KR20220154123A - 이상지질혈증 및 관련 질환의 치료 또는 예방에서의 아젤라산 에스테르 - Google Patents
이상지질혈증 및 관련 질환의 치료 또는 예방에서의 아젤라산 에스테르 Download PDFInfo
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Abstract
C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, 디에틸 아젤레이트(DBA), 디메틸 아젤레이트(DMA), 디-이소프로필 아젤레이트(DiPA), 디-이소부틸 아젤레이트(DiBuA), 및 디-2-펜틸 아젤레이트(D2PA)를 포함하는 약학적 조성물, 및 특히, 이러한 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 비정상적인 지질 수준을 개선하고 이상지질혈증 및/또는 이와 관련된 상태의 질병을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
Description
관련 출원
[001] 본 특허 출원은 "AZELAIC ACID ESTERS IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF DYSLIPIDEMIA AND ASSOCIATED CONDITIONS"을 제목으로 하는 2020년 2월 19일에 출원된 미국 가특허 출원 번호 62/978,785호의 우선권을 주장한다(발명자 Robert T. STREEPER 및 Elzbieta IZBICKA). 상기 특허 출원의 전체 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
[002] 특히, 비정상적인 지질 수준을 개선하고 지질 신호전달의 질병을 포함하는 이상지질혈증 및/또는 이와 관련된 상태의 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약학적 조성물 및 방법이 제공되며, 이는 대상체에게 이러한 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, 디에틸 아젤레이트(DEA), 디메틸 아젤레이트(DMA), 디-이소프로필 아젤레이트(DiPA), 디-이소부틸 아젤레이트(DiBuA), 또는 디-2-펜틸 아젤레이트(D2PA)를 포함한다.
[003] 이상지질혈증은 지질단백질 대사, 지질 수송 및 제거, 및/또는 과잉 또는 과소 소비의 장애이다. 이러한 장애는 비정상적이거나 이상 혈액 총 콜레스테롤 수준 또는 농도, 저밀도 지질단백질(LDL) 수준 또는 농도, 트리글리세라이드 수준 또는 농도, 및/또는 고밀도 지질단백질(HDL) 수준 또는 농도로 나타날 수 있다. 상기 용어는 광범위한 상태를 설명하지만, 가장 흔한 형태의 이상지질혈증은 하기 중 하나 이상을 포함한다: 상승된 수준의 저밀도 지질단백질(LDL), 또는 "나쁜 콜레스테롤"; 낮은 수준의 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 "좋은 콜레스테롤"; 상승된 수준의 트리글리세라이드; 높은 LDL 및 트리글리세라이드 수준을 지칭하는 고 콜레스테롤; 상승된 LDL-대-HDL(LDL/HDL) 비, 및/또는 상승된 비-콜레스테롤 HDL-대-HDL(비-콜레스테롤 HDL/HDL) 비.
[004] 고중성지질혈증, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증 등과 같은 이상지질혈증은 또한 췌장염, 간비대, 고혈압, 과체중, 및 비만과 관련되고/되거나 이를 유발하는 것으로 나타났다. 다수의 연구는 또한 상승된 또는 이상 혈청 콜레스테롤 수준과 심혈관 질병, 예를 들어, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥 심장병, 뇌졸중, 허혈성 심장병, 및 다른 동반질환 사이의 인과 관계를 문서화하였다. 이상지질혈증과 인슐린 내성 사이의 강한 연관성이 또한 관찰되었으며, 둘 모두 중심부 비만, 이상지질혈증, 고혈압, 및 차례로 심혈관 질병, 지방간 질병, 비알콜성 지방간염(NASH) 및 알콜성 지방간염(ASH)을 포함하는 다른 대사 장애에 대한 위험을 증가시키는 공복 혈당 장애 또는 II형 당뇨병을 포함하는 대사 인자의 집합인 대사 증후군의 주요 구성요소이다.
[005] 좌식 생활 방식과 결합된 서구 식이는 만성 대사 염증(8, 9), 인슐린 내성, 및 비만을 초래하는 것으로 나타났다. 높은 수준의 프룩토스를 갖는 약 50%의 탄수화물로 구성된 식이는 2-7일 이내에 건강한 비-비만 남성에서 인슐린 내성을 유도하는 것으로 나타났다(10). 식이 프룩토스의 건강에 해로운 영향은 에탄올과 유사하다(11). 급성(12) 또는 만성(13)의 에탄올 소비의 당뇨병유발 효과는 용량-의존적 방식으로 인슐린 내성의 발달과 강한 상관관계가 있다(14, 15).
[006] 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 대사 증후군 및 대사 증후군과 관련된 다른 동반질환의 환경에서 이상지질혈증의 높은 유병률 및 일치에도 불구하고, 인슐린 내성을 감소시키고/시키거나 당뇨병전기 또는 II형 당뇨병을 치료하기 위해 설계된 치료 및 요법은 종종 동시에 발생하는 비정상적인 지질 수준을 만족스럽게 다루지 않고/않거나 동시에 발생하는 이상지질혈증 또는 심혈관 질병, 예를 들어, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥 심장병, 뇌졸중, 허혈성 심장병 등과 같은 비정상적인 지질 수준과 관련된 임의의 다른 동반질병을 치료하지 않는다. 유사하게, 과체중 또는 비만을 갖는 대상체는 종종 인슐린 내성, 당뇨병전기, 및/또는 II형 당뇨병을 동반하거나 동반하지 않는 비정상적인 지질 수준 및/또는 이상지질혈증을 경험하지만, 그럼에도 불구하고 이러한 동반이환 대사 및 심혈관 질병 또는 질환 중 다수를 갖거나 이를 획득할 위험이 있다. 따라서, 지질 저하 및/또는 지질 개선 요법 및 치료는 인슐린 내성, 당뇨병전기 또는 II형 당뇨병에 대한 임의의 치료와 독립적으로 또는 이를 대신하여 이러한 과체중 또는 비만 대상체에서 바람직하다.
[007] 이상지질혈증의 현재 임상 치료는 지질, 지질 대사, 및 동맥, 염증 세포, 및 혈소판의 세포 성분에 대한 상이한 지질의 효과에 대한 많은 기초 과학 연구의 결과를 나타낸다. 일반적으로, 저밀도 지질은 세포내 경로를 활성화시켜 국소 및 전신 염증, 단핵구 부착, 내피 세포 기능장애 및 아폽토시스, 및 평활근 세포 증식을 증가시켜, 포말 세포 형성을 초래한다. 따라서, 이상지질혈증은 특정 면에서 염증성 장애 뿐만 아니라 염증성 질환과 관련되거나 이를 악화시킬 수 있는 장애로 볼 수 있다.
[008] 다양한 전략이 현재 독립적으로 및 인슐린 내성, II형 당뇨병 등과 같은 다른 관련 질병 또는 질환의 환경 둘 모두에서 이상지질혈증의 관리에 사용된다. 이상지질혈증의 치료와 관련하여, 전략은 콜레스테롤 및 지방이 높은 음식의 소비를 감소시키는 것을 목표로 하는 식이 변화 뿐만 아니라 상승된 콜레스테롤, LDL, 및/또는 트리글리세라이드 수준을 개선시키는 것을 목표로 하는 하나 이상의 약물의 처방을 포함한다. 이러한 약물은 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 및 로수바스타틴과 같은 스타틴; 클로피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트와 같은 피브레이트; 니아신; 및 메트렐렙틴을 포함하는 렙틴 또는 렙틴 효능제를 포함한다.
[009] 이상지질혈증을 치료하기 위한 전략과 유사하게, 인슐린 내성 및 II형 당뇨병은 종종 먼저 신체 운동을 증가시키고 칼로리(주로 탄수화물) 소비를 감소시키는 것을 목표로 하는 식이 변화를 취함으로써 관리된다. 이러한 조치가 혈당 및/또는 A1c 수준을 충분히 저하시키지 못하는 경우, 혈당 및/또는 A1c 수준에 영향을 미치도록 설계된 약물이 전형적으로 사용된다. 가장 일반적으로 사용되는 약물인 다양한 제형의 인슐린은 혈당을 저하시키는 데 사용된다. 비구아니드 약물인 메트포르민이 또한 처방될 수 있으며, 이는 간에 의한 글루코스 생산 및 방출을 억제한다. 글루코스 공급을 차단함으로써, 메트포르민은 인슐린 민감성을 증가시킨다. 다른 요법은 인슐린 민감제, 예를 들어, 피오글리타존 및 로시글루토존을 포함하는 티아졸리딘디온; 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 예를 들어, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드; 아밀린 효능제, 예를 들어, 프람린티드; 렙틴 또는 렙틴 효능제, 예를 들어, 메트렐렙틴; 소듐-글루코스 공동-수송체 2(SGLT2) 억제제, 예를 들어, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 및 에르투글리포진의 투여를 포함한다.
[0010] 디에틸 아젤레이트(DEA)를 포함하는 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트와 같은 아젤레이트는 인간 및 다른 포유동물에서 자연적으로 발생하는 대사 생성물이다[17, 18]. 아젤레이트는 또한 아실 글리세롤 지방산의 박테리아 분해 및 생성된 중간쇄 지방산의 에스테르화로 인해[20] 곡물 및 주류를 포함하는 곡물 유래 제품[19] 및 발효 식품에 존재한다. 올리브를 식용으로 만들기 위한 락토바실러스(Lactobacilli)에 의한 올리브의 발효는 지중해 분지에서 적어도 6,000년 동안 시행되었다[21]. 락토바실러스는 올리브 과일에 함유된 쓴 맛의 알칼로이드를 파괴하여 이를 식용 올리브로 전환시킨다[22]. 또한, 락토바실러스는 올리브에 함유된 올레산의 일부를 아젤라산 및 아젤레이트로 발효시킨다. 올리브의 껍질은 또한 상당한 양의 아젤라산을 함유한다. 3천년 넘게 인간에 의해 생산된 발효된 대두 제품[23]은 T2D의 진행을 예방하거나 약화시키는 데 도움이 될 수 있다[24]. 아젤라산 및 아젤레이트 에틸 에스테르는 또한 발효된 검은콩 제품인 두시(douchi)에 존재한다[25].
[0011] 현재 약물로 사용되지는 않지만, 아젤레이트 및 유사한 지방산 에스테르는 식품 첨가제, 윤활제 및 가소제로서 사용된다. DEA는 유럽 연합에서 향미 첨가제로 승인되었고[26, 27], 디에틸헥실 아젤레이트는 미국에서 식품 접촉 포장용으로 승인되었다. 세박산이 아젤라산보다 1 메틸렌 단위가 더 길다는 점에서 DEA와 상이한 밀접하게 관련된 에스테르인 디에틸 세바케이트는 미국 식품의약국(FDA)의 일반적으로 안전한 것으로 간주되는(GRAS) 화합물의 목록[28] 및 비활성 성분 목록[29]에 있다.
[0012] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위해 유효량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 디에틸 아젤레이트(DEA); 디메틸 아젤레이트(DMA), 디-이소프로필 아젤레이트(DiPA), 디-이소부틸 아젤레이트(DiBuA), 및 디-2-펜틸 아젤레이트(D2PA)로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0013] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 대상체에서 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0014] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 대상체에서 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이상지질혈증은 상승된 LDL 수준, 감소된 HDL 수준, 상승된 트리글리세라이드 수준, 상승된 콜레스테롤/HDL, 상승된 LDL/HDL, 상승된 LDL/트리글리세라이드, 및 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL 중 적어도 하나를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0015] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 유효량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환은 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0016] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 밀리그램/킬로그램/일(mg/kg/일) 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일 내지 약 9.5 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일 내지 약 9 mg/kg/일, 0.4 mg/kg/일 내지 약 8.5 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 8 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일 내지 약 7.5 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일 내지 약 7.0 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일 내지 약 6.5 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일 내지 약 6.0 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일 내지 약 5.5 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.75 내지 약 4.0 mg/kg/일, 또는 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 3.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 2.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 1.5 mg/kg/일, 또는 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 1.5 mg/kg/일 범위의 투여량으로 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 이러한 투여량 범위로 경구 투여된다.
[0017] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일, 약 1.1 mg/kg/일, 약 1.2 mg/kg/일, 약 1.3 mg/kg/일, 1.4 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일, 약 1.6 mg/kg/일, 약 1.7 mg/kg/일, 약 1.8 mg/kg/일, 약 1.9 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일, 약 2.1 mg/kg/일, 약 2.2 mg/kg/일, 약 2.3 mg/kg/일, 약 2.4 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 2.6 mg/kg/일, 약 2.7 mg/kg/일, 약 2.8 mg/kg/일, 약 2.9 mg/kg/일, 약 3.0 mg/kg/일, 약 3.1 mg/kg/일, 약 3.2 mg/kg/일, 약 3.3 mg/kg/일, 약 3.4 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 3.6 mg/kg/일, 약 3.7 mg/kg/일, 약 3.8 mg/kg/일, 약 3.9 mg/kg/일, 약 4.0 mg/kg/일, 약 4.1 mg/kg/일, 약 4.2 mg/kg/일, 약 4.3 mg/kg/일, 약 4.4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 약 4.6 mg/kg/일, 약 4.7 mg/kg/일, 약 4.8 mg/kg/일, 약 4.9 mg/kg/일, 5.0 mg/kg/일, 약 5.1 mg/kg/일, 약 5.2 mg/kg/일, 약 5.3 mg/kg/일, 약 5.4 mg/kg/일, 약 5.5 mg/kg/일, 약 5.6 mg/kg/일, 약 5.7 mg/kg/일, 약 5.8 mg/kg/일, 약 5.9 mg/kg/일, 약 6.0 mg/kg/일, 약 6.1 mg/kg/일, 약 6.2 mg/kg/일, 약 6.3 mg/kg/일, 약 6.4 mg/kg/일, 약 6.5 mg/kg/일, 약 6.6 mg/kg/일, 약 6.7 mg/kg/일, 약 6.8 mg/kg/일, 약 6.9 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 약 7.1 mg/kg/일, 약 7.2 mg/kg/일, 약 7.3 mg/kg/일, 약 7.4 mg/kg/일, 약 7.5 mg/kg/일, 약 7.6 mg/kg/일, 약 7.7 mg/kg/일, 약 7.8 mg/kg/일, 약 7.9 mg/kg/일, 8.0 mg/kg/일, 약 8.1 mg/kg/일, 약 8.2 mg/kg/일, 약 8.3 mg/kg/일, 약 8.4 mg/kg/일, 약 8.5 mg/kg/일, 약 8.6 mg/kg/일, 약 8.7 mg/kg/일, 약 8.8 mg/kg/일, 약 8.9 mg/kg/일, 9.0 mg/kg/일, 약 9.1 mg/kg/일, 약 9.2 mg/kg/일, 약 9.3 mg/kg/일, 약 9.4 mg/kg/일, 약 9.5 mg/kg/일, 약 9.6 mg/kg/일, 약 9.7 mg/kg/일, 약 9.8 mg/kg/일, 약 9.9 mg/kg/일, 또는 약 10.0 mg/kg/일의 투여량으로 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 이러한 투여량으로 경구 투여된다.
[0018] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일 내지 약 9.5 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일 내지 약 9 mg/kg/일, 0.4 mg/kg/일 내지 약 8.5 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 8 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일 내지 약 7.5 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일 내지 약 7.0 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일 내지 약 6.5 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일 내지 약 6.0 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일 내지 약 5.5 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 5.0 mg/kg/일, 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일 내지 약 4.0 mg/kg/일, 약 0.75 내지 약 4.0 mg/kg/일, 또는 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 3.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 2.5 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 2.0 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 1.5 mg/kg/일, 또는 약 0.25 mg/kg/일 내지 약 1.5 mg/kg/일 범위의 투여량으로 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이러한 투여량 범위로 경구 투여되는 DEA를 포함한다.
[0019] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일, 약 1.1 mg/kg/일, 약 1.2 mg/kg/일, 약 1.3 mg/kg/일, 1.4 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일, 약 1.6 mg/kg/일, 약 1.7 mg/kg/일, 약 1.8 mg/kg/일, 약 1.9 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일, 약 2.1 mg/kg/일, 약 2.2 mg/kg/일, 약 2.3 mg/kg/일, 약 2.4 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 2.6 mg/kg/일, 약 2.7 mg/kg/일, 약 2.8 mg/kg/일, 약 2.9 mg/kg/일, 약 3.0 mg/kg/일, 약 3.1 mg/kg/일, 약 3.2 mg/kg/일, 약 3.3 mg/kg/일, 약 3.4 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 3.6 mg/kg/일, 약 3.7 mg/kg/일, 약 3.8 mg/kg/일, 약 3.9 mg/kg/일, 약 4.0 mg/kg/일, 약 4.1 mg/kg/일, 약 4.2 mg/kg/일, 약 4.3 mg/kg/일, 약 4.4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 약 4.6 mg/kg/일, 약 4.7 mg/kg/일, 약 4.8 mg/kg/일, 약 4.9 mg/kg/일, 5.0 mg/kg/일, 약 5.1 mg/kg/일, 약 5.2 mg/kg/일, 약 5.3 mg/kg/일, 약 5.4 mg/kg/일, 약 5.5 mg/kg/일, 약 5.6 mg/kg/일, 약 5.7 mg/kg/일, 약 5.8 mg/kg/일, 약 5.9 mg/kg/일, 약 6.0 mg/kg/일, 약 6.1 mg/kg/일, 약 6.2 mg/kg/일, 약 6.3 mg/kg/일, 약 6.4 mg/kg/일, 약 6.5 mg/kg/일, 약 6.6 mg/kg/일, 약 6.7 mg/kg/일, 약 6.8 mg/kg/일, 약 6.9 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 약 7.1 mg/kg/일, 약 7.2 mg/kg/일, 약 7.3 mg/kg/일, 약 7.4 mg/kg/일, 약 7.5 mg/kg/일, 약 7.6 mg/kg/일, 약 7.7 mg/kg/일, 약 7.8 mg/kg/일, 약 7.9 mg/kg/일, 8.0 mg/kg/일, 약 8.1 mg/kg/일, 약 8.2 mg/kg/일, 약 8.3 mg/kg/일, 약 8.4 mg/kg/일, 약 8.5 mg/kg/일, 약 8.6 mg/kg/일, 약 8.7 mg/kg/일, 약 8.8 mg/kg/일, 약 8.9 mg/kg/일, 9.0 mg/kg/일, 약 9.1 mg/kg/일, 약 9.2 mg/kg/일, 약 9.3 mg/kg/일, 약 9.4 mg/kg/일, 약 9.5 mg/kg/일, 약 9.6 mg/kg/일, 약 9.7 mg/kg/일, 약 9.8 mg/kg/일, 약 9.9 mg/kg/일, 또는 약 10.0 mg/kg/일의 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이러한 투여량으로 경구 투여되는 DEA를 포함한다.
[0020] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 또는 약 4 mg/kg/일의 투여량으로 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 이러한 투여량으로 경구 투여되는 DEA를 포함한다.
[0021] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 또는 비만 중 적어도 하나를 갖거나, 이를 갖는 것으로 의심되거나, 이를 획득할 소인을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병전기를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 II형 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 과체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 비만을 갖는다.
[0022] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 또는 비만 중 적어도 하나를 갖거나, 이를 갖는 것으로 의심되거나, 이를 획득할 소인을 갖는 것으로 의심된다. 일부 구현예에서, 대상체는 당뇨병전기를 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 II형 당뇨병을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 과체중을 갖는다. 일부 구현예에서, 대상체는 비만을 갖는다.
[0023] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 25 내지 30 미만의 신체 질량 지수(BMI)를 갖거나 30 이상의 BMI를 갖는다.
[0024] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 DEA를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상체는 25 내지 30 미만의 BMI를 갖거나 30 이상의 BMI를 갖는다.
[0025] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 협측 전달을 위해 제형화된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 협측 전달을 위해 제형화된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA를 포함한다.
[0026] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 위 전달을 위해 제형화된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 위 전달을 위해 제형화된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA를 포함한다.
[0027] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트에 추가하여 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 별도로 투여된다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분은 DEA 이외의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함한다. 일부 구현예에서, 인슐린은 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합물로서 제형화된다.
[0028] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 활성 성분으로서 DEA를 필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of) 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0029] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 본원에 제공된 방법은 활성 성분으로서 DEA로 구성된 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
[0030] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 약 0.25 밀리그램/킬로그램(mg/kg) 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg 범위의 용량의 협측 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[0031] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg 범위의 용량의 협측 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 용량은 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[0032] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg 범위의 용량의 협측 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 용량은 대상체에 투여될 때 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[0033] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg 범위의 용량의 협측 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물이 제공되고, 여기서 상기 용량은 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적이다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[0034] 하나 이상의 다른 양태 또는 구현예와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 0.5 내지 약 2.0 mg/kg, 또는 약 0.5 내지 약 1.0 mg/kg 범위의 용량의 협측 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물이 제공되며, 여기서 상기 용량은 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적이고, 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환은 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다.
[0035] 도 1은 실시예 1에 설명된 17명의 대상체의 연구 코호트의 글루코스 마커에 의한 계층화를 제시한다. 하강하는 헤모글로빈 A1c 수준에 의해 제시된 계층화, 채워진 원; 상응하는 공복 혈장 글루코스 수준, 빈 사각형.
[0036] 도 2는 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 공복 혈장 글루코스에 대한 DEA의 효과를 제시한다. 도 2a: 처리 전 ≥100 mg/dL 및 <100 mg/dL을 갖는 대상체의 하위그룹에서의 글루코스 수준. 도 2b: 처리 후 관찰된 글루코스 수준 변화와 헤모글로빈 A1c 수준 및 처리 전 공복 혈장 글루코스 수준의 상관관계(각각 좌측 및 우측 패널).
[0037] 도 3은 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 공복 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)에서 글루코스 수준에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 3a: 고 및 저 A1c 하위그룹에서 180분에서의 DEA 효과의 비교. 100 mg/dL의 수평선은 정상 및 비정상 글루코스 범위 사이의 경계를 표시한다. 도 3b: 도 1에 도시된 3명의 당뇨병전증 대상체의 OGTT 글루코스 프로파일의 묘사. 0일(DEA 처리 요법의 개시 전날), 점선, 21일(DEA 처리 요법의 마지막 날), 실선.
[0038] 도 4는 실시예 1에 설명된 A1c 수준 연구 대상체와 공복 인슐린에 대한 DEA 처리 효과의 상관관계를 제시한다. 도 4a: A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화된 코호트에서의 공복 인슐린. 25 μU/mL의 수평선은 정상 및 비정상 인슐린 범위 사이의 경계를 표시한다. 도 4b: 180분 시간 과정에 걸친 도 1에 도시된 3명의 당뇨병전증 대상체에서의 인슐린 프로파일. 0일(DEA 처리 요법의 개시 전날), 점선, 21일(DEA 처리 요법의 마지막 날), 실선.
[0039] 도 5는 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 단일 지질 마커에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 5a: 총 콜레스테롤. 도 5b: LDL 콜레스테롤. 도 5c: HDL 콜레스테롤. 도 5d: 비-콜레스테롤 HDL. 도 5e: 트리글리세라이드. 도 5a 내지 5e 모두에 대해, 코호트는 A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화되었다. 수평 점선은 측정된 종점에 대한 정상 범위와 비정상 범위 사이의 경계를 표시한다.
[0040] 도 6은 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 지질 마커의 비에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 6a: 총 콜레스테롤/HDL, 도 6b: LDL/HDL, 도 6c: LDL/트리글리세라이드, 도 6d: 비-콜레스테롤 HDL/HDL, 도 6e: 트리글리세라이드/HDL. 모든 경우에, 코호트는 A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화되었다. 수평 점선은 측정된 종점에 대한 정상 범위와 비정상 범위 사이의 경계를 표시한다.
[0041] 도 7은 실시예 1에 설명된 대상체의 코호트에서 지질 마커에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 좌측 열: 모든 대상체. 중간 열: 저 A1c 하위그룹. 우측 열: 고 A1c 대상체. 종점 수준의 평균 백분율 변화는 그레이스케일로 제시되고 모든 종점에 대한 수치 값이 제시된다. 더 어두운 범위("10" 초과 내지 "30")는 처리 후 증가된 값에 상응하고, 더 밝은 범위("0" 미만 내지 "-10")는 감소된 값에 상응한다.
[0042] 도 8은 실시예 2에 설명된 바와 같이 DEA 용량(mg/kg)의 함수로서 지질 수준에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다. HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질.
[0043] 도 9는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질(TC/HDL) 비에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0044] 도 10은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0045] 도 11은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 공복 조건 하의 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다. T=0에서 제공된 글루코스 투여. T = 0에서 첫 번째 글루코스 측정을 수행하고, t=1, t=2 및 t=4시간에 후속 글루코스 측정을 수행하였다.
[0046] 도 12는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 1시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0047] 도 13은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 2시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0048] 도 14는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 4시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0049] 도 15는 실시예 2에 설명된 바와 같이 협측 전달(상부 패널) 또는 위 전달(하부 패널)을 통한 DEA의 투여시 지시된 지질 측정 값의 비교를 제공한다. HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질; TC/HDL = 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질 비.
[0050] 도 16은 실시예 2에 설명된 바와 같이 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 지시된 DEA 투여량의 협측 전달(상부 패널) 대 위 전달(하부 패널)의 효과의 비교를 제공한다.
[0051] 도 17은 실시예 2에 설명된 바와 같이 협측 또는 위 전달을 통해 투여된 지시된 용량의 DEA의 효과의 비교를 제공한다. 상부 패널: 측정된 지질 수준(HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질; TC/HDL = 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질 비. 하부 패널: OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도.
[0052] 도 18은 임의의 이론에 구속되기를 원하지 않고, 막 단백질 기능 백분율(100% 단백질 기능은 "최대" 기능을 구성함)에 대한 제안된 막 유동성 정도("부드러운" 내지 "딱딱한")의 영향의 그래프 표현을 제공한다.
[0036] 도 2는 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 공복 혈장 글루코스에 대한 DEA의 효과를 제시한다. 도 2a: 처리 전 ≥100 mg/dL 및 <100 mg/dL을 갖는 대상체의 하위그룹에서의 글루코스 수준. 도 2b: 처리 후 관찰된 글루코스 수준 변화와 헤모글로빈 A1c 수준 및 처리 전 공복 혈장 글루코스 수준의 상관관계(각각 좌측 및 우측 패널).
[0037] 도 3은 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 공복 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)에서 글루코스 수준에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 3a: 고 및 저 A1c 하위그룹에서 180분에서의 DEA 효과의 비교. 100 mg/dL의 수평선은 정상 및 비정상 글루코스 범위 사이의 경계를 표시한다. 도 3b: 도 1에 도시된 3명의 당뇨병전증 대상체의 OGTT 글루코스 프로파일의 묘사. 0일(DEA 처리 요법의 개시 전날), 점선, 21일(DEA 처리 요법의 마지막 날), 실선.
[0038] 도 4는 실시예 1에 설명된 A1c 수준 연구 대상체와 공복 인슐린에 대한 DEA 처리 효과의 상관관계를 제시한다. 도 4a: A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화된 코호트에서의 공복 인슐린. 25 μU/mL의 수평선은 정상 및 비정상 인슐린 범위 사이의 경계를 표시한다. 도 4b: 180분 시간 과정에 걸친 도 1에 도시된 3명의 당뇨병전증 대상체에서의 인슐린 프로파일. 0일(DEA 처리 요법의 개시 전날), 점선, 21일(DEA 처리 요법의 마지막 날), 실선.
[0039] 도 5는 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 단일 지질 마커에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 5a: 총 콜레스테롤. 도 5b: LDL 콜레스테롤. 도 5c: HDL 콜레스테롤. 도 5d: 비-콜레스테롤 HDL. 도 5e: 트리글리세라이드. 도 5a 내지 5e 모두에 대해, 코호트는 A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화되었다. 수평 점선은 측정된 종점에 대한 정상 범위와 비정상 범위 사이의 경계를 표시한다.
[0040] 도 6은 실시예 1에 설명된 대상체에 대한 지질 마커의 비에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 도 6a: 총 콜레스테롤/HDL, 도 6b: LDL/HDL, 도 6c: LDL/트리글리세라이드, 도 6d: 비-콜레스테롤 HDL/HDL, 도 6e: 트리글리세라이드/HDL. 모든 경우에, 코호트는 A1c 수준에 의해 고 및 저 A1c 하위그룹으로 계층화되었다. 수평 점선은 측정된 종점에 대한 정상 범위와 비정상 범위 사이의 경계를 표시한다.
[0041] 도 7은 실시예 1에 설명된 대상체의 코호트에서 지질 마커에 대한 DEA 처리의 효과를 제시한다. 좌측 열: 모든 대상체. 중간 열: 저 A1c 하위그룹. 우측 열: 고 A1c 대상체. 종점 수준의 평균 백분율 변화는 그레이스케일로 제시되고 모든 종점에 대한 수치 값이 제시된다. 더 어두운 범위("10" 초과 내지 "30")는 처리 후 증가된 값에 상응하고, 더 밝은 범위("0" 미만 내지 "-10")는 감소된 값에 상응한다.
[0042] 도 8은 실시예 2에 설명된 바와 같이 DEA 용량(mg/kg)의 함수로서 지질 수준에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다. HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질.
[0043] 도 9는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질(TC/HDL) 비에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0044] 도 10은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0045] 도 11은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 공복 조건 하의 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다. T=0에서 제공된 글루코스 투여. T = 0에서 첫 번째 글루코스 측정을 수행하고, t=1, t=2 및 t=4시간에 후속 글루코스 측정을 수행하였다.
[0046] 도 12는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 1시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0047] 도 13은 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 2시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0048] 도 14는 실시예 2에 설명된 바와 같이 지시된 DEA 투여량의 함수로서 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 4시간 후에 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 협측 전달을 통한 DEA 투여의 효과를 제시한다.
[0049] 도 15는 실시예 2에 설명된 바와 같이 협측 전달(상부 패널) 또는 위 전달(하부 패널)을 통한 DEA의 투여시 지시된 지질 측정 값의 비교를 제공한다. HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질; TC/HDL = 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질 비.
[0050] 도 16은 실시예 2에 설명된 바와 같이 OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도에 대한 지시된 DEA 투여량의 협측 전달(상부 패널) 대 위 전달(하부 패널)의 효과의 비교를 제공한다.
[0051] 도 17은 실시예 2에 설명된 바와 같이 협측 또는 위 전달을 통해 투여된 지시된 용량의 DEA의 효과의 비교를 제공한다. 상부 패널: 측정된 지질 수준(HDL = 고밀도 지질단백질; Calc LDL = 계산된 저밀도 지질단백질; TC/HDL = 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질 비. 하부 패널: OGTT에서 표준 글루코스 용량의 섭취 후 지시된 시점에서 측정된 혈장 글루코스 농도.
[0052] 도 18은 임의의 이론에 구속되기를 원하지 않고, 막 단백질 기능 백분율(100% 단백질 기능은 "최대" 기능을 구성함)에 대한 제안된 막 유동성 정도("부드러운" 내지 "딱딱한")의 영향의 그래프 표현을 제공한다.
[0053] 이제, 특히, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 투여가 이상지질혈증, 인슐린 내성, 및 이상지질혈증 및/또는 인슐린 내성과 관련된 질병 또는 질환의 대사 마커 및 이에 대한 위험 인자에서의 이로운 변화("개선"), 예를 들어, 혈장 지질 수준 및 글루코스 수준의 개선을 유도하는 것이 발견되었다. 이러한 이로운 변화는 특히 인슐린 내성, 당뇨병전기, 당뇨병, 비정상 지질 수준, 과체중, 및/또는 비만을 갖는 대상체에서 질병 또는 질환 중증도와 상관 관계가 있는 것으로 본원에 개시된다.
[0054] 임의의 이론에 구속됨이 없이, 이러한 효과는 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트와 같은 막-가용성 분자를 사용하여 원형질막 유동성의 조절에 의해 적어도 부분적으로 달성되는 것으로 여겨진다. 증가하는 증거는 막 구조 및 조성의 사소한 변화라도 숙주 면역 기능, 염증 신호전달 및 선천 면역 반응에 영향을 미친다는 것을 시사한다[68-70]. 보고에 따르면 원형질막의 구조는 다양한 질병에서 변경될 수 있으며[71, 72], 식이 자체가 원형질막 구조에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 식이 지방 및 당은 II형 당뇨병과 관련된 병리학적 인슐린 신호전달 및 감소된 조직 글루코스 흡수를 초래하는 원형질막의 변경을 유도하는 것으로 제안되었다[73]. DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트와 같은 친지질성 분자는 원형질막으로 확산되고[74, 75], 막 유동성을 증가시키고, 건강상의 이점으로 해석되는 대사 변화를 촉발할 수 있다.
[0055] 이러한 역학의 비제한적인 예는 도 18에 예시되어 있으며, 여기서 막 유동성의 함수로서 단백질 기능 백분율("단백질 기능 %)이 그래프로 예시된다. 원형질막으로 확산될 수 있는 분자, 예를 들어, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 막 유동성에 영향을 미칠 수 있고(예를 들어, 증가시킬 수 있고) 이에 의해 생체내에서 막 단백질 및 수용체 기능에 영향을 미칠 수 있다(예를 들어, 개선시킬 수 있다). 막 유동성에 대한 이러한 효과는 막 내에 존재하는 다양한 지질 종의 상대비에 의존하는 것으로 여겨지며, 생체내에서 막 단백질 또는 막 수용체 기능을 최적화/최대화하는 최적의 유동성 또는 유동성의 범위가 존재하는 것으로 여겨진다. 또한, 특히 트리글리세라이드 및 콜레스테롤의 변화를 포함하는 막 지질, 지질 대사, 및 혈액 지질 수준의 변화를 통해 막 유동성을 조절하는 선천적 피드백-조절된 생리학적 메커니즘이 존재하는 것으로 여겨진다("적응 막 유동성 조절 시스템"("AMFMS")으로 언급됨). 이러한 지질 수준 및/또는 지질 대사에 영향을 미치거나 조절할 수 있는 제제는 AMFMS에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 혈장 지질 수준은 차례로 AMFMS 반응의 조절을 의미하고/하거나 치료 이점이 달성되는 방식으로 AMFMS를 조절하는 데 효과적인 제제를 식별하는 바이오마커로서 역할을 할 수 있다.
[0056] 따라서, 막 물리화학적 특성을 조절하거나 조절하도록 설계된 약물 및 치료 화합물 또는 분자는 비정상적인 지질 수준 및/또는 비정상적인 혈당 수준에 의해 유발되거나 악화되는 이상지질혈증, 인슐린 내성, 및 이와 관련된 질병 또는 질환을 포함하는 다양한 인간 질병의 치료를 위한 실행 가능한 후보로서 작용하는 것으로 여겨진다. 이러한 질병 또는 질환은, 예를 들어, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 지방위축증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 인슐린 내성, 과체중, 및 비만을 포함한다.
[0057] 일부 구현예에서, 대상체에게 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 약학적 조성물 및 방법이 제공되며, 여기서 이러한 약학적 조성물은 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함한다. 구현예에서, 상승된 LDL 수준을 낮추거나; 감소된(즉, "낮은") HDL 수준을 상승시키거나; 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나; 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나; 상승된 LDL/HDL을 낮추거나; 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나; 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL 수준을 낮추거나; 또는 상기 언급된 것들의 조합을 필요로 하는 대상체에서 상승된 LDL 수준을 낮추거나; 감소된(즉, "낮은") HDL 수준을 상승시키거나; 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나; 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나; 상승된 LDL/HDL을 낮추거나; 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나; 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL 수준을 낮추거나; 또는 상기 언급된 것들의 조합을 위한 약학적 조성물 및 방법이 제공된다. 구현예에서, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
[0058] [0059] 본원의 개시는 특히, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 복합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 지방위축증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 인슐린 내성, 과체중, 및 비만을 포함하는 비정상적인 혈액 지질 수준 및/또는 비정상적인 혈당 수준과 관련된 질병 또는 질환이 이의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA를 투여함으로써 치료되거나 예방될 수 있음을 입증한다.
[0060] 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물, 및 이러한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 대상체에 투여하는 것을 포함하는 이상지질혈증 또는 인슐린 내성과 관련된 질병 또는 질환을 예방하거나, 개선시키거나, 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 이상지질혈증 또는 인슐린 내성과 관련된 질병 또는 질환을 예방하거나, 개선시키거나, 치료하기 위한 DEA를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
[0061] 일부 구현예에서, 대상체에게 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 투여하는 것을 포함하는 이상지질혈증 또는 인슐린 내성과 관련된 질병 또는 질환을 예방하거나, 개선시키거나, 치료하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA를 포함한다.
[0062] 전체에서 상호교환적으로 사용되는 "이상지질혈증" 또는 "이상지질혈증들"은 대상체의 혈액에서 비정상적인 지질 수준을 특징으로 하는 질환 또는 장애의 그룹을 지칭한다.
[0063] "비정상적 지질 수준"은 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 정상 지질 수준에 비한 상승된 LDL 수준; 상승된 초저밀도 지질단백질(VLDL) 수준; 감소된(즉, "낮은") HDL 수준; 상승된 트리글리세라이드 수준; 상승된 콜레스테롤/HDL; 상승된 LDL/HDL; 상승된 LDL/트리글리세라이드; 및 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL 수준. "비정상적 지질 수준"은 또한 혈액 지질 성분 농도 수준 또는 혈액 지질 성분 농도 범위를 지칭한다.
[0064] 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되는 "지질 수준", "지질 범위", "지질 성분 수준", 및 "지질 성분 범위", 또는 상응하는 복수형은 당업자에게 일상적인 방법에 의해 측정되는 지질 성분의 혈액, 혈장 및/또는 혈청 농도 또는 농도 범위를 지칭한다. 이러한 지질 수준, 지질 성분 수준, 지질 범위, 및/또는 지질 성분 범위 등은, 예를 들어, 데시리터 당 밀리그램(mg/dL)으로 측정된다.
[0065] 전체에 걸쳐 상호교환가능하게 사용되는 "지질 성분" 또는 "지질 성분들"은, 예를 들어, 총 콜레스테롤, LDL, HDL, VLDL, 트리글리세라이드, 및 계산된 LDL을 지칭한다.
[0066] 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되는 "정상 지질 수준", "건강한 지질 수준", "정상 지질 범위", "건강한 지질 범위", 또는 상응하는 복수형은, 예를 들어, 미국 국립 보건원 및 세계 보건 기구와 같은 의료 기관 및/또는 의료 커뮤니티에 의해 건강한 한계 내로 인정되는 혈액 및/또는 혈청 지질 성분 농도를 지칭한다.
[0067] 구현예에서, 정상 지질 수준은 하기와 같다:
[0068] 전체에 걸쳐 상호교환적으로 사용되는 "비정상적 지질 수준", "비정상적 지질 범위", "비정상적 지질 수준들", 또는 "비정상적 지질 범위들"은 각각 정상(건강한) 지질 수준 또는 정상(건강한) 지질 범위에 상응하거나 그 내에 해당하지 않는 하나 이상의 지질 성분의 측정된 농도 또는 농도 범위를 지칭한다.
[0069] "개선하는", "개선하다", 또는 "개선"은, 예를 들어, 글루코스, A1c, LDL, VLDL, 트리글리세라이드, HDL, 계산된 콜레스테롤, 콜레스테롤/HDL 비, LDL/HDL 비, LDL/트리글리세라이드 비 또는 비-콜레스테롤 HDL/HDL 비와 같은 하나 이상의 분석물의 수준 및/또는 분석물 수준의 하나 이상의 비를 이전의 비정상적인 수준에 비해 정상 수준에 근접시키는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이러한 "개선하는" 및/또는 "개선"은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 투여의 결과로서 달성된다. 일부 구현예에서, 이러한 "개선하는" 및/또는 "개선"은 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 투여의 결과로서 달성된다. 일부 구현예에서, 이러한 "개선하는" 및/또는 "개선"은 DEA를 포함하는 약학적 조성물의 투여의 결과로서 달성된다.
[0070] "당뇨병"은 인슐린 분비 또는 작용, 또는 둘 모두의 결함으로 인한 높은 혈당(글루코스) 수준을 특징으로 하는 대사 질병 그룹을 지칭한다.
[0071] "2형 당뇨병" 또는 "T2D"는 적어도 질병의 초기 단계에서 췌장의 베타 세포가 인슐린을 생산하지만, 신체의 세포가 인슐린의 작용에 내성이 있기 때문에 신체가 이를 효과적으로 사용할 수 없는 두 가지 주요 유형의 당뇨병 중 하나를 지칭한다. 질병의 후기 단계에서 베타 세포는 인슐린 생산을 중단할 수 있다. 2형 당뇨병은 또한 인슐린-저항성 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 성인-발병 당뇨병으로 공지되어 있다.
[0072] "당뇨병전기"는 손상된 글루코스 이용, 비정상적 또는 손상된 공복 글루코스 수준, 손상된 글루코스 내성, 손상된 인슐린 민감성 및 인슐린 내성을 포함하는 하나 이상의 초기 당뇨병-관련 질환을 지칭한다. 구현예에서, "당뇨병전기"는 약 6.0% 이상의 헤모글로빈 A1c 측정에 의해 정의될 수 있다.
[0073] "인슐린 내성의" 또는 "인슐린 내성"은 인슐린-민감성 세포가 인슐린(세포로의 글루코스 흡수를 조절하는 호르몬)의 효과에 대해 내성이 되고/되거나 생산된 인슐린의 양이 정상 글루코스 수준을 유지하는 데 불충분한 경우의 질환을 지칭한다. 세포는 혈액으로부터 근육 및 다른 조직으로의 당 글루코스의 수송을 촉진하는데 있어서 인슐린의 작용에 반응하는 능력이 감소한다(즉, 인슐린에 대한 민감도가 감소한다). 결국, 췌장은 정상보다 훨씬 더 많은 인슐린을 생산하고 세포는 계속 내성을 갖게 된다. 이러한 내성을 극복하기에 충분한 인슐린이 생산되는 한, 혈당 수준은 정상으로 유지된다. 췌장이 더 이상 유지될 수 없으면, 혈당 수준이 상승하여 궁극적으로 2형 당뇨병과 같은 당뇨병을 초래한다. 인슐린 내성은 정상(인슐린 민감성) 내지 인슐린 내성(IR)의 범위이다.
[0074] "과체중"은 대상체에서 과잉량의 체지방에 의해 정의되는 질환을 지칭한다. 구현예에서, 과체중은 대상체에서 25 내지 30 미만 범위의 BMI 및/또는 여성의 경우 일반적으로 약 33% 내지 약 39% 및 남성의 경우 일반적으로 약 19% 내지 약 25%의 체지방 백분율을 특징으로 한다.
[0075] "비만"은 대상체에서 과잉량의 체지방에 의해 정의되는 질환을 지칭한다. 구현예에서, 비만은 대상체에서 30 이상의 BMI, 및/또는 여성의 경우 일반적으로 약 39% 초과 및 남성의 경우 일반적으로 약 25% 초과의 체지방 백분율을 특징으로 한다.
[0076] 본원에서 사용되는 용어 "질병"은 모두 정상 기능을 손상시키는 인간 또는 동물 신체 또는 이의 일부 중 하나의 비정상적인 상태를 반영하고, 전형적으로 징후 및 증상을 구별함으로써 나타나며, 인간 또는 동물의 삶의 기간 또는 질을 감소시킨다는 점에서 용어 "장애" 및 "질환"(의학적 질환에서와 같이)과 일반적으로 동의어로 의도되고, 이와 상호교환적으로 사용된다.
[0077] 본원에서 사용되는 용어 "약"은 오차 범위 내의 변수로서의 값을 나타내는, 이것이 수정하는 수치 값을 한정하는 것으로 의도된다. 차트 또는 데이터 표에 제공된 평균 값에 대한 표준 편차와 같은 특정 오차 범위가 언급되지 않은 경우, 용어 "약"은 언급된 값을 포함할 범위 및 유효 수치를 고려하여 그 수치로 반올림 또는 내림함으로써 또한 포함될 범위를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
[0078] 값의 수치 범위가 개시될 때, 이러한 범위는 수치 자체 및 이들 사이의 임의의 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 이 범위는 최종 값을 포함하여 이들 사이의 정수이거나 연속일 수 있다.
[0079] 용어 "조합 요법"은 본 발명의 개시에 설명된 치료학적 질환 또는 장애를 치료하기 위한 2개 이상의 치료제의 투여를 의미한다. 이러한 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로, 예를 들어, 고정된 비의 활성 성분을 갖는 단일 투여 형태 또는 각각의 활성 성분에 대한 다중의 개별 투여 형태의 이러한 치료제의 공동-투여를 포함할 수 있다. 또한, 이러한 투여는 또한 순차적 방식으로 각 유형의 치료제의 사용을 포함한다. 어느 경우든, 치료 요법은 본원에 설명된 질환 또는 장애를 치료하는데 약물 조합물의 유익한 효과를 제공할 것이다.
[0080] 어구 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에서 임상 또는 치료 결과, 개선, 또는 이익을 달성하기 위해 사용되는 활성 성분의 양을 한정하기 위한 것이다. "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에서 적어도 하나의 임상 증상에서 일부 개선, 경감, 완화, 감소 또는 안정화를 제공할 양이다. 당업자는 일부 이익이 대상체에게 제공되는 한 치료 효과가 완전하거나 치유적일 필요는 없음을 이해할 것이다.
[0081] 일부 구현예에서, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에 투여될 때 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는데 효과적인 양이다.
[0082] 일부 구현예에서, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에 투여될 때 대상체에서 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 데 효과적인 양이다.
[0083] 일부 구현예에서, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 양이다.
[0084] 일부 구현예에서, "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 대상체에 투여될 때 대상체에서 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는 이상지질혈증과 관련된 하나 이상의 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양이다. 여기서, 질병, 질환 또는 장애의 치료. 이 양은 질병, 질환 또는 장애의 영향을 감소시키거나 이들을 제거하는 목표를 달성할 것이다.
[0085] 대상체의 "치료"에 대한 언급은 예방 또는 방지를 포함한다. 용어 "대상체"는 인간을 포함하는 모든 포유동물을 의미한다. 환자의 예는 인간, 소, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지, 및 토끼를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
[0086] "~와 관련된"은 또 다른 질병, 질환, 또는 임상 소견 또는 결과와 일치하고/하거나; 이의 원인이 되고/되거나; 이의 동반이환이고/이거나; 이에 대한 위험 인자이고/이거나; 이에 대한 바이오마커이고/이거나; 이를 획득할 소인이 있음을 나타내는 질병, 질환, 또는 임상 소견 또는 결과를 지칭한다.
[0087] 용어 "포함하는"은 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만 다른 요소를 배제하는 것은 아님을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 구현예의 조성물에 적용되는 용어 "필수적 요소로 하여 구성되는(consisting essentially of)"은 추가 요소가 조성물을 실질적으로 변경하지 않는 한, 조성물이 추가 요소를 함유할 수 있음을 의미한다. 조성물에 적용되는 용어 "실질적으로 변경된"은 인용된 요소로 구성된 조성물의 효과와 비교하여 조성물의 치료 효과의 증가 또는 감소를 지칭한다. 즉, 조성물을 정의하기 위해 사용될 때 "필수적 요소로 하여 구성되는"은 조성물에 대해 임의의 본질적인 의미를 갖는 다른 성분을 배제하는 것을 의미할 것이다. 따라서, 본원에 정의된 바와 같은 성분을 필수적 요소로 하여 구성되는 조성물은 분리 및 정제 방법으로부터 미량의 오염물 및 약학적으로 허용되는 담체를 배제하지 않을 것이다. "구성된"은 본 발명의 조성물을 투여하기 위한 실질적인 방법 단계 및 다른 성분의 미량 요소 초과를 배제하는 것을 의미할 것이다. 이러한 전이 용어 각각에 의해 정의된 구현예는 본 발명의 범위 내에 있다.
약학적 조성물 및 치료
[0088] 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 선택적으로 제형화되거나 달리 조합될 수 있고, 또한 선택적으로 하나 이상의 다른 치료 성분을 포함할 수 있는 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트와 같은 본원에 개시된 특정 화합물 중 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 DEA, DMA, DiPA, DiBuA 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하고, 이들 각각은 표준 산-촉매된 에스테르화를 사용하여 아젤라산 및 각각의 알콜(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 1-, 2, 및 3-펜틸, 및 사이클로헥실)로부터 제조될 수 있다. 지방족 산은 카르복실 기에 결합된 알킬 기를 함유한다.
[0089] 구현예에서, 약학적 조성물은 DEA를 포함한다. 디에틸 아젤레이트는 일부 일반적인 식품에서 발견될 수 있고(Yu 2001; Plough, Zhangxia et al. 2002; Kim and Chung 2008; Fan, Fan et al. 2015), EU에서 그램 양의 승인된 향미 첨가제이다(AFC 2005).
[0090] 구현예에서, 약학적 조성물은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트(DEA가 약학적 조성물에 이미 포함된 경우 DEA와 상이함), 비구아나이드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마비글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함할 수 있는 제2 활성 성분을 포함한다.
[0091] 다른 제2 활성 성분은 알파 글루코시다제 억제제, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제, AKA 인크레틴 인핸서(알로글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴, 시타글립틴, 빌다글립틴을 포함함), 설포닐우레아 및 관련 제제(글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메프리드, 글리피지드, 톨부타미드 및 나테글리니드, 레파글리니드를 포함함), 아카보스, 소듐-글루코스 공동-수송체 2(SGLT2) 억제제(예를 들어, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 엠파글리플로진) 및 천연 생성물, 예를 들어, 노팔(프리클리 페어 선인장(prickly pear cactus)), 호로파(fenugreek), 카렐라(karela)(비터 멜론(bitter melon)), 짐네마(gymnema), 인삼, 트로나도라, 크롬, 및 알파-리포산, 및 하이드록시시트르산을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
[0092] 화합물이 독성 또는 다른 유해한 부작용으로 인해 사용되지 않은 경우, 투여량은 원래 승인된 것에 비해 실질적으로 감소될 수 있다.
[0093] 일부 구현예에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 이들의 조합물을 포함한다.
[0094] 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손을 포함한다.
[0095] 일부 구현예에서, 인슐린은 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합으로서 제형화된다.
[0096] 일부 구현예에서, 리파제 억제제는 오를리스타트를 포함한다.
[0097] 일부 구현예에서, GLP-1 효능제는 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, 경구 투여용으로 제형화된 세마글루티드(예를 들어, RYBELSUS® 세마글루티드 정제) 및 이들의 조합물을 포함한다.
[0098] 일부 구현예에서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴을 포함한다.
[0099] 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 DEA를 필수적 요소로 하여 구성(consists essentially of)된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 활성 성분으로서 DEA로 구성된다.
[00100] 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 장용 코팅된다. 본 발명의 구현예의 약학적 조성물은 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 즉시 방출, 연장 방출, 지속 방출, 및 제어 방출을 위해 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 연장 방출을 위해 구성된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 즉시 방출, 연장 방출, 지속 방출, 및 제어 방출의 임의의 조합을 위해 구성된다. 전술한 구현예의 다양한 방출 프로파일은 당 분야에 공지된 임의의 통상적인 방법을 통해 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 1일 1회 투여된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 1일 2회 또는 3회 투여된다.
[00101] 담체(들)는 제형의 다른 성분과 양립 가능하고 대상체에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용"된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 당 분야에서 이해되는 바와 같은 임의의 잘 알려진 기술, 담체, 및 부형제, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시된 것들이 사용될 수 있다. 본원에 개시된 약학적 조성물은 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 레비게이팅, 에멀젼화, 캡슐화, 포획 또는 압축 공정에 의한 것과 같은 당 분야에 공지된 임의의 방식으로 제조될 수 있다.
[00102] 약학적 조성물은 장(경구, 협측, 위 및 직장 포함), 비경구(피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 및 골수내 포함), 복강내, 경점막, 경피, 및 국소(피부, 협측, 설하, 안구, 비강내, 및 안내 포함) 투여 또는 전달에 적합한 것을 포함하나, 가장 적합한 투여 또는 전달 경로는, 예를 들어, 수용자의 질환 및 장애에 의존할 수 있다.
[00103] 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여 또는 전달을 위해 제형화된다.
[00104] 구현예에서, 약학적 조성물은 협측 투여 또는 전달을 위해 제형화된다.
[00105] 구현예에서, 약학적 조성물은 위 투여 또는 전달을 위해 제형화된다.
[00106] 약학적 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로, 이러한 방법은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA, 및 선택적으로 본원에 개시된 임의의 공동-투여되는 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약학적 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 밀접하게 혼합한 다음, 필요에 따라 생성물을 원하는 조성물로 성형함으로써 제조된다.
[00107] 예를 들어, 경구, 협측, 또는 위 투여 또는 전달에 적합한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA, 및 임의의 선택적 이차 활성 성분의 약학적 조성물은 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 함유하는 캡슐, 카셰 또는 정제와 같은 개별 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분(들)은 또한 볼루스, 연질약 또는 페이스트로 제공될 수 있다. 협측 또는 설하 투여 또는 전달을 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제, 로젠지, 알약, 또는 겔의 형태를 취할 수 있다. 이러한 조성물은 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트와 같은 향미 기반으로 활성 성분을 포함할 수 있다. 위 투여 또는 전달을 위해, 조성물은 젤라틴 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 위 투여 또는 전달을 위한 젤라틴 캡슐의 예는 젤라틴 캡슐 크기 00(PureCaps USA, Philmont, NY)이다.
[00108] 예를 들어, 경구, 협측, 또는 위 투여 또는 전달을 위해 사용될 수 있는 약학적 제제는 정제, 경질 젤라틴 캡슐일 수 있는 젤라틴으로 제조된 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예를 들어, 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉된 캡슐을 포함한다. 정제는 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 불활성 희석제, 또는 윤활제, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 그 안의 활성 성분의 느린 방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
[00109] 예를 들어, 경구, 협측, 또는 위 투여 또는 전달을 위한 모든 약학적 조성물은 이러한 투여 또는 전달에 적합한 투여량으로 존재할 수 있다. 푸시-핏(push-fit) 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 및 선택적으로 안정화제와 혼합된 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 선택적으로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 안료는 확인을 위해 또는 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 특성화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
[00110] 캡슐 및 정제와 같은 경구용 약학적 제형에 사용하기 위한 충전제 또는 희석제의 예는 락토스, 만니톨, 자일리톨, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 압축성 당, 미세결정질 셀룰로스(MCC), 분말형 셀룰로스, 옥수수 전분, 전호화 전분, 덱스트레이트, 덱스트란, 덱스트린, 덱스트로스, 말토덱스트린, 칼슘 카보네이트, 이염기성 칼슘 포스페이트, 제3염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 폴록사머, 예를 들어, 폴리에틸렌 옥사이드, 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 충전제는 사용된 락토스가 락토스 일수화물인 경우와 같이, 복합체화된 용매 분자를 가질 수 있다. 충전제는 또한 충전제 PROSOLV®(JRS Pharma로부터 입수 가능함)의 경우와 같이 독점적일 수 있다. PROSOLV®은 98%의 미세결정질 셀룰로스 및 2%의 콜로이드성 이산화규소로 구성된 독점적인 선택적으로 고밀도의 규화 미세결정질 셀룰로스이다. 미세결정질 셀룰로스의 규화는 특허받은 공정에 의해 달성되어, 콜로이드성 이산화규소와 미세결정질 셀룰로스 사이의 밀접한 회합을 초래한다. PROSOLV®은 입자 크기에 따라 상이한 등급으로 제공되며, 백색 또는 거의 백색의 미세 또는 과립 분말이며, 물, 아세톤, 에탄올, 톨루엔 및 묽은 산 및 50 g/L의 수산화나트륨 용액에 실질적으로 불용성이다.
[00111] 캡슐 및 정제와 같은 약학적 조성물에 사용하기 위한 붕해제의 예는 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로스 소듐, 포비돈, 크로스포비돈(폴리비닐폴리피롤리돈), 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 분말형 셀룰로스, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 전호화 전분, 및 소듐 알기네이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
[00112] 또한, 활택제 및 윤활제는 혼합 시 부형제의 균일한 블렌드를 보장하기 위해 경구 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 윤활제의 예는 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화된 식물성 오일, 경질 미네랄 오일, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 및 아연 스테아레이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 활택제의 예는 이산화규소(SiO2), 활석 옥수수전분, 및 폴록사머를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴록사머(또는 BASF Corporation으로부터 입수 가능한 LUTROL®)는 A 세그먼트가 친수성 폴리에틸렌 글리콜 동종중합체이고 B 세그먼트가 소수성 폴리프로필렌 글리콜 동종중합체인 A-B-A 블록 공중합체이다.
[00113] 정제 결합제의 예는 아카시아, 알긴산, 카보머, 카르복시메틸 셀룰로스 소듐, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화된 식물성 오일, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 코폴리비돈, 메틸 셀룰로스, 액체 글루코스, 말토덱스트린, 폴리메타크릴레이트, 포비돈, 전호화 전분, 소듐 알기네이트, 전분, 수크로스, 트라가칸트, 및 제인을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
치료 방법
[00114] 특히, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 대상체에 투여될 때, 특히 혈액 지질 수준, 혈당 수준, 혈액 인슐린 수준, 및 혈액 A1c 수준을 개선시키는 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이점은, 예를 들어, 과체중, 비만, 인슐린-내성, 당뇨병전기, 및/또는 II형 당뇨병과 같은 특정 대사 장애와 관련된 질환의 하나 이상의 질병, 및 대사 증후군 및 지질 불균형과 관련된 다른 후유증을 갖는 대상체에서 관찰되었다. 이는 적어도 비정상 지질 및 지질 수준이 대사 항상성을 유지하고 섭식 및 단식 주기 동안 영양 변동에 의해 부과된 스트레스에 적응하는 데 중요하지만, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염 등과 같은 특정 질병 또는 질환에 또한 기여할 수 있거나 이에 대한 위험 요인으로 작용할 수 있는 것으로 보고되었기 때문에 중요하다. 또한, 지질 대사 및 면역 반응이 고도로 통합됨에 따라, 유해한 지질의 축적 또는 지질 신호전달 중간체의 생성이 다수의 조직에서 면역 조절을 방해하여 면역-대사 장애의 악순환, 및 이상지질혈증 및 대사 증후군과 관련된 다양한 질환 및 장애의 발병을 야기한다. 임의의 이론에 국한시키려는 것은 아니지만, DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 대사 및 면역 항상성을 촉진하고/하거나 정상화하는 방식으로 막 유동성을 조절하고/하거나 면역 조절 신호전달 중간체 및 메커니즘을 조절하여 대사 및 염증성 이상에 의해 영향을 받는 질병 또는 질환을 예방하거나, 개선하거나, 치료함으로써 본원에 개시된 이로운 효과를 발휘하는 것으로 생각된다.
[00115] 이상지질혈증 및 대사 증후군과 관련된 질환 및 장애는, 예를 들어, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만을 포함한다. 따라서, 이상지질혈증, 대사 증후군, 또는 이상지질혈증 또는 대사 증후군과 관련된 하나 이상의 질환 또는 질병을 갖거나, 이를 가질 것으로 의심되거나, 이를 획득할 소인을 갖는 대상체는 본원 및 전체에 걸쳐 제공된 방법을 사용하여 치료할 수 있다.
[00116] 일부 구현예에서, 대상체에게 유효량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하여 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 것을 포함하는, 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[00117] 일부 구현예에서, 대상체에서 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[00118] 일부 구현예에서, 대상체에서 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[00119] 일부 구현예에서, 상기 방법은 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 경구 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 경구 투여는 DEA와 같은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 협측 전달 또는 위 전달을 제공한다. 이러한 경구 투여는, 예를 들어, 본원 및 전체에 설명된 바와 같이, 정제, 캡슐 엘릭서 등을 통해 달성될 수 있다. 일부 구현예에서, 투여 단계는 비경구적으로 수행된다. 일부 구현예에서, 비경구 투여는 근육내 또는 피하로 수행된다. 일부 구현예에서, 장 및 비경구 투여의 조합이 사용될 수 있다.
[00120] 적합하거나 효과적인 단일 용량 크기는 적합한 기간에 걸쳐 1회 이상 투여될 때 대상체의 혈액 A1c 백분율의 하나 이상의 지질 수준 및/또는 인슐린 내성, 혈당 수준의 측정 가능한 개선을 야기할 수 있는 용량이다. 적합하거나 효과적인 단일 용량 크기는 또한 적합한 기간에 걸쳐 1회 이상 투여될 때, 치료의 개시 전에 확립된 인슐린 내성의 척도와 비교하여 대상체에서 인슐린 내성의 측정 가능한 변화를 야기할 수 있는 용량일 수 있다. 용량은 이상지질혈증의 중증도, 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병, 대상체가 현성 당뇨병을 앓고 있는지 여부, 및/또는 특정 환자가 경험한 임의의 다른 관련되거나 관련되지 않은 건강 인자를 포함하여 치료되는 대상체의 상태에 따라 달라질 수 있다.
[00121] 일부 구현예에서, 본원에 제공된 방법은 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.2 mg/kg/일, 약 0.3 mg/kg/일, 약 0.4 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 0.6 mg/kg/일, 약 0.7 mg/kg/일, 약 0.8 mg/kg/일, 약 0.9 mg/kg/일, 약 1.0 mg/kg/일, 약 1.1 mg/kg/일, 약 1.2 mg/kg/일, 약 1.3 mg/kg/일, 1.4 mg/kg/일, 약 1.5 mg/kg/일, 약 1.6 mg/kg/일, 약 1.7 mg/kg/일, 약 1.8 mg/kg/일, 약 1.9 mg/kg/일, 약 2.0 mg/kg/일, 약 2.1 mg/kg/일, 약 2.2 mg/kg/일, 약 2.3 mg/kg/일, 약 2.4 mg/kg/일, 약 2.5 mg/kg/일, 약 2.6 mg/kg/일, 약 2.7 mg/kg/일, 약 2.8 mg/kg/일, 약 2.9 mg/kg/일, 약 3.0 mg/kg/일, 약 3.1 mg/kg/일, 약 3.2 mg/kg/일, 약 3.3 mg/kg/일, 약 3.4 mg/kg/일, 약 3.5 mg/kg/일, 약 3.6 mg/kg/일, 약 3.7 mg/kg/일, 약 3.8 mg/kg/일, 약 3.9 mg/kg/일, 약 4.0 mg/kg/일, 약 4.1 mg/kg/일, 약 4.2 mg/kg/일, 약 4.3 mg/kg/일, 약 4.4 mg/kg/일, 약 4.5 mg/kg/일, 약 4.6 mg/kg/일, 약 4.7 mg/kg/일, 약 4.8 mg/kg/일, 약 4.9 mg/kg/일, 5.0 mg/kg/일, 약 5.1 mg/kg/일, 약 5.2 mg/kg/일, 약 5.3 mg/kg/일, 약 5.4 mg/kg/일, 약 5.5 mg/kg/일, 약 5.6 mg/kg/일, 약 5.7 mg/kg/일, 약 5.8 mg/kg/일, 약 5.9 mg/kg/일, 약 6.0 mg/kg/일, 약 6.1 mg/kg/일, 약 6.2 mg/kg/일, 약 6.3 mg/kg/일, 약 6.4 mg/kg/일, 약 6.5 mg/kg/일, 약 6.6 mg/kg/일, 약 6.7 mg/kg/일, 약 6.8 mg/kg/일, 약 6.9 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 약 7.1 mg/kg/일, 약 7.2 mg/kg/일, 약 7.3 mg/kg/일, 약 7.4 mg/kg/일, 약 7.5 mg/kg/일, 약 7.6 mg/kg/일, 약 7.7 mg/kg/일, 약 7.8 mg/kg/일, 약 7.9 mg/kg/일, 8.0 mg/kg/일, 약 8.1 mg/kg/일, 약 8.2 mg/kg/일, 약 8.3 mg/kg/일, 약 8.4 mg/kg/일, 약 8.5 mg/kg/일, 약 8.6 mg/kg/일, 약 8.7 mg/kg/일, 약 8.8 mg/kg/일, 약 8.9 mg/kg/일, 9.0 mg/kg/일, 약 9.1 mg/kg/일, 약 9.2 mg/kg/일, 약 9.3 mg/kg/일, 약 9.4 mg/kg/일, 약 9.5 mg/kg/일, 약 9.6 mg/kg/일, 약 9.7 mg/kg/일, 약 9.8 mg/kg/일, 약 9.9 mg/kg/일, 또는 약 10.0 mg/kg/일의 투여량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 투여량 범위로 투여되는 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA; DMA; DiPA; DiBuA; 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 이러한 투여량 범위로 투여되는 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트는 DEA이다.
[00122] 일부 구현예에서, 약학적 조성물에서 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA는 약 1 mg/kg/일이다. 성인 인간에 대한 용량 범위는 일반적으로 1일 3 mg 내지 2 g이다. 투여량은 대상체의 신체 질량에 기초하여 계산될 수 있다. 예를 들어, 약 120 내지 약 180 kg의 평균 신체 질량을 기준으로, 성인 인간에 대한 용량 범위는 1일 50 mg 내지 0.5 g; 약 80 내지 약 120 kg의 평균 신체 질량을 기준으로, 성인 인간에 대한 용량 범위는 1일 10 mg 내지 1 g, 또는 1일 5 mg 내지 0.15 g일 수 있고; 약 60 내지 약 80 kg의 평균 신체 질량을 기준으로, 성인 인간에 대한 용량 범위는 1일 25 mg 내지 0.3 g일 수 있다. 약학적 조성물은 투여 방법에 따라, 예를 들어, 약 0.1 중량% 내지 약 99 중량%의 DEA를 함유할 수 있다. 약학적 조성물이 투여 단위를 포함하는 경우, 각 단위는, 예를 들어, 약 10 내지 2000 mg, 또는 약 10 내지 1000 mg, 보다 전형적으로 5 mg 내지 150 mg의 활성 성분을 단일 또는 분할 용량으로 함유할 수 있다. 당업자는 개별 환자의 요구에 기반한 투여의 유연성을 인지할 수 있고, 투여량은 글루코스 내성 시험과 같은 시험에서 관찰된 반응에 기반하고, 기준선 지질 수준(예를 들어, 치료 시작 전에 측정된 지질 수준)의 평가를 통해 이러한 범위 밖에 있을 수 있다. 따라서, 이러한 범위는 단지 예시적인 것으로 이해되어야 한다. 일부 구현예에서, 투여량은 진행중인 치료 요법의 일부로서 진단 스크리닝에 기초하여 선택되고, 따라서 각각의 개별 대상체에 대해 필요에 따라 투여량의 조정을 가능하게 한다.
[00123] 상기 방법은 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분을 투여하는 것은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 것과 별개이다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA를 포함하는 약학적 조성물과 공동-투여된다. 일부 구현예에서, 제2 활성 성분은 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 예를 들어, DEA를 포함하는 약학적 조성물에 존재한다. 상기 제2 활성 성분은 DEA 이외의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물로부터 선택될 수 있다.
[00124] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
[00125] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 용도를 제공한다.
[00126] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 용도를 제공한다.
[00127] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 약제의 제조에서의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 용도를 제공한다.
[00128] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병의 치료 또는 예방을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약제를 제공한다.
[00129] 일부 양태에서, 본 발명의 개시는 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약제를 제공한다.
[00130] 구현예에서, 약제는 DEA 이외의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 제2 활성 성분을 추가로 포함한다.
[00131] 하기 실시예는 본 발명의 개시의 구현예를 예시하기 위해 제출된다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것이며 본 발명의 개시의 범위를 제한하려는 것이 아니다. 또한, 부(parts) 및 백분율은 달리 지시되지 않는 한 중량 기준이다. 본원에서 사용되는 "실온"은 약 20℃ 내지 약 25℃의 온도를 지칭한다.
실시예
실시예 1
[001] 과체중 또는 비만 성인 남성 지원자에 경구 투여될 때 혈장 글루코스, 인슐린 수준 및/또는 지질 수준을 포함하는 인슐린 내성 및 이상지질혈증의 특정 마커[30]에 대한 알킬 아젤레이트, 예를 들어, DEA의 효과의 평가가 이 실시예에 설명되어 있다. 코호트는 혈당 조절의 장기 게이지로 간주되는 혈액 마커 당화 헤모글로빈 A1c(A1c)의 수준[31]에 기초하여 정상에서 당뇨병전기 대상체에 걸쳐 있었다. 미국 당뇨병 학회(American Diabetes Association)는 당뇨병전기를 5.7%-6.4%의 A1c로 정의하지만, 또한 5.7% 역치 바로 미만의 A1c를 갖는 환자는 당뇨병이 발병할 위험이 있다고 명시한다[32]. 연구의 결과는 DEA와 같은 알킬 아젤레이트가 지질 수준을 유의하게 개선할 수 있고, 이에 따라 인슐린 내성의 환경에서와 같은 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 유의하게 개선시킬 수 있음을 입증한다.
[002]
약어
A1c= 헤모글로빈 A1c
AFLD = 알콜성 지방간 질병
BMI = 신체 질량 지수
CHL = 콜레스테롤
DEA = 디에틸 아젤레이트
GC-MS = 가스 크로마토그래피-질량분광법
HDL = 고밀도 지질단백질
LDL = 저밀도 지질단백질
NAFLD = 비-알콜성 지방간 질병
NASH = 비-알코올성 지방간염
ncHDL = 비-콜레스테롤 고밀도 지질단백질
OGTT = 공복 경구 글루코스 내성 시험
T2D = 2형 당뇨병
TRG = 트리글리세라이드
[003]
재료 및 방법
[004] 디에틸 아젤레이트를 아젤라산 및 에틸 알콜로부터 표준 산-촉매화된 에스테르화 반응 후 분별 증류하여 합성하여 크로마토그래피-질량분광법(GC-MS)에 의해 결정시 99% 순도로 DEA를 생산하였다.
[005] 다른 아젤라산 에스테르는 표준 산-촉매화된 에스테르화 이후 분별 증류를 사용하여 아젤라산 및 각각의 알콜(예를 들어, 메틸, 프로필, 이소부틸, 1-, 2-, 및 3-펜틸)로부터 합성되어 DMA, DiPA, DiBuA, 디-(1-펜틸) 아젤레이트 (D1PA), (D2PA), 또는 디-(3-펜틸) 아젤레이트(D3PA)를 생산한다.
[006] 인간 연구는 IntegReview(Austin, TX, USA)의 기관 생명윤리 위원회(Institutional Review Board)의 승인을 받아 수행되었다. 사전 동의 프로토콜 EP20160001에 따라 연구 대상체로부터 서면 동의를 얻었다. 위원회는 헬싱키 선언의 윤리적 규칙 및 미국 연방 규정 21 CFR 파트 56에 설명된 요건에 따라 구성되고 운영되었다.
[007] 대상체를 21일 동안 치료한 후 OGTT 후 글루코스, 지질 및 인슐린 측정치의 변화를 측정하기 위해 T2D의 위험이 있는 큰 집단(편의 샘플에 따름; 대표적인 데이터를 도출하는 통계적 방법[33])을 샘플링함으로써 17명의 대상체를 모집하였다.
[008] 대상체는 27.2 내지 43.6 kg/m2 범위의 신체 질량 지수(BMI), 5.0-6.2%의 당화 헤모글로빈 A1c(HbA1c) 및 8.8-52 μU/mL의 인슐린 수준을 갖는 과체중 내지 비만 남성이었다. 연구는 텍사스주 샌안토니오에 있는 Clinical Trials of Texas, Inc.에 의해 수행되었다. 코호트는 T2D의 발병 위험이 있는 집단을 나타내었다. 이 연구는 월경 주기와 관련된 인슐린 민감성의 변동성[34]을 제어하기 위해 남성 참가자로 제한되었다. 대상체는 1 mg/kg DEA의 21개의 일일 경구 용량("q1d")을 수용하였다. 총 부피 300 mL의 글루코스 75 그램이 대상체에게 경구 투여된 OGTT는 0일 및 21일에 다시 수행되었고, 글루코스 측정은 -30, -5 및 0분에 수행되었고, 인슐린 측정은 -30 및 0분에 수행되었고, 글루코스 측정 및 인슐린 측정 둘 모두는 30, 60, 90, 120 및 180분에 수행되었고, 여기서 "0분"은 글루코스 용액이 투여된 시간이다. 약물 작용의 가능한 신호[35]에 대한 조기 통찰력을 얻기 위해 180분 시점이 선택되었다. 혈액 지질 수준(트리글리세라이드, 콜레스테롤, HDL, 비-콜레스테롤 HDL 및 LDL)은 치료 개시 전 0일 및 21일에 다시 측정되었다. 검정의 오차는 <5%였다[36].
[009] 0일 및 21일에 다양한 마커 측정의 결과는 짝지어진 스튜던트 T-검정(paired Students T-test) 및 윌콕슨 부호 순위 검정(Wilcoxon signed rank test) 둘 모두를 사용하여 비교되었다. 두 계산의 결과가 제공된다; 먼저 짝지어진 스튜던트 T-검정으로부터의 p-값, 이어서 윌콕슨 부호 순위 검정으로부터의 p-값. 일반화 추정 방정식 및 부트스트래핑을 사용하여 다른 방법으로 생성된 결과를 검증하였다. 공복 글루코스는 -30, -5, 및 0분 측정의 평균으로서 계산되었고, 공복 인슐린은 -30 및 0분 측정의 평균으로서 계산되었다. A1c와 치료 전 공복 혈장 글루코스 대 치료 후 공복 혈장 글루코스 사이의 관계에 대해 스피어만 상관 계수(Spearman's correlation coefficient)를 계산하였다. 곡선 아래 면적(AUC)은 OGTT의 180분 시간 범위에 걸쳐 계산되었다. 모든 분석은 개방 언어 엔진 R 3.4.4를 사용하여 수행되었다. 통계적 유의성은 α = 0.05 수준이었다.
[0010]
결과
[0013] 매일 경구 DEA는 모든 연구 대상체에 의해 잘 용인되었고; 단 한 명의 대상체만이 치료 첫 주에 일시적인 경증 설사를 경험하였다. 다른 부작용은 보고되지 않았다. 조사된 종점에 대한 DEA의 특정 효과는 표 1에 요약되어 있고 하기에 상세히 제시되어 있다.
[0014]
글루코스
[0015] 측정 전 2 또는 3개월에 걸쳐 대상체에서 평균 혈당 수준의 척도로 간주되는 당화 헤모글로빈 A1c("A1c")의 수준은 종종 글루코스 조절에 대한 경구 항당뇨병제의 효과를 평가하기 위해 측정되며, 약물 활성은 처음 4 내지 6개월 내에 명백해진다[37]. A1c에 대한 측정 가능한 효과는 이 단기 연구에서 예상되지 않았지만, 치료 전 A1c 수준을 측정하고 대상체에서 인슐린 내성의 상대적 상태를 평가하는데 사용하였다.
[0016] 코호트가 내림차순 A1c 값에 의해 분류될 때(도 1), 6.2, 6.1 및 6.0%의 A1c를 갖는 3명의 대상체는 당뇨병 전증으로 분류되었고, 5.6-5.7%의 A1c를 갖는 6명의 대상체는 T2D에 대한 위험이 증가된 것으로 분류되었다. A1c ≥5.6%를 갖는 9명의 대상체의 이러한 하위그룹은 본원에서 '고 A1c'로 지칭된다. 5.0-5.4%의 A1c를 갖고 T2D에 대한 더 낮은 위험을 갖는 나머지 8명의 대상체를 "저 A1c"로 지칭하였다. 공복 혈장 글루코스 수준에 의한 계층화는 9명의 대상체가 100 mg/dL 이상('고 글루코스')이고, 8명의 대상체가 100 mg/mL의 임계치 미만("저 글루코스")임을 나타내었다.
[0017] 혈당에 대한 DEA의 효과를 측정하기 위해, 대상체가 당뇨병일 수 있다는 표시로서 통상적으로 사용되는 척도인 공복 혈장 글루코스 수준의 평가에 의존하였다. 100 mg/dL 미만의 수준은 임상적으로 정상인 것으로 간주되는 반면[38], 100 내지 125 mg/dL의 범위는 당뇨병전기를 나타낸다[39]. 100 mg/dL의 임계값에서 인체는 글루코스 쇼크에 대해 손상된 인슐린 반응을 갖기 시작한다[40]. 표준 용량의 글루코스를 경구 섭취하고, 섭취 후 특정 시점에 혈액 샘플을 채취하는 OGTT를 사용하였다. 이후, DEA의 약력학적 효과를 이해하는 수단으로서 혈장 혈당 측정치를 획득하였다.
[0018] 17명의 대상체의 전체 코호트를 그룹으로 분석할 때, 치료 후 공복 글루코스는 0.11 mg/dL만큼 약간 그러나 유의하지 않게 증가하였다(p = 0.962; p = 0.96). 그러나, 공복 글루코스는 고 글루코스 및 고 A1c 그룹 둘 모두의 대상체에서 감소하였다. HbA1c ≥ 5.6%인 사람들의 경우, 평균 감소는 4.25 mg/dL이었다(p = 0.128; p = 0.22). 가장 큰 감소는 공복 글루코스가 평균 6.06 mg/dL 감소한 ≥ 100 mg/dL의 공복 글루코스를 갖는 8명의 대상체에서 발생하였다(p=0.033; p=0.06)(도 2a 참조). 치료 후 공복 글루코스의 감소는 전처리 A1c와 중간 정도의 상관관계가 있었고(p = -0.551), 공복 혈장 글루코스 전처리와 강한 상관관계가 있었다(p = -0.755)(도 2b).
[0019] 식후 글루코스 수준의 조절은 심지어 일시적인 고혈당증이 심혈관 및 신장 질병, 신경병증 및 망막병증에 장기간 영향을 미친다[42, 43]는 점을 감안할 때 약물 개발[41]에 대해 관심이 있다. 도 3a는 고 A1c 및 저 A1c 대상체 그룹에서 180분에 글루코스에 대한 DEA의 효과를 제시한다. 12명의 대상체의 서브셋에서, DEA는 21일에 평균 OGTT 전 글루코스 수준과 비교하여 180분에 글루코스 수준을 21.7%의 평균 감소로 2.4% 내지 31.5%만큼 감소시켰다(p < 0.001; 중앙값 감소 25.3%). 전체 코호트에 대해, 180분에서의 평균 감소는 58.6% 증가를 나타낸 단일 이상치(대상체 #1)로 인해 유의하지 않았다(9.14%; p = 0.136; 0.057). 이 특정 대상체는 77.45 μU/mL의 평균 공복 인슐린을 갖고, DEA의 작용 메커니즘을 방해할 수 있는 렙틴 내성일 수 있다[44](미공개 데이터). 그 대상체를 제외하고, 나머지 16명의 대상체는 치료 후 180분 혈장 글루코스에서 13.5%의 감소를 나타내었다(p = 0.002; 0.003).
[0020] DEA의 효과는 3개의 개별 당뇨병전증 사례의 분석에 의해 평가될 수 있다. 도 3b에 제시된 바와 같이, 대상체 #1(A1c 6.2%)의 글루코스 처리 프로파일은 치료 후 증가했지만, 공복 및 180분 글루코스 수준은 각각 123.8에서 116.3 mg/dL 및 200.0에서 184.5 mg/dL로 감소하였다. 대상체 #2(A1c 6.1%) 및 #3(A1c 6.0%)은 180분에 글루코스 제거율의 개선을 경험하였다(각각 88.3에서 69 mg/dL 및 146에서 119 mg/dL).
[0021]
인슐린
[0022] 당뇨병전증 상태 및 더하게는 T2D에서, 신체는 인슐린에 적절하게 반응하여 인슐린 내성을 초래한다. 인슐린 내성을 갖는 대상체는 상승된 혈당 및 인슐린 수준을 나타낸다. 본 발명의 연구에서, 공복 인슐린은 고 A1c 그룹 및 저 A1c 그룹에서 치료 전후에 대부분 <25 μU/mL의 정상 범위에 걸쳐 있었고(도 4a), 그룹간 차이는 유의하지 않았다. 이상치는 치료 전 평균 공복 인슐린이 치료 후 77.45 μU/mL에서 96.15 μU/mL로 증가한 고 A1c 그룹(도 4b 참조)의 단일 대상체(#1)였다. 나머지 16명의 대상체는 13.4%의 공복 인슐린의 감소를 경험하였다(p = 0.007; 0.009).
[0023] 고 및 저(≥5.3%) A1c 그룹 둘 모두로부터의 8명의 대상체(#2-4, 8-11, 및 13)의 서브셋에서, DEA 치료는 평균 공복 인슐린을 37.8%만큼 유의하게(p=0.004, p=0.008) 감소시켰다(42.5%의 중앙값 감소). 이상치(대상체 #1)를 포함하는 명백한 무반응자는 달리 정상적인 치료 전 수준의 공복 인슐린, 혈장 글루코스, 및/또는 지질 마커를 가졌다. 17명의 대상체 모두를 고려하면, 감소는 0.7 μU/mL이었다(p=0.916; p=0.963). 고 공복 혈장 글루코스 그룹에서, 감소는 2.97 μU/mL(p=0.752; p=0.855)였고, 고 A1c 그룹에서, 감소는 0.84 μU/mL(p=0.916; p=0.963)이었다.
[0024] 3명의 당뇨병 전증 대상체에서 개별 인슐린 프로파일에 대한 치료 효과(도 4b)는 이들의 글루코스 반응(도 3b)과 유사하며, 진행성 당뇨병전기를 갖는 대상체 #1과 같은 경우에, 치료의 용량 및/또는 기간이 추가로 최적화되어야 함을 시사한다.
[0025] 중앙 인슐린 곡선 아래 면적(AUC)은 고 A1c 그룹에서 1663.5만큼 감소했지만 저 A1c 그룹에서 3380.25만큼 증가하였다. 어느 변화도 통계적으로 유의하지 않았다. DEA에 대한 글루코스 및 인슐린 반응은 전체 코호트에 대해 상관관계가 있었다. 전반적으로, DEA는 글루코스 및 인슐린에 대한 AUC 사이의 상관관계를 치료 전 0.229에서 치료 후 0.523으로 증가시켰다(데이터는 제시되지 않음).
[0026]
지질 패널
[0027] 지질 데이터가 전체 코호트에 대해 분석될 때, DEA는 단독으로 고려되는 임의의 종점에 대해 통계적으로 유의한 효과를 나타내지 않았다: 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 비-콜레스테롤 HDL, 및 트리글리세라이드(표 1 참조). 그러나, DEA의 약리학적 효과는 고 A1c 그룹과 저 A1c 그룹 사이에서 두드러진다(도 5a-5e). 고 A1c 그룹의 2명의 대상체에서 비정상적 총 콜레스테롤(>200 mg/dL)은 감소하거나 정상 수준으로 복귀하였다. 중간 총 콜레스테롤은 고 A1c 그룹에서 1 mg/dL만큼 감소했지만 저 A1c 그룹에서 9 mg/dL만큼 증가하였다(도 5a). LDL은 고 A1c 그룹에서 <100 mg/dL의 정상 값으로 감소하는 경향을 나타내었지만, 저 A1c 그룹에서는 덜 그러하였다(도 5b). HDL 및 비-콜레스테롤 HDL은 모든 대상체에서 정상 범위(>40 mg/dL 및 <130 mg/dL) 내에 있었고 치료에 의해 유의하게 영향을 받지 않았다(도 5c 및 5d). 상승된 트리글리세라이드는 고 A1c 그룹에서 치료 전 >150 mg의 비정상 트리글리세라이드를 갖는 2명의 대상체를 포함하는 8명의 대상체에서 치료 후 정상 수준으로 감소하였다(도 5e).
[0028] 대조적으로, 지질 비에서 실질적인 차이가 관찰되었다. 총 콜레스테롤은 DEA 처리에 의해 크게 영향을 받지 않은 채로 유지되었지만, 총 콜레스테롤/HDL의 비는 5.36%만큼 유의하게 감소하였다(p = 0.025; p=0.041). 이러한 감소는 주로 7.99% 감소를 나타내는 고 A1c 그룹에 의해 주도되었고(p = 0.017; p=0.068); 또한 도 6a를 참조한다. 마찬가지로, LDL/HDL은 모든 17명의 대상체에서 6.46%만큼 감소하였다(p = 0.011; p=0.02). 고 A1c 대상체 중에서, 이러한 감소는 9.8%였다(p = 0.008; p=0.02); 또한 도 6b를 참조한다. LDL/트리글리세라이드 및 트리글리세라이드/HDL의 비는 고 A1c 그룹과 저 A1c 그룹 간에 유의하게 상이하지 않았지만, 몇몇 개인은 분명한 개선을 경험하였다(도 6c 및 6e). 관심 대상은 심혈관 질병의 예측인자인 트리글리세라이드/HDL의 비[39]에 대한 치료 효과였으며, 이는 저 A1c에서 15%만큼 증가(치료 후 3.9에서 4.6으로)했지만 고 A1c 그룹에서 11%만큼 감소(3.4에서 3.0으로)하였다. 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD) 발병의 예측인자인 비-콜레스테롤 HDL/HDL 비[45]에서도 유의한 개선이 관찰되었으며, 이는 전체 코호트에서 6.6%만큼 감소하였고(p= 0.025; p= 0.057) 고 A1c 그룹에서 9.8%만큼 감소하였으며(p=0.025; p=0.074); 또한 도 6d를 참조한다.
[0029] 도 7은 전체 코호트 및 저 및 고 A1c 그룹 둘 모두에 대한 지질 패널 결과를 예시한다. A1c 하위그룹 사이의 큰 차이는 HDL/LDL, 총 콜레스테롤/HDL 및 트리글리세라이드에 대해 명백하였다. 전반적으로, 고 A1c 그룹과 저 A1c 그룹 사이의 지질 패널 차이는 DEA에 대한 적응 반응을 시사하였다.
[0030] 여러 통계적 분석 방법을 사용하여 이 실시예 1에 개시된 결과의 데이터 마이닝은 이상지질혈증 및 인슐린 내성의 마커(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 혈장 지질 수준, 혈장 지질 비, 및 혈장 글루코스 수준)에 대한 DEA 효과의 통계적 유의성을 확인하였다. 공복 혈장 글루코스의 경우, DEA 효과는 당뇨병전증 대상체 및 T2D에 대한 위험이 높은 대상체(예를 들어, 고 A1c 하위그룹 및 고 공복 혈장 글루코스(FPG) 그룹)에서 유의하였다. 명백한 무반응자는 T2D 또는 당뇨병전기의 임상 지표를 갖지 않았고, 따라서 항당뇨병 요법이 필요한 집단으로 간주되지 않을 것이다. 시험 그룹에서 불일치 반응은 정상 대상체가 DEA로부터 이익을 얻지 못하고, 이상지질혈증 또는 인슐린 내성의 징후를 갖는 대상체가 DEA 치료에 반응하여 이들의 임상 지수에서 개선을 나타낸다는 것을 시사한다. 더 높은 인슐린 내성을 갖는 개체는 DEA 치료시 훨씬 더 큰 개선을 경험하였다. T2D 위험 또는 당뇨병전기의 범위로 분류된 대상체는 혈장 글루코스 뿐만 아니라 인슐린 수준에서도 개선을 입증하였다. 이러한 결과는 DEA 치료시 췌장이 인슐린 생산에 덜 격렬하게 기능하고 후기 T2D에서 볼 수 있는 바와 같이 '소진'될 가능성이 적다는 것을 시사한다[46].
[0031] 본원에 제시된 바와 같은 메트포르민 및 DEA의 특정 효과의 비교는 하기 표 2에 제공된 바와 같이 메트포르민에 비해 DEA의 많은 유사성 및 이점을 나타내었다.
[0032] 예를 들어, II형 당뇨병을 갖는 16명의 대상체를 대상으로 한 28일 연구에서, 메트포르민은 공복 글루코스를 감소시켰지만 인슐린 수준에는 영향을 미치지 않았다[47]. 적어도 8주의 무작위 시험에서 4750명의 당뇨병 전증 대상체의 메타-분석에서, 메트포르민은 위약 또는 무치료와 비교하여 공복 글루코스(-4.5%), 공복 인슐린(-14.4%), 및 LDL(-5.6%)을 감소시키고, HDL(5.0%)을 증가시켰다[48]. 본원에 제시된 21일 연구에서, 공복 혈장 글루코스는 5.9%만큼 감소하고 공복 인슐린은 38%만큼 감소하였다. 15년 연구에서 메트포르민은 위약에 비해 당뇨병 발병률을 17%만큼 감소시켰고, 대부분의 혜택을 받은 서브셋은 더 높은 기준선 혈장 글루코스 또는 A1c를 갖는 대상체를 포함하였다[49]. 본원에 제시된 데이터는 DEA가 더 진행된 당뇨병 병리 뿐만 아니라 이상지질혈증 및 이와 관련된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하는데 훨씬 더 효과적일 수 있음을 나타낸다.
[0033] 본원에 제시된 바와 같은 메트포르민[51] 또는 DEA 투여는 저혈당을 유발하지 않았다. 지질 수준에 대한 DEA의 본원에 제시된 효과는 메트포르민과 적어도 질적으로 유사하고, 많은 면에서 우수하였다[47]. 예를 들어, DEA는 LDL/HDL 비를 유의하게 개선시켰고, 3주 만에 달성된 9.8%의 감소는 스타틴-나이브 개체에서 메트포르민으로의 치료 1년 후에 보고된 11.7% 감소와 비슷하였다[52]. 또한, DEA의 경구 투여는 잘 용인된 반면, 메트포르민은 사용자 4명 중 1명에서 심각한 위장 부작용을 야기하고 5%의 환자는 메트포르민을 전혀 용인할 수 없다[53].
[0034] 메트포르민은 체중 감소를 유도하고[54], 심혈관 질병[55] 및 암[56]의 위험을 감소시키고, 수명 연장을 촉진[57, 58]함으로써 비만의 치료제로 제안되었다. 많은 측정치에 의해 메트포르민으로 보고된 것보다 우수한 본원에 제시된 결과는 또한 이러한 적응증 및 이와 관련된 다른 질병 또는 질환에서 DEA의 유용성을 입증한다.
[0035] 인슐린 내성이 더 높은 대상체에서 DEA의 글루코스 및 인슐린 효과와 달리, 주제 연구의 전체 코호트에서 콜레스테롤/HDL, LDL/HDL[59], 및 비-콜레스테롤 HDL/HDL[60]의 진단 지질 비에서 유의한 개선이 관찰되었다. 이러한 대상체는 과체중 또는 비만이었으며, 따라서 대사성 염증(metaflammation)[61], NAFLD 및 NASH[62], 2형 당뇨병, 심혈관 질병, 뇌졸중, 관상동맥 질병, 죽상경화증 및 암을 포함하는 대사 증후군과 관련된 질환 및 질병의 위험이 있었다.
[0036] 현재 NAFLD 또는 NASH를 치료하기 위해 승인된 약물은 없으며, 대사 증후군의 지질-기반 합병증은 현재 스타틴으로 치료된다[63]. DEA(9.8%, 본원에 개시된 21일 연구) 대 스타틴(26.7%, 18-24개월 연구[64])에 대한 감소된 LDL/HDL 비를 제외하고는 본원에 개시된 DEA 투여 및 스타틴에 대한 통계적으로 유의한 종점에서 중복이 발견되지 않았다. 그러나, 스타틴은 특히 고탄수화물 식이에서[66] 고혈당증 및 II형 당뇨병의 위험을 증가시키는 것으로 보고되었으며[65], 이들의 부작용은 심각한 근육 상태; 대사 증후군에 의해 추가로 악화된 횡문근융해[67]를 포함한다. 따라서, 스타틴을 견딜 수 없는 대상체 집단은 이상지질혈증에 의해 개시되고 유발되는 진행성 질병의 위험을 낮출 수 있는 DEA 치료로부터 이익을 얻을 수 있다.
[0037]
실시예 2
[0038] 대략 27의 BMI와 함께 식이 유도된 인슐린 내성 및 당뇨병을 갖는 남성 대상체에서 협측 전달 또는 위 전달을 위해 투여될 때, 인슐린 내성 및 이상지질혈증의 특정 마커, 즉, 혈장 글루코스, 인슐린 수준 및/또는 지질 수준[30]에 대한 DEA와 같은 알킬 아젤레이트의 효과의 평가가 이 실시예에 설명된다.
[0039]
재료 및 방법
[0040] 디에틸 아젤레이트를 아젤라산 및 에틸 알콜로부터 표준 산-촉매화된 에스테르화 반응 후 분별 증류하여 합성하여 크로마토그래피-질량분광법(GC-MS)에 의해 결정시 99% 순도로 DEA를 생산하였다. 99% 증류된 DEA 증류 생성물을 하기에 나타낸 바와 같이 협측 전달을 위해 제형화되지 않은, 캡슐화되지 않은 등의 형태(즉, "있는 그대로")로 투여하였다.
[0041] 위 전달을 위해, 99% DEA 증류 생성물을 경질 젤라틴 캡슐, 크기 00(PureCaps USA, Philmont, NY)에 넣고 물 한잔과 함께 삼킴으로써 위 전달을 위해 투여하였다.
[0042] 다른 아젤라산 에스테르는 표준 산-촉매화된 에스테르화 후 분별 증류를 사용하여 아젤라산 및 각각의 알콜(메틸, 프로필, 이소부틸, 1-, 2-, 및 3-펜틸, 및 사이클로헥실)로부터 합성되어 DMA, DIPA, DiBuA, D1PA, D2PA, 및 D3PA를 생산한다.
[0043] 공복 혈당 수준은 UniStrip 혈당 시험 스트립(UniStrip Technologies LLC, Charlotte, NC) 및 OneTouchUltra 2 혈당 측정기(LifeScan OneTouch, Tampa. FL)를 사용하여 측정하였다.
[0044] 당화 헤모글로빈 A1c(A1c) 혈액 수준은 제조사의 설명서에 따라 A1C Now + 샘플 희석 키트, 시험 카트리지 및 모니터(Polymer Technology Systems, Inc., Indianapolis, IN)를 사용하여 측정하였다.
[0045] 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL) 콜레스테롤, 및 트리글리세라이드의 공복 혈액 수준은 제조사의 설명서에 따라 Lipid Panel PTS 시험 스트립 및 CardioChek P-A 시험 시스템(Polymer Technology Systems, Inc., Indianapolis, IN)을 사용하여 측정하였다.
[0046]
결과
[0047] 도 8은 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg으로 제공된 DEA 용량의 함수로서 총 콜레스테롤, 고밀도 지질단백질(HDL), 트리글리세라이드, 및 계산된 LDL(Calc LDL)의 측정된 농도(mg/dL)에 대한 협측 DEA 전달의 효과를 제시한다. 결과는 총 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 및 계산된 LDL이 DEA가 투여되지 않았을 때 관찰된 수준(즉, "0" mg/kg DEA)에 비해 투여된 모든 DEA 양에서 협측 전달에 반응하여 모두 낮아졌다는 것을 입증한다. 이러한 지질의 보다 현저한 저하 효과는 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 2 mg/kg DEA 용량에서 관찰되었으며, 가장 큰 저하 효과는 0.5 mg/kg DEA 용량에서 관찰되었다. 결과는 또한 HDL 수준이 DEA가 투여되지 않은 경우 관찰된 수준(즉, "0" mg/kg DEA)에 비해 시험된 모든 DEA 용량에서 증가하였음을 입증한다. 전반적으로, 이러한 결과는 DEA의 협측 전달이 측정된 모든 지질에 대한 지질 프로파일/지질 수준의 개선을 초래한다는 것을 입증한다.
[0048] 도 9는 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg으로 제공되는, DEA 용량의 함수로서 총 측정된 콜레스테롤 농도/고밀도 지질단백질 농도(TC/HDL) 비에 대한 협측 DEA 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA 투여 없이 측정된 TC/HDL 비에 비해 모든 시험된 DEA 양에서 DEA의 협측 전달시 저하된(즉, 개선된) TC/HDL 비를 입증하며, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 2 mg/kg DEA 용량으로 더 많은 TC/HDL 비-저하 효과가 관찰되었다. TC/HDL 비는 0.5 mg/kg DEA 투여량에서 가장 저하되었다.
[0049] 도 10은 300 mL 부피의 글루코스 75 그램의 섭취 0시간, 1시간, 2시간, 및 4시간 후에 측정된 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 혈장 글루코스 농도(mg/dL)에 대한 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg의 DEA의 협측 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA의 협측 투여가 OGTT의 환경에서 혈장 글루코스 수준을 낮추었음을(개선시켰음을) 입증하며, 0.5 mg/kg 및 1 mg/kg DEA 투여량에서 가장 현저한 저하(개선)가 관찰되었다.
[0050] 도 11은 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 혈장 글루코스 농도(mg/dL)에 대한 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg의 DEA의 협측 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA의 협측 투여가 공복 OGTT의 환경에서 혈장 글루코스 수준을 낮추었음을(개선시켰음을) 입증하며, 0.5 mg/kg 및 1 mg/kg DEA 투여량에서 가장 현저한 저하(개선)가 관찰되었다.
[0051] 도 12는 300 mL 부피의 글루코스 75 그램의 섭취 1시간 후에 측정된 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 혈장 글루코스 농도(mg/dL)에 대한 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg의 DEA의 협측 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA의 협측 투여가 모든 DEA 투여량에서 OGTT의 환경에서 혈장 글루코스 수준을 낮추었음을(개선시켰음을) 입증하며, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 4 mg/kg DEA 투여량에서 더 현저한 저하(개선)가 관찰되었고, 0.5 mg/kg DEA 투여량에서 가장 현저한 저하(개선)가 관찰되었다.
[0052] 도 13은 300 mL 부피의 글루코스 75 그램의 섭취 2시간 후에 측정된 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 혈장 글루코스 농도(mg/dL)에 대한 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg의 DEA의 협측 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA의 협측 투여가 모든 DEA 투여량에서 OGTT의 환경에서 혈장 글루코스 수준을 낮추었음을(개선시켰음을) 입증하며, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 4 mg/kg DEA 투여량에서 더 현저한 저하(개선)가 관찰되었고, 0.5 mg/kg 및 1 mg/kg DEA 투여량에서 가장 현저한 저하(개선)가 관찰되었다.
[0053] 도 14는 300 mL 부피의 글루코스 75 그램의 섭취 4시간 후에 측정된 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 혈장 글루코스 농도(mg/dL)에 대한 0 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 2 mg/kg, 및 4 mg/kg의 DEA의 협측 전달 효과를 제시한다. 결과는 DEA의 협측 투여가 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 4 mg/kg DEA 투여량에서 OGTT의 환경에서 혈장 글루코스 수준을 낮추었음을(개선시켰음을) 입증하며, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 및 4 mg/kg DEA 투여량에서 가장 현저한 저하(개선)가 관찰되었다.
[0054] 도 15는 지시된 DEA 투여량(가장 좌측 컬럼; mg/kg의 DEA 투여량)에서 측정된 총 콜레스테롤(TC) 수준, 고밀도 지질단백질(HDL) 수준, 트리글리세라이드 수준, 계산된 저밀도 지질단백질(Calc LDL) 수준, 및 TC/HDL 비에 대한 협측 DEA 전달(상부 패널) 및 위 전달(하부 패널)의 효과를 제시한다. 결과는 DEA를 투여하지 않은 것에 비해("0" mg/kg DEA), DEA의 협측 및 위 전달 둘 모두에서 시험된 모든 DEA 투여량에서 저하된(즉, 개선된) 측정된 TC, 트리글리세라이드, 및 Calc LDL 수준, 뿐만 아니라 TC/HCL 비를 입증한다. 결과는 또한 DEA를 투여하지 않은 것에 비해("0" mg/kg DEA), DEA의 협측 및 위 전달 둘 모두에서 모든 DEA 투여량에서 상승된(즉, 개선된) HCL 수준을 입증한다. 지시된 지질 수준 및 비의 더욱 현저한 개선이, 예를 들어, 협측 전달시 1 mg/kg DEA 용량 및 위 전달시 0.25 mg/kg DEA 용량에서 관찰되었다.
[0055] 도 16은 300 mL 부피의 글루코스 75 그램의 섭취 0시간, 1시간, 2시간, 및 4시간 후에 측정된 OGTT의 환경(즉, "동안")에서 지시된 바와 같이 측정된 혈장 글루코스 수준(mg/dL)에 대한 협측 DEA 전달(상부 패널) 및 위 전달(하부 패널)의 효과를 제시한다. 결과는 DEA를 투여하지 않은 것에 비해("0" mg/kg DEA), DEA의 협측 및 위 전달 둘 모두에서 대부분의 시험된 DEA 투여량 및 글루코스 섭취 후 시점에서 저하된(즉, 개선된) 혈장 글루코스 수준을 입증한다. 혈장 글루코스 수준의 보다 현저한 개선은, 예를 들어, 협측 전달시 0.5 mg/kg DEA 용량 및 위 전달시 0.25 mg/kg DEA 용량에서 관찰되었다.
[0056] 도 17은 협측 전달 및 위 전달(좌측 컬럼)을 통한 지시된 DEA 용량에서 지질 수준(상부 패널) 및 혈장 글루코스 수준(하부 패널)의 지시된 측정치의 비교 뿐만 아니라 쌍을 이룬 스튜던트 양측 T 검정(Student's paired tow tailed T test), 동분산 검정 T(homoskedastic analysis T; "T 검정")에 의해 결정된 바와 같은 각 측정에 대한 전달 방식 사이의 차이의 통계적 관련성의 평가를 제공한다. 결과는, 예를 들어, DEA의 협측 전달이 DEA의 위 전달로 관찰된 개선에 비해 총 콜레스테롤 및 총 콜레스테롤/고밀도 지질단백질(TC/HDL) 비에서 통계적으로 유의하게 더 큰 개선을 초래하였음을 나타낸다. 결과는 또한 그것을 나타낸다. 예를 들어, DEA의 협측 전달은 OGTT의 환경에서 300 mL 부피의 75 그램의 글루코스를 섭취한지 0시간 및 4시간 후에 혈장 글루코스 수준에서 유의하게 더 큰 개선을 초래하였다.
[0057] 참고문헌
Claims (57)
- 대상체에서 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 데 효과적인 양의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제1항에 있어서, 치료 또는 예방이 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 개선이 대상체에서 상승된 저밀도 지질단백질(LDL) 수준을 낮추거나, 감소된 고밀도 지질단백질(HDL) 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 총 콜레스테롤 대 HDL 비(콜레스테롤/HDL)를 낮추거나, 상승된 LDL-대-HDL 비(LDL/HDL)를 낮추거나, 상승된 LDL-대-트리글리세라이드 비(LDL/트리글리세라이드)를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL-대-HDL 비(비-콜레스테롤 HDL/HDL)를 낮추는 것을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증이 상승된 LDL 수준, 감소된 HDL 수준, 상승된 트리글리세라이드 수준, 상승된 콜레스테롤/HDL, 상승된 LDL/HDL, 상승된 LDL/트리글리세라이드, 및 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL 중 적어도 하나를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환이 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만 중 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 디메틸 아젤레이트(DEA), 디메틸 아젤레이트(DMA), 디-이소프로필 아젤레이트(DiPA), 디-이소부틸 아젤레이트(DiBuA), 및 디-2-펜틸 아젤레이트(D2PA)로 구성된 군으로부터 선택된 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 범위의 투여량의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 DEA를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 약 0.1 mg/kg/일, 약 0.25 mg/kg/일, 약 0.5 mg/kg/일, 약 1 mg/kg/일, 약 2 mg/kg/일, 또는 약 4 mg/kg/일의 투여량의 DEA를 포함하는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중 또는 비만 중 적어도 하나를 갖거나; 이를 갖는 것으로 의심되거나; 이를 획득할 소인을 갖는 것으로 의심되는 방법.
- 제1항에 있어서, 대상체가 25 내지 30 미만의 신체 질량 지수(BMI)를 갖거나 30 이상의 BMI를 갖는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 협측 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 위 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 비경구 투여를 통해 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 장내 투여를 통해 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 경구, 근육내, 피하, 정맥내, 또는 이들의 조합으로 수행되는 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 상기 제2 활성 성분이 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 별도로 투여되거나, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물과 공동 투여되는 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물에 존재하는 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 DEA 이외의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제19항에 있어서, 인슐린이 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합물로서 제형화되는 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 활성 성분으로서 DEA를 필수적 요소로 하여 구성되는(consists essentially of) 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 활성 성분으로서 DEA로 구성되는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 인슐린 내성 또는 II형 당뇨병을 갖는 방법.
- 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일 범위의 투여량으로 DEA를 포함하는 유효량의 약학적 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법.
- 제24항에 있어서, 치료 또는 예방이 대상체에서 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 것을 포함하는 방법.
- 제24항 또는 제25항에 있어서, 개선이 대상체에서 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 것을 포함하는 방법.
- 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하고, 상기 제2 활성 성분이 DEA를 포함하는 약학적 조성물과 별도로 투여되거나, DEA를 포함하는 약학적 조성물과 공동 투여되는 방법.
- 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, DEA를 포함하는 약학적 조성물에 존재하는 제2 활성 성분을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
- 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 DEA 이외의 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트, 비구아니드, 메트포르민, 부포르민, 펜포르민, 티아졸리딘디온, 피오글리타존, 로시글리타존, 코르티코스테로이드, 프레드니손, 인슐린, 리파제 억제제, 오를리스타트, 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 효능제, 엑센딘, 엑세나티드, 리라글루티드, 릭시세나티드, 알비글루티드, 둘라글루티드, 세마글루티드, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 루소바스타틴, 심바스타틴, 피브레이트, 젬피브로질, 페노피브레이트, 니아신, 렙틴, 렙틴 효능제, 메트렐렙틴, 아밀린 효능제, 프람린티드, 및 이들의 조합물 중 하나 이상을 포함하는 방법.
- 제24항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린이 신속-작용 제형, 중간-작용 제형, 장기-작용 제형, 또는 이들의 조합물로서 제형화되는 방법.
- 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 25 내지 30 미만의 BMI를 갖거나, 30 이상의 BMI를 갖는 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 DEA의 협측 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 DEA의 위 전달을 위해 제형화되는 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 비경구 투여를 통해 수행되는 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 장내 투여를 통해 수행되는 방법.
- 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 단계가 근육내, 피하, 정맥내, 또는 이들의 조합으로 수행되는 방법.
- 협측 전달 또는 위 전달을 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트가 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg 범위의 용량으로 존재하는, 약학적 조성물.
- 제37항에 있어서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트가 DEA, DMA, DiPA, DiBuA 및 D2PA로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 제37항 또는 제38항에 있어서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트가 DEA인 약학적 조성물.
- 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는데 효과적인 약학적 조성물.
- 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 대상체에 투여될 때 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 데 효과적인 약학적 조성물.
- 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 용량이 대상체에 투여될 때, 이상지질혈증, 또는 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환을 치료하거나 예방하는데 효과적인 약학적 조성물.
- 제37항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환이 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
- 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키기 위한 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트를 포함하는 약학적 조성물의 용도.
- 제44항에 있어서, 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 것이 대상체에 투여될 때 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 것을 포함하는 용도.
- 제44항 또는 제45항에 있어서, 용도가 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하는 것을 포함하는 용도.
- 제44항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환이 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는 용도.
- 제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적 조성물이 DEA를 포함하는 용도.
- 제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, DEA가 협측 전달 또는 위 전달을 위해 제형화되는 용도.
- 제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, DEA가 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 용도.
- 대상체에서 이상지질혈증 또는 이상지질혈증과 관련된 질환 또는 질병을 치료하거나 예방하기 위한 약제의 제조에서 C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트의 용도.
- 제51항에 있어서, 치료 또는 예방이 대상체에 투여될 때 하나 이상의 비정상적인 지질 수준을 개선시키는 것을 포함하는 용도.
- 제51항 또는 제52항에 있어서, 치료 또는 예방이 대상체에 투여될 때 상승된 LDL 수준을 낮추거나, 감소된 HDL 수준을 상승시키거나, 상승된 트리글리세라이드 수준을 낮추거나, 상승된 콜레스테롤/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/HDL을 낮추거나, 상승된 LDL/트리글리세라이드를 낮추거나, 상승된 비-콜레스테롤 HDL/HDL을 낮추는 것을 개선시키는 것을 포함하는 용도.
- 제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증과 관련된 질병 또는 질환이 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 혼합 고지질혈증, 가족성 복합 고지질혈증, 지방이상증, 심혈관 질병, 고혈압, 뇌졸중, 죽상경화증, 동맥경화증, 관상동맥병, NASH, ASH, 지방간 질병, NAFLD, 간비대, 췌장염, 대사 증후군, 인슐린 내성, 당뇨병전기, II형 당뇨병, 과체중, 및 비만 중 하나 이상을 포함하는 용도.
- 제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, C1-C4 알킬 에스테르 아젤레이트가 DEA를 포함하는 용도.
- 제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, DEA가 협측 전달 또는 위 전달을 위해 제형화되는 용도.
- 제51항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, DEA가 약 0.25 mg/mg 내지 약 2.0 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 용도.
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