KR20220149537A

KR20220149537A - 암을 치료하는 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20220149537A
Application number: KR1020227030798A
Authority: KR
Inventors: 홍유 자오; 키엔 첸; 구이동 주
Original assignee: 틸리드 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드
Priority date: 2020-02-28
Filing date: 2021-02-18
Publication date: 2022-11-08
Also published as: JP2023515043A; EP4110342A1; US20230145200A1; AU2021226494A1; CN115335056A; WO2021173419A1

Abstract

본 발명은 카스파제 억제제(들), 아폽토시스 유도제(들), 및/또는 PD-1 경로 억제제(들)의 제약 조성물, 및 암 및 관련 질병 및 질환를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

암을 치료하는 조성물 및 방법

우선권 주장 및 관련 출원

본 출원은 2020년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 제62/983,238호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이러한 가출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 참조로 여기에 포함된다.

본 발명의 기술 분야

본 발명은 일반적으로 제약 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 카스파제 억제제, 아폽토시스 유도제, 및/또는 PD-1 경로 억제제의 신규한 제약 조성물, 및 암 및 관련 질병 및 질환를 치료하는 방법을 제공한다.

암은 신체의 다른 부분을 침범하거나 퍼질 가능성이 있는 비정상적인 세포 성장을 포함하는 질병의 그룹이다. 암은 국소적으로 또는 전신적으로 치료될 수 있다. 국소 치료는 때때로 방사선 요법에서 압스코팔 효과와 같은 전신 효능을 유도할 수 있다. 그러나, 압스코팔 효과는 극히 드물고 달성하기 어렵다(Seiwert TY, J Clin Oncol. 2020; JCO2002046).

아폽토시스는 정상 발달, 조직 항상성 및 다세포 유기체의 완전성에 필수적인 과정이다. 손상된 세포는 변태, 배아 발생, 발병 및 조직 턴오버 과정 동안 제거될 필요가 있다(Jan R. Adv Pharm Bull. 2019, 9:205). 아폽토시스는 종양 형성 및 종양 재증식(Huang Q, et al. Nat Med. 2011;17:860-6) 및 면역 회피(immune escape)(Han C, et al. Nat Immunol. 2020;21:546-54)에 관여한다.

카스파제 시스템은 세포골격 및 핵 단백질과 같은 정상적인 세포 기능에 필요한 세포 성분을 분해함으로써 아폽토시스를 실행하는 것으로 간주된다. 카스파제는 구조적으로 관련된 시스테인 프로테아제 부류에 속하며, 이는 식물 메타카스파제, 레구마인 과의 식물 및 포유류 프로테아제, 진핵생물 프로테아제 세파라제 및 여러 박테리아 프로테아제를 포함한다. 카스파제는 주로 아스파라긴산을 인식하는 P1 위치에서 매우 좁은 선호도를 나타내지만, 글루탐산 및 포스포세린 잔기 이후의 기질도 절단한다(Kasperkiewicz P, et al. FEBS J. 2017;284:1518-39). 성장 인자 결핍, 세포 골격 파괴, 산화 스트레스, DNA 손상 및 펼쳐진 단백질의 축적과 같은 아폽토시스(즉, 세포 사멸) 자극에 대한 반응으로, 개시제 카스파제(카스파제-2, -8, -9 또는 -10)가 활성화되어, "실행자" 카스파제(예를 들어, 카스파제-3 또는 -7)의 자이모제닉(zymogenic) 형태를 절단 및 활성화하고, 이는 특정 세포 기질의 단백질 분해 절단 및 결과적으로 세포 사멸을 초래한다(Duckett CS. et al. Mol Cell Biol. 1998; 18:608?15 ).

아폽토시스 신호를 회피하는 것이 암의 특징으로 간주되지만(Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011; 144:646-74), 카스파제 돌연변이는 암에서 드물며, 이는 종양 항상성에 필수적인 역할을 시사한다(Boudreau MW, et al. ACS Chem Biol. 2019;14:2335-48). 활성화된 카스파제는 아폽토시스가 일어나기 위해 필요하지만, 생체 내에서 세포 사멸과 세포의 아폽토시스 제거에 필수적이다. 역설적으로, 아폽토시스는 아폽토시스 유도 증식을 통해 심지어 암을 촉진할 수도 있는 원치 않는 효과를 유발할 수 있다(Ichim G, et al. Nat Rev Cancer. 2016; 16:539). 카스파제는 세포 주기의 자율적 조절과 분비 신호의 유도를 통해 증식을 촉진할 수 있으며, 이는 인접 조직에 중대한 영향을 미친다(Perez-Garijo A, et al. Seminars in cell & Developmental Biology 2018; 82:86- 95. Academic Press). 종양에서 카스파제의 유전적 녹아웃은 종양 적합성과 종양 재증식을 감소시킨다(Zhao M, et al. Aging 2020;12:21758).

인체에서 하루에 수십억 개의 세포가 아폽토시스를 겪으며, 그러는 동안 DNA는 시토졸로 방출된다. 숙주의 생존을 위해 그 과정을 면역학적으로 침묵시키는 것이 중요하다. 아폽토시스 세포는 환경과 능동적으로 소통하여 항염증 면역 반응을 억제하고, 식세포(phagocyte)의 특정 하위 서브셋이 죽어가는 세포 파편을 제거하도록 지시한다(Fogarty CE, et al. Curr Topics Dev Biol 2015;114:241-265. Academic Press).

카스파제는 아폽토시스 세포의 면역 반응을 회피하는 역할을 한다. 스트레스를 받은 세포 내에서 게놈 DNA와 mtDNA(미토콘드리아 DNA)의 방출은 인터페론 유전자(cGAS-STING) 시그널링, IRF3 활성화 및 I형 인터페론(IFN) 생산의 순환 GMP-AMP 합성효소-자극제를 유발한다. 그러나, 시토크롬 c의 동시 방출, 아폽토솜의 형성, 다운스트림 이펙터 카스파제-3 및 카스파제-7의 활성화는 이러한 면역 활성화 신호를 완화시켜, 침묵의 아폽토시스 세포 사멸을 초래한다(Chen Y, et al. Front Physiol. 2018;18:1487).

그러나, 카스파제 활성화의 부재 하에, DNA 및 RNA 바이러스 감염 모두로부터의 엄청난 보호가 관찰되었다(Rongvaux A, et al. Cell 2014; 159:1563-77). 카스파제는 또한 AIDS-정의 종양 카포시 육종(KS)의 원인 인자인 카포시 육종-관련 헤르페스바이러스(KSHV)의 복제 감염 동안, 항-바이러스 인자 IFNβ의 유도 및 분비를 방지하는 것으로 밝혀졌다. 감소된 IFNβ 생산은 높은 바이러스 유전자 발현 및 바이러스 복제를 허용한다(Tabtieng T, et al. J Virol. 2018; 92:e00078-18). 카스파제는 또한 cGAS, MAVS 및 IRF3와 같은 주요 STING 경로 성분을 절단하여 사이토카인 과잉 생산을 방지함으로써, DNA 및 RNA 바이러스-유발 숙주 방어를 조절하는 데 관여하는 것으로 밝혀졌다. 아폽토시스 카스파제의 결핍은 바이러스 감염 동안, 증가된 IFN 생산과 관련이 있었다(Ning X, et al. Mole Cell. 2019; 74:19-31).

베네토클락스(Venetoclax)와 같은 아폽토시스를 촉진하는 화학물질이 일부 혈액암에서 암 치료제로 FDA에 의해 승인되었지만, 아폽토시스 차단제는 다양한 비-아폽토시스 메커니즘(소위, 카스파제-독립 세포 사멸, CICD)을 통해 종양 제어를 유도할 수 있다. 종양 내 투여는 종양 약물 노출을 크게 증가시켜, 감소된 전신 부작용과 함께 화학적 절제(ablation)를 달성한다. 더 중요한 것은 면역반응을 촉발시키는 카스파제 억제제의 국소 주사가 압스코팔 효과를 유도할 수 있고, 원위치(in situ) 백신으로 기능할 수 있다는 점이다.

PD-1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1) 길항제, PD-L1(프로그램된 세포 사멸 리간드 1) 길항제 및 CTLA4 길항제와 같은 면역 관문 억제제(ICI)는 여러 전이성 암에서 내구성 있고 깊은 반응을 일으켰으며, 치료받은 환자의 생존기간을 상당히 연장한다. 그러나, 이러한 치료법에 대한 전반적인 반응률은 낮다. 유방암, 췌장암 및 전립선암과 같은 여러 주요 암에서, 최종 요법으로서의 ICI의 반응률은 무시해도 될 정도이다(Arnaud-Coffin P. et al. Intl. J. Cancer 2019; 145:639-648). 전신 ICI와 함께 국소 면역 요법을 사용하면, 암 치료가 개선될 수 있다.

현재 암을 치료하기 위해 이용가능한 치료법 및 방법은 부적절하다. 암 및 관련 질병 및 질환를 효과적으로 치료하기 위한 신규하고 개선된 치료제에 대한 긴급하고 지속적인 요구가 남아 있다.

본 발명은 부분적으로, 카스파제 억제제, 아폽토시스 유도제, 및/또는 PD-1 경로 억제제의 예상치 못한 발견의 신규한 제약 조성물, 및 암 및 관련 질병 및 질환를 치료하기 위한 방법에 기초한다.

일 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 일반적으로 치료적 유효량의 카스파제 억제제 및 치료적 유효량의 아폽토시스 유도제를 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 종양내 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 PD-1 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 일반적으로 치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 이를 필요로 하는 다생체에게 종양내 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 일반적으로 치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여하고, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 도세탁셀, 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 정맥내 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 본원에 개시된 제약 조성물을 포함하는 단위 제형에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암, 또는 관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암 또는 관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한 엠리카산, 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 엠리카산 CH₃N(CH₂CH₂OH)₂ 염의 고체 형태에 관한 것이다.

도 1은 MC38 세포에서 아폽토시스를 차단하는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 2는 MC38 세포에서 심바스타틴에 의해 유도된 아폽토시스를 차단하는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 3은 MC38 세포에서 베네토클락스에 의해 유도된 아폽토시스를 차단하는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 4는 MC38 세포에서 독소루비신에 의해 유도된 아폽토시스를 차단하는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 5는 MC38 세포에서 도세탁셀에 의해 유도된 아폽토시스를 차단하는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 6은 MC38 세포에서 IFNβ 생산을 약간 향상시키는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 7은 심바스타틴 처리된 MC38 세포에서 IFNβ 생산을 상당히 향상시키는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 8은 독소루비신 처리된 MC38 세포에서 IFNβ 생산을 상당히 향상시키는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 9는 도세탁셀 처리된 MC38 세포에서 IFNβ 생산을 상당히 향상시키는 엠리카산의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 10a(MC38), 10b(A549), 10c(MiaPaca-2)는 종양 세포에서 카스파제 활성을 완전히 억제하는 엠리카산의 ~1 μM 및 10 μM에서 카스파제를 보다 효율적으로 활성화하는 도세탁셀에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 11a(MC38), 11b(A549), 11c(MiaPaca-2)는 엠리카산의 ~1μM 내지 10μM에서 종양 세포를 보다 효율적으로 죽이는 도세탁셀에 대한 예시적인 데이터를 보여준다.
도 12는 MC38 모델에서 4일 동안 10 mpk(q.d)의 종양내로 제공된 주사 부위 종양의 치료에서 엠리카산 아민 염의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 13은 MC38 모델에서 4일 동안 10 mpk(q.d)로 종양내 제공된 원위(distal) 종양의 치료에서 엠리카산 아민 염의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 14는 MC38 모델에서 도세탁셀(복강내, 30mpk, 단일 용량) 및 엠리카산(종양내, 도세탁셀 투여 후 3일 동안 10mpk, q.d) 조합의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 15는 MC38 모델에서 도세탁셀(정맥내, 30mpk 단일 용량) 및 엠리카산(종양내, 도세탁셀 투여 후 4일 동안 10mpk q.d) 조합의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 16은 MC38 모델에서 도 15에서 보여준 연구로부터 치료된 마우스[엠리카산 그룹(E1, E2, E3, E4, E5)으로부터의 마우스 5마리, 및 콤보 그룹(C1)으로부터의 마우스 1마리]에서 재감염(rechallenged) 종양에 대한 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 17은 MC38 모델에서 4일 동안 종양내 공동-투여된 도세탁셀(1 mpk, 1D; 5 mpk, 5D, q.d) 및 엠리카산(10 mpk, 10E, q.d) 조합의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 18은 MC38 모델에서 도세탁셀(정맥내, 50 mpk, 단일 용량) 및 엠리카산(복강내, 도세탁셀 투여 후 3일 동안 20 mpk, b.i.d) 조합의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 19는 B16 모델에서 4일 동안 5 mpk 및 10 mpk(q.d)로 종양내 제공된 엠리카산 아민 염의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 20은 CT26 모델에서 4일 동안 5mpk 및 10mpk(q.d)로 종양내 제공된 엠리카산 아민 염의 생체내 효능의 예시적인 데이터를 보여준다.
도 21은 MC38 세포에서 PD-L1 발현을 상향조절하는 도세탁셀(1 μM) 및 엠리카산(10 μM)과의 조합의 예시적인 데이터를 보여준다.

정의

특정 기술 및 과학 용어는 아래에서 구체적으로 정의된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시사항이 관련된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 특정 기능적 모이어티 및 반응성 뿐만 아니라 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006에 설명되어 있다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여 본 명세서가 우선한다.

조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때, "포함하는"이라는 용어는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하지만, 다른 요소를 배제하지 않는다는 것을 의미하도록 의도된다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때, "필수적으로 구성되는"이라는 용어는 조성물 및 방법이 인용된 요소를 포함하고, 조성물 및 방법에 필수적으로 중요한 다른 요소를 배제함을 의미한다. 예를 들어, "필수적으로 구성되는"은 명시적으로 언급된 약리학적 활성제의 투여를 지칭하고 명시적으로 언급되지 않은 약리학적 활성제는 배제한다. 필수적으로 구성되는이라는 용어는 약리학적으로 불활성이거나 비활성인 제제, 예를 들어 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 배제하지 않는다. 조성물 및 방법을 정의하는 데 사용될 때, "구성된"이라는 용어는 다른 성분 및 실질적인 방법 단계의 미량 원소를 배제하는 것을 의미한다. 이러한 전환 용어 각각에 의해 정의된 실시예는 본 발명의 범위 내에 있다.

문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다.

"예를 들어"라는 용어 뒤에 오는 모든 예(들) 또는 "예를 들어"는 완전하거나(exhaustive) 제한적인 것을 의미하지 않는다.

용어 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 대응하는 복수 참조를 포함한다.

구체적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "약"은 예를 들어, 평균의 2 표준 편차 내에서 당업계의 정상적인 허용 오차 범위 내로 이해된다. 약은 명시된 값의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1%, 0.05% 또는 0.01% 이내로 이해될 수 있다. 문맥상 명백하지 않는 한, 여기에 제공된 모든 수치는 약이라는 용어로 수정될 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, "적어도" 특정 값은 그 값 및 그 값보다 큰 모든 값으로 이해된다. 용어 "적어도 하나"의 항목 또는 "하나 이상"의 항목은 각각 목록에서 선택된 단일 항목뿐만 아니라 목록에서 선택된 둘 이상의 항목의 혼합물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 개시된 화합물의 "투여" 및 "투여하는"이라는 용어는 본원에서 논의된 바와 같이, 임의의 적합한 제제 또는 투여 경로를 이용하여 본원에 기재된 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 기타 제약상 허용가능한 형태를 대상체로 전달하는 것을 지칭한다. 약물 투여와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 "개별적으로 투여되는"이라는 용어는 상이한 시간에 개별 약물을 (동일하거나 대안적인 경로를 통해) 투여하는 것을 지칭한다. 약물 투여와 관련하여 본 명세서에 사용되는 "동시에 투여되는"이라는 용어는 개별 약물이 대상체 내에 동시에 존재하도록 약물을 투여하는 것을 지칭한다. "전신적으로 투여되는"이라는 용어는 약물이 경구 또는 비경구적으로 제공되는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "카스파제 억제제"는 카스파제에 결합하여 카스파제의 활성을 억제하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "면역 반응"은 하기 중 임의의 하나 이상을 지칭한다: 특이적 면역 반응, 비-특이적 면역 반응, 특이적 및 비-특이적 반응 모두, 선천적 반응, 1차 면역 반응, 적응성 면역력, 2차 면역 반응, 기억 면역 반응, 면역 세포 활성화, 면역 세포 증식, 면역 세포 분화 및 사이토카인 발현.

본원에 사용된 용어 "조합하여"는 하나 이상의 요법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 기타 제제)의 사용을 지칭한다. "조합하여"라는 용어의 사용은 치료법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 기타 제제)이 장애가 있는 대상체에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 첫 번째 요법(예를 들어, 아폽토시스를 개시하는 제제 및 기타 제제)은 장애가 있는 대상체에게 다른 요법(예를 들어, 카스파제 억제제 및 기타 제제)의 시행 이전(예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 8주 또는 12주 전), 그와 동시에 또는 그 이후에 (예를 들어, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6 주, 8주, 또는 12주 후)에 시행될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "종양내 투여"는 용액 또는 현탁액이 종양 병변 또는 종괴 내로 (예를 들어, 바늘을 통해) 직접 주사됨을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "PD-1 길항제" 또는 "PD-1 경로 길항제"는 암 세포에서 발현된 PD-L1이 면역 세포(예를 들어, T 세포, B 세포 또는 NK 세포)에서 발현된 PD-1에 결합하는 것을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 지칭한다.

본원에 사용된 개시된 화합물의 "제약상 허용가능한 형태"는 개시된 화합물의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 수화물, 용매화물, 이성질체, 프로드러그, 및 동위원소 표지된 유도체를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 일 실시예에서, "제약상 허용가능한 형태"는 개시된 화합물의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 이성질체, 프로드러그 및 동위원소 표지된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 실시예에서, "제약상 허용가능한 형태"는 개시된 화합물의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 프로드러그 및 동위원소 표지된 유도체를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다.

특정 실시예에서, 제약상 허용가능한 형태는 제약상 허용가능한 염이다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한 염"은 합리적인 이익/위험 비율에 상응하며, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 대상체의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 지칭한다. 제약상 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge et al.은 J. Pharmaceutical Sciences(1977) 66:1-19에서 제약상 허용가능한 염을 자세히 기재하고 있다. 본원에서 제공되는 화합물의 제약상 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 제약상 허용가능한 무독성 산 첨가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기 산으로, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 생성된 아미노 기의 염이다. 다른 제약상 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미슬페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로아이오다이드, 2-히드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 일부 실시예에서, 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 락트산, 트리플루오르아세트산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등을 포함한다.

염은 개시된 화합물의 단리(isolation) 및 정제 동안 제자리에서, 또는 개별적으로, 예를 들어 모 화합물의 유리 염기 또는 유리 산을 적절한 염기 또는 산과 각각 반응시킴으로써, 제조될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N⁺(C_1-4알킬)⁴ 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등을 포함한다. 추가의 제약상 허용가능한 염은 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 반대이온, 예컨대 할로겐화물, 수산화물, 카르복실레이트, 황산염, 인산염, 질산염, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 예를 들어 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민을 포함한다. 일부 실시예에서, 제약상 허용가능한 염기 첨가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염으로부터 선택될 수 있다.

특정 실시예에서, 제약상 허용가능한 형태는 제약상 허용가능한 에스테르이다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한 에스테르"는 생체내에서 가수분해되고 인체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 에스테르를 지칭한다. 이러한 에스테르는 본원에 정의된 프로드러그로서 작용할 수 있다. 제약상 허용가능한 에스테르는 이들에 제한되지 않지만, 카르복실산, 인산, 포스핀산, 술핀산, 술폰산 및 붕소산을 포함하는 산성기의 알킬, 아케닐, 알키닐, 아릴, 아랄킬 및 시클로알킬 에스테르를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다. 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다. 에스테르는 모 화합물의 히드록시 또는 카르복실산 기로 형성될 수 있다.

특정 실시예에서, 제약상 허용가능한 형태는 "용매화물" (예를 들어, 수화물)이다. 본원에 사용된 용어 "용매화물"은 비-공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 화합물을 지칭한다. 용매화물은 개시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 것일 수 있다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 "수화물"이다. 제약상 허용가능한 용매화물 및 수화물은 예를 들어, 1 내지 약 100, 또는 1 내지 약 10, 또는 1 내지 약 2, 약 3 또는 약 4의 용매 또는 물 분자를 포함할 수 있는 착물이다. 본원에 사용된 용어 "화합물"은 화합물 및 화합물의 용매화물, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

특정 실시예에서, 제약상 허용가능한 형태는 프로드러그이다. 본원에 사용된 용어 "프로드러그"(또는 "프로-드러그")는 생체내에서 형질전환되어 개시된 화합물 또는 화합물의 제약상 허용가능한 형태를 생성하는 화합물을 지칭한다. 프로드러그는 대상체에게 투여될 때 불활성일 수 있지만, 생체내에서, 예를 들어 가수분해(예를 들어, 혈액 내 가수분해)에 의해 활성 화합물로 전환된다. 특정 경우에, 프로드러그는 모 화합물에 비해 개선된 물리적 및/또는 전달 특성을 갖는다. 프로드러그는 대상체에게 투여될 때(예를 들어, 경구 투여 후 혈액으로의 향상된 흡수를 허용함으로써), 화합물의 생체이용 가능성을 증가시키거나, 모 화합물에 비해 관심 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 향상시킬 수 있다. 예시적인 프로드러그는 모 화합물에 비해, 향상된 수용해도 또는 장 막을 통한 능동 수송을 갖는 개시된 화합물의 유도체를 포함한다.

프로드러그 화합물은 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). 프로드러그에 대한 논의는 Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association 및 Pergamon Press, 1987에 제공되며, 둘 다 본 명세서에 참고로 전체 포함된다. 프로드러그의 예시적인 이점은 모 화합물과 비교하여 생리학적 pH에서 비경구 투여를 위한 향상된 수용성, 또는 소화관에서 흡수를 향상시킬 수 있거나, 장기 보관에 대한 약물 안정성을 향상시킬 수 있는 특성과 같은 물리적 특성을 포함할 수 있지만, 이들에 제한되지는 않는다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용가능한" 부형제, 담체 또는 희석제는 치료제의 전달을 위하여 제형에 사용하기에 적합한 임의의 불활성 물질을 지칭한다. 각 담체는 제형의 다른 성분과 양립할 수 있고 환자에게 해를 끼치지 않는다는 의미에서 "허용가능"해야만 한다. 담체는 부착 방지제, 결합제, 코팅제, 붕해제, 충전제 또는 희석제, 보존제(예를 들어, 항산화제, 항균제 또는 항진균제), 감미제, 흡수 지연제, 습윤제, 유화제, 완충제 등일 수 있다. 적합한 제약상 허용가능한 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 덱스트로스, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 식염수, 완충액, 완충 식염수, 및 등장제, 예컨대 설탕, 폴리 알코올, 소르비톨 및 염화나트륨을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "방사선 요법"(이는 방사선 종양학, 방사선 요법 또는 치료 방사선학으로도 지칭됨)은 암 세포를 파괴하기 위한 이온화 방사선의 사용을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "대상체"(대안적으로 "환자")는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 포유동물을 지칭한다. 포유동물은 수컷 또는 암컷일 수 있다. 포유동물은 인간, 비-인간 영장류, 소류(예를 들어, 소), 돼지류(예를 들어, 돼지), 양류(예를 들어, 양), 카프라류(예를 들어, 염소), 말류(예를 들어, 말), 개류(예를 들어, 집 개), 고양이류(예를 들어, 집 고양이), 토끼류(토끼), 설치류(예를 들어, 쥐 또는 생쥐), 프로시온 로터(Procyon lotor)(예를 들어, 너구리)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다. 특정 실시예에서, 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 바람직하지 않은 부작용을 최소화하거나 전혀 없이, 의도된 치료 효과를 달성하기에 충분한 치료제 또는 제제의 용량을 지칭한다. 치료적 유효량은 예를 들어, 먼저 저용량의 약리학적 제제(들)를 투여한 다음, 원하는 치료 효과가 최소의 또는 바람직하지 않은 부작용 없이 달성될 때까지 용량을 점진적으로 증가시킴으로써, 숙련된 의사에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된, 질병 또는 장애의 "치료" 또는 "치료하는"이라는 용어는 이러한 질병이 발생하기 전 또는 후에, 그러한 질병을 감소, 지연 또는 개선하는 방법을 지칭한다. 치료는 질병 및/또는 기저 병리의 하나 이상의 효과 또는 증상에 대해 지향될 수 있다. 치료는 치료적 이점 및/또는 예방적 이점을 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 유익하거나 원하는 결과를 얻는 것을 목표로 한다. 치료적 이점은 치료되는 근본적인 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 환자가 여전히 기저 장애로 고통받을 수 있음에도 불구하고, 환자에게서 개선이 관찰되도록, 기저 장애와 관련된 하나 이상의 생리학적 증상의 근절 또는 개선으로 치료적 이점이 달성된다. 예방적 이점을 위해, 약물학적 화합물 및/또는 조성물은 특정 질병이 발병할 위험이 있는 환자, 또는 이러한 질병의 진단이 이루어지지 않았을지라도 질병의 하나 이상의 생리학적 증상을 보이는 환자에게 투여될 수 있다. 치료는 임의의 감소일 수 있고, 질병 또는 질병 증상의 완전한 절제일 수 있지만, 이들에 제한되지 않는다. 동등한 미처리 대조군과 비교하여, 이러한 감소 또는 예방 정도는 임의의 표준 기술로 측정할 때, 적어도 5%, 10%, 20%, 40%, 50%, 60%, 80%, 90%, 95%, 또는 100%이다.

특히, 암의 "치료" 또는 "치료하는"은 적어도 하나의 긍정적인 치료 효과, 예를 들어 암 세포 수 감소, 종양 크기 감소, 주변 기관으로의 암세포 침투 속도 감소, 또는 종양 전이 또는 종양 성장 속도 감소를 달성하는 것을 지칭한다. 이러한 "치료"는 본원에 기술된 바와 같이 세포 증식 장애의 진행을 늦추거나, 중단하거나, 저지하거나, 조절하거나, 정지시킬 수 있지만, 반드시 세포 증식 장애 또는 세포 증식 장애 증상의 완전한 제거를 의미하는 것은 아니다. 달성된 긍정적 치료 효과는 PR(부분 반응), CR(완전 반응), OR(전체 반응), PFS(무진행 생존), DFS(무병 생존) 및 OS(전체 생존) 중 하나일 수 있다. "종양 진행까지의 시간"이라고도 하는 PFS는 치료 중 및 치료 후 암이 자라지 않는 기간을 나타내며, 환자가 환자가 SD를 경험한 기간뿐만 아니라, CR 또는 PR을 경험한 기간을 포함한다. DFS는 치료 중 및 치료 후 환자가 질병이 없는 상태를 유지하는 기간을 나타낸다. OS는 나 또는 치료를 받지 않은 개인 또는 환자와 비교하여 기대 수명의 연장을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "종양"은 암으로 진단되거나 암에 걸린 것으로 의심되는 대상체에 적용되는 것으로서, 이는 임의의 크기의 악성 또는 잠재적인 악성 신생물 또는 조직 덩어리를 지칭하며, 일차성 종양 및 이차성 신생물을 포함한다. 고형 종양은 일반적으로 낭종이나 액체 영역을 포함하지 않는 비정상적인 성장 또는 조직 덩어리이다. 다른 유형의 고형 종양은 그들을 형성하는 세포 유형에 따라 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종이다. 백혈병(혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 암 및 관련 질병 및 질환를 치료하기 위한 카스파제 억제제, 아폽토시스 유도제, 및/또는 PD-1 경로 억제제의 신규한 제약 조성물, 및 그 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 활성화된 카스파제가 종양 성장을 자극하고 유도 및 자발적 아폽토시스 동안 국소 및 전신 면역 감시를 회피하는 데 중요한 역할을 한다는 발견에 기초한 암 치료에 대한 새로운 접근 방식을 제공한다.

카스파제는 아폽토시스 동안 세포골격 및 핵 단백질과 같은 정상적인 세포 기능에 필요한 세포 성분을 분해하는 구조적으로 관련된 시스테인 프로테아제 부류에 속한다. 카스파제의 활성은 오르토스테릭 또는 알로스테릭 부위의 단백질에 결합하는 화학적 화합물에 의해 억제될 수 있다. 억제제는 가역적이거나 비가역적일 수 있다. 비가역적 억제제는 카스파제 단백질에 결합하여 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고, 내인성 기질의 결합 및 이들 분해를 차단한다.

카스파제 활성화는 세포 아폽토시스 및 기타 기본 과정에서 필수적인 단계이다. 낮은 수준의 카스파제 활성은 종양 형성, 종양 재증식 및 면역 회피을 촉진하지만, 높은 수준의 카스파제 활성은 아폽토시스, 즉 세포 사멸을 유도한다. 아폽토시스 개시제에 의한 자발적 또는 유도된 세포 사멸 후 카스파제의 억제는 종양 재증식을 차단하고 I형 인터페론 생산 및 NF-KB 활성화와 같은 기타 염증 효과를 통해 선천성 면역을 강화함으로써, 종양을 제어할 수 있다. 카스파제 억제제의 종양내 투여는 종양 약물 농도를 상당히 증가시키고, 전신 부작용을 감소시킨다. PD-1 경로 길항제를 추가하면, 종양 성장의 국소 및 전신 조절이 더욱 향상된다. 본 발명은 카스파제 억제제, 및 이들과 아폽토시스 개시제 및 PD-1 경로 길항제와의 조합을 사용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다.

일 측면에서, 본 발명은 일반적으로 치료적 유효량의 카스파제 억제제 및 치료적 유효량의 아폽토시스 유도제를 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 종양내 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 PD-1 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시예에서, 상기 카스파제 억제제는 카스파제-2, 카스파제-3, 카스파제-6, 카스파제-7, 카스파제-8, 카스파제-9 및 카스파제-10으로부터 선택된 적어도 하나의 카스파제의 활성을 억제한다.

예시적인 카스파제 억제제는 Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산(IDN-6556), 니보카산(GS-9450) 및 NCX-1000을 포함한다.

특정 실시예에서, 상기 카스파제 억제제는 엠리카산(IDN-6556), (S)-3-((S)-2-(2-((2-(tert-부틸)페닐)아미노)-2-옥소아세트아미도)프로판아미도)-4-옥소-5-(2,3,5,6-테트라플루오로페녹시)펜탄산)[이는 하기 화학식 I로 표시됨], 또는 이의 제약상 허용가능한 형태이다.

특정 실시예에서, 엠리카산은 염기 첨가 염의 형태이다. 특정 실시예에서, 염기 첨가 염은 엠리카산 및 CH₃N(CH₂CH₂OH)₂(N-메틸 디에탄올아민)에 의해 형성된다.

또한, 카스파제의 활성은 카스파제 억제제를 링커를 통해 E3 리가제에 연결하여 단백질분해 표적 키메라(PROTAC)를 형성함으로써, 억제될 수 있다. 특정 실시예에서, 카스파제 억제제는 E3 리가제로 제조된 PROTAC, 화학적 링커, 및 Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 그의 제약상 허용가능한 형태으로 이루어진 군으로부터 선택된 분자로 이루어진 군으로부터 선택된다.

아폽토시스는 산화 스트레스, 방사선, 물리적 외상, 화학요법 약물, 바이러스 및 박테리아 독소를 포함하는 감염원, 게놈 DNA 및 mtDNA를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 다양한 유형의 세포 스트레스에 의해 개시될 수 있다.

특정 실시예에서, 아폽토시스는 미세소관-안정화제에 의해 개시된다. 일 실시예에서, 아폽토시스는 화학요법제의 탁산 패밀리에 의해 개시된다. 탁산은 튜불린 중합을 안정화시켜, 세포 주기의 G2/M 단계에서 정지(arrest) 및 세포 사멸을 유발한다. 또 다른 실시예에서, 아폽토시스는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 단백질-결합 파클리탁셀로부터 선택된 탁산에 의해 개시된다. 또 다른 실시예에서, 아폽토시스는 도세탁셀에 의해 개시된다.

특정 실시예에서, 아폽토시스 유도제는 도세탁셀, 또는 이의 제약상 허용가능한 형태이다.

특정 실시예에서, 아폽토시스는 방사선 요법에 의해 개시된다. 방사선 요법은 DNA를 손상시키고 미토콘드리아를 투과화하여, DNA를 시토졸 내로 방출하고 아폽토시스를 개시하게 한다. 일 실시예에서, 방사선 요법은 x-선 또는 감마선에 의해 생성된 이온화 방사선을 사용한다. 다른 실시예에서, 방사선 요법은 전자, 양성자, 중성자, 탄소 이온, 알파 입자, 및 베타 입자에 의해 생성된 이온화 방사선을 사용한다.

특정 실시예에서, 아폽토시스는 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제(스타틴), 및 그의 제약상 허용가능한 형태에 의해 개시된다. 스타틴은 미토콘드리아 막횡단 전위를 감소시키고, 카스파제-9 및 카스파제-3의 활성화를 증가시키고, Bim 발현을 증가시키고, Ras/세포외 신호-조절 키나아제의 억제 및 라파마이신 경로의 Ras/포유류 표적을 통해 G1 단계에서 세포-주기 정지를 유도함으로써, 아폽토시스를 유도한다 .

예시적인 HMGCoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 피타바스타틴, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 또 다른 실시예에서, HMGCoA 환원효소 억제제는 심바스타틴, 및 그의 제약상 허용가능한 형태이다.

특정 실시예에서, 아폽토시스는 Bcl 억제제에 의해 개시된다. Bcl 계열의 단백질은 항-아폽토시스 단백질로 알려져 있으며, 이들의 억제제는 아폽토시스 과정을 개시하는 것으로 알려져 있다. 예시적인 Bcl 억제제는 APG-2575, 나비토클락스(ABT-263), ABT-737, 베네토클락스 및 이들의 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 특정 실시예에서, Bcl 억제제는 베네토클락스이다. 다른 직접 및 간접 Bcl 억제제는 고시폴, 에피갈로카테킨 갈레이트, 리코칼콘 A, HA14-1, TW-37, EM20-25를 포함한다.

특정 실시예에서, 아폽토시스는 DNA 손상제에 의해 개시된다. 일 실시예에서, 아폽토시스는 안트라사이클린 계열의 화학요법제에 의해 개시된다. 안트라사이클린은 DNA를 삽입하여(intercalating), 아폽토시스를 개시하고 카스파제를 활성화하는 것으로 알려져 있다. 또 다른 실시예에서, 아폽토시스는 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 및 그의 제약상 허용가능한 형태로부터 선택된 안트라사이클린에 의해 개시된다. 또 다른 실시예에서, 아폽토시스는 독소루비신, 및 그의 제약상 허용가능한 형태에 의해 개시된다.

티로신 키나제 억제제, 세포독성제, 알킬화제, 혈관신생 억제제, 프로테아좀 억제제, 항대사물질, 성장 인자 수용체 길항제, 활성 산소종 발생제를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 여러 다른 화학요법제가 또한 아폽토시스를 개시한다. 또 다른 측면에서, 아폽토시스는 AEE788, 알트레타민, AMG510, AMG706, 아미노프테린, 안트라센디온, ARQ197, 넬라라빈, 아스파라기나제, 악시티닙, 아자시티딘, AZD0530, AZD2171, AZD6244, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베타-라파콘, 베바시주맙, BI2536, BIBF1120, 블레오마이신, BMS-275183, 보르테조밉, 보수티닙, 부술판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르보쿠온, 카르무스틴, CEP701, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르메틴, CI-1033, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 도세탁셀, EKB-569, EMD-72000, 에노시타빈, 엔자스타우린, 에피루비신, 에를로티닙, ET-743, 에토포사이드, 에베롤리무스, EXEL0999, EXEL7647, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 포테무스틴, 게피티닙, 젬시타빈, GX15-070, HKI-272, 히드록시우레아, ICR-62, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 이스피네십, 익사베필론, 라파티닙, 라로탁셀, 류코보린, 로무스틴, 로바스타틴, 만노술판, 메클로레타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, MLN-518, MS-275, 나파부카신, 네다플라틴, 닐로티닙, 니무스틴, 오르타탁셀, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, 페메트렉세드, 펜토스타틴, PKC-412, 플리카마이신, 프레드니무스틴, 프로카바진, PTK787, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 사트라플라틴, 셀리시클립, 세무스틴, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포시드, 테세트탁셀, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트레오술판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 우라무스틴, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, XL119, XL880 및 ZD6474로부터 선택된 화학 요법제에 의해 개시된다.

PD-1 경로는 주요 면역 억제 경로이고 PD-1 길항제는 면역 반응을 촉진하는 것으로 알려져 있으며, 의료 행위에서 암을 치료하는 데 사용된다. "PD-1 길항제" 또는 "PD-1 경로 길항제"는 암 또는 면역 세포에서 발현된 PD-L1과 면역 세포(T-세포, B-세포 또는 NK-세포)에서 발현된 PD-1의 결합을 차단하는 임의의 화학적 화합물 또는 생물학적 분자를 지칭한다. PD-1 및 이의 리간드에 대한 대체 이름 또는 동의어는 PD-1에 대하여 PDCD1, PD1, CD279 및 SLEB2; PD-L1에 대하여 PDCD1L1, PDL1, B7H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다. 인간 개체가 치료되고 있는 본 발명의 임의의 치료 방법, 약물 및 용도에 있어서, PD-1 길항제는 인간 PD-L1이 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단하고, 바람직하게는 인간 PD-L1과 PD-L2 둘 모두가 인간 PD-1에 결합하는 것을 차단한다.

예시적인 PD-1 경로 길항제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 아테졸리주맙, 더발루맙, 아벨루맙, 세미플리맙, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 포함한다. 다른 PD-1 경로 길항제는 스파르탈리주맙(PDR001), 캄렐리주맙(SHR1210), 신틸리맙(IBI308), 티슬레리주맙(BGB-A317), 토리팔리맙(JS 001), 도스타리맙, INCMGA00012, AMP-224, AMP-514, KN035, CK-301, AUNP12, CA-170, BMS-986189를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.

본 발명의 방법에 의해 치료되는 암은 국소적이거나 전이성일 수 있다. 특정 실시예에서, 암은 국소화된다. 특정 실시예에서, 암은 전이성이다.

특정 실시예에서, 암은 유방암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 위암, 신장 세포 암종, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 기저세포 암종, 피부 편평세포 암종, 보웬병, 췌장관암종, 두경부 편평세포 암종, 입술 편평세포 암종, 협점막 편평세포 암종, 구강 혀 편평세포 암종, 구강 편평 세포 암종, 타액 점막 표피양 암종 및 자궁 내막 암종으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 유방암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 두경부 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종 및 흑색종으로부터 선택된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 종양내 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 종양내 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시예에서, 치료적 유효량의 엠리카산 및 치료적 유효량의 도세탁셀은 단일 종양내 투여로서 공동-투여된다.

특정 실시예에서, 치료적 유효량의 엠리카산 및 치료적 유효량의 도세탁셀은 별개의 종양내 투여로서 공동-투여된다.

특정 실시예에서, 도세탁셀 및 엠리카산의 중량비는 약 1:20 내지 약 1:2(예를 들어, 약 1:20 내지 약 1:5, 약 1:20 내지 약 1:7 , 약 1:20 내지 약 1:10, 약 1:15 내지 약 1:2, 약 1:10 내지 약 1:2, 약 1:7 내지 약 1:2)이다.

특정 실시예에서, 상기 방법은 치료적 유효량의 방사선 요법을 대상체에게 국소적으로 가하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시예에서, 종양내 투여 부위로부터 떨어진 부위에서의 암 성장이 억제된다.

특정 실시예에서, 종양내 투여는 암 성장의 전신 억제를 초래한다.

특정 실시예에서, 상기 방법은 대상체에게 PD-1 경로 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함한다.

특정 실시예에서, 암은 국소화되어 있다. 특정 실시예에서, 암은 전이성이다.

특정 실시예에서, 암은 유방암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 두경부 편평 세포 암종, 신장 세포 암종종, 간세포 암종 및 흑색종으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 엠리카산은 약 1 내지 10일(예를 들어, 약 1 내지 약 7일, 약 7 내지 약 10일)의 기간 동안, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 25 mg 내지 약 100 mg, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 25 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg) 범위의 1일 투여량으로 투여된다.

특정 실시예에서, 도세탁셀은 약 1 내지 약 10일(예를 들어, 약 1 내지 약 7일, 약 7 내지 약 10일)의 기간 동안, 약 0.5 mg 내지 약 50 mg (예를 들어, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg 내지 약 25 mg, 약 0.5 mg 내지 약 10 mg, 약 0.5 mg 내지 약 2 mg) 범위의 1일 투여량으로 투여된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여하고, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 도세탁셀, 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 정맥내 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 제약 조성물은 수용액이다.

특정 실시예에서, 제약 조성물은 TWEEN80과 PEG300의 혼합물, 및/또는 TWEEN80과 에탄올의 혼합물을 포함하며, 이는 주사 전에 수용액으로 희석될 수 있다.

특정 실시예에서, 제약 조성물은 약 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 범위(예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 40 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL)의 엠리카산 농도, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위(예를 들어, 약 5 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 20 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 5 mg/mL)의 도세탁셀 농도, 및 약 5.0 내지 약 7.0 범위(예를 들어, 약 5.5 내지 약 7.0, 약 5.0 내지 약 6.5, 약 5.5 내지 약 6.5)의 pH를 특징으로 한다.

특정 실시예에서, 본 발명의 제약 조성물은 -20℃ 조건에서 6개월 이상 동안 안정하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 일반적으로 암, 또는 관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도에 관한 것이다.

특정 실시예에서, 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 사용은 암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 사용과 조합된다. 특정 실시예에서, 이러한 용도는 암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 PD-1 경로 억제제의 사용과 추가로 조합된다.

특정 실시예에서, 고체 형태는 실질적으로 순수하다. 특정 실시예에서, 고체 형태는 실질적으로 결정질이다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 아폽토시스 개시제를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체에게서 선천성 면역 반응을 향상시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 독소루비신, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태를 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체에게서 선천성 면역 반응을 향상시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 및 단백질-결합 파클리탁셀 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 아폽토시스 개시제를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체에게서 선천적 면역 반응을 향상시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 도세탁셀, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체에게서 선천성 면역 반응을 향상시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 도세탁셀, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) 치료적 유효량의 엠리카산 및 이의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체에게서 선천성 면역 반응을 향상시킴으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제, 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 아폽토시스 개시제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계; (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 심바스타틴, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; (2) 치료적 유효량의 엠리카산 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

하나의 특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 발루비신, 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 아폽토시스 개시제를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 독소루비신, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 치료적 유효량의 카스파제 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 독소루비신, 및 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) 대상체에게 치료적 유효량의 엠리카산, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 투여하는 단계를 포함를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 미세소관 안정화제, 및 그의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 아폽토시스 개시제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 카스파제 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 단백질-결합 파클리탁셀 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 아폽토시스 개시제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 카스파제 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 도세탁셀, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) Cbz-VAD-FMK(ZVAD), Ac-YVAD-CHO, 프랄나카산(VX-740), 벨나카산(VX-765), VX-043198, 엠리카산, 니보카산(GS-9450), NCX-1000, 및 이들의 제약상 허용가능한 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 카스파제 억제제의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암 세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시예에서, 본 발명은 (1) 치료적 유효량의 도세탁셀, 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계; 및 (2) 치료적 유효량의 엠리카산 및 그의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 암의 치료가 필요한 대상체의 암세포에서 DNA 감지를 촉진함으로써 암을 치료하는 방법을 제공한다.

조합 요법은 또한 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 방사선 치료는 방사선 조절제 및 보호기를 사용하여 향상될 수 있다. 일 실시예에서, 방사선 조절제는 니코틴아미드, 에타니다졸, 미소니다졸, 니모라졸, 미토마이신-C, 티라파자민, 모텍사핀 가돌리늄, 산화하프늄 나노입자(예를 들어, PEP503 또는 NBTXR3), 국소 마취제(예를 들어, 프로카인 및 리도카인), 진정제(예를 들어, 클로르프로마진), 트랜스 나트륨 크로세티네이트, 고압 산소(예를 들어, NVX-108), 카보겐(95% 산소와 5% 이산화탄소의 혼합물), 아미포스틴(WR-2721), 이리노테칸, 탁산, 온열 요법, N-에틸말레미드, 디아미드, 디에틸말레에이트, 플루다라빈, 젬시타빈, 히드록시우레아, 브로모데옥시우리딘, 요오도데옥시우리딘, 5-플루오로우라실 및 플루오로데옥시우리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

추가 치료제는 예를 들어, 화학요법제, 생물요법제(VEGF, VEGFR, EGFR, Her2/neu, 기타 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CD-40L, CTLA-4, OX-40, 4-1BB 및 ICOS)에 대한 항체를 포함하지만, 이들에 제한되지 않음), 면역원성 제제(예를 들어, 약독화된 암 세포, 종양 항원, 종양 유래 항원 또는 핵산으로 펄스된(pulsed) 수지상 세포와 같은 항원 제시 세포, 면역 자극 사이토카인(예를 들어, IL-2, IFNa2, GM-CSF), 및 GM-CSF와 같은(이에 제한되지 않음) 면역 자극 사이토카인을 코딩하는 유전자로 형질감염된 세포)일 수 있다. 추가 활성제(들)는 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, PD-1 길항제로부터 선택된 하나 이상의 공동-투여되는 제제로 단일 제형으로 투여될 수 있고; 또는 추가 활성제(들)는 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, 및/또는 PD-1 길항제를 함유하는 제형과 별개의 제형(들)로 투여될 수 있다.

본원에 개시된 치료 조합은 특정 질병 또는 질환(예를 들어, 세포 증식 장애)의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용되는 다른 항암제를 포함하는(이들에 제한되지 않음) 하나 이상의 다른 활성제와 조합하여 사용될 수 있다. 일 실시예에서, 본원에 개시된 화합물은 본원에 개시된 화합물이 유용한 특정 질병 또는 질환의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 위험 감소에 사용하기 위한 하나 이상의 다른 항암제와 조합된다. 이러한 다른 활성제는 일반적으로 사용되는 경로 및 양으로, 본 개시내용의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.

추가 활성제(들)는 항바이러스 화합물, 항원, 보조제, 항암제, STING(인터페론 유전자 자극제) 작용제, TLR(톨-유사 수용체) 작용제, CTLA-4, LAG-3 및 PD-1 경로 길항제, 지질, 리포솜, 펩티드, 세포독성제, 화학요법제, 면역조절 세포주, 체크포인트 억제제, 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 평활화 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물질, 레티노이드, 및 항암 백신을 포함지만 이에 제한되지 않는 면역조절제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제일 수 있다. 상기 추가 활성제의 설명은 중복될 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 치료 조합은 최적화 대상이며, 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, PD-1 길항제 및 하나 이상의 추가 활성제를 사용하기 위한 최상의 조합은 개별 환자의 필요 또는 요구에 따라 결정될 것임이 이해될 것이다.

본원에 개시된 치료 조합이 하나 이상의 다른 활성제와 동시에 사용되는 경우, 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, PD-1 길항제는 하나 이상의 다른 활성제(들)와 동시에, 또는 그 이전 또는 이후에 투여될 수 있다. 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, PD-1 길항제 중 임의의 것은 개별적으로, 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해, 또는 다른 제제(들)와 동일한 제약 조성물로 함께 투여될 수 있다.

아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, PD-1 길항제의 중량비는 변할 수 있고, 각 제제의 치료적 유효량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 치료적 유효 용량이 사용된다. 아폽토시스를 개시하는 하나 이상의 제제, 하나 이상의 카스파제 억제제, 및/또는 하나 이상의 PD-1 길항제, 및 기타 활성 제제를 포함하는 조합은 일반적으로 각각의 활성제의 치료적 유효량을 포함할 것이다. 이러한 조합에서, 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, 및/또는 본원에 개시된 PD-1 길항제 및 기타 활성제는 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다. 또한, 한 요소의 투여는 다른 제제(들)의 투여 이전, 동시 또는 이후에 수행될 수 있다.

일 실시예에서, 본 발명은 요법에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서, 아폽토시스를 개시하는 제제, 카스파제 억제제, 및/또는 PD-1 길항제, 및 적어도 하나의 다른 활성제를 제공한다. 일 실시예에서, 요법은 암의 치료이다.

일 실시예에서, 본 개시내용은 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공하며, 그 중 하나는 아폽토시스를 개시하는 제제를 함유하고, 다른 것은 카스파제 억제제를 함유하고, 및/또는 다른 것은 PD-1 길항제를 함유한다. 일 실시예에서, 키트는 용기, 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷과 같이 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단을 포함한다. 본 발명의 키트는 상이한 제형, 예를 들어 경구 및 비경구의 투여, 상이한 투여 간격에서의 개별 조성물의 투여, 또는 서로에 대한 개별 조성물의 적정(titration)을 위해 사용될 수 있다. 순응을 돕기 위해, 본 개시내용의 키트는 일반적으로 투여 지침을 포함한다.

본 발명은 또한 환자가 이전에 (예를 들어, 24시간 이내에) PD-1 길항제로 치료받은 적이 있는 경우, 세포 증식 장애를 치료하기 위해 아폽토시스 개시제 및 카스파제 억제제의 조합을 사용하는 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 환자가 이전에(예를 들어, 24시간 이내) 아폽토시스를 개시하는 제제 및 카스파제 억제제의 조합으로 치료받은 경우, 세포-증식 장애를 치료하기 위해 PD-1 길항제를 사용하는 용도를 제공한다.

본원에 개시된 치료 조합과 결합하여 사용될 수 있는 항바이러스 화합물은 B형 간염 바이러스(HBV) 억제제, C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 억제제, HCV 폴리머라제 억제제, HCV NS4A 억제제, HCV NS5A 억제제, HCV NS5b 억제제 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 억제제를 포함한다.

본원에 개시된 치료 조합과 결합하여 사용될 수 있는 항원 및 보조제는 B7 공동자극 분자, 인터류킨-2, 인터페론-γ, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40/0X-40 리간드, CD40/CD40 리간드, 사그라모스팀, 레바미솔, 백시니아 바이러스, 바실리 칼메트-궤린(Bacille Calmette-Guerin, BCG), 리포솜, 명반, 프로인트 완전 또는 불완전 보조제, 해독된 내독소, 광유, 리포레시틴과 같은 표면 활성 물질, 플루로닉 폴리올, 폴리음이온, 펩타이드, 및 오일 또는 탄화수소 에멀젼을 포함한다.

수산화알루미늄 또는 인산알루미늄과 같은 보조제를 첨가하여, 면역 반응을 촉발, 강화 또는 연장하는 백신의 능력을 증가시킬 수 있다. TLR-2, TLR-4, TLR-5, TLR-7, TLR-8, TLR-9, STING, 지질단백질, 지질다당류(LPS), 모노포스포릴지질 A, 리포테이코산, 이미퀴모드, 레시퀴모드에 대한 추가 작용제 뿐만 아니라, 톨 유사 수용체(TLR) 작용제인 CpG와 같은 사이토카인, 케모카인 및 박테리아 핵산 서열과 같은 추가 물질, 및 추가로 폴리 I:C와 같은 레티노산-유도성 유전자 I(RIG-I) 작용제가 또한 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있는 잠재적인 보조제이다.

본원에 개시된 치료 조합과 결합하여 사용될 수 있는 세포독성제의 예는 삼산화비소, 아스파라기나제(L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로도 알려짐)를 포함하지만, 이들에 제한되지는 않는다. 본원에 개시된 치료 조합과 결합하여 사용될 수 있는 화학요법제는 AEE788, 아비라테론 아세테이트, 알트레타민, AMG510, AMG706, 아미노프테린, 안히드로빈블라스틴, 안트라세네디온, ARQ197, 넬라라빈, 아스파라기나제, 아토르바스타틴, 아우리스타틴, 액시티닙, 아자시티딘, AZD0530, AZD2171, AZD6244, 벨로테칸, 벤다무스틴, 베타-라파콘, 베바시주맙, BI2536, BIBF1120, 블레오마이신, BMS-275183, 보르테조밉, 보스티닙, 부설판, 캄프토테신, 카페시타빈, 카보플라틴, 카보쿠온, 카무스틴, CEP701, 세툭시맙, 클로람부실, 클로르메틴, CI-1033, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로파라빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다사티닙, 도세탁셀, EKB-569, EMD-72000, 에노시타빈, 엔자스타우린, 에피루비신, 에를로티닙, ET-743, 에토포사이드, 에베롤리무스, EXEL0999, EXEL7647, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 포테무스틴, 게피티닙, 젬시타빈, GX15-070, HKI-272, 히드록시우레아, ICR-62, 이다루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 이스피네십, 익사베필론, 라파티닙, 라로탁셀, 류코보린, 로무스틴, 로바스타틴, 만노설판, 로바스타틴, 만노설판, 메클로르에타민, 멜팔란, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미톡산트론, MLN-518, MS-275, 나파부카신, 네다플라틴, 닐로티닙, 니무스틴, 오르타탁셀, 오시머티닙, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파니투무맙, 파조파닙, PD0325901, 페메트렉세드, 펜토스타틴, PKC-412, 플리카마이신, 프레드니무스틴, 프로카바진, PTK787, 랄티트렉세드, 라니무스틴, 루비테칸, 사파시타빈, 사트라플라틴, 셀리시클립, 세무스틴, 심바스타틴, 소라페닙, 스트렙토조신, 수니티닙, 탁솔, 테모졸로미드, 템시롤리무스, 테니포사이드, 테세트탁셀, 티오구아닌, 티오테파, 토포테칸, 트레오설판, 트리아지쿠온, 트리에틸렌멜라민, 트리플라틴 테트라니트레이트, 트로포스파미드, 우라실 머스타드, 우라무스틴, 반데타닙, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 빈졸리딘, XL119, XL880 및 ZD6474를 포함한다.

본 개시내용에 의해 제공되는 치료제 및 조성물은 임의의 적합한 장내 또는 비경구 투여의 경로를 통해 투여될 수 있다. 투여의 용어 "장내 경로"는 위장관의 임의의 부분을 통한 투여를 지칭한다. 장내 경로의 예는 구강, 점막, 협측 및 직장 경로 또는 위내 경로를 포함한다. "비경구 투여 경로"는 장내 경로 이외의 투여 경로를 지칭한다. 비경구 투여 경로의 예는 정맥내, 근육내, 피부내, 복강내, 종양내, 방광내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 기관내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내, 피하 또는 국소 투여를 포함한다. 본 개시내용의 치료제 및 조성물은 경구 섭취, 비위관, 위루관, 주사, 주입, 이식형 주입 펌프 및 삼투 펌프와 같은 임의의 적합한 방법을 사용하여 투여될 수 있다. 적절한 투여 경로 및 방법은 사용되는 특정 항체, 원하는 흡수 속도, 사용되는 특정 제제 또는 제형, 치료할 장애의 유형 또는 중증도, 특정 작용 부위 및 환자의 상태와 같은 여러 요인에 따라 달라질 수 있고, 이는 당업자에 의해 용이하게 선택될 수 있다.

일 실시예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 0.5 mg, 약 1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 40 mg, 약 80 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 예를 들어, 종양내, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 이러한 용량은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 또는 2일마다 투여될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 0.5 mg 내지 약 250 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 5 mg 내지 약 50 mg, 약 0.5 mg, 약 5 mg, 약 25 mg 범위의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 예를 들어, 종양내, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 이러한 용량은 1일 1회 투여, 1일 2회 투여, 또는 2일마다 투여될 수 있다.

또 다른 실시예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 종양내 전달 약 0.5 mg, 종양내 전달 약 5 mg, 종양내 전달 약 10 mg, 종양내 전달 약 20 mg, 종양내 전달 약 40 mg, 종양내 전달 약 80 mg, 종양내 전달 약 150 mg, 종양내 전달 약 200 mg, 종양내 전달 약 250 mg, 예를 들어, 약 250mg/일의 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 특히 체중이 50 내지 120kg, 예를 들어 70kg과 100kg인 환자에 대해 적용될 수 있다.

일부 실시예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 0.5 mg/일, 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 25 mg/일, 약 30mg/일, 약 40mg/일, 약 50mg/일, 약 75mg/일, 약 100mg/일 범위의 용량으로 종양내로 전달되어 투여된다. 이러한 용량은 또한 예를 들어, 종양내, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 이러한 요법은 특히 체중이 50 내지 120kg인 환자, 예를 들어 70kg과 100kg인 환자에 대해 적용될 수 있다.

본 발명의 일부 실시예에서, 카스파제 억제제, 예를 들어 엠리카산은 약 0.5 mg 1일 2회, 약 5 mg 1일 2회, 약 10 mg 1일 2회, 약 25 mg 1일 2회, 약 50 mg 1일 2회, 약 75 mg 1일 2회, 약 100 mg 1일 2회의 용량으로 종양내 투여된다. 이러한 용량은 또한 예를 들어, 종양내, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다.

일 실시예에서, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 도세탁셀; 및 (2) 약 0.5 mg 내지 약 50 mg의 엠리카산을 포함한다. 예를 들어, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg의 도세탁셀; 및 (2) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.5 mg 또는 5 mg 또는 10 mg 또는 25 mg 또는 50 mg 또는 100 mg 또는 200 mg 또는 250 mg의 엠리카산을 포함한다. 이러한 조합은 종양 내로 전달될 수 있다.

PD-1 길항제는 연속 주입에 의해, 또는 예를 들어, 매일, 매주 1-7회, 매주, 격주, 매월, 격월로, 분기별로, 반년마다, 매년 등으로 투여되는 투여량으로 제공될 수 있다. 이러한 투여량은 예를 들어, 정맥내, 피하, 국소, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척수내 또는 흡입에 의해 제공된다. 치료 간격에 대한 총 투여량은 일반적으로 적어도 0.05㎍/kg 체중, 보다 일반적으로 적어도 0.2㎍/kg, 0.5㎍/kg, 1㎍/kg, 10㎍/kg, 100㎍/kg, 0.25mg/kg, 1.0 mg/kg, 2.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg 또는 그 이상이다. 투여량은 또한 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 30, 100, 300㎍/mL 또는 그 이상과 같이 대상체의 혈청에서 PD-1 길항제의 미리 결정된 목표 농도를 달성하기 위해 제공될 수 있다. 일 실시예에서, PD-1 길항제는 21일마다 1회 200 mg 용량으로 투여된다. 다른 실시예에서, PD-1 길항제는 10, 20, 50, 80, 100, 200, 500, 1000 또는 2500 mg/대상체로, 매주, 격주로, "4주마다", 매월, 격월로 또는 분기별로 피하 또는 정맥내 투여된다.

일 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 생물학적 등가 용량(BED)의 방사선 요법을 투여받는다. 또 다른 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 시간-조정된 BED를 투여받는다. 또 다른 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 방사선 요법의 과다분할(감소된 분획 크기, 1일 2회 이상) 용량을 투여받는다. 또 다른 실시예에서, 이를 필요로 하는 대상체는 방사선 요법의 저분획(더 적은 분획, 더 큰 분획당 용량) 용량을 투여받는다.

일 실시예에서, 방사선 요법은 약 10 Gy 내지 약 200 Gy의 총 용량으로 투여된다. 또 다른 실시예에서, 방사선 요법은 약 10 Gy, 약 20 Gy, 약 30 Gy, 약 40 Gy, 약 50 Gy, 약 60 Gy, 약 70 Gy, 약 80 Gy, 약 90 Gy, 약 100 Gy, 약 110 Gy, 약 120 Gy, 약 130 Gy, 약 140 Gy, 약 150 Gy, 약 160 Gy, 약 170 Gy, 약 180 Gy, 약 190 Gy, 약 200 Gy의 총 용량으로 투여된다. 이러한 용량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 주당 1-7회, 매주, 격주, 매월, 격월로 투여될 수 있다.

일 실시예에서, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 약 10 Gy 내지 약 200 Gy 총 용량의 방사선 요법; (2) 약 0.5 mg 내지 약 250 mg의 엠리카산; 및 (3) 약 0.05㎍/kg 체중 내지 약 50mg/kg 체중의 PD-1 경로 길항제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 약 10 Gy, 약 20 Gy, 약 30 Gy, 약 40 Gy, 약 50 Gy, 약 60 Gy, 약 70 Gy, 약 70 Gy, 약 80 Gy, 약 90 Gy, 약 100 Gy, 약 110 Gy, 약 120 Gy, 약 130 Gy, 약 140 Gy, 약 150 Gy, 약 160 Gy, 약 170 Gy, 약 180 Gy, 약 190 Gy, 약 200 Gy 총 용량의 방사선 요법; (2) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.5 mg 또는 5 mg 또는 10 mg 또는 20 mg 또는 50 mg 또는 100 mg의 엠리카산; 및 (3) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.05㎍/kg 체중, 약 0.2㎍/kg, 약 0.5㎍/kg, 약 1㎍/kg, 약 10㎍/kg, 약 100㎍/kg, 약 0.25mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg의 PD-1 경로 길항제를 포함한다.

일 실시예에서, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 도세탁셀; (2) 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 엠리카산; 및 (3) 약 0.05㎍/kg 체중 내지 약 50mg/kg 체중의 PD-1 경로 길항제를 포함한다. 예를 들어, 제약 조합, 예를 들어 고정 또는 자유 조합은 (1) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.1 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 30 mg, 약 40 mg, 약 50 mg, 약 100 mg의 도세탁셀; (2) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.5 mg 또는 5 mg 또는 10 mg 또는 25 mg 또는 50 mg 또는 100 mg의 엠리카산; 및 (3) 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염으로서, 약 0.05㎍/kg 체중, 약 0.2㎍/kg, 약 0.5㎍/kg, 약 1㎍/kg, 약 10㎍/kg, 약 100㎍/kg, 약 0.25mg/kg, 약 1.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg, 약 5.0 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg의 PD-1 경로 길항제를 포함한다.

다양한 유형의 암이 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 조절되지 않은 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 기술한다.

특정 실시예에서, 본원에 개시된 조성물 및 방법으로 치료될 수 있는 암은 폐암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 식도암, 위식도 접합부 암, 위암, 결장암, 결장직장암, 두경부암, 뇌암, 신경교종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 반나얀-조나나(Bannayan-Zonana) 증후군, 코든병, 레르미트 뒤클로(Lhermitte-Duclos)병, 염증성 유방암, 윌름(Wilm) 종양, 유잉(Ewing) 육종, 횡문근육종, 뇌실막종, 유방암, 수모세포종 자궁암, 신장암, 방광암, 간암, 외음부암, 복막암, 갑상선암, 육종, 편평세포암, 흑색종, 침샘암, 간세포암, 백혈병, 림프종, 골수종, GIST(위장관 기질), 고환암 및 미지의 원발성 암(즉, 전이된 암이 발견되었지만 원래 암 부위가 알려지지 않은 암)을 포함한다. 특정 실시예에서, 암은 성인 환자에게 존재하고; 추가 실시예에서, 암은 소아 환자에게 존재한다. 특정 실시예에서, 암은 AIDS-관련된다.

특정 실시예에서, 암은 뇌 및 척수암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 뇌 및 척수암은 역형성 성상세포종, 교모세포종, 성상세포종 및 골신경아세포종(후각 모세포종으로도 알려짐)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 뇌암은 성상세포 종양(예를 들어, 모상세포 성상세포종, 뇌실막하 거대 세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 2차 성체 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종), 희소돌기아교종 종양(예를 들어, 희소돌기아교종 및 역형성 희소돌기아교종), 희소성상세포 종양(예를 들어, 희소성상세포종 및 역형성 희소성상세포종), 뇌실막종(예를 들어, 유두종, 골수종), 수모세포종, 원시 신경외배엽 종양, 신경초종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종, 뇌하수체 선종, 뇌간 신경교종, 소뇌 성상세포종, 대뇌 성상세포종/악성 신경교종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 원발성 중추신경계 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시예의 특정 예에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 및 천막상 원시 신경외배엽 종양(sPET)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포 암종(HNSCC)를 포함하는 두경부암, 비인두암, 비강 및 부비동암, 하인두암, 구강암(예를 들어, 편평 세포 암종, 림프종 및 육종), 입술암, 구인두암, 타액선 종양, 후두암(예를 들어, 후두 편평 세포 암종, 횡문근육종), 및 눈암 또는 안구암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 안구암은 안내 흑색종 및 망막모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 백혈병 및 혈액암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 골수증식성 신생물, 골수이형성 증후군, 골수이형성/골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병(AML), 골수이형성 증후군(MDS), 만성 골수성 백혈병(CML), 골수증식성 신생물(MPN), MPN 후 AML, MDS 후 AML, del(5q)-관련 고위험 MDS 또는 AML, 모세포기 만성 골수성 백혈병, 혈관면역모구성 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 랑게란스 세포 조직구증, 모발상 세포 백혈병, 및 형질세포종와 다발성 골수종을 포함하는 형질 세포 신생물을 이루는 군으로부터 선택된다. 여기에 언급된 백혈병은 급성 또는 만성일 수 있다.

특정 실시예에서, 암은 피부암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 피부암은 흑색종, 편평 세포암, 및 기저 세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 피부암은 절제불가능 또는 전이성 흑색종이다.

특정 실시예에서, 암은 생식계의 암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 유방암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 자궁내막암, 전립선암, 음경암, 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시예의 특정 예에서, 암은 관 암종 및 엽상 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 유방암이다. 이들 실시예의 특정 예에서, 유방암은 남성 유방암 또는 여성 유방암일 수 있다. 이들 실시예의 보다 구체적인 예에서, 유방암은 삼중-음성 유방암이다. 이들 실시예의 특정 예에서, 암은 편평 세포 암종 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 자궁경부암이다. 이들 실시예의 특정 예에서, 암은 상피암으로 이루어진 군으로부터 선택된 난소암이다.

특정 실시예에서, 암은 위장계의 암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 식도암, 위암(위장암으로도 알려짐), 위장 유암종, 췌장암, 담낭암, 결장직장암, 및 항문암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시예의 예에서, 암은 식도 편평 세포 암종, 식도 선암종, 위 선암종, 위장관 유암종, 위장관 기질 종양, 위 림프종, 위장관 림프종, 췌장의 고형 가유두 종양, 췌장모세포종, 섬세포 종양, 선상 세포 암종 및 관 선암종을 포함하는 췌장 암종, 담낭 선암종, 결장직장 선암종, 및 항문 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 간 및 담관암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 간암(간세포 암종으로도 알려짐)이다. 특정 실시예에서, 암은 담관암(담관암종으로도 알려짐)이고; 이들 실시예의 경우, 담관암은 간내 담관암종 및 간외 담관암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 신장 및 방광암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 신장 세포암, 윌름스 종양, 및 이행 세포암으로 이루어진 군으로부터 선택된 신장암이다. 특정 실시예에서, 암은 요로상피암(전환 세포 암종), 편평 세포 암종, 및 선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 방광암이다.

특정 실시예에서, 암은 골암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 골암은 골육종, 골의 악성 섬유성 조직구종, 유잉 육종, 척색종(척추를 따른 골암)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 폐암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 폐암은 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 기관지 종양, 및 흉막 폐모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 악성 중피종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 상피 중피종 및 육종종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 육종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 육종은 중심 연골육종, 중심 및 골막 연골종, 섬유육종, 건초의 투명 세포 육종, 및 카포시 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 림프종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 호지킨 림프종(예를 들어, 리드-스턴버그 세포), 비-호지킨 림프종(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 균상 식육종, 세자리 증후군, 원발성 중추신경계 시스템 림프종), 피부 T 세포 림프종, 원발성 중추신경계 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 선암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 부신피질암(부신피질 암종 또는 부신피질 암종으로도 알려짐), 갈색세포종, 부신경절종, 뇌하수체 종양, 흉선종 및 흉선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 갑상선암으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 갑상선암은 갑상선 수질 암종, 유두 갑상선 암종, 및 여포성 갑상선 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 생식 세포 종양으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 암은 악성 두개외 생식 세포 종양 및 악성 생식선 외 생식 세포 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시예의 특정 예에서, 악성 생식선외 생식 세포 종양은 비종 및 정상종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 암은 심장 종양으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 심장 종양은 악성 기형종, 림프종, 횡문근육종, 혈관육종, 연골육종, 유아 섬유육종 및 활액 육종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 양성 유두종증, 양성 신생물 질환 및 임신 영양막 질환으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 양성 신생물성 질환은 피부 유두종(사마귀) 및 생식기 유두종으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 임신성 융모성 질환은 포자충, 및 임신성 융모성 신생물(예를 들어, 침습성 점, 융모막암종, 태반 부위 융모성 종양, 및 상피성 융모성 종양)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 실시예에서, 세포 증식 장애는 전이된 암, 예를 들어 결장직장암으로부터의 간 전이이다.

특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 고형 종양 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 진행성 또는 전이성 고형 종양 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 보다 구체적인 특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 악성 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 유방 선암종 및 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러일 실시예의 측면에서, 림프종은 미만성 거대 B-세포 림프종, 여포성 림프종, 외투 세포 림프종, 소림프구성 림프종, 종격동 거대 B-세포 림프종, 비장 변연대 B-세포 림프종, 점막 관련 림프 조직(malt)의 영역 B 세포 림프종(맥아)의 두경부 종양, 결절 변연 영역 B 세포 림프종, 림프형질구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종, 역형성 대세포 림프종(원발성 피부형), 역형성 대세포 림프종(전신형), 말초 T 세포 림프종, 혈관면역모세포 T 세포 림프종, 성인 T 세포 림프종/백혈병, 비강형 림프절외 K/T 세포 림프종, 장병증 관련 T 세포 림프종, 감마/델타 간비장 T 세포 림프종, 피하 지방층염유사 T 세포 림프종, 균상식육종 및 호지킨 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시예에서, 세포 증식 장애는 III기 암 또는 IV기 암으로 분류된다. 이러한 실시예의 경우, 암은 외과적으로 절제할 수 없다.

본 발명의 특정 화합물은 특정 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체, R-거울상 이성질체 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세믹 혼합물, 및 이들의 다른 혼합물을 포함하는 모든 이러한 화합물이 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환체에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.

임의의 다양한 이성질체 비율을 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 두 개의 이성질체만 결합된 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1 또는 100:0 이성질체 비율을 함유하는 혼합물이 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해 유사한 비율이 고려된다는 것을 쉽게 이해할 것이다.

예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요한 경우, 이는 비대칭 합성 또는 비대칭 보조제에 의해 제조될 수 있는데, 이는 생성된 부분입체 이성질체 혼합물이 분리되고 분열된 보조 기가 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체 염은 적절한 광학-활성 산 또는 염기로 형성되고, 이어서 당업계에 잘 알려진 크로마토그래피 방법 또는 분별 결정화에 의해 부분입체 이성질체의 분해가 뒤따르고, 후속적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수할 수 있다.

동위원소-표지된 화합물은 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 본원에 사용된 "동위원소-표지된 화합물"은 각각 본원에 기재된 바와 같은 약학적 염 및 그의 프로드러그을 포함하는 본 명세서에 개시된 화합물을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 원자는 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다. 여기서 개시된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 예를 들어 ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, 각각 ¹⁸F 및 ³⁶Cl와 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.

본 명세서에 개시된 화합물을 동위원소-표지함으로써, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중수소(³H) 및 탄소-14(¹⁴C) 표지된 화합물은 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 또한, 중수소(²H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 약학적 염, 에스테르, 및 이의 프로드러그를 포함하는 본 명세서에 개시된 동위원소 표지된 화합물은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.

추가로, 일반적으로 풍부한 수소(¹H)를 중수소와 같은 보다 무거운 동위원소로 치환하면, 예를 들어 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 특성으로 인해 특정 치료 이점을 얻을 수 있고, 따라서 개선된 효능, 안전성 및/또는 내약성을 갖는 약물을 생성할 수 있다. 일반적으로, 풍부한 ¹²C를 ¹³C로 대체하여 이점을 얻을 수도 있다(WO 2007/005643, WO 2007/005644, WO 2007/016361 및 WO 2007/016431 참조)

입체 이성질체(예를 들어, 시스 및 트랜스 이성질체) 및 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 광학 이성질체(예를 들어, R 및 S 거울상 이성질체)뿐만 아니라, 이러한 이성질체의 라세미, 부분입체 이성질체 및 기타 혼합물은 본 개시내용의 범위 내에 속한다.

본 발명의 화합물은 이의 제조 후에, 바람직하게는 단리 및 정제되어, 95 중량% 이상의 양("실질적으로 순수한")을 함유하는 조성물을 수득하고, 이어서 이를 기재된 바와 같이 사용하거나 제형화한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 99% 이상 순수하다.

본 발명의 화합물의 용매화물 및 다형체가 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.

임의의 적절한 투여 경로, 예를 들어 비경구, 정맥내, 피하, 근육내, 뇌실내, 체내, 복강내, 직장 또는 경구 투여가 사용될 수 있다. 특정 환자에 대한 가장 적합한 투여 수단은 치료하는 질병 또는 질환의 성질 및 중증도, 또는 사용되는 요법의 성질, 및 활성 화합물의 성질에 좌우될 것이다.

비경구 주사용 조성물은 제약상 허용가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카르복시메틸셀룰로오스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예를 들어, 올리브 오일), 및 에틸 올레이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

이러한 조성물은 또한 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라겐, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함함으로써 보장될 수 있다. 또한, 당, 염화나트륨 등과 같은 등장화제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 약학적 형태의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제를 포함함으로써 얻을 수 있다.

본 명세서에 개시된 재료, 조성물, 및 성분은 개시된 방법 및 조성물을 위해 사용될 수 있거나, 함께 사용될 수 있거나, 그 제조에 사용될 수 있거나, 또는 이들의 생성물이다. 이들 물질의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 이들 화합물의 각각의 다양한 개별적 및 집합적 조합 및 치환에 대한 구체적인 언급은 명시적으로 개시되지 않을 수 있지만, 각각은 본원에서 구체적으로 고려되고 설명된다는 것이 이해된다. 예를 들어, 방법이 개시 및 논의되고 방법을 포함하는 다수의 분자에 대해 이루어질 수 있는 다수의 변형이 논의되는 경우, 특별히 달리 명시되지 않는 한, 방법의 각각 및 모든 조합 및 치환, 및 가능한 변형이 구체적으로 고려된다. 유사하게, 이들의 임의의 서브세트 또는 조합도 구체적으로 고려되고 개시된다. 이러한 개념은 개시된 조성물을 사용하는 방법의 단계를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는 본 개시내용의 모든 측면에 적용된다. 따라서, 수행될 수 있는 다양한 추가 단계가 있는 경우, 이들 추가 단계 각각은 개시된 방법의 임의의 특정 방법 단계 또는 방법 단계의 조합으로 수행될 수 있으며, 그러한 각각의 조합 및 조합의 서브세트가 구체적으로 고려되며 개시된 것으로 간주되어야 한다.

하기 실시예는 본 발명의 실시를 예시하기 위한 것이며, 어떤 식으로든 제한하지 않는다.

실시예들

예시적인 방법 및 재료가 여기에 설명되어 있지만, 여기에 설명된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 또한 본 개시내용의 실행 또는 테스트에서 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 예는 예시일 뿐이며, 제한하려는 의도가 아니다.

세포주 및 약물: MC38 및 B16 세포주는 각각 C57BL6 뮤린 결장 선암종 및 흑색종 세포로부터 유래되었다. 세포는 10% 열-불활성화 소태아혈청(FBS) 및 100U/mL 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 독수리 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium)DMEM)에서 유지되었다. CT26 세포는 뮤린 결장 선암종 세포로부터 유래되었고, 10% FBS 및 2mM 글루타맥스(GlutaMAX)가 포함된 RPMI1640에서 배양되었다. 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제 심바스타틴, 카스파제 억제제 엠리카산, Bcl2 억제제 베네토클락스, DNA 손상제 독소루비신 및 미세소관-안정화제 도세탁셀을 Chemscene에서 구입하였다.

아폽토시스 유동 세포 분석: 아폽토시스 검출을 위해 PI(BioLegend)가 포함된 FITC 아넥신(Annexin) V 아폽토시스 검출 키트를 사용하였다. MC38 세포를 1X10⁵ 세포/웰로 24-웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 배양하였다. 베네토클락스 3 μM, 독소루비신 1 μM, 도세탁셀 10 μM 및 심바스타틴 10 μM의 약물 농도를 갖는 작업 용액을 제조하기 위해 DMSO 약물 스톡을 DMEM에서 희석하였다. 약물 병용 치료 군에서는 희석된 베네토클락스, 독소루비신, 도세탁셀 및 심바스타틴 DMEM 배지에, 10 μM 엠리카산을 10 μM까지 첨가하였다. 24시간 처리 후, 세포를 수집하고 아넥신 V/PI 스테이닝을 위한 단일 세포 현탁액으로 해리하였다. 세포를 차가운 BioLegend의 세포 스테이닝 완충액으로 두 번 세척한 다음, 100mL 아넥신 V 바인딩 완충액에서 재현탁하였다. 5mL FITC 아넥신 V 및 10mL 프로피디움 요오드화물(Propidium Iodide)(PI) 용액을 각 샘플에 첨가하였다. 샘플을 부드럽게 볼텍싱하고 어두운 곳에서 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 세포 스테이닝 완충액으로 샘플을 한 번 세척하고, 유동 세포 분석을 위해 500mL 세포 스테이닝 완충액에서 세포를 다시 재현탁하였다. 데이터는 BD Accuri™ C6 및 유동 세포 분석기에 기록되었고, FlowJo 소프트웨어로 분석하였다.

인터페론-베타(IFNβ) ELISA 분석: MC38 세포 배양 상청액을 약물 처리 후 24시간에 수집하였고(각각 심바스타틴 10μM, 베네토클락스 3μM, 독소루비신 1μM 및 도세탁셀 10), IFNβ ELISA 측정을 위해 -80°C에서 보관하였다. IFNβ의 농도는 제조사의 지시에 따라 베리킨(VeriKine)-HS 인터페론 베타 혈청 ELISA 키트(PBL Assay Science)로 측정하였다. 흡광도 데이터는 바이오텍 시너지(BioTek synergy) 4 플레이트 리더를 사용하여 450 nm에서 기록하였고, GraphPad 소프트웨어로 분석하였다.

카스파제-3 활성 분석: 카스파제-3 활성은 시그마 카스파제 3 분석 키트(Fluorimetric)를 사용하여 측정하였다. 요약하면, MC38 세포를 96-웰 플레이트에서 배양하고, 각각 도세탁셀 및 도세탁셀/엠리카산 조합으로 처리하였다. 카스파제-3 활성에 대한 도세탁셀의 용량-의존적 효과는 MC38 세포에서 테스트되었다. 도세탁셀/엠리카산 조합 치료는 도세탁셀-유도된 카스파제-3 활성을 역전시키기 위해 적용되었다. 24시간 약물 처리 후, 세포를 얼음 위에서 20분 동안 25 μL 1 X 용해 완충액에서 용해시킨 다음, 200 μL의 16.7M Ac-DEVD-AMC 기질 용액을 첨가하여, 어두운 곳에서 30분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 형광 신호는 여기 360 nm 및 방출 460 nm에서 바이오텍 시너지 4 플레이트 판독기에서 판독되었다.

PD-L1 발현 유동 세포 분석: 세포 표면 PD-L1 발현은 유동 세포 분석에 의해 검출되었다. 세포를 24-웰 플레이트에 플레이팅하고, 1 μM 도세탁셀, 10 μM 엠리카산 및 두 약물의 조합으로 처리하였다. 처리되지 않은 세포를 대조군으로 사용하였다. 처리 24시간 후, 세포를 분리하고 PD-L1 스테이닝을 위해 BioLegend PE 항-마우스 PD-L1 항체(MIH7 클론)를 사용하여 수득하였다. PD-L1 발현은 BD Accuri C6 및 유동 세포분석기에서 측정하였고, PD-L1의 평균 밀도는 FlowJo V10 소프트웨어로 분석하였다.

생체내 연구: 9주 나이의 암컷 C57BL6 및 Balb/C 마우스를 미국 메릴랜드주 잭슨 연구소에서 입수하였다. 1:2 분할(split)로 매주 2회 패시지(passage)를 만들고, 10% FBS(HyClone, Ft. Collins, CO)가 보충된 DMEM:F12에서 배양하였다. 접종을 위해, 대략 5-8x10⁵ 세포를 100 ㎕의 PBS(Becton Dickinson Labware, Bedford, MA)에 현탁시키고, 마우스 옆구리에 피하 주사하였다. 대부분의 마우스는 접종 후 5일 이내에 만져지는 종양이 발생하였다. 종양 보유 마우스를 투여 연구를 위해 5 내지 8마리 마우스의 코호트로 그룹화하였다. 종양 크기가 50-100 mm³인 마우스를 처리 그룹 간에 무작위로 지정하였다. 기준선 종양 부피가 확립되었고 투여 개시는 0일에 시작되었다. 엠리카산은 3-4일 동안 종양내 또는 복강내로 염으로서 투여되었다. 도세탁셀을 사용하는 경우, 엠리카산 투여 전날, Tween80/PEG300 또는 Tween80/에탄올에서 PBS와 함께 복강내 또는 정맥내 투여하였다. 엠리카산 및 도세탁셀은 Tween80/PEG300에서 공동 제형화되었고, PBS로 희석한 후 종양 내로 공동-투여되었다. 종양 부피는 표준 캘리퍼스를 사용하여 일주일에 두 번 측정하였고, (길이 x 너비²)/2로 계산하였으며, 여기서 길이와 너비는 각각 장축과 단축으로 정의되었다. 체중 측정은 0일째에 시작하여, 주 1회 반복하였다.

우리의 결과는 카스파제 억제제 엠리카산이 도 1에 도시된 바와 같이, MC38 세포에서 아폽토시스를 부분적으로 차단한다는 것을 입증하였다. 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제 심바스타틴, Bcl2 억제제 베네토클락스, DNA 손상제 독소루비신 및 미세소관-안정화제 도세탁셀은 모두 MC38 세포에서 실질적인 아폽토시스를 유도하였다. 10 μM의 카스파제 억제제 엠리카산의 첨가는 도 2, 도 3, 도 4 및 도 5에 각각 도시된 바와 같이, 이들 제제에 의해 유도된 아폽토시스를 상당히 감소시켰다.

우리의 데이터는 카스파제 억제제 엠리카산이 도 6에 도시된 바와 같이, MC38 세포에서 IFNβ 생산을 약간 향상시켰다는 것을 입증하였다. MC38 세포를 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제 심바스타틴, Bcl2 억제제 베네토클락스, DNA 손상제 독소루비신 및 미세소관-안정화제 도세탁셀로 처리하면, IFNβ 생산이 모두 약간 감소하였다. 그러나, 10 μM의 카스파제 억제제 엠리카산의 첨가는 도 7, 도 8 및 도 9에 각각 도시된 바와 같이, 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-CoA(HMGCoA) 환원효소 억제제 심바스타틴, DNA 손상제 독소루비신 및 미세소관-안정화제 도세탁셀에서 IFNβ 생산이 크게 향상되었다.

도세탁셀은 여러 종양 세포에서 세포독성을 나타내었고, ~1 μM에서 가장 효율적으로 카스파제-3 활성을 활성화시켰다. 엠리카산은 ~1 μM에서 카스파제-3 활성을 효과적으로 억제하기 시작했지만, ~10 μM에서 최대 활성에 도달하였다. 도세탁셀과 엠리카산의 바람직한 비율은 도세탁셀의 세포독성과 엠리카산의 IFN 효과가 모두 정점을 이루는 1:20 내지 1:2 사이였다(도 10a, 도 10b, 도 10c, 도 11a, 도 11b, 및 도 11c).

종양내 투여된 단독의 엠리카산은 도 12에 도시된 바와 같이 주사 부위에서 작은 MC38 종양(~50 mm³)으로 조절할 수 있었지만, 도 13에 도시된 바와 같이 원위부 종양 조절은 중간 정도였다.

더 크고 후기 단계의 종양(>100 mm³)을 조절하기 위해서는, 바람직한 효능을 달성하기 위해 도세탁셀의 첨가가 필요하였다. 도 14 및 도 15에 도시된 바와 같이 전신 투여된 도세탁셀은 엠리카산의 종양 조절을 개선시켰고, 도세탁셀과 엠리카산을 도 17에 도시된 바와 같이 종양 내로 공동-투여함으로써, 최대 효능을 달성하였다. 종양내 투여된 엠리카산은 압스코팔 효과를 유도할 수 없었지만, 엠리카산 및 이의 도세탁셀과의 조합에 의해 치료된 마우스는 도 16에 도시된 바와 같이 재감염된(rechallenged) 종양을 배격할 수 있었다.

전이성 암을 조절하는 한 가지 방법은 도세탁셀 및 엠리카산을 전신적으로 투여하는 것이었다. 도 18에 도시된 바와 같이, 복강내 투여된 엠리카산은 고용량으로 정맥내 투여된 도세탁셀의 전신 종양 조절을 개선하였다. 종양내 투여된 엠리카산 및 이의 도세탁셀과의 조합은 도 21에 도시된 바와 같이, 종양 세포에서 PD-L1 발현을 상향조절하였고, 이는 전신 면역 억제를 악화시킬 수 있다. 전이성 암을 조절하는 또 다른 방법은 종양내 투여된 엠리카산, 도세탁셀 또는 방사선 요법을 PD-1 경로 길항제와 병용하는 것이다.

종양내 투여된 엠리카산은 또한 도 19 및 도 20에 도시된 바와 같이, 다른 종양 모델에서 종양 조절 효능을 보여주었다.

IFNβ은 CD8 T 세포의 교차 프라이밍과 같은 항-종양 면역의 몇 가지 중요한 단계를 담당하는 주요 초기 선천성 면역 반응 신호이며, 이는 암 치료제로서 STING 및 톨-유사 수용체 작용의 필수 성분이다. 치료적으로 유도된 아폽토시스는 카스파제 억제에 의해 느려질 수 있지만, 일단 아폽토시스가 시작되면 되돌릴 수 없다. 유도된 IFNβ는 TNFα와 같은 다른 사이토카인과 함께 보다 효과적인 면역 반응을 조직화하여, 방사선 요법이나 화학요법제에 의해 개시된 아폽토시스에 더하여, 염증성 카스파제와 무관한(caspase-independent) 세포 사멸을 통해 종양 성장을 제어할 수 있다.

대부분의 암은 국소적인 단계에서 진단되지만, 많은 인구를 표적으로 하여 합리적으로 설계된 항암제는 부족하다. 대부분의 약물은 초기 단계 암의 치료와 양립할 수 없는 안전성 프로파일을 가진 전이성 질병을 위해 설계되었다. 엠리카산은 짧은 기간의 약물 적용으로 종양 조직에서 아폽토시스 카스파제를 완전히 비활성화하기에 충분하기 때문에, 국소 투여에 적합한 공유 억제제이다. IFN 생산을 위해서는 단지 종양 조직과 면역계만 필요하기 때문에, 이러한 메커니즘의 면역원성 특성은 또한 국소 투여를 선호한다.

종양내 투여된 엠리카산 단독, 또는 종양내 또는 전신 투여된 도세탁셀과의 조합은 중간 정도의 압스코팔 효과를 나타내었지만, 엠리카산에 의해 치료된 마우스는 재감염된 종양을 보다 효율적으로 배격할 수 있었다. 이것은 어느 정도의 면역 기억이 확립되었음을 나타내며, 국소 종양 치료 후 재발을 예방할 수 있다. 종양내 투여된 엠리카산과 도세탁셀은 PD-L1 발현을 상향 조절하는데, 이는 전신 면역 억제를 악화시킬 수 있고 전신 효능을 포함할 수 있다. PD-1 경로 길항제의 추가는 국소 및 전신 질환을 보다 효율적으로 제어할 것이다.

출원인의 개시 내용은 도면을 참조하여 바람직일 실시예에서 설명되며, 동일한 번호는 동일하거나 유사한 요소를 나타낸다. 본 명세서 전체에 걸쳐서, "일 실시예", "실시예" 또는 유사한 언어는 실시예와 관련하여 설명된 특정 특징, 구조 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐서, "일 실시예에서", "실시예에서" 및 유사한 언어와 같은 표현은 반드시 동일일 실시예를 지칭할 수도 있지만, 반드시 그러한 것이 아닐 수 있다. 실시예가 "포함하는"이라는 언어로 본 명세서에서 기재될 때마다, "구성되는" 및/또는 "필수적으로 구성되는"과 관련하여 기재된 유사일 실시예가 또한 제공된다는 것이 이해될 것이다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 여기에 인용된 모든 범위는 포괄적이며; 즉, 범위에는 범위의 상한 및 하한 값과 그 사이의 모든 값이 포함된다. 예로서, 본 명세서에 기재된 용량 범위, 백분율 등은 범위의 상한 및 하한 및 그 사이의 연속된 임의의 값을 포함한다.

출원인의 개시 내용의 설명된 특징, 구조 또는 특성은 하나 이상의 실시예에서 임의의 적절한 방식으로 결합될 수 있다. 본 명세서의 설명에서, 다수의 특정 세부 사항이 본 발명의 실시예들의 완전한 이해를 제공하기 위해 인용된다. 그러나, 관련 기술 분야의 당업자는 하나 이상의 특정 세부 사항 없이도, 또는 다른 방법, 구성 요소, 재료 등과 함께, 출원인의 구성 및/또는 방법이 실시될 수 있음을 인식할 것이다. 다른 예들에서, 공지된 구조들, 재료들 또는 동작들은 본 개시 내용의 모한일 측면들을 피하기 위해 상세히 도시되거나 설명되지 않는다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 본 개시 내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 기술되어 있다. 본 명세서에 인용된 방법은 개시된 특정 순서에 추가하여 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.

참조로 포함됨

특허, 특허 출원, 특허 공보, 저널, 서적, 논문, 웹 컨텐츠와 같은 다른 문서에 대한 참조 및 인용이 본 개시 내용에 기재되어있다. 모든 상기 문헌은 모든 목적을 위해 그 전체가 본원에 참고 문헌으로 포함된다. 여기에 참조로 포함되었으나, 여기에 명시적으로 제시된 기존 정의, 진술 또는 기타 공개 자료와 충돌하는 모든 자료 또는 그 일부는 통합된 자료와 본 발명의 자료 간에 충돌이 발생하지 않는 범위 내에서만 통합된다. 충돌이 발생하는 경우, 그러한 충돌은 우선적인 개시사항으로서 본 발명의 개시내용에 유리하게 해석되어야 한다.

등가물

대표적인 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 돕기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아니며, 또한 이들로 해석되어서는 안된다. 실제로, 여기에 도시되고 설명된 것 이외에, 본 발명의 다양한 변형 및 그 많은 실시예는 본 명세서의 전체 내용으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이며, 본 발명은 실시예 및 과학적 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함한다. 이 예들은 그 다양일 실시예들 및 그 등가물들에서 본 발명의 실시에 적용될 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침을 포함한다.

Claims

암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 카스파제 억제제 및 치료적 유효량의 아폽토시스 유도제를 이를 필요로 하는 대상체에게 동시에 또는 순차적으로 종양내 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항에 있어서, 치료적 유효량의 PD-1 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 카스파제 억제제는 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태인 방법.
제3항에 있어서, 상기 엠리카산은 염기 첨가 염의 형태인 방법.
제4항에 있어서, 상기 염기 첨가 염은 엠리카산 및 CH₃N(CH₂CH₂OH)₂(N-메틸 디에탄올아민)에 의해 형성되는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아폽토시스 유도제는 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아폽토시스 유도제는 방사선 요법인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PD-1 경로 억제제는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, 토리팔리맙, 도스타리맙, INCMGA00012, AMP-2514, AMP-2514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 더발루맙 및 KN035로부터 선택되는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 국소화된 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 위암, 신장 세포 암종, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 기저세포 암종, 피부 편평세포 암종, 보웬병, 췌장관암종, 두경부 편평세포 암종, 입술 편평세포 암종, 협점막 편평세포 암종, 구강 혀 편평세포 암종, 구강 편평 세포 암종, 타액 점막 표피양 암종 및 자궁 내막 암종으로부터 선택되는 방법.
제11항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 두경부 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는 방법.
암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 종양내 투여하는 것을 포함하는 방법.
제13항에 있어서, 치료적 유효량의 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 대상체에게 종양내 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제14항에 있어서, 치료적 유효량의 엠리카산 및 치료적 유효량의 도세탁셀이 단일 종양내 투여로서 공동-투여되는 방법.
제14항에 있어서, 치료적 유효량의 엠리카산 및 치료적 유효량의 도세탁셀이 별개의 종양내 투여로서 공동-투여되는 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 도세탁셀 및 엠리카산의 중량비가 약 1:20 내지 약 1:2 범위인 방법.
제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료적 유효량의 방사선 요법을 대상체에게 국소적으로 가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 종양내 투여 부위로부터 떨어진 부위에서의 암 성장이 억제되는 방법.
제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 종양내 투여가 암 성장의 전신 억제를 초래하는 방법.
제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 경로 억제제를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 국소화되는 방법.
제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 전이성인 방법.
제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 유방암, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 위암, 신장 세포 암종, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 간세포 암종, 교모세포종, 흑색종, 기저세포 암종, 피부 편평세포 암종, 보웬병, 췌장관암종, 두경부 편평세포 암종, 입술 편평세포 암종, 협점막 편평세포 암종, 구강 혀 편평세포 암종, 구강 편평 세포 암종, 타액 점막 표피양 암종 및 자궁 내막 암종으로부터 선택되는 방법.
제24항에 있어서, 암이 유방암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 두경부 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 간세포 암종 및 흑색종으로부터 선택되는 방법.
제13항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 엠리카산이 약 1 내지 약 10일의 기간 동안 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위의 1일 투여량으로 투여되는 방법.
제14항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 도세탁셀이 약 1 내지 약 10일의 기간 동안 약 0.5 mg 내지 약 50 mg 범위의 1일 투여량으로 투여되는 방법.
암을 치료하는 방법으로서,
치료적 유효량의 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 이를 필요로 하는 대상체에게 피하 투여하고, 상기 대상체에게 치료적 유효량의 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태를 정맥내 투여하는 것을 포함하는 방법.
엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제29항에 있어서, TWEEN80과 PEG300의 혼합물, 및/또는 TWEEN80과 에탄올의 혼합물을 포함하고, 이는 주사 전에 수용액으로 희석되는 제약 조성물.
제29항 또는 제30항에 있어서, 약 1 mg/mL 내지 약 40 mg/mL 범위의 엠리카산 농도, 약 1 mg/mL 내지 약 20 mg/mL 범위의 도세탁셀 농도, 및 약 5.0 내지 약 7.0 범위의 pH를 특징으로 하는 제약 조성물.
제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, -20℃ 조건에서 적어도 6개월 동안 안정화 가능한 제약 조성물.
제28항 내지 제32항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 단위 제형.
암, 또는 관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도.
암, 또는 관련 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조를 위한, 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태, 및 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도.
암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 엠리카산 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 용도.
제36항에 있어서, 암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 도세탁셀 또는 이의 제약상 허용가능한 형태의 사용과 조합된 용도.
제37항에 있어서, 암, 또는 관련 질병 또는 질환를 치료하기 위한 PD-1 경로 억제제의 사용과 추가 조합된 용도.
엠리카산 CH₃N(CH₂CH₂OH)₂ 염의 고체 형태.
제39항에 있어서, 실질적으로 순수한 고체 형태.
제39항 또는 제40항에 있어서, 실질적으로 결정질인 고체 형태.