내에 있다.
다른 양태에서, 본 방법은, 광 특성을 갖는 광을 방출하도록 구성된 조명 장치를 제공하는 단계로서, 조명 장치는 광원, 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체, 도광체의 적어도 일 부분을 사용자의 구강 내에 고정하도록 구성된 도광체 위치설정기를 포함하는, 단계; 및 생물학적 효과를 유도하기 위해 사용자의 구강으로부터 접근 가능한 조직을 광으로 조사하는 단계를 포함하며, 생물학적 효과는 조직 내의 국소 면역 반응을 변경하는 것을 포함한다. 조직은 상기도의 조직을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 국소 면역 반응은 염증성 면역 반응을 포함한다. 특정 실시예에서, 국소 면역 반응을 변경하는 것은 염증성 면역 반응 분자를 상향조절하는 것 및 하향조절하는 것 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 실시예에서, 염증성 면역 반응 분자는 시토카인을 포함한다. 특정 실시예에서, 시토카인은 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자, 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자 및 인터류킨 6(IL-6) 분자 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시예에서, 염증성 면역 반응 분자를 상향조절하는 것 및 하향조절하는 것 중 적어도 하나는 IL-1α 분자 및 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절하는 것을 포함한다. 방법은 카스파제-3 또는 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 증가된 발현 없이 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 것을 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광 특성은 385 nm 내지 450 nm 범위 내 또는 410 nm 내지 440 nm 범위 내에 있는 피크 파장, 또는 5 밀리와트(mW) 내지 5000 mW 범위 내에 있는 방사속을 포함한다. 방사속은 조직에 5 mW/cm2 내지 200 mW/cm2 범위 내에 있는 조직에 대한 방사 조도를 제공하도록 구성된다. 특정 실시예에서, 조직을 조사하는 것은 제곱 센티미터당 0.5 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위 내에 있는 광의 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 광의 용량은 2 J/cm2 내지 50 J/cm2의 범위 내에 있다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 신체 내의 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키고, 신체 내에서 신체 내의 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것을 더 포함한다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함한다. 생물학적 효과는 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것을 더 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 방법은 광 특성을 포함하는 광을 방출하도록 구성된 광원을 제공하는 단계; 및 생물학적 효과를 유도하기 위해 신체 내의 포유동물 조직에 광을 조사하는 단계를 포함하고, 생물학적 효과는 조직 내의 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 염증성 면역 반응 분자는 시토카인을 포함한다. 특정 실시예에서, 시토카인은 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자, 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자 및 인터류킨 6(IL-6) 분자 중 하나 이상을 포함한다. 특정 실시예에서, 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 것은 IL-1α 분자 및 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절하는 것을 포함한다. 방법은 카스파제-3 또는 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 증가된 발현 없이 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 것을 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광 특성은 385 nm 내지 450 nm의 범위 내, 또는 410 nm 내지 440 nm의 범위 내에 있는 피크 파장을 포함한다. 특정 실시예에서, 포유동물 조직을 조사하는 것은 제곱 센티미터당 0.5 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위 내에서 광 용량을 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 생물학적 효과는 신체 내의 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키고, 신체 내에서 신체 내의 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것을 더 포함한다.
다른 양태에서, 전술한 양태 중 임의의 양태 및/또는 본원에 기재된 다양한 별개의 양태 및 특징이 추가적인 장점을 위해서 조합될 수 있다. 본원에서 달리 나타내지 않는다면, 본원에 개시된 다양한 특징 및 요소 중 임의의 것은 하나 이상의 다른 개시된 특징 및 요소와 조합될 수 있다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자라면, 본 개시내용의 범위를 이해할 것이고, 첨부 도면과 관련하여 바람직한 실시예의 하기 상세한 설명으로부터 그 추가적인 양태를 인지할 것이다.
본 상세한 설명에 포함되어 그 일부를 형성하는 첨부 도면은 본 개시내용의 여러 양태를 도시하고, 설명과 함께 본 개시내용의 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1은 일부 실시예에 따른, 살아있는 조직 내의 미결합 산화질소의 농도를 증가시키기 위한 예시적인 조명 장치의 블록도이다.
도 2는 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 3은 일부 실시예에 따른, 예시적인 산화질소 조정 광(nitric-oxide modulating light)에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 4는 일부 실시예에 따른 예시적인 내인성 저장물 증가 광 및 예시적인 내인성 저장물 방출 광에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 5a는 iNOS에 의해 촉매된 산화질소(NO)의 광활성화된 생성에 이어, CCO에 대한 NO의 결합을 나타내는 반응 순서이다.
도 5b는, 아르기닌이 NOS1/nNOS, NOS2/iNOS, 및 NOS3/eNOS의 존재 하에서 산소 및 NADPH와 어떻게 반응하며, 그로 인해 미결합 산화질소를 방출하고, NADPH를 NADP로 환원시키고, 아르기닌을 시트룰린으로 전환시키는지를 나타내는 예시이다.
도 5c는, 각질형성세포를 10분의 조사에 노출시킨지 24시간 후에, 다양한 파장의 광에 노출시켰을 때 iNOS를 발현하는 세포%로 (각질형성세포 내) 산화질소의 효소적 생성을 나타내는 차트이다.
도 6a는 청색, 녹색 및 적색 파장에 노출시 광수용체(photoacceptor) GSNO로부터의 산화질소의 방출(μmol/초) 대 시간(분)을 나타내는 차트이다.
도 6b는 착물 CCO-NO를 형성하기 위한 광수용체 CCO에 대한 산화질소의 부착, 및 내인성 저장물 방출 광에의 노출시 이 착물로부터의 NO의 후속 방출을 나타내는 예시이다.
도 7은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 8은 일부 실시예에 따른, 도 7에 도시된 예시적인 산화질소 조정 광에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 9는 일부 실시예에 따른 추가의 발광체(들)를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 10은 일부 실시예에 따른, 카메라 센서를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 11은 일부 실시예에 따른 추가의 발광체(들) 및 카메라 센서를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 12는 일부 실시예에 따른, 체강 내에 실질적으로 부합하는 크기를 갖는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 13은 일부 실시예에 따른, 산화질소 조정 광을 체강으로 지향시키기 위한 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 14는 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 15는 일부 실시예에 따른 도 14의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 16은 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 17은 일부 실시예에 따른, 도 16의 예시적인 핸드헬드 구성의 다양한 구성요소의 사시도이다.
도 18은 일부 실시예에 따른, 도 16의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 19는 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 20은 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 부분 투명도이다.
도 21a는 일 실시예에 따른, 환자의 내강 내 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 예시적인 조명 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21b는 일 실시예에 따른 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 오목한 발광 표면을 포함하는 발광 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21c는 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위해 질강에 삽입된 도 21b의 장치를 도시한다.
도 21d는 다른 실시예에 따른 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 프로브-규정 발광 표면을 포함하는 발광 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21e는, 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위해 발광 표면의 프로브 부분이 경부 개방부에 삽입된 상태로 질강에 삽입된 도 21d의 장치를 도시한다.
도 22a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 직선형 도광체의 사시도이다.
도 22b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 굴곡 도광체의 사시도이다.
도 23a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 직선 도광체의 측면도이다.
도 23b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 23c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 23d는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 상향 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 23e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 90도 굴곡부를 갖는 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 24a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 다수의 굴곡부를 갖는 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 24b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 구근형 도광체의 측면도이다.
도 24c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 만곡 도광체의 측면도이다.
도 25a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 25b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 25a의 예시적인 테이퍼진 도광체의 정면도이다.
도 25c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 25a의 예시적인 테이퍼진 도광체의 평면도이다.
도 26a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 분할된 도광체의 측면도이다.
도 26b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 26a의 예시적인 분할된 도광체의 정면도이다.
도 26c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 26a의 예시적인 분할된 도광체의 평면도이다.
도 27a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적 및 원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27b는 적어도 하나의 실시예에 따른 육각형 단면적 및 육각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 타원형 단면적 및 타원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 직사각형 단면적 및 직사각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 오각형 단면적 및 오각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 팔각형 단면적 및 팔각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 난형 단면적 및 난형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27h는 적어도 하나의 실시예에 따른, 삼각형 단면적 및 삼각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27i는 적어도 하나의 실시예에 따른, 반원형 단면적 및 반원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27j는 적어도 하나의 실시예에 따른, 상이한 형상의 단면적 및 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 28a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 유사한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 상이한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 불규칙한 형상의 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원뿔형 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 다중면의 면(multifaceted face)을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 편평한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 볼록한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28h는 적어도 하나의 실시예에 따른, 오목한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28i는 적어도 하나의 실시예에 따른 둥근 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28j는 적어도 하나의 실시예에 따른, 모따기된 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28k는 적어도 하나의 실시예에 따른, 각진 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 29a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적 및 원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 다른 사시도이다.
도 29b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩되지 않은 코어(uncladded core)를 갖는 도 29a의 도광체의 단면도이다.
도 29c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 정사각형 단면적 및 정사각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 29d는 클래딩되지 않은 코어를 갖는 도 29c의 도광체의 단면도이다.
도 29e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩된 코어를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 29f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩된 코어를 갖는 예시적인 도광체의 다른 단면도이다.
도 30a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 다중코어 도광체의 사시도이다.
도 30b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 30a의 예시적인 다중코어 도광체의 단면도이다.
도 30c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 가요성 도광체의 사시도이다.
도 31a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 다중코어 도광체의 측면도이다.
도 31b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 31c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 31d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 32a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 직사각형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 타원형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 육각형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 33은 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 중공 도광체의 사시도이다.
도 34는 적어도 하나의 실시예에 따른 다른 예시적인 중공 도광체의 사시도이다.
도 35는 적어도 하나의 실시예에 따른, 내부 반사 표면을 갖는 예시적인 u자형 도광체의 평면도이다.
도 36a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 덮개 캡을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 끝단 돔 캡(butt dome cap)을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 끝단 편평 캡을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원뿔형 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36e는 적어도 하나의 실시예에 따른 각진 원뿔형 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 편향 면 차폐부(one-sided shield)를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 천공된 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 37은 일부 실시예에 따른 예시적 스위칭 메커니즘의 블록도이다.
도 38은 일부 실시예에 따른 도 37의 예시적인 스위칭 메커니즘의 다른 블록도이다.
도 39는 조명 장치를 제어 및/또는 관리하기 위한 예시적 시스템의 블록도이다.
도 40은 일부 실시예에 따른, 살아있는 조직의 측정에 기초한 광선요법 동작을 수행하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 41은 일부 실시예에 따른 광 차단 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 42는 일부 실시예에 따른 광 차단 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 43은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 44는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 45는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 46은 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 분해도이다.
도 47은 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 단면도이다.
도 48a는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 사시도이다.
도 48b는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 배면도이다.
도 48c는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 측면도이다.
도 48d는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 정면도이다.
도 49a는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 49b는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 배면도이다.
도 49c는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 49d는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 정면도이다.
도 50a는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스 및 도광체를 포함하는 예시적인 제거 가능한 조립체의 사시도이다.
도 50b는 일부 실시예에 따른, 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 배면도이다.
도 50c는 일부 실시예에 따른, 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 측면도이다.
도 50d는 일부 실시예에 따른 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 정면도이다.
도 51a는 일부 실시예에 따른 도 50a 내지 도 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 51b는 일부 실시예에 따른, 도 50a 내지 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 51c는 일부 실시예에 따른 도 50a 내지 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 52는 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 예시적인 구성의 측면도이다.
도 53은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 예시적인 구성의 측면도이다.
도 54a는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 구강 부근의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면 사시도이다.
도 54b는 도 54a의 조명 장치의 배면 사시도이다.
도 54c는 도 54a의 조명 장치의 정면도이다.
도 54d는 도 54a의 조명 장치의 측면도이다.
도 54e는 도 54a의 조명 장치의 평면도이다.
도 55는 구강의 예시이다.
도 56a는 특정 실시예에 따른 예시적인 볼 견인기(cheek retractor)의 사시도이다.
도 56b는 광선요법 처치 동안 광의 특정 파장을 차단하도록 구성된 물질, 예컨대 필터를 포함하는 볼 견인기의 사시도이다.
도 57은 광원을 사용자의 콧구멍에 고정하기 위한 장치의 사시도이다.
도 58은 인간 세포 내로의 세포내이입을 용이하게 하기 위해 코로나바이러스에 의해 사용되는 활성 스파이크(S) 단백질의 산화질소 불활성화의 예시이다.
도 59a는 상이한 예시적 LED 어레이에 대해 파장에 대한 측정된 스펙트럴 플럭스(spectral flux)를 도시하는 차트이다.
도 59b는 하나 이상의 LED 어레이로부터의 광을 생물학적 테스트 물품에 제공하기 위한 테스트 설비(testing set-up)의 사시도를 도시한다.
도 60a는 용량의 범위에 대해 385 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트이다.
도 60b는 도 60a의 동일한 용량에 대한 405 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 60c는 도 60a의 동일한 용량에 대한 425 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트이다.
도 61a는 다양한 세포 시딩 밀도(cell seeding density)에서 96 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 61b는 다양한 세포 시딩 밀도에서 48 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 61c는 다양한 세포 시딩 밀도에서 24 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 62a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.001 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 밀리리터(ml) 당 조직 배양 감염량(tissue culture infectious dose)(TCID50)을 나타내는 차트이다.
도 62b는 도 62a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 63a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 나타내는 차트이다.
도 63b는 도 63a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 63c는 도 63a 내지 도 63b의 TCID50 검정에 대해 수집된 샘플에 대한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(rRT-PCR)을 사용한 SARS-CoV-2 RNA의 평가를 나타내는 표이다.
도 64a는 SARS-CoV-2에 의해 0.01 MOI로 감염된 Vero 76 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트이다.
도 64b는 도 64a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 65는 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 625 nm 적색광의 다양한 용량에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트이다.
도 66a는 제1 실험실로부터의 SARS-CoV-2에 대한 Vero E6 세포 상에서의 TCID50에 의한 바이러스 검정을 나타내는 차트이다.
도 66b는 제1 실험실로부터의 SARS-CoV-2에 대한 Vero E6 세포 상에서의 TCID50에 의한 바이러스 검정을 나타내는 차트이다.
도 67a는 Vero E6 세포가 0 내지 180 J/cm2 범위의 용량에서 530 nm 광 하에 감소된 생존율을 보이지 않는 것을 나타내는 차트이다.
도 67b는 Vero E6 세포가 0 내지 240 J/cm2 범위의 용량에서 625nm 광 하에서 감소된 생존력을 보이지 않음을 나타내는 차트이다.
도 68a는 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량(J/cm2)의 상이한 시딩에 대한 RLU(raw luminescence value)을 나타내는 차트이다.
도 68b는 도 68a의 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량의 상이한 시딩에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 68c는 CTG가 106 Vero E6 세포 초과의 세포 밀도를 측정하기 위한 효과적인 시약임을 나타내기 위해 RLU 대 총 세포 수를 비교하는 차트이다.
도 69a는 SARS-CoV-2로 감염된 Calu-3 세포에 대한 TCID50/ml 대 감염후 24시간 및 48시간의 용량의 차트이다.
도 69b는 도 69a의 Calu-3 세포에 대한, 퍼센트 세포독성과 비교한 SARS-Cov-2의 퍼센트 감소를 나타내는 차트이다.
도 70a는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성(percent cell cytotoxicity)을 도시하는 차트이다.
도 70b는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트이다.
도 70c는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 71a는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 71b는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트이다.
도 71c는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 72는 도 70a 내지 도 70c 및 71a 내지 71c에 도시된 결과를 요약한 표이다.
도 73a는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후에 상이한 초기 바이러스 용량(viral dose)에 대한 나머지 바이러스 로드(viral load)에 기초한 WT 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트이다.
도 73b는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후 단일 초기 바이러스 용량에 대한 나머지 바이러스 로드에 기초한 타미플루-내성 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트이다.
도 74a는 0.01의 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI로 다양한 용량에서 425 nm의 광으로 처치된 WT-인플루엔자 A에 대한 TCID50/ml 대 에너지 용량을 나타내는 차트이다.
도 74b는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량으로 425 nm 광에 노출시키고 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI를 0.01로 제공한 경우에, WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드의 퍼센트 감소 및 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 74c는 WT-인플루엔자 A에 감염되고 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI가 0.1에서 다양한 용량의 425 nm 광으로 처치된 세포의 TCID50를 도시한다.
도 74d는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량에서 425 nm 광에 노출시키고, WT-인플루엔자 A에 대한 MOI를 0.1로 제공한 경우에, WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드에서의 퍼센트 감소 및 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성을 도시한다.
도 75a는 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간(hours post-exposure)의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 75b는 에스. 아에우루스(S. aeurus)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 76a는 피. 아에루기노사를 사멸시키는데 있어서, 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 425 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 76b는 에스. 아우레우스를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 425 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 77a는 피. 아에루기노사를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 405 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 77b는 에스. 아우레우스를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 405 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 78은 HAEC(primary human aortic endothelial cell)에서의 405 nm 및 425 nm 광의 독성을 나타내는 차트이다.
도 79a는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79b는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79c는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79d는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의% 손실을 나타내는 차트이다.
도 79e는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의% 손실을 나타내는 차트이다.
도 79f는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 80a-80j는 피. 아에루기노사 및 에스. 아우레우스 박테리아 양자 모두에 대한 박테리아 생존 대 용량(J/cm2)의 관점에서 상이한 투여량 수준에서의 405 nm 및 425 nm에서의 광의 효과를 나타내는 일련의 차트이다.
도 81은 도 79a 내지 도 80에 도시된 박테리아 실험에 대한 광 치료 지수(LTI) 계산 및 상응하는 살박테리아 용량을 요약한 표이다.
도 82는 0시간, 2시간, 4시간 및 22.5시간의 기간에 걸쳐 피. 아에우리기노사(P. aeuriginosa)를 사멸시키는데 있어서 다양한 용량에서의 425 nm 광의 효과를 나타내는 차트이다.
도 83은 모든 광(J/cm2)이 1회 용량으로 투여되거나 또는 일련의 더 적은 용량으로 투여되는 지와 무관하게, 항미생물 효과(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2 X 처치 횟수)가 투여후 8시간 및 48시간에서 대부분 동일하다는 것을 나타내는 차트이다.
도 84a는 노출후 24시간에서의 다양한 약물-내성 박테리아(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2)의 처치를 나타내는 차트이다.
도 84b는 테스트된 박테리아 종 및 균주를 요약한 표이다.
도 84c는 처치하기 어려운 임상 폐 병원체에 대한 425 nm 광의 1일 2회 투여의 효능을 요약한 표이다.
도 85는 도 39의 시스템과 유사한 광선요법 처치를 제공하기 위한 시스템의 개략도이고, 신체 조직에 대한 임의의 수의 생물학적 효과를 유도하기 위한 맞춤형 광선요법 처치를 제공하기 위한 추가의 세부사항을 포함한다.
도 86a는 동작 중 사용자의 구강 내에서의 위치설정을 위한 마우스피스의 폼 팩터(form factor)를 포함하는 광선치료 장치(phototherapeutic device)의 사시도이다.
도 86b는 도 86a의 광선치료 장치의 평면도이다.
도 86c는 도 86a의 광선치료 장치의 하우징의 단부 중 하나의 단부도이다.
도 87a는 표적 조직에 대한 방출(emission)을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 87b는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 외향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 87c는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 내향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 87d는 표적 조직에 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 88a는 전자 모듈이 하우징 내에 포함되기 보다는 하우징에 부착되는 배열에 있어서 도 86a의 광선치료 장치와 유사한 광선치료 장치의 사시도이다.
도 88b는 도 88a의 광선치료 장치의 평면도이다.
도 89a는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 89b는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 외향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 89c는 표적 조직에 방출을 제공하기 위한 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트가 내향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 89d는 표적 조직에 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 90a는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90b는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 385 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90c는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 425 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90d는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 625 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90e는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90f는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 6 (IL-6) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90g는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90h는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 카스파제-3의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 91은 동작 중 도 54a 내지 도 54e의 조명 장치의 배치를 나타내는 부분 단면도이다.
도 92는 도 91에 도시된 조명 장치를 사용한 광 처치의 급성 안전성(acute safety) 및 내약성(예를 들어, 국소 반응원성(local reactogenicity))을 평가하기 위한 최초 인간 I상 연구를 요약한 표를 나타낸다.
도 93a는 외래환자 COVID-19가 있는 SARS-CoV-2 감염 개체에 대해 도 91에 도시된 바와 같은 조명 장치로의 광 처치의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 I/II상 임상 시험에 대한 연구 집단의 인구통계를 나타내는 표이다.
도 93b는 I/II상 임상 시험 동안 타액 중의 SARS-CoV-2 바이러스 로드를 도시하는 차트이다.
도 93c는 양성 기준선 값을 갖는 모든 대상자의 Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시하는 차트이다.
도 93d는 I/II상 임상 시험에 대한 일별(by day) Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드 효능 데이터(평균+/-SE)를 요약한 표이다.
도 93e는 I/II상 임상 시험에 대한 증상의 지속적인 해소에 대한 카플란-마이어 사건까지의 시간 분석(Kaplan-Meier time to event analysis)을 도시하는 차트이다.
도 93f는 활성 및 모의 처치군 사이의 I/II상 임상 시험에서의 다른 주요 효능 관찰을 요약하는 표이다.
도 93g는 I/II상 임상 시험에 대해 제4일에 또는 그 후에 발생하는 기준선보다 더 높은 중증도 수준에 도달하는 임의의 일지 증상 점수(diary symptom score)의 발생률 및 중증도를 나타내는 표이다.
도 2는 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 3은 일부 실시예에 따른, 예시적인 산화질소 조정 광(nitric-oxide modulating light)에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 4는 일부 실시예에 따른 예시적인 내인성 저장물 증가 광 및 예시적인 내인성 저장물 방출 광에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 5a는 iNOS에 의해 촉매된 산화질소(NO)의 광활성화된 생성에 이어, CCO에 대한 NO의 결합을 나타내는 반응 순서이다.
도 5b는, 아르기닌이 NOS1/nNOS, NOS2/iNOS, 및 NOS3/eNOS의 존재 하에서 산소 및 NADPH와 어떻게 반응하며, 그로 인해 미결합 산화질소를 방출하고, NADPH를 NADP로 환원시키고, 아르기닌을 시트룰린으로 전환시키는지를 나타내는 예시이다.
도 5c는, 각질형성세포를 10분의 조사에 노출시킨지 24시간 후에, 다양한 파장의 광에 노출시켰을 때 iNOS를 발현하는 세포%로 (각질형성세포 내) 산화질소의 효소적 생성을 나타내는 차트이다.
도 6a는 청색, 녹색 및 적색 파장에 노출시 광수용체(photoacceptor) GSNO로부터의 산화질소의 방출(μmol/초) 대 시간(분)을 나타내는 차트이다.
도 6b는 착물 CCO-NO를 형성하기 위한 광수용체 CCO에 대한 산화질소의 부착, 및 내인성 저장물 방출 광에의 노출시 이 착물로부터의 NO의 후속 방출을 나타내는 예시이다.
도 7은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 8은 일부 실시예에 따른, 도 7에 도시된 예시적인 산화질소 조정 광에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다.
도 9는 일부 실시예에 따른 추가의 발광체(들)를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 10은 일부 실시예에 따른, 카메라 센서를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 11은 일부 실시예에 따른 추가의 발광체(들) 및 카메라 센서를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 12는 일부 실시예에 따른, 체강 내에 실질적으로 부합하는 크기를 갖는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 13은 일부 실시예에 따른, 산화질소 조정 광을 체강으로 지향시키기 위한 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 14는 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 15는 일부 실시예에 따른 도 14의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 16은 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 17은 일부 실시예에 따른, 도 16의 예시적인 핸드헬드 구성의 다양한 구성요소의 사시도이다.
도 18은 일부 실시예에 따른, 도 16의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 19는 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 20은 일부 실시예에 따른 도 13의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 부분 투명도이다.
도 21a는 일 실시예에 따른, 환자의 내강 내 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 예시적인 조명 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21b는 일 실시예에 따른 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 오목한 발광 표면을 포함하는 발광 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21c는 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위해 질강에 삽입된 도 21b의 장치를 도시한다.
도 21d는 다른 실시예에 따른 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위한 프로브-규정 발광 표면을 포함하는 발광 장치의 적어도 일 부분의 개략적 입면도이다.
도 21e는, 환자의 경부 조직에 산화질소 조정 광을 전달하기 위해 발광 표면의 프로브 부분이 경부 개방부에 삽입된 상태로 질강에 삽입된 도 21d의 장치를 도시한다.
도 22a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 직선형 도광체의 사시도이다.
도 22b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 굴곡 도광체의 사시도이다.
도 23a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 직선 도광체의 측면도이다.
도 23b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 23c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 23d는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 상향 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 23e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 90도 굴곡부를 갖는 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 24a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 다수의 굴곡부를 갖는 예시적인 굴곡 도광체의 측면도이다.
도 24b는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 구근형 도광체의 측면도이다.
도 24c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 만곡 도광체의 측면도이다.
도 25a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 테이퍼진 도광체의 측면도이다.
도 25b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 25a의 예시적인 테이퍼진 도광체의 정면도이다.
도 25c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 25a의 예시적인 테이퍼진 도광체의 평면도이다.
도 26a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 분할된 도광체의 측면도이다.
도 26b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 26a의 예시적인 분할된 도광체의 정면도이다.
도 26c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 26a의 예시적인 분할된 도광체의 평면도이다.
도 27a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적 및 원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27b는 적어도 하나의 실시예에 따른 육각형 단면적 및 육각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 타원형 단면적 및 타원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 직사각형 단면적 및 직사각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 오각형 단면적 및 오각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 팔각형 단면적 및 팔각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 난형 단면적 및 난형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27h는 적어도 하나의 실시예에 따른, 삼각형 단면적 및 삼각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27i는 적어도 하나의 실시예에 따른, 반원형 단면적 및 반원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 27j는 적어도 하나의 실시예에 따른, 상이한 형상의 단면적 및 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 28a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 유사한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 상이한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 불규칙한 형상의 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원뿔형 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 다중면의 면(multifaceted face)을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 편평한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 볼록한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28h는 적어도 하나의 실시예에 따른, 오목한 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28i는 적어도 하나의 실시예에 따른 둥근 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28j는 적어도 하나의 실시예에 따른, 모따기된 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 28k는 적어도 하나의 실시예에 따른, 각진 면을 갖는 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 29a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적 및 원형 면을 갖는 예시적인 도광체의 다른 사시도이다.
도 29b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩되지 않은 코어(uncladded core)를 갖는 도 29a의 도광체의 단면도이다.
도 29c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 정사각형 단면적 및 정사각형 면을 갖는 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 29d는 클래딩되지 않은 코어를 갖는 도 29c의 도광체의 단면도이다.
도 29e는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩된 코어를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 29f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 클래딩된 코어를 갖는 예시적인 도광체의 다른 단면도이다.
도 30a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 다중코어 도광체의 사시도이다.
도 30b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 30a의 예시적인 다중코어 도광체의 단면도이다.
도 30c는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 가요성 도광체의 사시도이다.
도 31a는 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 다중코어 도광체의 측면도이다.
도 31b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 31c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 31d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 도 31a의 다중코어 도광체의 예시적인 구성의 정면도이다.
도 32a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 직사각형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 타원형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 32d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 육각형 단면적을 갖는 예시적인 중공 도광체의 단면도이다.
도 33은 적어도 하나의 실시예에 따른 예시적인 중공 도광체의 사시도이다.
도 34는 적어도 하나의 실시예에 따른 다른 예시적인 중공 도광체의 사시도이다.
도 35는 적어도 하나의 실시예에 따른, 내부 반사 표면을 갖는 예시적인 u자형 도광체의 평면도이다.
도 36a는 적어도 하나의 실시예에 따른, 덮개 캡을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36b는 적어도 하나의 실시예에 따른, 끝단 돔 캡(butt dome cap)을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36c는 적어도 하나의 실시예에 따른, 끝단 편평 캡을 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36d는 적어도 하나의 실시예에 따른, 원뿔형 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36e는 적어도 하나의 실시예에 따른 각진 원뿔형 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36f는 적어도 하나의 실시예에 따른, 편향 면 차폐부(one-sided shield)를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 36g는 적어도 하나의 실시예에 따른, 천공된 차폐부를 갖는 예시적인 도광체의 단면도이다.
도 37은 일부 실시예에 따른 예시적 스위칭 메커니즘의 블록도이다.
도 38은 일부 실시예에 따른 도 37의 예시적인 스위칭 메커니즘의 다른 블록도이다.
도 39는 조명 장치를 제어 및/또는 관리하기 위한 예시적 시스템의 블록도이다.
도 40은 일부 실시예에 따른, 살아있는 조직의 측정에 기초한 광선요법 동작을 수행하기 위한 예시적인 방법의 흐름도이다.
도 41은 일부 실시예에 따른 광 차단 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 42는 일부 실시예에 따른 광 차단 도광체를 포함하는 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 블록도이다.
도 43은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 44는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 45는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 46은 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 분해도이다.
도 47은 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 단면도이다.
도 48a는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 사시도이다.
도 48b는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 배면도이다.
도 48c는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 측면도이다.
도 48d는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스의 정면도이다.
도 49a는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 사시도이다.
도 49b는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 배면도이다.
도 49c는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 측면도이다.
도 49d는 일부 실시예에 따른 도 43의 예시적인 도광체의 정면도이다.
도 50a는 일부 실시예에 따른, 도 43의 예시적인 마우스피스 및 도광체를 포함하는 예시적인 제거 가능한 조립체의 사시도이다.
도 50b는 일부 실시예에 따른, 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 배면도이다.
도 50c는 일부 실시예에 따른, 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 측면도이다.
도 50d는 일부 실시예에 따른 도 50a의 예시적인 제거 가능한 조립체의 정면도이다.
도 51a는 일부 실시예에 따른 도 50a 내지 도 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 측면도이다.
도 51b는 일부 실시예에 따른, 도 50a 내지 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면도이다.
도 51c는 일부 실시예에 따른 도 50a 내지 50d의 제거 가능한 조립체가 없는 도 43의 예시적인 핸드헬드 구성의 사시도이다.
도 52는 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 예시적인 구성의 측면도이다.
도 53은 일부 실시예에 따른 도 1의 예시적인 조명 장치의 다른 예시적인 구성의 측면도이다.
도 54a는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 구강 부근의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치의 예시적인 핸드헬드 구성의 정면 사시도이다.
도 54b는 도 54a의 조명 장치의 배면 사시도이다.
도 54c는 도 54a의 조명 장치의 정면도이다.
도 54d는 도 54a의 조명 장치의 측면도이다.
도 54e는 도 54a의 조명 장치의 평면도이다.
도 55는 구강의 예시이다.
도 56a는 특정 실시예에 따른 예시적인 볼 견인기(cheek retractor)의 사시도이다.
도 56b는 광선요법 처치 동안 광의 특정 파장을 차단하도록 구성된 물질, 예컨대 필터를 포함하는 볼 견인기의 사시도이다.
도 57은 광원을 사용자의 콧구멍에 고정하기 위한 장치의 사시도이다.
도 58은 인간 세포 내로의 세포내이입을 용이하게 하기 위해 코로나바이러스에 의해 사용되는 활성 스파이크(S) 단백질의 산화질소 불활성화의 예시이다.
도 59a는 상이한 예시적 LED 어레이에 대해 파장에 대한 측정된 스펙트럴 플럭스(spectral flux)를 도시하는 차트이다.
도 59b는 하나 이상의 LED 어레이로부터의 광을 생물학적 테스트 물품에 제공하기 위한 테스트 설비(testing set-up)의 사시도를 도시한다.
도 60a는 용량의 범위에 대해 385 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트이다.
도 60b는 도 60a의 동일한 용량에 대한 405 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 60c는 도 60a의 동일한 용량에 대한 425 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트이다.
도 61a는 다양한 세포 시딩 밀도(cell seeding density)에서 96 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 61b는 다양한 세포 시딩 밀도에서 48 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 61c는 다양한 세포 시딩 밀도에서 24 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 62a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.001 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 밀리리터(ml) 당 조직 배양 감염량(tissue culture infectious dose)(TCID50)을 나타내는 차트이다.
도 62b는 도 62a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 63a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 나타내는 차트이다.
도 63b는 도 63a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 63c는 도 63a 내지 도 63b의 TCID50 검정에 대해 수집된 샘플에 대한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(rRT-PCR)을 사용한 SARS-CoV-2 RNA의 평가를 나타내는 표이다.
도 64a는 SARS-CoV-2에 의해 0.01 MOI로 감염된 Vero 76 세포에 대한 다양한 용량 범위에서의 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트이다.
도 64b는 도 64a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 65는 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 625 nm 적색광의 다양한 용량에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트이다.
도 66a는 제1 실험실로부터의 SARS-CoV-2에 대한 Vero E6 세포 상에서의 TCID50에 의한 바이러스 검정을 나타내는 차트이다.
도 66b는 제1 실험실로부터의 SARS-CoV-2에 대한 Vero E6 세포 상에서의 TCID50에 의한 바이러스 검정을 나타내는 차트이다.
도 67a는 Vero E6 세포가 0 내지 180 J/cm2 범위의 용량에서 530 nm 광 하에 감소된 생존율을 보이지 않는 것을 나타내는 차트이다.
도 67b는 Vero E6 세포가 0 내지 240 J/cm2 범위의 용량에서 625nm 광 하에서 감소된 생존력을 보이지 않음을 나타내는 차트이다.
도 68a는 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량(J/cm2)의 상이한 시딩에 대한 RLU(raw luminescence value)을 나타내는 차트이다.
도 68b는 도 68a의 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량의 상이한 시딩에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 68c는 CTG가 106 Vero E6 세포 초과의 세포 밀도를 측정하기 위한 효과적인 시약임을 나타내기 위해 RLU 대 총 세포 수를 비교하는 차트이다.
도 69a는 SARS-CoV-2로 감염된 Calu-3 세포에 대한 TCID50/ml 대 감염후 24시간 및 48시간의 용량의 차트이다.
도 69b는 도 69a의 Calu-3 세포에 대한, 퍼센트 세포독성과 비교한 SARS-Cov-2의 퍼센트 감소를 나타내는 차트이다.
도 70a는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성(percent cell cytotoxicity)을 도시하는 차트이다.
도 70b는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트이다.
도 70c는 425 nm에서의 다양한 광 용량 후에 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 71a는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 71b는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트이다.
도 71c는 450 nm에서의 다양한 광 용량 후에 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트이다.
도 72는 도 70a 내지 도 70c 및 71a 내지 71c에 도시된 결과를 요약한 표이다.
도 73a는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후에 상이한 초기 바이러스 용량(viral dose)에 대한 나머지 바이러스 로드(viral load)에 기초한 WT 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트이다.
도 73b는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후 단일 초기 바이러스 용량에 대한 나머지 바이러스 로드에 기초한 타미플루-내성 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트이다.
도 74a는 0.01의 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI로 다양한 용량에서 425 nm의 광으로 처치된 WT-인플루엔자 A에 대한 TCID50/ml 대 에너지 용량을 나타내는 차트이다.
도 74b는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량으로 425 nm 광에 노출시키고 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI를 0.01로 제공한 경우에, WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드의 퍼센트 감소 및 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성을 나타내는 차트이다.
도 74c는 WT-인플루엔자 A에 감염되고 WT-인플루엔자 A에 대한 MOI가 0.1에서 다양한 용량의 425 nm 광으로 처치된 세포의 TCID50를 도시한다.
도 74d는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량에서 425 nm 광에 노출시키고, WT-인플루엔자 A에 대한 MOI를 0.1로 제공한 경우에, WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드에서의 퍼센트 감소 및 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성을 도시한다.
도 75a는 피. 아에루기노사(P. aeruginosa)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간(hours post-exposure)의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 75b는 에스. 아에우루스(S. aeurus)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 76a는 피. 아에루기노사를 사멸시키는데 있어서, 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 425 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 76b는 에스. 아우레우스를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 425 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 77a는 피. 아에루기노사를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 405 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 77b는 에스. 아우레우스를 사멸시키는데 있어서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 405 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트이다.
도 78은 HAEC(primary human aortic endothelial cell)에서의 405 nm 및 425 nm 광의 독성을 나타내는 차트이다.
도 79a는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79b는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79c는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 79d는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의% 손실을 나타내는 차트이다.
도 79e는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의% 손실을 나타내는 차트이다.
도 79f는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직의 노출 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트이다.
도 80a-80j는 피. 아에루기노사 및 에스. 아우레우스 박테리아 양자 모두에 대한 박테리아 생존 대 용량(J/cm2)의 관점에서 상이한 투여량 수준에서의 405 nm 및 425 nm에서의 광의 효과를 나타내는 일련의 차트이다.
도 81은 도 79a 내지 도 80에 도시된 박테리아 실험에 대한 광 치료 지수(LTI) 계산 및 상응하는 살박테리아 용량을 요약한 표이다.
도 82는 0시간, 2시간, 4시간 및 22.5시간의 기간에 걸쳐 피. 아에우리기노사(P. aeuriginosa)를 사멸시키는데 있어서 다양한 용량에서의 425 nm 광의 효과를 나타내는 차트이다.
도 83은 모든 광(J/cm2)이 1회 용량으로 투여되거나 또는 일련의 더 적은 용량으로 투여되는 지와 무관하게, 항미생물 효과(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2 X 처치 횟수)가 투여후 8시간 및 48시간에서 대부분 동일하다는 것을 나타내는 차트이다.
도 84a는 노출후 24시간에서의 다양한 약물-내성 박테리아(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2)의 처치를 나타내는 차트이다.
도 84b는 테스트된 박테리아 종 및 균주를 요약한 표이다.
도 84c는 처치하기 어려운 임상 폐 병원체에 대한 425 nm 광의 1일 2회 투여의 효능을 요약한 표이다.
도 85는 도 39의 시스템과 유사한 광선요법 처치를 제공하기 위한 시스템의 개략도이고, 신체 조직에 대한 임의의 수의 생물학적 효과를 유도하기 위한 맞춤형 광선요법 처치를 제공하기 위한 추가의 세부사항을 포함한다.
도 86a는 동작 중 사용자의 구강 내에서의 위치설정을 위한 마우스피스의 폼 팩터(form factor)를 포함하는 광선치료 장치(phototherapeutic device)의 사시도이다.
도 86b는 도 86a의 광선치료 장치의 평면도이다.
도 86c는 도 86a의 광선치료 장치의 하우징의 단부 중 하나의 단부도이다.
도 87a는 표적 조직에 대한 방출(emission)을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 87b는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 외향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 87c는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 내향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 87d는 표적 조직에 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위해 도 86a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 88a는 전자 모듈이 하우징 내에 포함되기 보다는 하우징에 부착되는 배열에 있어서 도 86a의 광선치료 장치와 유사한 광선치료 장치의 사시도이다.
도 88b는 도 88a의 광선치료 장치의 평면도이다.
도 89a는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 89b는 표적 조직에 방출을 제공하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트는 외향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 89c는 표적 조직에 방출을 제공하기 위한 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이며, 여기서 하나 이상의 광학 포트가 내향 만곡된 외부 표면을 포함한다.
도 89d는 표적 조직에 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위해 도 88a의 광선치료 장치의 전부 또는 일부에서 구현될 수 있는 장치 부분의 단면도이다.
도 90a는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90b는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 385 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90c는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 425 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90d는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 625 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90e는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90f는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 인터류킨 6 (IL-6) 분자의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90g는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 90h는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 카스파제-3의 유도된 발현을 도시하는 차트이다.
도 91은 동작 중 도 54a 내지 도 54e의 조명 장치의 배치를 나타내는 부분 단면도이다.
도 92는 도 91에 도시된 조명 장치를 사용한 광 처치의 급성 안전성(acute safety) 및 내약성(예를 들어, 국소 반응원성(local reactogenicity))을 평가하기 위한 최초 인간 I상 연구를 요약한 표를 나타낸다.
도 93a는 외래환자 COVID-19가 있는 SARS-CoV-2 감염 개체에 대해 도 91에 도시된 바와 같은 조명 장치로의 광 처치의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 I/II상 임상 시험에 대한 연구 집단의 인구통계를 나타내는 표이다.
도 93b는 I/II상 임상 시험 동안 타액 중의 SARS-CoV-2 바이러스 로드를 도시하는 차트이다.
도 93c는 양성 기준선 값을 갖는 모든 대상자의 Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시하는 차트이다.
도 93d는 I/II상 임상 시험에 대한 일별(by day) Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드 효능 데이터(평균+/-SE)를 요약한 표이다.
도 93e는 I/II상 임상 시험에 대한 증상의 지속적인 해소에 대한 카플란-마이어 사건까지의 시간 분석(Kaplan-Meier time to event analysis)을 도시하는 차트이다.
도 93f는 활성 및 모의 처치군 사이의 I/II상 임상 시험에서의 다른 주요 효능 관찰을 요약하는 표이다.
도 93g는 I/II상 임상 시험에 대해 제4일에 또는 그 후에 발생하는 기준선보다 더 높은 중증도 수준에 도달하는 임의의 일지 증상 점수(diary symptom score)의 발생률 및 중증도를 나타내는 표이다.
이하에서 개시된 실시예는 본 기술분야의 숙련된 기술자가 실시예를 실현하는 데 필요한 정보를 나타내며, 실시예를 실현하는 최상의 모드를 나타낸다. 첨부 도면에 비추어 이하의 설명을 읽으면, 본 기술분야의 숙련된 기술자는 본 개시내용의 개념을 이해할 것이고 본원에 특정하여 다루지 않은 개념의 응용을 인식할 것이다. 이러한 개념 및 응용은 본 개시내용의 범주 및 첨부된 청구 범위 내에 속한다는 것이 이해되어야 한다.
비록, 여러 가지 요소들을 설명하기 위해서 본원에서 제 1, 제 2, 같은 용어들을 이용하였지만, 그러한 요소들은 이러한 용어들에 의해서 제한되지 않아야 한다는 것을 이해해야 한다. 이 용어는 단지 하나의 요소를 다른 요소와 구별하기 위해서 사용된다. 예를 들어, 본 개시내용의 범위로부터 벗어나지 않고도, 제1 요소가 제2 요소로 지칭될 수 있고, 유사하게, 제2 요소가 제1 요소로 지칭될 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, "및/또는"이라는 용어는 연관된 나열 항목 중 하나 이상의 임의의 그리고 모든 조합을 포함한다.
또한, 층, 영역 또는 기재와 같은 요소가 다른 요소 "상에 위치되는 것" 또는 "그 위로 연장되는 것"으로 지칭될 때, 이는 다른 요소 상에 직접적으로 위치되거나 그 위로 연장될 수 있거나, 개재 요소가 또한 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 대조적으로, 요소가 다른 요소 "상에 직접적으로 위치되는 것" 또는 "그 위로 직접적으로 연장되는 것"으로 지칭될 때, 개재 요소는 존재하지 않는다. 마찬가지로, 또한, 층, 영역 또는 기재와 같은 요소가 다른 요소 "위에 위치되는 것" 또는 "그 위에서 연장되는 것"으로 지칭될 때, 이는 다른 요소 위에 직접적으로 위치되거나 그 위에서 연장될 수 있거나, 개재 요소가 또한 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 대조적으로, 요소가 다른 요소 "위에 직접적으로 위치되는 것" 또는 "그 위에서 직접적으로 연장되는 것"으로 지칭될 때, 개재 요소는 존재하지 않는다. 또한, 부재가 다른 요소에 "연결된(connected)" 또는 "결합된(coupled)"으로 언급되면, 이는 요소가 다른 요소에 직접 연결되거나 결합된 것일 수 있고, 또는 개재 요소가 존재할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 대조적으로, 요소가 다른 요소에 "직접 연결되는" 또는 "직접 결합되는"으로 언급되는 경우에는 개재 요소는 존재하지 않는다.
용어 "상위", "하위", "저부", "중위", "중간","상부" 등이 다양한 요소를 기재하기 위해 본원에 사용될 수 있지만, 이들 요소는 이들 용어에 의해 제한되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 이 용어는 단지 하나의 요소를 다른 요소와 구별하기 위해서 사용된다. 예를 들어, 제1 요소는 "상위" 요소로 칭해질 수 있고, 유사하게, 제2 요소는 본 개시내용의 범주로부터 벗어나지 않고, 이들 요소의 상대 배향에 따라 "상위" 요소로 칭해질 수 있다.
본원에 사용된 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위한 것을 목적으로 하는 것이고 본 개시내용의 제한을 위해서 의도된 것이 아니다. 또한, 본원에 사용되는 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 설명되지 않는 한 복수 형태를 포함하도록 의도된다. 또한, "포함한다", "포함하는", "구비한다", 및/또는 "구비하는"이라는 용어들이 본원에 사용될 때, 그 용어들은 설명된 특징, 정수, 단계, 동작, 요소 및/또는 컴포넌트를 특정하지만, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 단계, 동작, 요소, 컴포넌트, 및/또는 이들의 군의 존재 또는 추가를 배제하는 것은 아니라는 것이 또한 이해될 것이다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 용어(기술 과학 용어 포함)는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 용어들이 관련 분야의 그리고 본원 명세서의 내용에서의 의미와 일치되는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 할 것이고, 그리고 본원에서 명백하게 기재된 바가 없으면, 이상적인 의미로 또는 지나치게 형식적인 의미로 해석되지 않을 것임을 이해할 수 있을 것이다.
실시예는 본 개시내용의 실시예의 개략적 예시를 참조하여 본원에 기재된다. 이와 같이, 층 및 요소의 실제 치수는 상이할 수 있고, 예를 들어 제조 기술 및/또는 공차의 결과로서 도면의 형상에서 변형이 예상된다. 예를 들어, 정사각형 또는 직사각형으로 예시 또는 기재된 영역은 둥근 또는 만곡된 특징을 가질 수 있고, 직선으로 나타낸 영역은 약간의 불규칙성을 가질 수 있다. 이에 따라, 도면에 도시된 영역은 본질적으로 개략적이고, 이들의 형상은 장치의 영역의 정확한 형상을 도시하도록 의도된 것은 아니고, 본 개시내용의 범주를 한정하도록 의도된 것은 아니다. 또한, 구조 또는 영역의 크기는 예시적 목적을 위해 다른 구조 또는 영역에 비해 과장될 수 있고, 따라서 본 발명의 대상의 일반적 구조를 도시하기 위해 제공되며, 일정한 비율로 그려질 수 있거나 그렇지 않을 수 있다. 도면 사이의 공통 요소는 본원에서 공통 요소 번호로 나타내어질 수 있고, 후속하여 다시 기재되지 않을 수 있다.
본 개시내용의 양태는, 예를 들어 환자의 신체 및/또는 체강 내에서 포유동물 조직 상에 광을 충돌시키기 위한 장치 및 방법에 관한 것이며, 여기서 광은 조직 내에 또는 조직 상에 적어도 하나의 생물학적 효과를 발휘하거나 유도하는 적어도 하나의 특성을 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 특히 바이러스, 박테리아, 진균 및 다른 병원미생물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 미생물 및 병원체의 하나 이상의 조합의 성장을 불활성화 및 억제하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 또한 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 효소적 생성을 자극하여 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 광의 파장은 표적화된 조직 및 표적화된 미생물 또는 병원체 중 하나 이상에 대한 적어도 하나의 의도된 생물학적 효과에 기초하여 선택될 수 있다. 특정 양태에서, 광의 파장은 의도된 생물학적 효과에 기초하여 임의의 수의 파장 범위의 가시광을 포함할 수 있다. 추가의 양태는 단일 피크 파장의 광에 의한 또는 하나 초과의 피크 파장을 갖는 광의 조합에 의한 다중 미생물 및/또는 다중 병원성 생물학적 효과를 위한 조직 상의 광 충돌을 수반한다. 증가된 효능 및 감소된 세포독성을 갖는 다양한 표적화된 병원체 및 표적화된 조직에 대한 생물학적 효과를 유도하기 위한 광 용량(light dose)을 제공하는 광 처치를 위한 장치 및 방법이 개시된다. 광 용량은 방사 조도(irradiance), 파장 및 노출 시간의 다양한 조합을 포함할 수 있고, 이러한 광 용량은 다수의 펄스 노출로 연속적으로 또는 불연속적으로 투여될 수 있다.
질환-유발 병원체를 포함하는 미생물은 전형적으로 2가지 주요 경로, 즉 예를 들어 기도의 점액 막(mucous membranes) 또는 점막과 같은 체강 내의 점막 표면 및 신체 외부의 상피 표면을 통해 인간 신체의 조직을 침습한다. 바이러스 및 박테리아를 포함하는 질환-유발 작용제로의 다수의 호흡기 감염이 존재한다. 예는 오르토믹소비리다에(예를 들어, 인플루엔자), 감기, 코로나비리다에(예를 들어, 코로나바이러스), 및 피코르나바이러스 감염, 결핵, 폐렴 및 기관지염을 포함한다. 대부분의 감염은 대상자가 입, 코 및 귀를 통해 신체로 진입하여는 병원체 입자에 노출될 때 시작된다. 바이러스 감염의 경우, 개별 숙주에서 성공적인 감염을 보장하기 위해 3가지 요건이 전형적으로 충족되어야 한다. 즉, 충분한 양의 바이러스는 감염을 개시하는데 이용 가능해야 하고, 감염 부위에서의 세포는 바이러스에 대해 접근 가능해야 하고, 감염이 용이해야 하고, 증식 허용적이어야 하며, 국소 숙주 항바이러스 방어 시스템은 부재하거나 또는 초기에 비효과적이어야 한다.
호흡기 감염에 대한 통상적인 처치는 전형적으로 항미생물제의 전신 투여를 수반하며, 이는 불행하게도 약물 내성 및 위장 고통으로 이어질 수 있다. 대조적으로, 병원체가 입, 코 및/또는 귀에 있는 동안 그리고 병원체가 폐 또는 신체의 다른 곳으로 이동하기 전에 병원체의 생물학적 활성을 처치, 방지 또는 감소시키기 위한 장치 및 방법이 특히 유익할 것이다. 특히, 이러한 장치 및 방법은 병원체가 폐에 진입하기 전에 미생물 로드를 감소시키고, 감염 부위에서 세포 내로의 침투 능력을 감소시키고, 숙주 방어 시스템을 증폭시킴으로써 감염을 방지할 수 있는 데, 이들 모두는 전통적인 항미생물 의약에 대한 필요를 최소화하거나 피할 수 있다.
본 개시내용은 일반적으로 하나 이상의 치료 생물학적 효과를 유도하기 위해 살아있는 조직에 광을 충돌시키기 위한 조명 장치, 기구 및 방법에 관한 것이다. 다양한 양태에서, 유도된 생물학적 효과는 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화시키는 것, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 광은 살아있는 조직 내의 미결합 산화질소의 농도를 증가시키기 위한 산화질소 조정 광으로 지칭될 수 있다. 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본 개시내용의 실시예는 (1) 귀, 코, 입, 인후 또는 다른 체강의 조직 내에 또는 상의 병원체를 제거하고 및/또는 (2) 숙주 방어 시스템을 증폭시키기 위해 PrEP(Pre-Exposure Prophylaxis) 또는 PEP(Post-Exposure Prophylaxis)로서 하나 이상의 파장에서 광을 투여할 수 있다. 본 개시내용의 실시예는 호흡기 감염 및 다른 감염성 질환을 방지 및/또는 처치하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에서, 휴대용 조명 장치는 SARS-CoV-2 바이러스에 노출되었을 수 있는 것으로 여겨지거나 감염된 개체에서 바이러스 감염성 및 COVID-19의 발생을 감소시키기 위한 예방적 조치로서 하나 이상의 파장의 광을 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 개시내용의 조명 장치는 광선치료 및/또는 광선요법 장치로 제공되거나 지칭될 수 있다.
용어 "광선요법"은 광의 치료적 사용에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 광선요법은 질강, 항문관, 구강, 이도, 상기도 및 식도에서의 점막 상피 조직을 포함하는 신체의 바이러스 감염을 포함하는 미생물 감염을 처치 또는 방지하는데 사용된다.
광의 파장이 효과적인 메커니즘은 투여되는 파장에 따라 달라질 수 있다. 항미생물 효과를 포함하는 생물학적 효과는 UV 범위, 가시광 범위 및 적외선 범위를 포함하는 광범위한 파장에 걸쳐 제공될 수 있다. 이러한 효과는 광이 항미생물성인 메커니즘, 및 이러한 메커니즘을 일으키는 파장에 따라 달라진다.
병원체 감염된 조직의 처치 및/또는 하나 이상의 생물학적 효과의 유도를 위한 조명 장치는 감염된 조직에 광을 전달하기에 적합한 임의의 형태를 취할 수 있다. 장치는 하나 이상의 직접적인 또는 간접적인 생물학적 효과를 제공할 수 있는 적합한 광 프로파일을 방출할 수 있는 광원을 포함할 것이다. 광 프로파일은 임의의 특정 광원에 대한 광의 방출 강도 대 파장의 그래프로 나타낼 수 있다. 가시 스펙트럼에서 광 프로파일을 갖는, 예를 들어 피크 파장이 주로 400 nm 내지 700 nm 범위 내에 있는 발광을 갖는 광원이 본원에 개시된다. 표적 적용에 따라, 광 프로파일은 또한 700 nm 이상의 적외선 또는 근적외선 피크 파장, 또는 400 nm 이하의 자외선 피크 파장을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 발광은 200 nm 내지 900 nm 범위, 또는 400 nm 내지 490 nm 범위, 또는 400 nm 내지 435 nm 범위, 또는 400 nm 내지 420 nm 범위, 또는 410 nm 내지 440 nm 범위, 또는 420 nm 내지 440 nm 범위, 또는 450 nm 내지 490 nm 범위, 또는 500 nm 내지 900 nm 범위, 또는 490 nm 내지 570 nm 범위, 또는 510 nm 내지 550 nm 범위, 또는 520 nm 내지 540 nm 범위, 또는 525 nm 내지 535 nm 범위, 또는 528 nm 내지 532 nm 범위, 또는 320 nm 내지 400 nm 범위, 또는 350 nm 내지 395 nm 범위, 또는 280 nm 내지 320 nm 범위, 또는 320 nm 내지 350 nm 범위, 또는 200 nm 내지 280 nm 범위, 또는 260 nm 내지 270 nm 범위, 또는 240 nm 내지 250 nm 범위, 또는 200 nm 내지 225 nm 범위 내에 있는 단일 피크 파장을 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 발광은 표적 적용 및 목적하는 생물학적 효과에 따라 상기 열거된 범위 중 임의의 것으로부터 선택된 다중 피크 파장을 포함할 수 있다. 표적 적용에 따라, 전술된 피크 파장 범위 중 임의의 것에 대한 FWHM(full width half maximum) 값은 100 nm 이하, 또는 90 nm 이하, 또는 40 nm 이하, 또는 20 nm 이하일 수 있다. 특정 양태에서, 더 낮은 FWHM 값은 전형적으로 전술된 파장 밴드 중 임의의 것에서 단일 방출 색 LED와 연관된다. 더 큰 FWHM 값(예를 들어, 40 nm 내지 100 nm)은 스펙트럼 대역폭이 LED 방출과 인광체-변환 방출(phosphor-converted emission)의 조합인 인광체-변환 LED와 연관될 수 있다. 본 개시내용에 적용 가능할 수 있는 예시적인 인광체-변환 LED는 585 nm 내지 600 nm 범위의 피크 파장 및 70 nm 내지 100 nm 범위의 FWHM 값을 갖는 인광체-변환 앰버 LED, 및 520 nm 내지 560 nm 범위의 피크 파장을 갖는 인광체-변환 민트 및/또는 라임 LED이다. 본 개시내용의 추가의 실시예는 또한 400 nm 내지 470 nm 범위의 피크 파장을 갖는 LED, 및 광범위 방출 스펙트럼을 제공하는 하나 이상의 인광체를 포함할 수 있는 광범위 스펙트럼 백색 LED에 적용 가능할 수 있다. 이러한 실시예에서, 광범위 스펙트럼 LED는 조명을 위한 표적 영역에 광범위 스펙트럼 방출을 또한 제공하면서도 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하는 특정 파장을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 단일 및/또는 다중 미생물 및/또는 다중 병원성 생물학적 효과를 위한 조직 상의 광 충돌은 단일 피크 파장의 광 또는 1개 초과의 피크 파장을 갖는 광의 조합에 의해 제공될 수 있다.
하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위한 광 용량은 피크 파장, 방사속, 및 표적 조직에 대한 방사 조도를 포함하는 하나 이상의 광 특성과 함께 투여될 수 있다. 표적 조직에 대한 방사 조도는 제곱 센티미터당 0.1 밀리와트(mW/cm2) 내지 200 mW/cm2 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 200 mW/cm2 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 100 mW/cm2 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 60 mW/cm2 범위, 또는 60 mW/cm2 내지 100 mW/cm2 범위, 또는 100 mW/cm2 내지 200 mW/cm2 범위로 제공될 수 있다. 이러한 방사 조도 범위는 표적 조직을 전술된 범위 중 임의의 것으로 조사하기에 적합한 출력(방사속)으로 구성된 LED-기반 광자 장치(LED-based photonic device)를 포함하는 연속파 및 펄스 형상 중 하나 이상으로 투여될 수 있다. 이러한 방사 조도 범위를 제공하기 위한 광원은 적어도 5mW, 또는 적어도 10mW, 또는 적어도 15mW, 또는 적어도 20mW, 또는 적어도 30mW, 또는 적어도 40mW, 또는 적어도 50mW, 또는 적어도 100mW, 또는 적어도 200mW, 또는 5mW 내지 200mW의 범위, 또는 5mW 내지 100mW의 범위, 또는 5mW 내지 60mW의 범위, 또는 5mW 내지 30mW의 범위, 또는 5mW 내지 20mW의 범위, 또는 5mW 내지 10mW의 범위, 또는 10mW 내지 60mW의 범위, 또는 20mW 내지 60mW의 범위, 또는 30mW 내지 60mW의 범위, 또는 40mW 내지 60mW의 범위, 또는 60mW 내지 100mW의 범위, 또는 100mW 내지 200mW의 범위, 또는 200mW 내지 500mW의 범위, 또는 본원에 특정되는 다른 범위의 방사속 값을 광원으로부터 제공하도록 구성될 수 있다. 광원, 상응하는 조명 장치, 및 표적 조직으로부터의 거리 중 하나 이상의 구성에 따라, 광원에 대한 방사속 값은 조직에서의 방사 조도 값보다 더 높을 수 있다.
특정 표적 조직 유형에 대한 특정 피크 파장은 유의한 조직 손상을 유발하지 않으면서 최대 1 W/cm2의 방사 조도로 투여될 수 있지만, 다른 피크 파장 및 상응하는 조직 유형에 대한 안전성 고려사항은 특히 연속파 적용에서 더 낮은 방사 조도를 요구할 수 있다. 특정 실시예에서, 광의 펄스형 방사 조도가 투여될 수 있고, 이에 의해 유의하게 더 높은 방사 조도의 안전한 적용을 가능하게 한다. 펄스형 방사 조도는 안전한 범위 내에 속하는 평균 방사 조도로서 특징지어질 수 있으며, 이에 의해 적용된 조직에 손상을 전혀 제공하지 않거나 최소로 제공한다. 특정 실시예에서, 0.1 W/cm2 내지 10 W/cm2 범위의 방사 조도는 표적 조직에 안전하게 펄스화될 수 있다.
광의 투여 용량, 또는 광 용량은 특정 양태에서 광의 치료 용량으로 지칭될 수 있다. 광의 용량은 피크 파장, 표적 조직에 대한 방사 조도 및 노출 시간의 다양한 적합한 조합을 포함할 수 있다. 다양한 유형의 병원체 및 상응하는 조직 유형에 대한 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위한 안전하고 효과적인 광을 제공하도록 맞춰진 광의 특정 용량이 개시된다. 특정 양태에서, 광 용량은 연속 또는 펄스 방식으로 단일 기간 내에 투여될 수 있다. 추가의 양태에서, 광의 용량은 누적 기간에 걸쳐 누적 또는 총 용량을 제공하기 위해 많은 횟수에 걸쳐 반복적으로 투여될 수 있다. 예로서, 본원에 개시된 바와 같은 광의 단일 용량은 단일 기간에 걸쳐, 예컨대 10 마이크로초 내지 1시간 이하의 범위, 또는 10초 내지 1시간 이하의 범위에 걸쳐 제공될 수 있는 한편, 단일 용량은 누적 기간, 예컨대 24-시간 기간에 걸쳐 누적 용량을 제공하기 위해 적어도 2회 반복될 수 있다. 특정 실시예에서, 제곱 센티미터당 0.5 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2의 범위, 또는 0.5 J/cm2 내지 50 J/cm2의 범위, 또는 2 J/cm2 내지 80 J/cm2의 범위, 또는 5 J/cm2 내지 50 J/cm2의 범위로 제공될 수 있는 광의 용량이 기재된 한편, 상응하는 누적 용량은 다른 기재된 범위 중에서 1 J/cm2 내지 1000 J/cm2의 범위, 또는 1 J/cm2 내지 500 J/cm2의 범위, 또는 1 J/cm2 내지 200 J/cm2의 범위, 또는 1 J/cm2 내지 100 J/cm2의 범위, 또는 4 J/cm2 내지 160 J/cm2의 범위, 또는 10 J/cm2 내지 100 J/cm2의 범위로 제공될 수 있다. 구체적 예에서, 단일 용량은 10 J/cm2 내지 20 J/cm2의 범위로 투여될 수 있고, 단일 용량은 80 J/cm2 내지 160 J/cm2 범위의 누적 용량을 제공하도록 연속 4일 동안 1일 2회 반복될 수 있다. 다른 구체적 예에서, 단일 용량은 약 30 J/cm2로 투여될 수 있고, 단일 용량은 420 J/cm2의 누적 용량을 제공하도록 연속 7일 동안 1일 2회 반복될 수 있다.
또 다른 양태에서, 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위한 광은 상이한 표적 병원체에 대한 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위해 광의 상이한 용량을 표적 조직에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 생물학적 효과는 신체 내의 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 신체 내의 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것을 포함할 수 있다. 생물학적 효과는 세포-무관 환경에서 제1 병원체를 불활성화하는 것, 세포-관련 환경에서 제1 병원체의 복제를 억제하는 것, 포유동물 조직에서 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 포유동물 조직에서 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 포유동물 조직에서 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 포유동물 조직에서 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 본원에 추가로 개시된 바와 같이, 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균, 또는 감염을 유발할 수 있는 다른 임의의 다른 유형의 미생물을 포함할 수 있다. 특히, 본원에 개시된 바와 같은 광 용량은 표적화된 조직에 비-전신(non-systemic) 및 지속적인 효과를 제공할 수 있다. 광은 신체 전체에 걸쳐 확산될 수 있는 종래의 약물 요법과 연관된 비표적(off-target) 조직 효과 또는 전체 전신 효과 없이 국소적으로 적용될 수 있다. 이와 관련하여, 광선요법은 신체의 다른 부분에서 동일하거나 다른 생물학적 반응을 촉발하지 않으면서 표적 조직에서 생물학적 효과 및/또는 반응을 유도할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 광선요법은 지속적인 안전하고 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 한번에 수 분 동안, 1일에 1회 내지 수 회 적용될 수 있고, 광선요법의 유익한 효과는 처치 사이에 계속될 수 있다.
광원은 본 개시내용의 양태에 따른 LED, OLED, 레이저 및 다른 램프 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 레이저는 광섬유 또는 다른 전달 메커니즘과 조합하여 조사에 사용될 수 있다. 레이저 사용의 단점은 적절한 레이저 방사선 보호를 보장하기 위해 고도로 숙련된 전문가에 의해 동작되는 정교한 장비를 필요로 할 수 있고, 이에 의해 비용을 증가시키고 접근성을 감소시킨다는 것이다. LED는 전기적으로 활성화될 때 광을 방출할 수 있는 고체 상태 전자 장치이다. LED는 높은 효율 및 비교적 낮은 비용으로 많은 상이한 표적화된 방출 스펙트럼 밴드에 걸쳐 구성될 수 있다. 이와 관련하여, LED는 훨씬 더 넓은 범위의 전류 및 온도에 걸쳐 동작하는 비교적 더 단순한 장치이고, 따라서 고가의 레이저 시스템에 대한 효과적인 대안을 제공한다. 따라서, LED는 광선요법 적용을 위한 광자 장치에서 광원으로서 사용될 수 있다. LED로부터의 광은 표적화된 처치 영역 또는 조직에 필요한 전력을 전달할 수 있는 장치를 사용하여 투여된다. 고출력 LED 기반 장치가 다양한 상이한 의학적 적용을 위한 다양한 스펙트럼 및 전력 요구를 충족시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 LED-기반 광자 장치는 목적하는 파장 범위에서 100 mW/cm2 또는 200 mW/cm2만큼 높은 방사 조도를 제공하기에 적합한 전력으로 구성될 수 있다. 이 장치 내의 LED 어레이는 조사 헤드, 핸드 피스 내로 및/또는 외부 유닛으로서 포함될 수 있다. 핸드 피스 또는 조사 헤드에 포함되는 경우, 눈 또는 다른 기관이 유해 방사선에 노출될 위험을 피할 수 있다.
본 개시내용의 양태에 따르면, 예시적인 표적 조직 및 세포 광 처치는 상피 조직, 점막 조직, 결합 조직, 근육 조직, 경부 조직, 피부 조직, 질강, 항문관, 구강, 이도, 상기도 및 식도 내의 점막 상피 조직, 각질형성세포, 섬유모세포, 혈액, 객담, 타액, 자궁경부액 및 점액 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 또한, 광 처치는 기관 및/또는 기관 내에, 외부 신체 표면에, 그리고 임의의 포유동물 신체 및/또는 체강, 예를 들어 특히 구강, 식도강, 인후 및 질강 내에 적용될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 실시예로부터의 특징은 본원에 기재된 일반적 원리에 따라 서로 조합하여 사용될 수 있다. 이들 및 다른 실시예, 특징 및 이점은 첨부된 도면 및 청구범위와 함께 하기 상세한 설명을 읽을 때 더욱 완전히 이해될 것이다.
도 1은 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 광(130)을 신체 조직(104)에 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 구성(100)을 도시한다. 전술된 바와 같이, 유도된 생물학적 효과는 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화시키는 것, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 광(130)은 신체 조직(104) 내의 미결합 산화질소의 농도를 증가시키기 위해 산화질소 조정 광으로서 구성될 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)는 신체 조직(104)의 처치 영역(140) 상에 광(130)을 방출하도록 동작 가능한 하나 이상의 발광체(들)(120)를 포함할 수 있다. 발광체(들)(120)는 광(130)의 하나 이상의 부분이 플러스 또는 마이너스 10도의 공차로 90도의 입사각으로 처치 영역(140)에 충돌하도록 위치될 수 있지만, 다른 입사각이 사용될 수도 있다. 발광체(들)(120)는 처치 영역(140)에서 평균에 비해 약 20% 이하, 또는 약 15% 이하, 또는 약 10% 이하 범위의 광(130)의 빔 균일성을 제공하도록 구성될 수도 있다. 이러한 빔 균일성 값은 발광체(들)(120)에 대한 광학 및/또는 도파관의 선택에 기초하여 결정될 수 있다. 특정 실시예에서, 발광체(들)(120)는 처치 영역(140)으로부터 약 96 mm의 거리에 위치설정될 때 최대 약 45 mW/cm2, 또는 처치 영역(140)으로부터 약 83 mm의 거리에 위치설정될 때 최대 약 60 mW/cm2, 또는 처치 영역(140)으로부터 약 70 mm의 거리에 위치설정될 때 최대 약 80 mW/cm2의 방사 조도를 처치 영역(140)에 제공할 수 있다. 상기 방사 조도 값은 예로서 제공된다. 실제로 방사 조도 값은 적용에 기초하여 다른 범위로 구성될 수 있다. 발광체(들)(120)는 하나 이상의 생물학적 효과를 자극하거나 방출할 수 있는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 발광체(들)(120)의 예는, 비제한적으로, LED(light-emitting diode), OLED(organic light-emitting diode), SLD(superluminescent diode), 레이저, 및/또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 발광체가 파장 또는 파장 범위의 광을 방출하는 것으로 기재되고 광은 파장(예를 들어, 415 나노미터(nm)의 파장)을 갖는 것으로 언급되는 경우, 대부분의 발광체(특히 레이저 다이오드 이외의 것)가 파장 범위 내의 상이한 파장의 광을 방출할 수 있기 때문에, 파장 값은 광의 주파장(dominant wavelength), 광의 피크 파장, 광의 중심 파장(centroid wavelength), 및/또는 광의 방출 스펙트럼의 적어도 50 퍼센트의 3 nm 내에 있는 파장을 지칭할 수 있는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용에서 달리 명시되지 않는 한, 피크 파장과 관련하여 다양한 실시예가 하기에 제공된다.
조명 장치(102)는(1) 발광체(들)(120)의 출력을 제어하도록 동작 가능한 발광체 구동 회로(110) 및(2) 조명 장치(102), 발광체(들)(120), 산화질소 조정 광(130), 처치 영역(140), 신체 조직(104) 및/또는 조명 장치(102)가 동작하는 환경의 속성을 감지 또는 측정하도록 동작 가능한 하나 이상의 센서(예를 들어, 센서(115 및 125))를 더 포함할 수 있다. 이하 더 상세히 설명되는 바와 같이, 발광체 구동 회로(110)는 센서(115 및 125)를 통해 수집된 정보에 기초하여 발광체(들)(120)의 출력을 제어할 수 있다. 센서(115 및 125)의 예는, 비제한적으로, 온도 센서, 광 센서, 이미지 센서, 근접 센서, 혈압 또는 다른 압력 센서, 화학적 센서, 바이오센서(예를 들어, 심박수 센서, 체온 센서, 화학적 또는 생물학적 종의 존재 또는 농도, 또는 다른 조건을 검출하는 센서), 가속도계, 수분 센서, 산소측정기, 예컨대 맥박 산소측정기, 전류 센서, 전압 센서 등을 포함한다. 특정 실시예에서, 본원에 개시된 방법의 동작은 센서(115 및/또는 125) 또는 다른 요소들 중 하나 이상에 의해 생성된 하나 이상의 신호에 반응할 수 있다.
도 2는 2개 유형의 광(230, 240)을 신체 조직(104)에 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 구성(200)을 도시한다. 2개 유형의 광(230, 240)은 적어도 2개의 생물학적 효과, 예를 들어 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화하는 것, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 2개를 유도하도록 구성될 수 있다. 2개 유형의 광(230, 240)은 신체 조직(104) 내의 미결합 산화질소의 농도를 증가시키기 위해 유사한 생물학적 효과, 예컨대 상이한 2개 유형의 산화질소 조정 광을 제공하도록 구성될 수도 있다. 추가로, 2개 유형의 광(230, 240)은 신체 조직(104)에 존재할 수 있는 상이한 유형의 미생물 및/또는 병원체에 대해 동일하거나 상이한 생물학적 효과를 제공하도록 구성될 수 있다.
특정 실시예에서, 발광체(들)(120)는 내인성 저장물 증가 광(230)을 방출하도록 동작 가능한 하나 이상의 발광체(들)(210) 및 내인성 저장물 방출 광(240)을 방출하도록 동작 가능한 하나 이상의 발광체(들)(220)를 포함할 수 있다. 발광체(들)(210 및 220)은 적합한 광을 방출할 수 있는 임의의 광원을 포함할 수 있다. 발광체(들)(210 및 220)의 예는, 비제한적으로, LED, OLED, SLD, 레이저, 및/또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
도 3은 산화질소 조정 광을 포함하는 임의의 전술된 생물학적 효과를 유도하도록 구성될 수 있는 도 1의 예시적인 광(130)에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다. 도 4는 상기 설명된 생물학적 효과 중 임의의 것을 유도하도록 각각 구성될 수 있는 도 2의 예시적인 광(230, 240), 예컨대 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다. 예로서, 광(130)은 피크 파장(304)에서 피크 강도(308)를 갖는 것으로 도시되고, 광(230)은 피크 파장(404)에서 피크 강도(414)를 갖는 것으로 도시되고, 광(230)은 피크 파장(410)에서 피크 강도(414)를 갖는 것으로 도시된다. 이러한 예에서, 피크 파장(304)은 파장(302) 내지 파장(306) 범위 내의 임의의 파장일 수 있고, 피크 파장(404)은 파장(402) 내지 파장(406) 범위 내의 임의의 파장일 수 있고, 피크 파장(410)은 파장(408) 내지 파장(412) 범위 내의 임의의 파장일 수 있다.
도 3 및 도 4에 도시된 특정 피크 파장은 비제한적 예로서 제공된다. 실제로, 도 1의 광(130) 및 도 3 및 도 4의 광(230, 240)은 표적 적용, 하나 이상의 표적 미생물 및/또는 병원체, 및 표적 조직 유형에 따라 많은 상이한 피크 파장 범위로 제공될 수 있다. 예시적인 파장 범위는 표적 적용 및 표적 조직 유형에 따라 200 nm 내지 900 nm, 또는 400 nm 내지 900 nm, 또는 400 nm 내지 700 nm, 또는 400 nm 내지 450 nm, 또는 400 nm 내지 435 nm, 또는 400 nm 내지 420 nm, 또는 420 nm 내지 440 nm, 또는 450 nm 내지 490 nm, 또는 500 nm 내지 900 nm, 또는 490 nm 내지 570 nm, 또는 510 nm 내지 550, 또는 520 nm 내지 540 nm, 또는 525 nm 내지 535 nm, 또는 528 nm 내지 532 nm, 또는 200 nm 내지 280 nm, 또는 260 nm 내지 270 nm, 또는 280 nm 내지 320 nm, 또는 320 nm 내지 350 nm, 또는 320 nm 내지 400 nm, 또는 350 nm 내지 395 nm, 또는 600 nm 내지 900 nm, 또는 600 nm 내지 700 nm, 또는 620 nm 내지 670 nm, 또는 630 nm 내지 660 nm을 포함한다. 구체적 예시적인 파장 범위는 본 개시내용의 원리에 따른 특정 표적 적용의 맥락에서 하기에 제공된다.
본원에 사용된 용어 "광"은 일반적으로 임의의 파장 또는 파장의 임의의 조합의 전자기 방사선 및/또는 하나 이상의 광자를 지칭한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "광"은 가시광 또는 비-가시광(특히, 자외선 또는 적외선)을 지칭할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "광"은 단일 파장의 단일 광자를 지칭할 수 있거나, 또는 동일한 파장을 가질 수 있는 복수의 광자, 또는 2개 이상의 파장 각각의 하나 이상의 광자를 지칭할 수 있다. (예를 들어, 표현 "피부 조직 상에 제1 피크 파장을 갖는 광을 충돌하도록 구성된 적어도 하나의 제1 고체 상태 발광 장치"에서) 대상자에 충돌하는 광의 맥락에서 본원에 사용된 용어 "충돌하다"는 광이 대상자에 입사한다는 것을 나타낼 수 있다.
용어 "피크 파장"은 일반적으로 발광체에 의해 방출된 광의 최대 방사 조도를 갖는 파장을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 용어 "주파장"은 일반적으로, 광원의 분광 분포(spectral power distribution)에서 최대 출력을 갖는 스펙트럼 선을 통상적으로 지칭하는 "피크 파장"과는 대조적으로, 스펙트럼의 인지된 색, 즉 광원에 의해 방출된 광을 관찰함으로써 인지되는 색 감각과 가장 유사한 색 감각을 생성하는 단일 파장의 광(즉, 이는 "색조"와 대략 유사함)을 지칭하기 위해 본원에 사용된다. 인간의 눈은 모든 파장을 동등하게 인지하는 것이 아니며(예를 들어, 인간의 눈은 적색광 및 청색광보다 황색광 및 녹색광을 더 잘 인지하고) 다수의 고체 상태 발광체(예를 들어, LED)에 의해 방출된 광은 실제로 소정 범위의 파장이기 때문에, 인지된 색(즉, 주파장)이 반드시 최고 파워를 갖는 파장(피크 파장)과 동일한 것은 아니다(종종 피크 파장과는 다르다). 레이저와 같은 진정한 단색광은 동일한 주파장 및 피크 파장을 가질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "산화질소 조정 광"은 일반적으로, 살아있는 조직 상에 충돌할 때, 살아있는 조직 내의 미결합 산화질소의 농도를 증가시키는 광을 지칭한다. 용어 "산화질소 조정 광"은 내인성 산화질소 증가 및/또는 내인성 산화질소 방출 광을 포함할 수 있다. 용어 "산화질소 조정 광"은 (예를 들어, 도 5a 및 도 5b에 도시된 것과 유사한 과정을 통해) 산화질소의 자연적 생성 및/또는 (예를 들어, 도 6a 및 도 6b에 도시된 것과 유사한 과정을 통해) 살아있는 조직 내에서 발견되는 산화질소 보유물의 순간 방출을 자극하는 특정 파장의 광을 지칭할 수 있다. 용어 "산화질소 조정 광"은 추가적으로 또는 대안적으로 (1) (예를 들어, 도 5a 및 도 5b에 도시된 것과 유사한 과정을 통해) 살아있는 조직 내에서의 미결합 산화질소의 효소적 생성, 또는 (2) (예를 들어, 도 6a 및 도 6b에 도시된 것과 유사한 과정을 통해) 살아있는 조직 내에서 결합된 산화질소의 내인성 저장물로부터의 산화질소의 방출 중 적어도 하나를 자극할 수 있는 임의의 광을 지칭할 수 있다.
도 5a 및 도 5b는 유도성 산화질소 신타제(iNOS) 발현의 (예를 들어, 광(230)을 사용한) 광활성화 상향조절 및 iNOS에 의해 촉매된 미결합 산화질소의 후속 생성에 이어서, CCO에 대한 산화질소의 결합을 나타내는 반응 순서를 예시한다. 산화질소가 질산화적 중간체(nitrosative intermediate)(예를 들어, 니트로소글루타티온, 니트로소알부민, 니트로소헤모글로빈, 니트로소티올, 니트로사민 및/또는 금속 니트로실 착물을 포함하는 산화질소의 내인성 저장물)로 자동-산화되는 경우, 산화질소는 체내에서 공유 결합될("결합된" 상태일) 수 있다. 도 5c는 각질형성세포를 10분의 조사에 노출시킨 후 24시간에, 광에 노출되지 않았을 때, 청색광에 노출되었을 때, 제1 파장의 적색광에 노출되었을 때, 제2 파장의 적색광에 노출되었을 때, 및 적외선에 노출되었을 때의 산화질소의(각질형성세포 중) 효소적 생성을 iNOS를 발현하는 세포%로 나타낸 차트이다.
도 6a는 청색, 녹색 및 적색 파장의 광에 노출시 광수용체(photoacceptor) GSNO로부터의 산화질소의 방출(μmol/초) 대 시간(분)을 나타내는 차트이다. 도 6b는 착물 CCO-NO를 형성하기 위한 광수용체 CCO에 대한 산화질소의 부착, 및 내인성 저장물 방출 광(240)에 노출될 때 이 착물로부터의 NO의 후속 방출을 나타내는 예시이다.
본원에 사용된 용어 "내인성 저장물 증가 광"은 일반적으로 내인성 저장물에서 결합된 산화질소의 증가를 광-개시하고 및/또는 내인성 저장물에서 자연적으로 공유 결합될 수 있는 미결합 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 파장 또는 파장 범위의 광을 포함한다. 내인성 저장물 증가 광의 예는, 비제한적으로, 청색광, 약 410 nm 내지 약 440 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 490 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 450 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 435 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 420 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 420 nm 내지 약 440 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 500 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 400 nm 내지 약 430 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 415 nm와 동일한 피크 파장을 갖는 광, 약 405 nm와 동일한 피크 파장을 갖는 광, 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "내인성 저장물 방출 광"는 일반적으로 산화질소의 내인성 저장물로부터 미결합 산화질소의 방출을 광-개시하는 파장 또는 파장 범위의 광을 포함한다. 내인성 저장물 방출 광의 예는, 비제한적으로, 녹색광, 약 500 nm 내지 약 540 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 500 nm 내지 약 900 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 490 nm 내지 약 570 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 510 nm 내지 약 550 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 520 nm 내지 약 540 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 525 nm 내지 약 535 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 528 nm 내지 약 532 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광, 약 530 nm와 동일한 피크 파장을 갖는 광, 및/또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "내인성 산화질소 증가 및/또는 내인성 산화질소 방출 광"은 내인성 산화질소의 생성 속도를 증가시키는 파장 또는 파장 범위의 광, 내인성 산화질소의 방출 속도를 증가시키는 파장 또는 파장 범위의 광, 내인성 산화질소의 생성 속도 및 내인성 산화질소의 방출 속도 양자 모두를 증가시키는 파장 또는 파장 범위의 광, 및 내인성 산화질소의 생성 속도를 증가시키는 파장 또는 파장 범위의 광을 방출하는 발광체의 적어도 하나의 제1 그룹으로부터의 광과 내인성 산화질소의 방출 속도를 증가시키는 파장 또는 파장 범위의 광을 방출하는 발광체의 적어도 하나의 제2 그룹으로부터의 광의 조합을 포함한다.
도 2로 돌아가서, 일부 실시예에서는, 광(240)이 하나 이상의 생물학적 효과를 포함하는 제1 피크 파장 및 제1 방사속을 가질 수 있고, 광(230)은 하나 이상의 생물학적 효과를 포함하는 제2 피크 파장 및 제2 방사속을 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 제2 피크 파장은 제1 피크 파장보다 적어도 25 nm, 적어도 40 nm, 적어도 50 nm, 적어도 60 nm, 적어도 75 nm, 적어도 85 nm, 적어도 100 nm, 또는 본원에 지정된 다른 역치만큼 더 클 수 있다. 이러한 피크 파장 차이는 상기 설명된 생물학적 효과 중 임의의 것을 유도하기 위해 존재할 수 있으며, 이는 광(230)이 내인성 저장물 증가 광이고 광(240)이 내인성 저장물 방출 광인 실시예를 포함한다.
내인성 저장물 증가 광 및 내인성 저장물 방출 광을 포함하는, 산화질소 조정 광의 맥락에서 예시적인 실시예가 하기에 제공된다. 임의의 후술된 실시예는 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화하는 것, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 조직에서 항염증 효과를 유도하는 것을 포함하는, 전술된 생물학적 효과 중 하나 이상을 유도하는 임의의 광 및/또는 광의 조합에 동등하게 관련될 수 있다는 것이 이해된다. 유도된 생물학적 효과 및 광의 상이한 조합은 상이한 신체 조직 및 상이한 표적화된 미생물 및/또는 병원체에 맞춰질 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)(및/또는 광(130)) 각각은 적어도 5 mW, 또는 적어도 10 mW, 또는 적어도 15 mW, 또는 적어도 20 mW, 또는 적어도 30 mW, 또는 적어도 40 mW, 또는 적어도 50 mW, 또는 적어도 100 mW, 또는 적어도 200 mW, 또는 적어도 500 mW, 또는 적어도 2500 mW, 또는 적어도 5000 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 200 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 100 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 60 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 30 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 20 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 10 mW의 범위, 또는 10 mW 내지 60 mW의 범위, 또는 20 mW 내지 60 mW의 범위, 또는 30 mW 내지 60 mW의 범위, 또는 40 mW 내지 60 mW의 범위, 또는 60 mW 내지 100 mW의 범위, 또는 100 mW 내지 200 mW의 범위, 또는 200 mW 내지 500 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 5000 mW의 범위, 또는 5 mW 내지 2500 mW의 범위, 또는 본원에 특정된 다른 범위의 방사속을 가질 수 있다. 예를 들어 0.1 W와 10 W 사이, 또는 10 W와 10 GW 사이(펄스광이 사용되는 것 포함)의 더 높은 방사속이 침투를 증가시키고, 필요한 경우에 본원에 지정된 다른 범위에서 미생물 오염제거를 실시하는데 사용될 수 있다.
내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)(및 광(130)) 각각은 0.1 mW/cm2 내지 200 mW/cm2의 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 200 mW/cm2의 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 100 mW/cm2의 범위, 또는 5 mW/cm2 내지 60 mW/cm2의 범위, 또는 60 mW/cm2 내지 100 mW/cm2의 범위, 또는 100 mW/cm2 내지 200 mW/cm2의 범위의 방사 조도로 표적 조직에 투여될 수 있다. 이러한 방사 조도 범위는 표적 조직을 전술된 범위 중 임의의 것으로 조사하기에 적합한 출력(방사속)으로 구성된 LED-기반 광자 장치(LED-based photonic device)를 포함하는 연속파 및 펄스 형상 중 하나 이상으로 투여될 수 있다. 광원, 상응하는 조명 장치, 및 표적 조직으로부터의 거리 중 하나 이상의 구성에 따라, 광원에 대한 방사속 값은 조직에서의 방사 조도 값보다 더 높을 수 있다. 특정 실시예에서, 방사속 값은 조직에 대한 방사 조도 값보다 큰 값으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 방사속은, 다른 범위들 중에서도 그리고 실시예에 따라, 방사 조도보다 5 내지 20배 더 큰 범위에, 또는 방사 조도보다 5 내지 15배 더 큰 범위에 있을 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)은 내인성 저장물 방출 광(240)보다 더 큰 방사속을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 내인성 저장물 증가 광(230)보다 더 큰 방사속을 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 중 하나 또는 양자 모두는 처치 가능 시한(treatment window) 동안 실질적으로 일정할 수 있는 방사속 프로파일을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 중 적어도 하나는 처치 가능 시한 동안 시간에 따라 증가하는 방사속 프로파일을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 중 적어도 하나는 처치 가능 시한 동안 시간에 따라 감소하는 방사속 프로파일을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 하나는 처치 가능 시한 동안 시간에 따라 감소하는 방사속 프로파일을 가질 수 있는 반면, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 다른 하나는 처치 가능 시한 동안 시간에 따라 증가하는 방사속 프로파일을 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 제1 시간 창(time window) 동안 조직에 적용될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230)은 제2 시간 창 동안 조직에 적용될 수 있으며, 제2 시간 창은 제1 시간 창과 중첩될 수 있다. 다른 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 제1 시간 창 동안 조직에 적용될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230)은 제2 시간 창 동안 조직에 적용될 수 있고, 제2 시간은 제1 시간 창과 중첩되지 않거나 부분적으로만 중첩될 수 있다. 특정 실시예에서, 제2 시간 창은 제1 시간 창의 종결 후 1분 초과, 5분 초과, 10분 초과, 30분 초과, 또는 1시간 초과에 개시될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 제1 시간 창 동안 조직에 적용될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230)은 제2 시간 창 동안 조직에 적용될 수 있으며, 제1 시간 창 및 제2 시간 창은 실질적으로 동일할 수 있다. 다른 실시예에서, 제2 시간 창은 제1 시간 창보다 길 수 있다. UVA/UVB/UVC 광이 동일하거나 상이한 시간 창에서, 또는 동일하거나 상이한 조직에 투여되는 그러한 실시예의 양태 역시 고려된다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 중 하나 또는 양자 모두는 펄스화되지 않고 장기간에 걸쳐 실질적으로 일정할 수 있는 방사속을 제공하는 정상 상태 소스에 의해 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 중 하나 또는 양자 모두는 광의 하나보다 많은 별개의 펄스(예를 들어, 복수의 펄스)를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)의 하나보다 많은 별개의 펄스가 제1 시간 창 동안 조직에 충돌될 수 있고 및/또는 내인성 저장물 증가 광(230)의 하나보다 많은 별개의 펄스가 제2 시간 창 동안 조직에 충돌될 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 시간 창 및 제2 시간 창은 동연적(coextensive)일 수 있거나, 중첩되지만 동연적이지 않을 수 있거나, 또는 중첩되지 않을 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)의 방사속 및 펄스 지속기간 중 적어도 하나는 제1 시간 창의 일 부분 동안 최대 값으로부터 0이 아닌 감소 값으로 감소될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)의 방사속 및 펄스 지속기간 중 적어도 하나는 제1 시간 창의 일 부분 동안 0이 아닌 값으로부터 더 높은 값으로 증가될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)의 방사속 및 펄스 지속기간 중 적어도 하나는 제2 시간 창의 일 부분 동안 최대 값으로부터 0이 아닌 감소된 값으로 감소될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)의 방사속 및 펄스 지속기간 중 적어도 하나는 제2 시간 창의 일 부분 동안 0이 아닌 값으로부터 더 높은 값으로 증가될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 각각은 비-가간섭성 광(non-coherent light)으로 구성될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240) 각각은 가간섭성 광으로 구성될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 하나는 비-가간섭성 광으로 구성될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 다른 하나는 가간섭성 광으로 구성될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 적어도 하나의 제1 발광 장치에 의해 제공될 수 있고 내인성 저장물 증가 광(230)은 적어도 하나의 제2 발광 장치에 의해 제공될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 발광 장치의 제1 어레이에 의해 제공될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230)은 발광 장치의 제2 어레이에 의해 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 적어도 하나는 적어도 하나의 고체 상태 발광 장치에 의해 제공될 수 있다. 고체 상태 발광 장치의 예는 발광 다이오드, 레이저, 박막 전계발광 장치, 후막 전계발광 장치(powdered electroluminescent device), 전계 유도 중합체 전계발광 장치(field induced polymer electroluminescent device), 및 중합체 발광 전기화학 전지를 포함한다(이에 제한되지는 않음). 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 적어도 하나의 제1 고체 상태 발광 장치에 의해 제공될 수 있고 내인성 저장물 증가 광(230)은 적어도 하나의 제2 고체 상태 발광 장치에 의해 제공될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)은 단일 고체 상태 발광체 패키지에 포함된 상이한 발광체에 의해 생성될 수 있고, 여기서 인접한 발광체 사이의 가까운 간격은 완전 색 혼합(integral color mixing)을 제공할 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 고체 상태 발광 장치의 제1 어레이에 의해 제공될 수 있고 내인성 저장물 증가 광(230)은 고체 상태 발광 장치의 제2 어레이에 의해 제공될 수 있다. 특정 실시예에서, 적어도 하나의 제1 발광체 및 적어도 하나의 제2 발광체를 각각 포함하는 고체 상태 발광체 패키지의 어레이가 제공될 수 있고, 여기서 고체 상태 발광체 패키지의 어레이는 내인성 저장물 방출 광(240)을 생성하도록 배열된 고체 상태 발광체의 제1 어레이를 구현하고 내인성 저장물 증가 광(230)을 생성하도록 배열된 고체 상태 발광체의 제2 어레이를 구현한다. 특정 실시예에서, 고체 상태 발광체 패키지의 어레이는 제3, 제4 및/또는 제5 고체 상태 발광체를 더 포함하는 패키지를 구현할 수 있고, 따라서 고체 상태 발광체 패키지의 단일 어레이가 3개, 4개 또는 5개의 고체 상태 발광체 어레이를 구현할 수도 있으며, 각각의 어레이는 상이한 피크 파장을 갖는 방출을 생성하도록 배열될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 적어도 하나는 파장 변환 물질(wavelength conversion material)이 없는 적어도 하나의 발광 장치에 의해 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 또는 내인성 저장물 방출 광(240) 중 적어도 하나는 인광체 물질, 형광 염료 물질, 양자점 물질, 및 형광단 물질과 같은 파장 변환 물질을 자극하도록 배열된 적어도 하나의 발광 장치에 의해 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)은 실질적으로 단색광으로 구성될 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 25 nm 미만(또는 20 nm 미만, 또는 15 nm 미만, 또는 5 nm 내지 25 nm의 범위, 또는 10 nm 내지 25 nm의 범위, 또는 15 nm 내지 25 nm의 범위)의 제1 반치전폭 값을 갖는 제1 스펙트럼 출력을 포함할 수 있고, 및/또는 내인성 저장물 증가 광(230)은 25 nm 미만(또는 20 nm 미만, 또는 15 nm 미만, 또는 5 nm 내지 25 nm의 범위, 또는 10 nm 내지 25 nm의 범위, 또는 15 nm 내지 25 nm의 범위)의 제2 반치전폭 값을 갖는 제2 스펙트럼 출력을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 스펙트럼 출력의 5% 미만은 400 nm 미만의 파장 범위에 있을 수 있고, 제2 스펙트럼 출력의 1% 미만은 400 nm 미만의 파장 범위에 있을 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 방출 광(240)은 단일 제1 피크 파장을 갖는 하나 이상의 제1 발광체에 의해 생성될 수 있고, 내인성 저장물 증가 광(230)은 단일 제2 피크 파장을 갖는 하나 이상의 제2 발광체에 의해 생성될 수 있다. 다른 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)은 상이한 피크 파장(예를 들어, 적어도 5 nm, 적어도 10 nm, 적어도 15 nm, 적어도 20 nm, 또는 적어도 25 nm만큼 상이함)을 갖는 적어도 2개의 발광체에 의해 생성될 수 있고, 및/또는 내인성 저장물 방출 광(240)은 상이한 피크 파장(예를 들어, 적어도 5 nm, 적어도 10 nm, 적어도 15 nm, 적어도 20 nm, 또는 적어도 25 nm만큼 상이함)을 갖는 적어도 2개의 발광체에 의해 생성될 수 있다.
자외선 광(예를 들어, 350 nm 내지 395 nm 범위의 피크 파장을 갖는 UV-A 광, 및 320 nm 내지 350 nm 범위의 피크 파장을 갖는 UV-B 광)은 ES 증가 광으로서 효과적일 수 있지만; 자외선 광에 대한 과다노출은 조기 피부 노화 및 특정 유형의 암에 대한 잠재적으로 상승된 위험을 포함하는 유해한 건강 효과로 이어질 수 있다. UVC 광은 또한 미생물 감염을 처치하는데 특히 효과적일 수 있다. 이러한 파장에 노출되는 조직에 대한 손상은 항미생물 요법의 과정 동안 최소이어야 하지만, 이는 장기간 노출에 대해 일부 유해한 효과를 유발할 수 있다. 따라서, 비-UV 광보다 UV 광의 더 짧은 사이클을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특정 실시예에서, UV 광(예를 들어, 320 nm 내지 399 nm 범위의 피크 파장을 가짐)이 ES 증가 광으로서 사용될 수 있지만; 다른 실시예에서, UV 광은 회피될 수 있다. 이러한(UVA, UVB 및/또는 UVC) 파장의 광과 항염증 광의 조합이 이러한 효과를 최소화할 수 있다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230) 및 내인성 저장물 방출 광(240)은 UV 광이 실질적으로 없을 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)의 5% 미만은 400 nm 미만의 파장 범위에 있을 수 있고, 내인성 저장물 방출 광(240) 출력의 1% 미만은 400 nm 미만의 파장 범위에 있을 수 있다. 특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)은 400 nm 내지 490 nm, 또는 400 nm 내지 450 nm, 또는 400 nm 내지 435 nm, 또는 400 nm 내지 420 nm, 또는 410 nm 내지 440 nm, 또는 420 nm 내지 440 nm 범위의 피크 파장을 포함한다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)은 광을 수용하는 살아있는 포유동물 조직 내에서 또는 상에서 병원체(예를 들어, 박테리아, 바이러스, 진균, 원생생물, 및/또는 다른 병원미생물)의 존재, 농도, 또는 성장을 변경할 수 있는 파장 범위 및 방사 조도를 포함할 수 있다. UV 광 및 근-UV 광은 특히 미생물 성장에 영향을 미칠 수 있다. 미생물 성장에 대한 효과는 파장 범위 및 용량에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시예에서, ES 증가 또는 내인성 저장물 방출 광(240)은 정균 효과를 제공하기 위해(예를 들어, <9 mW/cm2의 방사 조도를 갖는 펄스화된 광으로), 살균 효과를 제공하기 위해(예를 들어, 9 mW/cm2 내지 17 mW/cm2의 범위의 방사 조도를 갖는 사실상의 정상 상태 광으로), 또는 항미생물 효과를 제공하기 위해(예를 들어, 17 mW/cm2 보다 큰 범위, 예컨대 18 mW/cm2 내지 60 mW/cm2의 범위의 방사 조도를 갖는 사실상의 정상 상태 광으로) 400 nm 내지 420 nm의 범위의 피크 파장을 갖는 근-UV 광을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 방사 조도 값 및 범위는 약 60 내지 약 100 mW/cm2까지 또는 약 100 내지 약 200 mW/cm2까지 더 높게 연장될 수 있다.
특정 조직 및 특정 파장과 관련하여, 최대 1 W/cm2의 방사 조도가 조직에 유의한 손상을 유발하지 않으면서 적용될 수 있다. 광이 펄스화되면, 평균 방사 조도가 이러한 범위 내에 속하고 광이 적용되는 조직에 최소의 손상을 유발하는 한, 방사 조도는 유의하게 더 높은 범위에서 적용될 수 있다. 펄스 설정에서의 방사 조도는 0.1W/cm2 내지 10 W/cm2 정도로 낮을 수 있거나, 또는 더 높을 수도 있다.
특정 실시예에서, 근-UV 범위(예를 들어, 400 nm 내지 420 nm)의 광은 또한 상처 치유, 여드름 손상의 감소, 또는 아토피성 피부염의 처치와 같은 용도로 (정균 범위, 살박테리아 범위, 또는 항미생물 범위 내에서) 미생물 성장에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 기능(들)은 살아있는 조직에서 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키는 내인성 저장물 증가 광(230)의 기능에 추가될 수 있다.
410 nm 광 및 530 nm 광의 동일한 부분의 조합은 530 nm 광 단독과 동일하게 효과적일 수 있다. 이러한 조합은, 410 nm 청색 LED가 530 nm 녹색 LED보다 유의하게 더 효율적일 수 있고, 따라서 410 nm LED 방출과 530 nm LED 방출의 동일한 부분의 조합이, 동일한 방사속을 제공하도록 동작될 때, 530 nm LED 단독의 방출보다 26% 적은 전력을 사용할 수 있기 때문에 유익할 수 있다.
660 nm에서의 광은 Hb-NO로부터 NO를 방출함에 있어서 530 nm 녹색광보다 유의하게 덜 효과적일 수 있다. Hb-NO로부터의 NO의 방출은 0초 내지 약 2000초의 시간 창 동안 530 nm 녹색광, 660 nm 적색광, 및 530 nm 녹색광과 660 nm 광의 조합에 대해 동일한 것으로 보이지만, 상이한 소스의 유효성은 그 후에 발산된다. 이러한 현상의 임의의 특정한 이론 또는 설명에 얽매이는 것을 의도하지는 않지만, NO는 다중 부위에서 Hb-NO에 결합하고, Hb-NO로부터의 제2 또는 후속 NO 분자의 제거는 아마도 제1 NO 분자의 제거 후 Hb-NO의 형상의 변화로 인해 제1 NO 분자의 제거보다 더 많은 에너지를 필요로 할 수 있는 것으로 시사된다.
특정 실시예에서, 제1 피크 파장을 갖는 항염증 광은 살아있는 조직 상에 충돌하고, 제2 피크 파장을 갖는 광을 포함하는 ES 증가 또는 ES 방출 광은 살아있는 조직 상에 충돌하고, 또한 제3 피크 파장을 갖는 광(즉, ES 방출 또는 ES 증가 광)은 살아있는 조직 상에 충돌할 수 있다. 특정 실시예에서, 제3 피크 파장을 갖는 광은 항염증 및 ES 증가 및/또는 ES 방출 광 중 하나 또는 둘 모두와 실질적으로 동시에(또는 이들 중 적어도 하나의 시간 창과 중첩하는 시간 창 동안) 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 제3 피크 파장을 갖는 광은 제1 피크 파장 및 제2 피크 파장 각각과 적어도 10 nm 상이하다. 특정 실시예에서, 제3 피크 파장을 갖는 광은 제2 피크 파장을 적어도 20 nm 초과한다. 특정 실시예에서, 제3 피크 파장을 갖는 광은 5 mW/cm2 내지 60 mW/cm2, 또는 60 내지 100 mW/cm2, 또는 100 내지 200 mW/cm2, 또는 더 높은 범위의 방사 조도를 제공한다. 특정 조직 및 특정 파장과 관련하여, 최대 1 W/cm2의 방사 조도가 조직에 유의한 손상을 유발하지 않으면서 적용될 수 있다. 광이 펄스화되면, 평균 방사 조도가 이러한 범위 내에 속하고 광이 적용되는 조직에 최소의 손상을 유발하는 한, 방사 조도는 유의하게 더 높은 범위에서 적용될 수 있다. 펄스 설정에서의 방사 조도는 0.1W/cm2 내지 10 W/cm2 정도로 낮을 수 있거나, 또는 더 높을 수도 있다.
특정 실시예에서, 약 630 nm 내지 670 nm 범위(예를 들어, 약 630 nm 및 약 660 nm의 특정 파장을 포함함)의 항염증 광은 항염증 효과를 제공하고 및/또는 혈관확장을 촉진하는데 유용할 수 있다. 항염증 효과는 질병, 특히 비강 또는 입 내부의 염증을 유발하는 미생물 질병(microbial disorder)을 처치하는데 유용할 수 있다.
항바이러스 광 용량은 5 mW/cm2 내지 60 mW/cm2, 약 60 내지 약 100 mW/cm2 또는 약 100 내지 약 200 mW/cm2의 범위로 투여될 수 있다. 특정 조직 및 특정 파장과 관련하여, 최대 1 W/cm2의 방사 조도가 조직에 유의한 손상을 유발하지 않으면서 적용될 수 있다. 광이 펄스화되면, 평균 방사 조도가 이러한 범위 내에 속하고 광이 적용되는 조직에 최소의 손상을 유발하는 한, 방사 조도는 유의하게 더 높은 범위에서 적용될 수 있다. 펄스 설정에서의 방사 조도는 0.1 W/cm2 내지 10 W/cm2 정도로 낮을 수 있거나, 또는 더 높을 수도 있다.
대략 400 내지 700 nm의 가시광선에 대해, 광선요법은 (예를 들어, 새로운 모세관의 형성을 증가시킴으로써) 순환을 증가시키는 것; 콜라겐의 생성을 자극하는 것; 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 방출을 자극하는 것; 포르피린 생성을 증진시키는 것; 신경계 조직의 흥분성을 감소시키는 것; 섬유모세포 활성을 조정하는 것; 식세포작용을 증가시키는 것; 열 효과를 유도하는 것; 조직 과립화 및 결합 조직 돌출을 자극하는 것; 염증을 감소시키는 것; 및 아세틸콜린 방출을 자극하는 것을 포함하는 치료 이익을 제공하기 위해 제안되었다.
특정 실시예에서, 내인성 저장물 증가 광(230)은 500 nm 내지 900 nm의 범위, 또는 490 nm 내지 570 nm의 범위, 또는 510 nm 내지 550 nm의 범위, 또는 520 nm 내지 540 nm의 범위, 또는 525 nm 내지 535 nm의 범위, 또는 528 nm 내지 532 nm의 범위, 또는 약 530 nm의 범위의 피크 파장을 포함할 수 있다. 660 nm에서의 파장은 항염증성 및 NO-방출 양자 모두일 수 있다.
도 7은 광조정(photomodulation)에 의해 신체 조직(104)의 중첩 처치 구역(730 및 740)에서 생물학적 효과를 유도하도록 동작 가능한 조명 장치(102)의 예시적인 구성(700)을 도시한다. 예로서, 발광체(들)(120)는 처치 구역(730)에서 산화질소의 내인성 저장물을 증가시기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하도록 신체 조직(104)에 제1 에너지 및/또는 피크 파장의 광자(예를 들어, 광(710))를 공급할 수 있고, 또한 발광체(들)(120)는 내인성 저장물로부터의 산화질소의 방출을 촉발하기 위해 처치 구역(730) 내의 또는 처치 구역(730)과 중첩되는 영역에서 신체 조직(104) 및/또는 피크 파장에 제2 에너지의 광자(예를 들어, 광(720))를 공급할 수 있어, 처치 구역(740)을 생성할 수 있다. 특정 실시예에서, 증가하는 파장의 광(예를 들어, 산화질소 조정 광(710) 및/또는 산화질소 조정 광(720))의 순차적인거나 동시적인 충돌은 달리 단일(예를 들어, 긴) 파장의 광을 사용하여 얻을 수 있는 것보다 신체 조직(104) 내에서 산화질소 확산 구역을 더 깊게 "밀어내는" 역할을 할 수 있다. 도시된 바와 같이, 처치 구역(730 및 740)은 신체 조직(104) 내에 상이한 깊이로 제공될 수 있다. 발광체(들)(120)는 신체 조직(104) 내의 상이한 깊이를 포함하는 동일하거나 상이한 처치 구역에 추가의 에너지 및/또는 피크 파장의 광자를 추가로 공급할 수 있다. 이전의 실시예에서와 같이, 산화질소 조정 광의 맥락에서 예가 제공되지만, 조명 장치(102)는 처치 구역(730, 740)에서 전술된 생물학적 효과 중 임의의 것을 유도하도록 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 광(710)은 제1 깊이로 제공될 수 있고, 광(720)은 신체 조직(104) 내의 제1 깊이를 초과하는 제2 깊이로 제공될 수 있다. 하나 이상의 추가의 발광은 신체 조직(104) 내의 추가의 깊이에서 추가로 공급될 수 있다. 특정 실시예에서, 처치 구역(730 및 740)은 신체 조직(104) 내의 실질적으로 상이한 깊이로 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 광(710)은 제1 생물학적 효과를 제공하도록 구성될 수 있고, 광(720)은 제2 생물학적 효과를 제공하도록 구성될 수 있고, 임의의 추가의 광은 제1 또는 제2 생물학적 효과 중 어느 하나와 동일하거나 상이한 생물학적 효과를 제공하도록 구성될 수 있다.
도 8은 예시적인 산화질소 조정 광(710 및 720)에 대한 강도 대 파장을 나타내는 스펙트럼 다이어그램이다. 이 예에서, 산화질소 조정 광(710)은 피크 파장(804)에서 피크 강도(814)를 갖는 것으로 도시되고, 산화질소 조정 광(720)은 피크 파장(810)에서 피크 강도(814)를 갖는 것으로 도시된다. 이러한 예에서, 피크 파장(804)은 파장(802) 내지 파장(806) 범위 내의 임의의 파장일 수 있고, 피크 파장(810)은 파장(808) 내지 파장(812) 범위 내의 임의의 파장일 수 있다.
도 9는 광(920)을 방출하도록 동작 가능한 추가의 발광체(들)(910)를 갖는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(900)을 도시한다. 도시된 바와 같이, 추가의 발광체(들)(910)는 발광체(들)(120)와 상이한 방출 각도로부터 처치 영역(140)에 방출을 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 발광체(들)(120)는 처치 영역(140)의 표면에 대해 약 90도의 방출 각도를 갖도록 구성될 수 있는 한편, 발광체(들)(910)는 90도와 상이한 임의의 방출 각도를 갖도록 구성될 수 있다. 다른 구성에서, 발광체(들)(910)는 발광체(들)(120)와 동일한 처치 영역(140)에 대한 방출 각도를 제공하기 위해 동일한 위치에 제공될 수 있다. 일부 실시예에서, 광(920)은 신체 조직(104) 내의 산화질소를 실질적으로 조정하지 않는 광을 나타낼 수 있다. 광(920)의 예는, 비제한적으로, 신체 조직(104) 내의 혈류를 제어하기 위한 혈관계-제어 광, 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화시키고 및/또는 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것을 포함하는 신체 조직(104) 상의 병원미생물의 생물학적 활성을 제어하기 위한 병원미생물-제어 광, 신체 조직(104)에서의 염증을 감소시키기 위한 항염증 광, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 및/또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
도 10은 하나 이상의 파장에서 처치 영역(140)의 이미지를 획득하기 위한 카메라 센서(1010)를 갖는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(1000)을 도시한다. 일부 실시예에서, 이미지는 (1) 처치 영역(140)이 어떻게 광 요법에 반응하는지를 모니터링하고, 및/또는 (2) 얼마나 많은 광 처치 영역(140)이 노출되는지를 모니터링하고, 및/또는 (3) 처치 영역(140)의 염증을 모니터링하고, 및/또는 (4) 신체 조직(104)의 어느 부분이 처치되었거나 처치되고 있는지를 추적하기 위해 분석될 수 있다. 도 10에 도시된 실시예에서, 카메라(1010)는 광(130)과 동일한 파장에서 처치 영역(140)의 이미지를 획득할 수 있다. 도 11에 도시된 대안적 구성(1100)에서, 조명 장치(102)는 광(130)의 파장과 상이한 파장을 가질 수 있는 이미지화 광(1120)으로 처치 영역(140)을 조명하기 위한 추가의 발광체(들)(1110)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 추가의 발광체(들)(1110)는 발광체(들)(120)와 상이한 방출 각도로부터 처치 영역(140)에 방출을 제공하도록 구성될 수 있다. 다른 구성에서, 추가의 발광체(들)(1110)는 발광체(들)(120)와 동일한 처치 영역(140)에 대한 방출 각도를 제공하기 위해 동일한 위치에 제공될 수 있다.
본원에 기재된 시스템 및 장치는 다양한 체강 내의 조직을 처치하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 시스템 및 장치는 구강 및/또는 이도(즉, 입, 코 및 귀) 뿐만 아니라 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및/또는 식도에 존재하는 병원체의 생물학적 활성을 처치, 방지 및/또는 감소시키도록 구성될 수 있다. 본 방법을 수행하는데 사용될 수 있는 대표적인 유형의 광 전달 장치, 및/또는 본원에 기재된 광 전달 장치는 환자의 입, 코 및 귀 뿐만 아니라 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및/또는 식도의 임의의 부분 또는 부분들에 광을 전달하는데 사용될 수 있는(및/또는 이러한 부분 또는 부분들에 위치설정되거나 이를 통과할 수 있는) 장치를 포함한다. 특정 실시예에서, 입인두 내에 그리고 그 주변에 침입 호흡기 병원체를 제거하고 주변 조직에서 숙주 방어를 자극하기 위해 400 nm 내지 490 nm 범위 내에 있는 피크 파장을 갖는 광을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 안전한 가시광을 방출하도록 구성된 예시적인 조명 장치가 제공된다.
예는 발광 장치(예를 들어, 환자의 구강, 예컨대 비강 및/또는 이도에 삽입 또는 삽입 가능한 형상 및 크기를 가짐), 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)를 갖는 스코프, 예컨대 검안경, 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)를 갖는 관 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다양한 실시예에서, 광원은 완드, 손전등, 검안경 또는 광 패널일 수 있다.
환자의 입 및/또는 비강 내로 삽입되도록 또는 삽입 가능하도록 형상 및 크기를 갖는 발광 장치는 일반적으로 환자의 입 및/또는 비강 내로 삽입하기에 적합하고 목적하는 특성을 갖는 광을 방출할 수 있는 임의의 장치를 포함한다. 예는 편평하거나 만곡될 수 있는 패널, 완드, 손전등, 스피커에 추가하여 또는 스피커 대신에 광원을 갖는 헤드폰, 스코프, 관 및 구강내 장치를 포함한다. 이러한 장치 각각은 구강, 이도 등으로 광을 비추기 위해 발광 소스, 예컨대 LED, OLED, SLD, 레이저, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
도 12는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(1200)을 도시한다. 이 구성에서, 조명 장치(102)는 체강(1210) 내에 부분적으로 또는 완전히 부합하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 도 13은 도광체(1320)를 갖는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(1300)을 도시한다. 이러한 실시예에서, 발광체(들)(120)는 체강(1310)의 외부에서 광(130)을 생성하도록 동작 가능할 수 있고, 도광체(1320)는 광(130)을 발광체(들)(120)로부터 체강(1310) 내의 처치 영역(140)으로 전달할 수 있다. 도광체(1320)는 광을 체강 내의 살아있는 조직에 전달하도록 동작 가능한 임의의 광 전달 구성요소(예컨대 광섬유 케이블, 도파관, 렌즈 등)를 포함할 수 있다. 도광체(1320)는 열 및/또는 전기 절연 물질로부터 구성될 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(1320)는 광의 내부 흡수를 최소화하고, 및/또는 광의 효율적인 투과를 최대화하고, 및/또는 광의 내부 반사를 최대화하도록 구성될 수 있다.
도광체(1320)는 그것이 삽입될 체강에 기초하여 적합하게 형상화될 수 있다. 예를 들어, 도광체(1320)는 비강, 이강, 인후강, 후두강, 인두강, 기관강, 식도강, 요도강, 질강, 또는 경부강 중 적어도 하나에 합치되거나 그 내에 부합되도록 성형될 수 있다. 일 실시예에서, 체강(1310)은 구강일 수 있고, 도광체(1320)는 입을 통해 끼워지고 광(130)을 구강 내의 살아있는 조직으로 안내하도록 형상화될 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 도광체(1320)는 약 85 mm 내지 약 115 mm 범위 내의 길이 및 약 10 mm 내지 약 20 mm 범위 내의 폭을 가질 수 있다. 이전의 실시예에서와 같이, 광의 맥락에서 예가 제공되지만, 조명 장치(102) 및 도광체(1320)는 체강(1310) 내의 처치 영역(140)에서 전술된 생물학적 효과 중 임의의 것을 유도하도록 구성될 수 있다.
본원에 기재된 방법을 수행하는데 사용하기 위한 장치의 특정 실시예(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 광을 산란시키거나 광의 산란을 증진시키기 위한 하나 이상의 특징 및/또는 구성요소를 포함할 수 있다. 이러한 특징부 및 구성요소의 대표적인 예는 (1) 디지털 광 프로세서(예를 들어, 광섬유 요소의 말단에 위치설정될 수 있고 예를 들어 320도 구형으로 광섬유 요소를 빠져나가는 광을 전파시킬 수 있음), (2) 광 확산 및/또는 산란 물질(예를 들어, 산화아연, 이산화규소, 이산화티타늄 등), (3) 텍스쳐화된 광 산란 표면, (4) 패턴화된 광 산란 표면, 및/또는 (5) 인광체 또는 다른 파장-변환 물질(구형으로 광을 재방출하는 경향이 있음)을 포함한다. 특정 실시예에서, 저-흡수 광 산란 입자, 액체 및/또는 기체는 입자, 액체 및/또는 기체가 탈출하는 것을 방지하는 저-흡수 요소 내부에 위치설정될 수 있다.
도 14 및 도 15는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내의 또는 구강 근처의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 핸드헬드 구성(1400)의 각각의 측면도 및 정면도를 도시한다. 다양한 양태에서, 광은 사용자의 구강 내에서 또는 그 근처에서 전술된 생물학적 효과 중 하나 이상을 유도하도록 구성될 수 있으며, 이는 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화하는 것, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하는 것, 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 것, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것, 및 항염증 효과를 유도하는 것 중 적어도 하나를 포함한다. 도 14 및 도 15에서, 조명 장치(102)는 전술한 바와 같이 발광체(들), 발광체 구동 회로 및/또는 하나 이상의 센서 중 하나 이상을 수용 및 보호하기 위한 외부 하우징(1402)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 외부 하우징(1402)은 핸드 그립(1404), 조명 장치(102) 및/또는 발광체(들)(120)에 에너지를 공급하기 위한 버튼(1406), 및 조명 장치(102)를 충전하고 및/또는 조명 장치(102)에 저장된 데이터에 접근하거나 이를 업데이트하기 위한 포트(1408)를 포함할 수 있다. 도 14에 도시된 바와 같이, 도광체(1320)는 사용자의 구강 내로의 삽입을 위해 적절하게 크기 설정되고 성형된 굴곡된 프로파일을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 도광체(1320)의 길이는 사용자의 구강의 외부로부터 사용자의 구강의 후방으로 및/또는 입인두에서 또는 입인두 근처에서 광을 전달하기에 충분할 수 있다. 일부 실시예에서, 타원형 개방부(1502)를 갖는 원뿔형 차폐부(1410)는 도광체(1320)의 발광 단부(1504)에 부착되거나 제거 가능하게 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 조명 장치(102)는, 도광체(1410)를 보호하기 위해 및/또는 사용자가 바이트 가드(1414)를 물어서 도광체(1320)를 고정할 수 있게 하기 위해, 조명 장치(102)의 사용자가 도광체(1320) 및/또는 상위 및 하위 바이트 가드(1414)의 적절한 삽입 깊이를 계측할 수 있는 위치설정 플레이트(1412)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 위치설정 플레이트(1412)는 사용자의 입의 외부 표면에 접촉할 때, 사용자의 구강 내의 적절한 깊이에서 도광체(1320)의 광-투과성 표면을 인덱싱하는 것을 도울 수 있다. 일 실시예에서, 위치설정 플레이트(1412)는 광(130)에 노출된 조직의 영역이 약 25 cm2와 동일한 사용자의 구강 내의 깊이에서 도광체(1320)를 인덱싱할 수 있다. 일 실시예에서, 위치설정 플레이트(1412)는 조직 상으로의 광(130)의 방사 조도가 약 160 mW/cm2 미만인 사용자의 구강 내의 깊이에서 도광체(1320)를 인덱싱할 수 있다.
도 16 내지 도 18은 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 그 근처의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 다른 예시적인 핸드헬드 구성(1600)을 도시한다. 도 16은 조명 장치(102)의 측면도이다. 이들 도면에서, 조명 장치(102)는 발광체(들), 발광체 구동 회로 및/또는 하나 이상의 센서 중 하나 이상을 포함하고 보호하기 위한 외부 하우징(1602)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 조명 장치(102)는 핸드 그립(1604) 및/또는 조명 장치(102) 및/또는 발광체(들)(120)에 에너지를 공급하기 위한 버튼(1606)을 포함할 수 있다. 도 16 내지 도 18에 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)는 사용자의 구강에 삽입하기에 적합한 크기 및 형상을 갖는 직선형 도광체 조립체(1608)를 포함할 수 있다. 도 17의 분해도에 가장 잘 도시된 바와 같이, 도 16의 도광체 조립체(1608)는 도광체(1320)를 둘러싸고 보호하는 마우스피스 하우징(1610)을 포함할 수 있다. 마우스피스 하우징(1610)은 임의의 적합한 투명 또는 불투명 물질로부터 형성될 수 있다. 마우스피스 하우징(1610)은 유사한 단면 형상을 갖는 도광체(1320)를 수용하도록 성형된 육각형 중공 코어(1702)를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 보유 페룰(1704)은 도광체(1320)에 부착될 수 있다. 일부 실시예에서, 조명 장치(102)는 조명 장치(102)의 사용자가 도광체(1320)의 적절한 삽입 깊이를 계측할 수 있는 조정 가능한 위치설정 플레이트(1612)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 위치설정 플레이트(1612)는 마우스피스 하우징(1610) 내로 통합된 노치(1614) 중 임의의 하나에 재위치설정 가능할 수 있다. 일부 실시예에서, 위치설정 플레이트(1612)는, 사용자의 입의 외부 표면에 접촉할 때, 사용자의 구강 내의 적절한 깊이에서 도광체(1320)의 광-투과성 표면을 인덱싱하는 것을 도울 수 있다. 도 18의 정면도에 도시된 바와 같이, 핸드 그립(1604)은 제거 가능할 수 있고, 조명 장치(102) 내의 배터리(1802)에 대한 접근을 허용할 수 있다.
도 19는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 근처의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 다른 예시적인 핸드헬드 구성(1900)을 도시한다. 이 도면에서, 조명 장치(102)는 전술된 바와 같은 발광체(들), 발광체 구동 회로 및/또는 하나 이상의 센서 중 하나 이상을 포함하고 보호하기 위한 외부 하우징(1902)을 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 도광체(1320)는 테이퍼 형성된 프로파일을 가질 수 있고 둥근 발광 팁(1904) 및 노출된 발광 측면(1906)을 포함할 수 있다.
도 20은 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 그 근처의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 다른 예시적인 핸드헬드 구성(2000)을 도시한다. 이 실시예에서, 조명 장치(102)는 하나 이상의 발광체(들)(120), 발광체 구동 회로(110), 팬(2004), 및 발광체(들)에 결합된 히트싱크(2006)를 수용 및 보호하기 위한 외부 하우징(2002)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 외부 하우징(2002)은 팬(2004)이 히트싱크(2006) 위로 공기를 흡인할 수도 있는 하나 이상의 통기구(2008)를 포함할 수도 있다. 도 20에 도시된 바와 같이, 도광체(1320)는 사용자의 구강 내로의 삽입을 위해 적절하게 크기 설정되고 성형된 굴곡된 프로파일을 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 도광체(1320)의 길이는 사용자의 구강의 외부로부터 사용자의 구강의 후방으로 및/또는 입인두로 광을 전달하기에 충분할 수 있다. 일부 실시예에서, 조명 장치(102)는 끝단 돔 캡(2010)을 포함할 수 있다.
도 21a 내지 도 21e는 환자의 내강(예를 들어, 질강) 내의 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 다른 예시적인 구성을 도시한다. 도 21a에 도시된 실시예에서, 조명 장치(102)는 강성, 반강성 또는 관절형일 수 있는 본체(2101)를 포함할 수 있다. 처치 헤드(2103)는 그 안에 또는 그 위에 실리콘 또는 다른 적합한 광 투과성 물질로 형성되거나 캡슐화될 수 있는 하나 이상의 발광 특징부(2105)를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 발광 특징부(2105)는 처치 헤드(2103) 내에 캡슐화된 발광체(들)(120)를 나타낼 수 있다. 대안적 실시예에서, 발광체(들)(120)는 본체(2101)의 외부에 있을 수 있고, 본체(2101) 및 처치 헤드(2103)는 도광체(1320)의 전부 또는 일부를 형성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 발광체(들)(120)의 발광은 본체(2101) 내에서 전달될 수 있고, 발광 특징부(2105)에 상응하는 개구 또는 위치에서 처치 헤드(2103)를 빠져나갈 수 있다.
도 21b에 도시된 실시예에서, 조명 장치(102)는 일 실시예에 따라 환자의 경부 조직에 광을 전달하기 위한 하나 이상의 발광 특징부(2115)를 포함하는 오목한 발광 표면(2114)을 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 조명 장치(102)는 강성, 반강성 또는 관절형일 수 있는 본체(2111)를 포함할 수 있다. 조인트(2112)가 본체(2111)와 처치 헤드(2113) 사이에 배열될 수 있다. 처치 헤드(2113)에는 그 안에 또는 그 위에 실리콘 또는 다른 적합한 광 투과성 물질로 형성되거나 캡슐화될 수 있는 하나 이상의 발광 특징부(2115)가 배열될 수 있다. 특정 실시예에서, 발광 특징부(2115)는 처치 헤드(2113) 내에 캡슐화된 발광체(들)(120)를 나타낼 수 있다. 대안적 실시예에서, 발광체(들)(120)는 본체(2111) 외부에 있을 수 있고, 본체(2111), 조인트(2112) 및 처치 헤드(2113)는 도광체(1320)의 전부 또는 일부를 형성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 발광체(들)(120)의 발광은 본체(2111), 조인트(2112) 및 처치 헤드(2113)를 통해 전달될 수 있고, 발광 특징부(2115)에 상응하는 개구 또는 위치에서 처치 헤드(2113)를 빠져나갈 수 있다. 도 21c는 경부 개방부(2156)에 근접한 환자의 경부 조직(2155)에 광을 전달하기 위해 질강(2150)에 삽입된 도 21b의 조명 장치(102)를 도시한다. 오목한 발광 표면(2114)은 경부 조직(2155)의 볼록한 프로파일과 대략 정합하도록 구성될 수 있다.
도 21d에 도시된 실시예에서, 조명 장치(102)는 환자의 경부 조직에 광을 전달하기 위한 돌출 프로브 부분(2126)을 갖는 발광 표면(2124)을 포함할 수 있다. 프로브 부분(2126)은 경부 개방부로 광을 전달하도록 배열된 발광 특징부(2125)를 포함할 수 있다. 이 실시예에서, 조명 장치(102)는 강성, 반강성 또는 관절형일 수 있는 본체(2121)를 포함할 수 있다. 조인트(2122)는 본체(2121)와 처치 헤드(2123) 사이에 배열될 수 있다. 처치 헤드(2123)에는 그 안에 또는 그 위에 실리콘 또는 다른 적합한 광 투과성 물질로 형성되거나 캡슐화될 수 있는 하나 이상의 발광 특징부(2125)가 배열될 수 있다. 특정 실시예에서, 발광 특징부(2125)는 처치 헤드(2123) 내에 캡슐화된 발광체(들)(120)를 나타낼 수 있다. 대안적 실시예에서, 발광체(들)(120)는 본체(2121) 외부에 있을 수 있고, 본체(2121), 조인트(2122) 및 처치 헤드(2123)는 도광체(1320)의 전부 또는 일부를 형성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 발광체(들)(120)의 발광은 본체(2121), 조인트(2122) 및 처치 헤드(2123)를 통해 전달될 수 있고, 발광 특징부(2125)에 상응하는 개구 또는 위치에서 처치 헤드(2123)를 빠져나갈 수 있다. 도 21e는 경부 개방부(2156)에 근접한 그리고 그 내부에 있는 환자의 경부 조직(2155)에 광을 전달하기 위해 질강(2150)에 삽입된 도 21d의 조명 장치(102)를 도시한다. 1차 발광 표면(2124)은 질강(2150)의 경계를 이루는 경부 조직 상에 광을 충돌하도록 배열될 수 있는 반면, 프로브 부분(2126)은 경부 개방부(2156) 내에 삽입되어 병원체(예를 들어, HPV) 중화를 포함하는 하나 이상의 상태를 처리하기 위해 광을 수용하는 경부 조직의 양을 증가시키기 위해 그 안에 추가의 광을 전달할 수 있다.
본 개시내용의 원리에 따른 도광체는 용도에 따라 다양한 방식으로 성형될 수 있다. 도 22a 및 도 22b를 참조하면, 도광체(1320)는 다양한 프로파일 및 단면적을 가질 수 있다. 도 22a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 발광체(들)(120)로부터의 광의 적어도 일부가 내부적으로 반사되지 않고 육각형 단부면(2202)에 진입하고 육각형 단부면(2204)를 빠져나오는 것을 허용하는 직선 프로파일을 가질 수 있다. 도 22b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 굴곡된 프로파일을 가질 수 있다. 이 실시예에서, 도광체(1320)는 원형 단부면(2206)에 진입하고 원형 단부면(2208)에서 빠져나오는 발광체(들)(120)로부터의 모든 광이 내부적으로 반사되게 하는 굴곡부(2210)를 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 굴곡부(2210)는 광(130)이 혼합 및/또는 균질화된 상태로 도광체(1320)를 빠져나가게 할 수 있다.
도 23a 내지 도 23e를 참조하면, 도광체(1320)는 다양한 프로파일을 가질 수 있다. 도 23a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 발광체(들)(120)로부터의 광의 적어도 일부가 내부적으로 반사되지 않고 단부면(2302)에 진입하고 단부면(2304)를 빠져나오는 것을 허용하는 직선 프로파일을 가질 수 있다. 도 23b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 굴곡된 프로파일을 가질 수 있다. 이러한 실시예에서, 도광체(1320)는 단부면(2308)에 진입하고 단부면(2310)을 빠져나가는 발광체(들)(120)로부터의 모든 광을 내부적으로 반사되게 하는 굴곡부(2306)를 가질 수 있다. 도 23c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 테이퍼 형성된 프로파일을 가질 수 있으며, 이러한 테이퍼 형성된 프로파일은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)로 진입하는 단부면(2312)을 가지며, 이러한 단부면(2312)은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)를 빠져나가는 단부면(2314)보다 상대적으로 더 크다. 도 23d에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 업테이퍼 형성된 프로파일(uptapered profile)을 가질 수 있으며, 이러한 업테이퍼 형성된 프로파일은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)로 진입하는 단부면(2316)을 가지며, 이러한 단부면(2316)은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)를 빠져나가는 단부면(2318)보다 상대적으로 더 작다. 도 23e에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 90도 굽힘 프로파일을 가질 수 있다. 이러한 실시예에서, 도광체(1320)는 단부면(2322)에 진입하고 단부면(2324)을 빠져나가는 발광체(들)(120)로부터의 모든 광을 내부적으로 반사되게 하는 90도 굴곡부(2320)를 가질 수 있다.
도 24a 내지 도 24c를 참조하면, 도광체(1320)는 다양한 추가의 프로파일을 가질 수 있다. 도 24a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 굴곡된 프로파일을 가질 수 있다. 이 실시예에서, 도광체(1320)는 단부면(2408)에 진입하고 단부면(2410)을 빠져나가는 발광체(들)(120)로부터의 모든 광이 내부적으로 반사되게 하는 다중 굴곡부(예를 들어, 굴곡부(2402, 2404, 및 2406))를 가질 수 있다. 도 24b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 구근형 프로파일을 가질 수 있으며, 이러한 구근형 프로파일은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)로 진입하는 편평한 단부면(2412)을 가지며, 이러한 단부면(2412)은 발광체(들)(120)로부터의 광이 도광체(1320)를 빠져나가는 구근형 단부면(2414)보다 상대적으로 더 작다. 도 24c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 만곡된 프로파일을 가질 수 있다. 이러한 실시예에서, 도광체(1320)는 단부면(2416)에 진입하고 단부면(2418)을 빠져나가는 발광체(들)(120)로부터의 모든 광이 내부적으로 반사되게 하는 균일한 곡률을 가질 수 있다.
도 25a 내지 도 25c를 참조하면, 도광체(1320)는 복수의 치수로 테이퍼 형성되고 및/또는 업테이퍼 형성될 수 있다. 이 실시예에서, 도광체(1320)는 도 25a에 도시된 치수의 테이퍼 형성된 프로파일 및 도 25c에 도시된 치수의 업테이퍼 형성된 프로파일을 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 단부면(2502)의 원형 표면적은 단부면(2504)의 타원형 표면적보다 크거나, 작거나, 동일할 수도 있다.
일부 실시예에서, 도광체(1320)는 분할 구성을 가질 수 있다. 이들 실시예에서, 도광체(1320)는 상이한 수의 광-진입 단부면 및 광-진출 단부면을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 26a 내지 도 26c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 단일 광-진입 단부면(2602) 및 2개의 광-진출 단부면(2604)을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광-진입 단부면(2602)의 표면적은 광-진출 단부면(2604)의 표면적보다 크거나, 작거나, 동일할 수 있다.
본 개시내용의 도광체는 다양한 형상을 갖는 단면적 및/또는 단부면을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 27a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 원형 단면적 및 원형 단부면(2702)을 가질 수 있다. 도 27b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 육각형 단면적 및 육각형 단부면(2704)을 가질 수 있다. 도 27c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 타원형 단면적 및 타원형 단부면(2706)을 가질 수 있다. 도 27d에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 직사각형 단면적 및 직사각형 단부면(2708)을 가질 수 있다. 도 27e에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 오각형 단면적 및 오각형 단부면(2710)을 가질 수 있다. 도 27f에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 팔각형 단면적 및 팔각형 단부면(2712)을 가질 수 있다. 도 27g에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 난형 단면적 및 난형 단부면(2714)을 가질 수 있다. 도 27h에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 삼각형 단면적 및 삼각형 단부면(2716)을 가질 수 있다. 도 27i에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 반원형 단면적 및 반원형 단부면(2718)을 가질 수 있다.
본 개시내용의 도광체는 균일한 형상의 단면적 및 유사한 형상의 단부면을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 28a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 유사한 형상 및 크기를 갖는 원형 단부면(2802 및 2804)을 가질 수 있다. 다른 실시예에서, 도광체(1320)는 상이한 형상의 단면적 및 상이한 형상의 단부면을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 27j 및 도 28b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 육각형 단부면(2720) 및 원형 단부면(2722)을 가질 수 있다. 이 실시예에서, 도광체(1320)의 단면적은 육각형, 원형, 및/또는 육각형과 원형의 조합일 수 있다.
본 개시내용의 도광체는 다양한 유형의 표면을 갖는 단부면을 포함할 수 있다. 예를 들어, 도 28a 및 도 28b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 실질적으로 편평한 단부면을 가질 수 있다. 도 28c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 불규칙한 형상의 표면(2806)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28d에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 원뿔형 표면(2808)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28e에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 다중면 표면(2810)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28f에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 편평한 표면(2812)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28g에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 볼록 표면(2814)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28h에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 오목 표면(2816)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28i에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 둥근 표면(2818)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28j에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 모따기된 표면(2820)을 갖는 단부면을 가질 수 있다. 도 28k에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 각진 표면(2822)을 가지는 단부면을 가질 수 있다.
본 개시내용의 도광체는 하나 이상의 코어를 가질 수 있고, 도광체(1320)의 각각의 코어는 클래딩되거나 클래딩되지 않고 및/또는 완충되거나 완충되지 않을 수 있다. 예를 들어, 도 29a 및 도 29b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 원형 단면적(2904)을 갖는 단일의 클래딩되지 않고 완충되지 않은 원형 코어(2902)를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 도광체(1320)의 굴절률은 단면적(2904)에 걸쳐 균일할 수 있다. 도 29c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 정사각형 단면적(2908)을 갖는 클래딩되지 않고 완충되지 않은 정사각형 코어(2906)를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 도광체(1320)의 굴절률은 단면적(2908)에 걸쳐 균일할 수 있다. 도 29e에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 클래딩(2912)에 의해서 둘러싸인 원형 코어(2910)를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 원형 코어(2910)는 클래딩(2912)보다 더 높은 굴절률을 갖도록 설계될 수 있으며, 이는 원형 코어(2910)에서 광의 내부 전반사를 야기할 수 있다. 도 29f에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 클래딩(2916)에 의해서 둘러싸인 원형 코어(2914)를 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 클래딩(2916)은 추가적인 클래딩 또는 버퍼(2918)에 의해 둘러싸일 수 있다. 일부 실시예에서, 원형 코어(2914)는 클래딩(2916)보다 더 높은 굴절률을 갖도록 설계될 수 있다. 추가적으로, 클래딩(2916)은 클래딩(2918)보다 더 높은 굴절률을 갖도록 설계될 수 있고, 이는 원형 코어(2914)에서 광의 더 효율적인 내부 전반사를 야기할 수 있다.
도 30a 내지 도 30c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 다수의 섬유(3002)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 다수의 섬유(3002)는 가요성 또는 강성 완충재(3004) 내에 캡슐화될 수 있다. 완충재(3004)가 가요성 물질로부터 형성되고 다수의 섬유(3002)가 가요성인 경우, 도광체(1320) 또한 가요성일 수 있고 다양한 굴곡 형상(예를 들어, 도 30c에 도시된 굴곡 형상)를 취할 수 있다. 일부 실시예에서, 다수의 섬유(3002) 각각은 발광체(들)(120) 중 상이한 하나에 결합될 수 있다. 다른 실시예에서, 다수의 섬유(3002) 중 2개 이상은 동일한 발광체(들)(120)에 결합될 수 있다. 특정 실시예에서, 다수의 섬유(3002) 중 하나 이상은 추가적으로 또는 대안적으로 광학 센서에 결합될 수 있다.
도 31a는 하나 이상의 코어(3102)가 발광체(들)(120)에 결합되는 한편 하나 이상의 다른 코어(3104)는 광학 센서(3106)에 결합되는 도광체(1320)의 여러 예시적인 다중코어 구성을 도시한다. 대안적 실시예에서, 코어(3102)는 광학 센서(3106)에 결합될 수 있고, 코어(3104)는 발광체(들)(120)에 결합될 수 있다. 도 31b 내지 도 31d는 코어(3102 및 3104)의 예시적 단면적을 도시한다. 도 31b에 도시된 실시예에서, 단면적(3108 및 3110)은 각각 코어(3102 및 3104)의 단면적을 나타낼 수 있다. 도 31c에 도시된 실시예에서, 단면적(3112 및 3114)은 각각 코어(3102 및 3104)의 단면적을 나타낼 수 있다. 도 31D에 도시된 실시예에서, 단면적(3116 및 3118)은 각각 코어(3102 및 3104)의 단면적을 나타낼 수 있다.
특정 실시예에서, 본 개시내용의 도광체는 하나 이상의 중공 코어 및/또는 중공 단면적을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 32a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 원형 중공 코어(3202) 및/또는 원형 중공 단면적(3204)을 가질 수 있다. 도 32b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 직사각형 중공 코어(3206) 및/또는 직사각형 중공 단면적(3208)을 가질 수 있다. 도 32c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 타원형 중공 코어(3210) 및/또는 타원형 중공 단면적(3212)을 가질 수 있다. 도 32d에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 육각형 중공 코어(3214) 및/또는 육각형 중공 단면적(3216)을 가질 수 있다.
특정 실시예에서, 중공 코어(3202, 3206, 3210 및/또는 3214)는 반사 표면을 가질 수 있고, 도광체(1320)는 중공 코어(3202, 3206, 3210 및/또는 3214)를 통해 광을 전달하도록 구성될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 도광체(1320)는 단면적(3204, 3208, 3212, 또는 3216)을 통해 광을 전달하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 도 33에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 인공호흡기의 일부를 형성할 수 있고, 광(130)이 발광체(들)(120)로부터 도광체(1320)를 통해 환자의 구강 내의 조직으로 전달되는 동안 공기(3304)가 이를 통해 유동할 수 있는 중공 코어(3302)를 포함할 수 있다. 유사하게, 도 34에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 중공 코어(3402)를 포함할 수 있고, 광(130)이 발광체(들)(120)로부터 도광체(1320)를 통해 환자의 구강 내의 조직으로 전달되는 동안 공기(3404)가 중공 코어(3402) 통해 유동할 수 있다. 이러한 실시예에서, 도광체(1320)는 관(3406)을 더 포함할 수 있고, 도광체(1320)가 환자의 입(또는 다른 체강) 내에 삽입되는 동안 관(3406)을 통해 유체(3408)가 흡인 및/또는 배출될 수 있다.
도 35는 사용자의 입 안에 삽입될 때 사용자의 볼을 향해 광을 지향시키기 위한 도광체(1320)의 예시적인 u자형 구성(3500)을 도시한다. 도시된 바와 같이, 도광체(1320)는 반사 코팅(3504)을 갖는 내부 표면(3502)을 포함할 수 있다. 반사 코팅(3504)은 광(130)을 도광체(1320)로부터 방사상으로 및/또는 광(130)이 도광체(1320)에 진입한 방향에 대해 횡방향인 방향으로 반사시킬 수 있다.
특정 실시예에서, 도광체(1320)는 도광체(1320)를 보호하고 및/또는 도광체(1320)에 근접한 조직을 과다 노출로부터 보호하기 위한 캡 또는 차폐부를 포함할 수 있다. 도 36a에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 덮개 캡(3602)을 포함할 수 있다. 도 36b에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 끝단 돔 캡(3604)을 포함할 수 있다. 도 36c에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 끝단 편평 캡(3606)을 포함할 수 있다. 도 36d에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 광이 통과할 수 있는 개방부(3610)를 갖는 원뿔형 차폐부(3608)를 포함할 수 있다. 도 36e에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 광이 통과할 수 있는 개방부(3614)를 갖는 각진 원뿔형 차폐부(3612)를 포함할 수 있다. 도 36f에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 광이 통과할 수 있는 개방부(3618)를 갖는 편향 면 차폐부(3616)를 포함할 수 있다. 도 36g에 도시된 실시예에서, 도광체(1320)는 광이 통과할 수 있는 다수의 개방부(3624)를 갖는 천공된 차폐부(3620)를 포함할 수 있다.
본 개시내용에 따른 조명 장치는 다양한 방식으로 제어될 수 있고, 예를 들어 조명 장치는 단순 온/오프 스위치 또는 버튼을 통해(예를 들어, 상기 논의된 버튼(1406) 또는 버튼(1606)을 통해) 켜지거나 꺼질 수 있지만, 다른 제어 메커니즘이 제공될 수도 있다. 도 37 및 도 38은 조명 장치(102)가 사용자의 입에 삽입된 후에 조명 장치(102)에 전력을 공급하고 및/또는 조명 장치를 제어하기 위한 예시적인 레버 기반 스위칭 메커니즘(3700)을 도시한다. 이 실시예에서, 조명 장치(102)는 발광체(들)(120) 및/또는 발광체 구동 회로(110)에 전력을 공급하는 전원(3702), 발광체(들)(120) 및/또는 발광체 구동 회로(110)로부터 전원(3702)을 연결하거나 연결해제하는 스위치(3704), 및 스위치(3704)를 폐쇄 또는 개방하도록 위치설정되는 피벗 레버(3706)를 포함할 수 있다. 스프링(3708)은 힘을 피벗 레버(3706) 상에 인가할 수 있으며, 이 힘은 상쇄되지 않을 때, 피벗 레버(3706)가 스위치(3704)를 개방하게 한다. 사용자는 피벗 레버(3706)를 물어서 스프링(3708)에 의해 인가되는 힘을 상쇄시킬 수 있으며, 따라서 도 38에 도시된 바와 같이, 피벗 레버(3706)가 스위치(3704)를 폐쇄하게 하고, 전원(3702)이 발광체(120) 및/또는 발광체 구동 회로(110)에 전력을 인가할 수 있게 한다.
본 개시내용에 따른 조명 장치는 다른 장치 상에서 실행되는 애플리케이션에 의해 적어도 부분적으로 제어되거나 관리될 수 있다. 일 예에서, 조명 장치(102)는 도 39에 도시된 예시적인 시스템(3900)의 전부 또는 일 부분에 의해 제어 또는 관리될 수 있다. 도 39에 도시된 바와 같이, 시스템(3900)은 네트워크(3904)를 통해 클라이언트측 장치(3906)와 통신하는 서버(3902)를 포함할 수 있다. 일 예에서, 서버(3902)는 조명 장치(102)를 관리하거나, 제어하거나, 또는 그와 통신하기 위한 서버측 애플리케이션(3908)을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 서버측 애플리케이션(3908)은 다수의 조명 장치로부터 (예를 들어, 임상 시험의 일부로서) 사용 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다.
추가적으로 또는 대안적으로, 클라이언트측 장치(3906)는 조명 장치(102)를 관리하거나 제어하거나 또는 그와 통신하기 위한 클라이언트측 애플리케이션(3910)을 포함할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 클라이언트측 애플리케이션(3910)은 조명 장치 및/또는 사용자 피드백으로부터 (예를 들어, 임상 시험의 일부로서) 센서 데이터를 수집하도록 구성될 수 있다.
서버(3902) 및 클라이언트측 장치(3906)는 일반적으로 컴퓨터-실행 가능 명령을 판독할 수 있는 임의의 유형 또는 형태의 컴퓨팅 장치를 나타낸다. 서버(3902) 및 클라이언트측 장치(3906)의 예는, 비제한적으로, 랩톱, 태블릿, 데스크탑, 서버, 휴대폰, PDA(Personal Digital Assistant), 멀티미디어 플레이어, 내장형 시스템, 웨어러블 장치(예를 들어, 스마트 시계, 스마트 안경 등), 라우터, 스위치, 게임 콘솔, 이들 중 하나 이상의 조합, 또는 임의의 다른 적합한 컴퓨팅 장치를 포함한다. 적어도 하나의 예에서, 클라이언트측 장치(3906)는 사용자가 조명 장치(102)를 페어링한 사용자의 컴퓨팅 장치를 나타낼 수 있다.
네트워크(3904)는 일반적으로 통신 또는 데이터 전송을 용이하게 할 수 있는 임의의 매체 또는 아키텍처를 나타낸다. 네트워크(3904)의 예는, 비제한적으로, 인트라넷, WAN(Wide Area Network), LAN(Local Area Network), PAN(Personal Area Network), 인터넷, PLC(Power Line Communications), 셀룰러 네트워크(예를 들어, GSM(Global System for Mobile Communications) 네트워크) 등을 포함한다. 네트워크(3904)는 무선 또는 유선 연결을 사용하여 통신 또는 데이터 전송을 용이하게 할 수 있다. 일 실시예에서, 네트워크(3904)는 서버(3902)와 클라이언트측 장치(3906) 또는 조명 장치(102) 사이의 통신을 용이하게 할 수 있다.
도 40은 센서 측정에 기초하여 광선요법 동작을 수행하기 위한 예시적인 컴퓨터 구현 방법(4000)의 흐름도이다. 도 40에 도시된 단계는 도 39에 도시된 시스템(들)을 포함하는 임의의 적합한 컴퓨터 실행 가능 코드 및/또는 컴퓨팅 시스템에 의해 수행될 수 있다. 일 예에서, 도 40에 도시된 단계 각각은 그의 구조가 다수의 하위 단계들을 포함하고 및/또는 이에 의해 표현되는 알고리즘을 나타낼 수 있고, 그 예는 상세하게 후술될 것이다.
도 40에 도시된 바와 같이, 단계(4010)에서, 본원에 기재된 시스템 중 하나 이상은 살아있는 조직의 제1 측정 세트를 획득할 수 있다. 예를 들어, 임의의 전술된 실시예에 따른 조명 장치는 온도 센서를 통해 표적 신체 조직의 온도를 획득할 수 있고 및/또는 카메라 센서를 통해 표적 신체 조직의 하나 이상의 이미지를 포착할 수 있다. 적어도 하나의 실시예에서, 조명 장치는 하나 이상의 가시광 이미지, 하나 이상의 적외선 이미지, 하나 이상의 자외선 이미지, 미리 결정된 파장 범위 내의 광을 측정하는 하나 이상의 이미지, 및/또는 2개 이상의 상이한 미리 결정된 파장 범위 내의 광을 측정하는 하나 이상의 이미지를 포착할 수 있다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 시스템 중 하나 이상은 후속의 광선요법 처치의 안전성 또는 효능이 검증될 수 있고 및/또는 사용자의 건강이 모니터링될 수 있는 기준선 측정을 확립하기 위해 제1 측정 세트를 사용할 수 있다.
단계(4020)에서, 본원에 기재된 시스템 중 하나 이상은 광선요법 처치 동안 살아있는 조직 상에 광을 충돌시킬 수 있다. 이어서, 단계(4030)에서, 본원에 기재된 시스템 중 하나 이상은 살아있는 조직의 제2 측정 세트를 획득할 수 있다. 일부 실시예에서, 제2 측정 세트는 제1 측정 세트에 포함된 동일한 유형의 측정을 포함할 수 있다. 예시적인 컴퓨터 구현 방법(4000)이 광의 맥락에서 제공되지만, 개시된 원리는 전술된 생물학적 효과 중 임의의 것을 유도할 수 있는 임의의 광에 적용 가능하다.
단계 4040에서, 본원에 기재된 시스템들 중 하나 이상은 제1 측정 세트 및 제2 측정 세트 중 적어도 하나에 기초하여 동작을 수행할 수 있다. 일 예에서, 클라이언트측 애플리케이션(예를 들어, 도 39의 3910)은 조명 장치(예를 들어, 도 39의 102)로부터의 제1 측정 세트 및 제2 측정 세트를 분석을 위해 서버측 애플리케이션(예를 들어, 도 39의 3908)에 중계할 수 있다. 일 실시예에서, 서버측 애플리케이션은 제1 측정 세트와 제2 측정 세트의 비교에 기초하여 살아있는 조직에 광을 충돌시키는 안전성 또는 효능을 검증하기 위해 제1 측정 세트 및/또는 제2 측정 세트를 사용할 수 있다.
다른 예에서, 도 39에 도시된 바와 같은 조명 장치(102) 및/또는 클라이언트측 애플리케이션(3910)은 제1 측정 세트 및 제2 측정 세트의 비교에 기초하여 후속의 광선요법 처치의 파라미터를 조정할 수 있다. 예를 들어, 조명 장치(102) 및/또는 클라이언트측 애플리케이션(3910)은 후속의 광선요법 처치의 지속기간, 광의 강도, 피크 파장, 또는 파장 범위를 조정할 수 있다.
일부 실시예에서, 조명 장치(102)는 광(130)을 수용하도록 의도되지 않은 신체 조직(104)의 부분(예를 들어, 도 41 및 도 42의 보호된 영역(4150)과 같이 처치 영역(140)으로 간주되지 않는 신체 조직(104)의 임의의 부분)에 광(130)이 도달하는 것을 방지하는 하나 이상의 광 차단 요소를 포함할 수 있다. 도 41은 광 차단 도광체(4120)를 갖는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(4100)을 도시한다. 이 구성에서, 조명 장치(102)는 체강(4110) 내에 부분적으로 또는 완전히 부합하는 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이 실시예에서, 발광체(들)(120)는 하나 이상의 경로(예를 들어, 경로(4130 및 4140))를 따라 체강(4110)의 내부에서 광(130)을 방출하도록 동작 가능할 수 있고, 광 차단 도광체(4120)는 (1) 광(130)이 직접 경로(4130)를 따라 처치 영역(140)으로 이동하는 것을 허용하지만 (2) 광(130)이 차단된 경로(4140)를 따라 보호된 영역(4150)으로 이동하는 것을 방지하도록 형상화될 수 있다. 도 42는 광 차단 도광체(4220)를 갖는 조명 장치(102)의 예시적인 구성(4200)을 도시한다. 이 실시예에서, 발광체(들)(120)는 다중 경로(예를 들어, 경로(4230 및 4240))를 따라 체강(4210)의 외부에서 광(130)에 동작 가능할 수 있고, 광 차단 도광체(4220)는 (1) 광(130)이 직접 경로(4230)를 따라 체강(4210) 내의 처치 영역(140)으로 이동하는 것을 허용하지만 (2) 광(130)이 차단된 경로(4240)를 따라 보호된 영역(4150)으로 이동하는 것을 방지하도록 형상화될 수 있다.
광 차단 도광체(4120 및/또는 4220)는 상당한 양의 광을 차단, 반사 또는 흡수함으로써 광이 사용자 신체의 특정 부분에 도달하는 것을 방지하도록 동작 가능한 임의의 광 차단 구성요소를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 광 차단 도광체(4120 및/또는 4220)는 광이 영역을 통해 자유롭게 전달되게 하는 하나 이상의 중공 또는 투명 영역 및/또는 광이 해당 영역을 통해 자유롭게 전달되는 것을 방지하는 하나 이상의 중실, 반사 또는 불투명 영역을 포함할 수 있다. 광 차단 도광체(4120 및/또는 4220)의 예는, 비제한적으로, 중공 실린더, 관, 파이프, 슈라우드(shroud), 깔때기(funnel), 스누트(snoot) 및 콜리메이터를 포함한다. 일부 예에서, 광 차단 도광체(4120 및/또는 4220)는 추가의 기능, 예컨대 체강의 확장 또는 조직의 확산 또는 변위를 수행할 수 있다. 예를 들어, 도 43 내지 도 53과 관련하여 도시된 마우스피스 및/또는 도광체는 (예를 들어, 사용자의 볼 또는 혀의 일부가 광에 노출되는 것을 방지하기 위해) 하나 이상의 광 차단 영역을 포함할 수 있다.
광 차단 도광체(4220)는 그것이 삽입될 체강에 기초하여 적합하게 성형될 수 있다. 예를 들어, 광 차단 도광체(4220)는 비강, 이강, 인후강, 후두강, 인두강, 기관강, 식도강, 요도강, 질강, 또는 경부강 중 적어도 하나에 합치되거나 그 내에 부합되도록 성형될 수 있다. 일 실시예에서, 체강(4110)은 구강일 수 있고, 광 차단 도광체(4220)는 입을 통해 끼워지고 광(130)을 구강 내의 살아있는 조직으로 지향시키도록 형상화될 수 있다.
도 43 내지 도 52는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 근처의 살아있는 조직에 광(예를 들어, 산화질소 조정 광 및/또는 임의의 전술된 생물학적 효과를 유도하기 위한 광)을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 핸드헬드 구성(4300)의 다양한 도면을 도시한다. 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)는 (1) 발광체(들)(120)를 수용 및 보호하기 위한 하우징(4302), (2) 적어도 발광체 구동 회로(110)를 수용 및 보호하기 위한 하우징(4304), 조명 장치(102) 및/또는 발광체(들)(120), 및/또는 캐리어(4308)에 에너지를 공급하기 위한 버튼(4306), 및 (3) 적어도 배터리(4312)를 수용 및 보호하기 위한 하우징(4310)을 갖는 외부 하우징을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 하우징(4304)은 버튼(4306)과 맞물리기 위한 촉각 요소(4316) 및 조명 장치(102)를 충전하고 및/또는 조명 장치(102)에 저장된 데이터에 접근하기 위한 포트(4318)를 갖는 슬리브 또는 오버몰딩(4314)에 의해 둘러싸일 수 있다. 도 46의 분해도에서, 발광체(들)(120)는 나사(4322)(또는 임의의 다른 적합한 체결구)에 의해 하우징(4302)에 고정될 수 있는 인쇄 회로 기판(4320)에 부착될 수 있다. 또한, 조명 장치(102)는 사용자의 구강 내 및/또는 그 근처로의 광(130)을 위한 렌즈(4324)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 보유 링(4326)은 렌즈(4324)를 하우징(4302)에 고정할 수 있다. 이 예에서, 렌즈 와셔(4328)는 보유 링(4326)과 렌즈(4324) 사이에 위치설정될 수 있고, 렌즈 개스킷(4330)은 렌즈(4324)와 하우징(4302) 사이에 위치설정될 수 있다. 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)는 사용자의 구강에 삽입하기에 적합한 크기 및 형상을 갖는 도광체(4332) 및 마우스피스(4334)를 포함할 수 있다.
도 48a 내지 도 48d에 도시된 바와 같이, 마우스피스(4334)는 사용자의 구강(예를 들어, 사용자의 입술 및 볼)의 표면과 결부하거나 맞물리기 위한 외부 표면(4802), 사용자의 치아와 결부하기 위한 물기 표면(4804), 및 사용자의 치아의 후방과 맞물리기 위한 돌출부(4806)를 포함할 수도 있다. 일부 실시예에서, 외부 표면(4802)은 광선요법 처치 동안 사용자의 구강을 확장시키기 위해 사용자의 입술 및/또는 볼에 외향력을 인가할 수 있다. 일부 실시예에서, 물기 표면(4804) 및/또는 돌출부(4806)는 사용자가 물기 표면(4804)에 대해 물어서 사용자의 입 내에 조명 장치(102)를 고정할 수 있게 한다. 일부 실시예에서, 마우스피스(4334)는 사용자의 구강 내의 적절한 깊이에서 조명 장치(102)를 인덱싱하는 것을 도울 수 있다. 일 실시예에서, 마우스피스(4334)는 광(130)에 노출된 조직의 영역이 약 25 cm2와 동일한 사용자의 구강 내의 깊이에서 조명 장치(102)를 인덱싱할 수 있다. 일 실시예에서, 마우스피스(4334)는 조직 상으로의 광의 방사 조도가 약 160 mW/cm2 미만인 사용자의 구강 내의 깊이에서 도광체(1320)를 인덱싱할 수 있다. 이와 관련하여, 마우스피스(4334)는, 발광체(들)(120)로부터 방출된 광이 표적 조직, 예를 들어 입인두를 조사하기에 적합한 위치에서 도광체(4332)로부터 빠져나가는 것을 보장하기 위해 적어도 부분적으로 구강 내에 또는 그 근처에 도광체(4332)를 위치설정하고 유지하도록 구성된 도광체 위치설정기로서 지칭될 수 있다. 적어도 일부의 실시예에서, 마우스피스(4334)는 광이 사용자의 구강의 부분에 도달하는 것을 차단하는 기능을 할 수 있고, 상기 목적을 위해 적합한 형상 및 크기를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 마우스피스(4334)는 조명 장치(102)로부터 제거 가능할 수 있다.
도 49a 내지 도 49d에 도시된 바와 같이, 도광체(4332)는 사용자의 입 안에 삽입될 때 사용자의 혀를 누르기 위한 설압자(4900)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 설압자(4900)는 사용자의 혀를 변위시켜 사용자의 인후의 후방, 입인두(또는 다른 처치 영역)를 발광체(들)(120)에 의해 방출된 광에 노출시킬 수 있다. 설압자(4900)는 임의의 적합한 크기 및 형상을 가질 수 있고, 광이 사용자의 혀에 도달하는 것을 차단하는 기능을 할 수 있다. 일부 실시예에서, 도광체(4332)는 광이 통과할 수 있는 광 투과성 경로(light transmissive pathway)(4904)를 형성하는 원통형 벽(4902)을 포함할 수 있다. 적어도 일부 실시예에서, 원통형 벽(4902)은 광이 사용자의 구강의 부분에 도달하는 것을 차단하는 기능을 할 수 있고, 그러한 목적을 위해 적합한 형상 및 크기를 가질 수 있다. 일부 실시예에서, 도광체(4332)는 제거 가능할 수 있다. 도 49a 내지 도 49d에 도시된 실시예에서, 도광체(4332)는 하우징(4302)의 노치(5102 및 5104)와 결부하도록 성형된 고정 탭(4906)을 포함할 수 있다. 도 52에 도시된 대안적 실시예에서, 도광체(4332)는 하우징(4302)의 상응하는 돌출부(예를 들어, 돌출부(5202))와 견고하게 맞물리도록 형상화된 고정 노치(예를 들어, 노치(5204))를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 마우스피스(4334)는 또한 도광체 위치설정기로 지칭될 수도 있고, 도광체(4332)는 단일의 분리 불가능한 구조의 일부일 수 있다. 대안적으로, 마우스피스(4334) 및 도광체(4332)는 함께 견고하게 결합되어 제거 가능한 조립체를 형성하는 분리 가능한 구조일 수 있다. 어느 경우에나, 마우스피스(4334)(예를 들어, 도광체 위치설정기) 및 도광체(4332)의 조합은 조명 장치(102)에 제거 가능하게 부착될 수 있는 조합된 조립체를 형성할 수 있다. 도 50a 내지 도 50d는 마우스피스(4334) 및 도광체(4332)의 예시적인 제거 가능한 조립체(5000)를 도시한다. 이 실시예에서, 도광체(4332)는 마우스피스(4334)로부터 도광체(4332)를 도구없이 분리하는 것을 용이하게 하기 위해 마우스피스(4334)의 대응하는 노치와 결부하도록 형상화된 고정 돌출부(4908)를 포함할 수 있다.
도 51a, 도 51b 및 도 51c는 일부 실시예에 따른, 도 50a 내지 도 50d의 마우스피스(4334)의 제거 가능한 조립체(5000) 및 도광체(4332)가 없는 도 43의 조명 장치(102)의 각각의 측면도, 정면도 및 사시도이다. 특정 실시예에서, 도 49a 내지 도 49d에 도시된 바와 같은 고정 탭(4906)은 하우징(4302)의 노치(5102 및 5104)에 스냅 끼움되거나 달리 부착되도록 구성될 수도 있다. 이와 관련하여, 마우스피스(4334) 및 도광체(4332)는 세정 및/또는 교체를 위해 조명 장치(102)로부터 용이하게 제거될 수 있다.
도 52는 마우스피스(4334) 및 도광체(4332)가 조명 장치(102)로부터 쉽게 제거될 수 있는 실시예에 대한 예시적인 조명 장치(102)의 다른 예시적인 구성(5200)의 측면도이다. 도시된 바와 같이, 도광체(4332)는 하우징(4302)의 대응하는 돌출부(예컨대, 돌출부(5202))와 견고하게 맞물리도록 형상화된 고정 노치(예컨대, 노치(5204))를 포함할 수 있다.
도 53은 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 근처의 살아있는 조직에 광을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 핸드헬드 구성(5300)을 도시한다. 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)는 전술된 바와 같은 발광체(들), 발광체 구동 회로(110) 및/또는 하나 이상의 센서 중 하나 이상을 포함하고 보호하기 위한 외부 하우징(5302)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 외부 하우징(5302)은 핸드 그립(5304), 및 조명 장치(102) 및/또는 발광체(들)에 에너지를 공급하기 위한 버튼(5306)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 조명 장치(102)는 사용자의 입, 볼 및/또는 치아와 결부하기 위한 마우스피스(5310) 및 사용자의 혀를 변위시키기 위한 설압자(5308)를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 조명 장치(102)는 사용자가 바이트 가드(5314)를 물어서 조명 장치(102)를 고정할 수 있게 하기 위해 조명 장치(102)의 사용자가 조명 장치(102) 및/또는 상위 및 하위 바이트 가드(5314)의 적절한 삽입 깊이를 계측할 수도 있는 위치설정 플레이트(5312)를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 위치설정 플레이트(5312)는, 사용자의 입의 외부 표면에 접촉할 때, 사용자의 구강 내의 적절한 깊이에서 조명 장치(102)를 인덱싱하는 것을 도울 수 있다. 일 실시예에서, 위치설정 플레이트(5312)는 광에 노출된 조직의 영역이 약 25 cm2와 동일한 사용자의 구강 내의 깊이에서 조명 장치(102)를 인덱싱할 수 있다. 일 실시예에서, 위치설정 플레이트(5312)는 조직 상으로의 광의 방사 조도가 약 160 mW/cm2 미만인 사용자의 구강 내의 깊이에서 도광체(1320)를 인덱싱할 수 있다.
도면에 도시되지는 않았지만, 적합한 크기 및 형상의 마우스피스 및/또는 도광체(도 43 내지 도 53과 관련하여 설명된 마우스피스 및 도광체와 유사함)가 도 14 내지 도 21에 도시된 조명 장치(102)의 예시적인 구성으로 통합될 수도 있음을 주목한다. 또한, 도 43 내지 도 53과 관련하여 설명된 마우스피스 및 도광체는 도광체(1320)의 특징의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다.
도 54a 내지 도 54e는 입인두를 포함하는 사용자의 구강 내 또는 근처의 살아있는 조직에 광(예를 들어, 산화질소 조정 광 및/또는 임의의 전술된 생물학적 효과를 유도하기 위한 광)을 전달하기 위한 조명 장치(102)의 예시적인 핸드헬드 구성(5400)의 다양한 도면을 도시한다. 도 54a는 조명 장치(102)의 예시적인 핸드헬드 구성(5400)의 정면 사시도이고, 도 54b는 배면 사시도이고, 도 54c는 정면도이고, 도 54d는 측면도이고, 도 54e는 평면도이다. 도 54a 내지 도 54e의 예시적인 핸드헬드 구성(5400)은 전술한 바와 같은 도 43 내지 도 52의 예시적인 핸드헬드 구성(4300)과 유사하며, 설압자(4900)는 하우징(4302)에 더 가까운 설압자(4900)의 대응 폭보다 넓은 설압자(4900) 단부의 폭을 포함하는 형상을 추가로 형성한다. 이러한 방식으로, 설압자(4900)의 단부는 사용자의 입 내로 삽입될 때 사용자의 혀의 더 넓은 부분을 누르도록 구성될 수 있다. 추가로, 하우징(4302)은 하우징(4302)을 위한 열 소산을 제공할 수 있는 하나 이상의 특징부(4302')를 형성할 수도 있다. 유사한 특징부(4302')가 도 43에 도시되어 있지만, 하우징(4302)의 다수의 측면 둘레를 감싸는 방식으로 제공되는 한편, 도 54a-도 54e의 실시예에서, 특징부(4302')는 도광체(4332)에 인접한 하우징의 부분 둘레를 감싸면서 하우징(4302)의 후방 측면을 따라 제공될 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 광선요법은 적절한 장치를 사용하여 구강, 이도, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및/또는 식도의 선택된 부분에 투여될 수 있으며, 그의 선택은 광이 투여되는 위치에 좌우된다. 본원에 기재된 처치 방법은 요구되는 특성(예컨대 파장 특성, 방사속, 지속기간, 펄스화 또는 비-펄스화, 가간섭성(coherency) 등)을 가지는 광을 요구되는 영역에 전달할 수 있는 임의의 광 전달 장치 또는 장치들을 사용하여 수행될 수 있다.
전술된 조명 장치에 더하여, 광선요법을 수행하는데 사용될 수 있는 대표적인 유형의 광 전달 장치, 및/또는 본원에 기재된 광 전달 장치는 환자의 구강, 이도 등의 임의의 부분 또는 부분들에 광을 전달하는데 사용될 수 있는(및/또는 이러한 부분 또는 부분들에 위치설정되거나 이를 통과할 수 있는) 임의의 장치를 포함한다. 예는 발광 장치(예를 들어, 환자의 입 및/또는 비강 내로 삽입되거나 삽입 가능한 형상 및 크기를 가짐), 스코프, 예컨대 입, 인후, 귀 및 코에 도달하기 위한 검안경, 인후 내로 그리고 후두, 인두, 식도, 기관 등에 더 깊이 도달하기 위한 기관지경, 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)을 갖는 관 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
예는 발광 장치(예를 들어, 환자의 구강, 예컨대 비강 및/또는 이도에 삽입 또는 삽입 가능한 형상 및 크기를 가짐), 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)을 갖는 스코프, 예컨대 검안경, 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)을 갖는 관 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 다양한 실시예에서, 광원은 완드, 손전등, 검안경 또는 광 패널이다.
환자의 입 및/또는 비강 내로 삽입되도록 또는 삽입 가능하도록 형상 및 크기를 갖는 발광 장치는 일반적으로 환자의 입 및/또는 비강 내로 삽입하기에 적합하고 목적하는 특성을 갖는 광을 방출할 수 있는 임의의 장치를 포함한다. 예는 편평하거나 만곡될 수 있는 패널, 완드, 손전등, 스피커에 추가하여 또는 스피커 대신에 광원을 갖는 헤드폰, 스코프, 관 및 구강내 장치를 포함한다. 이들 각각은 구강, 이도 등으로 광을 비추기 위해, 발광 소스, 예컨대 LED(light-emitting diode), OLED, SLD(superluminous diode), 레이저, 및 이들의 조합을 갖는다.
발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)를 포함하는 스코프가 본원에 기재된 방법에서 이용될 수 있다. 이러한 스코프는 환자의 기도의 임의의 영역 내로(및/또는 임의의 영역을 통해) 삽입하기에 적합한 임의의 장치를 포함한다. 적어도 하나의 광 전달 구성요소 및/또는 적어도 하나의 발광 요소는 스코프 내에 배치되고 및/또는 범주에 의해 지지된다.
적합한 스코프의 대표적인 예는 기관지경, 비인두경, 섬유경 등을 포함한다. 적합한 광 전달 구성요소의 대표적인 예는 광섬유 장치 및 다른 도파관을 포함한다.
특정 실시예에서, 의사가 환자의 입, 귀 및 코를 볼 수 있도록 허용하기 보다는, 하나 이상의 특정 항미생물 파장으로 광을 방출하는 LED, OLED, 레이저 등과 같은 광원을 구비한 검안경이 개시된다. 이 실시예의 양태에서, 검안경은 귀 및/또는 코에 광을 포커싱하기 위한 부착물을 갖는다.
검안경은 눈의 매질(각막, 방수, 수정체 및 유리체) 및 망막을 검사하기 위해 의도되는 조명 및 시야 광학부를 포함하는 핸드헬드, 전형적인 배터리-동력식 장치이다. 그러나, 검안경은 또한 전형적으로 장치가 귀, 비공, 입 및 인후를 조명하는데 사용되게 할 수 있게 하는 다양한 부착물을 포함한다.
하나의 이러한 부착물은 이경 부착물이며, 이는 사용자가 이도 및 고막을 조명할 수 있게 한다.
다른 유형의 부착물은 비경 어댑터(종종 이경 부착물과 함께 사용됨)이다. 비경 어댑터와 함께 이경 부착물을 사용할 때, 장치는 비도를 통한 시선, 한번에 하나의 비도를 유지하면서 비공(콧구멍)을 조명할 수 있다.
굴곡 아암 조명기는 환자의 입 및 상위 인후를 조명하는데 사용될 수 있는 핸드헬드 조명이다. 이는 또한 부비동의 투과-조명(trans-illumination)에 사용될 수 있다. 전형적인 검안경 또는 기관지경은 온/오프 스위치를 포함하지만 타이머는 포함하지 않는 반면에, 본원에 기재된 기관지경은 타이머를 포함할 수 있으며, 이는 사용자가 처치가 완료되는 때를 알 수 있게 한다. 타이머는 광이 투여되는 위치, 투여되는 파장 등에 기초하여, 상이한 처치 시간을 포함할 수 있다.
환자의 후두개를 통과하는 장치(예를 들어, 환자의 입 또는 비강을 통해, 후두개를 지나 기관 내로 통과하는 스코프 및 관을 포함하는 장치)의 특정 실시예는 디멘드 밸브형 구성요소를 포함할 수 있다. 이는 스쿠버 다이빙 장치에서의 디멘드 밸브와 유사하고, 후두개가 장치(예를 들어, 스코프 또는 관)의 삽입 차단을 유지하는 것을 돕는다.
발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들), 예를 들어 LED, OLED, 또는 레이저 발광 또는 전달 구성요소를 갖는 관이 본원에 기재된 방법에 사용될 수 있다. 이는 환자의 구강의 임의의 영역 내로(및/또는 임의의 영역을 통해) 삽입하기에 적합한 임의의 장치를 포함하며, 적어도 하나의 광 전달 구성요소 및/또는 적어도 하나의 발광 요소가 관 내에 배치되고 및/또는 관에 의해 지지된다. 다른 실시예에서, 관은 광을 사용자의 인후, 입 천장, 혀, 잇몸 및 볼에 동시에 비출 수 있도록 관의 전방 및 관 주위의 다양한 위치에 위치설정된 광원을 포함한다. 적합한 관의 대표적인 예는 기관절개 관, 기관내 관 및 코위관, 및 발광 요소(들) 및/또는 광 전달 구성요소(들)를 갖는 관의 대표적인 예를 포함한다. 구체적으로, 적어도 하나의 광섬유 및/또는 다른 도파관이 관 내에 배치되고 및/또는 관에 의해 지지되고 적어도 하나의 발광 요소가 광섬유(들) 및/또는 다른 도파관(들)에 광을 공급하도록 위치설정 및 배향되는 관이 포함된다.
다른 양태에서, 광원은 직선이거나 만곡될 수 있는 패널(즉, 광 패널)이고, 사용자는 예를 들어 볼 견인기(cheek retractor)로 입을 개방함으로써 광에 노출될 수 있고, 광원을 유지하기 보다는, 환자가 앉거나 누울 수 있으며 패널에 노출될 수 있도록 패널이 위치설정될 수 있다. 패널은 사용자의 입, 코 및/또는 귀가 항미생물 광에 노출될 수 있도록 패널을 배향시키는 것을 용이하게 하는 클립 또는 스탠드를 포함할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본원에 기재된 방법을 수행하는데 사용하기 위한 장치(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 요구되는 특성(예를 들어, 파장 특성, 방사속, 지속기간, 펄스화 또는 비-펄스화, 가간섭성 등)을 갖는 광을 환자의 기도의 요구되는 영역에 전달할 수 있는 적어도 하나의 발광 요소를 포함한다. 파장 특성은 포화도, 파장 스펙트럼(예를 들어, 파장의 범위, 반치전폭 값), 주파장 및/또는 피크 파장을 포함한다.
특정 실시예에서, 발광 요소(들) 중 적어도 하나는 고체-상태 발광 장치이다. 고체 상태 발광 장치의 예는 LED, OLED, SLD, 레이저, 박막 전계발광 장치, 후막 전계발광 장치, 전계 유도 중합체 전계발광 장치, 및 중합체 발광 전기화학 전지를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
LED 및 레이저 양자 모두는 가변 전력 광원이지만, LED는 이와 관련하여 더 유연하다. 레이저는 임계 전류를 가지며, 이 임계 전류 미만에서는 전력 출력(power output)이 없고, 이 임계 전류 초과에서는 더 많은 구동 전류가 인가됨에 따라 전력이 기하급수적으로 증가한다. 대조적으로, LED는 매우 낮은 구동 전류에서 광을 방출하기 시작한 후, 방출은 구동 전류가 증가함에 따라 대략 선형이다. 레이저에 비해 LED의 이러한 장점은 표적화된 질환을 처치하기에 충분한 플럭스를 공급하면서, 조직을 손상시킬 정도로는 제공하지 않기 위해 중요할 수 있다. 이러한 특징은 신체의 영역, 예컨대 폐에서 특히 중요할 수 있으며, 여기서 동일한 의료 장치가 상이하고 복잡한 토폴로지를 다루는데 사용될 수 있다.
LED는 레이저만큼 좁은 스펙트럼 폭을 갖는 가간섭성 소스는 아니지만, LED는 PBM(photobiomodulation)에서 레이저에 비해 특정한 장점을 제공할 수 있다. 이러한 장점은 PBM의 한 구성요소-광수용체 분자에 의한 흡수에 직접적으로 적용 가능하다. LED는 레이저보다 UV 내지 IR의 광범위한 파장에 걸쳐 더욱 용이하게 이용 가능하다. LED는 더 넓은 파장 범위에 걸쳐 이용 가능할 뿐만 아니라, 해당 범위 내의 더 많은 별개의 파장에서 더욱 용이하게 이용 가능하다. LED는 레이저보다 더 넓은 스펙트럼 폭을 특징으로 하고, 이로 인해, 표적 분자에 의한 흡수는 수 nm 폭 레이저의 방출 파장의 부정확한 선택에 의해 누락될 가능성이 적다. LED는 또한 레이저보다 더 넓은 원거리장을 특징으로 하고, 이로 인해, 직접 방출에 의한 것이든 또는 다른 광학 요소를 통한 표적의 조명에 의한 것이든, 넓은 영역의 더 균일한 처치가 레이저로 할 때에 비해 더 수월해진다. 마지막으로, 실용적인 관점에서, LED는 mw 방출 당 더 비용 효과적이고, 더 쉽게 이용 가능하고, 레이저보다 광학 시스템에서 사용하기 더 쉽다. 따라서, 일 실시예에서, 본원에 기재된 처치 방법은 LED를 광원으로서 사용한다. 특정 실시예에서, 발광 요소 중 하나, 일부 또는 모두는 25 nm 미만(또는 20 nm 미만, 또는 15 nm 미만, 또는 5 nm 내지 25 nm 범위, 또는 10 nm 내지 25 nm 범위, 또는 15 nm 내지 25 nm 범위)의 반치전폭 값을 갖는다.
특정 실시예에서, 상이한 발광 요소가 단일 고체-상태 발광체 패키지에 포함된다. 특정 실시예에서, 발광 요소는 하나의 어레이로 또는 2개 이상의 어레이로 배열된다. 특정 실시예에서, 발광 요소는 하나 이상의 파장 변환 물질을 포함하며, 그의 예는 인광체 물질, 형광 염료 물질, 양자점 물질 및 형광단 물질을 포함한다.
본원에 기재된 방법을 수행하는 데 사용하기 위한 장치의 특정 실시예(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 장치의 적어도 하나의 마이크로컨트롤러에 의해 사용하기 위한 적어도 하나의 조절된 전력 신호를 제공하도록 배열된 전력 공급 회로를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법을 수행하는데 사용하기 위한 장치의 특정 실시예(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 광을 산란시키거나 광의 산란을 증진시키기 위한 하나 이상의 특징 및/또는 구성요소를 포함할 수 있다.
관련 기술분야의 기술자는 이러한 다양한 특징 및 구성요소에 친숙하고, 이러한 특징 및 구성요소 모두는 본 기재의 범주 내에 있다.
이러한 특징부 및 구성요소의 대표적인 예는 (1) 디지털 광 프로세서(예를 들어, 광섬유의 말단에 위치설정될 수 있고 예를 들어 320도 구형으로 광섬유를 빠져나가는 광을 전파시킬 수 있음), (2) 광 확산 및/또는 산란 물질(예를 들어, 산화아연, 이산화규소, 이산화티타늄 등), (3) 텍스쳐화된 광 산란 표면, (4) 패턴화된 광 산란 표면, (5) 인광체 또는 다른 파장-변환 물질(구형으로 광을 재방출하는 경향이 있음)을 포함한다.
특정 실시예에서, 저-흡수 광 산란 입자, 액체 및/또는 기체는 입자, 액체 및/또는 기체가 탈출하는 것을 방지하는 저-흡수 요소 내부에 위치설정될 수 있다.
특정 실시예에서, 광 추출 특징부가 제공될 수 있고, 이는 상이한 크기 및/또는 형상을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광 추출 특징부는 가요성 인쇄 회로 기판에 걸쳐 균일하게 또는 불균일하게 분포될 수 있다. 특정 실시예에서, 광 추출 특징부는 테이퍼 형성된 표면을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상이한 광 추출 특징부는 하나 이상의 연결된 부분 또는 표면을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상이한 광 추출 특징부는 서로 별개이거나 공간적으로 분리될 수 있다. 특정 실시예에서, 광 추출 특징부는 선, 행, 지그재그 형상, 또는 다른 패턴으로 배열될 수 있다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 파장 변환 물질은 하나 이상의 광 추출 특징부 상에 또는 그에 근접하여 배열될 수 있다.
본원에 기재된 방법을 수행하는데 사용하기 위한 장치의 특정 실시예(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 임의의 유형의 하나 이상의 센서를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 본원에 개시된 방법의 동작은 하나 이상의 센서 또는 다른 요소에 의해 생성된 하나 이상의 신호에 반응할 수 있다.
온도 센서, 광 센서, 이미지 센서, 근접 센서, 혈압 또는 다른 압력 센서, 화학적 센서, 바이오센서(예를 들어, 심박수 센서, 체온 센서, 화학적 또는 생물학적 종의 존재 또는 농도, 또는 다른 조건을 검출하는 센서), 가속도계, 수분 센서, 산소측정기, 예컨대 맥박 산소측정기, 전류 센서, 전압 센서 등을 포함하는 다양한 유형의 센서가 사용될 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 장치의 동작 및/또는 광의 충돌에 영향을 미칠 수 있는 다른 요소는 타이머, 사이클 카운터, 수동 동작 제어 요소, 예컨대 온-오프 스위치, 무선 송신기 및/또는 수신기(송수신기에서 구현될 수 있음), 랩톱 또는 태블릿 컴퓨터, 모바일 폰, 또는 다른 휴대용 디지털 장치를 포함한다. 본원에 개시된 바와 같은 장치와 하나 이상의 신호 생성 또는 신호 수신 요소 사이의 유선 및/또는 무선 통신이 제공될 수 있다. 이들 양태 중 임의의 양태에서는, 사용자가 요구되는 항미생물 효과를 초래하기에 충분한 전력으로 충분한 시간 동안 광에 노출될 수 있는 반면, 사용자가 광에 과다노출되지 않다.
특정 실시예에서, 본원에 기재된 방법(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)을 수행하는데 사용하기 위한 장치는 하나 이상의 센서 신호를 나타내는 정보 또는 임의의 다른 정보를 저장하도록 구성된 하나 이상의 메모리 요소를 포함할 수 있다.
본원에 기재된 방법을 수행하는데 사용하기 위한 장치의 특정 실시예(및 본원에 기재된 장치의 특정 실시예)는 장치 외부의 전자 장치와 전자적으로 통신하도록 구성된 하나 이상의 통신 모듈을 포함할 수 있다.
사용자가 눈 보호물을 착용할 수 있어 사용자가 투여되는 파장을 볼 수 없기 때문에, 기관지경과 같은 광원은 광 처치가 종료된 청각 또는 촉각 신호를 제공할 수 있다. 이들 실시예의 일부 양태에서, 광원은 앱을 사용하여 제어될 수 있다. 다른 양태에서, 광원 자체가 타이머를 포함하여, 사용자는 광이 투여되는 기간을 설정할 수 있다.
대상자가 항미생물 파장의 광에 노출될 때, 눈을 이러한 파장에 대한 노출로부터 보호하는 것이 중요하다. 그렇게 하는 여러 방법이 존재한다. 일 실시예에서, 청색 파장 또는 UV 파장의 광이 사용되는 경우에, 대상자의 눈을 안경, 고글 또는 아이 쉴드(eye shield), 예컨대 이들 파장을 필터링하는 태닝 베드에 사용되는 것으로 보호할 수 있다. 다른 실시예에서, 눈은 고글, 아이 마스크 등의 형태일 수 있는 불투명한 덮개로 덮인다.
사용자에게 특정 파장이 가해지는 것을 방지하는 코팅이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예는 UV 보호 코팅, 안티-블루 코팅 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 특히 안과용 렌즈 및 고글과 관련하여, 이러한 렌즈/고글의 양쪽 주면 중 하나는 원하지 않는 광, 예컨대 청색광을 감소시켜, 착용자의 망막에 대한 임의의 광-유발 광독성 효과를 감소시키도록 의도된 광학 필터를 포함할 수 있다. 일 양태에서, 이는 파장 범위 및 입사각의 관점에서 규정된다. 본원에 사용된 "x 내지 y의 범위"는 "x 내지 y의 범위 내"를 의미하며, 양 한계 x 및 y는 이 범위 내에 포함된다.
인간에 대한 가시광은 대략 380 나노미터(nm)의 파장 내지 780 nm의 파장 범위인 광 스펙트럼에 걸쳐 연장된다. 약 380 nm 내지 약 500 nm 범위의 이러한 스펙트럼 부분은 고-에너지, 본질적으로 청색광에 상응한다. 청색광이 인간의 눈 건강, 특히 망막에 광독성 효과를 갖는다는 것이 많은 연구를 통해 제시되었다. 적절한 필터를 갖는 렌즈/고글을 사용하여 이러한 파장 및 다른 파장에 대한 노출을 제한할 수 있으며, 이는 망막으로의 광독성 청색광 투과를 방지하거나 제한한다.
다른 필터는 망막을 유해한 파장에 노출시키지 않으면서 착용자를 위한 양호한 시야를 유지하기 위해 465 nm보다 높은 파장에서 가시광을 효율적으로 투과시킨다. 따라서, 일 실시예에서, 렌즈는 465 nm 내지 495 nm의 파장 범위 내에서 탁월한 투과를 가능하게 하면서, 420 nm 내지 450 nm의 파장 범위에서 눈에 의해 수용된 청색광을 필터링한다. 이를 달성하기 위한 한 가지 방법은, 전형적으로 전체적으로 두꺼운 스택으로 구성되고, 복수의 유전체 층을 포함하는, 고도로 선택적인, 협대역 필터를 사용하는 것이다. 이러한 필터는 전술한 바와 같은 광학 협대역 필터가 퇴적된 전방 주면에 적용될 수 있다. 이와 관련하여, 안과용 렌즈의 전방 주면은 안경 착용자의 눈으로부터 가장 먼 안과용 렌즈의 주면이다. 대조적으로, 안경 착용자의 눈으로부터 가장 가까운 안과용 렌즈의 주면은 후방 주면이다.
안과용 렌즈의 전방 주면에 입사되는 직사광이 전방 주면 상에 퇴적된 협대역 필터에 대한 반사를 통해 효율적으로 거부되는 경우에도, 일부 경우에는 착용자의 배경으로부터 기원하는 간접광이 안경 착용자의 눈에 반사된다. 이러한 이유로, 고글, 예컨대 태닝 베드와 함께 사용되는 태닝 고글의 유형을 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
이상적으로, 충분한 눈 보호는 사용되는 광의 파장에 매칭되며, 따라서 착용자의 망막에 도달하는 광독성 광, 예컨대 광독성 청색광의 양이 안전한 수준으로 유의하게 감소될 수 있다. 일 실시예에서, 안경 또는 고글은, 전방 주면 및 후방 주면을 가지며 양쪽 주면 중 적어도 하나는 필터를 포함하는 안과용 렌즈를 포함하고, 이는 상기 필터를 포함하는 주면에 다음과 같은 속성: 0° 내지 15° 범위의 입사각에 대해 5% 이상인 420 nm 내지 450 nm의 파장 범위 내의 평균 청색 반사율 인자(average blue reflectance factor)(Rm,B), 0° 내지 15° 범위의 입사각에 대한 스펙트럼 반사율 곡선으로서, 이러한 반사율 곡선은 435 nm 미만의 파장에서 최대 반사율 및 80 nm 초과의 반치전폭(FWHM)을 갖는, 스펙트럼 반사율 곡선, 및 0° 내지 15° 범위의 입사각 θ 및 30° 내지 45° 범위의 입사각 θ'에 대해 관계식 △(θ,θ')=1-[Rθ'(435 nm)/Rθ(435 nm)]에 의해 정의되는 파라미터 △(θ,θ')-이러한 방식에서, 상기 파라미터 △(θ,θ')는 0.6 이상이고, 여기서, Rθ(435 nm)는 입사각 θ에 대한 435 nm-파장에서의 상기 필터를 포함하는 주면의 반사율 값을 나타내고, Rθ'(435 nm)은 입사각 θ'에 대한 435 nm-파장에서의 상기 필터를 포함하는 주면의 반사율 값을 나타냄-를 제공한다.
다른 실시예에서, 본 발명은, 전방 주면 및 후방 주면을 가지며 양쪽 주면 중 적어도 하나는 필터를 포함하는 안과용 렌즈를 포함하고, 이는 상기 필터를 포함하는 주면에 다음과 같은 속성: 0° 내지 15° 범위의 입사각에 대해 5% 이상인 420 nm 내지 450 nm의 파장 범위 내의 평균 청색 반사율 인자(average blue reflectance factor)(Rm,B), 0° 내지 15° 범위의 입사각에 대한 스펙트럼 반사율 곡선으로서, 이러한 반사율 곡선은 435 nm 미만의 파장에서 최대 반사율 및 70 nm 이상, 바람직하게는 75 nm 이상의 반치전폭(FWHM)을 갖는, 스펙트럼 반사율 곡선, 및 0° 내지 15° 범위의 입사각 θ 및 30° 내지 45° 범위의 입사각 θ'에 대해 관계식 △(θ,θ')=1-[Rθ'(435 nm)/Rθ(435 nm)]에 의해 정의되는 파라미터 △(θ,θ')-이러한 방식에서, 상기 파라미터 △(θ,θ')는 0.5 이상이고, 여기서, Rθ(435 nm)는 입사각 θ에 대한 435 nm-파장에서의 상기 필터를 포함하는 주면의 반사율 값을 나타내고, Rθ'(435 nm)은 입사각 θ'에 대한 435 nm-파장에서의 상기 필터를 포함하는 주면의 반사율 값을 나타냄-, 및/또는 0° 내지 15° 범위의 입사각에 대해 관계식 △스펙트럼=1-[R0°-15°(480 nm)/R0°-15°(435 nm)]에 의해 정의되는 파라미터 △스펙트럼-이러한 방식에서 상기 파라미터 △스펙트럼은 0.8 이상이고, 여기서 R0°-15°(480 nm)는 관련 입사각에 대한 480 nm-파장에서의 전방 주면의 반사율 값을 나타내고, R0°-15°(435 nm)는 관련 입사각에 대한 435 nm-파장에서의 전방 주면의 반사율 값을 나타냄-을 제공한다. 이러한 유형의 안과용 렌즈는 420 nm 내지 450 나노미터의 파장 범위 내에서 평균 반사율을 제공함으로써, 사용자의 망막으로의 광독성 청색광의 투과를 최소화하는 것을 가능하게 한다.
구강 내로의 삽입을 위해 구성된 장치의 경우, 볼 견인기가 포함될 수 있다. 볼 견인기는 볼을 입으로부터 멀어지게 당기고 볼을 적소에 유지하여, 시술 동안 입을 노출된 채로 두기 위해 사용되는 의료 기기이다. 더 구체적으로는, 볼 견인기는 점막골막피판, 볼, 입술 및 혀를 처치 영역에서 이격하여 유지하여, 전체 입/구강을 광 처치하는 것을 용이하게 한다. 본원에 개시된 바와 같이, 볼 견인기는 전술된 조명 장치를 위한 도광체 위치설정기 및/또는 마우스가드의 일부로서 포함될 수 있다.
볼 견인기의 예가 도 56a 및 도 56b에 도시되어 있다. 도 56a는 예시적인 볼 견인기(5600)의 사시도이다. 볼 견인기(5600)는 입 또는 구강의 다른 부분 또는 인후에서 시술을 수행하기에 충분히 넓은 개방부를 의사 또는 치과 의사에게 제공하도록 설계된 플라스틱 등과 같은 투명 물질을 포함할 수 있다. 이러한 것이 사용될 수 있고, 눈 보호가 투명 플라스틱을 통과하는 유해한 파장으로부터 사용자의 눈을 보호하기 위해 사용될 수 있지만, 모든 파장에 대해 불투명하거나 유해한 파장을 필터링하기 위한 코팅을 갖는 볼 견인기를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이는, 의사 또는 치과 의사가 입에 접근하기 위해 견인기를 사용할 필요가 없고 광원에 대한 접근하기만 하면 되기 때문에 그리고 사용자의 눈을 이들 파장의 광에 노출시키는 것을 최소화하거나 방지하는 것이 유리하기 때문에 특히 그러하다.
도 56b는 광선요법 동안 특정 파장의 광을 차단하도록 구성된 물질, 예컨대 필터를 포함하는 볼 견인기(5610)의 사시도이다. 예를 들어, 광이 입인두 상에 또는 그 부근에 광을 충돌시키기 위해 청색광 또는 400 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광을 전달하는 것을 수반하면, 볼 견인기(5610)는 이러한 청색광 또는 400 nm 내지 450 nm의 피크 파장 범위 내에 있는 광을 필터링하는 물질을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 볼 견인기(5610)는 적용에 따라, 전술된 피크 파장 범위 중 임의의 것을 필터링 및/또는 차단하는 물질을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 볼 견인기(5610)는 대부분의 광이 통과하는 것을 차단하도록 구성된 실질적으로 불투명하거나 심지어 흑색인 물질을 포함할 수도 있다. 특정 실시예에서, 물질(예를 들어, 필터링 및/또는 광 차단용)은 전체 볼 견인기(5610)를 형성할 수도 있고 및/또는 물질은 플라스틱과 같은 호스트 결합제 물질 내에 매립될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 필터링 및/또는 광 차단 물질은 볼 견인기(5610)의 표면 상의 코팅으로서 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 볼 견인기(5610)는 또한 중심에 구멍(5620)을 형성할 수 있으며, 이는 광원(도시 생략)을 수용하도록 구성된다. 이와 관련하여, 하나 이상의 광원은 광의 전달을 위해 구멍(5620)에 끼워지거나 달리 구멍(5620) 내에 위치설정되도록 구성될 수 있다. 광원 및 볼 견인기(5610) 중 하나 또는 양자 모두는 개스킷이 장착될 수 있어, 구멍(5620) 내로의 광원의 억지끼움에 영향을 미칠 수 있다. 대안적으로, 볼 견인기(5610)는 광원이 적소에 나사 결합될 수 있도록 나사산이 형성될 수도 있다. 이들 실시예 중 어느 하나에서, 사용자는 광원을 적소에 유지할 필요 없이 광원을 사용할 수 있고, 볼 견인기(5610)는 발광이 사용자의 구강을 빠져나가는 것을 차단할 수 있다. 다른 양태에서, 볼 견인기(5610)는 전통적인 볼 견인기보다 더 좁은 형상을 형성할 수 있는데, 이는 광이 구강에 진입하는 것을 허용하도록 의도되지만, 치과 의사 또는 의사가 구강 내에서 외과적 처치를 수행하기에 충분한 개방부를 제공하는 역할을 할 필요는 없기 때문이다. 일 실시예에서, 볼 견인기(5610)는 광원을 수용하도록 구성될 수 있어, 사용자는 입 내에 볼 견인기(5610)를 삽입함으로써 광원을 적소에 유지할 수 있게 된다. 예를 들어, 볼 견인기(5610)는 광원을 수용하는 개방부(예를 들어, 구멍(5620))를 포함함으로써 광원을 수용하도록 구성될 수 있으며, 이러한 광원은 개방부에 부합되도록 구성될 수 있다. 일 양태에서, 볼 견인기(5610)는 나사 나사산을 포함할 수 있고, 광원은 이러한 나사산 내로 나사 결합되도록 구성된다. 이와 관련하여, 볼 견인기(5610)는 볼 견인기(5610) 내에 제공된 불투명, 흑색 및/또는 필터링 물질 또는 바람직하지 않은 방향으로의 광의 투과를 최소화하는 코팅을 포함할 수 있다. 이는 광원이 입 내로 삽입될 때 사용자의 눈을 보호하는 역할을 할 수 있고, 이에 의해 볼 견인기(5610)를 통해 구강 외부로 통과하는 광의 양을 감소시킨다. 다른 양태에서, 볼 견인기(5610)는 달리 플라스틱의 중실편이지만, 사용자가 광원을 유지할 필요가 없는 상태에서 사용자가 광을 수용하기 위해 입을 개방 유지하게 하기 위해, 광원을 수용하도록 크기설정된 개방부를 포함한다.
다른 실시예에서, 귀에 광을 전달하도록 구성된 광원 세트가 개시된다. 이들 실시예의 일부 양태에서, 귀에 대한 광의 노출을 용이하게 하기 위해, 광원은 인-이어 헤드폰 또는 표준 헤드폰과 같은 형상을 가질 수 있지만, 음향을 방출하는 것 대신에 또는 그에 더하여, 장치는 항미생물 파장의 광을 방출한다. 본 실시예의 일 양태에서, 광원은 음향을 전달하는 것에 더하여 또는 이를 대신하여, 항미생물 파장의 광을 귀로 방출하기 위한 광원을 포함하는, 오버-더-이어 헤드폰과 유사한 형태로 제공된다.
일부 실시예에서, 광원은 비공(콧구멍)으로의 광 투과를 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 예로서, 도 57은 광원을 사용자의 콧구멍에 고정하기 위한 장치(5700)의 사시도이다. 장치는 장치(5700)와 광학 통신하는 광원(들)이 콧구멍으로 클립 결합될 수 있도록 클립(5710)을 포함할 수 있다. 광원(들)은 장치(5700) 내에 포함되거나 장치로부터 원격에 있을 수 있고 광 케이블 및/또는 도광체에 의해 장치(5700)의 수광 단부(5720)에 연결될 수 있다. 이중 광원 또는 이중 장치(5700)를 사용하여 양쪽 콧구멍으로의 광의 동시 투여를 용이하게 할 수 있다. 이들 실시예에서, 비강내 광 요법을 사용하여 비도 내의 병원미생물을 제거할 수 있다.
본 개시내용의 원리는 입, 코 및/또는 귀에 존재하는 병원미생물의 생물학적 활성을 처치, 방지 또는 감소시키기 위한 광선요법 키트를 제공하는데 매우 적합할 수 있다. 이러한 키트는 항미생물 파장의 광을 입, 코 및/또는 귀에 전달하는데 사용될 수 있는 광원을 포함하는, 전술된 바와 같은 조명 장치 중 임의의 장치의 하나 이상의 조합을 포함할 수 있다. 이러한 광선요법 키트는 또한 다른 장치 및 부속품, 예컨대 착용자의 눈을 항미생물제로부터 및/또는 모든 파장으로부터 차폐하는 보호용 안경, 고글, 쉴드, 및/또는 마스크, 사용자의 입에 광을 투여하는 것을 용이하게 하기 위한 전술된 바와 같은 볼 견인기, 및/또는 입으로 전달된 광이 또한 감염에 대한 표적 영역, 예컨대 사용자의 인후 및/또는 입인두까지 직선 경로로 이동하도록 사용자의 목을 아치형이 되게 하도록 설계된 베개를 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 조명 장치 및 처치는 폐 및/또는 다른 특정한 폐 질병으로 진행되는 감염에 적용될 수도 있다. 처치 후, 요법 과정은 상이한 방식을 따를 수 있다. 예를 들어 증상의 중증도, 열의 존재, 맥박 산소측정의 사용 등에 후속하여, 미생물 감염의 처치 또는 방지가 후속될 수 있다. 폐 염증성 질병의 방지는 X선, 폐 기능 테스트 등이 후속될 수 있다. 챌린지 테스트는 천식의 진단을 확인하는 것을 돕는데 사용되는 폐 기능 테스트이며, 환자는 천식이 있는 사람 중에서 증상을 촉발하는 것으로 공지된 소량의 물질, 예컨대 히스타민 또는 메타콜린을 흡입한다. 물질을 흡입한 후, 폐 기능을 평가하였다. 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위한 광을 전달한 후에, 이들 물질을 흡입한 후 폐 기능의 감소가 광선요법이 개시되기 전에 비해 완화되는지를 결정할 수 있는데, 이는 광선요법이 이러한 환자에 대해 효과적임을 나타낸다.
COVID-19를 포함한 코로나바이러스 진단을 받은 후 긴급한 입원과 중증의 폐 기능장애로 인한 사망에 대한 두려움은 실제이다. 그러나, 본원에 기재된 조명 장치 및 방법을 사용하면, 불충분한 수의 바이러스 입자가 구강을 통해 폐로 이동하는 한, 코로나비리다에 및 코로나바이러스 감염은 심지어 COVID-19에 노출된 후에도 회피될 수 있다. 입인두강의 점막 조직 및 폐를 스파이크 단백질을 숙주 세포 수용체에 부착하여 감염시키는 SARS-CoV-2에서도 마찬가지이다.
이는 독감을 유발하는 오르토믹소비리다에(예를 들어, 인플루엔자) 바이러스에서도 마찬가지이다. 코로나비리다에 및 오르토믹소비리다에 바이러스는 유사한 증상을 유발할 수 있고, 본원에 기재된 방법은 이들 바이러스가 특정 용례에서 구강으로부터 폐로 이동하는 것을 방지하는데 효과적이다.
일 실시예에서, 코로나바이러스 감염성은 산화질소로 방지될 수 있다. 제약 접근법과 달리, 산화질소는 구강, 이도, 후두, 인두, 입인두, 인후, 기관 및/또는 식도에서의 상피 세포를, 예를 들어 특히 425nm 및 430nm을 포함하는 400 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장에서 가시 청색광으로 자극함으로써 생성될 수 있다. 산화질소의 광-개시 방출(Light-initiated release)은 인간 세포로의 진입을 중단시키고 바이러스 복제를 불활성화시킴으로써 인플루엔자 바이러스, 예컨대 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 뿐만 아니라 SARS-CoV-2 및 다른 코로나바이러스에 대한 방어를 증가시킨다. 이것이 초기 감염 후에, 그러나 바이러스 입자가 호흡기 감염을 유발하기에 충분한 수로 폐에 진입하기 전에 달성될 수 있다면, 결과는 코로나바이러스 또는 인플루엔자 호흡기 감염의 감염후 방지이다.
다수의 광범위하게 배포 가능한 의료 장치 대응책이 고려될 수 있다. 코로나바이러스에 노출되었거나 노출된 것으로 여겨지는 환자에 대한 하나의 구체적 접근법은 기관지경(HopeScope)의 표준 작업 채널을 통해 입, 인후, 후두, 인두, 기관 및 식도로 통과되는 얇은 청색광 광섬유로 업핏(upfit)된 일상적 기관지경 시술을 이용할 것이다. 이 전략은 감염성을 제한하고, 코로나바이러스, 예컨대 SARS-CoV-2, 또는 인플루엔자 바이러스가 폐 조직으로 진행하는 것을 중단시킬 수 있다. 추가로, 임의의 전술된 조명 장치는 코로나바이러스 및 인플루엔자 바이러스에 대한 사용을 위한 광의 전달에 매우 적합할 수 있다.
산화질소(NO)는 침입 병원체에 대한 선천성 면역 반응의 자연스러운 부분이고, 상피 조직에서 유도성 산화질소 신타제(iNOS)에 의해 높은 마이크로몰 농도로 생성된다. 시험관내 전임상 연구에 따르면, 산화질소는 단순 헤르페스바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 및 백시니아 바이러스를 포함하는 DNA 바이러스의 복제를 억제한다. 또한, 인플루엔자 감염성은 산화질소의 존재 하에서 감소되며, 결과에 따르면, 비리온이 감염 전에 산화질소에 노출되었을 때, 감염성의 완전한 억제가 테스트된 모든 3종의 균주에 대해 달성되었다. HPV-18 감염된 인간 래프트 상피 배양물(human raft epithelial culture)에 대한 바이러스 복제 및 선택적 항바이러스 활성의 산화질소-기반 억제가 또한 입증되었다. 구강 또는 이도 내에서가 아니라 이들을 통한, 산화질소의 광범위-스펙트럼 항바이러스 활성은 이미 잘 입증되었다.
산화질소가 효과적일 수 있는 한 가지 방법은 그것이 인간 세포로의 SARS-CoV 진입을 중단시키는 것이다. 산화질소 및 그의 유도체는 스파이크(S) 단백질과 그의 숙주 세포 수용체인 안지오텐신 전환 효소 2 사이의 융합에 영향을 미치는 초기에 발현된 S 단백질의 팔미토일화의 감소를 유발한다. 도 58은 인간 세포 내로의 세포내이입을 용이하게 하기 위해 코로나바이러스에 의해 사용되는 활성 스파이크(S) 단백질의 산화질소 불활성화의 예시이다.
산화질소는 또한 SARS-CoV의 복제를 포함하는 바이러스 복제를 억제할 수 있다. 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 하기 메커니즘 중 하나 이상이 산화질소가 바이러스 감염을 억제하는 방식에 연루된 것으로 여겨진다. 산화질소에 대한 노출 후에, SARS-CoV의 Orf1a에 코딩된 시스테인 프로테아제 중 하나 또는 양자 모두에 대한 효과로 인해, 바이러스 RNA 생성의 감소가 바이러스 복제의 초기 단계에서 관찰되었다. 코로나바이러스에 의해 이용되는 공지된 병원성 메커니즘을 검사할 때, 산화질소는 또한 아폽토시스 및 폐 조직의 신속한 파괴를 유도하기 위해 RNA 바이러스에 의해 이용되는 다른 주요 효소(예를 들어, 카스파제)를 억제할 수 있다. 카스파제의 억제는 코로나바이러스를 전염성을 낮춘다. 비리온의 전달에 사용되는 카스파제 의존성 아폽토시스의 억제는 처치 또는 방지를 위한 임의의 산화질소-기반 접근법에 유의한 장점을 제공한다. 카스파제 활성화 및 활성의 내인성 억제제가 기재되어 있지만, 어느 것도 NO보다 더 우세한 것으로 나타나지 않았다. 모든 카스파제 프로테아제는 NO의 존재 하에 효율적으로 S-니트로실화(S-nitrosylated)될 수 있는 효소 촉매 부위에 단일 시스테인을 함유한다. 생체내 카스파제-3 및 카스파제-1의 S-니트로실화에 대한 증거가 입증되었다.
산화질소가 항바이러스성인 다른 메커니즘은 NF-κB의 억제를 통한 것이며, 이는 면역학적 반응을 둔화시킨다. NF-κB 단백질은 유전자의 발현을 조절하여 광범위한 생물학적 과정을 제어하는 전사 인자의 패밀리이고, SARS-CoV 감염에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 산화질소에 의한 NF-κB의 억제는 COVID-19 환자 중 염증에 의한 사망을 유발하는 염증성 시토카인 러시(cytokine rush)를 제한할 수 있다. 산화질소는 NF-κB 패밀리 단백질의 DNA 결합 활성을 직접적으로 억제할 수 있으며, 이는 세포내 NO가 NF-κB 반응성 유전자의 발현을 조정하기 위한 다른 제어 메커니즘을 제공한다는 것을 시사한다.
산화질소를 전달하기 위한 약리학적 접근법이 시도되었다. NO 기체의 임상 농도를 중국의 SARS 환자에게 안전하게 투여하였고, 여기서 산화질소 기체는 (1) 퇴원까지의 시간을 감소시켰고, (2) 환기 지원에 대한 필요성을 감소시켰고, (3) 흉부 방사선사진을 통해 폐에 대한 감염의 외관을 개선시킨 것으로 관찰되었다. 그러나, 산화질소는 예를 들어 미국 특허 번호 10,569,097(그 개시내용은 전문이 참조로 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같이 가시광의 정확한 컬러로 상피 세포를 자극함으로써 생성될 수 있다. 본원에 기재된 다른 파장이 산화질소의 생성 또는 방출에 효과적이지만, 특히 425 nm 및 430 nm을 포함하는 400 nm 내지 450 nm 범위의 청색광은 내인성 저장물로부터의 결합된 NO의 방출을 촉발하고 또한 산화질소의 세포 효소적 생산을 상향조절하는 특정한 파장인 것으로 밝혀졌다. 산화질소가 자연적으로 생성되는 경우, 기체의 반감기는 생리학적 조직에서 1초 미만이다. 산화질소 및 그의 대사물은 니트로소티올 및 금속 니트로실 중심(metal nitrosyl center)과 같은 세포에서 오래 지속되는 농도를 가지며, 이는 광 자극 방출 후에 생물활성 NO로 재순환될 수 있다. 산화질소의 지속적인 효소적 생성은 완전히 예상치 못한 결과이다. 배양물 내의 상피 세포에서의 iNOS 및 eNOS 단백질의 상향조절을 통해 측정했을 때, 청색광의 단일의 10분 광 처치가 24시간의 기간 동안 10x 수준의 효소 생산을 유지하였다.
특정 실시예에서, 광의 파장은 UV 범위 내에 있지 않을 수 있고, 따라서 UVC 또는 UVB 파장에 의한 임의의 소독 접근법으로부터 분리 및 구별되지만, 이러한 파장은 본원에 기재된 다른 실시예에서 확실히 고려된다.
표적화된 파장의 광의 이와 같은 획기적인 사용은 더 깊은 폐 조직으로의 SARS-CoV-2의 감염성 및 진행을 제한하는 데 도움이 되는 신속하게 배포 가능한 전략이다. 본원에 기재된 조명 장치, 또는 산화질소를 생성 또는 방출할 수 있는 주파수에서 광을 전달하기 위한 다른 장치를 사용하여, 다른 생물학적 효과 중에서도, 코로나바이러스에 대항하여 산화질소 생성을 증가시키도록 점막 상피 세포를 자극하기 위해 비강, 입인두 영역 등을 포함하는 구강으로 및/또는 이를 통해 광이 전달될 수 있다. 이는 인간 세포로의 진입을 억제하고, 바이러스 복제를 억제하고, 충분한 수의 바이러스 입자가 구강 아래로 폐까지 이동하기 전에 바이러스 입자를 제거하거나 또는 적어도 바이러스 입자의 수를 감소시키는 것을 도울 수 있다.
특히 인후, 후두, 인두, 입인두, 식도 및 기관에 광을 투여하기 위한 하나의 특정 장치는 청색광을 방출하도록 구성된 기관지경이다. 매년 미국에서 500,000회가 넘는 기관지경검사가 수행되고 많은 이러한 장치가 이미 전국의 의료 시설에서 이용 가능하기 때문에, 기관지경은 쉽게 이용 가능하다. 기관지경은 유체 전달/추출 및 생검에 사용되는 기관지경의 표준 작업 채널을 통해 통과될 수 있는 얇은 청색광 광섬유로 업핏될 수 있다.
최근 감염된 환자가 바이러스가 폐를 침습하는 "티핑 포인트(tipping point)"에 도달하여 결국 중증 급성 호흡기 증후군이 되기 전에 광선치료 광으로 이러한 환자를 구제하는 것이 유리할 것이다. 산화질소는 바이러스 복제를 억제하고, 구강, 이도 등에서 또는 그 주위에서 바이러스의 증식을 감소시키기 때문에, SARS-CoV-2에 대항하는 청색광의 효능이 세포내 산화질소 생성을 안전하게 자극하도록 적절한 광 투여(플루언스= J/cm2) 및 투여 빈도에 의해 이용될 수 있다. 산화질소 항바이러스 활성은 용량 의존적이며, 따라서 가장 적절한 투여량은, 조직에 대한 가시적인 유해 효과를 유발하지 않거나 일상적 혈액 화학 및 혈액학 테스트 동안 임상 독성의 전신 바이오마커(systemic biomarker)의 상승이 관찰되는 광선치료 광의 최대량 또는 그 근처인 것으로 판단된다.
대표적인 투여 파라미터는 본원에 기재된 다른 용량 중에서 5 J/cm2, 10 J/cm2, 20 J/cm2, 또는 30 J/cm2의 단일 및/또는 다중 노출, 및 2주 이상까지 하루 이상의 기간 동안 1주 1회, 1주 3회 또는 1일 1회 또는 1일 2회의 반복 노출을 포함한다.
산화질소는 신체에 자연적으로 존재하는 널리 공지되고 광범위하게 연구된 분자이다. 이는 주로 헤모글로빈과 상호작용하여 산소 수송을 거부하는 메트헤모글로빈을 형성한다. 메트헤모글로빈혈증 및 상승된 니트레이트 수준의 공지된 효과는 흡입 가능한 산화질소 기체의 임상적 탐구에서 일상적으로 관찰되고 모니터링된다. 이러한 마커는 지속적인 환자 안전성 모니터링을 가능하게 한다. 기체상 산화질소의 유해 효과는 널리 공지되어 있고, 상승하는 메트헤모글로빈 수준을 관찰하면(>5%), 투여량을 감소시킴으로써 완화될 수 있다. 맥박 산소포화도측정(Pulse co-oximetry)은 혈액 중 메트헤모글로빈을 비침습적으로 그리고 연속적으로 측정하는 방법을 제공한다. 혈액 니트레이트 수준은 또한 신체 내의 산화질소의 널리 공지된 대사물이고, 안전성을 모니터링하고 유해 효과를 피하기 위해 사용될 수 있다. 상승된 NOx 종 및 MetHb의 독성학적 결과는 광범위하게 연구되어 왔다.
다음은 본원에 기재된 방법의 사용으로부터의 바람직한 임상 종점(clinical endpoint)이다:
감염의 해소, 7일, 14일 및/또는 28일에 탐지 불가한 바이러스.
질환의 중증 형태로 진행하는 초기 단계 환자의 비율의 감소는 다음과 같이 정의된다: 12시간을 초과하여 지속되는 산소 무보충 상태에서의 SpO2 < 93%, 또는 12시간을 초과하여 지속되는 PaO2/FiO2 비 < 300 mmHg, 또는 7일, 14일, 28일에 걸친 고유동 비강 캐뉼라 산소 또는 삽관 및 기계적 환기 또는 ECMO 요법의 필요성.
구강으로부터 폐로 바이러스 입자가 통과하여 초래되는 증상 악화가 발현되는 환자의 백분율의 감소.
SARS가 발병한 환자의 백분율의 감소.
7일, 14일, 28일 및 90일에서의 전체 생존의 증가.
상기 논의에 기초하여, 본 처치 및/또는 방지 방법은 코로나바이러스를 사멸시키고, 따라서 폐 코로나바이러스 감염을 방지하기 위해, 충분한 파장의 광을 환자의 구강 또는 이도의 하나 이상의 영역, 또는 인후, 후두, 인두, 입인두, 식도 및/또는 기관에 충분한 출력으로 그리고 충분한 기간 동안 적용하는 것을 수반한다. 동일한 접근법을 사용하여, 구강에 존재하지만, 감염을 유발하기에 충분한 수가 아직 폐로 이동하지 않은 다른 바이러스, 예컨대 인플루엔자 바이러스에 의한 호흡기 감염을 방지할 수 있다.
일 실시예에서, 전형적으로 400 nm와 500 nm 사이, 바람직하게는 약 400-430 nm, 예컨대 405 nm 또는 415 nm의 강한 청색광이 사용될 수 있다. 405 nm 청색광 및 880 nm 적외선 광의 조합이 또한 사용될 수 있다. 이러한 실시예의 양태에서, 450-495 nm의 파장의 광이 사용된다. 청색광이 주로 논의되었지만, UVA, UVB 또는 UVC 광도 코로나비리다에 감염을 처치하는데 효과적일 수 있으며, UVC 광이 바람직하다. 이러한 파장의 광에 대한 노출은 장기간 동안 수행되는 경우에 조직에 손상을 줄 수 있다. 이상적으로, 조직은 유의한 손상을 유발하는 기간 동안 이들 파장에 노출되지 않는다. 즉, UVA/UVB/UVC 광 및 다른 파장이 상이한 메커니즘에 의해 동작하기 때문에, 가시광의 특정 파장이 또한 단독으로 또는 UVA/UVB/UVC 광과 조합되어 사용될 수 있다.
광은 환자의 감염 상태에 따라 구강, 이도 또는 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 또는 식도를 따르는 임의의 위치에 투여될 수 있다. 바이러스가 폐에 다량으로 존재하지 않고, 환자의 입, 코 및 인후에 주로 제한되는 경우에, 이러한 영역에 제한된 광선요법이 호흡기 감염을 방지할 수 있다. 이러한 접근법은 또한 코로나비리다에 감염을 갖는 개체와 접촉한 적이 있거나 또는 접촉한 것으로 의심됨으로써, 코로나비리다에 감염이 발현할 위험이 있는 환자에 대해 예방적 방식으로 사용될 수 있다.
항미생물성인 파장의 광을 투여하는 것 이외에, 광은 또한 또는 대안적으로 항염증성인 파장에서 투여될 수 있다. 이러한 파장은 비도 또는 입 안에서의 염증을 억제할 수 있고, 이는 감염이 폐로 확산되는 것을 방지하는 것을 추가로 도울 수 있다. 특히 비도에서의 항염증 파장은 또한 2차 감염, 예컨대 부비동 감염(sinus infection)의 방지를 도울 수 있으며, 이는 박테리아에 의해 유발되고 빈번하게 바이러스 감염에 후속하는 기관지염 또는 폐렴으로 이어질 수 있다. 2차 감염 위험의 최소화는 일부 경우에 기저 바이러스 감염의 처치보다 훨씬 더 중요할 수 있다.
특히 환자가 폐 감염을 초래하기에 충분한 방식으로 아직 폐로 이동하지 않은 활성 감염을 갖는 경우에, 처치 과정을 따르는 것이 중요할 수 있다. 방지가 성공적이지 않은 경우 환자는 심각한 유해 결과를 경험할 수 있으므로, 질환의 진행을 모니터링하는 것이 중요할 수 있다.
처치의 진행을 따르는 방법은 맥박 산소측정기에 의한 주기적 판독 및 주기적인 흉부 X-선/초음파/CT 스캔을 포함한다. 또한, 예를 들어 ELISA 테스트, 또는 특정 미생물 감염에 특이적인 항체를 찾은 다른 테스트를 이용하고 뿐만 아니라 잔류 감염에 대해 혈액 또는 객담 샘플을 분석하여 잔류 미생물 감염에 대해 체크할 수 있다. 특히 단기간에 미생물 감염의 처치를 후속하기 위해 환자의 체온 역시 추적될 수 있다.
안전한 가시 광 파장의 전달은 백신, 항체 및 약물 치료제의 통상적인 접근법을 능가하여 SARS-CoV-2 및 기타 호흡기 바이러스 감염에 대한 개입 전략의 현행 포트폴리오를 확장할 효과적인 병원체-무관(pathogen-agnostic) 항바이러스 치료 대책일 수 있다. LED 어레이를 사용하면, 가시광의 특정 파장이 다양한 표적화된 생물학적 표면에 걸친 균일한 전달을 위해 이용될 수 있다. 본 개시내용의 특정 양태에서, 1차 3D 인간 기관/기관지-유래 상피 조직은 파장 및 용량-의존성 방식에서 광에 대해 차등 내성(differential tolerance)을 나타내는 것으로 입증된다. 1차 3D 인간 기관/기관지 조직은 고용량의 425nm 피크 파장 청색광에 내성을 갖는다. 이러한 연구가 Vero E6 세포로 확장되어, 광이 SARS-CoV-2를 검정하는데 통상적으로 사용되는 포유동물 세포주의 생존율에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지에 대한 이해를 제공하였다. Vero E6 세포의 단일-세포 단층을 유사한 용량의 425nm 청색광에 대해 노출함으로써, 용량 및 세포 밀도에 의존적인 생존율을 도출하였다. Vero E6 세포가 양호한 내성을 갖는 425nm 청색광 용량은 또한 단일의 5분 노광 후, 감염후 24시간에서 SARS-CoV-2 복제를 99%를 초과하여 억제하였다. 625nm의 적색광은 SARS-CoV 복제 또는 세포 생존율에 대한 효과가 없었으며, 이는 SARS-CoV-2 복제의 억제가 청색광에 의해 도출되는 항바이러스 환경에 특이적이라는 것을 나타낸다. 또한, 425nm 가시광은 용량-의존성 방식에서 최대 99.99%의 세포-무관 SARS-CoV-2를 불활성화하였다. 중요하게는, SARS-CoV-2 감염 및 복제를 극적으로 방해하는 425nm 광 용량에 대해 1차 인간 3D 기관/기관지 조직이 또한 양호한 내성을 갖는다. 이와 관련하여, 가시광의 안전하고 전달 가능한 용량은 코로나바이러스 질환 2019(COVID-19)를 방지하기 위한 SARS-CoV-2 치료 대응책의 개발을 위한 전략적 포트폴리오의 일부로 간주될 수 있다.
SARS-CoV-2 감염을 처치하기 위한 다른 접근법 중에서, 뉴클레오시드 유사체, 예컨대 Remdesivir 및 회복기 혈장이 존재하며, 양자 모두 Covid-19 환자에 대해 회복까지의 시간을 단축시키는 것으로 개별적으로 입증되었고; 글루코코르티코이드, 덱사메타손은 산소 단독 또는 기계적 환기 지원을 받는 개체에서 사망률을 낮추는 것으로 입증되었다. 전통적인 약물 치료제에 대한 임상적 안전성 및 효능 시험과 연관된 긴 시간선을 제한하기 위해, 연구자들은 SARS-CoV-2에 대한 FDA-승인된 약물 치료제를 평가하기 위해 활발하게 연구 중이다. 고무적이기는 하지만, 현재의 전략들 중 다수는 SARS-CoV-2 특이적이며, 바이러스를 세포 외부(세포-무관 바이러스) 또는 세포 내부(세포-연관 복제 바이러스)를 표적화 한다. 종래의 전략을 넘어 치료 수단(therapeutic armory)을 확장시키는 것은 세포-무관 및 세포-연관 바이러스를 불활성화시킬 수 있는 비-특이적 항바이러스 속성을 갖는 치료 대응책의 이용 가능성을 촉진할 수 있다.
광 요법은 코로나비리다에 및 오르토믹소비리다에를 포함하는 세포-무관 및 세포-연관 바이러스 양자 모두를 불활성화시키는 잠재력을 갖는다. 광 요법에 의한 SARS-CoV-2 감염의 완화는 숙주 조직 및 세포에 대한 손상을 최소화하면서, 어떤 파장의 광이 바이러스 감염 및 복제를 가장 효과적으로 방해하는지에 대한 지식을 필요로 한다. 대다수의 문헌에서 자외선 광, 주로 254nm 파장의 UVC는 에어로졸화되거나 액체 내, 표면 상의 세포-무관 코로나바이러스를 불활성화시키는데 매우 효과적이라는 것이 입증된다. UVC는 RNA 백본에서의 피리미딘에 의한 UVC 광자의 흡수를 통해, 코로나바이러스 뿐만 아니라 많은 다른 RNA 및 DNA 바이러스를 불활성화시켜, 코로나바이러스 게놈의 복제를 불가능하게 하는 피리미딘 이량체의 형성을 유발한다. UVC는 또한 복제 포유동물 세포에 매우 유해하여, 돌연변이유발 사건의 위험을 증가시킬 수 있는 게놈 DNA의 교란을 유발한다. 따라서, UV 광에 의한 바이러스 불활성화는 주로 세포-무관 환경 용례로 제한된다. 본 개시내용에서, 안전하고 가시광(예컨대 400 nm 초과)을 사용한 코로나비리다에의 불활성화가 SARS-CoV-2 감염 및 복제를 방해하는 새로운 접근법으로 제시된다.
PBM(photobiomodulation) 또는 광 요법은 포유동물, 예컨대 인류의 바이러스 감염의 결과를 완화시키는 접근법이다. PBM는 또한 본원에 개시된 바와 같은 광선요법을 지칭할 수 있다. PBM는 가시/근적외선 스펙트럼(400nm-1050nm) 내에서 LED(light-emitting diode) 또는 LLLT(low-level laser therapy)를 사용하는 세포 및 조직의 안전한 저출력 조명이다. 중요하게는, 치료 효과는 생물계 내에서 광수용체와의 광의 상호작용에 의해 유도되고, PDT(photodynamic therapy)과 혼동되어서는 안 되는데, PDT는 (반응성 산소 종을 유도하기 위한 광증감제 또는 다른 화학물질의 첨가가 본원에 기재된 방법의 범주 내의 다른 실시예이지만) 반응성 산소 종을 유도하기 위해 광증감제 또는 화학물질의 외인성 첨가를 이용한다.
450-490nm 범위의 청색광 PBM의 안전하고 효과적인 사용은 고빌리루빈혈증에 의해 유발된 신생아의 황달을 처치하기 위해 1960년대 후반에 주류 임상 용도로 채택되었고, 고빌리루빈혈증에 대한 1차 처치로서 오늘날 병원에서 계속 사용된다. 본 개시내용의 양태에 따르면, 표적화된 용례를 기초로 가시광의 파장을 변화시키는 것은 치료 적용의 범주를 넓힐 수 있다. 또한, 연구에 따르면, 가시광을 사용하는 PBM은 시험관내에서 RNA 및 DNA 바이러스의 복제를 불활성화시키는 기능을 할 수 있다. 중요하게는, 여러 연구에서, PBM 요법이 구강 및 비강에 안전하게 적용되어 다양한 질병을 처치할 수 있이 입증된다. 본원에 개시된 바와 같이, 구강 및 비강, 뿐만 아니라 폐 또는 내피 조직에서의 PBM 요법은 처치 중인 조직의 생존율에 유의하게 영향을 미치지 않는 용량으로 수행될 수 있는 한, 상기도에서 SARS-CoV-2의 복제를 완화시키는 효과적인 수단일 수 있다. 가시광의 하나 이상의 단색 파장과 조합된 광학 방사 조도(예를 들어, mW/cm2)의 정확한 선택의 좀더 심도 있는 탐구가 호흡기 의학에서의 치료 적용의 범위를 넓힐 수 있다.
이와 관련하여, 시험관내 세포-기반 검정에서 세포-무관 및 세포-연관 SARS-CoV-2 양자 모두를 불활성화하기 위한 저출력(<100 mW/cm2)의 청색광의 안전한 가시 파장의 최초 사용을 기술하는 본 개시내용의 실시예가 제공된다. 중요하게는, SARS-CoV-2를 효과적으로 불활성화시키는 청색광의 용량에 대해 1차 인간 기관/기관지 호흡 조직은 양호한 내성을 갖는다.
SARS-CoV-2 감염성 검정에서 시험관내 세포 및 조직 상의 가시광의 안전성 및 가시광의 효능을 평가하기 위해, 385nm, 405nm, 425nm 및 625nm 파장에서 피크 파장을 갖는 협대역 방출 스펙트럼을 갖는 LED 어레이의 신중한 설계가 제공되어, 도 59a 및 도 59b에 요약된다. 이러한 방식으로, LED 어레이는 반복 가능하고 균일한 용량의 광을 제공하도록 적절하게 보정될 수 있어, 조명이 많은 검정에 걸쳐 그리고 다수의 실험실에서 신뢰 가능하게 발생할 수 있다. 피크 방출 파장 주위의 전체 방출 스펙트럼(full emission spectrum)을 측정하는 것은 각각의 LED 어레이에 대한 적절한 기능 및 나노미터당 광자 밀도를 확인하는데 필요하다. 이와 관련하여, 이러한 측정은 문헌에 공개된 결과의 가변성을 조화시키는 것을 돕기 위한 중요한 특성화 단계로서 권장된다. 도 59a는 상이한 예시적인 LED 어레이에 대하여 파장에 대해 측정된 스펙트럴 플럭스를 도시하는 차트(5900)이다. 파장(nm)에 대해 W/nm로 측정될 수 있는 스펙트럴 플럭스를 측정함으로써 각각의 LED 어레이가 독립적으로 특징화되었다. 도 59a에서, 385nm의 피크 파장을 갖는 LED 어레이는 명백하게 UVA 스펙트럼(315-400nm)의 상한 내에 있는 반면, 405nm의 피크 파장 광을 갖는 LED 어레이 중 소량(예를 들어, 약 10%)만이 UVA 스펙트럼 내로 연장되고, 425nm의 피크 파장 광을 갖는 LED 어레이는 99%가 가시광 스펙트럼(400-700nm) 내에 있다. 도 59b는 하나 이상의 LED 어레이(5920)로부터 생물학적 테스트 물품(biological test article)(5930)으로 광을 제공하기 위한 테스트 설비(5910)의 사시도를 도시한다. 방출 스펙트럼을 포함하는 LED 어레이(5920)의 설계에 추가하여, 생물학적 테스트 물품(5930)으로부터의 LED 어레이(5920)의 거리(D)(예를 들어, 90 mm), 조명 출력(예를 들어, 파장에 따라 25mW/cm2 또는 50mW/cm2), 및 표시된 용량(J/cm2)을 포함하는 다른 중요한 실험 조건이 신중하게 보정되어, 생물학적 테스트 물품(5930)에 대한 임의의 온도 효과를 감소시켰다. 또한, 각각의 LED 어레이는 각각의 복제 웰 내의 생물학적 테스트 물품이 균일한 용량의 광을 수용하도록 광이 다중-웰 조직 배양 플레이트에 걸쳐 고르게 분포되는 것을 보장하기 위해 검증된다.
상기도에서의 표적 조직이 청색광을 어떻게 내성을 갖는지를 이해하는 것이 SARS-CoV-2에 대한 광-유래 항바이러스 접근법의 개발의 핵심이다. LED 어레이의 초기 평가를 단일 공여자의 기관지/기관 영역으로부터 분리된 세포로부터 개발된 3D 조직 모델에서 수행하였다. 3D EpiAirway 조직 모델은 섬모 정단 표면을 갖는 점액섬모 상피 층을 포함하는 3-4개 세포 층 두께이다. 이들 조직이 최대 내성을 갖는 광의 파장 및 용량을 평가하기 위해, 복제 조직 샘플을 다양한 용량에서 385nm, 405nm 또는 425nm 광에 노출시켰다. 노출후 3시간에서 표시된 용량 및 파장의 광을 사용하여 생존율을 검정하였고, 데이터를 +/-표준 편차로 나타내었다. 조직의 퍼센트 생존율을 3D EpiAirway 조직 모델에 대해 최적화된 양호하게 확립된 MTT 세포독성 검정을 사용하여 평가하였다. 도 60a는 0 내지 120 J/cm2 범위의 용량에 대한 385 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트(6000)이다. 도 60b는 도 60a의 동일한 용량에 대한 405 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트(6010)이다. 도 60c는 도 60a의 동일한 용량에 대한 425 nm의 피크 파장에 대한 퍼센트 생존율을 도시하는 차트(6020)이다. 도 60a 내지 도 60c에 도시된 바와 같이, 조직의 퍼센트 생존율은 파장-의존성 및 용량-의존성 방식에서 명백하게 영향을 받았다. 385nm 광을 사용한 조명은 45 J/cm2의 용량에서 거의 50%가 감소한 가장 극적인 생존율 손실을 나타내었다(도 60a). 385nm의 광은 실제로 15 J/cm2의 용량에서 증가된 세포 생존율을 나타내었다. 덜 극적이긴 하지만, 405nm은 60 J/cm2에서 손실이 25%를 초과하는 그리고 120 J/cm2에서 손실이 약 50%인 생존율의 용량-의존성 감소를 나타내었다(도 60b). 주목할 것은, 425nm 광에 대해서는 120 J/cm2까지의 광 용량에는 양호한 내성을 나타냈다(도 60c). 허용 가능한 세포독성의 역치 수준으로서 75% 생존율을 사용하면, 385 nm 광은 최대 30 J/cm2의 출력 수준으로 이들 조직에 안전하게 투여될 수 있고, 405 nm 광은 최대 45 J/cm2의 출력 수준으로 이들 조직에 안전하게 투여될 수 있고, 425 nm 광은 최대 120 J/cm2의 출력 수준으로 이들 조직에 안전하게 투여될 수 있는데 단지 90 내지 120 J/cm2에서 무시할 수 있는 생존율 손실이 있었으며, 최대 약 75 J/cm2의 425 nm 용량이 실제로 증가된 세포 생존율을 나타내었다.
이와 관련하여, 425nm 청색광은 인간 상기도-유래 3D 조직 모델에 거의 또는 전혀 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다. 이와 같이, UVA 스펙트럼 내로 번지지 않는 가시광의 더 긴 파장, 예컨대 425 nm 이상은 상기도로부터 유래된 1차 인간 조직의 조직 생존율에 대해 감소된 영향을 미칠 수 있다. 특히, 20% 미만의 조직 손실은 이러한 더 긴 파장을 갖는 더 높은 용량에서 실현될 수 있다. 이들 연구에 기초하여, 425 nm의 가시 청색광이 광범위하게 이용 가능한 Vero E6 세포주에서의 후속 평가를 위해 선택되었는데, 이는 SARS-CoV-2 감염 및 복제를 평가하는데 통상적으로 사용된다.
Vero E6 세포는, 스톡을 제조하고 성장 곡선을 수행하고 SARS-CoV-2에 대한 치료 대응책을 평가하는데 통상적으로 사용된다. 수행되는 검정의 유형에 따라, 시딩 세포 밀도 및 다중-웰 조직 배양 플레이트 포맷을 변경하는 것이 필요할 수 있다. 종종, 세포 생존율은, 치료의 항바이러스 속성이 잠재적인 치료-유발 세포독성 효과로부터 분석될 수 있는지를 결정하기 위해 평가된다. 세포 밀도 및 다중-웰 플레이트 포맷이 425 nm 청색광에 노출될 때 세포 생존율에 영향을 미칠 수 있는지를 결정하기 위해 실험을 수행하였다. 세포 생존율을 효과적으로 평가하기 위해, 세포독성 검정은 최대 1x106개 세포의 Vero E6 세포 밀도와 함께 사용하도록 최적화되었다. 96 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정은 통상적으로 1x104 및 2x104개 세포의 세포 시딩 밀도에서 평가된다.
도 61a는 1x104, 2x104 및 4x104 세포의 세포 시딩 밀도에서 96 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(6100)이다. 이러한 조건 하에서, 425 nm 청색광은 조명후 24시간까지 30 J/cm2 및 60 J/cm2의 용량에서 감소된 세포 생존율(예를 들어, 25-50%)을 초래할 수 있는 반면, 4x104개 세포의 시딩 밀도는 높은 용량의 노광에 내성을 갖는 것이 도시된다. 도 61b는 2x104, 4x104 및 8x104 세포의 세포 시딩 밀도에서 48 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대한 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(6110)이다. 예상외로, 48 웰 플레이트 상에 시딩된 4x104개 세포는 양호한 내성을 갖지 않았으며, 이는 8x104개 세포에 비해 60J/cm2의 용량에서 세포 생존율의 약 50% 감소를 나타낸다. 이러한 결과는 배양 웰의 표면적에 대한 세포 시딩 밀도가 425nm 광에 대한 감수성에 영향을 미친다는 것을 입증하였다. 도 61c는 5x104,1x105 및 2x105 세포의 세포 접종 밀도에서 24 웰 플레이트 상에서 수행된 항바이러스 검정에 대해 Vero E6 세포에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(6120)이다. 도시된 바와 같이, 1x105 및 2x105의 세포 시딩 밀도를 갖는 도 61c의 24 웰 플레이트 포맷은 테스트된 모든 용량에서 허용 가능한 생존율을 입증하였다. 대조적으로, 625nm 광의 고용량에 대한 Vero E6 세포의 조명은 세포 생존율에 영향을 미치지 않을 수 있고; 따라서, 이는 425nm 광에 대한 Vero E6 세포의 세포 밀도-의존적 감수성(cell density-dependent susceptibility)이 광의 더 짧은 파장의 특징인 것으로 보인다는 것을 나타낸다. 더 높은 Vero E6 시딩 밀도는 조명 전에 100% 세포 밀집도(cell confluence)를 초래하였으며, 이는 3D EpiAirway 모델을 모방하는 세포-대-세포 접촉을 나타낸다. 따라서, 높은 밀집도 Vero E6 세포 단층은 425nm 청색광 뿐만 아니라 3D EpiAirway 조직 모델에 대해서도 쉽게 내성을 갖는다.
세포-무관 및 세포-연관 코로나비리다에를 불활성화하기 위한 가시광의 사용은 전례가 없다. SARS-CoV-2를 불활성화하는 425nm 청색광의 능력을 평가하기 위하여, Vero E6 세포를 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.001 MOI(multiplicity of infection)로 감염시켰다. 감염후 1시간(1 h.p.i.)에서, 세포-연관 바이러스를 7.5 내지 60 J/cm2 범위의 용량으로 425nm 청색광의 단일 조명을 사용하여 처치하였다. 도 62a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.001 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대해 7.5 내지 60 J/cm2 범위의 용량에서의 425 nm 광에 대한 밀리리터(ml)당 조직 배양 감염량(TCID50)을 도시하는 차트(6200)이다. 감염후 24시간(24 h.p.i)에서, SARS-CoV-2 TCID50/ml의 명확한 투여량-의존성 감소가 존재하였다. 저용량의 425nm 광이 SARS-CoV-2를 7.5 J/cm2에 대해 적어도 2 log 감소까지, 15 J/cm2에 대해 적어도 3 log 감소까지, 그리고 30 J/cm2에 대해 적어도 5 log 감소까지 감소시키기에 충분하였다. 48 h.p.i.에서 유사한 경향이 관찰되었지만, 지속적인 바이러스 복제가 7.5 J/cm2와 15 J/cm2 사이의 저용량에서 관찰된 TCID50/ml의 유사성을 설명할 수 있다. 이 데이터는 425 nm 청색광이 용량-의존성 방식에서 SARS-CoV-2 복제를 방해한다는 것을 입증한다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다. 도 62b는 도 62a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트(6210)이다. Vero E6 세포의 생존율에 거의 영향을 미치지 않는 광 용량(예를 들어, 7.5, 15, 및 30 J/cm2)에서, SARS-CoV-2 복제의 최대 99.99% 감소가 관찰되었다. 특히, 세포 생존율은 도 60a 내지 도 60c에 제시된 데이터보다 45 J/cm2 및 60 J/cm2에서 약간 더 낮았다; 하지만 SARS-CoV-2 실험이 세포 시딩, 세포 계대 및 세포 배지에서 차이를 갖는 독립적 실험실에서 실행되었기 때문에, 세포독성 검정에 약간의 변동이 예상된다.
도 63a 및 도 63b는 도 62a 및 도 62b와 유사하지만 MOI가 0.01로 증가된 실험 데이터를 나타낸다. 도 63a는 1시간 동안 SARS-CoV-2 분리주 USA-WA1/2020에 의해 0.01 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대해 7.5 내지 60 J/cm2 범위의 용량의 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 나타내는 차트(6300)이다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다. 도 63b는 도 63a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트(6310)이다. 도시된 바와 같이, MOI를 0.01로 증가시키는 것은 도 62a 및 도 62b에서 0.001의 MOI에 대해 이전에 도시된 바와 같이 SARS-CoV-2 복제에서 유사한 용량-의존성 감소를 산출하였다. 투입 바이러스의 양을 (예를 들어, MOI 0.001에서 MOI 0.01로) 10배 증가시킴에도 불구하고, 425nm 청색광을 사용한 7.5 J/cm2의 짧은 2.5분 용량은 여전히 24 h.p.i.에서 적어도 2-log만큼 SARS-CoV-2 복제의 감소를 입증하였다.
도 63c는 도 63a 내지 도 63b의 TCID50 검정을 위해 수집된 샘플에 대한 역전사 폴리머라제 연쇄 반응(rRT-PCR)을 사용한 SARS-CoV-2 RNA의 평가를 나타내는 표(6320)이다. 검출을 위한 사이클 수는 기본 테스트 결과이며 Cq(quantification cycle)로 지칭될 수 있는데, 낮은 Cq 값은 표적의 더 높은 초기 양을 나타낸다. 제시된 바와 같이, SARS-CoV-2 게놈 RNA의 용량-의존성 감소가 존재하고; 이는 SARS-CoV-2에 대한 425nm 광의 영향을 추가로 실증한다. rRT-PCR 테스트 검출에서의 425 nm 광 용량 사이의 배수 감소는 복제 적격 바이러스에 대해 관찰된 것보다 낮았으며(TCID50 검출), 이는 SARS-CoV-2 바이러스 RNA가 감염성 비리온의 감소에도 불구하고 용이하게 검출 가능하다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는, 425nm 청색광이 바이러스 입자의 불활성화에 비해 바이러스 RNA 복제 및 RNA 패키징에 영향을 덜 미칠 수 있음을 암시한다.
도 64a 및 도 64b는 48 h.p.i.에서 0.01의 MOI로 감염된 Vero 76 세포를 사용한 제2의 독립적인 실험실 평가에 의해 획득된 도 63a 및 도 63b와 유사한 실험 데이터를 나타낸다. 도 64a는 SARS-CoV-2에 의해 0.01 MOI로 감염된 Vero 76 세포에 대해 7.5 내지 60 J/cm2 범위의 용량에서 425 nm 광에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트(6400)이다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다. 도 64b는 도 64a에 도시된 바와 같은 광 용량에 대한 SARS-CoV-2 복제에서의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트(6440)이다. 도 63a 및 도 63b와 일치되게, SARS-CoV-2 복제에 대한 425nm 청색광의 용량-의존성 효과에서의 유사한 경향이 도 64a 및 도 64B에서 관찰된다. 중요하게는, 용량-의존성 경향은 세포 유형(Vero 76), SARS-CoV-2 바이러스 스톡 제제, 세포 배양 배지 및 생존율 검정에서의 차이에도 불구하고 유사한 log 감소를 나타내었다.
SARS-CoV-2에 대한 광의 항바이러스 활성이 425nm 청색광에 특이적인지를 이해하기 위해, 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포를 고용량 적색광에 노출시켰다. 이와 관련하여, 도 65는 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 625 nm 적색광의 다양한 용량에 대한 TCID50/ml를 도시하는 차트(6500)이다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다. 15 J/cm2 내지 240 J/cm2 범위의 용량을 사용한 광범위한 조명 시간(Extensive illumination times)은 24 h.p.i.에서 TCID50/ml 감소를 나타내지 않았으며; 이는 425nm 청색광이 SARS-CoV-2 불활성화를 초래하는 고유한 항바이러스 환경을 도출한다는 것을 입증한다. 이와 관련하여, VeroE6 세포주에서 비교적 안전한(예를 들어, 25% 미만의 세포독성) 효과적인 살바이러스 용량으로 그리고 기도 및 모든 혈관에서 발견되는 것과 같은 내피 세포에서 훨씬 더 높은 용량으로 425 nm의 광이 투여될 수 있다. 적색광은 24/48시간에 걸쳐 TCID50에 의해 측정된 바와 같이, SARS-CoV-2 복제에 대해 거의 또는 전혀 효과를 갖지 않을 수 있고, 및/또는 바이러스 로드를 증진시킬 수 있다. 그러나, 적색광은 청색광에 대한 노출로 인한 염증을 감소시킬 수 있으며, 이는 세포 생존율에 긍정적으로 영향을 미침으로써 세포독성을 저하시킬 수 있다. 염증의 감소는 바이러스 감염을 처치하는 경우에, 특히 바이러스가 시토카인 폭풍을 도출할 수 있고 및/또는 염증이 2차 박테리아 감염을 유발할 수 있는 경우에 유익할 수 있다. 따라서, 청색광, 예컨대 약 425 nm의 광과 하나 이상의 항염증 파장의 적색광의 조합은 생물학적 효과의 바람직한 조합을 제공할 수 있다.
세포-연관 SARS-CoV-2에 대한 425nm 청색광의 효능은 세포에서 항바이러스 환경을 도출하는 청색광과 세포-무관 비리온의 불활성화의 조합일 수 있다. 이들을 구별하기 위해, 도 66a 및 도 66b는 2개의 독립적인 실험실에 의해 평가된 세포-무관 SARS-CoV-2 불활성화를 나타낸다. ~105 그리고 ~106 TCID50/ml의 등가물을 함유하는 2종의 상이한 바이러스 현탁액을 425nm 청색광의 표시된 용량으로 조명하였다. 조명 후에, 바이러스를 도 66a의 차트(6600)에 도시된 바와 같이 제1 실험실에서 Vero E6 세포에 대해 그리고 도 66b의 차트(6610)에 도시된 바와 같이 제2 실험실에서 Vero 76 세포에 대해 TCID50에 의해 검정하였다. 도 66a에 도시된 바와 같이, 제1 실험실에서는, 저용량의 425nm 광이 7.5 J/cm2(또는 90% 초과)에서 적어도 1 log 감소, 15 J/cm2(또는 99% 초과)에서의 적어도 2 log 감소, 30 J/cm2(또는 99.9% 초과)에서의 적어도 3 log 감소, 및 60 J/cm2(또는 99.99% 초과)에서의 적어도 4 log 감소로 106 TCID50/ml SARS-CoV-2를 불활성화시키는데 충분하였다. 데이터의 유사한 경향이 도 66b에 도시된 바와 같이 Vero 76 세포에 대해 제2 실험실에서 관찰되었다. SARS-CoV-2 불활성화 감소가 덜 극적임에도 불구하고, 적어도 2 log 감소가 60 J/cm2(또는 적어도 99%)에서 여전히 관찰되었다. SARS-CoV-2 바이러스 스톡 제조, 세포 배양 배지, 및 바이러스를 검정하는데 사용된 세포 유형을 포함하는 실험실들 사이의 기술적 차이는 감수성의 규모에 영향을 미치는 인자일 수 있다. 종합적으로, 2개의 독립적인 실험실로부터의 결과는 저용량의 425nm 청색광(예를 들어, ≤ 15 J/cm2)이 세포-무관 및 세포-연관 SARS-CoV-2의 감염 및 복제를 세포 생존율에 대한 영향을 최소화하면서 효과적으로 억제한다는 것을 입증하였다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다.
수집된 데이터의 완전성을 위해, 도 67a 및 도 67b는, Vero E6 세포가 녹색광의 용량 또는 적색광의 용량에 노출될 때 감소된 퍼센트 생존율을 보이지 않음을 나타내기 위해 제공된다. 도 67a 및 도 67b 모두에서, 다수의 세포가 2X105개 세포, 1X105개 세포, 및 5X104개 세포로 제공되었다. 도 67a는 Vero E6 세포가 0-180 J/cm2 범위의 용량에서 530 nm 광 하에서 감소된 생존율을 보이지 않음을 나타내는 차트(6700)이다. 도 67b는 Vero E6 세포가 0 내지 240 J/cm2 범위의 용량에서 625nm 광 하에서 감소된 생존력을 보이지 않음을 나타내는 차트(6710)이다.
SARS-CoV-2 및 다른 호흡기 바이러스 병원체에 대한 치료적 대응책에 대한 신속한 필요성은 기존의 공중 보건 조치를 보완할 수 있는 신규 접근법의 신속한 개발을 유도한다. 본원에 개시된 바와 같이, LED 어레이는 안전한 가시 청색 425nm 광이 세포-무관 및 세포-연관 SARS-CoV-2 감염 및 복제 양자 모두를 용량-의존성 방식에서 억제할 수 있다는 것을 최초로 입증하도록 신중하게 설계되었다. 2개의 독립적인 실험실로부터의 결과로부터, 저용량의 425nm 청색광(예를 들어, ≤ 15 J/cm2)이 Vero E6 세포 생존율에 영향을 최소화하면서 SARS-CoV-2의 감염 및 복제를 효과적으로 억제한다는 것(예를 들어, > 99%)이 입증된다. 중요하게는, 인간 기관/기관지 조직으로부터 확립된 3D EpiAirway 조직 모델에서 ≤60 J/cm2 이하의 425nm 광의 용량에 양호한 내성을 나타냈다.
EpiAirway 모델은 장벽 특성(barrier property) 및 대사 기능을 갖는 분화된 생체내-유사 상피 구조를 제공하기 위해 공기/액체 계면에서 배양된 인간 점액섬모 기도 상피의 상업적으로 입수 가능한 시험관내 기관형적 모델이다. 전임상 테스트에 사용되는 동물의 수를 감소시키기 위해 동물 모델 테스트를 관련된 시험관내 인간-유래 테스트 시스템으로 대체하려는 강한 세계적인 모멘텀이 존재한다. OECD(Organization for Economic Co-operation and Development)에서 확립한 흡입 독성에 대한 현행 테스트 지침(TG403, TG433, 및 TG436)은 LC50(예를 들어, 테스트 동물의 50%의 사망을 유발하는데 요구되는 농도)를 결정하기 위한 동물의 사용을 약술한다. EpiAirway 시험관내 조직 모델을 사용하여 테스트 물품의 IC25 값(조직 생존율을 비히클 대조군-처치된 조직의 25%만큼 감소시키는데 요구되는 농도)을 결정할 수 있다. 3시간의 노출 후, 모델은 GHS(Globally Harmonized System) Acute Inhalation Toxicity Category 1 및 2, 그리고 EPA(Environmental Protection Agency) Acute Inhalation Toxicity Category I-II 분류를 통해 화학물질을 사용하여 호흡기 조직 생존율을 예측하는 것으로 나타났다. 독성 화학물질로의 연장된 노출 시간(예를 들어, 24 및 72시간)은 또한 생체내 반응을 반영하고, 인간에서 호흡기 독소(respiratory toxins)에 대한 EpiAirway 모델의 예측 값을 입증하였다. 또한, 이러한 균일한 시험관내 모델은 광의 광학적 전달을 적절한 작은 설치류 해부구조에 대해 스케일하려고 시도하기보다는, 고정된 표면적에 적용되는 광의 안전성 용량(예를 들어, J/cm2)을 평가하는데 이상적으로 적합하다.
도 60a 내지 도 60C에서 앞서 나타낸 바와 같이, EpiAirway 모델을 385nm, 405nm 및 425nm의 파장을 갖는 광에서 다양한 용량 범위에 노출시켰다. 385 nm에서의 UVA 광에 대한 노출은 45 J/cm2 초과 시 25%를 초과하는 생존율 손실을 나타내었으며, EpiAirway 모델에서 급성 세포독성에 대해 확립된 IC25 역치를 위반하는 용량이 식별되었다. 대조적으로, 425nm 청색광 용량의 더 높은 용량은 검증된 급성 기도 자극에 대한 IC25 역치에 도달하였다. 60 J/cm2의 항바이러스성(예를 들어, 99.99%를 초과하는 SARS-CoV-2 감소) 425 nm 청색광 용량으로의 조명 후에 100% 초과의 조직 생존율이 관찰되었다. 385nm, 405nm, 및 425nm에서 관찰된 뚜렷한 생존율 프로파일은 3D EpiAirway 조직 모델이 용량-및 파장-의존적 방식에서 광 요법과 연관된 급성 호흡기 효과를 식별하기 쉽다는 것을 입증한다. 425nm에서의 120 J/cm2까지의 생존율의 최소 손실은 3D 인간 호흡기 조직 모델이 이 파장에 대해 고도의 내성을 갖는다는 것을 나타낸다. 도 61a 내지 61c에서, 2D Vero E6 세포 배양물은 15 J/cm2 이상에서 425nm 용량에 대한 세포 밀도-의존성 생존율 반응을 나타내었으며, 여기서 표면적 당 낮은 시딩 밀도는 광 유발 세포독성 효과에 더 민감하였다. 2D Vero E6 세포 배양물과 비교하여 425nm 청색광에 대한 3D EpiAirway 조직 모델의 증진된 내성(tolerance)은, 3D 배양물 중의 세포가 종종 약물 처치에 대해 더 내성이 있고, 약물 대사가 더 효과적이며, 약물-유발 아폽토시스에 대한 증가된 내성(resistance)이 있다는 것을 고려하면 놀랍지 않다. 3D 조직 모델의 특징은 생체내 조직과 관련하여 관찰된 세포 속성을 더 밀접하게 반영한다. 3D 호흡기 조직 모델에서의 SARS-CoV-2 감염 및 복제에 대한 최적 조건을 개발하는 것은 SARS-CoV-2를 불활성화하는 425nm 청색광의 능력을 통제하는 메커니즘을 규명하는데 도움이 될 것이다.
SARS-CoV-2를 불활성화하기 위한 425nm 청색광의 기초가 되는 메커니즘이 여전히 개발 중에 있지만; 추정 분자 기여자(putative molecular contributor)에 대한 간략한 소개가 적절하다. 비-색소침착된 세포에 대한 청색광의 영향을 지배하는 분자 메커니즘은 이제 밝혀지기 시작한다. 청색광의 효과는 광화학의 제1 법칙을 따라야 하며, 이는 광이 효과를 갖도록 흡수되어야 함을 명시한다. 시토크롬 c 옥시다제, 플라빈, 포르피린, 옵신 및 니트로소화 단백질을 포함하는, 청색광에 대한 소수의 광수용체가 비-색소침착 세포에서 식별되었다. 광수용체에 의한 광 흡수는 세포-무관 또는 세포-연관 환경에서 SARS-CoV-2를 불활성화하는 기능을 할 수 있는 반응성 산소 종(ROS) 및/또는 산화질소(NO)의 방출로 이어질 수 있다. 반응성 산소 종 및/또는 생물활성 NO는 면역 신호전달에 수반되는 전사 인자, 예컨대 활성화된 B 세포의 핵 인자 카파-경쇄-인핸서(NF-κB) 및 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호전달의 활성화를 도출할 수 있다. NFκB 및 MAPK 경로는 SARS-CoV-2 복제를 방해할 수 있는 선천성 및 염증성 면역 반응 분자의 전사 활성화로 이어질 수 있다. 산화질소는 또한 바이러스 코딩된 효소 단백질의 활성 부위에서의 시스테인 잔기의 S-니트로실화를 통해 세포-연관 SARS-CoV-2의 불활성화를 매개할 수 있다. 반응성 산소 종 및/또는 NO는 또한 세포-무관 비리온을 불활성화시키는 기능을 할 수 있다. 세포 배지에 존재하는 광증감제는 감염 및 복제를 방지하기 위해 비리온 단백질 및/또는 바이러스 RNA에 직접적으로 영향을 미치는 ROS 및/또는 NO의 생성을 촉진할 수 있다. 405nm 광에 의한 세포-무관 고양이 칼리시바이러스(FCV)의 불활성화가 배지 내의 천연 발생 광증감제에 의존적이었음이 또한 입증되었다. 중요하게는, FCV는 인공 타액 및 혈장에서 4 로그만큼 불활성화되었으며, 이는 세포-무관 바이러스의 광-유발 불활성화가 생물학적-관련 조건 하에 획득 가능하다는 것을 나타낸다. SARS-CoV가 NO 공여자 분자의 외인성 첨가에 의해, 또는 가능하게는 단일 산소에 의해 불활성화될 수 있다는 것을 입증하는 증거가 산화질소에 의한 SARS-CoV-2 불활성화의 가능성을 입증한다.
전술된 실험에서, 물질 및 방법은 참조를 위해 아래에서 더욱 상세하게 제공된다. 세포, 조직 및 바이러스와 관련하여, Vero E6 세포를 ATCC로부터 구입하였고, 10% FetalCloneII(HyClone) 및 1% Antibiotic- Antimycotic(Gibco)으로 보충된 DMEM(Sigma-Aldrich) 내에서 유지하였다. Vero 76 세포(ATCC CRL-1587)를 2 mM L-글루타민 및 5% FBS가 보충된 MEM에서 유지하였다. 1차 인간 기도 상피(EpiAirway AIR-100, MatTek Corporation)를 MatTek Corporation의 트랜스웰 인서트(transwell inserts)에서 28일 동안 배양하였다. 배양된 조직을 기저 구획에 포매된 아가로스와 함께 24 웰 플레이트로 운송하였다. 도착 시, 트랜스웰 인서트를 제거하고 기저 구획에 차가운 유지 배지(Maintenance Media)를 갖는 6-웰 플레이트에 배치하였고; 정단 표면에 배지를 첨가하지 않았다. 세포를 실험 사용 전에 37°C 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 생 바이러스를 사용한 모든 연구는 확립된 안전성 지침을 고수하면서 2개의 독립적 생물안전 등급-3(BSL-3) 실험실, MRI Global의 캔자스 시티 시설 및 유타 주립 대학교의 항바이러스 연구소에서 수행하였다. 두 실험실 모두에서, SARS-CoV-2(USA_WA1/2020)를 WRCEVA(World Reference Center for Emerging Viruses and Arboviruses)로부터 입수하여, 약간 변형하여 증식시켰다. MRI Global에서, Vero E6 세포를 10% FBS(Avantor, 97068-085), 1% 비필수 아미노산(Corning 25-025-Cl), 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(VWR 97063-708)으로 보충된 DMEM(Gibco; 12320-032)과 함께 밤새 배양하였다. 마스터 스톡을 생성하기 위해, 세포를 감염 전에 감염 배지(5% FBS를 갖는 상기와 같음) 내에서 대략 0.08의 MOI로 감염시켰다. 세포를 매일 세포병변 효과에 대해 모니터링하였고, CPE가 100%에 접근함에 따라 감염후 4일에 수확하였다. 작업 스톡(Working stocks)을 Vero E6 세포에서 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 DMEM/F12 배지(Gibco; 11330-032)와 함께 0.005의 MOI로 배양하였다. 세포를 CPE에 대해 모니터링하고, CPE가 70%에 접근함에 따라 감염후 2일에 수확하였다. 세포 배양 파편을 500xg에서 5분 동안 원심분리에 의해 펠릿화하고, 바이러스 스톡을-80°C에서 저장하였다. 바이러스 스톡의 감염성을 TCID50 검정에 의해 결정하였다. 유타 주립 대학교에서, SARS-CoV-2(USA_WA1/2020)를 Vero 76 세포에서 증식시켰다. 감염 배지는 2mM l-글루타민, 2% FBS, 및 50 μg/mL 겐타미신으로 보충된 최소 필수 배지(Minimal Essential Media)였다.
인간 조직에 대한 세포독성 검정을 위해, 조명 전에, 인간 조직 트랜스웰 인서트 상에서 유지 배지를 교체하였다. 조직을 385nm, 405nm, 또는 425nm 광으로 조명하고 37°C 및 5% CO2에서 3시간 동안 인큐베이션하였다. 제조업체의 지침에 따라 EpiAirway MTT 검정을 사용하여 세포독성을 결정하였다. 간략하게, 조직을 TEER 완충재로 헹구고, 미리 가온된 MTT 시약에 넣고, 37°C 및 5% CO2에서 90분 동안 인큐베이션하였다. MTT 용액을 2시간 동안 진탕시킴으로써 MTT 추출제 용액으로 추출하였다. 조직 인서트를 폐기하고, 추출제 용액을 96 웰 플레이트에 첨가하여 570 nm에서 판독하였다. 추출제 용액은 실험 블랭크로서 기능하였고, 세포 생존율을 조명하지 않은 플레이트에 대해 계산하였다.
세포주에 대한 세포독성 검정을 위해, Vero E6 세포를 투명한 24-웰, 48-웰, 및 96-웰 플레이트(Corning)에서 다양한 시딩 밀도로 인큐베이션하고, 37°C 및 5% CO2에서 밤새 인큐베이션하였다. 세포를 385nm, 405nm 또는 425nm 광으로 조명하고, 조명후 24시간 동안 37°C 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, 세포독성을 변형된 CellTiterGlo One Solution(Promega)을 사용하여 결정하였다. CellTiterGlo One Solution("CTG")의 양을 예비 실험에서 최적화하였다. 24 웰 플레이트에 대해, 100 μl 용액을 사용하고, 60 μl 용액을 48 및 96 웰 플레이트에 대해 사용하였다. 세포를 오비탈 진탕기 상에 2분 동안 두고, 화학발광 신호를 10분 동안 안정화시킨 후, 50 μl의 용액을 흑색 웰, 흑색 저부 96-웰 플레이트에 첨가하고, GloMax(Promega) 상에서 CellTiterGlo 프로그램을 사용하여 판독하였다. CellTiterGlo One 용액이 블랭크로서 기능하였고, 세포 생존율을 조명하지 않은 플레이트에 대해 계산하였다.
세포독성 분석을 조명후 48시간에 수행하였다. 세포를 세포독성에 대해 0.01% 뉴트랄 레드로 2시간 동안 처리하였다. 과량의 염료를 PBS로 세포로부터 헹구었다. 30분 동안 50% Sorensen의 시트레이트 완충재/50% 에탄올로 흡수된 염료를 세포로부터 용리시켰다. 완충재를 복제 당 10개의 웰에 첨가하였다. 광학 밀도를 560 nm에서 측정하고, 세포 생존율을 조명하지 않은 세포에 대해 계산하였다.
항바이러스 검정을 변형된 별개의 실험실에서 수행하였다. MRI Global에서는, 세포를 0.01 및 0.001의 MOI(multiplicity of infection)에서 삼중으로 SARS-CoV-2에 감염시켰다. 감염후 1시간에서, 감염된 세포를 특정 용량의 425nm 광으로 조명하였다. TCID50 결정 및 qPCR 분석을 위해 감염후 24시간 및 48시간에서 세포 배양 상청액을 수확하였다. 비조명 대조군 및 비바이러스 대조군을 각각 바이러스 성장 및 세포독성에 대한 양성 대조군으로서 포함시켰다. 세포독성 분석을 상기와 같이 조명후 24시간에 수행하였다.
Vero 76 세포를 0.01 및 0.001의 MOI에서 SARS-CoV-2로 감염시켰다. 감염후 1시간에서, 감염된 세포를 지정된 용량의 425 nm 광으로 조명하였다. TCID50 결정을 위해 감염후 48시간에서 세포 배양 상청액을 수확하였다. 비조명 대조군 및 비바이러스 대조군은 각각 바이러스 성장 및 세포독성에 대한 양성 대조군으로서의 역할을 하였다. 세포독성 분석을 조명후 48시간에 수행하였다.
살바이러스 검정을 개별 실험실에서 병행하여 수행하였다. 한 실험실에서는, 105 및 106 TCID50/ml을 함유하는 1 mL 용액을 다양한 광 용량으로 조명하였다. 이어서, TCID50 검정을 통해 바이러스를 Vero E6 세포 상에서 삼중으로 적정하였다. 비조명 대조군은 바이러스 성장에 대한 양성 대조군의 역할을 하였다.
한 실험실에서는, 105 및 106 TCID10/ml을 함유하는 1 mL 용액을 다양한 광 용량으로 조명하였다. 이어서, TCID50 검정을 통해 바이러스를 Vero 76 세포 상에서 삼중으로 적정하였다. 비조명 대조군은 바이러스 성장에 대한 양성 대조군의 역할을 하였다.
SARS-CoV-2 샘플에 대한 바이러스 RNA 수준을 CDC N1 검정을 사용하여 정량적 RT-PCR에 의해 결정하였다. RT-PCR 반응을 위한 샘플은 핵산 추출 없이 배양 상청액 중 살아있는 바이러스였다. N1 뉴클레오캡시드 유전자 표적 영역에 대한 프라이머 및 프로브는 Integrated DNA Technologies(2019-nCoV CDC RUO Kit, No. 10006713)에서 공급받았다. TaqPath 1-step RT-qPCR Master Mix, CG는 ThermoFisher(No. A15299)로부터 공급받았다. 반응 부피 및 열 사이클링 파라미터는 CDC 2019-신규 코로나바이러스(2019-nCoV) Real-Time RT-PCR Diagnostic Panel: 사용 지침서에 공개된 것을 따랐다. RT-PCR 반응을 위해, 반응 웰 당 20mL의 최종 총 부피를 위해, 15mL의 제조된 마스터 믹스를 각각의 웰에 첨가한 후 각 샘플 5mL를 첨가하였다. 반응을 Bio-rad CFX 실시간 PCR 기기 상에서 실행하였다.
TCID50 검정은 약간 변형하여 두 실험실 모두에서 아래와 같이 수행하였다. 한 실험실에서는, Vero E6 세포를 96 웰 플레이트에 0.1 ml/웰의 완전 배지(10% 소태아혈청 및 1X 페니실린/스트렙토마이신을 갖는 DMEM/F12) 내에 10,000 세포/웰로 플레이팅하고, 37°C, 5% CO2 가습 인큐베이터 내에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, 바이러스 샘플을 0.1 ml 바이러스를 0.9 ml 희석제에 첨가하고, 간략하게 볼텍싱하고, 목적하는 수의 희석이 달성될 때까지 반복함으로써 1:10 희석으로 비-보충 DMEM/F12 배지 내로 연속 희석하였다. 배지를 96 웰 플레이트로부터 경사분리하고, 0.1 ml의 각각의 바이러스 희석액을 5 또는 8개의 웰에 분취하였다. 37°C, 5% CO2에서의 인큐베이션 4일 후에, 플레이트를 세포변성 효과의 존재에 대해 점수화하였다. TCID50/ml를 Reed & Muench 방법을 사용하여 제조하였다. 제2 실험실에서는, 세포 배양 샘플을 연속 희석하고, 신선한 Vero 76 세포 상에 4중으로 플레이팅하였다. 플레이트를 감염후 6일에 CPE에 대해 시각적으로 검사하였다. 웰을 양성 또는 음성으로 나타내고, 바이러스 역가를 Reed-Muench 종점 희석 방법을 사용하여 계산하였다.
도 68a는 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량(J/cm2)의 상이한 시딩에 대한 RLU(raw luminescence value)를 나타내는 차트(6800)이다. 도 68b는 도 68a의 Vero E6 세포 밀도 및 다양한 광 용량의 상이한 시딩에 대한 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(6810)이다. 도 68b는 세포 밀도가 106 세포를 초과할 때까지 Vero E6 세포의 생존율이 포화에 도달할 수 없다는 것을 나타낸다. 다양한 광 용량에 기초한 RLU 및 퍼센트 생존율은 100μL 및 200μL의 CTG(CellTiter-Glo) 양자 모두가 상이한 Vero E6 세포 밀도를 시딩한 후 세포 생존율을 측정하는데 효과적인 부피라는 것을 입증한다. 도 68a 및 도 68b에 대해, 100 μL CTG를 갖는 2X105 세포, 100 μL CTG를 갖는 1X105 세포, 100 μL CTG를 갖는 5X104 세포, 200 μL CTG를 갖는 2X105 세포, 200 μL CTG를 갖는 1X105 세포, 및 200 μL CTG를 갖는 5X104 세포의 세포 밀도가 표시된다. 도 68c는 CTG가 106 Vero E6 세포 초과의 세포 밀도를 측정하는데 효과적인 시약임을 나타내기 위해 RLU 대 총 세포 수를 비교하는 차트(6820)이다. RLU 값 대 총 세포 수를 500μL CTG, 250 μL CTG, 및 100μL CTG에 대해 제공하고, 데이터를 +/-표준 편차로 나타낸다.
도 69a는 SARS-CoV-2로 감염된 Calu-3 세포에 대한 감염후 24시간 및 48시간에서의 TCID50/ml 대 용량의 차트(6900)이다. 도 69b는 도 69a의 Calu-3 세포에 대한, 퍼센트 세포독성과 비교한 SARS-Cov-2의 퍼센트 감소를 나타내는 차트(6910)이다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다. 도 69b에 대해, SARS-Cov-2의 퍼센트 감소 및 퍼센트 세포독성에 대한 차트 라인은 도 69a에 도시된 용량에 기초한 비선형 회귀 곡선으로서 제공된다. 제시된 바와 같이, 425 nm에서의 가시광은 인간 호흡기 세포주인 Calu-3에서 SARS-CoV-2의 바이러스 복제를 억제한다. Calu-3 세포를 0.1의 MOI로 SARS-CoV-2로 감염시키고, 감염후 1시간에서 425 nm 광의 표시된 용량에 노출시켰다. SARS-CoV-2 샘플을 감염후 24시간 및 48시간에서 TCID50 검정을 위해 수확하였다. 15 J/cm2의 용량에 대한 단일 처치 후에 99%를 초과하는 바이러스 감소가 관찰되었다. 도 69b에 제시된 바와 같은 SARS-CoV-2 바이러스의 퍼센트 감소를 각각의 용량 및 시점에 대해 계산하였다. 전술된 바와 같이, SI(즉, 선택성 지수)는 처치된 세포에 대한 CC50 대 EC50의 비로 정의될 수 있다. 도 69b에 나타난 바와 같이, 감염후 24시간 및 48시간에서의 SARS-CoV-2의 50% 퍼센트 감소는 비교적 낮은 용량 값에서 나타난다. 이와 관련하여, 바이러스 복제를 억제하는 광 용량은 감염후 24시간에서 100을 초과하고 바이러스에 감염되지 않은 Calu-3 세포의 세포 생존율을 요인으로 고려할 때 25를 초과하는 바람직한 선택성 지수(SI) 값을 갖는다.
도 70a는 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트(7000)이다. 도 70b는 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트(7010)이다. 도 70a 및 도 70b 양자 모두에서, 표시된 용량의 광을 감염후 1시간에 적용하고, 용량 반응을 감염후 24시간에 결정하였다. 용량은 50 mW/cm2의 방사 조도로 425 nm 광을 적용하여 2.5분(7.5 J/cm2의 경우), 5분(15 J/cm2의 경우), 10분(30 J/cm2의 경우), 15분(45 J/cm2의 경우), 및 20분(60 J/cm2의 경우)의 시간 동안 투여하였다. 이전에 제시된 차트와 일치하게, 양쪽 MOI 값에 대해 SARS-CoV-2 복제에 대한 425nm 청색광 용량-의존성 효과에서 유사한 경향이 관찰된다. 세포독성 곡선은 약 30.2의 CC50을 나타낸다. 도 70a에서, SARS-CoV-2의 퍼센트 감소는 7.5 J/cm2만큼 낮은 용량에 대해 100%에 가깝고, 상응하는 비선형 회귀 곡선은 0 J/cm2 용량에서 또는 그 근처에서 급격한 감소를 갖는다. SI 계산을 목적으로, 약 30의 SI 값(예를 들어, CC50/EC50)을 제공하기 위해, 1의 보존적 값(conservative value)을 EC50 값에 대해 선택되었다. 도 70b에서, SARS-CoV-2의 퍼센트 감소는 7.5 J/cm2 용량에 대해 100%로부터 더 멀고, 이에 의해 0 J/cm2 용량을 약간 초과하는 용량에서 0%를 향한 감소를 갖는 상응하는 비선형 회귀 곡선을 제공한다. 이러한 방식으로, 약 9의 SI 값(예를 들어, CC50/EC50)을 제공하기 위해 EC50 값에 대해 약 3.4의 값이 표시될 수 있다. 실험에서의 가변성으로 인해, 데이터 세트에서의 약간의 차이가 예상될 수 있다. 이와 관련하여, 도 70a 및 도 70b에 도시된 결과는 유사한 것으로 간주될 수 있으며, 일반적인 실험적 변동 내에 있을 수 있다.
도 70a 및 도 70b는 EC50 값을 결정하기 위한 세포 수준에서의 SARS-CoV-2의 퍼센트 감소를 제공하지만, 표적 조직에 대한 IC25 값은 적합한 LTI 처치 값을 결정하는데 필요하다. 도 70c는 425 nm 광에 대한 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(7020)이다. MTT 염료를 포르마잔으로 환원시키는 NAD(P)H-의존성 세포 옥시도리덕타제 능력의 효소 활성을 평가함으로써 세포 생존율의 척도인 MTT 검정에 의해 노출후 3시간에서의 조직 생존율을 결정하였다. 차트(7020)로부터, IC25 값은 생존율 곡선이 75%(예를 들어, 조직 생존율 25% 감소)인 용량에 상응한다. 도 70c에서, IC25 값은 중첩된 파선으로 나타낸 바와 같이 약 157이다. 도 70a 및 도 70b의 EC50 값과 조합하여, 상응하는 LTI 값은 도 70a에 대해 약 157 및 도 70b에 대해 약 46으로 결정될 수 있다.
도 71a 내지 도 71c는 450 nm의 피크 파장을 갖는 광을 사용한 것을 제외하고는 도 70a 내지 도 70c의 실험을 반복한다. 도 71a는 0.01의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 도시하는 차트(7100)이다. 도 71b는 0.001의 MOI로 감염된 Vero E6 세포에 대한 SARS-CoV-2 복제의 퍼센트 감소 대 퍼센트 세포 세포독성을 나타내는 차트(7110)이다. 이전에 제시된 차트와 일치하게, 양쪽 MOI 값에 대해 SARS-CoV-2 복제에 대한 450nm 청색광 용량-의존성 효과에서 유사한 경향이 관찰된다. 세포독성 곡선은 60 초과의 CC50를 나타내는데, 이는 이러한 곡선이 50% 세포독성까지 연장되지 않기 때문이다. 결국, 60 초과의 CC50 값에 기초한 SI 값은 또한 특정 SI 값보다 큰 것으로 간주될 수 있다. 도 71a에서, 8 초과의 SI 값(예를 들어, CC50/EC50)을 제공하기 위해 EC50 값에 대해 약 7.2의 값이 표시될 수 있다. 도 71b에서, 약 15 초과의 SI 값(예를 들어, CC50/EC50)을 제공하기 위해 EC50 값에 대해 약 4.1의 값이 표시될 수 있다. 이전과 같이, 실험의 가변성으로 인해, 데이터 세트의 약간의 차이가 예상될 수 있다. 이와 관련하여, 도 71a 및 도 71b에 도시된 결과는 유사한 것으로 간주될 수 있으며, 일반적인 실험적 변동 내에 있을 수 있다.
도 71c는 450 nm 광에 대한 단일 공여자로부터의 1차 인간 기관/기관지 조직에 대한 다양한 용량에서의 퍼센트 생존율을 나타내는 차트(7120)이다. 도 70c와 같이, 조직 생존율을 노출후 3시간에서 MTT 검정에 의해 결정하였다. 차트(7120)로부터, IC25 값은 약 330에서 결정될 수 있다. 도 71a 및 도 71b의 EC50 값과 조합하여, 상응하는 LTI 값은 도 71a에 대해 약 46 및 도 71b에 대해 약 80으로 결정될 수 있다. 도 71c는 360 J/cm2의 용량에서 약 63% 생존율을 나타내지만, 생물학적 복제(biological replicate) 사이의 가변성은 이 용량에서 높았다. 이와 관련하여, IC25 값은 330의 근사값보다 훨씬 더 클 수 있으며, 이는 유의한 독성이 관찰되기 전에 매우 높은 용량이 투여될 수 있음을 나타낸다.
도 72는 도 70a 내지 도 70c 및 71a-71c의 실험을 요약한 표(7200)이다. 450 nm 광에 대한 더 높은 SI 및 LTI 값은 주로 425 nm 광에 비해 더 낮은 세포독성의 결과이다. 더 낮은 EC50 값은 425nm에서 더 효과적인 바이러스 억제를 입증하지만, 이는 450 nm에서보다 더 낮은 광 용량에서 더 높은 세포독성 값과 연관될 수 있다. 이상적으로, 광 요법은 가능한 한 높은 CC50 값과 함께 더 낮은 EC50 값을 포함할 수 있다. 상이한 표적화된 병원체 및 조직 유형은 상이한 LTI 값을 제공할 수 있다. 이와 관련하여, 본 개시내용에 따른 LTI 값은 적용에 따라 2 이상, 또는 2 내지 100,000 범위, 또는 2 내지 1000 범위, 또는 2 내지 250 범위의 값으로 제공될 수 있다. 실험적 가변성을 고려하면, 425 nm 내지 450 nm 범위의 광을 사용한 SARS-CoV-2의 처치에 대해 제공된 예시적인 데이터는 임의의 상기 범위 내의 LTI 값이 달성될 수 있음을 나타낸다.
SARS-CoV-2에 대한 425 내지 450 nm 광의 항바이러스 활성을 측정하기 위해 상기에서 사용된 것과 유사한 기술을 사용하여, 야생형(WT) 및 타미플루-내성 인플루엔자 A에 대한 425 nm에서의 광의 항바이러스 활성을 조사하였다. 도 73a는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후에 상이한 초기 바이러스 용량에 대한 나머지 바이러스 로드에 기초한 WT 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트(7300)이다. 초기 바이러스 용량은 1X104 및 1X105로 설정하였고, 0 J/cm2, 60 J/cm2, 및 120 J/cm2의 투여량에서 425 nm의 광으로 처치한 후의 나머지 바이러스 로드(예를 들어, 카피수)가 제시된다. 데이터는 60 J/cm2 또는 120 J/cm2 용량이 투여되었을 때 야생형 인플루엔자 A 바이러스 로드의 유의한 감소를 입증하며, 바이러스 로드의 추가적인 대략 0.5-log 감소가 더 높은 투여량에서 관찰되었다.
도 73b는 425 nm 광의 상이한 용량으로 처치한 후 단일 초기 바이러스 용량에 대한 나머지 바이러스 로드에 기초한 타미플루-내성 인플루엔자 A 바이러스의 역가를 나타내는 차트(7310)이다. 초기 바이러스 용량은 1X104로 설정하였고, 0 J/cm2, 60 J/cm2, 및 120 J/cm2의 투여량에서 425 nm의 광으로 처치한 후의 나머지 바이러스 로드(예를 들어, 카피수)가 제시된다. 초기 용량은 약 1X104로 제공되고, 0 J/cm2, 30 J/cm2, 60 J/cm2, 120 J/cm2, 180 J/cm2, 및 240 J/cm2의 투여량에서 425 nm의 광으로 처치한 후의 나머지 바이러스 로드(예를 들어, 카피수)가 제시된다. 데이터는 광이 투여되지 않았을 때 바이러스 로드의 증가, 및 최대 약 180 J/cm2의 바이러스 로드의 용량-의존성 감소(총 바이러스 로드의 대략 2-log 감소를 나타냄)를 도시한다.
도 74a는 다양한 용량에서 425 nm의 광으로 처치된 WT-인플루엔자 A에 대한 TCID50/ml 대 에너지 용량을 나타내는 차트(7400)이다. WT-인플루엔자 A에 대한 MOI는 0.01로 제공되었다. 선택된 용량은 0 J/cm2, 3 J/cm2, 7.5 J/cm2, 15 J/cm2, 30 J/cm2, 45 J/cm2, 60 J/cm2 및 90 J/cm2로 제공되었다. 24시간 후 및 48시간 후에 결과를 수집하였다. 광이 적용되지 않은 경우(예를 들어, 0 J/cm2의 용량), 바이러스 로드는 24시간에 103 카피로, 및 48시간에 105 카피로 증가하였다. 약 7.5 J/cm2 내지 60 J/cm2의 용량에서, 바이러스 로드의 용량-의존성 감소가 24시간에 관찰되었지만, 바이러스는 48시간에 유의하게 반동하였다. 그러나, 90 J/cm2의 용량에서, 바이러스 로드는 24시간까지 유의하게 감소하였고, 48시간에서는 유의하게 증가하지 않았다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다.
도 74b는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량으로 425 nm 광에 노출시켰을 때 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성 및 WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드의 퍼센트 감소를 나타내는 차트(7410)이다. WT-인플루엔자 A에 대한 MOI는 0.01로 제공되었다. 도시된 바와 같이, 용량은 0 J/cm2, 7.5 J/cm2, 15 J/cm2, 30 J/cm2, 45 J/cm2, 60 J/cm2 및 90 J/cm2로 제공되었다. 바이러스 로드의 감소 및 세포독성을 조사후 24시간 및 48시간에 모니터링하였다. 모든 용량에 대해서 어떠한 기간에도 세포독성이 사실상 관찰되지 않았다. 바이러스 로드의 감소는 용량 의존적이었고, 45 J/cm2, 60 J/cm2, 및 90 J/cm2의 용량은 바이러스 로드의 거의 완전한 감소를 입증하였다.
도 74c는 도 74a와 유사하지만 0.1의 시작 MOI를 갖는 차트(7420)이다. 이와 관련하여, 도 74c는 WT-인플루엔자 A로 감염되고 0 J/cm2, 3 J/cm2, 7.5 J/cm2, 15 J/cm2, 30 J/cm2, 45 J/cm2, 60 J/cm2 및 90 J/cm2의 용량의 425 nm 광으로 처치된 세포의 TCID50를 나타낸다. 24시간 후 및 48시간 후에 결과를 수집하였다. 바이러스 로드는 0 내지 15 J/cm2의 용량에 대해 24시간에서 상당히 일정하게 유지되었고, 용량이 90 J/cm2로 증가함에 따라 용량 의존적 방식으로 감소하였다. 다음 24시간에 걸쳐(즉, 노출 후 총 48시간), 바이러스 로드는 90 J/cm2 이외의 모든 투여량에서 유의하게 반동하였다.
도 74d는 도 74b와 유사하지만 0.1의 시작 MOI를 갖는 차트(7430)이다. 이와 관련하여, 도 74d는 인플루엔자 A-감염된 MDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포를 다양한 용량으로 425 nm 광에 노출시켰을 때 처치된 세포에 대한 퍼센트 세포독성 및 WT-인플루엔자 A의 바이러스 로드의 퍼센트 감소를 예시한다. WT-인플루엔자 A에 대한 MOI는 0.1로 제공되었다. 도시된 바와 같이, 용량은 0 J/cm2, 7.5 J/cm2, 15 J/cm2, 30 J/cm2, 45 J/cm2, 60 J/cm2 및 90 J/cm2로 제공되었다. 바이러스 로드의 감소 및 세포독성을 조사후 24시간 및 48시간에 모니터링하였다. 도 74b에서와 같이, 모든 용량에 대해 어떠한 기간에도 세포독성이 사실상 관찰되지 않았고, 바이러스 로드의 감소는 용량 의존적이었고, 45 J/cm2, 60 J/cm2, 및 90 J/cm2의 용량은 바이러스 로드의 거의 완전한 감소를 입증하였다. 서로에 대한 데이터 값들 및 데이터 경향을 입증하기 위해 특정 TCID50/ml 값들이 제시되며, 실제 값들은 실험실마다 상이할 수 있고, 제한을 의미하지 않는다.
결과를 요약하자면, 치료 광 처치는 특히 SARS-CoV-2 및 인플루엔자를 포함하는 다양한 바이러스에 대해 상기 논의된 바와 같이 파장, 방사 조도, 및 처치 시간의 다양한 조합을 포함하는 최적 용량으로부터 선택될 수 있다. 이상적으로, 광선요법은 단일 산소 및/또는 산화질소를 사용하여 지질 막을 손상시키는 것을 포함하는, 바이러스에 대한 이중 작용 메커니즘(dual mechanism of action)을 유도할 수 있다. 처치는 감염전 세포의 부재 시 세포외 뿐만 아니라 감염후 세포의 존재 시 세포내 양자 모두에서 효능을 입증한다. 항바이러스 효과는 현저하게 빠를 수 있다. 예를 들어, SARS-CoV-2 바이러스가 처치를 받지 못한 환자에서, 또는 심지어 Remdesivir로 치료된 환자에서 바디를 손상시킴에 따라 임상적으로 관찰된 바이러스 로드 감소 과정에 비해, SARS-CoV-2 바이러스의 불활성화는 24 내지 48시간 내에 입증되었다.
세포 및 조직에 사용되는 광에 대한 IC25 및 EC50 값의 비인 "광 치료 지수" 또는 "LTI"를 고려하는 것이 중요하다. 이상적으로, 광 처치는 지나치게 세포독성이 아닌 출력 수준에서 하나 이상의 표적 바이러스를 사멸시키는데 효과적일 것이다. 바람직하게는, IC25/EC50의 비는 가능한 높으며, 이는 2 초과를 포함한다. 각각의 바이러스에 대한 세포 시스템은 다수의 변수(예를 들어, 세포 밀도, 생산 감염에 대한 상이한 세포 유형, 배지 등)를 가지며, 이는 모든 세포 유형에 대해 단일 LTI를 갖는 것을 어렵게 만든다. 모든 바이러스에 걸친, 특히 호흡기 바이러스에 대한 세포주에 대해 LTI를 평가하기 위한 중요한 양태는 이들 바이러스가 감염될 가능성이 있는 인간 조직의 유형, 예컨대 대기도(AIR-100) 및 비강(NAS-100) 조직 양자 모두로부터의 EpiAirway를 평가하는 것을 포함한다. EpiAirway는 정상 인간-유래 기관/기관지 상피 세포로 이루어진 즉시 사용 가능한 3D 점액섬모 조직 모델이며, 또한 정상 인간 기질 섬유모세포(human stromal fibroblasts)와의 공동-배양 시스템(EpiAirwayFT)으로서 입수 가능하다. 50 mW/cm2에서 2.5분 처치 용량 후에 75배만큼 큰 감소가 관찰되었다. 광 요법은 감염후 바이러스 복제의 약 50%를 억제하는 유의한 항바이러스 활성을 나타낸다. 추가로, 이러한 처치는 8.5 J/cm2 초과의 용량에서 WT-인플루엔자 A에 대한 바이러스의 완전 로그 불활성화(full log inactivation)를 나타낸다. 8.5 J/cm2의 용량이 감염 후 인플루엔자에 대해 IC50를 제공하는 용량이었다. 이와 관련하여, 10 J/cm2 미만의 용량은 하나 이상의 별개의 메커니즘을 통해 상이한 바이러스를 제거할 수 있는 다중-병원성 처치를 제공할 수 있다. 특정 예에서, 5분 동안의 425 nm 광의 다중-병원성 처치 및 50 mW/cm2의 방사 조도는 SARS-CoV-2 및 인플루엔자 A 양자 모두를 치료하는데 효과적일 수 있다. 추가적으로, 약 60 J/cm2의 용량에서, 50 mW/cm2에서의 20분 노출로 425 nm 광을 사용하여 살바이러스 활성의 2-로그 초과 감소가 관찰되었다.
단지 425 nm에서의 SARS-CoV-2 및 인플루엔자에 대한 특정 조직의 항바이러스 검정에서 LTI 계산(예를 들어, IC25/EC50의 비)을 고려하면, 투여될 수 있는 안전하고 효과적인 용량의 광이 존재하는 것이 관찰된다. 바이러스 막은 다른 호흡기 바이러스와 유사하기 때문에, (SARS-CoV-2 및 인플루엔자 A에 의한 성공적인 결과에 기초하여) 이러한 처치는 모든 호흡기 바이러스에 대해 효과적일 수 있는 것으로 판단된다. 425 nm에서의 광을 사용한 결과를 405 nm 또는 385 nm에서의 결과와 비교할 때, 더 작을 수 있지만, LTI는 조직 유형에 따라 변경되는 것이 예상될 것이다. 본원에서 획득된 데이터를 외삽하면, 표면을 소독하기 위해 과거에 사용된 비교적 고출력의 광(예를 들어, 수백 J/cm2로 투여됨)은 생체내에서 안전하게 사용될 수 없다. 중요하게는, 광의 투여량(J/cm2)은 충분하게 비-세포독성이어야 했다(즉, EC50을 초래한 용량에서 생존율을 25% 초과로 감소시키지 않을 것이다). 생성된 LTI는 광선요법에 노출된 세포의 유형에 따라 달라질 것으로 예상되지만, 주어진 세포 유형에 대해, 이상적으로는 적용에 따라 적어도 2, 또는 2 내지 100,000 범위, 또는 2 내지 1000 범위, 또는 2 내지 250 범위의 LTI와 같은 유효 치료 범위가 존재한다. SARS-CoV-2, 인플루엔자 및 다른 바이러스는 지질 막을 갖고, 광이 바이러스를 사멸시키는 방법의 일부는 이들 막에 대한 산화적 손상인 것으로 여겨지기 때문에, 이 처치는 또한 다른 호흡기 바이러스에 대해 동등하게 잘 작용할 것으로 여겨진다. 추가로, 본원에 기재된 처치는 또한 지질 막을 갖지 않는 바이러스(예를 들어, 가장 흔한 감기를 유발하는 리노바이러스)에 대해 작용할 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 광 요법은 종래의 제약 작용제, 예컨대 항바이러스제, 항응고제, 항염증제 등과 조합될 수 있고, 항바이러스 파장은 항염증 파장과 조합되어 바이러스에 의해, 바이러스에 의해 유도된 시토카인 폭풍에 의해, 및/또는 항바이러스 NO-생성/NO-방출/일중항 산소 생성 파장에서의 광선요법에 의해 유발된 염증성 손상을 감소시킬 수 있다.
전술된 예가 바이러스 적용과 관련하여 제공되지만, 본 개시내용의 원리는 박테리아 감염의 처치에 적용 가능할 수도 있다. 박테리아 호흡기 감염, 즉 AMR 및 난치성 폐 감염을 처치할 때 현재 문제가 있다. 항미생물 내성은 많은 통상의 항생제에 내성을 갖는 박테리아로 감염된 폐를 갖는 많은 환자를 초래하였다. 새로운 항생제가 개발됨에 따라, 곧 박테리아 내성이 이어진다. 이러한 문제에 대한 하나의 잠재적인 해결책은 유효 항미생물 파장 및 투여량으로 본원에 기재된 바와 같은 가시광을 단독으로 또는 통상적인 항생제 요법과 조합하여 사용하는 것일 수 있다. 박테리아가 항생제에 대한 내성을 갖게 될 수 있지만, 가시광을 사용하는 항미생물 요법에 대한 내성을 갖는 것은 훨씬 어렵다. 잠재적인 용도는 광범위 하며; 광이 안전한 치료 투여량으로 전달되는 한, 환자는 다수의 호흡기 미생물 감염, 예컨대 결핵, 미코박테리움 아비움 복합체 등(구체적으로 포자-형성 박테리아에 의해 야기되는 감염을 포함함)에 대해 효과적으로 처치될 수 있다. 포자-형성 박테리아에 의해 유발된 박테리아 감염은 종래의 항생제로 처치하기가 특히 어려울 수 있는데, 이는 항생제가 포자 형태가 아닌 경우에만 박테리아를 사멸시키기 때문이다. 본원에 개시된 바와 같이, 특정 파장의 광은 그의 활성 형태 뿐만 아니라 그의 포자 형태에서 포자-형성 병원미생물을 사멸시키는데 효과적이다.
아래에서 논의되는 바와 같이, 청색 파장의 모든 광이 동등한 것은 아니다. 일부는 감염된 조직에 대해 더 높은 세포독성을 가지며, 일부는 더 높은 항미생물 효능을 갖는다. 노출된 조직에 대한 항미생물 활성 및 안전성의 조합인 광 치료 지수(LTI)를 고려하는 것이 유용하다. 따라서, 안전하고 효과적인 항박테리아 처치를 제공하기 위해 적합한 파장 및 투여량 수준을 확인하기 위해 일련의 실험을 수행하였다.
실험을 위해, 박테리아 배양물을 1X 포스페이트 완충 염수(PBS) 또는 CAMHB 내에서 106 CFU/ml로 제조하고, 200 μl을 96-웰 마이크로타이터 플레이트의 웰에 분취하였다. 뚜껑이 있는 플레이트를 백색 조명 박스 아래에 놓고, LED 어레이를 상단에 놓아 광이 박테리아에 비추도록 하였다. 팬은 LED 광에 의해 발생된 열을 최소화하기 위해 조명 박스 내의 통풍구를 통해 장치를 가로질러 송풍한다. 모든 설정은 Class II 생물안전 캐비닛 내부에서 수행하였다. 광을 주어진 시간 동안 켠 후, 박테리아를 샘플링하고, 연속 희석하고, 계수를 위해 MHA 상에 플레이팅하였다.
본 연구에 사용된 박테리아 균주는 ATCC(American Type Culture Collection), AR-BANK(CDC-FDA's Antimicrobial Resistance Bank)로부터, 미시간 주립 대학의 BcRLR(Burkholderia cepacia Research Laboratory and Repository)의 Dr. John LiPuma로부터, 또는 노스 캐롤라이나 주립 대학 채플 힐의 Dr. Mark Schoenfisch의 실험실로부터 입수하였다. BcRLR로부터의 균주는 16S 서열분석에 의해 슈도모나스 아에루기노사인 것으로 확인되었고, 다른 균주는 슈도모나스 분리 한천(Pseudomonas isolation agar) 상에서의 성장에 의해 피. 아에루기노사인 것으로 확인되었다. 균주를 -80°C에서 20% 글리세롤 스톡에 저장하였다. 균주를 TSA(tryptic soy agar) 상에서 30°C 또는 37°C로 1-2일 동안, 또는 양이온-조정된 Mueller-Hinton Broth에서 배양하였다. 스트렙토코쿠스 피오게네스 및 헤모필루스 인플루엔자에를 5% CO2 패킷을 갖는 챔버에서 Brain Heart Infusion을 사용하여 성장시켰다. 모든 박테리아를 37°C에서 인큐베이션하였다. 항바이러스 데이터에 관하여 전술된 바와 같이 세포독성을 측정하였다.
도 75a는 피. 아에루기노사(CFU/ml)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트(7500)이다. 데이터에 따르면, 405 nm 또는 425 nm의 파장에서, 농도의 5-log 감소가 거의 즉각적으로 관찰되었고, 효과는 노출후 4시간 동안 유지되었다.
도 75b는 에스. 아에우루스(S. aeurus)(CFU/ml)를 사멸시키는데 있어서, 노출후 시간의 관점에서, 405, 425, 450 및 470 nm에서 58.5 J/cm2의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트(7510)이다. 데이터에 따르면, 405 nm의 파장에서, 노출후 30분 이내에 3-log 감소가 관찰되었고, 이는 노출후 2시간까지 4-log 감소로 증가하였다. 425 nm에서, 농도의 2-log 감소가 2시간 내에 관찰되었고, 이는 노출후 4시간까지 4-log 감소로 증가하였다. 450 nm에서, 농도의 2-log 감소가 3시간 내에 관찰되었고, 이는 노출후 4시간까지 4-log 감소로 증가하였다. 470 nm의 광은 사실상 효과적이지 않았다.
도 76a는 피. 아에루기노사(CFU/ml)를 사멸시킬 때 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 425 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트(7600)이다. 데이터에 따르면, 425 nm의 파장에서, 약 60 J/cm2의 용량에서는 농도의 4-log 감소가 관찰된 반면, 100 J/cm2 이상의 용량에서는 5-log 감소가 관찰되었다.
도 76b는 에스. 아우레우스(CFU/ml)를 사멸시키는데 있어서, 425 nm에서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트(7610)이다. 데이터에 따르면, 425 nm의 파장에서, 약 100 J/cm2 이상의 용량에서는, 농도의 4-로그 또는 심지어 5-log 감소가 관찰되었다.
도 77a는 피. 아에루기노사(CFU/ml)를 사멸시킬 때 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 405 nm에서의 광의 유효성을 나타내는 차트(7700)이다. 데이터에 따르면, 405 nm의 파장에서, 약 60 J/cm2의 용량에서는 농도의 4-log 감소가 관찰된 반면, 100 J/cm2 이상의 용량에서는 5-log 감소가 관찰되었다.
도 77b는 에스. 아우레우스(CFU/ml)를 사멸시키는데 있어서, 405 nm에서 1 내지 1000 J/cm2 범위의 용량으로 투여된 광의 유효성을 나타내는 차트(7710)이다. 데이터에 따르면, 405 nm의 파장에서, 약 100 J/cm2 이상의 용량에서는, 농도의 5-log 감소가 관찰되었다.
도 78은 HAEC(primary human aortic endothelial cell)에서의 405 nm 및 425 nm 광의 독성을 나타내는 차트(7800)이다. 다양한 표시 용량에 대한 405 nm 및 425 nm 광의 효과를 나타내는 데이터가 제공된다. 최대 99 J/cm2의 투여량에서도, 세포의 생존율은 절대 75% 미만으로 떨어지지 않았으며, 이는 처치의 안전성을 결정하는데 유용한 역치이다.
도 79a는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대해 조직을 노출한 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트(7900)이다. 도 79b는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대한 조직을 노출한 후 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트(7910)이다. 두 파장(405 nm 및 425 nm) 모두에서, 용량 수준이 조직 생존율의 25% 손실에 도달하기 전에 주목할 만한 박테리아 log10 감소가 실현된다.
유사한 방식으로, 도 79a 및 도 79b에 대해 전술된 바와 같은 추가의 데이터를 수집하였고, 도 79c 내지 79f에 나타낸 바와 같이 제공하였다. 이 데이터는 유사한 결과를 입증하고, 이에 의해 안전하고 효과적인 동작 윈도우의 식별을 확인한다. 도 79c는 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대해 조직을 노출한 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트(7920)이다. 도 79d는 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대해 조직을 노출한 후 그람 음성 박테리아(예를 들어, 피. 아에루기노사)로의 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의% 손실을 나타내는 차트(7930)이다. 도 79e는 도 79a 및 도 79c와 유사한 방식으로, 405 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대해 조직을 노출한 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트(7940)이다. 도 79f는 도 79b 및 도 79d와 유사한 방식으로, 425 nm에서 4 내지 512 J/cm2 범위의 광 용량에 대해 조직을 노출한 후 그람 양성 박테리아(예를 들어, 에스. 아우레우스)로 감염된 AIR-100 조직의 박테리아 log10 감소 및 생존율의 % 손실을 나타내는 차트(7950)이다.
박테리아에 대한 대부분의 시험관내 검정은 세포-무관 시스템에서 수행된다. 항박테리아 활성에 대한 2가지 전형적 또는 산업 표준 측정이 존재한다. 그 첫 번째는 성장의 억제와 관련되고, MIC(minimum inhibitory concentration)의 관점에서 정량화될 수 있다. MIC는 브로쓰/성장 배지에서 24시간의 기간에 걸쳐 박테리아의 성장을 완전히 억제하는데 필요한 용량을 지칭한다. 박테리아의 신속하게 분열하는 성질을 고려하면, 임의의 성장은 고농도의 미생물로 이어진다. 달리 말하면, 50% 감소는 박테리아 감염에 충분하지 않다. 제2 표준은 살박테리아 결과와 관련되고, MBC(minimum bactericidal concentration)의 관점에서 정량화될 수 있다. MBC는 박테리아의 3 log 감소(예를 들어, 99.9%)를 초래하는데 필요한 용량을 지칭한다. 검정은 PBS 또는 브로쓰/성장 배지에서 실행될 수 있고, 상이한 결과로 이어질 수 있으며, 시간은 또한 가변적이다. 일반적으로, 전술된 박테리아 실험에 대해, 주어진 유기체에 대한 MIC 용량은 전형적으로 포스페이트 완충 염수에서 결정된 MBC를 초과하였다.
도 80a 내지 도 80j는 박테리아 생존(CFU/ml) 대 용량(J/cm2)의 양태에서 상이한 투여량 수준에서 405 nm 및 425 nm에서의 광의 효과를 나타내는 일련의 차트이다. 데이터는 피. 아에루기노사 및 에스. 아우레우스 박테리아 양자 모두에 대해 제공된다. 도시된 바와 같이, 405 nm에서의 광은 이들 박테리아를 사멸시키는데 특히 효과적이고, 425 nm에서의 해당 광 역시 효과적이지만, 더 높은 용량에서는 효과적이지 않거나 비효과적이다. MBC 값을 도 80a 내지 도 80j의 차트에 나타내어 박테리아의 3-log 감소를 나타내었다.
본 박테리아 실험을 목적으로, 안전하고 효과적인 광선치료 처치를 제공하기 위해 상기 언급된 데이터로부터 LTI 계산이 실현될 수 있다. 전술된 바와 같이, LTI는 바이러스와 관련하여 IC25를 EC50로 나눈 관계로부터 결정될 수 있다. 도 79a 내지 도 80j에 제시된 박테리아 데이터에 대해, EC50 값은 도 80a 내지 도 80j에 도시된 바와 같이 MBC 값으로 대체되거나 치환될 수 있다. IC25 값은 도 79a 내지 도 79d에서 25%의 조직 생존율 상실을 나타내는 수평 파선에 의해 결정될 수 있다.
도 81은 도 79a 내지 도 80에 도시된 박테리아 실험에 대한 LTI 계산 및 상응하는 살박테리아 용량을 요약한 표(8100)이다. 특히, 박테리아 병원체는 박테리아 폐렴과 통상적으로 연관된 것들로서 선택된다. 도시된 바와 같이, 본 실험에 따른 그람 음성 피. 아에루기노사 균주에 대한 안전하고 효과적인 광선요법 처치는 1.5 내지 2.5 범위의 LTI 값을 가질 수 있으며, 이에 의해 이러한 균주에 대한 LTI 값이 적어도 1.5 이상의 값으로 제공될 수 있음을 나타낸다. 그람 양성 에스. 아우레우스 균주에 대해, 이 실험에 대한 LTI 값은 피. 아에루기노사 균주보다 일부 용량에 대해 더 낮다.
도 82는 0시간, 2시간, 4시간 및 22.5시간의 기간에 걸쳐 피. 아에우리기노사(CFU/ml)를 사멸시키는데 있어서 다양한 용량에서의 425 nm 광의 효과를 나타내는 차트(8200)이다. 더 높은 용량의 광, 예컨대 120 J/cm2에서, 박테리아 농도는 실제로 시간 경과에 따라 감소한다. 중요하게는, 박테리아가 반동하기 전에 동일한 양의 광이 투여되는 한, 광의 전체 투여량(J/cm2)이 1회 용량으로 투여되는지 또는 더 적은 용량들의 조합으로 투여되는지는 대부분 무관하다.
도 83은 모든 광(J/cm2)이 1회 용량으로 투여되거나 또는 일련의 더 적은 용량으로 투여되는 지와 무관하게, 항미생물 효과(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2 X 처치 횟수)가 투여후 8시간 및 48시간에서 대부분 동일하다는 것을 나타내는 차트(8300)이다.
도 84a는 노출후 24시간에서의 다양한 약물-내성 박테리아(평균 CFU/ml) 대 용량(J/cm2)의 처치를 나타내는 차트(8400)이다. 80-120 J/cm2(40, 50, 또는 60 J/cm2 중 2개 처치의 조합)의 용량에서, 모든 상이한 약물-내성 박테리아 균주는 효과적으로 사멸되었다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 처치는 a) 처치 후에 약물 내성이 관찰되지 않으며, b) 처치 약물-내성 박테리아에 대해 효과적일 수 있다는 점에서 항생제 처치에 비해 이점을 제공한다. 도 84a에 나타낸 바와 같이, 40, 50, 또는 60 J/cm2 중 2개 처치를 조합하여 80-120 J/cm2의 용량으로 다양한 약물-내성 박테리아에 처치를 적용한 경우, 모든 상이한 약물-내성 박테리아 균주가 효과적으로 사멸되었다.
도 84b는 테스트된 박테리아 종 및 균주를 요약한 표(8410)이다. ATCC는 American Type Culture Collection을 지칭한다. BcRLR은 미시간 주립 대학의 Dr. John LiPuma에 의해 제공된 Burkholderia cepacia Research Laboratory and Repository를 지칭한다. MDR은 다중약물 내성, 예를 들어 항생제 3 클래스 이상에 대한 내성을 지칭한다. XDR은 극도의 약물 내성, 예를 들어, 아미카신(AMK), 아즈트레오남(ATM), 세페핌(FEP), 세프타지딤(CAZ), 세프타지딤-아비박탐(CZA), 세프톨로잔-타조박탐(C/T), 시프로플록사신(CIP), 콜리스틴(CST), 도리페넴(DOR), 겐타미신(GEN), 이미페넴(IPM), 레보플록사신(LVX), 메로페넴(MEM), 피페라실린-타조박탐(TZP), 또는 토브라마이신(TOB)과 같은, 항생제 5 클래스 이상에 대한 내성을 지칭한다.
도 84c는 처치하기 어려운 임상 폐 병원체에 대한 425 nm 광의 1일 2회 투여의 효능을 요약한 표(8420)이다. 살박테리아 용량은 PBS 중에 있고, 암흑 대조군 샘플에 비해 3-log 감소를 위한 것이다. MIC 용량은 시작 CFU/ml에 비해 CFU/ml의 변화가 없는 브로쓰에 있다. MBC 용량은 브로쓰 중에 있고, 암흑 대조군 샘플에 비해 CFU/ml의 3-log 감소를 위한 것이다. 따라서, 약물-내성 박테리아에 의해 유발된 것들을 포함하는 다수의 상이한 박테리아 감염에 안전하고 효과적인 항미생물 처치를 전달하기 위해 본원에 기재된 처치를 사용할 수 있다. 추가로, 본원에 개시된 바와 같은 조명 장치 및 처치는 단일 파장 및/또는 다중 파장 광 처치로 (예를 들어, 바이러스, 박테리아 및 진균에 대해) 다중 병원성 이익을 제공할 수 있다.
전술된 장치의 다양한 세부사항 및 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하기 위한 상응하는 광 충돌이 제공되었지만, 예시적인 장치는 다른 요소 및 특징을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 본원에 기재되고 및/또는 도시된 장치 및 시스템은 컴퓨터-판독 가능 명령, 예컨대 본원에 기재된 모듈 내에 포함된 명령을 실행할 수 있는 임의의 유형 또는 형태의 컴퓨팅 장치 또는 시스템을 광범위하게 나타낸다. 이들의 가장 기본적인 구성에서, 이들 컴퓨팅 장치(들)는 각각 적어도 하나의 메모리 장치 및 적어도 하나의 물리적 프로세서를 포함할 수 있다.
일부 예에서, 용어 "메모리 장치"는 일반적으로 데이터 및/또는 컴퓨터-판독 가능 명령을 저장할 수 있는 임의의 유형 또는 형태의 휘발성 또는 비휘발성 저장 장치 또는 매체를 지칭한다. 일 예에서, 메모리 장치는 본원에 기재된 모듈 중 하나 이상을 저장, 로딩 및/또는 유지할 수 있다. 메모리 장치의 예는, 비제한적으로, RAM(Random Access Memory), ROM(Read Only Memory), 플래시 메모리, HDDs(Hard Disk Drives), SSDs(Solid-State Drives), 광학 디스크 드라이브, 캐시, 이들 중 하나 이상의 변형 또는 조합, 또는 임의의 다른 적합한 저장 메모리를 포함한다.
일부 예에서, 용어 "물리적 프로세서"는 일반적으로 컴퓨터-판독 가능 명령을 해석하고 및/또는 실행할 수 있는 임의의 유형 또는 형태의 하드웨어 구현 처리 유닛을 칭한다. 일 예에서, 물리적 프로세서는 전술된 메모리 장치에 저장된 하나 이상의 모듈에 접근하고 및/또는 이를 수정할 수 있다. 물리적 프로세서의 예는, 비제한적으로, 마이크로프로세서, 마이크로컨트롤러, CPUs(Central Processing Units), 소프트코어 프로세서를 구현하는 FPGAs(Field-Programmable Gate Arrays), ASICs(Application-Specific Integrated Circuits), 이들 중 하나 이상의 부분, 이들 중 하나 이상의 변형 또는 조합, 또는 임의의 다른 적합한 물리적 프로세서를 포함한다.
다양한 모듈이 별개의 요소로서 제공될 수 있지만, 본원에 기재되고 및/또는 도시된 모듈은 단일 모듈 또는 응용의 일부를 나타낼 수 있다. 또한, 특정 실시예에서, 이들 모듈 중 하나 이상은, 컴퓨팅 장치에 의해 실행될 때 컴퓨팅 장치가 하나 이상의 작업을 수행하도록 할 수 있는 하나 이상의 소프트웨어 애플리케이션 또는 프로그램을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재되고 및/또는 도시된 모듈 중 하나 이상은 본원에 기재되고 및/또는 도시된 컴퓨팅 장치 또는 시스템 중 하나 이상에서 실행되도록 저장되고 구성된 모듈을 나타낼 수 있다. 이들 모듈 중 하나 이상은 또한 하나 이상의 작업을 수행하도록 구성된 하나 이상의 특수-목적 컴퓨터의 전부 또는 일부를 나타낼 수 있다.
또한, 본원에 기재된 모듈 중 하나 이상은 데이터, 물리적 장치, 및/또는 물리적 장치의 표현을 하나의 형태에서 다른 형태로 변환할 수도 있다. 예를 들어, 본원에 인용된 모듈 중 하나 이상은 변환될 센서 데이터를 수신하고, 센서 데이터를 변환하고, 변환의 결과를 출력하여 살아있는 조직에 대한 광의 충돌을 제어하고, 변환의 결과를 사용하여 살아있는 조직에 대한 산화질소 조정 광의 충돌을 제어하고, 및/또는 변환의 결과를 저장하여 살아있는 조직에 대한 산화질소 조정 광의 충돌을 제어할 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 본원에 열거된 모듈 중 하나 이상은 컴퓨팅 장치 상에서 실행하고, 컴퓨팅 장치 상에 데이터를 저장하고, 및/또는 달리 컴퓨팅 장치와 상호작용함으로써 프로세서, 휘발성 메모리, 비휘발성 메모리, 및/또는 물리적 컴퓨팅 장치의 임의의 다른 부분을 하나의 형태로부터 다른 형태로 변환할 수도 있다.
일부 실시예에서, 용어 "컴퓨터-판독 가능 매체"는 일반적으로 컴퓨터-판독 가능 명령을 저장 또는 보관할 수 있는 임의의 형태의 장치, 캐리어 또는 매체를 지칭한다. 컴퓨터-판독 가능 매체의 예는, 비제한적으로, 전송-유형 매체, 예컨대 캐리어 웨이브, 및 비-일시적-유형 매체, 예컨대 자기-저장 매체(예를 들어, 하드 디스크 드라이브, 테이프 드라이브, 및 플로피 디스크), 광학-저장 매체(예를 들어, CDs(Compact Disks), DVDs(Digital Video Disks), 및 BLU-RAY 디스크), 전자-저장 매체(예를 들어, 고체-상태 드라이브 및 플래쉬 매체), 및 다른 분배 시스템을 포함한다.
도 39 및 도 40에 전술되고 도시된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 조명 장치는 광선요법 처치를 위한 제어 및/또는 관리를 제공하는 더 큰 시스템(3900)의 일부로서 포함될 수 있다. 이와 관련하여, 광선치료 장치(102)는 도 39에 도시된 예시적 시스템(3900)의 전부 또는 일부에 의해 적어도 부분적으로 제어 또는 관리될 수 있는 본원에 개시된 광선치료 장치 중 임의의 것을 포함하는 임의의 폼 팩터를 나타낼 수 있다. 다른 실시예에서와 같이, 광선치료 장치(102)는 또한 조명 장치로 지칭될 수 있다. 시스템(3900)은 네트워크(3904)를 통해 서버(3902)에 제공되는 표적화된 신체 조직(104)의 하나 이상의 특징에 기초하여 조명 장치(102)에 의해 제공되는 광선요법 처치를 위한 제어 및/또는 관리를 제공하도록 구성될 수 있다. 하나 이상의 특징은 표적화된 신체 조직(104)의 포착된 이미지 및/또는 측정될 수 있는 다른 특징, 예컨대 표적화된 신체 조직(104)의 온도를 포함할 수 있다. 서버(3902) 및 서버측 애플리케이션(3908)은 다수의 다른 조명 장치로부터 수집된 데이터에 기초하여 광선치료 장치(102)에 대한 제어 및/또는 관리를 추가로 제공할 수 있다.
도 85는 도 39의 시스템(3900)과 유사한 광선요법 처치를 제공하기 위한 시스템(8500)의 개략도이며, 신체 조직(104)에 대한 임의의 수의 생물학적 효과를 유도하기 위한 맞춤형 광선요법 처치를 제공하기 위한 추가의 세부사항을 포함한다. 서버(3902)는 임상 시험 데이터 및 실제로 다른 조명 장치에 의해 포착된 데이터(예를 들어, 이미지 및 다른 센서 데이터)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 적합한 데이터로 채워진(populated) 인공 지능 라이브러리(8510)를 포함할 수 있는데, 이는 서버측 애플리케이션(3908)이 표적화된 신체 조직(104)에 특이적인 데이터를 수신하고, 데이터를 인공 지능 라이브러리(8510)와 비교하고, 신체 조직(104)에 대한 맞춤형 광선요법 처치를 제제화하는 것을 가능하게 한다. 인공 지능 라이브러리(8510)는 서버측 애플리케이션(3908)이 증가된 효능으로 병적 검출 및 상응하는 맞춤형 광선요법 처치를 제공하는 능력을 연속적으로 개선시키기 위해, 채워진 데이터에 기초하여 연속적으로 업데이트되고 정밀화될 수 있다. 본원에 사용된 인공 지능 라이브러리(8510)는 다른 조직 특징 및 상태 중에서도 병원체, 질환, 암성 또는 전암성 병변, 종양 또는 폴립의 존재, 체액 축적, 및 염증을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신체 조직의 이전에 식별된 특징에 상응하는 데이터(예를 들어, 이미지 및/또는 센서 데이터)의 집합을 지칭할 수 있다. 이러한 방식으로, 인공 지능 라이브러리(8510)는 서버측 애플리케이션(3908) 및 클라이언트측 애플리케이션(3910) 중 하나 이상에 의해 표적화된 신체 조직(104)으로부터 수집된 이미지 및/또는 센서 데이터에서의 패턴을 인식하여 신체 조직(104)의 하나 이상의 특징 및/또는 상태를 추정하는데 이용될 수 있다. 따라서, 시스템(8500)은 추정된 상태에 반응하여 신체 조직(104) 상에 임의의 수의 생물학적 효과를 유도하기 위해 광선치료 장치(102)에 의해 투여될 수 있는 맞춤형 광선요법 처치를 제공하도록 구성될 수 있다. 이와 관련하여, 시스템(8500) 및 서버(3902)는 신체 조직(104)과 관련된 데이터에 접근하고, 신체 조직(104)과 관련된 데이터에 기초하여 적어도 하나의 파라미터를 생성하고, 적어도 하나의 생물학적 효과를 유도하기 위해 적어도 하나의 파라미터에 기초하여 신체 조직(104)을 조사할 수 있는 조명 장치(예를 들어, 광선치료 장치(102))로 파라미터를 전송하는 것을 포함하는 방법에 대한 예시적인 실시예를 제공할 수 있다. 이러한 방법은 도 85의 시스템(8500)에 의해 제공된 예시적인 실시예를 넘어 임의의 시스템 및/또는 장치 구성으로 구현될 수 있다. 전술된 바와 같이, 생물학적 효과는 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 불활성화, 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제의 억제, 국소 면역 반응의 상향조절, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성의 자극, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소의 방출, 항염증 효과의 유도, 및 이들의 임의의 조합 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
광선치료 장치(102)는 전술된 바와 같이 하나 이상의 발광체(120) 및 발광체 구동 회로(110)를 포함할 수 있다. 추가로, 광선치료 장치(102)는 또한 분석을 위해 서버(3902)로 다시 중계될 수 있는 신체 조직(104)의 이미지 또는 다른 진단 정보를 포착하기 위해 전술된 바와 같은 카메라(1010) 및 센서(115) 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 광선치료 장치(102)는 클라이언트측 장치(3906) 및 클라이언트측 애플리케이션(3910)과의 통신을 용이하게 하는 통신 모듈(8520)을 더 포함할 수 있다. 대안적으로, 통신 모듈(8520)은 클라이언트측 장치(3906) 없이 네트워크(3904) 및 서버(3902)와 직접 통신하도록 구성될 수 있다. 통신 모듈(8520)은 클라이언트측 장치(3906) 및 네트워크(3904) 중 하나 이상에 대한 통신을 Bluetooth, 유선 및/또는 무선 인터넷 연결, 셀룰러 네트워크, 아날로그 통신, 예컨대 광선치료 장치(102)의 하나 이상의 사전-프로그램된 버튼, 또는 임의의 다른 형태의 아날로그 또는 디지털 통신을 포함하는 임의의 수의 방식을 통해 제공할 수 있다.
광선치료 장치(102)는 임의의 유형의 내부 전원 및/또는 외부 전원과의 연결부를 포함하는 전원(8530)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 전원(8530)은 광선치료 장치(102) 내에 제공되는 휴대용 전원 및/또는 에너지 저장 장치, 예컨대 교체 가능한 배터리 및/또는 재충전 가능한 배터리를 구현할 수 있다. 재충전 가능한 실시예의 경우, 광선치료 장치(102)는 재충전을 위해 외부 전원 또는 다른 장치, 예컨대 클라이언트측 장치(3906)에 대한 연결을 제공하기 위한 포트(예를 들어, 범용 직렬 버스 포트, 전원 플러그 등)를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 포트는 또한 통신 모듈(8520)을 통한 데이터 전송 및 통신을 용이하게 할 수 있다. 전원(8530)은, 외부 전원에 대한 유선 및/또는 플러그-다이렉트(plug-direct) 구성을 포함하여, 재충전 성능을 갖거나 갖지 않는 외부 전원에 대한 직접 연결을 위해 구성될 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, 외부 전원은 벽 플러그 또는 임의의 유형의 유선 또는 휴대용 외부 에너지 저장 장치와 같은 배선 전기 연결을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 광선치료 장치(102)의 전원(8530)에 결합된 외부 전원은 사용자에 의한 걷기 및/또는 씹기와 같은 인간의 움직임에 반응하여 전력을 제공하는 클라이언트측에서의 인간 요인 전원(human factor power source)을 구현할 수 있다. 외부 전원은 전원(8530)에 전력 및/또는 그의 재충전을 제공하는, 태양 및/또는 풍력 소스를 포함하는 재생 에너지 소스를 더 구현할 수 있다. 특정 용도에서, 시스템(8500)은 광선치료 장치(102)의 사용자가 착용할 수 있는 태양광 요소 또는 패널, 예컨대 태양 모자, 태양광 슬리브, 또는 임의의 다른 형태의 태양광 의복을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 바와 같이, 광선치료 장치(102)는 서버(3902)로부터 수신된 데이터에 기초하여 발광체 구동 회로(110)에 대한 다양한 구동 알고리즘 및/또는 제어 방식을 저장하는 메모리 장치(8540)를 포함할 수 있다. 메모리 장치(8540)는 서버(3902)와의 통신을 위해 표적화된 신체 조직(104)에서 수집된 데이터 및 진단 정보를 저장하도록 추가로 구성될 수 있다. 전술된 바와 같이, 메모리 장치(8540)는 임의의 유형 또는 형태의 휘발성 및/또는 비휘발성 저장 장치 또는 데이터 및/또는 컴퓨터-판독 가능 명령을 저장할 수 있는 임의의 매체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 메모리 장치(8540)는, 비제한적으로, RAM, ROM, 플래시 메모리, HDD, SSD, 광학 디스크 드라이브, 캐시, 및 이들 중 하나 이상의 변형 또는 조합, 또는 임의의 다른 적합한 저장 메모리를 포함할 수 있다.
발광체 구동 회로(110), 통신 모듈(8520) 및 메모리(8540)가 도 85의 개략도에서 별개의 블록 또는 요소로서 도시되어 있지만, 발광체 구동 회로(110), 통신 모듈(8520) 및 메모리(8540) 각각은 또한 광선치료 장치(102)를 위한 조합된 전체 제어 회로 모듈 내의 요소를 나타낼 수 있다.
전술된 바와 같이, 광선치료 장치(102)는 임의의 수의 카메라(1010) 및 센서(115)를 통한 분석을 위해 신체 조직(104)의 이미지 및/또는 다른 진단 정보를 포착하도록 구성될 수 있다. 포착된 이미지는 하나 이상의 가시광 이미지, 하나 이상의 적외선 이미지, 하나 이상의 자외선 이미지, 미리 결정된 파장 범위 내의 광을 측정하는 하나 이상의 이미지, 2개 이상의 상이한 미리 결정된 파장 범위 내의 광을 측정하는 하나 이상의 이미지, 반사 공명 이미지, 반사파 이미지, 및 초음파 이미지를 포함할 수 있다. 센서(115)는 온도 센서, 광 센서, 이미지 센서, 근접 센서, 혈압 또는 다른 압력 센서, 화학적 센서, 바이오센서(예를 들어, 심박수 센서, 체온 센서, 화학적 또는 생물학적 종의 존재 또는 농도, 또는 다른 조건을 검출하는 센서), 가속도계, 수분 센서, 산소측정기, 예컨대 맥박 산소측정기, 전류 센서, 전압 센서 등 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 카메라(1010) 및 센서(115)는 다양한 조직, 부유 점액, 경화 농류(hardened puss pocket), 기관 및 뼈를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 신체 조직(104)의 질환 위치에 대한 런치 렌즈 또는 평면(launch lens or plane)의 위치를 식별하는 것을 포함하는 다양한 기능을 수행하기 위해 필요에 따라 함께 작동할 수 있다. 카메라(1010)는 특히 카메라 픽셀화된 측정, 및 GPS(global positioning system) 데이터에 기초하여 신체 조직(104)에 대한 정확한 위치 정보를 추가로 제공할 수 있다.
광선치료 장치(102)에 의해 수집될 수 있는 이미지 및/또는 다른 진단 정보와 조합하여 또는 그 대신에, 시스템(8500)은 또한 광선치료 장치(102)로부터 별도로 수집되는 다른 조직 진단(8550)을 수신하도록 구성될 수 있다. 다른 조직 진단(8550)은 센서(115) 및 카메라(1010)의 전술된 실시예 중 임의의 것과 유사한 외부 카메라 및 센서를 포함할 수 있다. 추가로, 다른 조직 진단(8550)은, 초음파, X선, 자기 공명 영상 등을 포함하는, 임의의 수의 다른 의료 장치에 의해 수집될 수 있다. 다른 실시예에서, 다른 조직 진단(8550)은 신체 조직(104) 및 상응하는 사용자에게 실시되는 신체 검사 및/또는 진단 테스트에 기초하여 사용자 및/또는 의료 전문가에 의해 제공되는 정보를 포함할 수 있다.
광선치료 장치(102)로부터의 및/또는 다른 조직 진단(8550)에 의해 제공된 포착된 이미지 및/또는 센서 데이터는 분석을 위해 네트워크(3904)를 통해 클라이언트측 장치(3906) 및/또는 서버(3902) 중 하나 이상으로 중계될 수 있다. 따라서, 포착된 이미지 및/또는 센서 데이터는 인공 지능 라이브러리(8510)에 저장된 공지된 이환 조직의 대량의 사진 및 상응하는 센서 데이터와 비교될 수 있다. 이와 관련하여, 시스템(8500)은 존재하는 하나 이상의 병원체의 명칭 및 균주, 신체 조직(104)의 영향을 받는 영역의 크기, 임의의 암성 또는 전암성 병변, 종양 또는 폴립, 체액 축적, 및 염증 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는 신체 조직(104)의 특징을 결정할 수 있다. 인공 지능 라이브러리(8510)는 초기에 가능한 한 많은 이미지로 채워질 수 있고, 이는 이어서 각각의 후속 새로운 환자 데이터와 함께 추가된다. 이는 시스템(8500)이 개선된 병 식별을 위해 확장 및 진화하는 능력을 제공하여 적절한 최신 처치가 신체 조직(104)에 전달될 수 있도록 한다. 시스템(8500)은 실시간 청구서 작성, 적절한 보험 청구, 및 지불 교환을 제공하기 위해 대응하는 처치 비용들을 결정하는 것을 포함하는 기능을 추가로 제공할 수 있다. 특정 실시예에서, 시스템(8500)은 신체 조직(104)을 모니터링하고 질환의 해소에 따라 후속 항염증 처치를 권장하는데 추가로 사용될 수 있다.
이러한 방식으로, 환자 결과(patient outcomes)는 큰 부피의 상이한 신체 조직에 걸쳐 광선치료 장치(102) 중 다수의 장치에 의해 수신된 집합적 정보에 기초하여 서버(3902)에 의해 연속적으로 최적화될 수 있다. 최적화는 존재할 수 있는 하나 이상의 병태에 대한 방지, 처치, 치유, 및 추적 처치 중 하나 이상과 같은 최선의 이용 가능한 또는 지속적으로 개선된 의학적 결과를 지칭할 수 있다. 서버(3902)는 의료 결과를 추가로 개선 또는 최적화하기 위해 투여될 수 있는 하나 이상의 약물과 같은, 광선치료 장치(102)와 조합되어 구현될 수 있는 신체 조직(104)에 대한 다른 권장된 처치를 추가로 식별할 수 있다.
서버(3902)에 의해 제공된 치료 알고리즘은 광선치료 장치(102)에 대한 임의의 수의 변화 가능한 속성, 예컨대 하나 이상의 피크 파장, 방사속, 방사 조도, 노출 시간, 및 발광체(120)에 의해 신체 조직(104)에 제공될 수 있는 상응하는 용량을 포함할 수 있다. 처치는 예로서, 처치 또는 용량 당 0.05 내지 360초 범위의 전체 광선치료 장치(102) 동작을 포함하는, 전술된 바와 같은 임의의 시간 범위에 걸쳐 투여될 수 있다. 용량은 전술된 실시예 중 임의의 것에 따라 단수 또는 다수 중 방식으로 배치될 수 있는 일련의 에너지 소스 또는 동일한 에너지 소스의 대안(예를 들어, 광의 상이한 피크 파장)에 의해 제공될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 처치 및/또는 용량은 하나 이상의 표적화된 병원체, 질환 또는 다른 병태와 싸우는데 있어서 최상의 가능한 결과를 달성하기 위해 적절한 안전성, 효능 및 처치 당 시간으로 제공될 수 있다.
특정 실시예에서, 발광체(120) 중 하나 이상은 가시광원, 예컨대 LEDs, OLEDs, 백열 광원, 형광 광원, 액정 디스플레이, 레이저, 할로겐 소스, 텅스텐-할로겐 소스, 나트륨 증기 소스, 기체 레이저 소스, 마이크로웨이브 광자, 생물학적 소스, 예컨대 와편모충, 및 필터링된 및 필터링되지 않은 태양광을 포함하는 태양광으로부터 동력화되는 광 중 하나 이상으로부터의 변화 가능한 속성을 제공할 수 있다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 발광체(120)는 자외선(UV) 광원, 퀵-플래시 UV-C 광 또는 임의의 적합한 UV 광원으로부터의 다른 신속 UV 방출, 및 적외선(IR) 소스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 가시광선 이외의 광원을 포함할 수 있다. 전술된 실시예가 다양한 광원의 맥락에서 제공되었지만, 본 개시내용의 원리는 또한 하나 이상의 다른 유형의 지향성 에너지 소스에 적용 가능하다. 본원에 사용된 바와 같이, 지향성 에너지 소스는 전술된 다양한 광원 중 임의의 것, 및/또는 신체 조직(104)으로 지향될 수 있는 열, IR 가열, 저항 가열, 라디오파, 마이크로파, 음파, 초음파, 전자기 간섭, 및 전자기 방사선 중 하나 이상을 제공할 수 있는 에너지 소스를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 서버(3902)에 의해 제공된 변화 가능한 속성은 신체 조직(104)에 상기 열거된 지향성 에너지 소스 중 임의의 것을 투여하기 위한 프로토콜을 포함할 수 있다. 예를 들어, 광선치료 장치(102)는 가시광 및 UV 광을 넘는 지향성 에너지를 신체 조직(104)에 제공할 수 있는 광원 및 다른 지향성 에너지 소스를 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 가시광 및 UV 광을 넘는 지향성 에너지를 제공할 수 있는 다른 지향성 에너지 소스는 광선치료 장치(102)에 대해 기재된 것과 유사한 방식으로 여전히 서버(3902)와 통신하면서 광선치료 장치(102)와 별도로 제공될 수 있다. 변화 가능한 속성은 또한 점막 상피 세포를 자극하기 위해, 식별된 용량의 광을 상이한 유형의 신체 조직(104), 예컨대 상기도, 이도, 비강, 구강, 입인두 영역, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관, 식도 등의 하나 이상의 조직에 전달하기 위해 광선치료 장치(102)에 의해 부착되거나 또는 달리 이용될 수 있는 광학부, 위치기, 광원 위치설정기, 및 도광체 위치설정기의 하나 이상의 조합의 식별을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 신체 조직(104)은 또한 폐 및 내피 조직 중 하나 이상의 조직을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 신체 조직(104)은 또한 점액을 처리하는 위장 조직을 포함하는 호흡기 질환과 관련된 임의의 부차적 영역을 포함할 수 있다.
추가 구현예에 따르면, 시스템(8500)의 전술된 요소들 및 기능들 중 임의의 것에는 덜 자동화된 구성이 제공될 수 있다. 예를 들어, 시스템(8500)의 더 단순화된 버전은 사용자가 특정 처치 프로그램을 선택하기 위해 광선치료 장치(102) 및/또는 클라이언트측 장치(3906) 상의 미리 구성된 버튼을 단순히 누르거나 메뉴를 클릭할 수 있는 구성을 포함할 수 있다. 다른 예에서, 사용자는, 광선치료 장치(102)를 통해 또는 기성 테스트 키트 또는 인-오피스 시술(in-office procedure)를 통해 이미지 또는 다른 진단 정보를 제공하기 위해 광선치료 장치(102) 및/또는 클라이언트측 장치(3906) 상에서 하나 이상의 단계를 통해 진행할 수 있다. 특정 실시예에서, 클라이언트측 장치(3906) 및 광선치료 장치(102) 중 하나 이상은 또한 외부 서버(3902)와 통신할 필요 없이 처치 알고리즘이 제공될 수 있도록 로컬 인공 지능 라이브러리를 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 로컬 인공 지능 라이브러리는 일상적인 간격들에 따라 서버(3902)의 인공 지능 라이브러리(8510)와 주기적으로 동기화될 수 있다.
특정 용례에서, 본원에 개시되는 바와 같은 광선치료 장치는, 단독으로 또는 적어도 도 39 및 도 85에 설명되어 있는 시스템의 일부로서 사용될 수 있는 더 큰 의료 사무실 설비, 핸드헬드 및/또는 휴대용 장치, 및 웨어러블 장치를 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 다양한 크기에 걸친 다양한 폼 팩터에 따라 제공될 수 있다. 이러한 용례를 위한 예시적인 광선치료 장치는 이전에 적어도 도 14 내지 도 21e 및 도 43 내지 도 54e에 기재되고 예시되어 있다. 본원에 개시된 예시적인 광선치료 장치는 또한 단독으로 또는 도 39 및 도 85의 전술된 시스템의 일부로서 사용될 수 있는 임의의 수의 소형화된 폼 팩터를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 도 86a 내지 89d는 추가의 소형화된 광선치료 장치의 다양한 예를 예시한다.
도 86a는 동작 중 사용자의 구강 내에서의 위치설정을 위한 마우스피스의 폼 팩터를 포함하는 광선치료 장치(8600)의 사시도이다. 광선치료 장치(8600)는 외부 부분(8604) 및 내부 부분(8606)을 포함하는 하우징(8602)을 포함할 수 있으며, 상기 두 부분 모두는 사용자의 치아의 형상에 따라 만곡되는 형상을 형성한다. 전자 모듈(8608)은 하우징(8602) 내에 제공될 수 있다. 전자 모듈(8608)은 전술된 바와 같은 발광체, 센서, 카메라, 발광체 구동 회로, 전원, 통신 모듈 및 메모리 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 하우징(8602)은 사용자의 입 안에서 위치설정될 때 전자 모듈(8608)을 완전히 캡슐화하도록 제공된다.
도시된 바와 같이, 하우징(8602)은 중첩된 화살표로 나타낸 바와 같이 광을 전자 모듈(8608)의 발광체로부터 표적화된 조직으로 통과시키도록 구성된 하나 이상의 광학 포트(8610)를 더 포함할 수 있다. 추가로, 광학 포트(8610)는 또한 전자 모듈(8608)에 존재하는 임의의 카메라 및/또는 센서로부터 이미지를 포착하고 및/또는 다른 센서 정보를 수신하도록 구성될 수 있다. 광학 포트(8610)는 광 통과를 촉진하기 위한 상이한 형상 및/또는 물질을 포함할 수 있는 하우징(8602)의 연속 부분을 구현할 수 있다. 예를 들어, 광학 포트(8610) 및 하우징(8602)은 광학 포트(8610)의 형상이 렌즈를 형성하는 연속 성형된 실리콘을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 광학 포트(8610)는 상이한 광학 속성을 갖는 물질을 갖는 하우징(8602)의 부분을 포함한다. 예를 들어, 광학 포트(8610)는 광선치료 장치(8600)에 의해 제공된 광의 파장에 대해 광학적으로 광-투과성 및/또는 광-투명성이도록 구성된 물질을 포함할 수 있는 반면, 하우징(8602)의 다른 부분은 광선치료 장치(8600)에 의해 제공된 광의 파장에 대해 광학적으로 더 불투명하거나, 광-흡수성이거나 또는 광 차단성인 첨가제 또는 코팅을 포함할 수 있다. 또 다른 실시예에서, 광학 포트(8610)는 하우징(8602)에 압입되거나 달리 부착된 불연속 요소를 포함할 수 있다. 용례에 따라, 광학 포트(8610)는 발광을 제공하고 및/또는 이미지 또는 센서 데이터를 수신하기 위해 하우징(8602)의 내부 부분(8606) 및 외부 부분(8604) 중 하나 이상을 따르는 다수의 위치에 배열될 수 있다. 특정 실시예에서, 하우징(8602)의 내부 부분(8606)을 따라 위치된 광학 포트(8610)는 상기도 상태를 표적화하기 위해 인후, 인두 및 입인두를 포함하는 구강의 후방 또는 그 근처에서 조직을 표적화하도록 배열될 수 있다. 도시된 바와 같이, 내부 부분(8606) 및 외부 부분(8604)이 종결되는 하우징(8602)의 단부 부분(8615)은 또한 인후, 인두 및 입인두를 포함하는 구강의 후방 또는 그 근처에서 조직을 표적화하기 위한 하나 이상의 광학 포트(8610)를 포함할 수 있다.
광선치료 장치(8600)가 구강에 삽입될 때, 하우징(8602)의 외부 부분(8604)은 혀와 대면하지 않는 사용자 치아의 외부 둘레를 따라 존재하도록 구성되고, 하우징(8602)의 내부 부분(8606)은 혀와 대면하는 사용자 치아의 내부 둘레를 따라 존재하도록 구성된다. 외부 부분(8604)와 내부 부분(8606) 사이를 연결하는 하우징(8602)의 더 좁은 부분은 하우징(8602)의 상위 표면(8612) 및 하위 표면(8614)을 형성한다. 상위 표면(8612)은 사용자의 치아의 상위 열을 수용하도록 구성되고, 하위 표면(8614)은 사용자의 치아의 하위 열을 수용하도록 구성됨으로써, 광선치료 장치(8600)의 위치설정을 위한 오프셋과 함께 사실상의 바이트 가드를 형성한다. 특정 실시예에서, 하우징(8602)은 하나 이상의 표준 크기를 포함할 수 있고, 또는 하우징(8602)은 특정 사용자의 입 및 치아의 스캔 또는 자국(impression)에 따라 성형될 수 있다. 하우징(8602)은 실리콘 및 다양한 플라스틱 물질을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 수의 물질을 포함할 수 있다.
도 86b는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 평면도이다. 도시된 바와 같이, 광선치료 장치(8600)는 전자 모듈(8608)에 전기적으로 결합된 전자 포트(8616)를 포함할 수 있다. 전자 포트(8616)는 전원이 전자 모듈(8608)에 도입될 때 광선치료 장치(8600)를 충전하거나 또는 외부 전원으로부터 광선치료 장치(8600)에 전력을 공급하도록 구성될 수 있다. 특정 실시예에서, 전자 포트(8616)는 전자 모듈(8608)의 메모리 내에 저장된 데이터에 접근하거나 이를 업데이트하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 전자 포트(8616)는, 클라이언트측 장치(3906), 네트워크(3904), 및 서버(3902) 중 하나 이상의 조합과 같은, 도 39 및 도 85에 설명된 바와 같은 시스템 레벨 계층구조 중 임의의 것과의 통신을 용이하게 하도록 구성될 수 있다. 전자 포트(8616)는 USB 포트, USB-C 포트, 또는 전력 및/또는 통신 연결을 위한 임의의 다른 유형의 포트를 구현할 수 있다. 특정 실시예에서, 버스 라인(8618)은 전자 포트(8616)를 전자 모듈(8608)과 전기적으로 결합시킬 수 있다. 전술된 바와 같이, 전자 모듈(8608)은, 클라이언트측 장치(3906), 네트워크(3904), 및 서버(3902) 중 하나 이상의 조합과 같은, 도 39 및 도 85에 설명된 시스템 레벨 계층구조들 중 임의의 것과의 무선 통신을 위해 추가로 구성될 수 있다.
도 86c는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 하우징(8602)의 단부 부분(8615) 중 하나의 단부도이다. 도시된 바와 같이, 내부 부분(8606)과 외부 부분(8604) 사이를 연결하는 하우징(8602)의 상위 표면(8612) 및 하위 표면(8614)은 두께(T)를 형성한다. 두께(T)는 사용자의 윗니 및 아랫니를 위한 휴지 갭 또는 바이트 가드를 제공한다. 추가로, 두께(T)는 구강에서 또는 그 근처에서 조직을 표적화하기 위한 적절한 개방부를 제공할 수 있다. 특정 실시예에서, 두께(T)는 사용자의 입 및 표적화된 조직의 크기에 따라 1 mm 내지 50 mm 또는 그보다 큰 범위로 제공될 수 있다. 다른 실시예에서, 두께(T)는 1 mm 내지 25 mm의 범위, 또는 1 mm 내지 15 mm의 범위, 또는 5 mm 내지 25 mm의 범위, 또는 5 mm 내지 15 mm의 범위로 제공될 수 있다.
도 87a 내지 87d는, 표적 조직에 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위한 도 86a의 전자 모듈(8608) 및 광학 포트(8610)의 상이한 구성을 나타내는 다양한 단면도이다. 도 87a는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분(8700)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 하우징(8602)은 전자 모듈(8608)의 부분을 둘러싸거나 달리 캡슐화하도록 구성된다. 전자 모듈(8608)은 광학 포트(8610)로 정합된(registered) 하나 이상의 발광체(120)를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 도 87a에서 파선 화살표로 나타낸 바와 같은 발광체(120)로부터의 광은 광학 포트(8610)를 통해 표적화된 조직을 향해 통과할 수 있다. 도 87a에서, 각각의 광학 포트(8610)의 외부 표면(8610')에는 하우징(8602)의 다른 부분과 동일 평면에 있을 수 있는 편평한 표면이 제공된다. 전술된 바와 같이, 광학 포트(8610)는 하우징(8602)과 연속적이고 일체로 형성된 물질 또는 하우징(8602)에 부착된 별도로 형성된 물질을 구현할 수 있다. 도 87b는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 대안적인 장치 부분(8710)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 광학 포트(8610) 중 하나 이상의 외부 표면(8610')에는 하나 이상의 발광체(120)에 대해 외향 만곡된 형상, 예컨대 도 87a에 도시된 바와 같이 평면 표면보다 더 넓은 방출 각도를 갖는 광을 성형하기 위한 렌즈를 형성하는 부분 돔 또는 볼록 메니스커스가 제공될 수 있다. 도 87c는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 다른 대안적인 장치 부분(8720)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 광학 포트(8610) 중 하나 이상의 외부 표면(8610')에는 하나 이상의 발광체(120)에 대해 내향 만곡된 형상, 예컨대 도 87a에 도시된 바와 같이 평면 표면보다 좁은 방출 각도를 갖는 광을 성형하기 위한 렌즈를 형성하는 역 부분 돔 또는 오목 메니스커스가 제공될 수 있다. 도 87d는 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 또 다른 대안적인 장치 부분(8730)의 단면도이다. 하나 이상의 발광체(120)에 추가하여, 전자 모듈(8608)은 표적화된 조직으로부터 이미지 및 다른 센서 데이터를 수신하기 위해 광학 포트(8610) 중 하나 이상과 정합된 하나 이상의 카메라 및/또는 센서(도 87d에서 집합적으로(8732)로 표시됨)를 더 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 도 87a 내지 87d에 도시된 임의의 구성은 도 86a의 광선치료 장치(8600)의 단일 장치에서 서로 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 도 86a의 광선치료 장치(8600)는 실시예에 따라 도 87a 내지 87d에 도시된 구성 중 단 하나에 따라 배열될 수 있다.
도 88a는 전자 모듈(8810)이 하우징(8602) 내에 포함되기 보다는 하우징(8602)에 부착되는 배열을 위한 도 86a의 광선치료 장치(8600)와 유사한 광선치료 장치(8800)의 사시도이다. 도 88b는 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 평면도이다. 도시된 바와 같이, 전자 모듈(8810)은 전자 포트(8616)에 결합될 수 있다. 이와 관련하여, 광선치료 장치(8800)의 하우징(8602)이 전술된 바와 같이 사용자의 입 안에 위치설정될 때, 전자 모듈(8810)은 사용자의 입 외부에 위치설정될 수 있다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 발광체는 전자 모듈(8810) 내에, 예컨대 발광체 기판(8820) 상에 제공될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 발광체는 동작 중 사용자의 입 외부에 위치설정될 수 있다. 특정 실시예에서, 이는 동작 중 발광체에 의해 생성될 수 있는 열에 대한 증가된 냉각을 제공할 수 있다. 도 88b에 도시된 바와 같이, 전자 모듈(8810)은 동작 중 광선치료 장치(8800)의 개선된 열 관리를 위한 증가된 표면적을 제공하는 하나 이상의 형상(8810'), 예컨대 핀 등을 포함할 수 있다. 광선치료 장치(8800)는 전자장치 하우징(8810)으로부터의 광을 광학 포트(8610)에 결합시키기 위해 하우징(8602) 내에 제공된 도광체(8830)를 더 포함할 수 있다. 이러한 방식으로, 도광체(8830)는 전자 모듈(8810)의 하나 이상의 발광체로부터 하우징(8602)을 통해 광학 포트(8610)로 광을 전파시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(8830)는 전자 포트(8616)에 직접 결합되는 부분(8830')을 포함할 수 있다.
도 89a 내지 도 89d는 표적 조직으로의 방출을 제공하고 및/또는 표적 조직으로부터의 이미지 및 다른 센서 데이터를 포착하기 위한 도 88a의 도광체(8830) 및 광학 포트(8610)의 상이한 구성을 나타내는 다양한 단면도이다. 도 89a는 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 장치 부분(8900)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 하우징(8602)은 도광체(8830)의 부분을 둘러싸거나 또는 달리 캡슐화하도록 구성되고, 도광체(8830) 내에서 전파되는 광은 표적화된 조직을 향한 방향으로 파선 화살표로 나타낸 바와 같이 광학 포트(8610)를 통해 빠져나가도록 구성될 수 있다. 도 89b는 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 대안적인 장치 부분(8910)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 광학 포트(8610) 중 하나 이상의 외부 표면(8610')에는 도광체(8830)에 대해 외향 만곡된 형상, 예컨대 도 89a에 도시된 바와 같이 평면 표면보다 더 넓은 방출 각도를 갖는 광을 성형하기 위한 렌즈를 형성하는 부분 돔 또는 볼록 메니스커스가 제공될 수 있다. 도 89c는 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 다른 대안적 장치 부분(8920)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 광학 포트(8610) 중 하나 이상의 외부 표면(8610')에는 도광체(8830)에 대해 내향 만곡된 형상, 예컨대 도 88a에 도시된 바와 같이 평면 표면보다 좁은 방출 각도를 갖는 광을 성형하기 위한 렌즈를 형성하는 역 부분 돔 또는 오목 메니스커스가 제공될 수 있다. 도 88d는 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 전부 또는 일부에 구현될 수 있는 다른 대안적 장치 부분(8830)의 단면도이다. 도시된 바와 같이, 하나 이상의 카메라 및/또는 센서(도 88d에서 집합적으로(8732)로 표시됨)는 표적화된 조직으로부터 이미지 및 다른 센서 데이터를 수신하기 위해 광학 포트(8610) 중 하나 이상과 정합될 수 있다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 카메라 및/또는 센서(8732)는 도 88a의 전자 모듈(8810)과 함께 하우징(8602) 및 도광체(8830) 중 하나 이상의 내부에 제공된 전기 연결부(8940)를 통해 유선 방식으로 통신할 수 있다. 특정 실시예에서, 도 89a 내지 89d에 도시된 임의의 구성은 도 88a의 광선치료 장치(8800)의 단일 장치에서 서로 조합되어 제공될 수 있다. 대안적으로, 도 88a의 광선치료 장치(8800)는 실시예에 따라 도 89a 내지 89d에 도시된 구성 중 단 하나에 따라 배열될 수 있다.
전술된 조명 장치에 추가하여, 본 개시내용의 원리는, 구강 및/또는 이도(즉, 입, 코 및 귀) 뿐만 아니라 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및 식도 내에 또는 근처에 존재하는 병원미생물의 생물학적 활성을 처치, 방지 또는 감소시키기 위한 다른 장치 및 그러한 장치를 포함하는 키트에 적용 가능하다.
구강, 비강 및/또는 귀(이도), 뿐만 아니라 인후, 후두, 인두, 입인두 및 식도에서 미생물 감염을 처치 또는 방지하는 상응하는 방법이 또한 개시된다. 병원미생물이 구강(비강을 포괄함) 및/또는 이도로부터 폐로 이동할 때 호흡기 감염을 유발할 병원미생물인 경우에, 장치 및 키트는 이러한 호흡기 감염을 방지하는데 사용될 수 있다.
방법은 a) 실제 병원미생물을 처치하고, b) 염증을 저하시키고, 및/또는 c) 혈관계/혈류를 개선시키도록 선택된 하나 이상의 파장의 광을 투여하는 것을 수반한다. 파장의 조합이 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어 하나의 메커니즘 또는 둘 이상의 상이한 메커니즘을 통해 미생물 병원체를 억제하거나, 또는 항미생물 및 항염증 효과의 조합을 제공할 수 있다. 항염증 효과는 비강 울혈을 처치 또는 방지하고, 구강 및 그를 넘는 항염증성 시토카인의 생성을 저하시키는데 특히 유용할 수 있다.
광의 방사 조도(mW/cm2)는, 상피 조직의 생존율을 유지하면서 바이러스를 불활성화시키거나 바이러스 감염을 처치하는데 효과적인 치료 용량(J/cm2)을 산출하기 위해 주어진 지속기간에 걸친 역치 시간 동안 가시광의 특정 파장에서 개시된다. 이러한 처치는 처치되고 있는 특정한 조직, 뿐만 아니라 배지 내 다양한 유체, 예컨대 혈액, 객담, 타액, 자궁경부액 및 점액에 대해 맞춰질 수 있다. 감염을 처치하기 위한 총 투여량(J/cm2)은, 각각의 용량을 수 초 또는 수 분에 걸쳐 적용하고 다중 용량을 수 일 또는 수 주에 걸쳐 적용하면서, 특정한 조직에 대한 손상을 최소화하며 감염을 처치하는 개별 용량으로 다중 투여에 걸쳐 분산될 수 있다.
본 발명은 하기 정의를 참조하면 더욱 잘 이해될 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 구강은 잇몸과 치아 뒤쪽의 입 부분을 포함하며, 이는 위쪽으로는 경질 및 연질 구개와 경계를 이루고 아래쪽으로는 혀와 경계를 이루며 그것을 하악의 내부 부분과 연결하는 점막과 경계를 이룬다. 본원에 사용된 비강은, 외부 비공에서 인두까지 연장하는 고등 척추동물의 입의 천장과 두개골의 저부 사이에 놓이는 아치형 챔버로서, 이는 뼈 또는 연골에 의해 둘러싸여 있으며 통상적으로 코의 격막에 의해 외측 절반으로 불완전하게 분할되어 있고, 정맥 얼기가 풍부하고 호흡기 통로의 시작부를 형성하고 흡입된 공기를 가온 및 필터링하며 상위 후각 부분에서 감각 상피로서 변형되는 하위 부분에서 섬모화되는 점막으로 라이닝된 벽을 갖는다. 본원에 사용될 때, 이도는 귓바퀴 또는 귀의 다육의 외측 가시부와 고막(tympanic membrane) 또는 귀청(eardrum)을 연결하는 관이다.
본원에 기재된 방법 및 장치는 구강에 광을 투여하는 것으로 기재되지만, 특정 실시예에서 광이 인후, 식도, 후두, 인두, 입인두 및/또는 기관에 투여되는 것으로도 의도된다. 구강은 도 55에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 입인두는 인후의 중간 부분으로서 위치설정되고, 연질 구개의 일 부분 및 구강에 연결된 부분을 포함할 수 있다. 입인두는 박테리아, 바이러스 및 진균을 포함하는 병원체에 의한 초기 감염 위치일 수 있다. 특히, 입인두는 SARS-CoV-2 바이러스를 포함하는 코로나바이러스가 노출 직후 및 감염 수일 이내에 위치설정되는 위치일 수 있다. 이와 관련하여, 전술된 조명 장치를 포함하는 본 개시내용의 양태는 입인두 및 주변 조직에서 세포-무관 환경에 있는 코로나바이러스를 불활성화시키고 및/또는 입인두 및 주변 조직에서 세포-연관 환경에 있는 코로나바이러스의 복제를 억제하기 위해 입인두에 치료 광 용량을 제공하도록 구성될 수 있다. 모든 미생물과 관련하여, 본 개시내용의 원리는 세포-무관 환경에 있는 미생물을 불활성화시키고, 세포-연관 환경에 있는 미생물의 복제를 억제하고, 국소 면역 반응을 상향조절하고, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하고, 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하고, 항염증 효과를 유도하는데 적용 가능할 수 있다.
일부 실시예에서, 광의 파장은 대식세포를 포함하는 선천성 및/또는 적응성 면역 반응의 면역 세포를 활성화시킬 수 있다.
전술된 바와 같이, NO는 침입 병원체에 대한 포유동물 조직에서의 선천성 면역 반응의 자연스러운 부분이고, 상피 조직에서 유도성 산화질소 신타제(iNOS)에 의해 높은 마이크로몰 농도로 생성된다. 반응성 산소 종 및/또는 생물활성 NO는 침입 병원체, 예컨대 SARS-CoV-2의 복제를 방해할 수 있는 선천성 및 염증성 면역 반응 분자의 전사 활성화로 이어질 수 있는 면역 신호전달에 수반되는 전사 인자의 활성화를 도출할 수 있다. 전술된 바와 같이, 광선치료 광 용량은 세포를 자극하여 산화질소를 생성하고, 염증성 면역 반응 분자의 발현을 포함하는 다양한 생물학적 효과를 유도할 수 있다.
염증성 면역 반응 분자는 다양한 감염, 질환 및/또는 침입 병원체에 대한 염증 반응을 활성화하는데 중요한 역할을 제공하는 다양한 시토카인을 포함할 수 있다. 예시적인 염증유발 시토카인은 다양한 인터류킨 패밀리, 예컨대 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자, 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자, 및 인터류킨 6 (IL-6) 분자를 포함할 수 있다. 선천성 염증성 면역 반응이 침입 병원체를 피하고 상응하는 질환 및/또는 감염과 싸우는데 중요하지만, 면역 반응은 때때로 시토카인 방출 증후군 및/또는 시토카인 폭풍으로 지칭될 수 있는 시토카인의 과다활성화를 촉발할 수 있다. 예를 들어, COVID-19 환자에 대한 부정적 결과는 중증 폐렴, 급성 호흡 장애, 및/또는 시토카인 폭풍에 의해 야기된 다기관 부전과 연관될 수 있다. COVID-19 환자에서의 상승된 IL-6 수준이 시토카인 폭풍과 연관되었고, 따라서 IL-6은 중증 결과를 예측하는데 있어서 관련 마커로 간주된다. 이와 관련하여, IL-6 활성의 억제를 포함하는 치유적 처치를 평가하여 시토카인 폭풍의 사례를 감소시키는 처치 프로토콜을 제공한다. 본 개시내용의 양태에 따르면, 포유동물 조직에 광을 제공하는 광원 및 방법은 하나 이상의 생물학적 효과를 유도하는 것, 예컨대 부정적 환자 결과에 기여할 수 있는 다른 염증성 면역 반응 분자를 하향조절하면서 국소 면역 반응을 고양하기 위해 특정 염증성 면역 반응 분자를 상향조절하는 것을 포함한다. 특정한 예에서, 생물학적 효과는 IL-1α 및/또는 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절하는 것을 포함할 수 있다.
도 90a 내지 도 90h는 다양한 파장 및 용량의 광으로 조사된 AIR-100 조직에서의 IL-1α, IL-1β, IL-6, 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B), 및 카스파제-3 분자의 유도된 발현을 도시하는 다양한 차트이다. 도 90a 내지 도 90h에 나타낸 바와 같이, AIR-100 조직에 대한 다수의 실험에 걸쳐, 선택된 파장은 385 nm, 425 nm 및 625 nm을 포함하였고, 선택된 용량은 15 J/cm2, 30 J/cm2, 60 J/cm2 및 120 J/cm2의 단일 용량을 포함하였다. 조사 후에, 밀리리터당 피코그램(pg/mL) 단위의 다양한 분자의 농도를 형광-기반 검출 시스템을 사용하여 조명후 다양한 시간에 정점 조직 표면 상에서 정량화하였다. 이들 실험 각각은 단일 공여자로부터의 AIR-100 조직 상에서 수집되었고, 상이한 공여자는 공여자 사이의 환경적 및/또는 유전적 차이로 인해 상이한 반응을 나타낼 수 있음에 주목한다. 그러나, 단일 조직 결과는 IL-6 분자를 하향조절하면서 IL-1α 및/또는 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하기 위한 조직 반응에서 통계적으로 유의한 차이를 나타냈고, 유사한 경향이 다른 공여자에서 예상될 수 있다.
도 90a는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm의 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트(9000)이다. 도 90b는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 385 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트(9010)이다. 도 90c는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 425 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트(9020)이다. 도 90d는 대조군 조직 샘플과 비교하여 도 90a에서 단지 625 nm 광 파장에 대한 IL-1α의 유도된 발현을 도시하는 차트(9030)이다. 도 90a 내지 도 90d에 도시된 바와 같이, 425 nm 광은 24시간에 걸친 조명후 시간 동안 다양한 용량에서 IL-1α의 증가된 농도를 입증하였고, 385 nm 광은 30 J/cm2에서 IL-1α의 증가된 농도를 입증하였고, 625 nm 광은 IL-1α 농도에 영향을 미치지 않는 것으로 보였다. 이와 관련하여, 더 짧은 피크 파장을 갖는 특정 용량의 광은 IL-1α의 증가된 발현을 유리하게 제공할 수 있다. 특히, 더 짧은 가시 피크 파장, 예컨대 425 nm, 또는 410 nm 내지 440 nm의 범위, 또는 415 nm 내지 435 nm의 범위의 파장을 갖는 광 처치 프로토콜을 투여하여, 가시광 스펙트럼 미만인 더 짧은 피크 파장과 연관된 세포독성 우려 감소와 함께 IL-1α 농도를 안전하게 증가시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 세포독성 감소와 함께 IL-1α 농도를 안전하게 증가시키기 위한 본 개시내용의 원리는 385 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광 처치 프로토콜을 포함할 수 있으며, 이때 사용된 특정한 피크 파장에 기초하여 상이한 용량이 투여된다. 예를 들어, 385 nm 근처의 피크 파장을 갖는 광은 425 nm 또는 450 nm의 피크 파장에서의 광에 비해 더 작은 상대적 용량으로 투여될 수 있다.
도 90e는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm, 425 nm 및 625 nm의 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 IL-1β의 유도된 발현을 도시하는 차트(9040)이다. 도시된 바와 같이, 425 nm 광은 IL-1β의 증가된 농도를 입증한 반면, 385 nm 및 625 nm 광은 영향을 미치지 않는 것으로 보였다. 이와 관련하여, 더 짧은 가시 피크 파장, 예컨대 425 nm, 또는 410 nm 내지 440 nm의 범위, 또는 415 nm 내지 435 nm의 범위의 파장을 갖는 광 처치 프로토콜을 투여하여 IL-1α (예를 들어, 도 90c) 및 IL-1β 농도 양자 모두를 안전하게 증가시킬 수 있다. 전술된 바와 같이, 세포독성 감소와 함께 IL-1α 및 IL-1β 농도 양자 모두를 안전하게 증가시키기 위한 본 개시내용의 원리는 385 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광 처치 프로토콜을 포함할 수 있으며, 이때 사용된 특정한 피크 파장에 기초하여 상이한 용량이 투여된다.
도 90f는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 광의 385 nm, 425 nm 및 625 nm 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 IL-6의 유도된 발현을 도시하는 차트(9050)이다. 특히, 425 nm 광으로 조사된 조직은 대조군 조직 및 다른 파장의 광으로 조사된 조직과 비교하여 조명후의 모든 시간 기간 동안 더 낮은 IL-6 농도를 나타내었다. 예를 들어, 조명후 3시간에, 425 nm 광으로 조사된 조직은 500 pg/ml 미만의 IL-6 농도를 입증한 반면, 대조군을 포함하는 모든 다른 샘플에서는 1000 pg/ml 근처 또는 이를 초과하는 IL-6 농도를 측정되었다. 조명후 24시간에서, 425 nm 및 385 nm로 조사된 조직에서의 IL-6 농도는 계속 감소한 반면, 대조군 및 625 nm 샘플은 증가하기 시작하였다. 이와 관련하여, 더 짧은 가시 피크 파장, 예컨대 425 nm, 또는 410 nm 내지 440 nm의 범위, 또는 415 nm 내지 435 nm의 범위, 또는 385 nm 내지 450 nm의 범위의 파장을 갖는 광 처치 프로토콜을 투여하여 IL-1α(예를 들어, 도 90c) 및 IL-1β(예를 들어, 도 90e) 농도 양자 모두를 안전하게 증가시키면서, 또한 부정적 환자 결과의 증가된 유병률과 연관될 수 있는 IL-6 농도를 감소시킬 수 있다.
도 90g는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 파장의 광에 반응한 AIR-100 조직에서의 LDH-B 단백질의 유도된 발현을 도시하는 차트(9060)이다. LDH-B는 세포 대사 과정 내에서 피루베이트 및 락테이트의 생산을 매개하는 것으로 공지되어 있다. 세포외 LDH-B는 또한 세포 스트레스의 지표로서 작용할 수 있고, 세포내 LDH-B는 아폽토시스의 억제제로서 작용할 수 있다. 도 90g에 도시된 바와 같이, 425 nm에서 30 J/cm2 광 용량으로 조사된 조직은 8시간에서 대조군 조직과 유사한 LDH-B 농도를 나타낸 반면, 385 nm 광의 필적하는 용량 및 425 nm 광의 더 높은 용량은 더 높은 LDH-B 농도를 입증하였다. 조명후 24시간에, 상승된 농도의 LDH-B는 모든 광 파장에 대해 안정한 것으로 보인다. 이러한 방식으로, 결과는 425 nm 광의 더 높은 용량 및 385 nm 광의 선택된 용량이, 더 높은 세포 스트레스를 나타낼 수 있는 LDH-B의 더 높은 발현을 유도할 수 있는 반면, 425 nm 광의 더 낮은 용량은 LDH-B의 증가된 발현을 유발하지 않을 수 있음을 나타낸다. 또한, 385 nm 광의 더 낮은 용량은 LDH-B의 감소된 발현을 나타낼 것으로 예상될 수도 있다.
도 90h는 조사되지 않은 대조군 조직 샘플과 비교하여 385 nm 및 425 nm 광 파장에 반응한 AIR-100 조직에서의 카스파제-3의 유도된 발현을 도시하는 차트(9070)이다. 카스파제-3은 세포 사멸 및 아폽토시스와 연계된 활성 프로테아제이다. 도 90h에 도시된 바와 같이, 385 nm 광 그리고 더 높은 용량의 425 nm 광으로 조사된 조직에 대해 카스파제-3 단백질의 증가된 농도가 나타났다. 30 J/cm2의 더 낮은 용량에서 425 nm 광으로 조사된 조직은 대조군 조직의 실험 범위 내에 있는 카파제-3 농도를 나타내었으며, 이는 세포 사멸 및 아폽토시스가 425 nm 광의 특정 용량에서 완화될 수 있음을 나타낸다.
요약하면, 도 90a 내지 도 90h에 제공된 실험 결과는 425 nm 광에서의 광 및 상응하는 범위가 IL-1α 및/또는 IL-1β 분자를 유리하게 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절할 수 있고, 이에 의해 요구되는 염증성 면역 반응을 제공하면서도 시토카인 폭풍과 연관된 위험을 감소시킬 수 있음을 입증한다. 추가로, 세포 및 상응하는 조직에서 아폽토시스를 완화시키면서 이러한 파장 범위에서의 안전하고 효과적인 용량의 광이 달성될 수 있다. 특정한 실시예에서, 안전하고 효과적인 용량의 광이 비강, 구강, 인후, 후두, 인두, 입인두, 비인두, 후두인두, 기관 및/또는 식도를 포함하는 상기도의 하나 이상의 조직에 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 안전하고 효과적인 용량의 광이 본원에 개시된 원리에 따라 다른 신체 조직에 투여될 수 있다.
적합한 총 용량(J/cm2)에 도달하기 위해 광을 투여할 때, 이들 조건에서 총 용량(J/cm2)을 산출하기 위해 파장, 방사 조도(W/cm2), 및 노출 시간, 및 다중 노출을 적절히 조합하여 광의 치료 투여량을 제공하는 것이 중요할 수 있다.
파장은 조사되는 조직에 안전해야 하고, 방사 조도 역시 해당 조직에 안전해야 하며, 이상적으로는 조직을 안전하지 않은 온도로 가열하지 않아야 하고, 누적 노출 시간은 요구되는는 임상 적용에 부합되어야 한다. 일부 실시예에서, 광을 투여하기 위해 사용되는 장치는, 광이 안전 한계를 초과하지 않도록, 투여되는 광의 양을 제어하기 위한 수단, 예컨대 타이머, 액추에이터, 선량계 등을 포함할 수 있다.
예를 들어, 광은 이상적으로는 안전한 투여량 및 바이러스 또는 다른 병원미생물을 사멸시키는데 효과적인 투여량으로 투여된다. 이와 관련하여, 본 개시내용의 양태는 2 이상의 IC25 (대조군-처치된 조직과 비교하여 조직 생존 생존율을 25%만큼 감소시키는데 요구되는 농도 또는 용량) 대 EC50 (세포 수준에서 정량화된 바와 같이 처치되는 특정 조직에 대해 바이러스 또는 다른 미생물의 50%를 사멸시키는데 요구되는 용량)의 비를 제공한다. 본원에 개시된 바와 같이, IC25/EC50 비 또는 분율은 안전하고 효과적인 광 투여량을 정량화하는 광 치료 지수(LTI)로서 지칭될 수 있다. 다른 맥락에서는, 시험관내 설정에서, 처치된 세포에 대한 CC50(세포 생존율을 50%만큼 감소시키기 위한 치료제의 농도) 대 EC50의 비(즉, 선택 지수, 또는 "SI")를 고려할 수 있다. 이 비는 노출된 세포 또는 조직의 유형에 따라 달라질 것이며, 예를 들어 일부 세포는 다른 세포보다 산화성 손상에 대해 차등 내성을 갖는다.
특정 광 처치 프로토콜의 효능 및 안전성을 평가하기 위해, I상 및 I/II상 임상 시험을 적어도 도 54a 내지 도 54e에 도시된 구성(5400)에 대해 전술된 바와 같이 조명 장치(102)를 사용하여 수행하였다. 도 91은 임상 시험을 포함하는 동작 중에 조명 장치(102)의 배치를 나타내는 부분 단면도(9100)이다. 도시된 바와 같이, 조명 장치(102)의 마우스피스(4334)는 사용자의 윗니 및 아랫니, 특히 사용자의 앞니가 마우스피스(4334) 상에 놓일 수 있도록 사용자의 구강 내에 위치설정될 수 있다. 이와 관련하여, 마우스피스(4334)는 특정한 조직, 이 경우에는 입인두(9110) 및 주변 조직의 표적화된 조명을 위해 도광체(4332)를 위치설정하는 도광체 위치설정기의 적어도 일 부분을 형성할 수 있다. 도광체(4332)의 연장부일 수 있는 설압자(4900)는 표적화된 조명 중에 사용자의 혀를 누르는 역할을 할 수 있다. 동작 중, 조명 장치(102)의 발광체(들)(120)는 선택적 렌즈(4324)를 통과하고, 도광체(4332)를 통과하고, 표적화된 방향으로 구강 내로 통과하는 광(9120)을 제공하여 입인두(9110)를 조사할 수 있다. 도 91에 도시된 바와 같이, 광(9120)은 도광체(4332)를 빠져나가는 파선 화살표로 표시된다. 도광체(4332)는 숙주 조직으로의 최종 전달을 위해 렌즈(4324)를 통해 투과된 광(9120)을 성형하면서, 또한 다르게는 발광체(들)(120)에 더 가까이 방출될 수 있는 임의의 에지 고강도 광으로부터 사용자를 차폐할 수 있다. 예로서, 도광체(4332)의 출구에서의 최대 방사 조도가 176 mW/cm2인 구성의 경우, 표적 조직(예를 들어, 입인두(9110))에서의 방사 조도는 사용자의 구강의 크기 또는 깊이에 따라 70 mW/cm2 미만, 또는 60 mW/cm2 미만일 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(4332)의 형상 및/또는 크기, 다수의 발광체(들)(120) 사이의 상대 간격, 및/또는 렌즈(4324)의 형상은 표적 조직에 개선된 빔 균일성을 갖는 광을 제공하도록 구성될 수 있다. 예로서, 광(9120)의 30 mm 직경 중심 빔은 광(9120)이 표적 조직에 대해 최고 강도로 제공되는 곳에서 정의될 수 있다. 30 mm 직경의 중심 빔 내에서, 빔 균일성 지수는 식(최대 방사 조도-최소 방사 조도)/ 평균 방사 조도로 정의될 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(4332)의 구성 및/또는 발광체(들)(120)의 간격은 0.5 미만, 또는 0.4 미만, 또는 0.15 내지 0.35 범위, 또는 0.2 내지 0.3 범위의 빔 균일성 지수를 제공할 수 있다. 특정 실시예에서, 다양한 구성에서 발광체(120) 중 인접한 발광체들 사이의 간격은 2 mm 미만, 또는 0.5 mm 내지 1.5 mm의 범위, 또는 1 mm 이하일 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(4332)는 20 mm 내지 30 mm 범위의 내경을 갖는 단면에서 원형 형상으로 배열될 수 있고, 조명 장치(102)의 헤드로부터 측정된 도광체(4332)의 길이는 내경과 유사한 및/또는 중첩되는 범위로 제공될 수 있다. 설압자(4900)는 35 mm 내지 55 mm 범위, 또는 40 mm 내지 50 mm 범위의 길이로 제공될 수 있다. 전술된 치수는 사용자의 일반 인구의 95%의 해부구조에 기초하여, 입인두 및 주변 조직에 대한 안전하고 반복 가능한 조사를 위해 조명 장치(102)를 위치시키도록 선택될 수 있다. 개시된 원리들은 다른 크기들의 사용자들을 수용하기 위해 (더 작고 더 큰) 다른 치수들로 스케일링될 수 있다.
마우스피스(4334) 및 설압자(4900)와 조합하여, 도광체(4332)는 도 91의 예에서 입인두(9110)와 같은 해부학적 특징부를 반복적으로 표적화하기 위해 구강 내에 배열될 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(4332)의 적어도 80%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%는 사용자의 구강 내에 삽입되도록 구성될 수 있다. 도광체(4332) 및/또는 설압자(4900)는 포유동물 신체 조직 및/또는 공동 상에서 및/또는 내에서 사용하기에 적합한 임의의 수의 의료-등급 장치 물질을 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 도광체(4332) 및/또는 설압자(4900)는 기계가공 또는 성형될 수 있는 폴리페닐술폰 열가소성 물질을 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 도광체(4332), 설압자(4900) 및 마우스피스(4334) 중 임의의 것은 상이한 구성 및/또는 크기를 갖는 하나 이상의 도광체, 설압자 및 상이한 형상을 갖는 마우스피스를 세척하기 위해 및/또는 조명 장치(102)에 대해 부착하기 위해 사용 간에 조명 장치(102)로부터 제거 가능할 수 있다. I상 및 I/II상 임상 시험의 경우, 조명 장치(102)는 사용자의 앞니로부터 입인두(9110)의 후방 벽까지 측정할 때 83 mm의 거리에 있는 조직에 47 내지 57 mW/cm2 범위의 방사 조도로 415 nm 내지 435 nm 범위의 피크 파장을 갖는 광을 제공하도록 구성되었다. 83 mm 거리는 사용자 집단의 95%를 포함할 수 있는 70 mm 내지 96 mm 범위의 중간점을 나타낸다. 광의 UVA 함량(content)은 2% 미만이었고, UVB/UVC 함량은 검출 가능하지 않았다. 처치 당 상응하는 용량은 16 J/cm2+/-3 J/cm2로 설정하였다.
도 92는 도 91에 도시된 조명 장치(102)를 사용한 광 처치의 급성 안전성 및 내약성(예를 들어, 국소 반응원성)을 평가하기 위한 최초 인간 I상 연구를 요약한 표(9200)를 나타낸다. I상 연구를 위해, 18세와 45세 사이의 건강한 지원자 25명에게 연속 14일의 평가 기간 동안 적어도 4시간 분리된 1일-2회 간격으로, 한 번에 3분의 투여 스케줄 동안 9.2 J/cm2의 에너지 밀도로 투여하였다. 안전성 및 내약성을 대상자-완료 일일 일지 카드(subject-completed daily diary cards)에 의한 데이터의 수집에 의해, 제7일 및 제14일, 및 중간 비-임상 방문일에 기준선에서 적극적으로 평가하였다. 스크리닝 및 제14일에 차등, 소변검사 및 임신 테스트와 함께 포괄적인 대사 패널, 뿐만 아니라 온혈구 계산을 수행하였다. 메트헤모글로빈 수준의 평가를 모든 임상 방문에서 수행하였다. 대상자는 조명 후 적어도 60분 동안 클리닉에서 관찰되었다. 조명 부위를 검사하고, 사용후 반응원성 평가를 수행하고, 임의의 TEAEs(treatment emergent adverse events) 및/또는 SAEs(severe adverse events)을 기록하였다. 입인두 및 주변 조직을 제7일 및 제14일에 검사하였다. 전체적으로, 대상자에게 매주 128 J/cm2 용량이 투여되었다. 연구 동안, SAE는 관찰되지 않았고, 실험실 결과에 기초한 TEAE는 관찰되지 않았고, 기준선 수준에 비해 메트헤모글로빈의 유의한 상승은 관찰되지 않았다. 본 연구를 위한 요청된 반응원성 및 TEAE는 조명 부위 통증, 홍반, 부종/경화, 두통, 삼킴 곤란, 오심, 열 및 오한을 포함하였다.
표(9200)에 도시된 바와 같이, 14명의 연구 대상자가 총 35개의 TEAE를 보고하였다. 총 35개의 보고된 TEAE 중에서, 29개는 경도 또는 등급 1로 분류되었고, 6개는 중등도 또는 등급 2로 분류되었으며, 중증 또는 등급 3 TEAE는 보고되지 않았다. 추가적으로, TEAE 중 어느 것도 시험에서 연구 대상자의 참여에 대한 의학적 개입 또는 변경을 필요로 하지 않았고, TEAE로 인해 시험에서 탈퇴한 연구 대상자는 없었다. 모든 TEAE는 짧은 지속기간을 가졌으며, 전형적으로 당일 또는 24시간 이내에 해소되었다. 연구 대상자가 연속 14일 동안 대략 12시간마다 조명 장치(102)를 사용하였기 때문에, 연구 과정 동안 조명 장치(102) 사용 및 모든 TEAE와의 지속적인 시간적 연관성이 존재하였다. 정의에 의하면, 모든 국소 부위 반응은 조명 장치(102)에 기인하였고; 이 모두는 일시적이었고, 반복된 누적 투여로 빈도가 증가하는 증거는 존재하지 않았다. 장치 속성을 확립할 때 두통에 대한 집단-기반 역학적 데이터가 고려되었다. 일반 성인 인구의 대략 40%가 매주 두통을 갖는다. 연구에서 보고된 두통의 빈도가 집단-기반 역학적 연구에서 보고된 것보다 적다면, 조명 장치(102)와의 관계는 결정될 수 없다. 요약하면, 도 92에 요약된 I상 시험은 조명 장치(102)가 가정내 환경에서 의도된 바와 같이 안전하게 사용될 수 있음을 입증하였다.
도 93a 내지 도 93g는, 외래환자 COVID-19를 갖는 SARS-CoV-2 감염된 개체에 대해 도 91에 도시된 바와 같은 조명 장치(102)를 사용한 광 처치의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 I/II상 시험을 요약한 데이터를 나타낸다. 모의 대조군과 비교하여 각각의 용량 군에서 증상 해소까지의 시간 및 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 상응하는 감소를 평가하기 위해 투여 일정 또는 코호트에 광 처치를 제공하였다. 모의 장치는 외관 및 사용자 경험이 도 91의 조명 장치(102)(본원에서 활성 장치로 지칭됨)와 동일하지만, 이전에 SARS-CoV-2에 대해 효과적이지 않은 것으로 테스트된 1 J/cm2 미만의 에너지 밀도 및 더 긴 피크 파장을 갖는 청색광을 방출하도록 설계되었다. 더 긴 파장의 물리학은 모의 장치에 의해 방출된 광이 활성 장치(active device)(예를 들어, 조명 장치(102))에 의해 방출된 광과 외관이 유사하도록 하여 연구의 이중-맹검 성질을 보존한다. 증상 발병으로부터 3일 미만의 증상을 나타낸 FDA 승인 SARS-CoV-2 항원 테스트에 의해 진단된 SARS-CoV-2로 감염된 개체를 모집하고 코호트 내의 2개의 처치 아암으로 무작위화하였다. 제1 아암에서, 감염된 개체는 활성 장치에 의해 투여된 128 J/cm2의 총 용량(예를 들어, 활성 용량(active dose))을 투여 받았고, 제2 아암에서, 감염된 개체는 모의 용량을 투여 받았다. 활성 용량을 투여받는 개체 대 허위 용량을 투여받는 개체의 비는 대략 2:1이었다. 활성 용량은 처치 당 5분 동안 16 J/cm2를 전달하였고 1일 2회, 4일 동안 지속되었다. 부위는 복잡하지 않은 경도 내지 중등도 COVID-19를 갖는 기저 위험 집단(underlying at-risk population)을 반영하는 표적 집단을 등록하도록 선택되었다. 계획된 비맹검 중간 분석을 완료 시 수행하였고, 안전성 데이터는 SMC 차트 하에 동작하는 SMC(safety monitoring committee)에 의해 검토되었다.
연구를 위한 포함 기준은, FDA 승인 SARS-CoV-2 항원 테스트를 사용한 검출에 의해 스크리닝 방문 당시 또는 지난 24시간 내에 비강 면봉을 통해 SARS-CoV-2 항원에 대해 양성으로 테스트된 그리고 지난 3일 이내에 COVID-19(CDC에 의해 정의된 바와 같음)의 징후 및 증상을 발병한 18 내지 65세의 남성 또는 비-임신 여성 대상자를 포함하였다. 참여 기준은 대상자가 스크리닝 시에 a) 적어도 100 °F의 열, 또는 적어도 2종의 중등도 또는 중증 증상(기침, 인후통, 비강 울혈, 두통, 오한/발한, 근육통 또는 관절통, 피로 및 오심)을 가질 것을 요구하였다. 대상자는 또한 프로토콜에 따라 비인두 면봉채취물, 입인두 면봉채취물, 경구 타액 시편 수집물 및 정맥 혈액 시편의 수집에 동의하여야 한다. 배제 기준은 급성 호흡 장애 또는 임박한 심각한 의료 결과를 나타내는 COVID-19 징후 및 증상 또는 BMI ≥ 36을 갖는 대상자를 포함하였다. COVID-19와 연관된 다음의 더 중증의 하기도, 심장 또는 신경계 징후 중 임의의 것이 나타난 잠재적 연구 대상자는 즉각적 의료 관리에 의뢰 되었으며, 연구에 참여할 수 없었다: 열 > 104 °F, 객담 생성을 동반한 기침, 수포음 및/또는 건성수포음, 분당 ≥30의 호흡률로 규정되는 호흡 곤란 또는 호흡 장애, 분당 ≥125의 심박수, 해수면 기준 실내 공기 상에서 SpO2 ≤93% 또는 PaO2/FiO2 < 300, 흉부의 지속적 통증 또는 압박, 및 착란. 추가로, 스크리닝에서 B형 간염 표면 항원, C형 간염 바이러스 항체 또는 HIV-1 항체에 대한 지난 30일 이내의 전신 항바이러스 요법의 이력 또는 최근의 양성 테스트 결과(지난 6개월 이내)를 보고한 대상자는 배제되었다. 안전성 및 내약성(예를 들어, 국소 반응원성)을 연구 방문 제1일, 제2일, 제3일, 제5일 및 제8일에 평가하였다. 대사, 간 및 신장 안전성 실험실 평가, 뿐만 아니라 소변검사를 스크리닝 및 제8일 또는 조기 종결(및 잠재적으로 스케줄링되지 않은 동안) 임상 방문에서 수행하였다. 정량적 바이러스 로드에 의해 측정된 바와 같은 치료 반응의 평가는 연구 제1일, 제3일, 제5일 및 제8일 또는 조기 종결 시 수집된 생체시편(biospecimen)(예를 들어, 타액 및 입인두 면봉채취물)의 분석을 통해 수행하였다. 추가로, 대상자에게 자가-평가된 COVID-19 징후 및 증상을 매일 2회 일지 카드에 기재하도록 지시하였다. 각각의 8가지 증상(기침, 인후통, 비강 울혈, 두통, 오한/발한, 근육통 또는 관절통, 피로 및 오심)을 없음(0) 내지 중증(3)의 4-점 척도로 등급화하였다. 31명의 지원자가 코호트 연구에 참여하였고, 20명의 지원자는 활성 용량을 받았고, 11명은 모의 용량을 받았다. 도 93a는 기준선에서의 평균 SARS-CoV-2 바이러스 로드 및 COVID-19 중증도 점수 및 I/II상 임상 시험에 대한 연구 집단의 인구통계를 나타내는 표(9300)이다.
다양한 효능 평가를 이용하여, Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드에서의 상응하는 감소와 함께 COVID-19의 징후 및 증상의 임상적 감소에 대한 활성 처치의 영향을 조사하였다. 증상 해소 종점을 기준선으로부터의 COVID-19 중증도 점수의 변화와 함께 평가하였다. COVID-19 중증도 점수는 모든 개별 증상 중증도 점수의 합계를 평가된 증상의 총 수(8)로 나눈 것으로서 정의되었다. 바이러스학적 효능 평가는 제1일부터 제8일까지 RT-qPCR에 의한 기준선으로부터의 타액 바이러스 로드의 시간 가중 평균 변화, 각각의 방문에서의 RT-qPCR에 의한 타액 내의 기하 평균 바이러스 로드, 및 각각의 방문에서의 RT-qPCR에 의한 바이러스 로드 감소 ≥95%를 입증하는 대상자의 비율을 포함하였다. 입인두 면봉채취물을 통해 바이러스 로드를 정량화하고 살아있는 복제 적격 바이러스에 대한 인후 배양물을 적정하는 탐색적 효능 종점을 또한 수행하였다. 정교한 생체시편 샘플링 프로그램을 구현하여 상기도 내의 일부 위치에서 그리고 별개의 타액 및 입인두 면봉 수집 기술을 통해 바이러스 로드의 시간적 변화를 평가하였다. 신속 항원 테스트를 통하여 SARS-CoV-2를 확인하기 위하여, 스크리닝 시 비인두 면봉채취물을 수집하였다. 테스트 양성이고 I/E 기준을 충족한 대상자는 제1일, 제3일, 제5일 및 제8일에 RT-qPCR을 통한 효능에 대한 타액 샘플과 함께 TCID50 및 RT-qPCR을 통한 탐색적 종점 평가를 위한 상응하는 입인두 면봉채취물을 제공하였다. 구강 내 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 평가를 위한 타액 수집 기술에서의 최근의 진보는 활성 장치의 효능을 평가하기 위한 비-침습적 방법을 제공하였다. 타액은 최근 FDA로부터 긴급사용승인을 받은 DNA Genotek의 Omnigene Oral collection device(OME-505)를 사용하여 수집하였다. SARS-CoV-2 RNA를 타액으로부터 제조하고, CDC 가이드라인에 상응하는 검증된 프로토콜을 사용하여 CLIA 인증 실험실에서 RT-qPCR에 의해 분석하였다. SARS-CoV-2 뉴클레오캡시드 유전자를 표적화하기 위해 실시간 RT-qPCR을 CDC에 의해 규정된 N1 및 N2 프라이머/프로브 세트를 사용하여 실행하였다. 각각의 환자로부터의 생물학적 물질의 성공적인 수집/정제를 보장하기 위해, RNase P를 검출하기 위한 CDC 규정 프라이머/프로브의 세트를 내부 대조군으로서 포함시켰다. 카피/ml로 보고된 SARS-CoV-2 데이터는 ATCC(American Type Culture Collection)으로부터 입수한 합성 RNA를 사용하여 RT-qPCR 동안 생성된 표준 곡선을 기초로 하여 결정하였다. 31명의 대상자 중 28명에 걸쳐 102 내지 108 mRNA 카피/mL 범위의 기준선 SARS-CoV-2 바이러스 로드가 무작위화 후에 타액 RT-qPCR을 통해 양성으로 확인되었다.
도 93b는 I/II상 임상 시험 동안 타액 중의 SARS-CoV-2 바이러스 로드를 도시하는 차트(9310)이다. 결과는 모든 대상자에 대한 SARS-CoV-2 N1 카피/ml, 평균 +/-SEM의 RT-qPCR 분석을 포함하였다. 제1일에 기준선 방문으로부터 그리고 다시 제3일, 제5일 및 제8일에 결과를 수집하였다. 도시된 바와 같이, 활성 장치로부터 활성 용량을 투여 받는 개체는 제1일 및 제8일의 기준선 방문 사이에 타액 중 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 약 99.9% 평균 감소를 경험하였다. 모의 치료된 대상자는 산술 평균의 비교에 따라 기준선으로부터 어떠한 변화도 실질적으로 보이지 않았다.
도 93c는 양성 기준선 값을 갖는 모든 대상자의 Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시하는 차트(9320)이다. 활성 용량 처치군(active dose treatment group)에 대한 기준선으로부터 제8일까지의 평균 변화는 -1.48 Log10 바이러스 로드의 델타(△)에 대해, 모의 처치군에 대한 -1.81에 비해 -3.29였다. 유리한 분리가 더 낮은 바이러스 로드를 갖는 대상자에 의해 주로 유도되지 않았음을 확인하기 위해, 기준선에서 ≥ 105인 대상자에 대해서만 바이러스 로드의 평균 변화를 평가하였고, 활성 용량으로 처치된 대상자에서 관찰된 감소가 실제로 더 높았는데, 이 집단에서 모의-처치된 대상자에 비해 분리가 증가되었음(-3.1의 △)을 입증하였다. 사전명시된 1차 효능 종점은 기준선으로부터 제8일까지의 RT-qPCR에 의한 log10-변환된 바이러스 로드의 시간-가중 평균(TWA) 변화로서 정의되었으며, 여기서 TWA는 사다리꼴 규칙을 사용하여 유도되었고, 활성 장치로부터의 각각의 활성 용량은 독립 변수로서 처치군 및 공변량으로서 log10 스케일의 기준선 바이러스 로드를 사용하는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 모의 처치군과 비교하였다. 활성 및 모의 처치 아암 사이의 최소 제곱 평균 차이는 -0.48(p=0.294)의 유리한 처치 이익을 나타내었다. TCID50 검정에 의해 살아있는 복제-적격 SARS-CoV-2를 평가하는 탐색적 종점은 타액 및 입인두 면봉 수집물의 조합(예를 들어, 7개의 활성 및 3개의 모의)으로부터 높은 Ct 값(< 25)을 갖는 시편에서만 존재하는 양성 샘플을 거의 나타내지 않았다. 두 샘플링 기술을 모두 고려하면, 감염후 제3일 및 제5일에 평균 TCID50/ml 값의 감소를 나타낸 활성 치료를 받는 대상자에서 관찰 가능한 경향이 존재한 것에 비해, 유사한 시점에 모의 장치로 투여 받은 대상자에서 감소가 거의 없거나 전혀 없었다.
입인두 시편을 또한 RT-qPCR을 통해 평가하여 SARS-CoV-2 RNA를 측정하였다. 도 93d는 I/II상 임상 시험에 대한 일별 Log10 SARS-CoV-2 바이러스 로드 효능 데이터(평균 +/-SE)를 요약한 표(9330)이다. N2 프라이머-프로브 세트를 사용하여 얻어진 데이터는 N1 타액 데이터와 강하게 상관되었다(0.992의 Pearson's r). 기준선으로부터의 평균 변화는 제8일까지 활성 용량을 투여 받는 대상자에서 ~3 log 감소를 나타내었으며, 모의 용량을 투여 받는 대상자와 비교하여 1 로그 개선을 나타내었다.
전반적으로, 상이한 샘플링 기술 및 상이한 기술적 검정에 의한 바이러스 로드의 평가는 모의 장치를 이용하는 대상자에 비해 활성 장치를 이용하는 대상자에서 바이러스 로드의 일관된 감소와 함께 효능 경향을 입증하였다. 활성 장치의 임상 이익을 정확하게 평가하기 위해, 시험 참여 기준은 중등도(2) 이상의 점수를 갖는 적어도 2종의 증상의 COVID-19-관련 증상에 대한 최소 기준선 중증도 점수를 포함하였다. 대상자는 자신의 증상을 1주 연구의 기간 동안 일지 카드에 1일 2회 기록하였다.
소실 또는 거의 소실까지의 시간을 평가하기 위해, 환자-보고 증상의 완화까지의 중앙값 시간(median time)을 평가하는 2차 효능 종점은 8종의 증상 모두(기침, 인후통, 비강 울혈, 두통, 오한/발한, 근육 또는 관절통, 피로 및 오심)가 대상자에 의해 없음(0) 또는 경도(1)로서 평가된 시간으로서 정의되었다. 연구 종료시, 활성 처치군 내 환자의 85.0%가 명백한 또는 거의 명백한 반응을 얻었는데, 이는 모의 처치군 내 환자의 81.8%와 비교된다. 카플란-마이어 분석으로부터, 활성 처치군은 소실 또는 거의 소실까지의 시간에 대한 중앙값이 76.0시간(95% 신뢰 구간 [49.5, 117.7])으로 나타난 것이 비해, 모의 처치군의 경우에는 95.5시간(95% 신뢰 구간 [38.7, 167.3])이었다. 이는 모의 처치된 대상자에 비해, 소실 또는 거의 소실까지의 중앙값 시간에서 19.5시간이 감소한 활성 처치에 상응한다. Log-Rank 테스트는 이 종점에서 처치군들 사이의 유의하지 않은 차이를 나타내었다.
분석을 위한 다른 메트릭은 지속된 임상 회복까지의 시간이며, 여기서 지속된 회복은 임상적으로 의미있는 기간에 걸쳐 사전명시된 역치보다 더 높게 점수화된 핵심 COVID-19-관련 증상이 없을 때 발생하는 것으로 정의될 수 있다. 도 93e는 I/II상 임상 시험에 대한 증상의 지속적인 해소에 대한 카플란-마이어 사건까지의 시간 분석을 도시하는 차트(9340)이다. 증상의 완화까지의 중앙값 시간의 증상 정의(symptom definition)의 지속적인 해소는 8종의 증상 모두가 대상자에 의해 없음(0) 또는 경도(1)로서 평가되고, 단 하나의 증상도 경도를 초과하는 수준에서 재발하지 않는 시간에 의해 측정되었다(1). I/II상 임상 시험의 종료 시, 활성 처치군 내 환자의 85.0%가 완전한 해소(complete resolution)를 얻은 것이 비해, 모의 처치군 내 환자의 54.6%가 완전한 해소를 얻었다. 활성 처치군에 대한 카플란-마이어 분석으로부터, 완전한 해소까지의 시간에 대한 중앙값은, 모의 처치군에 대한 161.4시간(95% 신뢰 구간 [38.7, 추정 불가])에 비해 104.2시간(95% 신뢰 구간 [69.3, 131.4])이었고, 이는 활성 처치군에 대해 실현된 완전한 해소까지의 중앙값 시간의 57시간 감소에 상응한다.
이러한 31-환자 연구는 군 사이 유의성 테스트에 대해 검정되지 않았지만(not powered), Log-Rank 테스트 하에, 활성 처치군이 모의군보다 지속적인 해소에 대해 유의하게 더 짧은 시간을 초래하였음이 입증되었다(p-값 = 0.046). 처치 및 기준선 증상 중증도 점수 양자 모두가 포함되는 경우에 Cox Proportional 위험 모델을 사용하여, 추정된 위험 비는 0.363 (95% 신뢰 구간 [0.137, 0.958])이었고, 활성 처치군은 모의군보다 지속 해소까지의 시간이 유의하게 더 짧았다(p-값 = 0.041).
도 93f는 활성 및 모의 처치군 사이의 I/II상 임상 시험에서의 다른 주요 효능 관찰을 요약하는 표(9350)이다. 도시된 바와 같이, 다수의 효능 평가는 도 91에 도시된 바와 같이 조명 장치(102)를 사용하는 활성 처치의 이익을 독립적으로 입증한다. 예를 들어, 모든 증상이 완전히 해소된 대상자의 수 및 질환이 악화된 대상자의 수 양자 모두는 지속된 증상 해소까지 통계적으로 유의한 시간을 갖는 활성 장치를 입증 가능하게 선호한다.
I/II상 임상 시험에 대한 1차 안전성 척도는 장치-관련 SAE의 부재 또는 중증도 등급 2 이상의 장치-관련 TEAE의 시스템 오더 분류 클러스터 패턴(system order classification clustered patterns)이었다. TEAE는 입인두 및/또는 구강 점막 반응(통증, 발적, 종창)의 존재를 포함하였다. 안전성 및 내약성(국소 반응원성)을 필요에 따라 잠재적 TEAE의 검토 및 표적화된 신체 검사에 의해 각각의 임상 방문 시 적극적으로 평가하였다. 대사, 간, 신장 및 혈액학적 실험실 평가를 기준선 및 제8일 또는 조기 종결(및 잠재적으로 예정되지 않은 동안) 임상 방문 시 수행하였다. 메트헤모글로빈 평가를 기준선 및 제8일에 수행하였다. 주요 안전성 관찰은 처치 과정 전반에 걸쳐 임의의 연구 대상자에서 보고되지 않거나 관찰된 국소 입인두 또는 구강 점막 반응을 포함한다. 장치는 내구성이 있었으며, 지원자는 장치 사용의 어려움이 없었으며 장치 고장이 없었다고 보고하였다. 메트헤모글로빈을 포함하여, 실험실 표준의 범위를 벗어난 실험실 값은 없었다. TEAE를 나타내는 임상 관찰은 없었다. 입원 또는 급성 의학적 개입에 대한 요건은 없었고, 연구로부터의 탈퇴는 없었다.
연구 동안 COVID-19의 신생 또는 악화 징후 및/또는 증상을 효능 종점(예를 들어, 질환 중증도) 대 TEAE로서 기록하였다. COVID-19 징후 및 증상과 관련된 등록 기준을 충족하는 연구 대상자는 여전히 COVID-19 질환 발병기전의 단계에 있었으며, 여기서 스크리닝에서 존재하지 않은 추가의 COVID-19 징후 및 증상이 상당한 신생 확률을 가졌다. 따라서, 연구 제3일까지(3일을 포함함)의 시간 프레임을 새로운 COVID-19-관련 징후 및 증상으로서 기록하고, 질환 중증도 원문서 상에 기록하였다. 연구 제4일에 또는 그 후에 처음 발생한 신규 또는 악화 징후 및 증상을 TEAE로서 기록하였다. 도 93g는 I/II상 임상 시험에 대해 제4일에 또는 그 후에 발생하는 기준선보다 더 높은 중증도 수준에 도달하는 임의의 일지 증상 점수의 발생률 및 중증도를 나타내는 표(9360)이다. 표(9360)에서의 데이터 이외에, 국소 적용 부위 반응을 포함하는 다른 TEAE는 연구 과정에 걸쳐 관찰되지 않았다.
본 개시내용의 다른 실시예에서, 광선치료 광 처치는 UVA(320-400 nm), UVB(280-320 nm), 및/또는 UVC(200-280 nm) 파장에서 투여될 수 있는 광을 포함할 수 있다. 이들 중, UVC(200-280 nm의 파장)가 가장 살균성일 수 있다고 여겨진다. UVC는 병원미생물에서 RNA 및 DNA 염기에 의해 흡수되고, 2개의 인접한 피리미딘의 공유 연결된 이량체로의 광화학적 융합을 유발할 수 있는데, 이는 이후 비-쌍형성 염기(non-pairing bases)가 된다. UVB도 피리미딘 이량체의 유도를 유발할 수 있지만, UVC보다 덜 효율적이다. UVA는 DNA 및 RNA에 의해 약하게 흡수되고, 피리미딘 이량체를 유도하는데 있어서 UVC 및 UVB보다 훨씬 덜 효과적이지만, 염기 및 가닥 파괴의 산화를 유발하는 반응성 산소 종의 생성을 통해 추가의 유전적 손상을 유발하는 것으로 여겨진다.
산화질소는 또한 항미생물성인 것으로 공지되어 있다. 산화질소(NO)가 다양한 세포내 병원체를 사멸시키거나 그의 의 복제를 억제하는 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다. 그러나, 시스테인 프로테아제가 표적화되는 것으로 보인다. NO는 특정 바이러스 프로테아제의 활성 부위에서 시스테인 잔기를 S-니트로실화하여, 프로테아제 활성을 억제하고 바이러스 생활 주기를 방해한다. 시스테인 프로테아제는 많은 바이러스, 박테리아 및 기생충의 병독성 또는 복제에 중요하기 때문에, NO 생성 및 방출은 미생물 감염을 처치하는데 사용될 수 있다. 따라서, 일부 실시예에서, 광은 내인성 NO 생성 및/또는 방출을 증진시키는데 효과적인 파장으로 투여된다. 이러한 파장은 하기에서 더욱 상세하게 논의된다.
다른 실시예에서, 광은 염증을 감소시키는 파장에서 투여된다. 바이러스 감염 후, 바이러스가 폐로 진행하는 경우, 대상자는 종종 기관지염 및 폐렴을 포함하는 박테리아 호흡기 감염에 걸리기 쉽다. 2차 박테리아 감염은 정상적으로 코 및 인후에 서식하는 박테리아가 바이러스가 기관지 관 및 폐를 라이닝하는 세포를 파괴하였을 때 생성된 경로를 따라 폐를 침습하는 경우에 유발될 수 있다. 바이러스 감염은 또한 신체의 면역체계가 과다-반응하고 면역 세포 및 염증성 분자를 신속하게 방출하는 "시토카인 폭풍"을 유발할 수 있다. 이는 중증 염증으로 이어질 수 있다. 폐, 특히 기관지 관에서의 체액의 축적은 2차 감염의 기회를 증가시킨다.
산화질소는 다양한 니트로소화된 생화학적 구조 상에 내인성으로 저장된다. 필요한 여기 에너지를 받으면, 니트로소 및 니트로실 화합물 양자 모두는 S-N, N-N 또는 M-N 결합의 용혈성 절단(hemolytic cleavage)을 겪어 자유 라디칼 산화질소를 산출한다. 니트로소티올 및 니트로사민은 광활성이고 파장 특이적 여기에 의해 산화질소를 방출하도록 광촉발될 수 있다.
NO는 포유동물 조직에서 최대 약 500 미크론의 거리만큼 확산될 수 있는 것으로 보고되었다. 특정 실시예에서, 제1 에너지(hυ1)의 광자를 조직에 공급하여, NO의 효소적 생성을 자극함으로써 제1 확산 구역(1)에서 NO의 내인성 저장물을 증가시킬 수 있다. 제2 에너지(hυ2)의 광자는 제1 확산 구역(1) 내의 또는 그와 중첩되는 영역 내 조직에 공급되어, 내인성 저장물로부터의 NO의 방출을 촉발함으로써, 제2 확산 구역(2)을 생성할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제2 에너지(hυ2)의 광자를 공급하여 NO의 효소적 생성을 자극함으로써 제2 확산 구역(2)에서의 NO의 내인성 저장물을 증가시킬 수 있다. 제3 에너지 광자(hυ3)는 제2 확산 구역(2) 내의 또는 그와 중첩되는 영역 내 조직에 공급되어, 내인성 저장물의 방출을 촉발함으로써, 제3 확산 구역(3)을 생성할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 제3 에너지(hυ3)의 광자를 공급하여 NO의 효소적 생성을 자극함으로써 제3 확산 구역(3)에서의 NO의 내인성 저장물을 증가시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 확산 구역(1), 제2 확산 구역(2) 및 제3 확산 구역(3)은 외부 상피 표면에 대하여 상이한 평균 깊이를 가질 수 있다. 특정 실시예에서, 제1 광자 에너지(hυ1), 제2 광자 에너지(hυ2), 및 제3 광자 에너지(hυ3)는 상이한 피크 파장에서 공급될 수 있으며, 여기서, 더 긴 파장이 전형적으로 더 큰 침투 깊이를 제공하기 때문에, 상이한 피크 파장은 포유동물 피부를 상이한 깊이로 침투할 수 있다. 특정 실시예에서, 증가하는 파장의 광의 순차적 또는 동시 충돌은, 달리 단일(예를 들어, 긴) 파장의 광을 사용함으로써 얻을 수 있는 것보다 포유동물 조직 내에서 산화질소 확산 구역을 더 깊게 "미는(push)" 역할을 할 수 있다.
산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위해 산화질소의 효소적 생성을 자극하는 제1 피크 파장 및 제1 방사속을 갖는 광은 본원에서 내인성 저장물 증가 광 또는 ES 증가 광으로 지칭될 수 있다. 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하기 위한 제1 피크 파장 및 제1 방사속을 갖는 광은 본원에서 내인성 저장물 방출 광 또는 ES 방출 광으로 지칭될 수 있다. 항염증 효과를 갖는 광은 본원에서 항염증 광으로 지칭될 수 있다.
특정 실시예에서, 항염증 효과를 제공하기 위한 1개의 피크 파장을 포함하는 2 또는 3개의 피크 파장의 광이 ES 방출 광의 피크 파장 및/또는 ES 증가 광의 피크 파장과 조합되어 사용된다. 다른 실시예에서, ES 증가 광 또는 ES 방출 광 대신에 또는 이에 더하여, UVA, UVB 또는 UVC 범위 내의 하나 이상의 파장의 광이 사용된다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 바이러스 감염을 처치하는데 사용될 수 있다. 대표적인 바이러스는 베타코로나바이러스(SARS-COV-2 및 MERS-COV), 코로나바이러스, 피코르나바이러스, 인플루엔자 바이러스(A 및 B), 감기 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 아데노바이러스, 파라인플루엔자, 레지온나이어병, 리노바이러스, 엡스타인-바르 바이러스(EBV)(인간 헤르페스바이러스 4로도 공지됨), 및 SARS를 포함한다. 기관지염, 부비동염 및/또는 폐렴을 유발하는 호흡기 감염과 연관된 바이러스에 더하여, 인간 유두종 바이러스(HPV)는 특정 인후암 및 후두 유두종과 연관된다. 하기는 바이러스 목록으로서, 이들 중 하나 이상은 바이러스 입자가 입, 코 또는 귀를 통해 신체에 진입하여 호흡기계 또는 위장관으로 이동할 때 감염을 유발할 수 있거나, 또는 입, 코 또는 귀에 위치될 때 감염을 유발할 수 있다: 토가비리다에(Togaviridae), 예를 들어 알파바이러스(Alphavirus) 속, 예를 들어 치쿤군야(Chikungunya), 셈리키 포레스트(Semliki Forest), 동부 말 뇌염, 베네수엘라 말 뇌염 및 서부 말 뇌염; 레오비리다에(Reoviridae), 예를 들어 카르디오바이러스(Cardiovirus) 속 및 레오바이러스(Reovirus) 속, 예를 들어 Reo-및 로타바이러스(Rotavirus); 폭스비리다에(Poxviridae), 예를 들어 오르토폭스바이러스(Orthopoxvirus) 속, 예를 들어 우두 및 백시니아(Vaccinia); 피코르나비리다에(Picornaviridae), 예를 들어 엔테로바이러스(Enterovirus), 카르디오바이러스(Cardiovirus) 및 리노바이러스(Rhinovirus) 속, 예를 들어 엔테로바이러스(Enterovirus) 71, 폴리오바이러스(Poliovirus) 유형 1, 폴리오바이러스 유형 3, 뇌심근염 및 ECHO 12; 페누이비리다에(Phenuiviridae), 예를 들어 플레보바이러스(Phlebovirus) 속, 예를 들어 모래파리 열, 하트랜드(Heartland), 푼타 토리(Punta Tory), ZH501 및 MP-12 바이러스; 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae), 예를 들어 모르빌리바이러스(Morbillivirus) 속, 레스피로바이러스(Respirovirus) 속 및 뉴모바이러스(Pneumovirus) 속, 예를 들어 홍역, 파라인플루엔자(Parainfluenza) 및 RSV; 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae), 예를 들어 알파인플루엔자바이러스(Alphainfluenzavirus) 및 인플루엔자바이러스 B 속, 예를 들어 인플루엔자 A 및 인플루엔자 B 속; 헤르페스비리다에(Herpesviridae), 예를 들어 심플렉스바이러스(Simplexvirus) 속, 예를 들어 포진, 한타비리다에(Hantaviridae), 예를 들어 오르토한타바이러스(Orthohantavirus) 속, 예를 들어 도브라바(Dobrava), 한타안(Hantaan), 신놈브레(Sin Nombre), 안데스(Andes) 및 마포랄(Maporal); 코로나비리다에(Coronaviridae), 예를 들어 코로나바이러스(Coronavirus) 속 및 베타코로나바이러스(Betacoronavirus) 속, 예를 들어 중동 호흡기 증후군(Middle Eastern Respiratory Syndrome)(MERS-CoV), 코로나(Corona), 급성 호흡기 증후군(Sudden Acute Respiratory Syndrome)(SARS-CoV), 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스(Coronavirus) 2(SARS-CoV-2) 및 코비드-19(Covid-19); 칼리시비리다에(Caliciviridae), 예를 들어 노로바이러스(Norovirus) 속; 아레나비리다에(Arenaviridae), 예를 들어 아레나바이러스(Arenavirus) 속, 예를 들어 주닌(Junin), 타카리브(Tacaribe), 핀친데(Pichinde), 및 림프구성 맥락수막염(Lymphocytic choriomeningitis); 및 아데노비리다에(Adenoviridae), 예를 들어 마스트아데노바이러스(Mastadenovirus) 속, 예를 들어 아데노바이러스(adenovirus). 본원에 기재된 방법은 또한 상기 열거된 개별 바이러스 감염을 처치 또는 방지하는 것을 포함한다.
현재, RNA 바이러스의 5개의 인식된 목 및 47개의 과가 존재하고, 또한 많은 할당되지 않은 종 및 속이 존재한다. 바이로이드 및 RNA 위성 바이러스가 RNA 바이러스와 관련되지만 그와 별개이다.
여러 주요 분류군이 존재한다: 레비바이러스 및 관련 바이러스, 피코르나바이러스, 알파바이러스, 플라비바이러스, dsRNA 바이러스, 및 -ve 가닥 바이러스(-ve strand virus).
양성 가닥 RNA 바이러스는 30개 과의 RNA 바이러스의 가장 큰 단일 군이다. 이들 중, 3개의 인지된 군이 있다. 피코르나 군(피코르나비라타(Picornavirata)은 비모바이러스, 코모바이러스, 네포바이러스, 노다바이러스, 피코르나바이러스, 포티바이러스, 오베모바이러스 및 루테오바이러스의 하위세트(사탕무 황화 바이러스(beet western yellows virus) 및 감자 잎말림 바이러스(potato leafroll virus))를 포함한다. 플라비-유사 군(플라비비라타(Flavivirata))은 카르모바이러스, 디안토바이러스, 플라비바이러스, 페스티바이러스, 스타토바이러스, 톰부스바이러스, 단일-가닥 RNA 박테리오파지, C형 간염 바이러스 및 루테오바이러스의 하위세트(보리 황색 왜소 바이러스)를 포함한다. 알파-유사 군(루비비라타(Rubivirata))은 알파바이러스, 카를라바이러스, 푸로바이러스, 호르데이바이러스, 포텍스바이러스, 루비바이러스, 토브라바이러스, 트리코르나바이러스, 티모바이러스, 사과 황백화 잎반점 바이러스(apple chlorotic leaf spot virus), 사탕무 황화 바이러스 및 E형 간염 바이러스를 포함한다.
알파-유사(신드비스-유사) 슈퍼그룹(supergroup)의 분할이 제안되었고, 2개의 그룹이 제안되었다. '알토바이러스(altovirus)' 군은 알파바이러스(alphaviruses), 푸로바이러스(furoviruses), E형 간염 바이러스(hepatitis E virus), 호르데이바이러스(hordeiviruses), 토바모바이러스(tobamoviruses), 토브라바이러스(tobraviruses), 트리코르나바이러스(tricornaviruses), 루비바이러스(rubiviruses)를 포함하고, '티포바이러스(typovirus)' 군은 사과 황백화 잎반점 바이러스(apple chlorotic leaf spot virus), 카를라바이러스(carlaviruses), 포텍스바이러스(potexviruses), 티모바이러스(tymoviruses)를 포함한다. 각각 4개, 3개, 3개 및 1개의 목(들)을 포함하는 5개 군의 양성-가닥 RNA 바이러스가 존재한다. 이들 14개 목은 31개 바이러스 과(17개 과의 식물 바이러스 포함) 및 48개 속(30개 속의 식물 바이러스 포함)을 포함한다. 알파바이러스 및 플라비바이러스는 2개 과, 즉 토가비리다에 및 플라비리다에(Flaviridae)로 분리될 수 있다. 이러한 분석은 또한 dsRNA 바이러스가 서로 밀접하게 관련되지 않지만, 대신에 4종의 추가의 강(class)인 비르나비리다에(Birnaviridae), 시스토비리다에(Cystoviridae), 파르티티비리다에(Partitiviridae) 및 레오비리다에(Reoviridae), 및 양성-가닥 RNA 바이러스와 동일한 아문에서의 양성 ssRNA 바이러스의 목 중 하나의 추가적인 목(토티비리다에(Totiviridae))에 속한다는 것을 시사한다. 2종의 큰 계통군이 존재한다: 첫 번째 개통군은 칼리시비리다에(Caliciviridae) 과, 플라비비리다에(Flaviviridae) 과 및 피코르나비리다에(Picornaviridae) 과를 포함하고, 두 번째 개통군은 알파테트라비리다에(Alphatetraviridae) 과, 비르나비리다에(Birnaviridae) 과, 시스토비리다에(Cystoviridae) 과, 노다비리다에(Nodaviridae) 과 및 페르무토트레트라비리다에(Permutotretraviridae) 과를 포함한다. 위성 바이러스는 알베토바이러스(Albetovirus), 아우마이바이러스(Aumaivirus), 파파니바이러스(Papanivirus), 비르토바이러스(Virtovirus), 및 마크로노바이러스(Macronovirus) 속을 포함하는 사트로비리다에(Sarthroviridae)를 포함한다. 이중-가닥 RNA 바이러스(dsRNA 바이러스)는 12개의 과 및 해당 군에서 인식되는 다수의 할당되지 않은 속 및 종을 포함한다. 해당 과는 아말가비리다에, 비르나비리다에, 크리소비리다에, 시스토비리다에, 엔도르나비리다에, 히포비리다에, 메가비르나비리다에, 파르티티비리다에, 피코비르나비리다에, 레오비리다에(로타바이러스를 포함), 토티비리다에, 쿼드리비리다에. 보티비르나바이러스(Botybirnavirus)는 한 속이고, 할당되지 않은 종은 보트리티스 포리 RNA 바이러스 1(Botrytis porri RNA virus 1), 서큘리페르 테넬루스 바이러스 1(Circulifer tenellus virus 1), 콜레토트리쿰 카멜리아에 사상 바이러스 1(Colletotrichum camelliae filamentous virus 1), 조롱박 황화 연관 바이러스(Cucurbit yellows associated virus), 스클레로티니아 스클레로티오룸 쇠약-연관 바이러스(Sclerotinia sclerotiorum debilitation-associated virus), 및 스피시스틸루스 페스티누스 바이러스 1(Spissistilus festinus virus 1)을 포함한다. 양성-방향 ssRNA 바이러스(양성-방향 단일-가닥 RNA 바이러스)는 3개의 목 및 34개의 과, 뿐만 아니라 다수의 미분류 종 및 속을 포함한다. 니도비랄레스 목은 아르테리비리다에(Arteriviridae) 과, 코로나비리다에(Coronaviridae) 과를 포함하며, 이는 코로나바이러스, 예컨대 SARS-CoV 및 SARS-CoV-2, 메소니비리다에(Mesoniviridae) 및 로니비리다에(Roniviridae)를 포함한다. 피코르나비랄레스 목은 디시스트로비리다에(Dicistroviridae) 과, 이플라비리다에(Iflaviridae) 과, 마르나비리다에(Marnaviridae) 과, 피코르나비리다에(Picornaviridae) 과(폴리오바이러스(Poliovirus), 리노바이러스(Rhinovirus)(통상적인 감기 바이러스) 및 A형 간염 바이러스를 포함함), 세코비리다에(Secoviridae) 과(코모비리나에(Comovirinae) 아과를 포함함), 뿐만 아니라 바실라리오르나바이러스(Bacillariornavirus) 속 및 켈프 파리 바이러스(Kelp fly virus) 종을 포함한다. 티모비랄레스 목은 알파플렉시비리다에(Alphaflexiviridae), 베타플렉시비리다에(Betaflexiviridae) 과, 감마플렉시비리다에(Gammaflexiviridae) 및 티모비리다에(Tymoviridae)를 포함한다. 다수의 과는 이들 목 중 어느 목에도 할당되지 않으며, 이들은 알파테트라비리다에, 알베르나비리다에, 아스트로비리다에(Astroviridae), 바르나비리다에(Barnaviridae), 베니비리다에(Benyviridae), 보토우르미아비리다에(Botourmiaviridae), 브로모비리다에(Bromoviridae), 칼리시비리다에(Caliciviridae)(노워크 바이러스(Norwalk virus)(즉, 노로바이러스)를 포함함), 카르모테트라비리다에(Carmotetraviridae), 클로스테로비리다에(Closteroviridae), 플라비비리다에(Flaviviridae)(황열 바이러스(Yellow fever virus), 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus), C형 간염 바이러스, 뎅기열 바이러스 및 지카 바이러스를 포함함), 푸사리비리다에(Fusariviridae), 헤페비리다에(Hepeviridae), 히포비리다에(Hypoviridae), 레비비리다에(Leviviridae), 루테오비리다에(Luteoviridae)(보리 황색 위축 바이러스를 포함함), 폴리시피비리다에(Polycipiviridae), 나르나비리다에(Narnaviridae), 노다비리다에(Nodaviridae), 페르무토테트라비리다에(Permutotetraviridae), 포티비리다에(Potyviridae), 사트로비리다에, 스타토바이러스, 토가비리다에(루벨라 바이러스(Rubella virus), 로스 리버 바이러스(Ross River virus), 신드비스 바이러스(Sindbis virus) 및 치쿤군야 바이러스(Chikungunya virus) 포함), 톰부스비리다에(Tombusviridae) 및 비르가비리다에(Virgaviridae)를 포함한다. 할당되지 않은 속은 블루네르바이러스(Blunervirus), 실레바이러스(Cilevirus), 히그레바이러스(Higrevirus), 이다에오바이러스(Idaeovirus), 네게바이러스(Negevirus), 오우르미아바이러스(Ourmiavirus), 폴레모바이러스(Polemovirus), 시나이바이러스(Sinaivirus) 및 소베모바이러스(Sobemovirus)를 포함한다. 할당되지 않은 종은 아시르토시폰 피숨 바이러스(Acyrthosiphon pisum virus), 바스트로바이러스(Bastrovirus), 블랙포드 바이러스(Blackford virus), 블루베리 괴사성 고리 반점 바이러스(Blueberry necrotic ring blotch virus), 카디시스트로바이러스(Cadicistrovirus), 카라 아우스트랄리스 바이러스(Chara australis virus), 엑스트라 소 바이러스(Extra small virus), 고지 베리 클로로시스 바이러스(Goji berry chlorosis virus), 하모니아 악시리디스 바이러스 1(Harmonia axyridis virus 1), 헤펠리바이러스(Hepelivirus), 징멘 진드기 바이러스(Jingmen tick virus), 레 블랑스 바이러스(Le Blanc virus), 네디시스트로바이러스(Nedicistrovirus), 네시디오코리스 테누이스 바이러스 1(Nesidiocoris tenuis virus 1), 니플라바이러스(Niflavirus), 나일란데리아 풀바 바이러스 1(Nylanderia fulva virus 1), 오르세가 바이러스(Orsay virus), 오세닥스 자포니쿠스 RNA 바이러스 1(Osedax japonicus RNA virus 1), 피칼리바이러스(Picalivirus), 플라나리아 분비 세포 니도바이러스(Planarian secretory cell nidovirus), 플라스모파라 할스테디이 바이러스(Plasmopara halstedii virus), 로셀리니아 네카트릭스 푸사리바이러스 1(Rosellinia necatrix fusarivirus 1), 산테우일 바이러스(Santeuil virus), 세칼리바이러스(Secalivirus), 솔레놉시스 인빅타 바이러스 3(Solenopsis invicta virus 3), 및 우한 대형 돼지 회충 바이러스(Wuhan large pig roundworm virus)를 포함한다.
위성 바이러스는 사트로비리다에(Sarthroviridae) 과 및 알베토바이러스(Albetovirus) 속, 아우마이바이러스(Aumaivirus) 속, 파파니바이러스(Papanivirus) 속, 비르토바이러스(Virtovirus) 속, 및 만성 벌 마비 바이러스(Chronic bee paralysis virus)를 포함한다. 6종의 강, 7종의 목 및 24종의 과가 이 군에서 현재 인식되어 있다. 다수의 할당되지 않은 종 및 속은 아직 분류되지 않았다.
음성-방향 ssRNA 바이러스(음성-방향 단일-가닥 RNA 바이러스)는, D형 간염 바이러스를 제외하고는, 2개의 아문, 즉 하플로비리코티나(Haploviricotina) 및 폴리플로비리코티나(Polyploviricotina), 4개의 강, 즉 쿤퀴우비리세테스(Chunqiuviricetes), 밀네비리세테스(Milneviricetes), 몬지비리세테스(Monjiviricetes) 및 쿤캉비리세테스(Yunchangviricetes)를 갖는 단일 문, 즉 네가르나비리코타(Negarnaviricota) 내에 속한다. 폴리플로비리코티나(Polyploviricotina) 아문은 2가지 강, 즉 엘리오비리세테스(Ellioviricetes) 및 인스토비리세테스(Insthoviricetes)를 갖는다.
또한, 다수의 할당되지 않은 종 및 속이 존재한다. 네가르나비리코타(Negarnaviricota) 문은 하플로비리코티나(Haploviricotina) 아문, 쿤퀴우비리세테스(Chunqiuviricetes) 강, 무비랄레스(Muvirales) 목, 퀸비리다에(Qinviridae) 과를 포함한다. 밀네비리세테스(Milneviricetes) 강은 세르펜토비랄레스(Serpentovirales) 목 및 아스피비리다에(Aspiviridae) 과를 포함한다. 몬지비리세테스(Monjiviricetes) 강은 진추비랄레스(Jingchuvirales) 목 및 추비리다에(Chuviridae) 과를 포함한다. 모노네가비랄레스 목은 보르나병 바이러스(Borna disease virus)를 포함하는 보르나비리다에(Bornaviridae) 속, 에볼라 바이러스(Ebola virus) 및 마르부르크 바이러스(Marburg virus)를 포함하는 필로비리다에(Filoviridae) 속, 미모나비리다에(Mymonaviridae) 속, 니아미비리다에(Nyamiviridae) 속, 홍역, 볼거리, 니파(Nipah), 헨드라(Hendra) 및 NDV를 포함하는 파라믹소비리다에(Paramyxoviridae) 속, RSV 및 메타뉴모바이러스(Metapneumovirus)를 포함하는 뉴모비리다에(Pneumoviridae) 속, 광견병 및 선비리다에(Sunviridae) 뿐만 아니라 안페바이러스(Anphevirus), 아를리바이러스(Arlivirus), 쳉티바이러스(Chengtivirus), 크루스타바이러스(Crustavirus) 및 와스트리바이러스(Wastrivirus)를 포함하는 랍도비리다에 속을 포함한다. 부류 윤창비리세테스(Yunchangviricetes)는 구지안비랄레스(Goujianvirales) 목 및 유에비리다에(Yueviridae) 과를 포함한다.폴리플로비리코티나(Subphylum Polyploviricotina) 아문은 엘리오비리세테스(Ellioviricetes) 강, 분야비랄레스(Bunyavirales) 목, 및 라사 바이러스(Lassa virus)를 포함하는 아레나비리다에(Arenaviridae) 과, 크룰리비리다에(Cruliviridae) 과, 페라비리다에(Feraviridae) 과, 피모비리다에(Fimoviridae) 과, 한타비리다에(Hantaviridae) 과, 존비리다에(Jonviridae) 과, 나이로비리다에(Nairoviridae) 과, 페리부니아비리다에(Peribunyaviridae) 과, 파스마비리다에(Phasmaviridae) 과, 페누이비리다에(Phenuiviridae) 과, 토스포비리다에(Tospoviridae) 과, 뿐만 아니라 틸라피네비리다에(Tilapineviridae) 속을 포함한다.
인스토비리세테스 강은 아르티쿨라비랄레스(Articulavirales) 목 및 타아스트럽 바이러스(Taastrup virus)를 포함하는 암노온비리다에(Amnoonviridae) 과, 및 인플루엔자 바이러스를 포함하는 오르토믹소비리다에(Orthomyxoviridae) 과를 포함한다. 델타바이러스 속은 D형 간염 바이러스를 포함한다.
구체적 바이러스는 베타코로나바이러스(SARS-COV-2 및 MERS-COV), 리노바이러스, 인플루엔자 바이러스(인플루엔자 A 및 B 포함), 파라인플루엔자를 포함하는, 기도의 점막 표면의 감염과 연관된 바이러스를 포함한다. 일반적으로, 오르토믹소바이러스(orthomyxovirus) 및 파라믹소바이러스(paramyxovirus)가 치료될 수 있다.
DNA 바이러스는 그의 유전 물질로서 DNA를 갖고 DNA-의존성 DNA 폴리머라제를 사용하여 복제되는 바이러스이다. 핵산은 통상적으로 이중-가닥 DNA(dsDNA)이지만, 또한 단일-가닥 DNA(ssDNA)일 수도 있다. DNA 바이러스는 바이러스에 대한 볼티모어 분류체계(Baltimore classification system)의 I 군 또는 II 군에 속한다. 단일-가닥 DNA는 통상적으로 감염된 세포에서 이중-가닥으로 확장된다. VII 군 바이러스, 예컨대 B형 간염은 DNA 게놈을 함유하지만, 이는 볼티모어 분류에 따른 DNA 바이러스로 간주되지 않고, 오히려 RNA 중간체를 통해 복제되기 때문에 역전사 바이러스로 간주된다. 천연두, 헤르페스 및 수두와 같은 주목할 만한 질환은 이러한 DNA 바이러스에 의해 유발된다.
일부는 원형 게놈(바큘로비리다에(Baculoviridae), 파포바비리다에(Papovaviridae) 및 폴리드나비리다에(Polydnaviridae))을 갖는 반면, 다른 것은 선형 게놈(아데노비리다에(Adenoviridae), 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 및 일부 파지)을 갖는다. 일부 과는 원형 순열된 선형 게놈(파지 T4 및 일부 이리도비리다에(Iridoviridae))을 갖는다. 다른 것들은 공유적으로 폐쇄된 말단을 갖는 선형 게놈(폭스비리다에(Poxviridae) 및 피코드나비리다에(Phycodnaviridae))을 갖는다.
헤르페스비랄레스(Herpesvirales) 목 내의 모두 3개의 과 및 이하의 과를 포함하는 15개 과가 포함된다: 아스코비리다에 (Ascoviridae), 암풀라비리다에 (Ampullaviridae), 아스파르비리다에 (Asfarviridae), 바큘로비리다에 (Baculoviridae), 푸셀로비리다에 (Fuselloviridae), 글로불로비리다에 (Globuloviridae), 구타비리다에 (Guttaviridae), 히트로사비리다에 (Hytrosaviridae), 이리도비리다에 (Iridoviridae), 리포트릭스비리다에 (Lipothrixviridae), 니마비리다에 (Nimaviridae) 및 폭스비리다에 (Poxviridae).
이들 중, 알로헤르페스비리다에(Alloherpesviridae) 과, 인간 헤르페스바이러스 및 바리셀라 조스터 바이러스(Varicella Zoster)을 포함하는 헤르페스비리다에(Herpesviridae) 과, 및 인간 아데노바이러스 감염을 유발하는 바이러스를 포함하는 아데노비리다에(Adenoviridae) 과, 및 말라코헤르페스비리다에(Malacoherpesviridae) 과를 포함하는 헤르페스비랄레스(Herpesvirales) 목의 종이 척추동물을 감염시킨다.
아프리카 돼지열 바이러스를 포함하는 아스파르비리다에(Asfarviridae), 이리도비리다에(Iridoviridae), 파필로마비리다에(Papillomaviridae), 원숭이 바이러스 40, JC 바이러스 및 BK 바이러스를 포함하는 폴리오마비리다에(Polyomaviridae), 및 우두 바이러스 및 천연두를 포함하는 폭스비리다에(Poxviridae)가 척추동물을 감염시킨다. 아넬로비리다에(Anelloviridae) 및 시르코비리다에(Circoviridae)도 동물(각각 포유동물 및 조류)을 감염시킨다.
스마코비리다에(Smacoviridae) 과는 다양한 포유동물의 분변으로부터 분리된 다수의 단일-가닥 DNA 바이러스를 포함하고, 이 과에는 43종의 종이 존재하는데, 이는 6종의 속, 즉, 보비스마코바이러스(Bovismacovirus), 코스마코바이러스(Cosmacovirus), 드라그스마코바이러스(Dragsmacovirus), 드로스마코바이러스(Drosmacovirus), 후키스마코바이러스(Huchismacovirus) 및 포르프리스마코바이러스(Porprismacovirus)를 포함한다. 서코-유사 바이러스 브라질(Circo-like virus Brazil) hs1 및 hs2는 또한 인간 분변으로부터 분리되었다. ssDNA 바이러스의 비관련 군은 종 소 대변 연관 원형 바이러스 종 및 침팬지 대변 연관 원형 바이러스 종을 포함한다.
동물 바이러스는 선형 단일-가닥 DNA 게놈을 갖는 파르보바이러스-유사(parvovirus-like) 바이러스를 포함하지만, 파르보바이러스와 달리, 게놈은 2부분(bipartate)이다. 이 군은 간췌장 파르보-유사 바이러스 및 림프성 파르보-유사 바이러스를 포함한다. 파르보바이러스는 포유동물을 포함하는 다양한 동물 종의 생식계열에 빈번하게 침습하였다.
인간 호흡기-연관 PSCV-5-유사 바이러스는 기도로부터 분리되었다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 처치될 수 있는 병원체의 예는 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터 바우만니이(Acinetobacter baumannii), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 와르네리(Staphylococcus warneri), 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 밀레리/협심증(Streptococcus milleri/anginous), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 반코마이신-내성 엔테로코쿠스(vancomycin-resistant enterococci), 비-투베르쿨로시스 미코박테리움(nontuberculosis mycobacterium), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 아크로모박터 크실로속시단스(Achromobacter xylosoxidans), 판도라에아스푸토룸(Pandoraeasputorum), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 헤모필루스 피트마니아에(Haemophilus pittmaniae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 약물 내성 칸디다 알비칸스(drug resistant Candida albicans), 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 구일리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 아우리스(Candida auris), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus), 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 인퀼리누스 리모수스(Inquilinus limosus), 랄스토니아 만니톨리티카(Ralstonia mannitolilytica), 판도라에아 아피스타(Pandoraea apista), 판도라에아 페노메누사(Pandoraea pnomenusa), 판도라에아 스푸토룸(Pandoraea sputorum), 브델로비브리오 박테리오보루스(Bdellovibrio bacteriovorus), 보르데텔라 브론키셉티카(Bordetella bronchiseptica), 밤피로비브리오 클로렐라보루스(Vampirovibrio chlorellavorus), 악티노박터 바우만니(Actinobacter baumanni), 쿠프리아디두스 메탈리두란스(Cupriadidus metallidurans), 쿠프리아비두스 파우쿨루스(Cupriavidus pauculus), 쿠프리아비두스 레스피라쿨리(Cupriavidus respiraculi), 델프티아 아시디보르단스(Delftia acidivordans), 엑소필리아 더마티티디스(Exophilia dermatitidis), 헤르바스피릴룸 프리징센세(Herbaspirillum frisingense), 헤르바스피릴룸 세로페디카에(Herbaspirillum seropedicae), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 판도라에아 노르임베르겐시스(Pandoraea norimbergensis), 판도라에아 풀모니콜라(Pandoraea pulmonicola), 슈도모나스멘도시나(Pseudomonasmendocina), 슈도모나스 슈도알칼리게네스(Pseudomonas pseudoalcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 랄스토니아 인디오사(Ralstonia insidiosa), 랄스토니아 피케티이(Ralstonia pickettii), 네이세리아고노르로에아에(Neisseriagonorrhoeae), NDM-1 양성 이. 콜라이(NDM-1 positive E. coli), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloaca), 반코마이신-내성 이. 파에시움(Vancomycin-resistant E. faecium), 반코마이신-내성 이. 파에칼리스(Vancomycin-resistant E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium), 이. 파에칼리스(E. faecalis), 클린다마이신-내성 에스. 아갈락티아에(Clindamycin-resistant S. agalactiae), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 클라미도필리아 뉴모니아에(Chlamydophilia pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 아토포비움(Atopobium), 스핑고모나스(Sphingomonas), 사카리박테리아(Saccharibacteria), 렙토트리키아(Leptotrichia), 캅노시토파가(Capnocytophaga), 오리박테리움(Oribacterium), 아쿠아박테리움(Aquabacterium), 라노아나에로바쿨룸(Lachnoanaerobaculum), 캄필로박터(Campylobacter), 아시네토박터(Acinetobacter), 아그로박테리움(Agrobacterium); 보르데텔라(Bordetella); 브레분디모나스(Brevundimonas); 크리세오박테리움(Chryseobacterium); 델프티아(Delftia); 엔테로박터(Enterobacter); 클레브시엘라(Klebsiella); 판도라에아(Pandoraea); 슈도모나스(Pseudomonas); 랄스토니아(Ralstonia), 및 프레보텔라(Prevotella)를 포함한다. 대표적인 비-결핵 미코박테리움은 미코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus), 미코박테리움 아비움(Mycobacterium avium), 미코박테리움인트라셀룰라레(Mycobacteriumintracellulare), 미코박테리움 포르투이툼(Mycobacterium fortuitum), 미코박테리움 고르도나에(Mycobacterium gordonae), 미코박테리움 칸사시이(Mycobacterium kansasii), 미코박테리움 아비움 복합체, 미코박테리움마리눔(Mycobacteriummarinum), 미코박테리움 테라에(Mycobacterium terrae) 및 미코박테리움 켈로니(Mycobacterium cheloni)를 포함한다. 대표적인 부르크홀데리아 종은 부르크홀데리아 세파시아(Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 세파시아 복합체(Burkholderia cepacia complex), 부르크홀데리아 물티보란스(Burkholderia multivorans), 부르크홀데리아 세노세파시아(Burkholderia cenocepacia), 부르크홀데리아 스타빌리스(Burkholderia stabilis), 부르크홀데리아 비에트나미엔시스(Burkholderia vietnamiensis), 부르크홀데리아 돌로사(Burkholderia dolosa), 부르크홀데리아 암비파리아(Burkholderia ambifaria), 부르크홀데리아 안티나(Burkholderia anthina), 부르크홀데리아 피로시니아(Burkholderia pyrrocinia), 부르크홀데리아 글라디올리(Burkholderia gladioli), 부르크홀데리아 우보넨시스(Burkholderia ubonensis), 부르크홀데리아 아르보리스(Burkholderia arboris), 부르크홀데리아 라텐스(Burkholderia latens), 부르크홀데리아 라타(Burkholderia lata), 부르크홀데리아 메탈리카(Burkholderia metallica), 부르크홀데리아 세미날리스(Burkholderia seminalis), 부르크홀데리아 콘타미난스(Burkholderia contaminans), 및 부르크홀데리아 디푸사(Burkholderia diffusa)를 포함한다. 일부 실시예에서, 박테리아는 약물 내성일 수 있고, 이러한 실시예의 일부 양태에서, 박테리아는 다중-약물 내성일 수 있다. 예를 들어, 박테리아는 항생제, 예컨대 아미카신, 아즈트레오남, 메티실린, 반코마이신, 나프실린, 겐타미신, 암피실린, 클로람페니콜, 독시시클린, 콜리스틴, 델라마니드, 프레토마니드, 클로파지민, 베다퀼린 및/또는 토브라마이신에 내성을 가질 수 있다. 이러한 박테리아는 이러한 약물에 대한 내성을 개발할 수 있지만, 본원에 기재된 광선요법-기반 접근법에 대한 내성을 용이하게 개발할 수는 없다.
본 개시내용의 실시예는 다양한 진균 감염을 처치하는데 사용될 수 있다. 치료될 수 있는 대표적인 진균 감염은 칸디다 알비칸스(Candida albicans), 약물 내성 칸디다 알비칸스, 칸디다 글라브라타(Candida glabrata), 칸디다 크루세이(Candida krusei), 칸디다 구일리에르몬디이(Candida guilliermondii), 칸디다 아우리스(Candida auris), 칸디다트로피칼리스(Candidatropicalis), 아스페르길루스 니거(Aspergillus niger), 아스페르길루스 테레우스(Aspergillus terreus), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) 및/또는 아스페르길루스 플라부스(Aspergillus flavus)를 포함한다.
본원에 기재된 광 전달 방법은 구강, 이도, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및/또는 식도에서의 하나 이상의 감염과 연관된 증상 및 감염의 중증도를 처치, 방지, 관리 또는 완화시키는데, 및/또는 대상자에서 폐 감염을 방지하는데 사용될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 방법은 감염을 광으로 처치할 수 있는데, 여기서 미생물 감염이 비강을 포함하는 구강 내 점막 표면에 있고, 폐로 진행되지 않았다. 이와 관련하여, 미생물 감염은 이러한 영역에서 국소적으로 처치되지만, 이는 또한 폐 감염의 감염후 예방이다.
일부 양태에서, 이러한 처치(또는 감염후 예방)는 산화질소 의존성 메커니즘을 통해 동작하고, 다른 실시예에서, 이는 산화질소 의존성이 아닌 메커니즘을 통해 동작한다. 다른 양태에서, 처치가 양자 모두의 유형의 메커니즘을 수반하도록 파장들의 조합이 사용된다.
또 다른 실시예에서, 광에 대한 노출은 광을 사용하여 미생물 병원체에 대한 대상자의 선천성 면역 반응을 고양함으로써 감염이 발생하는 것을 방지한다.
일부 양태에서, 면역체계의 이러한 고양은 산화질소 의존성 메커니즘을 통해 동작하고, 다른 실시예에서, 이는 산화질소 의존성이 아닌 메커니즘을 통해 동작한다. 다른 양태에서, 처치가 양자 모두의 유형의 메커니즘을 수반하도록 파장들의 조합이 사용된다.
일부 실시예에서, 개시된 방법은 미생물 병원체를 광으로 직접 사멸시킴으로써 감염을 방지하는 것을 수반한다. 이러한 실시예에서, 광은 미생물에 대해 작용할 수 있으며, 숙주에게만은 작용하지 않을 수 있다.
또 다른 실시예에서, 광선요법은 본원에 기재된 바와 같이 항미생물제와 조합되어 사용된다. 미생물 감염의 유형에 따라, 이는 광선요법을 항생제, 항진균제 또는 항바이러스제와 조합하는 것을 수반할 수 있다. 일부 실시예에서, 조합 요법은 단지 상가작용적이라기 보다는 상승작용적인데, 이는 광선요법 접근법이 미생물을 항미생물 화합물에 대해 더 민감하게 만들 수 있기 때문이다.
일부 양태에서, 항미생물 광역학적 불활성화는 가시광과 조합된 합리적으로 설계된 광증감제를 사용하고, 선택적으로는 무기 염, 예컨대 아이오딘화칼륨에 의한 강화작용도 사용하여 수행된다. 대표적인 광증감제는 양이온성 포르피린, 클로린, 박테리오클로린, 프탈로시아닌, 페노티아지늄 염료, 풀러렌, BODIPY-염료, 뿐만 아니라 일부 천연 생성물을 포함한다. 구체적 예는 메소-테트라(N-메틸-4-피리딜) 포르핀 테트라 토실레이트(TMP), 톨루이딘블루 O, 포토프린 및 메틸렌 블루(MB)를 포함한다. 대표적인 파장, 광증감제 및 염은, 예를 들어 문헌 [Hamblin and A brahamse, Drug Dev Res. 2019;80:48-67]에 개시되어 있다.
다른 양태에서, 미생물 세포 내에 이미 존재하는 포르피린은 청색광 또는 자색광에 의해 활성화되고, 이러한 내인성 광활성 포르피린의 활성화는 미생물 세포를 제거하는데 효과적이다.
다른 양태에서, 숙주 포유동물 세포를 손상시키지 않으면서 미생물 세포를 사멸시킬 수 있는 UVC 광이 200 nm 내지 230 nm의 파장에서 사용된다. 이들 파장은 다중약물 내성 박테리아에 대해 효과적일 수 있고, 광화학적 경로는 내성을 유도하지 않는다. 추가로, 국소 감염은 비-침습성 생물발광 이미지화에 의해 모니터링될 수 있다.
다른 실시예에서, 광선요법은 감염과 연관된 염증을 감소시키는 역할을 한다. 이들 실시예의 일부 양태에서, 미생물 감염의 근본 원인을 처치하는 것에 추가하여 또는 그 대신에, 본 처치는 증상 완화를 제공한다. 이러한 실시예의 다른 양태에서, 광선요법은 바이러스가 증식하고 분열하는 과정의 일부로서 바이러스에 의해 유발된 염증을 감소시킨다. 예를 들어, 이는 코로나바이러스가 전파(transmission)를 증폭시키는데 이용하는 NF-kB 및/또는 카스파제를 억제하는 것을 수반할 수 있다.
일부 실시예에서, 용어 "방지"는 감염이 전혀 발생하지 않도록 방지하는 것에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 방지는 노출후 예방-PEP(post-exposure prevention)로도 공지됨-에 관한 것이며, 이는 감염이 발생하는 것을 방지하기 위해 병원체에 대한 노출 후에 시작된 방지적인 의학적 처치를 지칭한다. 호흡기 감염과 관련하여, 노출후 방지는 구강, 이도, 인후, 후두, 인두, 기관 및/또는 식도의 감염 후 호흡기 감염을 방지하는 것을 지칭한다.
방법은 하나 이상의 파장의 광을 대상자에게, 구강, 이도, 인후, 후두, 인두, 입인두, 기관 및/또는 식도에 투여하는 것을 수반한다. 일부 실시예에서, 파장은 항미생물성이다. 다른 실시예에서, 파장은 염증을 감소시키거나 혈관화를 증가시킨다. 파장들의 조합이 사용될 수 있고, 파장들은 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
광은 이도, 입 및 비도를 포함하는 구강, 및/또는 인후, 식도, 후두, 인두, 입인두, 및 기관, 및 이들의 조합에 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, UVC 광은 바이러스, 예컨대 코로나바이러스에 의해 유발된 것들을 포함하는 미생물 감염을 치료 또는 방지하는데 사용된다. 200 내지 400 nm의 전체 범위가 효과적일 수 있다. 다른 실시예에서, UVB 및/또는 UVA 광이 사용된다. 약 400 내지 약 430 nm의 파장이 또한 바이러스 및 박테리아 양자 모두에 대해 효과적이다. 또한, 본원에서 설명된 바와 같이, 내인성 산화질소의 생성 또는 방출을 촉진하는 광의 파장이 이용될 수 있다. 이러한 파장들은 UVA/UVB/UVC 파장과 상이한 경로를 통해 항미생물성일 수 있고, 이러한 파장들의 조합이 경로 조합을 통해 항미생물 효과를 제공하는데 사용될 수 있다.
특정 박테리아 감염, 및 모든 진균 감염은 포자와 연관된다. 대부분의 약제는 포자 형태가 아닌 경우에만 박테리아 또는 진균에 대해 유효하기 때문에, 처치는 포자가 활성 박테리아/진균이 될 수 있고, 이어서 항미생물제로 처치될 수 있도록 장기간에 걸쳐 수행되어야 한다.
광의 특정 파장은 활성 박테리아/진균을 사멸시키는데 뿐만 아니라 포자에 대해서도 효과적이다. 따라서, 본원에 기재된 방법을 사용하여, 처치 기간을 줄일 수 있다. 예로서, 결핵 또는 NTM(non-tuberculosis mycobacterial infections)과 같은 감염의 처치는 주로 포자가 지속적으로 존재하기 때문에 효과적인 처치를 위해 약 1년이 소요된다. 처치 기간은 종종 불량한 환자 순응도로 이어진다. 본원에 기재된 방법은 이들 감염이 폐로 이동하기 전에 이들을 사멸시키는데 사용될 수 있고, 따라서 처치 시간 및 항생제에 대한 장기간 노출을 최소화한다.
방지될 수 있는 폐 감염의 예는 기관지확장증 감염, 폐렴, 계곡열, 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증(ABPA), 인공호흡기 획득 폐렴, 병원 획득 폐렴, 지역사회 획득 폐렴, 인공호흡기 연관 기관기관지염, 하기도 감염, 비-결핵성 미코박테리아, 탄저병, 레지오넬라증, 백일해, 기관지염, 세기관지염, COPD-연관 감염 및 폐 이식후 감염을 포함한다. 일부 경우에, 방지되는 폐 감염은 하나 이상의 박테리아 또는 진균 병원체에 의한 감염으로부터 초래될 것이다.
폐 감염이 CF-관련 폐 감염인 경우, 본원에 기재된 방법은 CF-관련 폐 감염을 방지하거나, 관리하거나, 또는 그의 중증도를 완화시키는데 사용될 수 있다.
박테리아 병원체는 그람-양성 박테리아 또는 그람-음성 박테리아일 수 있고, 박테리아 바이오필름 및 플랑크톤 박테리아 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
광은 바이오필름을 투과 및 파괴할 수 있고, 따라서 박테리아 바이오필름이 존재하는 실시예에서, 본 방법은 (1) 박테리아 바이오필름을 감소시키고, (2) 박테리아 바이오필름의 성장을 손상시키고, (3) 박테리아 바이오필름의 재형성을 방지하는 것을 수반할 수 있다.
또 다른 실시예에서, 플랑크톤성 진균 및/또는 바이오필름 진균을 포함할 수 있는 진균 병원체가 존재한다.
본원에 기재된 방법은, 박테리아 또는 진균 병원체에 의한 감염의 방지 또는 박테리아 또는 진균 병원체가 폐기관계(pulmonary system)에 진입할 수 있기 전의 박테리아 또는 진균 병원체의 감소 중 하나 또는 양자 모두에 의해 폐 감염의 중증도를 방지, 관리 또는 완화시키는데 사용되거나, 또는 이러한 조직에서 병원미생물을 사멸시킴으로써 구강, 이도 등의 감염을 처치 또는 방지하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 광선치료 접근법을 사용하여 사멸될 수 있는 대표적인 병원체는 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 슈도모나스아에루기노사(Pseudomonasaeruginosa), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 와르네리 스타필로코쿠스 루그두넨시스(Staphylococcus warneri Staphylococcus lugdunensis), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스트렙토코쿠스 밀레리/협심증(Streptococcus milleri/anginous), 스트렙토코쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 비-결핵 미코박테리움(non-tuberculosis mycobacterium), 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 부르크홀데리아 종(Burkholderia spp.), 아크로모박터 크실로속시단스(Achromobacter xylosoxidans), 판도라에아스푸토룸(Pandoraeasputorum), 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia), 알칼리게네스 크실로속시단스(Alcaligenes xylosoxidans), 헤모필루스 피트마니아에(Haemophilus pittmaniae), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 칸디디아 알바칸스(Candidia albacans), 칸디다 파라프실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 길리에르몬디이(Candida guilliermondii), 모르가넬라 모르가니이(Morganella morganii), 인퀼리누스 리모수스(Inquilinus limosus), 랄스토니아 만니톨리티카(Ralstonia mannitolilytica), 판도라에아 아피스타(Pandoraea apista), 판도라에아 노메누사(Pandoraea pnomenusa), 판도라에아 스푸토룸(Pandoraea sputorum), 브델로비브리오 박테리오보루스(Bdellovibrio bacteriovorus), 보르데텔라브론키셉티카(Bordetellabronchiseptica), 밤피로비브리오 클로렐라보루스(Vampirovibrio chlorellavorus), 악티노박터 바우만니(Actinobacter baumanni), 쿠프리아디두스 메탈리두란스(Cupriadidus metallidurans), 쿠프리아비두스 파우쿨루스(Cupriavidus pauculus), 쿠프리아비두스 레스피라쿨리(Cupriavidus respiraculi), 델프티아 아시디보르단스(Delftia acidivordans), 엑소필리아 더마티티디스(Exophilia dermatitidis), 헤르바스피릴룸 프리징센스(Herbaspirillum frisingense), 헤르바스피릴룸 세로페디카에(Herbaspirillum seropedicae), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 판도라에아 노림베르겐시스(Pandoraea norimbergensis), 판도라에아 풀모니콜라(Pandoraea pulmonicola), 슈도모나스 멘도시나(Pseudomonas mendocina), 슈도모나스 슈도알칼리게네스(Pseudomonas pseudoalcaligenes), 슈도모나스 푸티다(Pseudomonas putida), 슈도모나스 스투체리(Pseudomonas stutzeri), 랄스토니아 인시디오사(Ralstonia insidiosa), 랄스토니아 피케티가(Ralstonia pickettii), 네이세리아 고노로에아에(Neisseria gonorrhoeae), NDM-1 양성 이. 콜라이(NDM-1 positive E.coli), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloaca), 반코마이신-저항성 이. 파에시움(Vancomycin-resistant E. faecium), 반코마이신-저항성 이. 파에칼리스(Vancomycin-resistant E. faecalis), 이. 파에시움(E. faecium), 이. 파에칼리스(E. faecalis), 클린다마이신-저항성 에스. 아갈락티아에(Clindamycin-resistant S. agalactiae), 에스. 아갈락티아에(S. agalactiae), 박테로이데스 프라길리스(Bacteroides fragilis), 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile), 스트렙토코쿠스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 헤모필루스 헤몰리티쿠스(Haemophilus haemolyticus), 헤모필루스 파라인플루엔자에(Haemophilus parainfluenzae), 클라미도필리아 뉴모니아에(Chlamydophilia pneumoniae), 미코플라스마 뉴모니아에(Mycoplasma pneumoniae), 아토포비움(Atopobium), 스핑고모나스(Sphingomonas), 사카리박테리아(Saccharibacteria), 렙토트리키아(Leptotrichia), 캅노시토파가(Capnocytophaga), 오리박테리움(Oribacterium), 아쿠아박테리움(Aquabacterium), 라크노아나에로바쿨룸(Lachnoanaerobaculum), 캄필로박터(Campylobacter), 아시네토박터(Acinetobacter); 아그로박테리움(Agrobacterium); 보르데텔라(Bordetella); 브레분디모나스(Brevundimonas); 크리세오박테리움(Chryseobacterium); 델프티아(Delftia); 엔테로박터(Enterobacter); 클레브시엘라(Klebsiella); 판도라에아(Pandoraea); 슈도모나스(Pseudomonas); 랄스토니아(Ralstonia) 및 프레보텔라(Prevotella)를 포함한다.
통상의 폐 감염은 흡입 탄저병, 백일해(페르투시스로도 공지되며, 보르데텔라 페르투시스에 의해 유발됨), 스트렙토코쿠스(뉴모코쿠스, 스트렙토코쿠스 뉴모니아에), 미코박테리아, 예컨대 미코박테리아 투베르쿨로시스 및 비결핵성 미코박테리아(NTM) 폐 질환(미코박테리움 아비움 복합체(MAC), 엠 압세수스, 엠 칸사시이, 엠 말모엔세, 엠 스줄가이 및 엠 크세노피)을 포함한다.
본원에 기재된 광선치료 접근법은 종래적인 항미생물 요법과 조합될 수 있다. 예를 들어, 감염의 처치 또는 방지를 위해 충분한 기간 동안 충분한 에너지로 기도 부분을 광 파장에 노출시키는 것에 추가하여, 환자에게 종래의 항미생물제를 또한 투여할 수 있다. 종래의 항생제의 예는 아미카신, 토브라마이신, 겐타미신, 피페라실린, 메즐로실린, 티카르실린, 이미페넴, 시프로플록사신, 세프타지딤, 아즈트레오남, 티카르실린-클라불라네이트, 디클록사실린, 아목시실린, 트리메토프림- 술파메톡사졸, 세팔렉신, 피페라실린-타조박탐, 리네졸리드, 답토마이신, 반코마이신, 메트로니다졸, 클린다마이신, 콜리스틴, 테트라시클린, 레보플록사신, 아목시실린 및 클라불란산, 오구멘틴, 클록사실린, 디클록사실린, 세프디니르, 세프프로질, 세파클로르, 세푸록심, 에리트로마이신/술프이속사졸, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 아지트로마이신, 독시시클린, 미노시클린, 티게시클린, 이미페넴, 메로페넴, 콜리스티메테이트/콜리스틴, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 카르베니실린, 아즐로실린, 피페라실린 및 타조박탐/조신, 세페핌, 에탐부톨, 리팜핀, 및 메로페넴을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
이들 항생제는 또한 박테리아 독소에 결합하거나 이를 흡착하는 화합물과 조합될 수 있으며, 이는 박테리아 독소가 조직 손상을 유발하는 경우에 특히 유용할 수 있다. 예로서, 슈도모나스 아에루기노사는 숙주에서 세포 용해 및 조직 손상을 유발하는 다양한 독소를 생산한다. 제II형 독소는 진핵 세포의 형질 막을 분해하여 용해를 유발하는 외독소 U(Exo U), 세포 인지질을 손상시켜 조직 손상을 유발하고 염증을 자극하는 포스포리파제 C(PLC), 조직 손상을 유발하는 알칼리성 프로테아제, 백혈구의 세포 막을 손상시키고 미세혈관 손상을 유발하는 세포독소, 엘라스틴, 즉 폐 조직의 성분인 단백질을 파괴하는 엘라스타제, 및 피오시아닌, 즉 조직-손상 독성 산소 라디칼의 형성을 촉매하고 섬모 기능을 손상시키고 염증을 자극하는 녹색 내지 청색 수용성 안료를 포함한다. 이들 독소에 결합하는 화합물의 예는 폴리페놀 및 다가음이온성 중합체를 포함한다.
또한 미생물이 진균인 경우에 항진균제가 함께 투여될 수 있다. 사용될 수 있는 대표적인 항진균제는 플루코나졸, 포사코나졸, 비로코나졸, 이트라코나졸, 에키노칸딘, 암포테리신, 및 플루시토신을 포함한다. 적절한 항진균제의 선택은 처치 의사에 의해 이루어질 수 있고, 하기는 진균 폐 감염 및 그에 대한 처치의 요약이다.
히스토플라스마증은 진균 히스토플라스마 캅술라툼(Histoplasma capsulatum)에 의해 유발되고, 종래의 처치는 이트라코나졸 경도 및 만성 폐 질환, 및 중등도 내지 중증 히스토플라스마증을 위한 암포테리신 B(AmB)와 이트라코나졸을 포함한다.
블라스토미세스증은 블라스토미세스 더마티티디스(Blastomyces dermatitidis)에 의해 유발되고, 종래의 처치는 경도 내지 중등도 질환에 대한 이트라코나졸 및 생명을 위협하는 폐 감염에 대한 리포솜성 AmB(L-AmB) 및 후속하는 이트라코나졸을 포함한다.
스포로트리코시스(Sporotrichosis)는 스포로트릭스 쉔크키이(Sporothrix schenckii)에 의해 유발되고, 경도 내지 중등도 폐 질환에 대한 종래의 처치는 이트라코나졸을 필요로 하는 반면, AmB 및 후속하는 이트라코나졸은 중증 질환에 대해 권장된다.
콕시디오이데스진균증은 콕시디오이데스 임미티스 및 콕시디오이데스 포사다시이에 의해 유발된다. 면역력이 있는 감염된 숙주는 치료를 필요로 하지 않을 수 있지만, 면역이 손상된 환자는 플루코나졸 또는 이트라코나졸로 처치되고, 심각한 경우에 AmB에 이어 아졸로 처치된다. 기회 진균 감염은 주로 선천성 또는 후천성 질환 과정을 통해 면역이 손상된 경향이 있는 환자에서 감염을 유발한다. 대표적인 기회 감염은 하기에 논의된다.
아스페르길루스증은 아스페르길리(Aspergilli)에 의해 유발되고, 연관된 질병은 침습성 폐 아스페르길루스증(IPA), 만성 괴사성 아스페르길루스증, 아스페르길루스종, 및 알레르기성 기관지폐 아스페르길루스증을 포함한다. IPA에 대한 종래의 처치는 보리코나졸, 지질-기반 AmB 제제, 에키노칸딘 및 포사코나졸을 포함한다.
크립토코쿠스증은 HIV 또는 AIDS 환자 및 기관-이식 수용자를 포함하는 면역이 손상된 개체에서 관찰되는 기회 감염이다. 종래의 처치는 플루시토신이 있거나 없는 AmB 및 후속의 경구 플루코나졸을 포함한다. 경도 내지 중등도 증상을 나타내는 면역 억제 환자 또는 면역력이 있는 환자의 경우, 플루코나졸 요법이 권장된다.
칸디다증은 폐 실질이 칸디다 종으로 콜로니화되는 경우에 유발될 수 있다. 많은 위독한 환자가 광범위한 항생제를 사용하여 경험적으로 치료된다. 이러한 경우에 추가의 임상적 악화 및 개선의 결여는 경험적 항진균 요법의 개시를 시사한다. 트리아졸 항진균제 및 에키노칸딘은 탁월한 폐 침투를 나타내므로, AmB 제제에 더하여, 폐 칸디다증을 치료하는데 사용될 수 있다.
털곰팡이증은 종종 당뇨병, 기관 또는 조혈 줄기 세포 이식, 호중구감소증 또는 악성종양을 갖는 환자에서 발생한다. 폐 털곰팡이증은 호중구감소증의 소인 상태이며 또는 코르티코스테로이드를 사용하는 환자에서 주로 관찰된다. 내피 세포에 대한 진균 부착 및 손상, 진균 혈관침습, 혈관 혈전증, 및 연속 조직 괴사로 인해, 종래의 항진균제는 폐 조직을 통해 침투하기 어려운 시기를 갖는다. 이러한 이유로, 종래의 처치는 AmB 제제, 포사코나졸 및 철 킬레이트화 요법을 사용하는 괴사성 조직의 변연절제 및 항진균 요법을 포함한다.
PCP(Pneumocystis jirovecii Pneumonia)은 HIV/AIDS, 혈액 및 고형 악성종양, 기관 이식, 및 면역억제제를 필요로 하는 질환을 갖는 환자에서 발생한다. PCP는 AmB 제제 및 트리아졸 항진균제를 포함하는 통상의 항진균 요법에 대해 극도로 내성이지만, 트리메토프림/술파메톡사졸로 처치될 수 있다.
2차 작용제(second-line agent) 프리마퀸 + 클린다마이신, 아토바쿠온, IV 펜타미딘, 또는 답손.
본원에서 식별된 항진균제는 본원에 기재된 광선요법 접근법과 공동-투여될 수 있다. 그러나, 광선요법의 사용은 이러한 항진균 처치의 지속기간을 줄이고 및/또는 그의 효능을 증가시킬 수 있다.
환자가 바이러스성 폐 감염을 갖는 경우, 이러한 바이러스에 사용되는 종래의 항바이러스제가 투여될 수 있다. 항바이러스제의 선택은 전형적으로 처치되는 바이러스 감염에 좌우된다. 인플루엔자 바이러스는 전형적으로 오셀타미비르(타미플루), 자나미비르(렐렌자) 또는 페라미비르(라피밥)로 처치되고, RSV는 리바비린(비라졸)으로 처치된다. 코로나바이러스는 또한 타미플루, 리바비린, 특정 항-HIV 화합물, 및 베타페론, 알페론, 멀티페론 및 웰페론을 포함하는 특정 인터페론으로 처치되고 있다.
본원에서 기재 및/또는 도시된 단계들의 프로세스 파라미터 및 시퀀스는 단지 예로서 주어진 것이며 원한다면 변경될 수 있다. 예를 들어, 본원에 예시 및/또는 설명된 단계들은 특정한 순서로 도시되거나 논의될 수 있지만, 이러한 단계들은 반드시 예시되거나 논의된 순서로 수행될 필요는 없다. 본원에 설명 및/또는 예시된 다양한 예시적인 방법은 또한 여기에 설명되거나 도시된 단계 중 하나 이상을 생략하거나 개시된 단계에 추가적인 단계를 포함할 수 있다.
전술한 양태 중 임의의 양태 및/또는 본원에 기재된 다양한 별개의 양태 및 특징이 추가적인 장점을 위해서 조합될 수 있다는 것이 고려된다. 본원에 개시된 바와 같은 다양한 실시예 중 임의의 실시예는 본원에 달리 나타내지 않는 한 하나 이상의 다른 개시된 실시예와 조합될 수 있다.
관련 기술 분야의 통상의 기술자는 본원 개시내용의 바람직한 실시예에 대한 개선 및 변경을 인지할 수 있을 것이다. 모든 그러한 개선 예 및 변형 예는 본원에서 개시된 개념 및 후속하는 청구범위의 범주 내에 속하는 것으로 간주된다.
Claims (58)
- 조명 장치이며,
체강 내의 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원으로서, 광은 체강 내의 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 체강 내의 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것 중 적어도 하나를 포함하는 생물학적 효과를 유도하도록 구성되는, 적어도 하나의 광원;
적어도 하나의 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체; 및
체강 내의 조직에 광을 제공하기 위해 도광체를 고정하도록 구성된 도광체 위치설정기를 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
생물학적 효과는, 체강 내의 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 체강 내의 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것 양자 모두를 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함하는, 조명 장치. - 제4항에 있어서,
코로나비리다에는 SARS-CoV-2를 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
생물학적 효과는 체강 내에서 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성, 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것 중 적어도 하나를 더 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
생물학적 효과는 체강 내 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키는 것을 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
생물학적 효과는 체강 내 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것을 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
도광체 위치설정기는 사용자의 구강의 하나 이상의 표면과 맞물리도록 구성된 마우스피스를 포함하는, 조명 장치. - 제9항에 있어서,
마우스피스는 도광체를 보호 및 고정하기 위한 하나 이상의 바이트 가드를 포함하는, 조명 장치. - 제9항에 있어서,
조명 장치는 입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 혀를 누르도록 구성된 설압자를 더 포함하는, 조명 장치. - 제11항에 있어서,
설압자는 도광체의 일 부분에 의해 형성되는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
적어도 하나의 광원을 포함하는 하우징을 더 포함하고, 도광체 및 도광체 위치설정기는 하우징에 제거 가능하게 부착되도록 구성되는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
조명 장치를 충전하는 것 및 조명 장치에 저장된 데이터에 접근하는 것 중 적어도 하나를 하도록 구성된 포트를 더 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
광은 410 나노미터(nm) 내지 440 nm 범위의 피크 파장을 포함하는 제1 광 특성을 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
체강 내의 조직 상에 광을 조사하는 것은 제곱 센티미터당 0.5 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위에서 광의 용량을 투여하는 것을 포함하는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
체강 내의 조직에 광을 조사하는 것은 2 내지 250 범위의 광 치료 지수를 갖는 광의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 광 치료 지수는 조직 생존율을 25%만큼 감소시키는 용량 농도를 하나 이상의 병원체의 세포 백분율(cellular percentage)을 50%만큼 감소시키는 용량 농도로 나눈 것으로 정의되는, 조명 장치. - 제1항에 있어서,
도광체 및 도광체 위치설정기는 단일의 분리 불가능한 구조를 형성하는, 조명 장치. - 조명 장치이며,
생물학적 효과를 유도하기 위해 사용자의 입인두의 조직 상에 광을 조사하도록 배열된 적어도 하나의 광원으로서, 생물학적 효과는 하나 이상의 병원체의 농도 변경하는 것 및 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것 중 적어도 하나를 포함하는, 적어도 하나의 광원; 및
입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 구강의 하나 이상의 표면과 맞물리도록 구성된 마우스피스를 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
생물학적 효과는 하나 이상의 병원체의 농도를 변경하는 것 및 하나 이상의 병원체의 성장을 변경하는 것을 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함하는, 조명 장치. - 제22항에 있어서,
코로나비리다에는 SARS-CoV-2를 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
생물학적 효과는 국소 면역 반응을 상향조절하는 것, 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성, 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것 중 적어도 하나를 더 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
마우스피스는 사용자의 구강을 확장시키도록 구성되는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
적어도 하나의 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체를 더 포함하는, 조명 장치. - 제26항에 있어서,
마우스피스는 도광체에 제거 가능하게 부착되도록 구성되는, 조명 장치. - 제26항에 있어서,
마우스피스 및 도광체는 단일의 분리 불가능한 구조를 형성하는, 조명 장치. - 제26항에 있어서,
마우스피스는 도광체를 보호 및 고정하기 위한 하나 이상의 바이트 가드를 포함하는, 조명 장치. - 제26항에 있어서,
도광체의 일 부분이 입인두에 광을 제공하기 위해 사용자의 혀를 누르도록 구성된 설압자를 형성하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
광은 410 나노미터(nm) 내지 440 nm의 범위의 피크 파장을 포함하고, 입인두 조직 상에 광을 조사하는 것은 0.5 제곱 센티미터당 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위의 용량의 광을 투여하는 것을 포함하는, 조명 장치. - 제19항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 코로나비리다에를 포함하고, 입인두의 조직 상에 광을 조사하는 것은 2 내지 250 범위의 광 치료 지수를 갖는 광의 용량을 투여하는 것을 포함하며, 광 치료 지수는 조직 생존율을 25%만큼 감소시키는 용량 농도를 하나 이상의 병원체의 세포 백분율을 50%만큼 감소시키는 용량 농도로 나눈 것으로 정의되는, 조명 장치. - 방법이며,
광 특성을 갖는 광을 방출하도록 구성된 조명 장치를 제공하는 단계로서, 조명 장치는 광원, 광원으로부터 광을 수용하도록 구성된 도광체, 도광체의 적어도 일 부분을 사용자의 구강 내에 고정하도록 구성된 도광체 위치설정기를 포함하는, 단계; 및
생물학적 효과를 유도하기 위해 사용자의 구강으로부터 접근 가능한 조직을 광으로 조사하는 단계를 포함하고, 생물학적 효과는 조직 내의 국소 면역 반응을 변경하는 것을 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서,
조직은 상기도의 조직을 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서,
국소 면역 반응은 염증성 면역 반응을 포함하는, 방법. - 제35항에 있어서,
국소 면역 반응을 변경하는 단계는 염증성 면역 반응 분자를 상향조절하는 단계 및 염증성 면역 반응 분자를 하향조절하는 단계 중 적어도 하나를 포함하는, 방법. - 제36항에 있어서,
염증성 면역 반응 분자는 시토카인을 포함하는, 방법. - 제37항에 있어서,
시토카인은 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자, 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자 및 인터류킨 6(IL-6) 분자 중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제38항에 있어서,
염증성 면역 반응 분자를 상향조절하는 단계 및 염증성 면역 반응 분자를 하향조절하는 단계 중 적어도 하나는 IL-1α 분자 및 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절하는 것을 포함하는, 방법. - 제39항에 있어서,
카스파제-3 또는 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 증가된 발현 없이 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서,
광 특성은 385 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장을 포함하는, 방법. - 제41항에 있어서,
광 특성은 410 nm 내지 440 nm 범위의 피크 파장을 포함하는, 방법. - 제42항에 있어서,
광 특성은 5 밀리와트(mW) 내지 5000 mW 범위의 방사속을 포함하는, 방법. - 제43항에 있어서,
방사속은 조직에 5 mW/cm2 내지 200 mW/cm2 범위 내에 있는 조직에 대한 방사 조도를 제공하도록 구성되는, 방법. - 제33항에 있어서,
조직을 조사하는 단계는 0.5 제곱 센티미터당 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위의 용량의 광을 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제45항에 있어서,
광의 용량은 2 J/cm2 내지 50 J/cm2의 범위 내에 있는, 방법. - 제33항에 있어서,
생물학적 효과는 신체 내의 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키고, 신체 내의 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 것을 더 포함하는, 방법. - 제47항에 있어서,
하나 이상의 병원체는 바이러스, 박테리아 및 진균 중 적어도 하나를 포함하는, 방법. - 제33항에 있어서,
생물학적 효과는 산화질소의 내인성 저장물을 증가시키기 위한 산화질소의 효소적 생성 및 산화질소의 내인성 저장물로부터 산화질소를 방출하는 것 중 적어도 하나를 자극하는 것을 더 포함하는, 방법. - 방법이며,
광 특성을 포함하는 광을 방출하도록 구성된 광원을 제공하는 단계; 및
생물학적 효과를 유도하기 위해 신체 내의 포유동물 조직에 광을 조사하는 단계를 포함하고, 포유동물 조직 내에서 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 단계를 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
염증성 면역 반응 분자는 시토카인을 포함하는, 방법. - 제51항에 있어서,
시토카인은 인터류킨 1 알파(IL-1α) 분자, 인터류킨 1 베타(IL-1β) 분자 및 인터류킨 6(IL-6) 분자 중 하나 이상을 포함하는, 방법. - 제52항에 있어서,
염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 단계는 IL-1α 분자 및 IL-1β 분자 중 하나 이상을 상향조절하면서 IL-6 분자를 하향조절하는 것을 포함하는, 방법. - 제53항에 있어서,
카스파제-3 또는 락테이트 데히드로게나제 B(LDH-B) 단백질의 증가된 발현 없이 염증성 면역 반응 분자를 상향조절 및 하향조절하는 단계를 더 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
광 특성은 385 nm 내지 450 nm 범위의 피크 파장을 포함하는, 방법. - 제55항에 있어서,
광 특성은 410 nm 내지 440 nm 범위의 피크 파장을 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
포유동물 조직을 조사하는 단계는 0.5 제곱 센티미터당 줄(J/cm2) 내지 100 J/cm2 범위의 용량의 광을 투여하는 것을 포함하는, 방법. - 제50항에 있어서,
생물학적 효과는 신체 내의 세포-무관 환경에 있는 하나 이상의 병원체를 불활성화시키는 단계, 및 신체 내의 세포-연관 환경에 있는 하나 이상의 병원체의 복제를 억제하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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