KR20220140027A

KR20220140027A - 신경교종을 포함하는 암을 치료하기 위해 에플로르니틴 및 이의 유도체 및 동족체를 사용하기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20220140027A
Application number: KR1020227034401A
Authority: KR
Inventors: 빅터 에이. 레빈
Original assignee: 오버스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드
Priority date: 2016-03-24
Filing date: 2017-03-16
Publication date: 2022-10-17
Also published as: EP3432872B1; JP2022095882A; US20170273926A1; US20190091187A1; MX2018011536A; DK3432872T3; WO2017165187A1; AU2017236646A1; CA3018821C; JP2019509349A; IL261920A; KR102452370B1; PL3432872T3; KR20180124976A; CA3018821A1; ES2896735T3; EP3432872A1; AU2023200537A1; CN109152758A; EP3432872A4

Abstract

에플로르니틴은 신경교종, 특히 역형성 신경교종과 같은 WHO 등급 II 또는 등급 III의 신경교종을 치료하는 데 사용될 수 있는 제제이다. 에플로르니틴은 상기 신경교종을 더 높은 등급으로 진행시키는 원인이 될 수 있는 신경교종 내의 돌연변이를 억제하거나 방지할 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동종체를, 신경교종의 치료를 위한 통상적인 항신생물제, 폴리아민 운반체의 억제제, 폴리아민 동족체, 또는 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제와 같은 기타 제제와 함께, 포함할 수 있다.

Description

신경교종을 포함하는 암을 치료하기 위해 에플로르니틴 및 이의 유도체 및 동족체를 사용하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR USE OF EFLORNITHINE AND DERIVATIVES AND ANALOGS THEREOF TO TREAT CANCERS, INCLUDING GLIOMAS}

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 빅터 에이. 레빈 의학박사(Victor A. Levin, M.D.)에 의해 2016년 3월 24일자로 출원되고 발명의 명칭이 "신경교종을 포함하는 암을 치료하기 위해 에플로르니틴 및 이의 유도체 및 동족체를 사용하기 위한 조성물 및 방법"인 미국 가특허원 제62/312,623호의 이점을 청구하며, 상기 가특허원의 내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.

발명의 분야

본 발명은 신경교종을 포함하는 암을 치료하기 위해 에플로르니틴 및 이의 유도체 및 동족체를 사용하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

신경교종은 뇌종양의 가장 흔하고 심각한 형태의 하나이다. 신경교종은 세포 형태, 등급 및 위치에 의해 분류된다. 신경교종은 일반적으로 조직학적 특징을 공유하는 특정 유형의 세포에 따라 명명된다. 이들은 반드시 상기 신경교종이 유래하는 세포 유형인 것은 아니다. 신경교종의 주요 유형은 뇌실막세포종(뇌실막 세포), 성상세포종(성상세포), 핍지교종(핍지교세포), 뇌간신경교종(뇌간), 시신경교종(시신경 내부 또는 둘레의 세포), 및 혼합 신경교종(상이한 유형의 교세포로부터의 세포)이다. 신경교종은 이들의 등급, 일반적으로 WHO 분류에 따라 기술되는 등급에 따라 추가로 특징지워진다. 등급 I은 질환이 최소한으로 진행되고 최적의 예후를 갖는 가장 낮은 등급이고, 등급 I 신경교종은 일반적으로 양성으로 간주된다. 상기 WHO 분류의 등급 II는 그 다음으로 낮은 등급이다. 등급 II의 신경교종은 고분화되었지만 역형성은 아니다. 이들이 양성 추세를 나타내고 바람직한 예후와 관련이 있을 수도 있지만, 이들은 재발되고 등급이 높아져서 시간 경과에 따라 증증이 되는 경향이 있다. 높은 등급 신경교종, 즉 WHO 등급에서 등급 III 및 IV는 미분화 또는 역형성이며 명백하게 악성이다. 이들 등급은 최악의 예후를 수반한다. 신경교종은 또한 이들의 위치에 따라, 특정하게는 이들이 뇌에서의 막, 즉 천막의 상부 또는 하부에 있는 지에 따라 분류될 수 있다. 상기 천막은 대뇌를 소뇌로부터 분리한다. 천막상 신경교종은 성인에서 더 흔한 반면, 천막하 신경교종은 아동에서 더 흔하다. 뇌실막하세포종 또는 청소년 모양세포성 성상세포종(JPA)과 같은 특정 유형의 신경교종은 비침해성이거나 침해성이 훨씬 적은 경향이 있다.

신경교종의 증상은 일반적으로 중추신경계의 어느 부분이 영향을 받는지에 달려 있다. 뇌 내의 신경교종은 두통, 구토, 발작, 초점 약화, 새로운 기억을 형성하는 문제, 언어능력 문제, 및 종양 성장의 결과로서의 뇌신경 장애를 야기할 수 있다. 시신경의 신경교종은 시각장애 또는 시력 손실을 야기할 수 있다. 척수의 신경교종은 통증, 약화, 또는 사지 중의 하나 이상에서의 무감각을 야기할 수 있다. 일반적으로, 신경교종은 혈류를 통해 전이되지 않지만, 뇌척수액을 통해 퍼질 수 있고 척수에서 드랍 전이(drop metastases)를 야기할 수 있다.

신경교종의 정확한 원인은 알려져 있지 않다. 1형 또는 2형 신경섬유종증 또는 결절성 경화증과 같은 특정한 유전적인 유전자 장애가 이들의 진행에 취약할 수 있다. 다수의 종양유전자가 신경교종 발병 및 진행과 연관될 수 있다. 다수의 신경교종이 거대세포바이러스로 감염되는데, 상기 거대세포바이러스는 신경교종의 진행을 촉진시킬 수 있다. 상기 DNA 수선 유전자 ERCC1, ERCC2(XPD) 및 XRCC1의 생식-계열(유전된) 다형성은 신경교종의 위험을 증가시킬 수 있다. 이는 DNA 손상의 변형되거나 결핍된 수선이 신경교종의 형성에 기여할 수 있음을 지시한다. 과도한 DNA 손상은 병변간 합성을 통해 돌연변이를 야기할 수 있다. 또한, 불완전한 DNA 수선은 후성적 변형 또는 후성변이를 야기할 수 있다. 이러한 돌연변이 및 후성변이는 이후 자연적인 선택 과정에 의해 암으로의 진행을 유도할 수 있는 증식적 이점을 갖는 세포를 제공할 수 있다. DNA 수선 유전자의 후성적 억압이 산발성 교모세포종의 진행에서 종종 발견된다. 예를 들면, 상기 DNA 수선 유전자 MGMT 프로모터의 메틸화는 교모세포종의 상당 분획에서 관찰되었다. 추가로, 일부 교모세포종에서, 상기 MGMT 단백질은 후성적 변형의 또 다른 유형으로 인해 결핍된다. MGMT 단백질 발현은 또한 상기 MGMT 단백질을 생성하기 위한 상기 MGMT 메신저 RNA의 능력을 억제하는 마이크로 RNA의 농도 증가로 인해 감소될 수도 있다. 메틸화 MGMT 프로모터가 없는 교모세포종에서 마이크로RNA miR-181d의 농도는 MGMT의 단백질 발현과 역상관관계라는 점과 miR-181d의 직접 표적이 상기 MGMT mRNA 3'UTR이라는 점이 밝혀졌다. 또 다른 DNA 수선 단백질, ERCC1의 발현에서 후성적 감소는 다수의 신경교종에서 발견되었으며, 일부 경우 상기 감소는 감소되거나 부재하는 ERCC1 단백질 발현이 감소하거나 부재함으로 인한 것이다. 다른 경우, 상기 감소는 상기ERCC1 프로모터의 메틸화로 인한 것이다. 소수의 경우, 상기 감소는 ERCC1 발현에 영향을 주는 마이크로RNA에서의 후성적 변현으로 인한 것일 수 있다. DNA 수선 유전자의 발현이 감소하는 경우, DNA 손상은 증가된 농도에서 세포 중에 축적될 수 있다. 신경교종에서, 돌연변이는 이소시트레이트 디하이드로게나제 유전자 IDH1 및 IDH2에서 종종 발생한다. 이들 돌연변이는 과량의 대사 중간체 2-하이드록시글루타레이트를 생성시킬 수 있는데, 이는 히스톤 및 DNA 프로모터 메틸화를 변경시키는데 중요한 주요 효소에서 촉매적 위치에 결합한다. 이는 프로모터 과메틸화 및 종양 억제 유전자(예: DNA 수선 유전자 MGMT 및 ERCC1)의 동반 침묵을 야기할 수 있는 DNA CpG 섬 메틸화제 표현형(CIMP)을 초래할 수 있다. 추가로, IDH1 및 IDH2에서의 돌연변이는 산화 스트레스 증가를 야기하여 DNA에 대한 산화적 손상 증가를 개시할 수 있다.

몇 가지 후천성 유전자 돌연변이는 p53 및 PTEN 중의 돌연변이를 포함하여 신경교종에서 흔히 발견되고; 유전자 인코딩 PTEN은 또한 손실될 수 있다. 이들 돌연변이는 EGFR의 과발현을 유도할 수 있다. 그러나, 신경교종과 관련된 과돌연변이는 특정 위치에 한정되지 않는다.

높은 등급 신경교종은 고도의 혈관 종양이고 침윤 경향을 갖는다. 이들은 광범위한 괴사 및 저산소증 영역을 갖는다. 종종, 종양 성장은 종양 부근의 혈뇌 장벽의 분해를 야기한다. 원칙상, 높은 등급 신경교종은 완전한 외과적 절개 후에조차 거의 항상 다시 성장하므로, 흔히 재발성 뇌암으로 지칭된다. 반면, 비교적 낮은 등급의 신경교종은 전형적으로 비교적 느리게 성장하며 이들이 성장하거나 증상을 일으키지 않는 한 공격적 치료를 필요로 하지 않으면서 지켜볼 수 있다.

신경교종에 대한 치료는 악성 종양의 위치, 세포 유형 및 등급에 달려 있다. 외과적 절제, 방사선 요법 및 화학요법을 포함하는 복합적 접근법이 흔히 사용된다. 흔히 사용되는 한 가지 치료제는 테모졸로미드이고, 이는 혈뇌 장벽을 통과할 수 있으며 높은 등급 신경교종의 치료에 흔히 사용된다. 상기 혈관형성 차단제 베박시주마브, 단일클론 항체가 또한 흔히 사용된다. 그러나, 테모졸로미드의 사용 자체가 환자들의 상당 부분에서 돌연변이 및 악화된 예후를 유도할 수 있다는 증거가 늘어나고 있다(B.E. Johnson et al., "Mutational Analysis Reveals the Origin and Therapy-Driven Evolution of Recurrent Glioma," Science 343: 189-193 (2014); 상기 문헌은 본원에 참조로 인용된다). 테모졸로미드의 잠재적 돌연변이 유발 효과는 신경교종의 치료 코스를 계획함에 있어 고려해야만 한다.

신경교종은 난치성이다. 높은 등급 신경교종을 가진 환자들에 대한 예후는 일반적으로 불량하며, 특히 고령의 환자의 경우 불량하다. 악성 신경교종을 갖는 것으로 매년 진단받는 10,000명의 미국인 중에서 CBTRUS(표 23, 2015년 에디션)를 근거로, 약 57%가 진단 1년 후 생존하며, 41%가 2년 후 생존하고, 31%만이 5년째에 생존한다. 역형성 성상세포종을 갖는 이들은 2년째에 약 44%가 생존하며 28%가 5년째에 생존한다. 다형성 교모세포종은 진단 후 1년 생존율이 37%이고 2년 후 15%인 더 나쁜 예후를 갖는다. 낮은 등급 신경교종의 경우, 상기 예후는 다소 낙관적이지만, 이러한 환자들조차 연령을 고려할 때 일반적인 집단에 비해 훨씬 더 높은 사망률을 갖는다.

그러므로, 신경교종에 대한 개선된 치료법이 실질적으로 요구된다. 또한, 테모졸로미드와 같은 흔히 사용되는 항신생물제의 잠재적 돌연변이 유발 효과를 피하거나 대응할 수 있는 치료법을 제공하는 것이 특별히 요구된다. 하기 상세하게 나타낸 바와 같이, 암이 전형적으로 신생물 세포의 돌연변이에 의해 특징지워지므로, 본 발명에서 제공되는 치료 원리는 일반적으로 악성 종양에도 적용될 수 있다.

본 발명은 신경교종을 치료하기 위한 신규한 치료학적 양상을 제공한다.

본 발명의 한 가지 양태는 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시켜 상기 신경교종의 진행을 감소시키기 위해 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체를 신경교종을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경교종의 치료방법이다. 전형적으로, 상기 신경교종은 WHO 등급 I, 등급 II, 등급 III 또는 등급 IV 신경교종이다. 한 가지 대안 양태에서, 상기 신경교종은 역형성 신경교종, 역형성 핍지교종, 및 혼합 역형성 핍지교성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 에플로르니틴의 용도는 레빈(Levin)에 의한 미국 특허 제6,553,351호에 기재되어 있다.

한 가지 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴의 라세믹 혼합물, D-에플로르니틴, 또는 L-에플로르니틴과 같은 에플로르니틴이다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체이다.

전형적으로, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 알킬화제의 투여와 연관된 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시킨다. 상기 알킬화제는 테모졸로미드 또는 또 다른 통상적으로 사용되는 알킬화제일 수 있다. 모든 알킬화제는 어느 정도 돌연변이 유발성이다.

상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 경구 투여되거나 주사에 의해 투여될 수 있다.

하나의 대안 양태에서, 상기 신경교종은 방사선 요법 및 알킬화제 보조 요법으로 사전에 치료된 바 있으며, 재발성/난치성 역형성 신경교종이다. 방사선 요법의 사용은 신경교종에 있어서 통상적이다(M.D. Prados et al., "Phase III Trial of Accelerated Hyperfractionation with or without Difluromethylornithine(DFMO) Versus Standard Fractionated Radiotherapy with or without DFMO for Newly Diagnosed Patients with Glioblastoma Multiforme," Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. 49: 71-77 (2001)).

상기 신경교종은 IDH1, IDH2, TP53, PTEN 및 ATRX로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 신경교종은 메틸화된 MGMT 프로모터를 가질 수 있다. 치료될 수 있는 신경교종의 한 가지 형태는 성상세포종이다.

상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 신경교종의 치료에 사용되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 통상적인 항신생물제와 함께 투여될 수 있다. 신경교종의 치료에 사용되는 하나 이상의 통상적인 항신생물제는 알킬화제, 항대사물질, 항혈관형성제, EGFR 억제제, 백금 함유 제제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타 부류의 제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 폴리아민 운반 억제제와 함께 투여된다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 폴리아민 동족체와 함께 투여된다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제와 함께 투여된다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 (1) 레티노이드; (2) 시르박틴 화합물; (3) 사이클로옥시게나제-2 억제제; (4) 베리노이드; (5) 비스테로이드성 소염제; (5) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르; (6) 아지리디닐 퓨트레신 화합물; (7) 인터페론; (8) 아릴 치환된 크실로피라노사이드 유도체; (9) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제; (10) 키토산 또는 키토산 유도체 및 동족체; (11) 2,4-디설포닐 페닐 3급-부틸 니트론; (12) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온; (13) 탈리도미드; (14) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드; (15) 캄벤다졸; 및 (16) 히스톤 데메틸라제의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 함께 투여된다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와 함께 투여된다.

본 발명의 또 다른 양태는

(1) 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체;

(2) 임의로, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체와 함께 사용될 수 있는 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 제제; 및

(3) 약제학적으로 허용되는 담체

를 포함하는 신경교종 치료용 약제학적 조성물로서,

상기 조성물이 상기 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시켜 상기 신경교종의 진행을 감소시키기 위해 투여되는 조성물이다.

추가의 제제는 상술한 바와 같다. 상기 약제학적 조성물은 경구 투여용이나 주사에 의한 투여용으로 제형화될 수 있다.

통상적인 약제학적으로 허용되는 담체는 당 분야에 공지되어 있으며, 당, 용매, 증점제, 유화제, 희석제, 감미제, 습윤제, 유기산, 착색제, 방향제 및 방부제를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.

본 발명을 이용하여 테모졸로미드 재발성/난치성 역형성 신경교종 환자를 치료할 수 있다.

일반적으로, 본 발명은 에플로르니틴("DFMO") 단독으로 또는 로무스틴 및 기타 화학요법제와 배합하여 테모졸로미드 재발성/난치성 역형성 성상세포종 환자의 치료에 관한 것이다. 에플로르니틴 이외에, DFMO의 유도체 또는 동족체가 추가로 후술되는 바와 같이 사용될 수 있다.

또한 AA T6 운반체 기질인 중성 비-단백질형성 아미노산(예: DFMO)은 화학요법제에 의해 야기되는 DNA 돌연변이의 진행을 억제함으로써 암 환자의 수명을 연장시킬 수 있다.

본 발명의 근거는 일반적으로 다음과 같다: (1) 화학요법제는 DNA 돌연변이를 야기한다; (2) DFMO는 세포상 증식 및 분화를 중단시킨다; (3) 암세포에서 세포상 증식 및 분화를 중단시킴으로써, DFMO는 돌연변이를 억제하여 암의 진행을 제한한다. 그러므로, 화학요법제가 DNA 돌연변이를 유발하므로, 이들 제제와 함께 DFMO를 사용하면 상기 돌연변이를 억제하여 암환자의 생존율을 개선시킨다.

에플로르니틴은 두 가지 거울상이성체 형태로 존재한다: D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴. D-에플로르니틴은 하기 화학식 1a로 나타낸다. L-에플로르니틴은 하기 화학식 1b로 나타낸다.

화학식 1a

화학식 1b

전형적으로, 에플로르니틴은 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴의 라세믹 혼합물로서 투여된다. 그러나, 에플로르니틴은 또한 D-에플로르니틴이 L-에플로르니틴에 대해 비교적 풍부한 혼합물로 투여되거나 D-에플로르니틴의 순수한 또는 실질적으로 순수한 제제로 투여될 수 있다.

에플로르니틴은 화학식 II로서 하기 나타낸 바와 같이 아미노산 L-오르니틴의 구조적 동족체이다.

화학식 II

오르니틴 데카복실라제(ODC)에 의한 촉매작용이 폴리아민 합성에서 속도-제한 단계임은 알려져 있다. 폴리아민 합성을 위한 경로는 L-오르니틴으로 시작한다. 이러한 천연 아미노산은 일반적으로 단백질 내로 혼입되지 않음에도 불구하고 아르기닌을 오르니틴 및 우레아로 대사시키는 우레아 주기의 일부이다. 오르니틴은 오르니틴 데카복실라제(ODC)에 의해 퓨트레신 및 CO₂로 전환되고 폴리아민의 생산에서 속도-제한 단계인 것으로 간주된다. S-아데노실메티오닌으로부터 제공된 프로필아민을 첨가하면, 퓨트레신은 스페르미딘으로 전환된다. 이후, 스페르미딘은 다시 S-아데노실메티오닌의 탈카복실화와 관련하여 스페르민 신테타제에 의해 스페르민으로 전환된다. 퓨트레신, 스페르미딘 및 스페르민은 포유동물 조직에서 세 가지 주요한 폴리아민을 나타낸다. 폴리아민은 동물 조직 및 미생물에서 발견되며 세포 성장 및 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 신경교종을 치료하는 데 있어서 에플로르니틴의 작용 기전이 주로 종양 세포 내의 돌연변이의 유도 방지를 수반하는 것으로 믿어지지만, 폴리아민의 합성에 대한 에플로르니틴의 작용이 부차적인 역할을 할 수 있다.

에플로르니틴의 유도체 및 동족체 중의 다수가 당 분야에 알려져 있으며, 이후 추가로 기술된다.

에플로르니틴은 효소 오르니틴 데카복실라제(ODC)의 비가역성 억제제이고, 원래 트리파노소마증의 치료제로서 개발되었다(1-3). 이는 또한 다양한 암의 치료제로서 연구되었다(4). 에플로르니틴은 경구 투여되거나 정맥내 주사 또는 복강내 주사와 같은 주사에 의해 투여될 수 있다.

에플로르니틴의 주요한 작용이 ODC 활성을 억제함으로써 오르니틴으로부터 퓨트레신의 생성을 억제하는 것으로 인정되지만, 항암제로서의 이의 다면발현적 효과는 현재 완전히 실현되거나 이해되지 않는다. 다수의 작용이 종양 세포에 대한 에플로르니틴의 효율을 설명하기 위해 제안되어 왔다(4-6). 폴리아민(퓨트레신, 스페르미딘, 및 스페르민)이 DNA 및 RNA 기능에 필수적인 역할을 하므로 ODC의 억제가 종양 성장, 및 가능하게는 종양 세포 이동을 억제할 것이라는 것은 오랫 동안 유지된 도그마이다. 에플로르니틴은 또한 임상적인 세팅에서 결장, 피부 및 방광 조직 및 세포주에 대해 화학적 발암물질의 영향을 감소시킬 수 있다(4,6).

그러나, 지난 수년에 걸쳐서, CNS 신경교종에 대하여 이전에 실현되거나 제안된 것과는 상이한 에플로르니틴의 항종양 활성을 제안하는 새로운 통찰이 대두되었다. 본 발명은 항종양 활성에 대한 새로운 근거에 관한 것이다. 특정하게는, 본 발명자들은 에플로르니틴의 주요한 항암 이점이 서서히 성장하는 침윤성 신경교종(WHO 등급 II 및 III 종양)에서 돌연변이를 조절(감소 조절)하는 능력에 있다고 주장한다. 본 발명자들은, 돌연변이의 출현 및/또는 수를 감소시킴으로써 환자의 종양 성장이 중지되고/되거나 느려질 것이라고 믿는데, 그 이유는 보다 악성인 교모세포종(WHO 등급 IV)으로 암이 진행 및 변형하는 돌연변이적 활성화 드라이버가 나타나지 않거나 시간이 경과에 따라 수가 줄어들 것이기 때문이다.

역형성 신경교종 환자들에서 에플로르니틴-PCV 대 PCV (프로카바진/CCNU/빈크리스틴)의 보조제 화학요법의 3기 무작위 시험(7)은 이러한 가설에 대한 증거를 제공한다. 상기 연구 결과, 에플로르니틴-PCV 화학요법은 상기 에플로르니틴-PCV가 중단된 후 약 1년 내지 1.5년 지속된 PCV 화학요법에 비해 무진행 생존율(PFS) 위험 함수에서 변화를 생성함을 보여준다. 이러한 전방 지점으로부터, 상기 PFS 및 전체 생존율(OS) 곡선은 평행하게 남아 있으며, 10년 이상 동안 교차하지 않는다(7,8). 상기 가설은 에플로르니틴이 역형성 신경교종(특히, 역형성 성상세포종)이 교모세포종과 같이 보다 악성인 표현형으로 진행하지 않도록 지킬 가능성을 포함한다. 이에 대한 추가의 지지는 에플로르니틴이 2개의 세포내 단백질, 즉 p21 및 p27kip-1을 증가시킴으로써 G1 및 유사분열 개시 사이의 세포 분할을 저지할 수 있음을 발견한 신경아세포종 세포에서의 최근 연구로부터 나온다(9, 10).

이들 2개의 관찰을 함께 취한 바에 따르면, 에플로르니틴은 한번에 수년 동안 3주마다 2주 동안 안전하게 경구 투여될 수 있고 G1 어레스트를 생성하고 세포내 p21 및 p27kip-1을 증가시키기 때문에 에플로르니틴이 동일계에서 신경교종 종양 세포의 돌연변이 속도를 감소시킬 것이고 이로써 낮은 등급(WHO 등급 II) 및 중간 등급(WHO 등급 III) 신경교종의 교모세포종(WHO 등급 IV)으로의 변형에 새롭고 예측치 못한 영향을 제공할 개연성이 높음이 시사된다. 이러한 접근법은 이의 작용에 의해 임상 시험에서 나타낸 바와 같이 이들 종양을 가진 환자에 대해 돌연변이를 제한하고 장기간 생존 증가를 생성할 것이다(7,8). 또한, 에플로르니틴을 사용한 치료가 낮은 등급 및 중간 등급 신경교종을 가진 환자에서 수년 동안 지속되어야 한다는 점이 시사된다. 에플로르니틴의 투여에 의해 유도되는 세포내 p21 및 p27kip-1의 증가는 이러한 제제에 의한 돌연변이 억제와 연관되며, 이는 상기 신경교종이 더 높은 등급으로 진행되는 것을 막거나 지연시키는 임상 결과를 갖는다.

추가의 결과는 이러한 가설을 지지한다(11). 이들 결과는 낮은 등급 및 중간 등급 신경교종의 더 악성인 종양 등급으로의 변형에 대해 돌연변이의 중요성을 보여준다. 이러한 연구의 전제는, 재발 성장을 추진하는 게놈 변형이 초기 종양에서와 상이하기 때문에 재발 또는 진행성 신경교종에 대한 요법이 실패한다는 것이다. 이러한 연구에서, 23가지 초기 낮은 등급 신경교종 및 동일한 환자로부터 절제된 재발 종양의 진유전체가 서열화된다. 초기 진단에서 등급 2 신경교종에서 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자는 다음과 같음이 밝혀졌다: 연구된 코호트(cohort)에서 100%(23/23)에서의 IDH1, 83% (19/23)에서의 TP53, 및 78%(18/23)에서의 ATRX. 다음 가장 흔하게 돌연변이되는 유전자인 SMARCA4는 상기 코호트에서 초기 종양의 13%(3/23)가 확인된다. 이들은 또한 상기 코호트의 9%(2/23)에서 확인될 수 있는 13개의 추가의 유전자들을 발견하였다. 흥미롭게도, 43%의 케이스에서, 초기 종양에서 돌연변이의 절반 이상이 TP53, ATRX, SMARCA4, 및 BRAF 중의 드라이버 돌연변이를 포함하는 종양 재발/진행에서 검측되지 않는데, 이는 재발성 종양이 이들의 진화의 매우 초기 단계에서 초기 종양으로부터 유도된 세포에 의해 시딩될 수 있음을 시사한다. 이는 이들 종양에 대한 초기 치료의 중요성을 강조한다. 보조제 테모졸로미드(TMZ) 화학요법으로 치료된 10명의 환자 중의 6명으로부터의 종양이 높은 등급 신경교종으로의 또 다른 진화 경로를 따른다는 관찰이 또한 추가로 흥미로운데, 이들 종양은 과돌연변이를 나타내고 TMZ-유도된 돌연변이 생성의 신호를 갖는 RB 및 AKT-mTOR 경로에서 드라이버 돌연변이를 품고 있다. 이들 연구는 기본적인 GBM(12,13), 비결합 재발성 종양(14) 및 세포 배양물 모델(15)의 초기 관찰 및 연구를 확장하였다.

모든 WHO 등급 II 및 III 신경교종은 이들이 재발하거나 진행하는 경우 돌연변이의 경로를 따를 것이라면, 이들 신경교종을 억제하기 위한 한 가지 논리적인 접근법은 이들 종양이 발현할 수 있는 돌연변이의 속도 및 정도를 감소시키는 것일 것이다. 에플로르니틴이 역형성 신경교종이 치료되는 환자의 돌연변이 속도를 불량하게 한다는 인과적인 증거(7,8)가 현재 부족하지만, 앞에서 논의한 바와 같이, 상황적인 증거는 종양 세포 돌연변이를 감소시키는 데 있어서 에플로르니틴의 역할에 우호적이다. 상기 사실을 환기시키기 위해, 에플로르니틴은 세포내 p21 및 p27kip-1 단백질을 증가시킴으로써 신경아세포종, 신경외배엽 종양형 신경교종에서 G1-어레스트를 생성할 수 있으며(9,10), 의심할 여지 없이 종양 세포 돌연변이 속도에 영향을 미친다. 생체 검사한 피부 광선 각화증의 국소적인 에플로르니틴 치료가 위약 치료된 피부에 비해 p53-양성 세포의 %를 감소시키지만(22%; P = 0.04) p53 돌연변이의 빈도는 감소시키지 않는다는 것이 이미 밝혀져 있다(16).

이러한 가설은 에플로르니틴이 낮은 등급 및 중간 등급 신경교종에서 돌연변이 속도를 감소시킬 수 있다는 결론을 입증 또는 지지할 수 있는 실험들에 의해 평가될 수 있다. 그러나, 이들 종양은 일반적으로 인간 숙주 밖에서는 불량하게 성장한다. 대안은 3차원적 배양물에서 성장하고 시초에 다수의 돌연변이를 갖지 않는 하나 이상의 통상적인 세포주를 사용하는 것일 것이다.

또 다른 접근법은 TMZ의 돌연변이 생성 포텐셜을 평가하는데 사용되는 유사한 접근법에서 빅 블루 래트-2 세포를 사용하는 것일 것이다(15). DNA 부가물을 주시하는 것 이외에, 이들은 빅 블루 래트-2 세포에서 lacl 돌연변이를 주시하고 0, 0.5 또는 1 mM TMZ에서 TMZ로 치료시 lacl 돌연변이 빈도가 9.1로부터 48.9 및 89.7로 용량 의존적 증가함을 발견하였다. TMZ 치료 그룹으로부터 lacl 돌연변이의 서열 분석은 이들이 비-CpG 위치에서 GC->AT 전이임을 나타내는데, 이는 대조용 치료 그룹에서 관찰되는 돌연변이 스펙트럼과는 현저하게 상이하다. 따라서, 소정의 용량 및 기간의 TMZ 노출이 주어져 돌연변이 케스케이드를 개시한 후 빅 블루 래트-2 세포를 에플로르니틴으로 치료할 수 있음을 생각할 수 있다.

또 다른 가능한 접근법은 약 6개월의 기간에 걸쳐서 동물을 죽이는 서서히 진행하는 IC 설치류 종양을 취하여 2달, 4달 및 6달째에 나타나는 돌연변이를 관찰하여 마우스를 두 그룹으로 나누는 것일 것이다. 그룹 1은 2달 내지 6달 동안 3주/4주 동안 음용수 중의 에플로르니틴(1.5 내지 2%)로 이루어지고, 그룹 2는 에플로르니틴을 취하지 않는다. 각각의 종양 조직 샘플에 대해 ~ 500개의 유전자 서열을 사용하는 이러한 접근법은 종양 이식이 돌연변이 빈도에 대한 에플로르니틴 효율의 정보 및 증거를 제공하기에 충분할 수 있도록 한 후 2달째, 4달째 및 6달째에 안락사시켰다.

3차원 배양에서 신경교종 또는 선암 세포를 성장시키고 단일 제제 또는 약물 배합물을 사용한 치료 효과를 평가하는 것(23,24)에 대해 전술한 기술들이 사용될 수 있다. 이들 기술은 원래 혈청 기아 또는 저산소증의 조건하에 3차원 배양으로부터 인단백질을 신속하게 분리하기 위해 개발되었으나(25,26), 이들 기술은 DNA 및 RNA 분리에도 동일하게 잘 작용할 것이다. 한 가지 접근법은 1작용성 알킬화제인 테모졸로미드를 사용하여 돌연변이를 생성한 다음, 에플로르니틴이 종양 세포의 돌연변이 빈도를 얼마나 잘 감소시키는 지를 측정하기 위해 2 용량 및 2회 에플로르니틴을 제공하는 것일 것이다. 테모졸로미드 및 에플로르니틴은 우수한 결과를 갖는 3차원 배양물에서 연구될 수 있으며(23,24), 이에 따라 각각의 시점 및 용량 포인트에서 500 내지 800개의 유전자 칩 어레이를 사용하여 돌연변이 빈도를 주시하기 위한 배양 조건을 수립할 수 있을 것이다.

베이(Bey) 등의 미국 특허 제5,614,557호는 화학식 III의 에플로르니틴의 동족체를 기재한다:

화학식 III

위의 화학식 III에서,

(1) Y는 FCH₂--, F₂CH--, 또는 F₃C--이고;

(2) R_a 및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬카보닐, 또는 화학식

(III(a))의 그룹(여기서, R₂는 수소, (C₁-C₄) 알킬, 벤질, 또는 p-하이드록시벤질이다)이고;

(3) R₁은 하이드록시, (C₁-C₈) 알콕시, --NR₄R₅ (여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소임), (C₁-C₄) 알킬, 또는 화학식

(III(b))의 그룹(여기서, R₃은 수소, (C₁-C₄) 알킬, 또는 p-하이드록시벤질이다)이다.

보울린(Bowlin) 등의 미국 특허 제5,002,879호는 화학식 IV 및 V의 추가의 오르니틴 데카복실라제 억제제를 기재한다:

화학식 IV

화학식 V

위의 화학식 IV 및 V에서,

(1) X는 -CHF₂ 또는 -CH₂F이고;

(2) R은 수소 또는 -COR₁이고;

(3) R₁은 -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.

폴리양이온성 탄수화물(키토산, 수용성 키토산 유도체, 또는 이의 염) 또는 폴리아미노산, 폴리아민, 폴리펩티드, 염기성 중합체, 또는 4급 암모늄 화합물과 같은 폴리양이온과의 에플로르니틴의 수용성 염이 허버트(Hebert)의 미국 특허원 공보 제2002/0019338호에 기재되어 있다. 에플로르니틴 및 유도체, 동족체 및 프로드러그의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태, 수화물 및 용매화물이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있다.

에플로르니틴의 추가의 유도체, 동족체 및 프로드러그는 당 분야에 공지되어 있다. 슈(Xu)의 미국 특허원 공보 제2010/0120727호는 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체인 제1 잔기가 비-스테로이드성 소염제(NSAID)인 제2 잔기에 공유결합된 컨쥬케이트를 기재한다. 상기 NSAID는, 예를 들면, 아스피린, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 아목시프린, 암피론, 아자프로파존, 베노릴레이트, 브롬페낙, 콜린 및 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 셀레콕시브, 클로페존, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 나트륨, 미소프로스톨과의 디클로페낙 나트륨, 디플루니살, 드록시캄, 로르녹시캄, 멜록시캄, 테녹시캄, 에텐자미드, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 파이슬라민, 플루르비프로펜, 플루페남산, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 알미노프로펜, 카프로펜, 덱시부프로펜, 덱스케토프로펜, 펜부펜, 플루녹사프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 케부존, 록소프로펜, 마그네슘 살리실레이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메타미졸, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페나존, 설핀피라존, 메페남산, 멜록시캄, 메틸 살리실레이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 네부메톤, 옥사프로진, 옥사메타신, 페닐부타존, 프로글루메타신, 피록시캄, 피르프로펜, 수프로펜, 로페콕시브, 살살레이트, 살리실 살리실레이트, 살리실아미드, 나트륨 살리실레이트, 설린닥, 티아프로펜산, 톨페남산, 톨메틴 나트륨, 및 발데콕시브일 수 있다. 제1 잔기 및 제2 잔기는 에스테르 결합, 아미드 결합, 이민 결합, 카바메이트 결합, 카보네이트 결합, 티오에스테르 결합, 아실옥시카바메이트 결합, 아실옥시카보네이트 결합, 아실옥시티오카바메이트, 포스페이트 결합, 포스포르아미데이트 및 아실옥시포스페이트 결합으로 이루어진 군으로부터 선택된 공유결합을 통해 연결될 수 있다.

쥬(Zhu) 등의 미국 특허원 공보 제2015/0306241호는 화학식 A-B-C의 공중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 기재하며, 여기서 A는 수용성 중합체이고, B는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)-분해 가능한 폴리펩티드를 포함하며, C는 화학요법 약물 또는 이의 유도체이고, A는 제1 공유결합 또는 제1 연결 잔기를 통해 제1 말단에서 B에 연결되고, B는 제2 공유결합 또는 제2 연결 잔기를 통해 제2 말단에서 C에 연결되며, 상기 공중합체는 가교결합되지 않는다. 전형적으로, 상기 공중합체에서, 상기 화학요법 약물은 에플로르니틴과 같은 아미노 함유 치료 약물이다.

쉐이크드(Shaked) 등의 미국 특허원 공보 제2002/0110590호는 속방성 DFMO 함유 과립 및 서방성 과립을 갖는 코어 및 pH 반응성 코팅을 포함하는 상기 코어를 둘러싼 외부층을 포함하는 에플로르니틴 투여 제형물을 기재한다.

타이크베르그(Teichberg) 등의 미국 특허 제9,034,319호는 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌 대 혈액 글루타메이트 유출물을 증가시키는 제제와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다. 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌 대 혈액 글루타메이트 유출물을 증가시키는 제제는 (1) 글루타메이트 옥살로아세테이트 트랜스아미나제, 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나제, 아세틸오르니틴 트랜스아미나제, 오르니틴-옥소-산 트랜스아미나제, 석시닐디아미노피멜레이트 트랜스아미나제, 4-아미노부티레이트 트랜스아미나제, (s)-3-아미노-2-메틸 프로피오네이트 트랜스아미나제, 4-하이드록시글루타메이트 트랜스아미나제, 디요오도티로신 트랜스아미나제, 티로이드-호르몬 트랜스아미나제, 트립토판 트랜스아미나제, 디아민 트랜스아미나제, 시스테인 트랜스아미나제, L-라이신 6-트랜스아미나제, 히스티딘 트랜스아미나제, 2-아미노아디페이트 트랜스아미나제, 글리신 트랜스아미나제, 분지쇄-아미노-산 트랜스아미나제, 5-아미노발레레이트 트랜스아미나제, 디하이드록시페닐알라닌 트랜스아미나제, 티로신 트랜스아미나제, 포스포세린 트랜스아미나제, 타우린 트랜스아미나제, 방향족-아미노-산 트랜스아미나제, 방향족-아미노-산-글리옥실레이트 트랜스아미나제, 류신 트랜스아미나제, 2-아미노헥사노에이트 트랜스아미나제, 오르니틴(라이신) 트랜스아미나제, 키누레닌-옥소글루타레이트 트랜스아미나제, D-4-하이드록시페닐글리신 트랜스아미나제, 시스테인-컨쥬게이트 트랜스아미나제, 2,5-디아미노발레레이트 트랜스아미나제, 히스티디놀-포스페이트 트랜스아미나제, 디아미노부티레이트-2-옥소글루타레이트 트랜스아미나제, 및 udp-2-아세트아미도-4-아미노-2,4,6-트리데옥시글루코스 트랜스아미나제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 트랜스아미나제; (2) 글루타메이트 데하이드로게나제; (3) 글루타메이트 데카복실라제; (4) 글루타메이트-에틸아민 리가제; (5) 글루타메이트 N-아세틸트랜스퍼라제 및 아데닐릴트랜스퍼라제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 트랜스퍼라제; (6) 글루타메이트-1-세미알데히드 2,1-아미노무타제일 수 있는 아미노무타제; 및 (7) 라세마제일 수 있다. 상기 효소는 보조인자와 함께 사용될 수 있다.

쉐이크드(Shaked) 등의 미국 특허 제6,277,411호는 상이한 유형의 에플로르니틴의 코어를 함유하는 캡슐, 정제 또는 기타 투여 제형을 포함하는 제제를 기재한다.

따라서, 이하 추가로 상세하게 기술하는 바와 같이, 본 발명의 한 양태는 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시켜 상기 신경교종의 진행을 감소시키기 위해 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체를 신경교종을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경교종의 치료방법이다. 전형적으로, 상기 신경교종은 WHO 등급 II 또는 등급 III 신경교종이다. 하나의 대안 양태에서, 상기 신경교종은 역형성 신경교종, 역형성 핍지교종, 및 혼합 역형성 핍지교성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상술한 바와 같은 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 기타 제제와 함께 사용될 수 있다. 에플로르니틴 및 이의 유도체, 동족체 및 프로드러그의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 수화물 및 용매화물은 개별적으로 또는 기타 제제와 함께 사용될 수 있다.

판스티엘(Phanstiel) 4세의 미국 특허 제9,150,495호는 폴리아민으로 2치환된 방향족 탄화수소를 포함하는 폴리아민 운반체 선택 화합물과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

바흐만(Bachmann)의 미국 특허 제9,072,778호는 SAM486A(S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제, 4-(아미노이미노메틸)-2,3-디하이드로-1 H-인데-1-온-디아미노메틸렌하이드라존), 베리노이드, 및 항신생물성 약물과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

바흐만(Bachmann) 등의 미국 특허 제8,597,904호는 글리도박틴, 시링골린, 및 기타 시르박틴 화합물과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

웡(Wong) 등의 미국 특허 제7,718,764호는 항신생물제로서 사용하기 위한, VAPEEHPTLLTEAPLNPK(서열번호 1) 및 이의 분획 및 유도체를 포함하는 펩티드와의 에플로르니틴의 컨쥬케이트를 기재한다.

굽타(Gupta) 등의 미국 특허 제7,655,678호는 셀레콕시브와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다. 마스터러(Masterrer)의 미국 특허원 공보 제2003/0203956호는 루미라콕시브, 셀레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브 및 데라콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된 사이클로옥시게나제-2 억제제와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다. 유사하게는, 게르너(Gerner) 등의 미국 특허 제6,258,845호는 비스테로이드성 소염제 설린닥과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

번스(Burns) 등의 미국 특허 제7,432,302호는 에플로르니틴과 함께 폴리아민 운반 억제제를 사용하는 것을 기재한다. 상기 폴리아민 운반 억제제는 구조 R-X-L-폴리아민의 화합물일 수 있으며, 여기서 R은 선형 또는 분지형 C₁₀-C₅₀ 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C₁-C₈ 지환족 잔기; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 및 지방족-치환되거나 비치환된 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; 아릴 설포닐이고, X는 -CO-, -SO₂- 또는 -CH₂-이고, L은 공유결합이거나 천연 아미노산, 라이신, 오르니틴 또는 2,4-디아미노부티르산이다.

파울린(Poulin) 등의 미국 특허 제7,425,579호는 에플로르니틴과 함께 폴리아민 운반 억제제를 사용하는 것을 기재한다. 상기 폴리아민 운반 억제제는 화학식 PT-I 또는 PT-II의 화합물일 수 있다:

화학식 PT-I

화학식 PT-II

위의 화학식 PT-I 및 PT-II에서,

L은 연결기이고;

R₁은 수소, 메틸, 에틸 또는 프로필이고;

R₂는 수소 또는 메틸이고;

0<x<3이고;

0<y<3이고;

2<v<5이고;

2<w<8이다.

버뮬린(Vermeulin) 등의 미국 특허 제7,208,528호는 에플로르니틴과 함께 폴리아민 운반 억제제를 사용하는 것을 기재한다. 상기 폴리아민 운반 억제제는 화학식 PT-III의 N¹-일치환된 폴리아민 동족체 또는 유도체일 수 있다.

화학식 PT-III

위의 화학식 PT-III에서,

R은 D 또는 L 아미노산; D 또는 L 오르니틴, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족; 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족; 및 치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭으로부터 선택되고, R이 치환된 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭인 경우, 헤테로사이클릭은 OH, 할로겐, NO₂, NH₂, NH(CH₂)_nCH₃, N((CH₂)_nCH₃)₂, CN, (CH₂)_nCH₃, O(CH₂)_nCH₃, S(CH₂)_nCH₃, NHCO(CH₂)_nCH₃, 또는 O(CF₂)_nCF₃, COO(CH₂)_nCH₃(여기서, n은 0-10이다)으로 이루어진 군 중의 하나 이상의 구성원으로 치환된다.

버뮬린(Vermeulin) 등의 미국 특허 제7,160,923호는 에플로르니틴과 함께 폴리아민 운반 억제제를 사용하는 것을 기재한다. 상기 폴리아민 운반 억제제는 화학식 R₁-X-R₂를 가질 수 있으며, 여기서 R₁-X-는 화학식 R-NH-CR'R"-CO-(여기서, NH-CR'R"-CO-는 발린, 아스파라긴 또는 글루타민의 D- 또는 L-형태이거나 라이신 또는 아르기닌의 D-형태이고; R"는 H, CH₃, CH₂CH₃, 또는 CHF₂이고; R은 H이거나 선형 또는 분지형 C₁-C₁₀ 지방족, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 아릴 치환된 지방족, 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭-치환된 지방족 및 지방족-치환된 방향족으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤드 그룹이다)을 갖고; R₂는 폴리아민이다.

번스(Burns) 등의 미국 특허 제7,144,920호는 안티자임(antizyme) 활성을 유도하고 폴리아민 운반 활성을 억제하며 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 동족체를 기재하며, 이는 화학식 PT-IV의 화합물을 포함한다:

화학식 PT-IV

위의 화학식 PT-IV에서,

n은 0 내지 8일 수 있고,

상기 아미노메틸 작용기는 오르토, 메타 또는 파라 치환될 수 있고,

R은 수소, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실, 7-아미노헵틸, 또는 8-아미노옥틸이고,

R₁은 수소이고,

상기 폴리아민은 비대칭성이다.

버저론(Bergeron) 2세의 미국 특허 제7,094,808호는 화학식 PT-V의 폴리아민 운반 억제제를 기재한다:

화학식 PT-V

위의 화학식 PT-V에서,

R₁-R₆은 동일하거나 상이할 수 있으며, 알킬, 아릴, 아릴 알킬, 또는 사이클로알킬이고, 임의로 이들의 알킬쇄 중간에 하나 이상의 에테르성 산소원자 또는 수소가 개재되어 있고;

N¹, N², N³ 및 N⁴는 생리학적 pH에서 양성자화 가능한 질소 원자이고;

a 및 b는 동일하거나 상이할 수 있고 1 내지 4의 정수이고;

A, B 및 C는 동일하거나 상이할 수 있고 상기 질소 원자들 사이의 거리를 효과적으로 유지하는 브릿징 그룹으로서, 상기 폴리아민이 (i) 인간 또는 인간 이외의 동물에게 상기 폴리아민의 투여시 표적 세포에 의해 흡수될 수 있도록 하고 (ii) 상기 표적 세포에 의한 흡수시 상기 양이온 하전된 질소원자들 사이의 정전기적 상호작용을 통해 상기 표적 세포 내의 세포내 천연 폴리아민과 실질적으로 동일한 생물학적 상대-음이온에 경쟁적으로 결합하도록 하며;

상기 폴리아민은 상기 세포 내의 생물학적 상대-음이온에 결합시 세포내 폴리아민과는 생물학적으로 상이한 방식으로 기능하며, 상기 폴리아민은 자연 상태에서 나타나지 않는다.

라메쉬(Ramesh) 등의 미국 특허 제7,030,126호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 동족체 N(1),N(11)-디에틸노르스페르민(DENSPM)을 폴리아민 합성 억제제로서 사용하는 것을 기재한다.

번스(Burns) 등의 미국 특허 제6,963,010호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 소수성 폴리아민 동족체의 용도를 기재한다. 이들 동족체는 화학식 PT-VI, PT-VII, PT-VIII 및 PT-IX의 동족체를 포함한다:

화학식 PT-VI

화학식 PT-VII

화학식 PT-VIII

화학식 PT-IX

화학식 PT-VI의 화합물에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; 각각의 X는 독립적으로 탄소(C) 또는 황(S) 원자이고, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C₁-C₅₀ 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C₁-C₈ 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C₁-C₁₀ 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택되거나; 각각의 R₁X{0}_n-- 및 R₂X{0}_n--은 독립적으로 H로 대체되고; *는 키랄성 탄소 위치를 나타내고; X가 C인 경우 n은 1이고; X가 S인 경우 n은 2이고; X가 C인 경우 상기 XO 그룹은 n이 0이 되도록 CH₂일 수 있다.

화학식 PT-VII에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C₁-C₅₀ 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C₁-C₈ 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C₁-C₁₀ 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.

화학식 PT-VIII에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 e는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; R₁, R₂, R₃ 및 R₄는 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C₁-C₅₀ 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C₁-C₈ 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C₁-C₁₀ 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.

화학식 PT-IX의 화합물에서: a, b 및 c는 독립적으로 1 내지 10의 범위이고; d 및 C는 독립적으로 0 내지 30의 범위이고; Z₁은 NR₁R₃이고 Z₂는 -R₁, -CHR₁R₂ 또는 -CR₁R₂R₃으로부터 선택되거나, Z₂는 NR₂R₄이고, Z₁은 -R₁, -CHR₁R₂ 또는 -CR₁R₂R₃으로부터 선택되고, R₁, R₂ 및 R₃은 동일하거나 상이할 수 있으며 독립적으로 H로부터 선택되거나 선형 및 분지형 C₁-C₅₀ 포화 또는 불포화 지방족, 카복시알킬, 카브알콕시알킬, 또는 알콕시; C₁-C₈ 지환족; 단일환 또는 다중환 아릴 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 지방족-치환되거나 치환되지 않은 단일환 또는 다중환 방향족; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭; 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭 지방족; C₁-C₁₀ 알킬; 아릴 설포닐; 또는 시아노의 그룹으로부터 선택된다.

번스(Burns) 등의 미국 특허 제6,872,852호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 동족체를 기재하며, 이는 화학식 R₁-X-R₂의 화합물(여기서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H이거나 선형 또는 분지형 C₁-C₁₀ 지방족, 지환족, 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 아릴 치환된 지방족, 지방족-치환된 단일환 또는 다중환 방향족, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭, 단일환 또는 다중환 헤테로사이클릭-치환된 지방족 및 지방족-치환된 방향족, 및 이의 할로겐화 형태로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이고; X는 2개의 말단 아미노 그룹 --(CH₂)₃0NH-- 또는 --CH₂--Ph--CH₂--을 갖는 폴리아민이다)을 포함한다.

버뮬런(Vermeulen) 등의 미국 특허 제6,646,149호는 폴리아민 운반 활성을 억제하고 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 동족체를 기재하며, 이는 화학식 R₁-X-R₂의 화합물(여기서, R₁ 및 R₂는 각각 폴리아민이거나 폴리아민의 동족체 또는 유도체이고, X는 2개의 폴리아민 잔기를 연결하는 연결 잔기이다)을 포함한다.

프라이드만(Frydman)의 미국 특허 제6,392,098호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 구조적으로 제한된 폴리아민 동족체를 기재하며, 이는 화학식 E-NH-D-NH-B-A-B-NH-D-NH-E의 화합물(여기서, A는 C₂-C₆ 알케닐 및 C₃-C₆ 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; B는 독립적으로 단일결합 및 C₁-C₆ 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; D는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬 및 알케닐, 및 C₃-C₆ 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; E는 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬 및 알케닐로 이루어진 군으로부터 선택된다)을 포함한다.

파울린(Poulin) 등의 미국 특허 제6,083,496호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 운반체의 억제제를 기재하며, 이는 원래의 폴리아민의 이량체의 합성 유도체를 포함하는데, 상기 원래의 폴리아민은 개질되어 상기 원래의 폴리아민의 탄소 원자에 바로 연결되고 2개의 내부 원자 사이에 배치된 아미도 그룹을 포함하며, 상기 이량체는 각각의 단량체의 아미도 그룹에 고정된 스페이서 측쇄에 의해 함께 연결된다.

바수(Basu) 등의 미국 특허 제5,880,161호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 폴리아민 동족체를 기재하며, 이는 화학식 R₁-NH-(CH₂)_w-NH-(CH₂)_x-NH-(CH₂)_y-NH-(CH₂)_z-NH-R₂의 분자(여기서, R₂는 탄소수 1 내지 5의 탄화수소쇄이고, w, x, y 및 z는 1 내지 10의 정수이다)를 포함하며; 한 바람직한 분자는 N¹,N¹⁹-비스-(에틸아미노)-5,10,15-트리아자노나데칸이다.

라우(Lau)의 미국 특허 제5,374,658호는 에플로르니틴과 함께 N,N'-비스-(3-프로피온알데히드)-1,4-디아미노부탄(스페르민 비스알데히드)을 포함하는 산화 폴리아민의 용도를 기재한다.

선카라(Sunkara) 등의 미국 특허 제4,952,585호는 카스타노스페르민의 에스테르와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다. 유사하게는, 선카라(Sunkara) 등의 미국 특허 제4,792,558호는 카스타노스페르민과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

헤스턴(Heston)의 미국 특허 제4,925,835호는 에플로르니틴과 함께 사용될 수 있는 1-(4-아미노부틸)아지리딘과 같은 아지리디닐 퓨트레신 화합물을 기재한다.

선카라(Sunkara) 등의 미국 특허 제4,499,072호는 인터페론과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

타우너(Towner) 등의 미국 특허원 공보 제2010/0076009호는 신경교종의 치료에서 2,4-디설포닐 페닐 3급-부틸 니트론(2,4-ds-PBN)과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

젤디스(Zeldis)의 미국 특허원 공보 제2015/0094336호는 신경교종의 치료에서 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온 또는 탈리도미드와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

던(Dunn) 2세 등의 미국 특허원 공보 제2010/0285012호는 신경교종의 치료에서 N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드 또는 캄벤다졸과 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

카세로(Casero) 2세 등의 미국 특허원 공보 제2013/0197088호는 악성 종양을 치료하기 위해 올리고아민 및 폴리아민을 포함하는 히스톤 데메탈라제의 억제제와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

번스(Burns) 등의 미국 특허원 공보 제2015/0050299호는 AMXT 1426, AMXT 1501 , AMXT 1505 및 AMXT 1569를 포함하는 다수의 폴리아민 운반 억제제 중의 하나와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

엘레르빅(Ellervik) 등의 미국 특허원 공보 제2008/0027023호는 아릴 치환된 크실로피라노사이드 유도체와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다.

판스티엘(Phanstiel) 4세 등의 미국 특허원 공보 제2015/0017231호는 증가된 안정성을 갖는 폴리아민 운반 억제제와 함께 에플로르니틴을 사용하는 것을 기재한다. 상기 폴리아민 운반 억제제는 R'HN-(CH₂)_x-NH-(CH₂)_y-NH-CH₂-R-CH₂-NH-(CH₂)_xx-NH-(CH₂)_yy-NHR"의 구조를 갖는 이치환된 아릴 폴리아민 화합물(여기서, R은 안트라센, 나프탈렌 및 벤젠으로 이루어진 군으로부터 선택되고; R' 및 R"는 독립적으로 H 및 알킬 그룹으로 이루어진 군으로부터 선택되고; x, xx, y 및 yy는 독립적으로 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택된다)이다.

상술한 화합물들은 임의로 추가로 치환될 수 있다. 일반적으로, 상술한 화합물들의 구조들의 일부인 것들과 같은 포화 탄소 원자에서의 임의의 치환기에 대해, 하기 치환기들이 사용될 수 있다: C₆-C₁₀ 아릴, N,O 및 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴, C₁-C₁₀ 알킬, C₁-C₁₀ 알콕시, 사이클로알킬, F, 아미노 (NR¹R²), 니트로, -SR, -S(0)R, -S(0₂)R, -S(0₂)NR¹R², 및 -CONR¹R²(여기서, 이들은 임의로 다시 치환될 수 있다). 잠재적 임의의 치환기들의 추가 설명은 이후 제공된다.

본 발명의 범위 내에서 상술한 바와 같은 임의의 치환기들은 상기 유도체의 활성 또는 상기 유도체의 안정성, 특히 수용액 중에서 상기 유도체의 안정성에 거의 영향을 미치지 않는다. 임의의 치환기로서 사용될 수 있는 다수의 일반적인 그룹들의 정의는 이후 제공된다: 그러나, 이들 정의로부터 임의의 그룹이 생략되었다 하더라도 임의의 치환기에 대한 화학적 및 약리학적 요건이 만족되기만 한다면 이러한 그룹이 임의의 치환기로서 사용될 수 없음을 의미하는 것으로 간주될 수 없다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 임의로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 12의 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 포화 하이드로카빌 잔기, 또는 이들의 조합물을 지칭하며; 상기 알킬 잔기는 치환되지 않는 경우 오직 C 및 H만을 함유한다. 전형적으로, 상기 비분지형 또는 분지형 포화 하이드로카빌 잔기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 이는 본원에서 "저급 알킬"로 지칭된다. 상기 알킬 잔기가 사이클릭이고 환을 포함하는 경우, 상기 하이드로카빌 잔기는 환을 형성하기 위한 최소한의 수인 3개 이상의 탄소 원자를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭한다. 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 비분지형, 분지형 또는 사이클릭 하이드로카빌 잔기를 지칭하며; 상기 잔기는 또한 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. "알케닐" 또는 "알키닐"의 사용과 관련하여, 다수의 이중결합의 존재는 방향족 환을 생성할 수 없다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬", "하이드록시알케닐" 및 "하이드록시알키닐"은 각각 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹을 지칭하며; 이하 상세하게 기술한 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 방향성의 널리 공지된 특징을 갖는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 잔기를 지칭하며; 이들의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 인데닐을 포함하고, 이들은 임의로 치화될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록시아릴"은 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 아릴 그룹을 지칭하고; 이하 추가로 상세하게 기술한 바와 같이, 추가의 치환기들이 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 방향성의 특징을 갖고 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 융합된 비사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 헤테로원자를 포함하면 5원환 뿐만 아니라 6원환에서도 방향성이 허용된다. 전형적인 헤테로방향족 시스템은 모노사이클릭 C₅-C₆ 헤테로방향족 그룹(예: 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 테트라지닐, 및 이미다졸릴) 뿐만 아니라 이들 모노사이클릭 헤테로방향족 그룹 중의 하나를 페닐 환과 융합시키거나 C₈-C₁₀ 비사이클릭 그룹을 형성하기 위한 헤테로방향족 모노사이클릭 그룹 중의 임의의 것과 융합시켜 형성한 융합된 비사이클릭 잔기(예: 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸릴피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 및 당 분야에 공지된 기타 환 시스템)를 포함한다. 환 시스템 전체에 걸쳐서 비편재화된 전자 분포의 견지에서 방향성의 특징을 갖는 임의의 모노사이클릭 또는 융합 환 바이사이클릭 시스템이 이러한 정의에 포함된다. 이러한 정의는 또한 비사이클릭 시스템으로서 적어도 상기 분자의 나머지에 직접 부착된 환이 방향성의 특징인 비편재된 전자 분포를 포함하는 방향성의 특징을 갖는 바이사이클릭 그룹을 포함한다. 전형적으로, 상기 환 시스템은 5개 내지 12개의 환원과 4개 이하의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된다. 흔히, 상기 모노사이클릭 헤테로아릴은 5개 내지 6개의 환원과 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 3개 이하의 헤테로원자를 함유하고; 흔히 상기 바이사이클릭 헤테로아릴은 8개 내지 10개의 환원과 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴 환 구조물에서 헤테로원자의 수 및 위치는 방향성 및 안정성의 익히 공지된 제한에 따르며, 여기서 안정성은 상기 헤테로방향족 그룹이 신속하게 분해되지 않으면서 생리학적 온도에서 물에 노출되기에 충분히 안정적일 것을 요구한다. 본원에서 사용되는 용어 "하이드록스헤테로아릴"은 치환기로서 하나 이상의 하이드록실 그룹을 포함하는 헤테로아릴 그룹을 지칭하며; 이후 추가로 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로아릴" 및 "할로헤테로아릴"은 각각 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 아릴 및 헤테로아릴 그룹을 지칭하며, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐을 지칭하고, 전형적으로 상기 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이후 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 임의로 포함될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알킬", "할로알케닐" 및 "할로알키닐"은 각각 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 지칭하고, 여기서 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐을 지칭하고, 전형적으로 상기 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 군으로부터 선택되며; 이후 상세하게 기술하는 바와 같이, 추가의 치환기가 임의로 포함될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "임의로 치환된"은 임의로 치환된 것으로 지칭되는 특정한 그룹 또는 그룹들이 수소가 아닌 치환기를 갖지 않을 수도 있고, 아니면 상기 그룹 또는 그룹들이 상기 생성된 분자의 화학 및 약제학적 활성과 일치하는 하나 이상의 수소가 아닌 치환기를 가질 수도 있음을 지시한다. 달리 특정하지 않는 한, 존재할 수 있는 이러한 치환기의 총 수는 상기 기술되는 그룹의 치환되지 않은 형태에 존재하는 수소 원자의 총 수와 같다: 이러한 치환기의 최대수보다 더 적게 존재할 수 있다. 임의의 치환기가 카보닐 산소(C=O)와 같은 이중결합을 통해 부착되는 경우, 상기 그룹은 상기 임의의 치환기가 부착된 탄소 원자 상에 2개 이하의 유효 원자가를 취하므로, 포함될 수 있는 치환기의 총 수는 유효 원자가의 수에 따라 감소된다. 본원에서 사용되는 용어 "치환된"은, "임의로 치환된"의 일부로서 사용되거나 기타 의미로 사용되던, 특정 그룹, 잔기 또는 라디칼을 개질시키기 위해 사용되는 경우 하나 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로 동일하거나 상이한 치환기 또는 치환기들로 대체된다는 것을 의미한다.

특정한 그룹, 잔기 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Z^a, =O, -OZ^b, -SZ^b, =S^-, -NZ^CZ^C, =NZ^b, =N-OZ^b, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂Z^b, -S(O)₂NZ^b, -S(O₂)O^-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O^-, -OS(O₂)OZ^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OZ^b)(O^-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)O^-, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZ^b)NZ^cZ^c, -OC(O)Z^b, -OC(S)Z^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)Z^b, -NZ^bC(S)Z^b, -NZ^bC(O)O^-, -NZ^bC(O)OZ^b, -NZ^bC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)NZ^cZ^c, -NZ^bC(NZ^b)Z^b, -NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Z^a는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 Z^b는 독립적으로 수소 또는 Z^a이고; 각각의 Z^c는 독립적으로 Z^b이거나, 대안으로 상기 2개의 Z^c는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 사이클로헤테로알킬 환 구조물을 형성할 수 있으며, 이는 임의로 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 4개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있다. 특정 예로서, -NZ^cZ^c는 -NH₂, -NH-알킬, -N-피롤리디닐, 및 -N-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미하지만, 이들 특정한 대안에 제한되지 않으며 당 분야에 공지된 다른 대안을 포함한다. 유사하게는, 또 다른 특정 예로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-사이클로헤테로아릴, -알킬렌-C(0)OZ^b, -알킬렌-C(0)NZ^bZ^b, 및 -CH₂-CH₂-C(0)-CH₃을 포함하는 것을 의미하지만, 이들 특정한 대안에 제한되지 않으며 당 분야에 공지된 다른 대안을 포함한다. 상기 하나 이상의 치환기는 이들이 결합하는 원자와 함께 사이클로알킬 및 사이클로헤테로알킬을 포함하지만 이로 제한되지 않는 사이클릭 환을 형성할 수 있다.

유사하게는, 특정한 그룹, 잔기 또는 라디칼에서 불포화 탄소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Z^a, 할로, -0^-, -OZ^b, -SZ^b, -S^-, -NZ^cZ^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂Z^b, -S(O₂)O^-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O^-, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OZ^b)(O^-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)O^-, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZ^b)NZ^cZ^c, -OC(O)Z^b, -OC(S)Z^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)OZ^b, -NZ^bC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)NZ^cZ^c, -NZ^bC(NZ^b)Z^b, 및 -NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Z^a, Z^b, 및 Z^c는 상기 정의한 바와 같다.

유사하게는, 헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬 그룹에서 질소 원자를 치환하는 데 유용한 치환기는 -Z^a, 할로, -0^-, -OZ^b, -SZ^b, -S^-, -NZ^cZ^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -S(O)₂Z^b, -S(O₂)O^-, -S(O₂)OZ^b, -OS(O₂)OZ^b, -OS(O₂)O^-, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OZ^b)(O^-), -P(O)(OZ^b)(OZ^b), -C(O)Z^b, -C(S)Z^b, -C(NZ^b)Z^b, -C(O)OZ^b, -C(S)OZ^b, -C(O)NZ^cZ^c, -C(NZ^b)NZ^cZ^c, -OC(O)Z^b, -OC(S)Z^b, -OC(O)OZ^b, -OC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)OZ^b, -NZ^bC(S)Z^b, -NZ^bC(O)OZ^b, -NZ^bC(S)OZ^b, -NZ^bC(O)NZ^cZ^c, -NZ^bC(NZ^b)Z^b, 및 -NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c를 포함하지만 이로 제한되지는 않으며, 여기서 Z^a, Z^b, 및 Z^c는 상기 정의한 바와 같다.

본원에 기술된 화합물은 하나 이상의 키랄성 중심 및/또는 이중결합을 함유할 수 있으므로 이중결합 이성체(즉, E 및 Z와 같은 기하 이성체), 거울상이성체 또는 부분입체이성체와 같은 입체이성체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 특정한 입체이성체가 특정되지 않는 한 각각의 상기 분리된 입체이성체 형태(예를 들면, 거울상이성체적으로 순수한 이성체, E 및 Z 이성체, 및 입체이성체에 대한 기타 대안) 뿐만 아니라 라세믹 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물, 및 E 및 Z 이성체들의 혼합물을 포함하는 키랄 순도 또는 E 및 Z의 %가 가변적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 입체이성체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하이성체적으로 순수한, 거울상이성체적으로 순수한 또는 부분입체이성체적으로 순수한 형태) 및 거울상이성체성 및 입체이성체성 혼합물을 포함하는 상기 예시된 화합물들의 모든 가능한 거울상이성체 및 입체이성체를 포함한다. 거울상이성체성 및 입체이성체성 혼합물은 당 분야의 숙련가에게 익히 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 사용하여 이들의 구성 거울상이성체 또는 입체이성체로 분리될 수 있다. 본 발명은 각각의 상기 분리된 입체이성체 형태 뿐만 아니라 라세믹 혼합물을 포함하는 키랄 순도가 가변적인 입체이성체의 혼합물을 포함한다. 이는 또한 다양한 부분입체이성체를 포함한다. 기타 구조는 특정한 이성체를 도시하는 것으로 보일 수 있지만, 이는 편의상에 불과하며 본 발명을 상기 도시된 이성체로 제한하려는 의도는 없다. 상기 화학명이 상기 화합물의 이성체 형태를 특정하지 않은 경우, 이는 상기 화합물의 가능한 이성체 형태 중의 임의의 하나를 나타내거나 상기 화합물의 이성체 형태들의 혼합물을 나타낸다. 상술한 바와 같이, 에플로르니틴은 두 가지 거울상이성체 형태로 존재한다.

상기 화합물들은 또한 몇 가지 호변체 형태로도 존재할 수 있으며, 본원에서 하나의 호변체를 도시한 것은 단지 편의상이며, 제시된 형태의 다른 호변체도 포함하는 것을 이해해야 한다. 따라서, 본원에 도시된 화학 구조는 상기 예시된 화합물들의 모든 가능한 호변체 형태를 포함한다. 본원에서 사용되는 용어 "호변체"는 매우 쉽게 서로로 변하여 함께 평형 상태로 존재할 수 있는 이성체들을 지칭하며; 상기 평형은 안정성을 고려하여 상기 호변체 중의 하나를 강하게 선호할 수 있다. 예를 들면, 케톤 및 에놀은 한 화합물의 두 가지 호변체 형태이다.

본원에서 사용되는 용어 "용매화물"은 용매화에 의해 형성되는 화합물(용매 분자와 용질의 분자 또는 이온과의 배합물), 또는 용질 이온 또는 분자, 즉 본 발명의 화합물과 하나 이상의 용매 분자로 이루어진 집합체를 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매는 "수화물"이다. 수화물의 예는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 6수화물 및 기타 물 함유 종류를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 당 분야에서 통상의 기술을 가진 자는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 프로드러그가 용매화물 형태로도 존재한다는 것을 이해해야 한다. 상기 용매화물은 전형적으로 본 발명의 화합물의 제조방법의 일부인 수화를 통해 형성되거나 본 발명의 무수 화합물에 의한 수분의 자연적인 흡수를 통해 형성된다.

본원에서 사용되는 용어 "에스테르"는 분자의 임의의 -COOH 작용기가 -COOR 작용기로 대체된 본 발명의 화합물의 임의의 에스테르를 의미하며, 여기서 상기 에스테르의 R 잔기는 안정한 에스테르 잔기를 형성하는 임의의 탄소 함유 그룹이며 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬 및 이의 치환된 유도체를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 발명의 화합물의 가수분해성 에스테르는 카복실이 가수분해성 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르는 약제학적으로 허용되며 체내에서 상응하는 카복실산으로 가수분해될 수 있다.

상술한 치환기 이외에, 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹은 대안으로 또는 추가해서 C₁-C₈ 아실, C₂-C₈ 헤테로아실, C₆-C₁₀ 아릴, C₃-C₈ 사이클로알킬, C₃-C₈ 헤테로사이클릴, 또는 C₅-C₁₀ 헤테로아릴에 의해 치환될 수 있는데, 이들 각각은 임의로 치환될 수 있다. 또한, 추가로, 5원 내지 8원 환을 형성할 수 있는 2개의 그룹이 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 상기 2개의 그룹은 임의로 이들이 부착하고 있는 치환기 중의 원자 또는 원자들과 함께 이러한 환을 형성할 수 있다.

"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐"등은 상응하는 하이드로카빌(알킬, 알케닐 및 알키닐) 그룹과 유사하게 정의되지만, 상기 "헤테로"라는 용어는 1 내지 3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 이의 조합을 주쇄 잔기 내에 함유하는 그룹을 지칭하며; 따라서, 상응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 하나 이상의 탄소 원자는 상기 특정한 헤테로원자 중의 하나로 대체되어 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 그룹을 형성한다. 화학적 안정성을 이유로, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 그룹은 옥소 그룹이 니트로 또는 설포닐 그룹에서와 같이 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고는 2개 이상의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다는 점 또한 이해해야 한다.

본원에서 사용되는 "알킬"이 사이클로알킬 및 사이클로알킬알킬 그룹을 포함하지만, 본원에서 용어 "사이클로알킬"은 환 탄소 원자를 통해 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있으며, "사이클로알킬알킬"은 알킬 연결기를 통해 분자에 연결된 카보사이클릭 비-방향족 그룹을 기술하는 데 사용될 수 있다.

유사하게는, "헤테로사이클릴"은 환원으로서 하나 이상의 헤테로원자(전형적으로 N, O 및 S로부터 선택됨)를 함유하고 환 원자(이는 C(탄소-연결됨) 또는 N(질소-연결됨)일 수 있다)를 통해 상기 분자에 연결되는 비-방향족 사이클릭 그룹을 기술하는데 사용될 수 있으며; "헤테로사이클릴알킬"은 연결기를 통해 또 다른 분자에 연결되는 그룹을 기술하기 위해 사용될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴은 완전 포화 또는 부분 포화일 수 있으나, 비-방향족이다. 상기 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 그룹에 적합한 크기 및 치환기는 알킬 그룹에 대해 상술한 바와 동일하다. 상기 헤테로사이클릴 그룹은 전형적으로 환원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하며, 상기 N 또는 S는 헤테로사이클릭 시스템에 중의 이들 원자들 상에 흔히 발견되는 그룹으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 이들 용어는 또한 부착된 환이 방향족이 아니기만 하다면 1개 또는 2개의 이중결합을 함유하는 환을 포함한다. 상기 치환된 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 그룹은 또한 방향족 환 또는 헤테로방향족 환에 융합된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 환을 포함하되, 이때 상기 그룹의 부착점은 상기 방향족/헤테로방향족 환에 있지 않고 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴 환에 있다.

본원에서 사용되는 "아실" 은 카보닐 탄소 원자의 2개의 유효 원자가 위치 중의 하나에 부착된 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 그룹을 포함하고, 헤테로아실은 카보닐 탄소 이외의 하나 이상의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 상응하는 그룹을 지칭한다.

아실 및 헤테로아실 그룹은 이들이 상기 카보닐 탄소 원자의 개방 원자가를 통해 부착된 임의의 그룹 또는 분자에 결합된다. 전형적으로, 이들은 C₁-C₈ 아실 그룹(이는 포밀, 아세틸, 피발로일 및 벤조일을 포함한다) 및 C₂-C₈ 헤테로아실 그룹(이는 메톡시아세틸, 에톡시카보닐 및 4-피리디노일을 포함한다)이다.

유사하게는, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 사이클릭 또는 비환식 연결기를 포함하는 알킬렌과 같은 연결기를 통해 부착점에 결합된 방향족 및 헤테로방향족 환 시스템을 지칭한다. 전형적으로, 상기 연결기는 C₁-C₈ 알킬이다. 이들 연결기는 또한 카보닐 그룹을 포함할 수 있으므로, 이들이 아실 또는 헤테로아실 잔기와 같은 치환기를 제공할 수 있게 할 수 있다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹 중의 아릴 또는 헤테로아릴 환은 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 동일한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 그룹은 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C₁-C₄ 알킬렌에 대해 상기 정의된 그룹으로 임의로 치환된 페닐 환을 포함하고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다. 유사하게는, 헤테로아릴알킬 그룹은 바람직하게는 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C₁-C₄ 알킬렌에 대해 전형적인 치환기로서 상술한 그룹으로 임의로 치환된 C₅-C₆ 모노사이클릭 헤테로아릴 그룹을 포함하거나, 이는 임의로 치환된 페닐 환 또는 C₅-C₆ 모노사이클릭 헤테로아릴, 및 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 C₁-C₄ 알킬 그룹 또는 헤테로알킬 그룹으로 치환된 아릴 그룹 및 C₁-C₄ 알킬렌에 대해 상기 정의된 그룹으로 임의로 치환된 C₁-C₄ 헤테로알킬렌을 포함하고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 그룹은 임의로 폐환되어 사이클로프로판, 디옥솔란 또는 옥사사이클로펜탄과 같은 환을 형성할 수 있다.

아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 그룹이 임의로 치환된다고 기술되는 경우, 상기 치환기는 상기 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 있거나 상기 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 있을 수 있다. 상기 알킬 또는 헤테로알킬 부분에 임의로 존재하는 치환기는 일반적으로 알킬 그룹에 대해 상술한 바와 동일하고; 상기 아릴 또는 헤테로아릴 부분에 임의로 존재하는 치환기는 일반적으로 아릴 그룹에 대해 상술한 바와 동일하다.

본원에서 사용되는 "아릴알킬" 그룹은 이들이 치환되지 않는 경우 하이드로카빌 그룹이고, 상기 환 및 알킬렌 또는 유사한 연결기 내의 총 탄소수에 의해 기술된다. 따라서, 벤질 그룹은 C7-아릴알킬 그룹이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.

상술한 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 연결기를 통해 부착되는 아릴 그룹을 포함하는 잔기를 지칭하며, 상기 아릴 잔기 중의 하나 이상의 환원 또는 상기 연결기 중의 한 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자라는 점에서 "아릴알킬"과 상이하다. 상기 헤테로아릴알킬 그룹은 조합된 환 및 연결기 중의 총 원소수에 따라 본원에서 기술되며, 이들은 헤테로알킬 연결기를 통해 연결된 아릴 그룹; 알킬렌과 같은 하이드로카빌 연결기를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹; 및 헤테로알킬 연결기를 통해 연결된 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 따라서, 예를 들면, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 페녹시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함할 것이다.

본원에서 사용되는 "알킬렌"은 2가 하이드로카빌 그룹을 지칭하며; 이는 2가이기 때문에 함께 2개의 다른 그룹을 연결할 수 있다. 전형적으로, 이는 -(CH₂)_n-(여기서, n은 1 내지 8이고, 바람직하게는 1 내지 4이다)을 지칭하며, 특정되긴 했지만 알킬렌은 기타 그룹에 의해서도 치환될 수 있고 다른 길이일 수 있으며, 상기 개방 원자가가 쇄의 맞은 편에 있을 필요는 없다.

일반적으로, 치환기에 포함된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 그룹은 자체적으로 추가의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기의 성질은 상기 치환기가 달리 기술되지 않는 한 기본적인 치환기 자체에 관해 언급된 바와 유사하다.

본원에서 사용되는 "아미노"는 -NH₂를 지칭하지만, 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 기술되는 경우 상기 용어는 NR'R"을 포함하며, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H이거나 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹이고, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 그룹은 상응하는 그룹에 적합한 것으로서 본원에 기술된 치환기로 임의로 치환되며; 상기 R' 및 R" 그룹과 이들이 부착된 질소 원자는 임의로 3원 내지 8원 환을 형성할 수 있고 상기 환은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있으며 환원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬 그룹에 적합한 것으로 기술된 치환기로 임의로 치환되거나 NR'R"이 방향족 그룹인 경우 이는 헤테로아릴 그룹에 전형적인 것으로 기술된 치환기로 임의로 치환된다.

본원에서 사용되는 용어 "카보사이클", "카보사이클릴" 또는 "카보사이클릭"은 상기 환에서 탄소 원자만을 함유하는 사이클릭 환을 지칭하는 반면, 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은 헤테로원자를 포함하는 환을 지칭한다. 상기 카보사이클릴은 완전 포화 또는 부분 포화일 수 있지만, 비-방향족이다. 예를 들면, 카보사이클릴은 사이클로알킬을 포함한다. 상기 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 구조는 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 다중환 시스템을 갖는 화합물들을 포함하고; 이러한 시스템은 방향족, 헤테로사이클릭, 및 카보사이클릭 환을 혼합할 수 있다. 혼합된 환 시스템은 기술되는 화합물의 나머지에 부착된 환에 따라 기술된다.

본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원자를 지칭하며, 예를 들면, 질소, 산소 또는 황이다. 이는 쇄 또는 환의 주쇄 또는 골격의 일부인 경우, 헤테로원자는 2가 이상이어야만 하며, 전형적으로 N, O, P 및 S로부터 선택될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "알카노일"은 카보닐(C=O) 그룹에 공유결합된 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "저급 알카노일"은 상기 알카노일 그룹의 알킬 부분이 C₁-C₆인 알카노일 그룹을 지칭한다. 상기 알카노일 그룹의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알킬카보닐"이 대안으로 사용될 수 있다. 용어 "알케닐카보닐" 및 "알키닐카보닐"은 각각 카보닐 그룹에 연결된 알케닐 또는 알키닐 그룹을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소 원자에 공유결합된 알킬 그룹을 지칭하고; 상기 알킬 그룹은 하이드록실 그룹의 수소 원자를 대체하는 것으로 간주될 수 있다. 용어 "저급 알콕시"는 상기 알콕시 그룹의 알킬 부분이 C₁-C₆인 알콕시 그룹을 지칭한다. 상기 알콕시 그룹의 알킬 부분은 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "할로알콕시"는 상기 알킬 부분이 하나 이상의 할로 그룹으로 치환된 알콕시 그룹을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "설포"는 설폰산(-SO₃H) 치환기를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "설파모일"은 구조 -S(O₂)NH₂를 갖는 치환기를 지칭하며, 여기서 상기 그룹의 NH₂ 부분의 질소는 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "카복실"은 구조 -C(O₂)H의 그룹을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "카바밀"은 구조 -C(0₂)NH₂의 그룹을 지칭하며, 여기서 상기 그룹의 NH₂ 부분의 질소는 상술한 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "모노알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"은 구조 -Alk₁-NH-Alk₂ 및 -Alk₁-N(Alk₂)(Alk₃)의 그룹(여기서, Alk₁, Alk₂ 및 Alk₃은 상술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬설포닐"은 구조 -S(0)₂-Alk의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다)을 지칭한다. 용어 "알케닐설포닐" 및 "알키닐설포닐"은 유사하게는 각각 알케닐 및 알키닐 그룹에 공유결합된 설포닐 그룹을 지칭한다. 용어 "아릴설포닐"은 구조 -S(0)₂-Ar의 그룹(여기서, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹을 지칭한다)을 지칭한다. 용어 "아릴옥시알킬설포닐"은 구조 -S(0)₂-Alk-0-Ar의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹이다)을 지칭한다. 용어 "아릴알킬설포닐"은 구조 -S(0)₂-AlkAr의 그룹(여기서, Alk는 상술한 바와 같은 알킬 그룹이고, Ar은 상술한 바와 같은 아릴 그룹이다)을 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "알킬옥시카보닐"은 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 상기 카보닐 탄소가 상기 분자의 부착점인 것을 지칭한다. 예를 들면, 에톡시카보닐, 즉 CH₃CH₂OC(0)-이다. 유사하게는, 용어 "알케닐옥시카보닐", "알키닐옥시카보닐" 및 "사이클로알킬카보닐"은 각각 알케닐 그룹, 알케닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹을 포함하는 유사한 에스테르 치환기를 지칭한다. 유사하게는, 용어 "아릴옥시카보닐"은 아릴 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 상기 카보닐 탄소가 상기 분자의 부착점인 것을 지칭한다. 유사하게는, 용어 "아릴옥시알킬카보닐"은 알킬 그룹을 포함하는 에스테르 치환기로서 상기 알킬 그룹 자체가 아릴옥시 그룹에 의해 치환된 것을 지칭한다.

치환기들의 기타 조합은 당 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면, 본원에 참조로 인용되는 정(Jung) 등의 미국 특허 제8,344,162호에 기술되어 있다. 예를 들면, 용어 "티오카보닐" 및 "티오카보닐"을 포함하는 치환기들의 조합물은 카보닐 그룹으로서 이중결합된 황이 상기 그룹 중의 일반적인 이중결합된 산소를 대체한 것을 포함한다. 용어 "알킬리덴" 및 유사한 용어는 지정된 바와 같은 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹 또는 사이클로알킬 그룹의 단일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 제거되어 상기 그룹이 상기 구조의 나머지에 대해 이중결합된 것을 지칭한다.

본원에 기재된 화합물은 생리학적 pH 범위 또는 기타 범위에서 염으로서 존재할 수 있다. 이러한 염은 이후 추가로 기술된다. 일반적으로, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 본원에 기술된 화합물에서 발견되는 특정한 치환기에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기를 사용하여 제조되는 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 염기와 접촉시킴으로써 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노, 또는 마그네슘 염, 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유하는 경우, 이러한 화합물의 중성 형태를 용매 없이 또는 적합한 불활성 용매 중에서 충분한 양의 바람직한 산과 접촉시킴으로써 산 부가염을 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염들 뿐만 아니라 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 옥살산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸메르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등과 같은 비교적 무독성 유기산으로부터 유도된 염들을 포함한다. 또한, 아르기네이트 등과 같은 아미노산의 염 및 글루쿠론산 또는 갈락투론산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들면, 하기 문헌을 참조한다: Berge, S. M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). 본 발명의 특정한 화합물들은 상기 화합물들이 염기 또는 산 부가염으로 전환되도록 염기성 작용기와 산성 작용기를 둘 다 함유한다.

따라서, 본 발명의 한 양태는 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체를 투여하는 단계를 포함하여, 화학요법제에 의해 야기된 DNA 돌연변이의 진행을 억제시켜 신경교종의 악성 종양의 진행 또는 등급을 감소시킴으로써 신경교종을 치료하는 방법이다. 에플로르니틴 및 이의 유도체, 동족체 및 프로드러그의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태, 수화물 및 용매화물이 상기 방법에서 사용될 수 있다.

전형적으로, 상기 신경교종은 방사선요법 및 알킬화제 보조 요법으로 미리 치료되며 재발성/난치성 역형성 신경교종이다. 상기 신경교종은 IDH1, IDH2, TP53, PTEN, 및 ATRX로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 가질 수 있다. 상기 신경교종은 MGMT 프로모터를 메틸화시킬 수 있다.

상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 단독으로 또는 신경교종의 치료에 사용되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 통상적인 항신생물제와 함께 투여될 수 있다. 이들 제제는 알킬화제, 항대사물질, 항혈관형성제, EGFR 억제제, 백금 함유 제제, 토포아이소머라제 억제제, 또는 기타 부류의 제제를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 예를 들지만 제한을 가하지 않으면서, 이들 제제는 로무스틴 (CCNU), 카무스틴 (BCNU), 테모졸로미드, 프로카바진, 프레드니손, 빈크리스틴, PCV(로무스틴, 프로카바진 및 빈크리스틴의 배합물), 카보플라틴, 카보플라틴＋티미딘, 카무스틴＋테모졸로미드, 에리오티니브, 카보플라틴＋에리오티니브, 클로레타진, 로무스틴＋클로레타진, 이마티니브, 하이드록시우레아, 하이드록시우레아＋이마티니브, 이리노테칸, 탈리도미드, 테모졸로미드＋탈리도미드, 릴로투무마브, 실렝지티드, 시스-레티노산, 셀레콕시브, 시스-레티노산＋셀레콕시브, 엔자스타우린, 시롤리무스, 에리오티니브＋시롤리무스, 펜레티나이드, 게피티니브, 라파티니브, 템시롤리무스, 티피파르니브, 보리노스타트, 디아지쿠온, 메토트렉세이트, 멜팔란; 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진의 배합물; 티오구아닌, TPDCV (티오구아닌, 프로카바진, 디브로모둘시톨, 로무스틴, 빈크리스틴); 질소 머스타드, 빈크리스틴 및 프로카바진의 배합물; 테노포사이드, 및 카보플라틴＋테노포사이드를 포함할 수 있다. 기타 제제 및 제제의 배합물은 당 분야에 공지되어 있다.

하나의 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 테모졸로미드를 포함하지만 이로 제한되지 않는 알킬화제의 투여와 관련된 상기 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시킨다.

에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 또한, 단독으로 또는 상술한 바와 같은 하나 이상의 추가 제제와 함께, 방사선요법과 함께 사용될 수 있다

추가로, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 또한, 단독으로 또는 상술한 바와 같은 하나 이상의 추가 제제와 함께, 폴리아민 운반체의 억제제 또는 상술한 바와 같은 폴리아민 동족체와 함께 사용될 수 있다.

추가로, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 또한, 단독으로 또는 상술한 바와 같은 하나 이상의 추가 제제와 함께, 상술한 바와 같은 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제와 함께 사용될 수 있다.

에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 또한 (1) 레티노이드; (2) 글리도박틴, 시린골린, 및 기타 시르박틴 화합물; (3) 셀레콕시브 및 기타 사이클로옥시게나제-2 억제제; (4) 베리노이드; (5) 설린닥과 같은 비스테로이드성 소염제; (5) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르; (6) 1-(4-아미노부틸)아지리딘과 같은 아지리디닐 퓨트레신 화합물; (7) 인터페론; (8) 아릴 치환된 크실로피라노사이드 유도체; (9) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제; (10) 키토산 및 키토산 유도체 및 동족체; (11) 2,4-디설포닐 페닐 3급-부틸 니트론; (12) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온; (13) 탈리도미드; (14) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드; (15) 캄벤다졸; 및 (16) 히스톤 데메틸라제의 억제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는 기타 제제와 함께 투여될 수있다.

또 다른 대안 양태에서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와 함께 투여된다. 전형적으로, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제는 하기 (a) 내지 (e)로 이루어진 군으로부터 선택된 제제이다:

(a) 화학식

(D-III)의 구조의 키메라 펩티드(여기서, (A) A는 소마토스타틴, 티로트로핀 방출 호르몬(TRH), 바소프레신, 알파 인터페론, 엔돌핀, 무라밀 디펩티드 또는 ACTH 4-9 동족체이고, (B) B는 인슐린, IGF-I, IGF-II, 트랜스페린, 양이온화(염기성) 알부민 또는 프로락틴이다); 또는 A 및 B 사이의 디설파이드 컨쥬게이팅 브릿지가 화학식

(분해 가능한 결합)(DIII(a))의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩티드(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 시스테아민 및 EDAC를 사용하여 형성된다); 또는 A 및 B 사이의 디설파이드 컨쥬게이팅 브릿지가 화학식

(분해 불가능한 결합)(DIII(b))의 브릿지로 대체된 화학식 D-III의 구조의 키메라 펩티드(여기서, 상기 브릿지는 브릿지 시약으로서 글루타르알데히드를 사용하여 형성된다);

(b) 바이오티닐화 에플로르니틴 또는 이의 동족체 또는 유도체에 결합된 아비딘 또는 아비딘 융합 단백질을 포함하여 인슐린, 트랜스페린, 항-수용체 단일클론 항체, 양이온화 단백질 및 렉틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질을 내부에 포함하는 아비딘-바이오틴-제제 복합체를 형성하는 조성물;

(c) 페길화되어 상기 에플로르니틴 또는 이의 동족체 또는 유도체를 혼입시킨 중성 리포좀(여기서, 상기 폴리에틸렌 글리콜은 하나 이상의 운반 가능한 펩티드 또는 표적 제제에 컨쥬게이팅된다);

(d) 아비딘-바이오틴 결합을 통해 에플로르니틴 또는 이의 동족체 또는 유도체에 연결된 인간 인슐린 수용체에 결합된 인간화 쥐 항체; 및

(e) 제1 세그먼트 및 제2 세그먼트를 포함하는 융합 단백질로서, 제1 세그먼트가 항체의 가변 영역에 결합한 후 항체-수용체-매개된 내포작용(endocytosis)을 겪는 세포의 표면 상에서 항원을 인식하는 항체의 가변 영역을 포함하고 임의로 항체의 불변 영역의 하나 이상의 도메인을 추가로 포함하고, 제2 세그먼트가 아비딘, 아비딘 돌연변이 단백질, 화학적으로 개질된 아비딘 유도체, 스트렙타비딘, 스트렙타비딘 돌연변이 단백질, 및 화학적으로 개질된 스트렙타비딘 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질 도메인을 포함하고, 상기 융합 단백질이 바이오틴에 대한 공유결합에 의해 상기 에플로르니틴 또는 이의 동족체 또는 유도체에 연결된 융합 단백질.

다수의 치료제가 투여되는 경우, 각각의 치료제는 별도로 투여될 수 있거나, 둘 이상의 치료제가 단일 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 예를 들면, 3개의 치료제가 투여되는 경우, 다음 가능성이 존재한다. (1) 상기 3개의 치료제를 각각 개별적으로 투여한다; 이 경우, 각각의 제제는 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 상기 제제에 대해 약제학적 조성물을 사용하지 않으면서 제제 단독으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물의 조성 및 제조에 대한 추가한 세부사항은 이후 제공된다. 이의 대안으로, 0개, 1개, 2개 또는 3개의 별도의 약제학적 조성물이 사용될 수 있다. (2) 상기 치료제 중의 2개는 단일 약제학적 조성물로 함께 투여되면서 세번째 치료제는 별도로, 제제 단독으로 또는 별도의 약제학적 조성물로 투여된다. (3) 3개의 치료제가 모두 단일 약제학적 조성물로 함께 투여된다.

본 발명의 또 다른 양태는

(1) 상술한 바와 같은 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체;

(2) 임의로, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체와 함께 사용될 수 있는 상술한 바와 같은 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 제제; 및

(3) 약제학적으로 허용되는 담체

를 포함하는 신경교종 치료용 약제학적 조성물이다.

통상적인 약제학적으로 허용되는 담체는 당, 용매, 증점제, 유화제, 희석제, 감미제, 습윤제, 유기산, 착색제, 방향제 및 방부제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.

하나의 대안 양태에서, 본 발명에 따르는 조성물은 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제는 하기 (a) 내지 (e)로 이루어진 군으로부터 선택되는 제제이다:

(a) 화학식

본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 하나의 대안 양태에서, 프로드러그를 포함할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물이 프로드러그를 포함하는 경우, 화합물의 프로드러그 및 활성 대사물질은 당 분야에 공지된 일반적인 기술을 사용하여 동정될 수 있다. 예를 들면 하기 문헌을 참조한다: [Bertolini et al., J. Med. Chem., 40, 2011-2016 (1997)]; [Shan et al., J. Pharm. Sci., 86 (7), 765-767]; [Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995)]; [Bodor, Advances in Drug Res., 13, 224-331 (1984)]; [Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985)]; [Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]; [Dear et al., J. Chromatogr. B, 748, 281-293 (2000)]; [Spraul et al., J. Pharmaceutical & Biomedical Analysis, 10, 601-605 (1992)]; 및 [Prox et al., Xenobiol., 3, 103-112 (1992)].

본 발명에 따르는 약제학적 조성물 중의 약리하적 활성 화합물이 충분한 산서 작용기를 갖거나 충분한 염기성 작용기를 갖거나 충분한 산성 작용기 및 충분한 염기성 작용기를 둘 다 갖는 경우, 이들 그룹 또는 그룹들은 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산 중의 임의의 것과 상응하게 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 예시되는 약제학적으로 허용되는 염들은 상기 약리학적 활성 화합물과 무기 또는 유기 산 또는 무기 염기와의 반응에 의해 제조된 염들을 포함하며, 예를 들면, 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 및 만델레이트를 포함한다. 상기 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 염기성 작용기를 갖는다면, 상기 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 당 분야에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면, 상기 유리 염기를 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 처리하거나 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜산(예: 글루쿠론산 또는 갈락투론산), 알파-하이드록시산(예: 시트르산 또는 타르타르산), 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산), 방향족산(예: 벤조산 또는 신남산), 설폰산(예: p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산) 등과 같은 유기산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 상기 약리학적 활성 화합물이 하나 이상의 산성 작용기를 갖는다면, 상기 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 당 분야에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예를 들면, 상기 유리 산을 아민(1급, 2급 또는 3급), 알칼리금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물 등과 같은 무기 또는 유기 염기로 처리함으로써 제조할 수 있다. 적합한 염의 예시되는 예는 아미노산(예: 글리산 및 아르기닌), 암모니아, 1급, 2급 및 3급 아민, 및 사이클릭 아민(예: 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진)으로부터 유도된 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.

고체인 제제의 경우, 당업계의 숙련자들이라면, 본 발명의 화합물 및 염이 상이한 결정 및 다형성 형태로 존재할 수 있으며, 이들이 모두 본 발명 및 지정된 화학식의 범위 내에 포함되어야 한다는 점을 이해할 것이다.

대상체의 혈장 농도는 약 60μΜ 내지 약 1000μΜ일 수 있다. 일부 양태에서, 상기 혈장 농도는 약 200μΜ 내지 약 800μΜ일 수 있다. 기타 양태에서, 상기 농도는 약 300μΜ 내지 약 600μΜ일 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 혈장 농도는 약 400μΜ 내지 약 800μΜ일 수 있다. 또 다른 대안 양태에서, 상기 혈장 농도는 약 0.5μΜ 내지 약 20μΜ, 전형적으로 1μΜ 내지 약 10μΜ일 수 있다.

본 발명의 조성물은 약제학적 조성물을 제조하는 데 일반적으로 공지된 기술, 예를 들면, 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 부상, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방식으로 제형화될 수 있으며, 상기 담체는 활성 화합물이 제제로 용이하게 가공되도록 하고 약제학적으로 사용될 수 있는 부형제 및 보조제로부터 선택될 수 있다.

적절한 제형은 선택된 투여 경로에 달려 있다. 주사용의 경우, 본 발명의 제제는 수용액으로, 바람직하게는 행크 용액, 링거 용액 또는 생리 식염 완충액과 같은 생리학적으로 혼화성인 완충액으로 제형화될 수 있다. 경점막 투여의 경우, 침투하려는 차단막에 적합한 침투제가 상기 제형에서 사용된다. 이러한 침투제는 당 분야에서 일반적으로 공지되어 있다.

경구 투여의 경우, 상기 화합물은 상기 활성 화합물을 당 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는, 치료될 환자가 경구 섭취하도록, 본 발명의 화합물이 정제, 필, 드라제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 용액, 현탁액 등으로 제형화되도록 할 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 상기 활성 성분(제제)와 혼합된 고체 부형제를 사용하여 수득할 수 있으며, 임의로 상기 생성된 혼합물을 제분하고 필요하다면 적합한 보조제를 가한 후 과립의 혼합물로 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득한다. 적합한 부형제는 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전재; 및 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 젤라틴, 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)를 포함한다. 필요하다면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트)와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.

드라제 코어에 적합한 코팅이 제공된다. 이러한 목적으로, 농축 당 용액이 사용될 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있다. 활성 제제의 상이한 배합물을 동정하거나 특징화하기 위해 상기 정제 또는 드라제 코팅에 염료 또는 안료를 첨가할 수 있다.

경구로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸시-핏(push-fit) 캡슐 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제(예: 글리세롤 또는 소르비톨)로 이루어진 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 상기 푸시-핏 캡슐은 상기 활성 성분들을 충전재(예: 락토스), 결합제(예: 전분) 및/또는 활탁제(예: 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트) 및 임의로 안정제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 상기 활성 제제는 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다. 경구 투여용인 모든 제형물은 이러한 투여에 적합한 투여 제형이어야 한다. 구강 투여의 경우, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.

비경구 투여용 약제학적 제형물은 수성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일(예: 참기름) 또는 합성 지방산 에스테르(예: 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드)를 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 상기 조성물의 가용성 또는 분사성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제제를 가능하게 하는 적합한 안정제 또는 조절제를 함유할 수 있거나 현탁제 또는 분산제를 함유할 수 있다. 경구용 약제학적 제제는 상기 약리학적 활성제를 고체 부형제와 혼합하고, 임의로 상기 생성된 혼합물을 제분하고, 필요하다면 적합한 보조제를 가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 드라제 코어를 수득함으로써 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전재; 셀룰로스 제제, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)이다. 필요하다면, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염(예: 나트륨 알기네이트)와 같은 붕해 조절제가 첨가될 수 있다.

안정제와 같은 기타 성분, 예를 들면, 나트륨 시트레이트, 아스코르빌 팔미테이트, 프로필 갈레이트, 환원제, 아스코르브산, 비타민 E, 중아황산나트륨, 부틸화 하이드록시톨루엔, BHA, 아세틸 시스테인, 모노티오글리세롤, 페닐-α-나프틸아민, 또는 레시틴과 같은 항산화제가 사용될 수 있다. 또한, EDTA와 같은 킬레이팅제가 사용될 수 있다. 약제학적 조성물 및 제형물 분야에서 통상적인 기타 성분, 예를 들면, 정제 또는 필 중의 활탁제, 착색제, 또는 방향제가 사용될 수 있다. 또한 통상적인 약제학적 부형제 또는 담체가 사용될 수 있다. 상기 약제학적 부형제는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당 또는 전분 유형, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜 및 생리학적으로 혼화성인 용매를 포함할 수 있지만, 반드시 이들을 포함하는 것으로 제한되지는 않는다. 기타 약제학적 부형제가 당 분야에 익히 공지되어 있다. 예시되는 약제학적으로 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 용매를 포함하는 임의의 및/또는 모든 용매, 현탁 매질, 코팅, 항박테리아제 및/또는 항진균제, 등장성 및/또는 흡수 지연성 제제, 및/또는 기타 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 약제학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및/또는 제제의 사용은 당 분야에 익히 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질, 담체 또는 제제가 활성 성분 또는 성분들과 혼화성이기만 하다면, 본 발명에 따르는 조성물에서 이를 사용하는 것이 고려된다. 보충 활성 성분이 또한 상기 조성물 내로, 특히 상술한 바와 같이 혼입될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 임의의 화합물을 투여하려면, 제제들은 FDA 생물학적 표준물질 사무실 또는 약물을 규제하는 기타 규제 조직에 의해 요구되는 멸균성, 발열성, 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.

비내 투여 또는 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 적합한 추진제, 예를 들면, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 편리하게 전달된다. 가압된 에어로졸의 경우, 상기 투여 제형 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 상기 화합물과 적합한 분말 기재(예: 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 함유하는 흡입기 또는 취입기 등에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐 및 카트리지가 제형화될 수 있다.

상기 화합물은 주사에 의해, 예를 들면, 볼러스 주입 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형물은 단위-투여 제형으로, 예를 들면, 앰플로 또는 다회-용량 컨테이너로, 부가된 방부제와 함께 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀전으로서 취할 수 있으며, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제와 같은 제형용 제제를 함유할 수 있다.

비경구 투여용 약제학적 제형물은 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가로, 상기 활성제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 참기름과 같은 지방 오일, 또는 에틸 올레에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르, 또는 리포좀을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 소르비톨, 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정제, 또는 상기 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액이 제조될 수 있도록 하는 제제를 함유할 수 있다.

대안으로는, 상기 활성 물질은 사용하기 전에 적합한 비히클, 예를 들면, 멸균 발열인자 비함유 물과 함께 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 상기 화합물은 또한 좌제 또는 보유형 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수 있으며, 상기 조성물은, 예를 들면, 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제용 기재를 함유한다.

상술한 제형물 이외에, 상기 화합물은 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기-작용 제형물은 이식(예를 들면, 피하 또는 근육내 이식)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 상기 화합물은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면, 허용 가능한 오일 중의 에멀전으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들면, 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.

상기 약제학적 조성물은 또한 적합한 고체상 또는 젤-상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체(예: 폴리에틸렌 글리콜)를 포함한다.

약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 가변적이다. 투여 경로에 따라, 상기 약리학적 활성제는 상기 치료제(들)을 산의 작용 및 상기 치료제를 불활성화시킬 수 있는 기타 화합물의 작용으로부터 보호하기 위한 물질로 코팅될 수 있다. 통상적인 약제학적 실시를 사용하여 대상체에게 이러한 약제학적 조성물을 투여하기에 적합한 제형물 또는 조성물을 제공할 수 있다. 임의의 적절한 투여 경로가 사용될 수 있으며, 예를 들면, 정맥내, 비경구, 복강내, 정맥내, 경피, 피하, 근육내 또는 경우 투여가 사용되지만 이로 한정되지는 않는다. 치료될 악성 종양 또는 기타 질환, 장애 또는 병태의 중증도 뿐만 아니라 치료될 대상체에게 영향을 미치는 기타 조건에 따라, 상기 약제학적 조성물의 전신 또는 국소 전달이 치료 과정에서 사용될 수 있다. 상술한 바와 같은 약제학적 조성물은 특정한 질병 또는 병태를 치료하기 위한 추가의 치료제와 함께 투여될 수 있으며, 상기 특정한 질병 또는 병태는 상기 약제학적 조성물이 치료하고자 하는 바와 동일한 질환 또는 병태일 수 있거나, 관련 질병 또는 병태일 수 있거나, 심지어 관련 없는 질병 또는 병태일 수도 있다.

상술한 바와 같이, 에플로르니틴 및 이의 유도체 또는 동족체는 신경교종의 치료에 효과적인 것으로, 특히 신경교종이 더 높은 등급으로 진행하는 것을 억제하거나 느리게 하는데 효과적인 것으로 기술된다. 그러나, 모든 형태의 암은 악성 세포에서의 돌연변이와 관련이 있으므로, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 기타 악성 종양에서도 상기 악성 세포 내의 돌연변이를 방지함으로써 진행을 억제하거나 느리게 하기 위해 유사하게 투여될 수 있다. 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 여러 유형의 암에서 돌연변이의 진행을 느리게 하거나 억제하기 위해 사용될 수 있지만, 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 특히 신경아세포종을 치료하는데 사용될 수 있다. 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 p21 (waf1/cip1) 및 p27kip-1의 농도를 증가시키며, 이는 세포 주기 어레스트의 원인으로서 작용한다. 이러한 관찰이 이루어지는 종양 유형 중에 백혈병, 췌장암, 신경아세포종, 유방암 및 위암이 포함된다. 이는 하기 참조 문헌에서 다뤄진다:

본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다. 하기 실시예는 단지 예시용으로 포함될 뿐이며, 본 발명을 제한할 의도는 없다.

실시예

에플로르니틴의 독성

재발 치료되는 AG 및 GBM 환자의 원래 2기인 무작위 연구(Levin et al., 1992)로부터 에플로르니틴에 의해 생성된 독성은 표 1에 제시된다. 이러한 연구에서, 에플로르니틴은 21일중 14일 동안 8시간마다 3.6 g/m²의 용량으로 투여되었다. 이러한 용량에서, 에플로르니틴이 투여된 환자의 13%, 16%, 3% 및 1%가 각각 독성 등급 1 내지 4에서 설사를 한 것으로 보고되었다. 이례적인 경우, 에플로르니틴 1일 용량을 1일 3회로부터 이보다 적은 용량인 4 내지 6회으로 나누어 투여하면 설사가 효과적으로 경감되는 것으로 입증된 것이 주목되는데, 이는 위장관에 대한 경구 에플로르니틴의 삼투압 하중으로 인한 것으로 여겨진다. 이러한 연구에서, 혈액학적 독성은 에플로르니틴 용량 감소에 의해 아주 쉽게 매우 허용 가능한 것으로 보인다.

새로 진단받은 AG 및 GBM 환자의 보조제, 방사선후, 화학용법에 대한 에플로르니틴과 PCV 대 PCV의 3기 연구(7)에서 PCV와 조합된 에플로르니틴에 의해 생성된 독성이 표 2에 요약된다(N=500). 본원에서 사용되는 용어 "독성"은 표 2에서 상단에 언급된 부작용 중의 어느 하나를 지칭하며, 이는 치료 과정에서 부작용 또는 이의 가능한 작용의 심각성과는 무관하다. 표 2에, 28일중 14일 동안 8시간 마다 3.0 g/m²의 에플로르니틴에 기인할 수 있는 차등적인 독성이 요약되어 있다. PCV 암(arm)을 갖는 에플로르니틴 대 PCV 단독 암에서 통계학적으로 유의하게 평가되는 유일한 부작용은 설사이다(p = 0.013).

하기 문헌들은 본원에서 참조로 인용된다. 이들 문헌은 하기 주어지는 숫자로 본원에서 지칭된다. 이러한 문헌 목록에 어떠한 문헌이 포함되었다고해서 본원에서 인용된 어떠한 문헌이 선행 기술임을 인정하는 것으로 간주되지는 않는다.

발명의 이점

본원에 기술된 방법 및 조성물을 포함하는 본 발명은 신경교종, 특히 낮은 등급(WHO 등급 II) 및 중간 등급(WHO 등급 III)의 신경교종을 치료하기 위한 신규하고 효과적인 방법을 제공하며 이들 신경교종이 더 높은 등급으로 진행하는 것을 방지할 수 있다. 본 발명의 방법 및 조성물은 역형성 신경교종(특히, 역형성 성상세포종)이 교모세포종과 같이 보다 악성인 표현형으로 진행하지 않도록 지킬 수 있다. 이들 방법 및 조성물은 내성이 좋고, 심각한 부작용을 생성하지 않으며, 기타 항신생물제와 함께 사용될 수 있다.

본 발명에 따르는 방법은 신경교종 치료용 약제를 제조하기 위한 산업적 적용 가능성을 갖는다. 본 발명에 따르는 조성물은 약제학적 조성물로서, 특히 신경교종 치료용 약제학적 조성물로서의 산업상 이용 가능성을 갖는다.

본 발명의 방법 청구항은 자연법칙의 일반적인 적용 이상인 특정한 방법 단계를 제공하며 상기 방법 단계들을 실시하는 이들이 상기 청구항에 기술되거나 암시된 자연법칙의 특정한 적용에 추가해서 당분야에 통상적으로 공지된 단계 이외의 단계들을 사용하는 것을 요구하므로, 상기 청구 범위를 그 속에 기술된 특정한 적용으로 한정한다. 일부 맥락에서, 이들 청구항은 기존의 약물을 사용하는 새로운 방식에 관한 것이다.

본원에 예시적으로 기술된 발명들은 본원에 특정하게 기재되지 않은 임의의 요소(들)와 제한(들)의 부재하에서 적합하게 실시될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 용어 "포함하는", "내포하는", "함유하는" 등은 확장적으로 제한 없이 읽혀야 한다. 추가로, 본원에서 사용된 용어 및 표현은 제한하려는 것이 아니라 설명하기 위한 용어로서 사용되었으며, 제시되고 기술된 미래의 임의의 등가물 또는 이의 임의의 부분을 배제하면서 이러한 용어 및 표현을 사용할 의도는 없고, 청구된 본 발명의 범위 내에서 다양한 변형이 가능한 것으로 인정된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 임의의 특징에 의해 특정하게 기술되었음에도 불구하고 본원에 기술된 본 발명의 수정 및 변형을 당 분야의 숙련가가 의존할 수 있으며, 이러한 수정 및 변형은 본원에 기재된 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주된다는 것을 이해해야 한다. 본 발명은 본원에 광범위하게 일반적으로 기술되었다. 일반적인 기재 범위 내에 속하는 각각의 보다 좁은 종 및 아속의 그루핑이 또한 이들 발명의 일부를 형성한다. 이는 절개된 물질이 특정하게 그 속에 존재하는 지의 여부는 상관 없이 상기 속의 임의의 주제를 제거하는 단서 또는 부정적인 제한을 갖는 각각의 발명의 포괄적인 설명을 포함한다.

또한, 발명의 특징 또는 양태가 마쿠시 그룹의 견지에서 기재되는 경우, 당 분야에서 교육받은 이들은 본 발명이 상기 마쿠시 그룹의 개별 멤버 또는 멤버의 아그룹의 견지에도 기재됨을 인식할 것이다. 또한, 상기 기재는 설명을 위한 것이지 제한을 가하려 함이 아님도 이해해야 한다. 다수의 실시양태는 상기 기재를 검토하면 당 분야의 이들에게 명백할 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기재와 상관 없이 결정되어야 하지만, 그 대신 하기 첨부된 청구범위와 함께 이러한 청구범위에 준하는 등가물의 전체 범위와 관련하여 결정되어야 한다. 특허 공보를 포함하는 모든 문헌 및 참고물의 기재는 본원에 참조 인용된다.

Claims

신경교종의 돌연변이 속도를 감소시켜 상기 신경교종의 진행을 감소시키기 위해 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체를 신경교종을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 신경교종의 치료방법.
제1항에 있어서, 상기 신경교종이 WHO 등급 I, II, III 또는 IV 신경교종인 방법.
제2항에 있어서, 상기 신경교종이 역형성 신경교종, 역형성 핍지교종, 및 혼합 역형성 핍지교성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 에플로르니틴 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 형태, 수화물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴의 라세믹 혼합물인 방법.
제4항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 D-에플로르니틴인 방법.
제4항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 L-에플로르니틴인 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체인 방법.
제8항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 III의 에플로르니틴의 동족체인 방법.
화학식 III

위의 화학식 III에서,
(1) Y는 FCH₂-, F₂CH-, 또는 F₃C-이고;
(2) R_a 및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬카보닐, 또는 화학식
(III(a))의 그룹(여기서, R₂는 수소, (C₁-C₄) 알킬, 벤질, 또는 p-하이드록시벤질이다)이고;
(3) R₁은 하이드록시, (C₁-C₈) 알콕시, -NR₄R₅ (여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소임), (C₁-C₄) 알킬, 또는 화학식
(III(b))의 그룹(여기서, R₃은 수소, (C₁-C₄) 알킬, 또는 p-하이드록시벤질이다)이다.
제8항에 있어서, 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 IV 또는 V의 에플로르니틴의 동족체인 방법.
화학식 IV

화학식 V

위의 화학식 IV 및 V에서,
(1) X는 -CHF₂ 또는 -CH₂F이고;
(2) R은 수소 또는 -COR₁이고;
(3) R₁은 -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.
제8항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 폴리양이온성 탄수화물, 폴리아미노산, 폴리아민, 폴리펩티드, 염기성 중합체, 또는 4급 암모늄 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리양이온과의 에플로르니틴의 수용성 염인 방법.
제8항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체인 제1 잔기가 비-스테로이드성 소염제인 제2 잔기에 공유결합된 컨쥬케이트인 방법.
제8항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 A-B-C의 공중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, A는 수용성 중합체를 포함하고; B는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)-분해 가능한 폴리펩티드를 포함하고; C는 에플로르니틴이며, A는 제1 공유결합 또는 제1 결합 잔사를 통해 제1 말단에서 B에 연결되고, B는 제2 공유결합 또는 제2 결합 잔사를 통해 제2 말단에서 C에 연결된다)이고, 상기 공중합체는 가교결합되지 않는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 알킬화제의 투여와 관련된 신경교종의 돌연변이의 속도를 감소시키는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 경구 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 주사 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 방사선 요법과 함께 투여되거나 방사선 요법에 대한 보조제인 방법.
제1항에 있어서, 상기 신경교종이 방사선 요법 및 알킬화제 보조 요법으로 사전에 치료된 바 있으며, 재발성/난치성 역형성 신경교종인 방법.
제1항에 있어서, 상기 신경교종이 IDH1, IDH2, TP53, PTEN 및 ATRX로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 상기 신경교종이 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 신경교종의 치료에 사용되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 통상적인 항신생물제와 함께 투여되는 방법.
제21항에 있어서, 신경교종의 치료에 사용되는 하나 이상의 통상적인 항신생물제가 알킬화제, 항대사물질, 항혈관형성제, EGFR 억제제, 백금 함유 제제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타 부류의 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제21항에 있어서, 신경교종의 치료에 사용되는 상기 하나 이상의 통상적인 항신생물제가 로무스틴(CCNU), 카무스틴(BCNU), 테모졸로미드, 프로카바진, 프레드니손, 빈크리스틴, PCV(로무스틴, 프로카바진 및 빈크리스틴의 배합물), 카보플라틴, 카보플라틴＋티미딘, 카무스틴＋테모졸로미드, 에를로티니브, 카보플라틴＋에를로티니브, 클로레타진, 로무스틴＋클로레타진, 이마티니브, 하이드록시우레아, 하이드록시우레아＋이마티니브, 이리노테칸, 탈리도미드, 테모졸로미드＋탈리도미드, 릴로투무마브, 실렝지티드, 시스-레티노산, 셀레콕시브, 시스-레티노산＋셀레콕시브, 엔자스타우린, 시롤리무스, 에를로티니브＋시롤리무스, 펜레티나이드, 게피티니브, 라파티니브, 템시롤리무스, 티피파르니브, 보리노스타트, 디아지쿠온, 메토트렉세이트, 멜팔란; 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진의 배합물; 티오구아닌, TPDCV (티오구아닌, 프로카바진, 디브로모둘시톨, 로무스틴, 빈크리스틴); 질소 머스타드, 빈크리스틴 및 프로카바진의 배합물; 테노포사이드, 및 카보플라틴＋테노포사이드으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 폴리아민 운반체의 억제제와 함께 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 폴리아민 동족체와 함께 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제와 함께 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 (1) 레티노이드; (2) 시르박틴 화합물; (3) 사이클로옥시게나제-2 억제제; (4) 베리노이드; (5) 비스테로이드성 소염제; (5) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르; (6) 아지리디닐 퓨트레신 화합물; (7) 인터페론; (8) 아릴 치환된 크실로피라노사이드 유도체; (9) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제; (10) 키토산 또는 키토산 유도체 및 동족체; (11) 2,4-디설포닐 페닐 3급-부틸 니트론; (12) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온; (13) 탈리도미드; (14) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드; (15) 캄벤다졸; 및 (16) 히스톤 데메틸라제의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제와 함께 투여되는 방법.
제1항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체는 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제와 함께 투여되는 방법.
(a) 치료학적 유효량의 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체;
(b) 임의로, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체와 함께 사용될 수 있는 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 제제; 및
(c) 약제학적으로 허용되는 담체
를 포함하는 신경교종 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 조성물이 상기 신경교종의 돌연변이 속도를 감소시켜 상기 신경교종의 진행을 감소시키기 위해 투여되는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 신경교종이 WHO 등급 I, 등급 II, 등급 III 또는 등급 IV 신경교종인 조성물.
제29항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 에플로르니틴인 조성물.
제31항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 D-에플로르니틴 및 L-에플로르니틴의 라세믹 혼합물인 조성물.
제31항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 D-에플로르니틴인 조성물.
제31항에 있어서, 상기 에플로르니틴이 L-에플로르니틴인 조성물.
제29항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체인 조성물.
제35항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 III을 갖는 에플로르니틴의 동족체인 조성물.
화학식 III

위의 화학식 III에서,
(1) Y는 FCH₂--, F₂CH--, 또는 F₃C--이고;
(2) R_a 및 R_b는 독립적으로 수소, (C₁-C₄)알킬카보닐, 또는 화학식
의 그룹(III(a))(여기서, R₂는 수소, (C₁-C₄) 알킬, 벤질, 또는 p-하이드록시벤질이다)이고;
(3) R₁은 하이드록시, (C₁-C₈)알콕시, -NR₄R₅ (여기서, R₄ 및 R₅는 독립적으로 수소임), (C₁-C₄)알킬, 또는 화학식
의 그룹(III(b))(여기서, R₃은 수소, (C₁-C₄)알킬, 또는 p-하이드록시벤질이다)이다.
제35항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 IV 또는 화학식 V을 갖는 에플로르니틴의 동족체인 조성물.
화학식 IV

화학식 V

위의 화학식 IV 및 화학식 V에서,
(1) X는 -CHF₂ 또는 -CH₂F이고;
(2) R은 수소 또는 -COR₁이고;
(3) R₁은 -OH 또는 (C₁-C₆)알콕시이다.
제35항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 폴리양이온성 탄수화물, 폴리아미노산, 폴리아민, 폴리펩티드, 염기성 중합체, 또는 4급 암모늄 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리양이온과의 에플로르니틴의 수용성 염인 조성물.
제35항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가, 에플로르니틴 또는 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체인 제1 잔기가 비-스테로이드성 소염제인 제2 잔기에 공유결합된 컨쥬케이트인 조성물.
제35항에 있어서, 상기 에플로르니틴의 유도체 또는 동족체가 화학식 A-B-C의 공중합체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(여기서, A는 수용성 중합체를 포함하고; B는 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)-분해 가능한 폴리펩티드를 포함하고; C는 에플로르니틴이며, A는 제1 공유결합 또는 제1 결합 잔사를 통해 제1 말단에서 B에 연결되고, B는 제2 공유결합 또는 제2 결합 잔사를 통해 제2 말단에서 C에 연결된다)이고, 상기 공중합체는 가교결합되지 않는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 알킬화제의 투여와 관련된 신경교종의 돌연변이의 속도를 감소시키는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 경구 투여되는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 주사 투여되는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 신경교종이 방사선 요법 및 알킬화제 보조 요법으로 사전에 치료된 바 있으며, 재발성/난치성 역형성 신경교종인 조성물.
제29항에 있어서, 상기 신경교종이 IDH1, IDH2, TP53, PTEN 및 ATRX로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 유전자에서 돌연변이를 갖는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 신경교종이 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 신경교종의 치료에 사용되는 치료학적 유효량의 하나 이상의 통상적인 항신생물제를 추가로 포함하는 조성물.
제47항에 있어서, 신경교종의 치료에 사용되는 상기 하나 이상의 통상적인 항신생물제가 알킬화제, 항대사물질, 항혈관형성제, EGFR 억제제, 백금 함유 제제, 토포아이소머라제 억제제 및 기타 부류의 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제47항에 있어서, 신경교종의 치료에 사용되는 상기 하나 이상의 통상적인 항신생물제가 로무스틴(CCNU), 카무스틴(BCNU), 테모졸로미드, 프로카바진, 프레드니손, 빈크리스틴, PCV(로무스틴, 프로카바진 및 빈크리스틴의 배합물), 카보플라틴, 카보플라틴＋티미딘, 카무스틴＋테모졸로미드, 에를로티니브, 카보플라틴＋에를로티니브, 클로레타진, 로무스틴＋클로레타진, 이마티니브, 하이드록시우레아, 하이드록시우레아＋이마티니브, 이리노테칸, 탈리도미드, 테모졸로미드＋탈리도미드, 릴로투무마브, 실렝지티드, 시스-레티노산, 셀레콕시브, 시스-레티노산＋셀레콕시브, 엔자스타우린, 시롤리무스, 에를로티니브＋시롤리무스, 펜레티나이드, 게피티니브, 라파티니브, 템시롤리무스, 티피파르니브, 보리노스타트, 디아지쿠온, 메토트렉세이트, 멜팔란; 빈크리스틴, 프레드니손 및 프로카바진의 배합물; 티오구아닌, TPDCV (티오구아닌, 프로카바진, 디브로모둘시톨, 로무스틴, 빈크리스틴); 질소 머스타드, 빈크리스틴 및 프로카바진의 배합물; 테노포사이드, 및 카보플라틴＋테노포사이드으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 폴리아민 운반 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 폴리아민 동족체를 추가로 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 S-아데노실메티오닌 데카복실라제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 (1) 레티노이드; (2) 시르박틴 화합물; (3) 사이클로옥시게나제-2 억제제; (4) 베리노이드; (5) 비스테로이드성 소염제; (5) 카스타노스페르민 또는 카스타노스페르민 에스테르; (6) 아지리디닐 퓨트레신 화합물; (7) 인터페론; (8) 아릴 치환된 크실로피라노사이드 유도체; (9) 혈중 글루타메이트 농도를 감소시키고 뇌로부터 혈액으로의 글루타메이트 유출을 증진시키는 제제; (10) 키토산 또는 키토산 유도체 및 동족체; (11) 2,4-디설포닐 페닐 3급-부틸 니트론; (12) 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-피페리딘-2,6-디온; (13) 탈리도미드; (14) N-2-피리디닐-2-피리딘카보티오아미드; (15) 캄벤다졸; 및 (16) 히스톤 데메틸라제의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제제를 추가로 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 조성물이 상기 에플로르니틴 또는 이의 유도체 또는 동족체가 혈뇌 장벽을 통과하는 능력을 증가시키는 제제를 추가로 포함하는 조성물.
제29항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체가 당, 용매, 유화제, 희석제, 감미제, 증점제, 습윤제, 유기산, 착색제, 방향제 및 방부제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.