KR20220139930A - Alppl2 및/또는 alpp에 대한 항원-결합 분자 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 항원-결합 분자를 포함하는 키메라 항원 수용체, 면역접합체 및 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암 세포에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법 및 대상체의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 일반적으로 종양학 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 ALPPL2 및/또는 ALPP에는 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자에 관한 것이다.
항체는 세포 표면 항원에 결합하여 암세포를 제거하는 능력으로 인해 매력적인 치료제이다. 임상적으로-승인된 항체 치료제로는 혈액암과 고형암을 포함한 다양한 암 치료에 매우 성공적인 약물인 허셉틴(Herceptin)과 리툭산(Rituxan)이 있다. 항체 요법은 예를 들어, 이펙터 세포(예컨대 자연 살해 세포 또는 T-세포)를 모집하거나 암세포의 신호전달 경로를 조절하여 작동한다. 항체는 또한 독소 또는 방사성 동위원소에 접합되어, 암세포를 제거하는 데 도움이 될 수 있다. 성공적인 항체 요법의 개발을 위해서는 암세포에서 우선적으로 발현되는 세포 표면 항원의 표적화가 필요하다. 이는 정상적인 건강한 세포에서의 동일한 표면 항원의 발현이 원치 않는 부작용을 유발할 수 있기 때문이다.
일반적으로 암에 대한 표적 항체 요법에 적합한 종양-관련 항원이 부족하다. 또한, 암을 치료하기 위해 이러한 항원에 대한 효과적인 치료법을 개발하는 것은 중요한 과제이다.
따라서, 상기 언급된 어려움 중 하나 이상을 극복하거나 개선하는 것이 일반적으로 바람직하다.
발명의 내용
하기를 포함하는, ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자가 본원에 개시되어 있으며:
(a)
VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
(b)
VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL);
상기 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열의 조합은 표 1의 임의의 행에 개시되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 및 이종 모이어티를 포함하는 키메라 분자가 본원에 개시되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드가 본원에 개시되어 있다.
하나 이상의 제어 서열과 작동 가능하게 연결되어, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 작제물이 본원에 개시되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 작제물을 함유하는 숙주 세포가 본원에 개시되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시되어 있다.
암 세포에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법으로서, 암 세포를 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
대상체에서 종양의 증식, 생존 및 생존력을 감소시키거나 억제하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
암 치료에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자가 본원에 개시되어 있다.
암 치료용 약제의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자의 용도가 본원에 개시되어 있다.
대상체에서 ALPPL2의 바람직하지 않은 발현과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 포함하는, 암 검출용 키트가 본원에 개시되어 있다.
대상체에서 암의 가능성을 결정하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하고, 참조와 비교하여 샘플에서 증가된 수준의 ALPPL2가 대상체에서 암 가능성을 나타내는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, 참조와 비교하여 샘플에서 ALPPL2의 증가된 수준이 대상체에서 증가된 암 가능성을 나타내는 것인, 단계; 및 b) 증가된 암 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하고 치료하는 방법으로서, a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는, 단계; 및 b) ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법이 본원에 개시되어 있다.
ALPPL2에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자를 제조하는 방법으로서,
a) 동물, 우선적으로 토끼를 ALPPL2로 면역화하는 단계,
b) ALPPL2에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 B-세포를 동물로부터 단리하는 단계, 및
c) B-세포에 의해 발현되는 항체의 아미노산 서열을 결정하는 단계
를 포함하는 방법이 본원에 개시되어 있다.
본 발명의 실시형태는 첨부 도면을 참조하여 비제한적인 예로서 이하에서 설명된다:
도 1은 기준 목록이 세포막 단백질을 암호화하는 후보 유전자에 대해 선택하도록 설정되었음을 나타낸다. 태반-유사 알칼리성 포스파타제인, ALPPL2는 후속 표적 검증을 위한 최상의 후보들 중 하나로서 떠올랐다.
도 2는 위암 세포주(상부)와 위 종양 마이크로어레이(하부)의 면역조직화학염색을 나타낸다.
도 3은 ELISA 및 FACS에 의한 토끼 B 세포 상청액으로부터 생성된 ALPPL2/ALPP 특이적 클론의 확인(상부), 및 생물층 간섭계(biolayer interferometry)에 의한 단일 농도에서의 선택된 클론의 친화도 측정(하단)을 나타낸다.
도 4는 ELISA(상부) 및 표면 플라즈몬 공명(하단)에 의해 측정된 바와 같이, 본 발명의 인간화 항체 및 선행 기술에 개시된 비교 가능한 인간화 항체의 ALPPL2 반응성 및 ALPI 반응성 사이의 비교를 나타낸다.
도 5는 서로 다른 위암 세포주의 C36, C45 및 C130에 의한 포르말린 고정 파라핀 포매된(FFPE) 절편의 IHC 염색을 나타낸다(A). IHC 1+, IHC 2+ 및 IHC 3+의 다른 H-점수를 갖는 C36에 의한 FFPE-인간 위, 난소, 결장직장, 췌장, 고환, 중피종 및 자궁내막 종양 마이크로어레이의 IHC 염색(B). C36에 의한 FFPE-정상 조직의 IHC 염색. 모든 정상 조직은 양성 IHC2+ 염색을 나타내는 태반 조직을 제외하고는 C36 염색(음성)을 나타내지 않는다(C).
도 6은 FACS 스크린을 통해 확인된 레서스 마카크 오르토로그(rhesus macaque ortholog)에 대한 토끼 B 세포 상청액으로부터 생성된 선별 클론의 교차-반응성을 나타낸다(A). 재조합 인간화 C4 및 C36 클론은 FACS 분석에 의해 CHO 세포 과발현된 레서스 마카크 오르토로그에 결합하지만 WT CHO에는 결합하지 않는다(B).
도 7은 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정된 바와 같이, 선별 클론의 인간화 후 높은 ALPP/ALPPL2 친화도의 보유를 나타낸다.
도 8은 인간화 클론에 의한 ADCC 유도를 나타낸다. 고발현 위암 세포주 MKN1과 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동배양(상단 행, 왼쪽), 및 저발현 위암 세포주 MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동배양(상단 행, 오른쪽)에서 측정된 바와 같은 ADCC 유도. 위암 세포주와 1차 NK 세포와의 공동 배양(가운데 행, 왼쪽), 및 난소 및 췌장암 세포주와 Jurkats CD16A 리포터 세포와의 공동 배양(가운데 행, 오른쪽)의 CellTiter-Glo 분석에 의해 측정된 바와 같은 C4에 의한 ADCC의 강화. MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포와의 공동 배양에서 측정된 바와 같은 인간화 C4의 Fc 조작에 의한 ADCC 강화(하단 행).
도 9는 CellTiter-Glo 분석에 의해 측정된 바와 같은 위암 세포주의 ADC 사멸을 나타낸다. 2차 항체에 접합된 vc-MMAF를 통한 인간화 클론에 의한 고발현 위암 세포주의 사멸(상단 행). vc-MMAE에 접합된 인간화 C4(가운데 행, 왼쪽) 및 C12(가운데 행, 오른쪽)에 의한 위암 세포주의 사멸. 2차 항체에 접합된 vc-MMAF를 통한 인간화 C4(하단 행, 왼쪽) 및 C12(하단 행, 오른쪽)에 의한 위암 세포주의 사멸.
도 10은 확장된 인간 T-세포와의 공동 배양에서 암 세포의 xCELLigence 실시간 세포 분석에 의해 측정된 바와 같은, 인간화 클론으로부터 유래된 T-세포 인게이저에 의한 상이한 암 세포주의 강력한 사멸을 나타낸다. C4는 표적 발현 수준에 관계없이, 위, 난소 및 췌장암 세포주의 pM 사멸을 일관되게 입증하였다.
도 11은 상이한 포맷에서 상이한 항-CD3 변이체를 갖는 T-세포 인게이저에 의한 상이한 암 세포주의 강력한 사멸을 나타낸다. 인간화 Fab 단편은 상이한 항-CD3 페어링 및 상이한 포맷에 의해 강력한 T-세포 인게이저를 생산할 수 있다.
도 12는 ALPP가 아닌 ALPPL2에 대한 선별 클론의 반응성을 나타내지만, 인간화후 이러한 클론들에 의한 암 세포 사멸 효능을 나타낸다. FACS는 키메라화된 C53 및 C78이 ALPPL2에 결합하지만 ALPP에는 결합하지 않는 반면, 토끼 C4가 둘 모두에 결합함을 나타낸다(A). ELISA는 키메라화된 C53 및 C78이 ALPPL2에 결합하지만 ALPP에는 결합하지 않음을 나타낸다(B). MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동 배양에 의해 측정된 바와 같은, 키메라화된 클론에 의한 ADCC 유도가 나타나 있다(C). ELISA는 FACS를 통해 확인된 레서스 마카크 오르토로그를 과발현하는 CHO 세포에 교차-반응된 키메라화된 C53 및 C78을 나타낸다(D). 인간화 C53은 ELISA에 의해 ALPPL2 특이성을 나타내고(E), N87과 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동 배양은 ADCC 유도 활성(F)이 인간화 후 유지됨을 보여준다. 인간화 C53은 ALPPL에 대한 nM 결합 친화도를 입증하였지만, 생물층 간섭계에 의해 결정된 ALPP는 그렇지 않은 반면, 인간화 C36은 ALPPL2 및 ALPP에 대해 유사한 결합 친화도를 입증하였다(G). 인간화 C53은 확장된 인간 T-세포와 공동-배양된 N87 위암 세포의 xCELLigence 실시간 세포 분석에 의해 측정된 바와 같이, T-세포 인게이저에 의한 N87 세포에서의 강력한 사멸을 나타낸다(H). 인간화 C53 T-세포 인게이저는 C36 T-세포 인게이저와 유사한 pM 사멸을 입증하였다.
도 13은 인간 알칼리성 포스파타제 패밀리, 암 세포주 및 정상 면역 세포의 상이한 이소형에 대한 인간화 C4, C36 및 C53의 결합 프로파일을 나타낸다. 인간화 C4 및 C36은 인간 ALPPL2 및 ALPP에 대한 결합을 나타내지만, 인간 ALPI 및 ALPL에 대한 결합을 나타내지는 않는 반면, 인간화 C53은 인간 ALPPL2에 특이적으로 결합하는 반면, FACS 분석에 의해 293T 세포에서 일시적으로 발현되는 인간 ALPP, ALPI 및 ALPL에는 결합하지 않는다(A). 상이한 용량의 인간화 C36, C4 및 C53은 ALPPL2/ALPP 양성 세포주(NCI-N87)에 대한 결합을 나타내지만, 음성 세포주(MIAPaca-2)에 대한 결합을 나타내지 않는다. 인간화 C53은 상용 항체(카탈로그 번호: eBioScience #14-9870-82)와 유사한 결합 친화도를 가지며, 인간화 C4 및 C36에 비해 더 약한 결합 친화도를 갖는다(B). 인간화 C36, C4 및 C53은 나이브 및 CD3/CD28 비드 + IL-2 활성화된 인간 PBMC(CD4+/CD8+ T 세포, B 세포, CD11b+ 골수성 M
세포)에 대한 결합을 나타내지 않는다(C). 인간화 C36, C4 및 C53은 T 세포, B 세포 및 골수성 M
세포에 대한 결합을 나타내지 않는다(D).
도 1은 기준 목록이 세포막 단백질을 암호화하는 후보 유전자에 대해 선택하도록 설정되었음을 나타낸다. 태반-유사 알칼리성 포스파타제인, ALPPL2는 후속 표적 검증을 위한 최상의 후보들 중 하나로서 떠올랐다.
도 2는 위암 세포주(상부)와 위 종양 마이크로어레이(하부)의 면역조직화학염색을 나타낸다.
도 3은 ELISA 및 FACS에 의한 토끼 B 세포 상청액으로부터 생성된 ALPPL2/ALPP 특이적 클론의 확인(상부), 및 생물층 간섭계(biolayer interferometry)에 의한 단일 농도에서의 선택된 클론의 친화도 측정(하단)을 나타낸다.
도 4는 ELISA(상부) 및 표면 플라즈몬 공명(하단)에 의해 측정된 바와 같이, 본 발명의 인간화 항체 및 선행 기술에 개시된 비교 가능한 인간화 항체의 ALPPL2 반응성 및 ALPI 반응성 사이의 비교를 나타낸다.
도 5는 서로 다른 위암 세포주의 C36, C45 및 C130에 의한 포르말린 고정 파라핀 포매된(FFPE) 절편의 IHC 염색을 나타낸다(A). IHC 1+, IHC 2+ 및 IHC 3+의 다른 H-점수를 갖는 C36에 의한 FFPE-인간 위, 난소, 결장직장, 췌장, 고환, 중피종 및 자궁내막 종양 마이크로어레이의 IHC 염색(B). C36에 의한 FFPE-정상 조직의 IHC 염색. 모든 정상 조직은 양성 IHC2+ 염색을 나타내는 태반 조직을 제외하고는 C36 염색(음성)을 나타내지 않는다(C).
도 6은 FACS 스크린을 통해 확인된 레서스 마카크 오르토로그(rhesus macaque ortholog)에 대한 토끼 B 세포 상청액으로부터 생성된 선별 클론의 교차-반응성을 나타낸다(A). 재조합 인간화 C4 및 C36 클론은 FACS 분석에 의해 CHO 세포 과발현된 레서스 마카크 오르토로그에 결합하지만 WT CHO에는 결합하지 않는다(B).
도 7은 표면 플라즈몬 공명(SPR)에 의해 측정된 바와 같이, 선별 클론의 인간화 후 높은 ALPP/ALPPL2 친화도의 보유를 나타낸다.
도 8은 인간화 클론에 의한 ADCC 유도를 나타낸다. 고발현 위암 세포주 MKN1과 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동배양(상단 행, 왼쪽), 및 저발현 위암 세포주 MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동배양(상단 행, 오른쪽)에서 측정된 바와 같은 ADCC 유도. 위암 세포주와 1차 NK 세포와의 공동 배양(가운데 행, 왼쪽), 및 난소 및 췌장암 세포주와 Jurkats CD16A 리포터 세포와의 공동 배양(가운데 행, 오른쪽)의 CellTiter-Glo 분석에 의해 측정된 바와 같은 C4에 의한 ADCC의 강화. MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포와의 공동 배양에서 측정된 바와 같은 인간화 C4의 Fc 조작에 의한 ADCC 강화(하단 행).
도 9는 CellTiter-Glo 분석에 의해 측정된 바와 같은 위암 세포주의 ADC 사멸을 나타낸다. 2차 항체에 접합된 vc-MMAF를 통한 인간화 클론에 의한 고발현 위암 세포주의 사멸(상단 행). vc-MMAE에 접합된 인간화 C4(가운데 행, 왼쪽) 및 C12(가운데 행, 오른쪽)에 의한 위암 세포주의 사멸. 2차 항체에 접합된 vc-MMAF를 통한 인간화 C4(하단 행, 왼쪽) 및 C12(하단 행, 오른쪽)에 의한 위암 세포주의 사멸.
도 10은 확장된 인간 T-세포와의 공동 배양에서 암 세포의 xCELLigence 실시간 세포 분석에 의해 측정된 바와 같은, 인간화 클론으로부터 유래된 T-세포 인게이저에 의한 상이한 암 세포주의 강력한 사멸을 나타낸다. C4는 표적 발현 수준에 관계없이, 위, 난소 및 췌장암 세포주의 pM 사멸을 일관되게 입증하였다.
도 11은 상이한 포맷에서 상이한 항-CD3 변이체를 갖는 T-세포 인게이저에 의한 상이한 암 세포주의 강력한 사멸을 나타낸다. 인간화 Fab 단편은 상이한 항-CD3 페어링 및 상이한 포맷에 의해 강력한 T-세포 인게이저를 생산할 수 있다.
도 12는 ALPP가 아닌 ALPPL2에 대한 선별 클론의 반응성을 나타내지만, 인간화후 이러한 클론들에 의한 암 세포 사멸 효능을 나타낸다. FACS는 키메라화된 C53 및 C78이 ALPPL2에 결합하지만 ALPP에는 결합하지 않는 반면, 토끼 C4가 둘 모두에 결합함을 나타낸다(A). ELISA는 키메라화된 C53 및 C78이 ALPPL2에 결합하지만 ALPP에는 결합하지 않음을 나타낸다(B). MKN74와 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동 배양에 의해 측정된 바와 같은, 키메라화된 클론에 의한 ADCC 유도가 나타나 있다(C). ELISA는 FACS를 통해 확인된 레서스 마카크 오르토로그를 과발현하는 CHO 세포에 교차-반응된 키메라화된 C53 및 C78을 나타낸다(D). 인간화 C53은 ELISA에 의해 ALPPL2 특이성을 나타내고(E), N87과 Jurkats CD16A 리포터 세포의 공동 배양은 ADCC 유도 활성(F)이 인간화 후 유지됨을 보여준다. 인간화 C53은 ALPPL에 대한 nM 결합 친화도를 입증하였지만, 생물층 간섭계에 의해 결정된 ALPP는 그렇지 않은 반면, 인간화 C36은 ALPPL2 및 ALPP에 대해 유사한 결합 친화도를 입증하였다(G). 인간화 C53은 확장된 인간 T-세포와 공동-배양된 N87 위암 세포의 xCELLigence 실시간 세포 분석에 의해 측정된 바와 같이, T-세포 인게이저에 의한 N87 세포에서의 강력한 사멸을 나타낸다(H). 인간화 C53 T-세포 인게이저는 C36 T-세포 인게이저와 유사한 pM 사멸을 입증하였다.
도 13은 인간 알칼리성 포스파타제 패밀리, 암 세포주 및 정상 면역 세포의 상이한 이소형에 대한 인간화 C4, C36 및 C53의 결합 프로파일을 나타낸다. 인간화 C4 및 C36은 인간 ALPPL2 및 ALPP에 대한 결합을 나타내지만, 인간 ALPI 및 ALPL에 대한 결합을 나타내지는 않는 반면, 인간화 C53은 인간 ALPPL2에 특이적으로 결합하는 반면, FACS 분석에 의해 293T 세포에서 일시적으로 발현되는 인간 ALPP, ALPI 및 ALPL에는 결합하지 않는다(A). 상이한 용량의 인간화 C36, C4 및 C53은 ALPPL2/ALPP 양성 세포주(NCI-N87)에 대한 결합을 나타내지만, 음성 세포주(MIAPaca-2)에 대한 결합을 나타내지 않는다. 인간화 C53은 상용 항체(카탈로그 번호: eBioScience #14-9870-82)와 유사한 결합 친화도를 가지며, 인간화 C4 및 C36에 비해 더 약한 결합 친화도를 갖는다(B). 인간화 C36, C4 및 C53은 나이브 및 CD3/CD28 비드 + IL-2 활성화된 인간 PBMC(CD4+/CD8+ T 세포, B 세포, CD11b+ 골수성 M
본 개시내용은 ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자를 교시한다. 항원-결합 분자는 약 14 pm 내지 약 10 nM의 친화도로 ALPPL2 및/또는 ALPP, 또는 ALPPL2 및/또는 ALPP를 발현하는 세포에 결합할 수 있다.
ALPPL2 및/또는 에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자로서: (a) VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 (b) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하며; VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열의 조합이 표 1의 임의의 행에 제시되어 있다.
알칼리성 포스파타제, 태반-유사 2(ALPPL2)는 태반 영양막에서 발현되는 2개의 밀접하게 관련된 이소형(ALPPL2 및 ALPP), 및 2개의 광범위하게 발현된 구성원 ALPL(조직-비특이적, 간/뼈/신장) 및 ALPI(소장)로 구성된 알칼리성 포스파타제(AP) 계열의 구성원이다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합한다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 인간 ALPPL2 및/또는 인간 ALPP에 특이적으로 결합한다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPPL2 및/또는 ALPP에 대한 높은 친화도로 인해 향상된 효능을 갖는다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPL 또는 ALPI에 대한 임의의 검출 가능한 결합을 갖지 않는다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 인간 ALPL 또는 인간 ALPI에 대한 임의의 검출 가능한 결합을 갖지 않는다. 이것은 또한 인간 ALPL 또는 인간 ALPI에 대한 10 nM 초과, 100 nM 초과, 1 μM 초과, 10 μM 초과, 100 μM 초과 또는 1 mM 초과의 해리 상수(Kd)를 갖는 것으로 지칭될 수 있다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPL 또는 ALPI에 대한 결합의 결여로 인해 바람직한 치료 윈도우를 갖는다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 정상 세포의 T-세포 사멸을 유도하지 않는다(또는 최소로 유도한다).
이론에 얽매임 없이, 본 발명자들은 높은 친화도(sub-nM Kd) 및 특이성(밀접하게 관련된 ALPL 또는 ALPI에 대해 비반응성), 면역조직화학적 활성(동반 진단 개발에 유용), 비-인간 영장류 오르토로그에 대한 교차-반응성(독성 연구에 유용)을 갖는 종양-관련 항원, 인간 태반-유사 알칼리성 포스파타제(ALPPL2)에 대한 단일 클론 항체를 단리하였다. 본 발명자들은 인간 IgG1 프레임워크에 대한 상보성 결정 영역(CDR)을 이식함으로써 일부 클론을 인간화시켰고 이들 인간화 항체가 ALPPL2에 대한 높은 친화도를 유지함을 보여주었다. 본 발명자들은 또한 이들 네이키드 인간화 항체가 위암 세포주와 함께 Jurkats 리포터 및 1차 자연 살해(NK) 세포의 공동배양 분석에서 강력한 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)을 유도한다는 것을 보여주었다. ADCC 유도는 난소 및 췌장 암 세포주에서도 관찰되었다. 본 발명자들은 1차 접합체에 의한 암세포 사멸 및 2차 분석을 통해 이들 인간화 항체를 항체-약물 접합체로서 사용하는 것이 적합함을 보여주었다. 본 발명자들은 또한 이들 인간화 항체와 항-CD3 항체의 이종이량체화에 의해 이중특이성 항체를 생성하였다. 이들 이중특이성 항체는 강력한 T-세포 인게이저(TcE)로서 기능하고, 위, 난소 및 췌장 암 세포주의 피코몰(pM) 사멸을 달성하였다. 따라서, 이들 항체는 세포 표면에서 ALPPL2를 발현하는 종양에 대한 표적 요법으로 사용될 수 있다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
본 발명의 항원-결합 분자는 단리된, 정제된, 합성 또는 재조합 형태일 수 있다. 적합한 항원-결합 분자는 단일 클론 항체(MAb), 키메라 항체, 인간화 항체, 인간 항체, 및 이러한 항체의 항원-결합 단편을 포함하는, 항체 및 이들의 항원-결합 단편으로부터 선택될 수 있다. 항원-결합 분자는 다가(예를 들어, 2가) 또는 1가일 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 분자는 Fc 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 항원-결합 분자는 Fc 도메인이 결여되어 있다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 분자는 1가 항원-결합 분자(예를 들어, Fab, scFab, Fab', scFv, 외팔 항체 등)이다.
"항원-결합 분자"는 표적 항원에 대한 결합 친화도를 갖는 분자를 의미한다. 이 용어는 항원-결합 활성을 나타내는 면역글로불린, 면역글로불린 단편 및 비-면역글로불린 유래된 단백질 프레임워크로 확장되는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 실시에 유용한 대표적인 항원-결합 분자는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 용어 "항원-결합 분자"는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자는 네이키드이거나, 다른 분자 또는 모이어티, 예컨대 독소, 방사성 동위원소, 소분자 약물, 폴리펩타이드 등에 대해 접합될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 특정 항원에 특이적으로 결합하거나, 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 "항체"는 이황화 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄, 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)뿐만 아니라 이의 다량체(예를 들어, IgM)를 포함하는 전장 면역글로불린 분자를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(HCVR 또는 VH로 약칭될 수 있음) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(LCVR 또는 VL로 약칭될 수 있음) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 프레임워크 영역(FR)이라고 하는, 보다 보존된 영역이 산재되어 있는, 상보성 결정 영역(CDR)이라고 하는 초가변성 영역으로 더 세분화될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되며, 아미노-말단에서 카르복시-말단까지 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4의 순서로 배열된다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 본 발명의 항체(또는 이의 항원-결합 부분)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열은 2개 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
항체는 임의의 부류의 항체, 예컨대 IgG, IgA, 또는 IgM(또는 이의 하위부류)을 포함하며, 항체는 임의의 특정 부류일 필요는 없다. 그의 중쇄의 불변 영역의 항체 아미노산 서열에 따라, 면역글로불린은 다른 부류로 할당될 수 있다. 면역글로불린에는: IgA, IgD, IgE, IgG, 및 IgM의 5가지 주요 부류가 있으며, 이들 중 몇 가지는 하위부류(이소형), 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 및 IgA2로 더 세분화될 수 있다. 면역글로불린의 다른 부류에 해당하는 중쇄 불변 영역은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ라고 한다. 상이한 부류의 면역글로불린의 서브유닛 구조 및 3차원 배열은 잘 알려져 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상보성 결정 영역"(CDR; 즉, CDR1, CDR2, 및 CDR3)은 존재가 항원-결합에 필요한 항체 가변 도메인의 아미노산 잔기를 지칭한다. 각각의 가변 도메인은 전형적으로 CDR1, CDR2 및 CDR3으로 확인된 3개의 CDR 영역을 갖는다. 각각의 상보성 결정 영역은 예를 들어 Kabat에 의해 정의된 바와 같은 "상보성 결정 영역"으로부터의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다(즉, 경쇄 가변 도메인에서의 약 잔기 24-34(L1), 50-56(L2) 및 89-97(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서의 31-35(H1), 50-65(H2) 및 95-102(H3); 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)]) 및/또는 "초가변 루프"로부터의 잔기들(즉, 경쇄 가변 도메인에서의 약 잔기 26-32(L1), 50-52(L2) 및 91-96(L3) 및 중쇄 가변 도메인에서의 26-32(H1), 53-55(H2) 및 96-101(H3); 문헌[Chothia and Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)]). 일부 경우에, 상보성 결정 영역은 Kabat에 따라 정의된 CDR 영역 및 초가변 루프 둘 다로부터의 아미노산을 포함할 수 있다.
"인간화" 항체는 비-인간 CDR로부터의 아미노산 잔기 및 인간 FR로부터의 아미노산 잔기를 포함하는 항체를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 인간화 항체는 적어도 하나의, 및 전형적으로 2개의 가변 도메인을 실질적으로 전부 포함하고, 비-인간 항체의 CDR에 상응하는 CDR의 전부 또는 실질적으로 전부, 및 인간 항체의 FR에 상응하는 FR의 전부 또는 실질적으로 전부를 포함할 것이다. 인간화 항체는 선택적으로 인간 항체로부터 유래된 항체 불변 영역의 적어도 일부를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "키메라" 분자는 하나 이상의 관련되지 않은 유형의 성분들을 포함하거나, 서로 접합, 융합, 연결, 번역, 링커를 통해 부착, 화학적으로 합성, 핵산 서열 등 예를 들어, 펩타이드 및 핵산 서열, 펩타이드 및 검출 가능한 표지, 관련되지 않은 펩타이드 서열, 등으로부터 발현될 수 있는 2개 이상의 화학적으로 구별된 영역을 함유하는 분자이다. 키메라 분자가 상이한 기원의 아미노산 서열을 포함하는 실시형태에서, 키메라 분자는 (1) 자연에서 함께 발견되지 않는 폴리펩타이드 서열(즉, 아미노산 서열 중 적어도 하나는 그의 다른 아미노산 서열 중 적어도 하나에 대해 이종임), 또는 (2) 자연적으로 인접하지 않은 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같은 "키메라" 항체"는 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 공급원 또는 종으로부터 유래되고, 나머지 중쇄 및/또는 경쇄가 다른 공급원 또는 종으로부터 유래된 항체를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항원" 및 그의 문법적으로 동등한 표현(예를 들어, "항원성")은 특정 체액성 또는 세포성 면역의 생성물에 의해 특이적으로 결합될 수 있는 화합물, 조성물, 또는 물질, 예컨대 항체 분자 또는 T-세포 수용체를 지칭한다. 항원은 예를 들어, 합텐, 단순 중간 대사산물, 당(예를 들어, 올리고당), 지질 및 호르몬뿐만 아니라 거대분자 예컨대 복합 탄수화물(예를 들어, 다당류), 인지질 및 단백질을 포함하는 임의의 유형의 분자일 수 있다. 일반적인 범주의 항원은 바이러스 항원, 박테리아 항원, 진균 항원, 원생동물 및 기타 기생충 항원, 종양 항원, 자가면역 질환, 알레르기 및 이식 거부와 관련된 항원, 독소 및 다른 다양한 항원들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"항원-결합 부위"는 항원과의 상호작용을 제공하는 항원 결합 분자의 부위, 즉 하나 이상의 아미노산 잔기를 지칭한다. 예를 들어, 항체의 항원 결합 부위는 상보성 결정 영역(CDR)으로부터의 아미노산 잔기를 포함한다. 천연 면역글로불린 분자는 전형적으로 2개의 항원 결합 부위를 갖고, Fab 분자는 전형적으로 단일 항원 결합 부위를 갖는다. 본원에 기재된 항원-결합 분자의 항원-결합 부위는 전형적으로 항원에 특이적으로 결합하고, 보다 구체적으로는 항원의 에피토프에 특이적으로 결합한다.
용어들 "항원-결합 단편", "항원-결합 부분", "항원-결합 도메인" 및 "항원-결합 부위"는 항원-결합에 참여하는 항원-결합 분자의 일부를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어들은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 천연 발생, 효소적으로 얻을 수 있는, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다.
항체의 항원-결합 단편은 예를 들어, 항체 가변 및 선택적 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 단백질분해 소화 또는 재조합 유전 공학 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나, 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 쉽게 입수할 수 있거나 합성될 수 있다. DNA는 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 배열로 배열하거나, 코돈을 도입하고, 시스테인 잔기를 생성하고, 아미노산을 변형, 부가 또는 결실시키는 등 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 시퀀싱되고 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비제한적인 예는: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역(예를 들어, 단리된 상보성 결정 영역(CDR) 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 제약된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위를 포함한다. 다른 조작된 분자, 예컨대 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 외팔 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈 면역약제(SMIP), 및 상어 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 "항원-결합 단편"이라는 표현 내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성일 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 프레임 내에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고, VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 실시형태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적이고 예시적인 구성은: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3, (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2, (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 상기 열거된 예시적인 구성 중 임의의 것을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 전체 또는 부분 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에 가요성 또는 반-가요성 연결을 초래하는 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 또는 그 이상) 아미노산으로 이루어질 수 있다. 더욱이, 본 개시내용의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 (예를 들어, 이황화 결합(들)에 의한) 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인과의 비공유 결합으로 상기 열거된 가변 및 불변 도메인 배열 중 임의의 것의 동종이량체 또는 이종이량체(또는 다른 다량체)를 포함할 수 있다. 다중특이적 항원-결합 분자는 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이고, 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원 상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 당업계에서 이용 가능한 통상적인 기술을 사용하여 본 개시내용의 항체의 항원-결합 단편과 관련해서 사용하기 위해 이중특이성 항원-결합 분자 형식을 포함하는 임의의 다중특이성 항원-결합 분자 형식이 채택될 수 있다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에 대한 항원-결합 분자의 결합에 관여되는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 천연 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인(각각 VH 및 VL)은 일반적으로 유사한 구조를 가지며, 각 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역(FR) 및 3개의 초가변 영역(HVR)을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Kindt et al., Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007)]을 참조한다. 단일 VH 또는 VL 도메인은 항원-결합 특이성을 부여하기에 충분할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불변 도메인" 또는 "불변 영역"은 가변 영역 이외의 항체의 도메인의 합을 의미한다. 불변 영역은 항원의 결합에 직접적으로 관여하지 않지만 다양한 면역 이펙터 기능을 나타낸다.
용어 "이중특이성 항원-결합 분자"는 동일한 항원 또는 2개의 상이한 항원 상의 2개의 별개의 에피토프에 결합하는 능력을 갖는 다중-특이성 항원-결합 분자를 지칭한다. 이중특이성 항원-결합 분자는 2가, 3가 또는 4가일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "가", "원자가", "원자가들", 또는 이들의 다른 문법적 변형어들은 항원-결합 분자내 항원-결합 부위의 수를 의미한다. 이러한 항원 인식 부위들은 동일한 에피토프 또는 상이한 에피토프를 인식할 수 있다. 2가 및 이중특이성 분자는 예를 들어, 문헌[Kostelny et al., 1992. J Immunol 148:1547]; 문헌[Pack and Pl_ckthun, 1992. Biochemistry 31:1579], 문헌[Gruber et al. 1994. J lmmunol 5368], 문헌[Zhu et al. 1997. Protein Sci 6:781], 문헌[Hu et al., 1996. Cancer Res. 56:3055], 문헌[Adams et al., 1993. Cancer Res. 53:4026], 및 문헌[McCartney et al., 1995. Protein Eng. 8:301]에 기재되어 있다. 3가의 이중특이성 항원-결합 분자 및 4가 이중특이성 항원-결합 분자도 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Kontermann RE (ed.), Springer Heidelberg Dordrecht London New York, pp. 199-216 (2011)]을 참조한다. 이중특이성 항원-결합 분자는 또한 4가보다 높은 원자가를 가질 수 있고, 본 발명의 범주내에 있다. 이러한 항원-결합 분자는 예를 들어, 도크 앤드 락(dock and lock) 접합 방법에 의해 생성될 수 있다(문헌[Chang, C.-H. et al. In: Bispecific Antibodies. Kontermann RE (2011)], 상동).
"특이적으로 결합한다" 또는 "특이적 결합"이라는 어구는 생리학적 조건 하에서 배경 분자 결합의 적어도 2배 및 보다 전형적으로 10 내지 100배 초과인 2개의 분자 사이의 결합 반응을 지칭한다. 단백질인, 하나 이상의 검출 가능한 결합제를 사용할 때, 특이적 결합은 단백질 및 기타 생물학적 제제의 이종 집단에서 단백질의 존재 여부를 결정한다. 따라서, 지정된 면역측정 조건 하에서, 특정 항원-결합 분자는 특정 항원 결정기에 결합하여, 그의 존재를 확인한다. 그러한 조건 하에서 항원 결정기에 대한 특이적 결합은 그 결정기에 대한 그의 특이성을 위해 선택되는 항원-결합 분자를 필요로 한다. 이 선택은 다른 분자와 교차 반응하는 항원-결합 분자를 제외함으로써 달성될 수 있다. 다양한 면역분석 형식을 사용하여 특정 항원과 특이적으로 면역반응성을 갖도록 항원-결합 분자(예를 들어, 면역글로불린)를 선택할 수 있다. 예를 들어, 고체상 ELISA 면역분석은 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선택하는 데 일상적으로 사용된다(예를 들어, 문헌[Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988) for a description of immunoassay formats and conditions that can be used to determine specific immunoreactivity] 참조). 결합 친화도 및 특이성을 결정하는 방법은 또한 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, Harlow and Lane 참조, 상동); 문헌[Friefelder, "Physical Biochemistry: Applications to biochemistry and molecular biology" (W.H. Freeman and Co. 1976)]).
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 약 14 pm 내지 약 10 nM의 친화도로 ALPPL2를 발현하는 세포에 특이적으로 결합한다.
"친화도" 또는 "결합 친화도"는 분자(예를 들어, 항원-결합 분자)의 단일 결합 부위와 그의 결합 파트너(예를 들어, 항원) 사이의 비공유 상호작용의 총합의 강도를 지칭한다. 달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, "결합 친화도"는 결합 쌍의 구성원, 예를 들어, 항원-결합 분자) 사이의 1 : 1 상호작용을 반영하는 고유 결합 친화도를 지칭한다. 파트너 Y에 대한 분자 X의 친화도는 일반적으로 해리 상수(Kd)로 나타낼 수 있으며, 이는 해리 및 결합 속도 상수(각각 koff 및 kon)의 비율이다. 따라서, 비율 상수의 비율이 동일하게 유지되는 한, 동등한 친화도는 다른 비율 상수를 포함할 수 있다. 친화도는 본원에 기재된 것을 포함하여 당업계에 공지된 통상적인 방법에 의해 측정될 수 있다. 친화도를 측정하는 특정 방법은 표면 플라즈몬 공명(SPR)이다.
용어들 "폴리펩타이드", "펩타이드", 또는 "단백질"은 인접한 잔기의 알파-아미노 및 카르복시기 사이의 펩타이드 결합에 의해 서로 연결된 아미노산 잔기의 선형 시리즈를 지정하기 위해 본원에서 상호 교환 가능하게 사용된다. 아미노산 잔기는 일반적으로 천연 "L" 이성질체 형태이다. 그러나, 원하는 기능적 특성이 폴리펩타이드에 의해 유지되는 한, "D" 이성질체 형태의 잔기는 임의의 L-아미노산 잔기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "변형된 항체"는 자연적으로 발생하지 않도록 변경된 항체의 합성 형태, 예를 들어, 적어도 2개의 중쇄 부분을 포함하지만 2개의 완전한 중쇄를 포함하지 않는 항체(예컨대, 도메인 결실된 항체 또는 미니바디); 2개 이상의 상이한 항원에 또는 단일 항원 상의 상이한 에피토프에 결합하도록 변경된 다중특이적 형태의 항체(예를 들어, 이중특이성, 삼중특이성 등); scFv 분자 등에 연결된 중쇄 분자를 포함한다. ScFv 분자는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 미국 특허 제5,892,019호에 기재되어 있다. 또한, 용어 "변형된 항체"는 다가 형태의 항체(예를 들어, 3가, 4가 등, 동일한 항원의 3개 이상의 복제본에 결합하는 항체)를 포함한다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 레서스 마카크 ALPPL2에 특이적으로 결합한다. 레서스 마카크 ALPPL2는 Genbank ID XP_011726419.1에 제시되어 있는 서열을 가질 수 있다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는: (a) 표 2 또는 표 3에서 임의의 행에 제시된 바와 같은 VH 아미노산 서열에 대해, 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열, 및 (b) 표 2 또는 표 3에서 VH 아미노산 서열과 동일한 행에 제시된 VL 아미노산 서열에 대해, 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는다.
항원-결합 분자는 예를 들어:
a)
서열번호 281에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 282에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
b)
서열번호 283에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 284에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
c)
서열번호 285에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 286에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
d)
서열번호 287에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 288에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
e)
서열번호 289에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 290에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
f)
서열번호 291에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 292에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열, 또는
g)
서열번호 293에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 294에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열
을 포함한다.
명세서에서 언급된 바와 같은 "적어도 90% 서열 동일성"이라는 문구는 적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPP에 결합하지 않는다. 항원-결합 분자는 ALPPL2에 결합할 수 있지만 ALPP에는 결합하지 않을 수 있다. 한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 ALPPL2에 결합할 수 있지만 ALPP, ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않을 수 있다. 항원-결합 분자는:
a)
서열번호 31, 서열번호 32 및 서열번호 33의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 34, 서열번호 35 및 서열번호 36의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL),
b)
서열번호 67, 서열번호 68 및 서열번호 69의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 70, 서열번호 71 및 서열번호 72의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL),
c)
서열번호 85, 서열번호 86 및 서열번호 87의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 88, 서열번호 89 및 서열번호 90의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL),
d)
서열번호 127, 서열번호 128 및 서열번호 129의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 130, 서열번호 131 및 서열번호 132의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL),
e)
서열번호 133, 서열번호 134 및 서열번호 135의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 136, 서열번호 137 및 서열번호 138의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL),
f)
서열번호 169, 서열번호 170 및 서열번호 171의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 172, 서열번호 173 및 서열번호 174의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL); 또는
g)
서열번호 205, 서열번호 206 및 서열번호 207의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH), 및 서열번호 208, 서열번호 209 및 서열번호 210의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, 항체는:
a)
서열번호 221에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 222에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
b)
서열번호 223에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 224에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
c)
서열번호 239에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 240에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
d)
서열번호 253에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 254에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
e)
서열번호 255에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 256에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열,
f)
서열번호 267에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 268에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열, 또는
g)
서열번호 279에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열 및 서열번호 280에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열
을 포함한다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 키메라 항원 수용체(CAR)이다.
한 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라화된다.
한 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 하기를 포함하는 인간화 항체이다:
a) 하기를 포함하는 중쇄 가변 영역:
i)
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASG(서열번호 295)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR1,
ii)
WVRQAPGKGLE(서열번호 296)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR2,
iii)
ASWAKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCA(서열번호 297)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR3,
iv)
WGQGTLVTVSS(서열번호 298)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR4, 및
b) 하기를 포함하는 경쇄 가변 영역:
i)
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQAG(서열번호 299)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VLFR1,
ii)
WYQQKPGKVPK(서열번호 300)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR2,
iii)
GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC(서열번호 301)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR3,
iv)
FGQGTKVEIK(서열번호 302)에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 VHFR4.
한 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은:
ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKK(서열번호 319)
에 대해 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함)를 갖는 CH1 아미노산 서열을 포함한다.
한 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은:
RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(서열번호 320)
에 대해 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함)를 갖는 CL 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용에 의해 고려되는 대표적인 항원-결합 분자는 1가 또는 다가, 단일특이적 또는 다중특이적일 수 있는 재조합 항원-결합 분자를 포함하는 전장 면역글로불린 및 항원-결합 단편을 포함한다.
한 실시형태에서, 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전장 항체, 실질적으로 온전한 항체, Fab 단편, scFab, Fab', 단쇄 가변 단편 (scFv) 또는 외팔 항체이다.
한 실시형태에서, 항체는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 이루어진 군으로부터 선택된 이소형을 갖는다. 한 실시형태에서, 항체는 IgG1 항체이다. 항체는 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC) 활성을 가질 수 있고 NK 세포 사멸을 유도할 수 있다. 중쇄 불변 영역은 야생형 인간 Fc 영역, 또는 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하는 인간 Fc 영역일 수 있다. 항체는 면역글로불린의 2개의 중쇄 사이의 이황화 결합을 안정화시키는 돌연변이, 예컨대 당업계에 개시된 바와 같은, IgG4의 힌지 영역에서의 돌연변이를 가질 수 있다(예를 들어, 문헌[Angal et al., 1993. Mol. Immunol., 30:105-08]). 또한, 예를 들어, 미국 특허출원공개 U.S. 2005/0037000호를 참조한다. 중쇄 불변 영역은 또한 항원-결합 분자의 특성을 변경(예를 들어, Fc 수용체 결합, 항원-결합 분자 글리코실화, 탈아미드화, 보체에 대한 결합, 또는 메티오닌 산화 중 하나 이상을 감소)하는 치환을 가질 수 있다. 일부 경우에, 항원-결합 분자는 돌연변이, 예컨대 미국 특허 제5,624,821호 및 제5,648,260호에 기재된 돌연변이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 항원-결합 분자는 이펙터 기능을 감소시키거나 제거하도록 변형된다.
한 실시형태에서, 본 발명의 항원-결합 분자는 1가 항원-결합 분자이다. 비제한적인 1가 항원-결합 분자는: VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fab 단편; VL, VH, CL 및 CH1 도메인, 뿐만 아니라 CH2 도메인의 일부로 이루어진 Fab' 단편; VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; 단쇄 항체 분자(예를 들어, scFab 및 scFv); VH 도메인으로 이루어진, 단일 도메인 항체(dAb) 단편(문헌[Ward et al., 1989 Nature 341:544-546]); 및 미국 특허출원공개 US20080063641호(Genentech)에 기재된 것과 같은 외팔 항체 또는 국제 공개 WO2007048037호(Amgen)에 기재된 것과 같은 다른 1가 항체를 포함한다.
한 실시형태에서, 1가 항원-결합 분자는 Fv 단편을 포함한다. Fv 단편은 항원-결합 활성 기능을 갖는 면역글로불린 분자의 가장 작은 단위이다. scFv(단쇄 단편 가변) 형식의 항원-결합 분자는 중쇄(VH) 및 경쇄(VL)의 가변 영역으로 이루어지며, 이는 발현 숙주, 예컨대 이. 콜라이(E. coli) 및 포유동물 세포에서 기능적 형태로 쉽게 발현될 수 있는 가요성 펩타이드 링커에 의해 함께 연결되어, 단백질을 조작하여 scFv의 특성, 예컨대 친화도 증가 및 특이성 변경을 개선할 수 있다(문헌[Ahmed et al., 2012. Clin Dev Immunol. 2012:980250]). 링커 서열의 대표적인 예는 아래 섹션 4.5에 설명되어 있다. scFv 구성에서, 도메인의 순서는 VH-링커-VL 또는 VL-링커-VH일 수 있으며, 두 배향 모두 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, scFv에 사용된 링커 서열은 펜타펩타이드 GGGGS[서열번호 66](또는 G4S 또는 Gly4Ser)의 다량체이다. 본원에는 15-mer (G4S)3(문헌[Huston et al., 1988. Proc Natl Acad Sci USA. 85(16), 5879-83]), 18-mer GGSSRSSSSGGGGSGGGG[서열번호 67](문헌[Andris-Widhopf et al., "Generation of human scFv antibody libraries: PCR amplification and assembly of light- and heavy-chain coding sequences." Cold Spring Harbor Protocols, 2011(9)]) 및 20-mer (G4S)4(문헌[Schaefer et al., "Construction of scFv Fragments from Hybridoma or Spleen Cells by PCR Assembly." In: Antibody Engineering, R. Kontermann and S. Dubel, Springer Verlag, Heidelberg, Germany (2010) pp. 21-44])가 포함된다. 기능성이 추가된 서열, 예를 들어, Cre-Lox 재조합 부위를 포함하는 에피토프 태그 또는 암호화 서열 또는 종종 특정 항체 서열과 관련하여 scFv 특성을 개선하는 서열을 포함하는 많은 다른 서열이 제안되었다.
scFv의 클로닝은 일반적으로 기술된 바와 같이(Schaefer et al., 2010, 상동), 2단계 중첩 PCR(중첩 확장 또는 SOE-PCR에 의한 스플라이싱으로도 알려짐)에 의해 수행된다. VH 및 VL 도메인은 먼저 증폭 및 겔-정제되고, 조립 PCR의 단일 단계에서 이차적으로 조립된다. 링커는 2개의 내부 프라이머의 중첩 또는 서열이 전체 링커 또는 그 이상을 덮고 있는 링커 프라이머를 추가하여 생성된다(3-단편 조립 PCR).
단쇄 Fv(scFv) 항원-결합 분자는 적당한 번역, 전사 시작 부위, 및 포유동물 발현의 경우, 신호 펩타이드 서열을 갖는 적당한 발현 벡터와 관련하여 scFv에 대한 단백질 암호화 서열의 클로닝 시에, 예를 들어 이. 콜라이(E. coli), 곤충 세포 또는 포유동물 숙주 세포에서 재조합적으로 생성될 수 있다.
한 실시형태에서, 1가 항원-결합 분자는 Fab 단편을 포함한다. 이러한 유형의 예시적인 예에서, 1가 항원-결합 분자는 단일 항원-결합 단편 (Fab) 및 Fc 영역으로 이루어지거나 본질적으로 이루어지는 외팔 항체이며, Fc 영역은 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드를 포함하며, 상기 제1 및 제2 Fc 폴리펩타이드는 복합체에 존재한다.
Fc-함유 1가 항원-결합 분자의 재조합 발현은 종종 바람직하지 않은 2가, 동종이량체 오염물질을 유발할 수 있다. 폴리펩타이드 쇄 사이의 좋지 않은 상호작용을 지원하고 원치않는 Fc 동종이량체 형성을 억제하는 변경된 구조를 생성하기 위해 면역글로불린 불변 영역에 돌연변이를 도입하는 방법을 포함하는, 동종이량체의 형성을 억제하는 전략이 알려져 있다. 이종이량체화를 촉진하기 위한 이 전략의 비제한적인 예는 2개의 폴리펩타이드로의 노브-인투-홀(KIH: knobs-into-holes) 구조의 도입 및 CL 및 CH1 도메인의 자연 발생 이종이량체화의 이용을 포함한다(문헌[Kontermann, supra, pp. 1 -28 (2011) Ridgway et al., 1996. Protein Eng. 9(7):617-21]; 문헌[Atwell et al., 1997. J Mol Biol. 270(1):26-35] 참조; 국제 공개 WO 2005/063816호에 기재된 바와 같음). 이러한 KIH 돌연변이는 Fc를 함유하는 노브(knob) 및 중쇄를 함유하는 홀(hole)의 이종이량체화를 촉진하여, 1가 항체의 조립을 개선하고 원하지 않는 2가 항체의 수준을 감소시킨다.
항원-결합 분자의 Fc 도메인의 변형은 또한 Fc 수용체 결합을 감소시키고 따라서 혈소판의 FcγRIIa-매개 활성화에 대한 가능성을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG(IgG1 포함)에서 소위 'LALA' 이중 돌연변이(Leu234Ala와 Leu235Ala)는 Fc 수용체 결합 및 이펙터 기능을 상당히 손상시키는 것으로 알려져 있다(문헌[Lund et al., 1991, J. Immunol. 147, 2657-2662]; 문헌[Lund et al., 1992, Mol. Immunol. 29:53-59]). 인간 IgG4의 경우, 조작 돌연변이 S228P/L235E 변이체(SPLE)는 이전에 최소 FcγR 결합을 입증하였다(문헌[Newman et al., 2001, Clin. Immunol. 98, 164-174]). 예를 들어 인간 IgG1에서의 LALA 돌연변이를 P329G에서의 돌연변이와 조합하거나, 인간 IgG4에서의 SPLE 돌연변이를 P329G에서의 돌연변이와 조합하여, FcγR 및 C1q 상호작용을 완전히 폐지하는 것과 같이, IgG1 또는 IgG4 Fc 도메인에서의 돌연변이가 조합될 수 있다(문헌[Schlothauer et al., 2016, Protein Eng Des. Sel. 29, 457-466]).
한 실시형태에서, 항원-결합 분자의 임의의 원치 않는 교차-연결, 혈소판 활성화 또는 면역 이펙터 기능(예를 들어, 항체-의존성 세포-매개 세포독성(ADCC), 식세포작용(ADCP) 및 보체 의존성 세포독성(CDC))을 감소시키거나 폐지하기 위해, 항체의 각각의 IgG1 Fc 쇄가 P329G, L235A, L234A(P329G LALA) 돌연변이를 보유하거나, 각각의 IgG4 Fc 쇄가 P329G, S228P, L235E 돌연변이를 보유하는, 항원-결합 분자(예를 들어, MAb 또는 그의 항원-결합 단편).
한 실시형태에서, 항원-결합 분자(또는 항체)의 각각의 IgG1 Fc 쇄는 a) S239D, A330L 및 I332E 또는 b) F243L, R292P, Y300L, V305I 및 P396L을 포함하는 돌연변이를 보유하며, 이는 항원-결합 분자(예를 들어, ADCC)의 면역 이펙터 기능을 증강시킨다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자(또는 항체)는 서열번호 321, 서열번호 322 또는 서열번호 323의 아미노산 서열에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 CH2-CH3 서열을 포함한다.
항원-결합 분자는 중쇄 서열을 포함할 수 있다. 중쇄 서열은 예를 들어, CH1 서열(예를 들어, 서열번호 319) 및 CH2-CH3 서열(예를 들어, 서열번호 321, 서열번호 322 또는 서열번호 33)에 융합된 표 3에 열거된 VH 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 중쇄 서열은 서열번호 326, 서열번호 327, 서열번호 329, 서열번호 330, 서열번호 332 또는 서열번호 333에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
항원-결합 분자는 경쇄 서열을 포함할 수 있다. 경쇄 서열은 예를 들어, CL 서열(예를 들어, 서열번호 320)에 직접 융합된 표 3에 열거된 VL 서열을 포함하거나 이로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 경쇄 서열은 서열번호 328, 서열번호 331 또는 서열번호 334에 대해 적어도 70% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명은 경쇄, 중쇄 및 절단된 Fc 도메인의 공동-발현에 의해 생성된 1가 항원-결합 분자를 고려한다. 적합하게는, 중쇄는 홀 돌연변이 및 P329G LALA 돌연변이를 포함하는 반면, 절단된 Fc 도메인은 노브 돌연변이 및 P329G LALA 돌연변이를 포함한다.
본원에 개시된 항원-결합 분자의 발현은 예를 들어 박테리아(예를 들어, 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)), 효모, 곤충 또는 포유동물 숙주 세포에서 적당한 번역, 전사 시작 부위, 및 적당한 경우 신호 펩타이드 서열을 갖는 적당한 발현 벡터와 관련하여 작제물의 단백질 암호화 서열의 클로닝 시에 달성될 수 있다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 다가 항원-결합 분자이며, 이의 비제한적인 예는: 면역글로불린, F(ab')2, 탠덤 scFv(taFv 또는 scFv2), scFv-Fc, 디아바디, dAb2/VHH2, 미니바디, ZIP 미니항체, 바르나제-바스타(barnase-barstar) 이량체, 노브-인투-홀 유도체, SEED-IgG, 헤테로Fc-scFv, Fab-scFv, Fab)2/sc(Fab)2, scFv-(TNFα)3, scFv-Jun/Fos, Fab'-Jun/Fos, 트리바디, 트리머바디, 트리비-미니바디, 바르나제-바스타 트리머, 콜라바디, DNL-F(ab)3, scFv3-CH1/CL, Fab-scFv2, IgG-scFab, IgG-scFv, scFv-IgG, scFv2-Fc, F(ab’)2-scFv2, scDB-Fc, scDb-CH3, Db-Fc, scFv2-H/L, DVD-Ig, tandAb, scFv-dhlx-scFv, dAb2-IgG, dAb-IgG, dAb-Fc-dAb, 테트라바디, 스트렙타바디(scFv-스트렙타비딘)4, (scFv-p53)4, [sc(Fv)2]2; 탠덤 디아바디(tandab) 및 이들의 조합을 포함한다.
한 실시형태에서, 다가 항원-결합 분자는 IgG-유사 항체(예를 들어, 트리오맙/쿼드로마, Trion Pharma/Fresenius Biotech; 노브-인투-홀, Genentech; CrossMAbs, Roche; 정전기적으로 매칭된 항체, AMGEN; LUZ-Y, Genentech; 가닥 교환 조작된 도메인(SEED) 바디, EMD Serono; biolonic, Merus; 및 Fab-교환된 항체, Genmab), 대칭형 IgG-유사 항체(예를 들어, 이중 표적화 (DT)-Ig, GSK/Domantis; 투-인-원(two-in-one) 항체, Genentech; 교차결합된 MAbs, karmanos 암 센터; MAb2, F-star; 및 Coy X-body, Coy X/Pfizer), IgG 융합(예를 들어, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, Abbott; IgG-유사 이중특이성 항체, Eli Lilly; Ts2Ab, Medimmune/AZ; BsAb, ZymoGenetics; HERCULES, Biogen Idec; TvAb, Roche) Fc 융합(예를 들어, scFv/Fc 융합, Academic Institution; SCORPION, Emergent BioSolutions/Trubion, ZymoGenetics/BMS; 이중 친화도 재표적화 기술(Fc-DART), MacroGenics; 이중 (ScFv)2-Fab, 국립항체의학연구소) Fab 융합(예를 들어, F(ab)2, Medarex/AMGEN; 듀얼-액션 또는 Bis-Fab, Genentech; Dock-and-Lock(DNL), ImmunoMedics; 2가 이중특이성, Biotechnol; 및 Fab-Fv, UCB-Celltech), ScFv- 및 디아바디-기반 항체(예를 들어, 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE), Micromet; 탠덤 디아바디(Tandab), Affimed; DARTs, MacroGenics; 단쇄 디아바디, Academic; TCR-유사 항체, AIT, Receptor Logics; 인간 혈청 알부민 scFv 융합, Merrimack; 및 COMBODIES, Epigen Biotech), IgG/비-IgG 융합(예를 들어, 면역사이토킨, EMDSerono, Philogen, ImmunGene, ImmunoMedics; 초항원 융합 단백질, Active Biotech; 및 암에 대한 면역 동원(immune mobilizing) mTCR, ImmTAC) 및 올리고클론 항체(예를 들어, Symphogen and Merus)로부터 선택된다.
한 실시형태에서, 항체는 이중특이성 또는 삼중특이성 항체이다. 한 실시형태에서, 항체는 이중특이성 항체이다. 이중특이성 항체는 ALPPL2에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 포함하는 항체일 수 있다. 한 실시형태에서, 이중특이성 항체는 암세포에 결합할 수 있고, 면역 이펙터 세포(예를 들어, T-세포)를 동원하여 암세포를 사멸시킬 수 있다. CD3에 특이적으로 결합하는 항원 결합 폴리펩타이드는 당업계에 잘 알려져 있다. 제2 항원-결합 부위는 예를 들어, 무로모납(Muromonab)(오르토클론 OKT3), 포랄루맙(Foralumab), 테플리주맙(Teplizumab), 블리나투모맙(Blinatumomab) 또는 비실리주맙(Visilizumab)으로부터의 CD3-특이적 CDR 서열 또는 VH/VL 서열을 포함할 수 있다. 이중특이성 항체는, 예를 들어, 서열번호 335-337의 VH CDR 서열 및 서열번호 338-340의 VL CDR 서열을 포함할 수 있다. 대안적으로, 항체는 서열번호 341-343의 VH CDR 서열 및 서열번호 344-346의 VL CDR 서열을 포함할 수 있다.
한 실시형태에서, 본 발명의 이중특이성 항체는 헤테로-올리고머화를 위한 제1 폴리펩타이드와 제2 폴리펩타이드 사이의 계면을 조작하는 역할을 하는 "노브-인투-홀"이라고도 하는 "캐비티 내부로의 돌기(protuberance-into-cavity)" 전략을 사용하여 형성된다. 바람직한 계면은 항체 불변 도메인의 CH3 도메인의 적어도 일부를 포함한다. Fc 서열의 CH3 도메인에서 "노브 인투 홀" 돌연변이는 동종이량체의 형성을 크게 감소시키는 것으로 보고되었다(예를 들어, 문헌[Merchant et al., 1998, Nature Biotechnology, 16:677-681] 참조). "돌기"는 제1 폴리펩타이드의 계면으로부터의 작은 아미노산 측쇄를 더 큰 측쇄(예를 들어, 티로신 또는 트립토판)로 대체하여 작제된다. 큰 아미노산 측쇄를 더 작은 측쇄(예를 들어, 알라닌 또는 트레오닌)로 대체함으로써 돌출부와 동일하거나 유사한 크기의 보상 "캐비티"가 선택적으로 제2 폴리펩타이드의 계면 상에서 생성된다. 적합하게 위치되고 치수가 정해진 돌기 또는 캐비티가 제1 또는 제2 폴리펩타이드의 계면에 존재하는 경우, 인접한 계면에서 각각 상응하는 캐비티 또는 돌기를 조작하는 것이 필요하다. 돌기 및 캐비티는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 변경시키는 것과 같은 합성 수단에 의해, 또는 펩타이드 합성에 의해 제조될 수 있다. 노브 인투 홀에 대한 추가 설명을 위해서는, 미국 특허 제5,731,168호; 제5,807,706호; 제5,821,333호를 참조한다.
"캐비티 내부로의 돌기" 전략을 사용하여 이종다량체를 제조하는 일반적인 방법은 1개의 또는 별도의 숙주 세포에서, 원래의 폴리뉴클레오타이드로부터 돌기를 암호화하도록 변경된 제1 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드, 및 원래의 폴리뉴클레오타이드로부터 캐비티를 암호화하도록 변경된 제2 폴리펩타이드를 암호화하는 제2 폴리뉴클레오타이드를 발현시키는 단계를 포함한다. 폴리펩타이드는 숙주 세포 배양물로부터 이종다량체를 회수하는 공통 숙주 세포에서, 또는 회수 및 정제 후 이종다량체를 형성하는 별도의 숙주 세포에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 형성된 이종다량체는 다량체 항체, 예를 들어 이중특이성 항체이다.
키메라 분자
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 및 이종 모이어티를 포함하는 키메라 분자가 본원에 개시되어 있다.
한 실시형태에서, 이종 모이어티는 검출 가능한 모이어티, 반감기 연장 모이어티, 또는 치료적 모이어티이다.
본 발명에 의해 고려되는 검출 가능한 모이어티는 예를 들어 시험관내 검출 및 생체내 영상화를 포함하는 진단 검출에 적합한 당업계에 공지된 임의의 종을 포함한다. 검출 가능한 모이어티는 예를 들어, 형광단, 방사성핵종 리포터, 금속-함유 나노입자 또는 마이크로입자, 초음파 조영제(예를 들어, 나노버블 또는 마이크로버블) 또는 광학 영상화 염료일 수 있다. 이는 또한 자기 공명 영상(MRI) 및 자기 입자 영상(MPI)에서 볼 수 있는 대조 입자도 포함한다. 형광단은 예를 들어, 형광 분극, 형광-활성화 세포 분류 및 형광 현미경에 의해 검출되고/되거나 영상화될 수 있으며, 이는 형광 방출 컴퓨터 단층 촬영(FLECT: fluorescence emission computed tomography) 영상뿐만 아니라 전자분무 이온화 질량 분석(ESI-MS: electrospray ionization-mass spectrometry) 검출과 조합될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 방사성핵종 리포터는 방사성 핵종(핵) 검출, 예컨대, 예를 들어, 단일-광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT: single-photon emission computed tomography), 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 또는 신티그래픽(scintigraphic) 영상화에 의해 검출되고 영상화될 수 있다. 금속-함유 나노입자 또는 마이크로입자는 전형적으로 상자성 나노입자 또는 마이크로입자에 사용되는 MRI, 및 일반적으로 초상자성 입자에 사용되는 MPI를 비롯한, 광학 영상화를 사용하여 검출될 수 있다. 초음파 조영제는 조영증강 초음파(CEU: contrast-enhanced ultrasound)를 포함한 초음파 영상을 사용하여 검출될 수 있다.
검출 가능한 표지는 또한 효소-기질 표지일 수 있다. 효소는 일반적으로 다양한 기술을 사용하여 측정할 수 있는 발색 기질의 화학적 변경을 촉매할 수 있다. 예를 들어, 효소는 다양한 기술을 사용하여 측정될 수 있는 발색 기질의 화학적 변경을 촉매할 수 있다. 예를 들어, 이 예는 분광광도계로 측정될 수 있는 기질의 색상 변화를 촉매할 수 있다. 대안적으로, 효소는 기질의 형광 또는 화학발광을 변경할 수 있다. 형광의 변화를 정량화하는 기술은 위에 설명되어 있다. 화학발광 기질은 화학 반응에 의해 전자적으로 여기된 후, (예를 들어 화학발광계를 사용하여) 측정될 수 있는 빛을 방출하거나, 형광 수용체에 에너지를 제공할 수 있다. 효소 표지의 예는 루시페라제(예를 들어, 반딧불이 루시페라제 및 세균성 루시퍼라제; 미국 특허 번호 제4,737,456호), 루시페린, 2,3-디하이드로프탈라진디온, 말산 탈수소효소, 우레아제, 퍼옥시다제 예컨대 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRPO), 알칼리성 포스파타제, β-갈락토시다제, 글루코아밀라제, 리소자임, 사카라이드 옥시다제(예를 들어, 글루코스 옥시다제, 갈락토스 옥시다제, 및 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소), 헤테로사이클릭 옥시다제(예컨대 우네아제(unease) 및 크산틴 옥시다제), 락토퍼옥시다제, 마이크로퍼옥시다제 등을 포함한다.
효소-기질 조합의 예는, 예를 들어:
1) 과산화수소를 사용하여 염료 전구체(예를 들어, 오르토페닐렌 디아민(OPD) 또는 3,3',5,5'-테트라메틸 벤지딘 염산염(TMB))를 산화시키는, 홀스래디쉬 퍼옥시다제(HRPO);
2) 발색 기질로서 파라-니트로페닐 포스페이트를 갖는 알칼리성 포스파타제(AP); 및
3) 발색 기질(예를 들어, p-니트로페닐-β-D-갈락토시다제) 또는 형광 기질 4-메틸움벨리페릴-β-D-갈락토시다제를 갖는 β-D-갈락토시다제(β-D-Gal)
를 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, 항원-결합 분자는 표지될 필요가 없고, 항원-결합 분자에 결합하는 표지된 항체를 사용하여 그의 존재가 검출될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 경쟁적 결합 분석, 직접 및 간접 샌드위치 분석, 면역조직화학 및 면역침전 분석과 같은 임의의 공지된 분석 방법에 사용될 수 있다.
한 실시형태에서, 키메라 분자는 "반감기 연장 모이어티"인 적어도 하나의 이종 모이어티를 포함한다. 반감기 연장 모이어티는 예를 들어, (i) XTEN 폴리펩타이드; (ii) Fc; (iii) 알부민, (iv) 알부민 결합 폴리펩타이드 또는 지방산, (v) 인간 융모막 성선자극호르몬의 13개 서브유닛의 C-말단 펩타이드(CTP), (vi) PAS; (vii) HAP; (viii) 트랜스페린; (ix) 폴리에틸렌 글리콜(PEG); (x) 하이드록시에틸 전분(HES), (xi) 폴리시알산(PSA); (xii) 제거 수용체에 대한 키메라 분자의 결합을 차단하는 제거 수용체 또는 이의 단편; (xiii) 저복잡성 펩타이드; (xiv) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 Fc 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 반감기 연장 모이어티는 링커에 의해 융합된 2개의 Fc 영역을 포함한다. 예시적인 이종 모이어티는 또한 예를 들어, FcRn 결합 모이어티(예를 들어, FcRn에 결합하는 완전한 Fc 영역 또는 이의 부분), 단쇄 Fc 영역 (scFc 영역, 예를 들어, 미국 공개 번호 제20080260738호, 국제 공개 WO 2008/012543호 및 WO 2008/1439545호), 또는 가공 가능한 scFc 영역을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이종 모이어티는 비-폴리펩타이드 모이어티에 대한 부착 부위 예컨대 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 하이드록시에틸 전분(HES), 폴리시알산, 또는 이들 모이어티의 임의의 유도체, 변이체 또는 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 적어도 하나의 이종 모이어티는 치료적 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 치료적 모이어티는 항암 모이어티(예를 들어, 세포증식억제/독성, 및/또는 항-증식성 약물), 면역치료적 모이어티 및 항-염증 모이어티로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 암의 치료에 유용하다. 유용한 종류의 항암제는 화학요법제를 포함하며, 그의 대표적인 예로는 항튜불린제, 아우리스타틴, DNA 마이너 그루브 결합제, DNA 복제 억제제, 알킬화제(예를 들어, 백금 복합체, 예컨대 시스-플라틴, 모노(백금), 비스(백금) 및 삼핵 백금 복합체 및 카르보플라틴), 안트라사이클린, 항생제, 항엽산, 항대사물질, 칼모듈린 억제제, 화학요법 증감제, 듀오카르마이신, 에토포시드, 플루오르화 피리미딘, 이오노포어, 렉시트롭신, 메이탄시노이드, 니트로소우레아, 플라티놀, 공극-형성 화합물, 퓨린 항대사물질, 퓨로마이신, 방사선 증감제, 라파마이신, 스테로이드, 탁산, 토포이소머라제 억제제, 빈카 알칼로이드 등을 포함한다.
한 실시형태에서, 치료적 모이어티는 아우리스타틴, 예컨대 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF) 또는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)이다.
한 실시형태에서, 항원-결합 분자는 발린-시트룰린(Vc) 링커를 통해 치료적 모이어티에 연결된다.
폴리뉴클레오타이드, 작제물 및 숙주 세포
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 단리된 폴리뉴클레오타이드가 본원에 개시되어 있다.
용어 "폴리뉴클레오타이드" 또는 "핵산"은 뉴클레오타이드의 중합체를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환 가능하게 사용되며, 이는 mRNA, RNA, cRNA, cDNA 또는 DNA일 수 있다. 이 용어는 전형적으로 리보뉴클레오타이드 또는 데옥시뉴클레오타이드 또는 두 유형의 뉴클레오타이드의 변형된 형태인, 길이가 적어도 10개 염기인 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭한다. 이 용어에는 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA가 포함된다.
또한, 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 분자를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터가 본원에 개시되어 있다.
"벡터"는 핵산 분자, 바람직하게는 예를 들어, 핵산 서열이 삽입되거나 클로닝될 수 있는 플라스미드, 박테리오파지 또는 바이러스로부터 유래된 DNA 분자를 의미한다. 벡터는 바람직하게는 하나 이상의 고유한 제한 부위를 함유하고, 표적 세포 또는 조직 또는 이의 전구 세포 또는 조직을 포함하는 정의된 숙주 세포에서 자율 복제할 수 있거나, 클로닝된 서열이 재생성될 수 있도록 정의된 숙주의 게놈과 통합될 수 있다. 따라서, 벡터는 자율적으로 복제하는 벡터, 즉 그 복제가 염색체 복제와 무관한, 염색체외 독립체, 예를 들어, 선형 또는 폐쇄형 원형 플라스미드, 염색체외 요소, 미니염색체 또는 인공 염색체로 존재하는 벡터일 수 있다. 벡터는 자가 복제를 보장하는 모든 수단을 함유할 수 있다. 대안적으로, 벡터는 숙주 세포 내로 도입될 때 게놈 내로 통합되고 그것이 통합된 염색체(들)와 함께 복제되는 것일 수 있다. 벡터 시스템은 단일 벡터 또는 플라스미드, 2개 이상의 벡터 또는 플라스미드를 포함할 수 있으며, 숙주 세포의 게놈으로 도입될 전체 DNA, 또는 트랜스포존을 함께 함유한다. 벡터의 선택은 전형적으로 벡터가 도입될 숙주 세포와 벡터의 호환성에 따라 다를 것이다. 벡터는 또한 적합한 형질전환체의 선택에 사용될 수 있는 항생제 내성 유전자와 같은 선별 마커를 포함할 수 있다. 이러한 내성 유전자의 예는 당업자에게 잘 알려져 있다.
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 또는 하나 이상의 제어 서열과 작동 가능하게 연결된 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 작제물이 본원에 개시되어 있다.
용어 "작제물"은 상이한 공급원으로부터의 하나 이상의 단리된 핵산 서열을 포함하는 재조합 유전자 분자를 지칭한다. 따라서, 작제물은 상이한 기원의 2개 이상의 핵산 서열이 단일 핵산 분자로 조립된 키메라 분자이고, (1) 자연에서 함께 발견되지 않는 조절 및 암호화 서열을 포함하는 핵산 서열(즉, 뉴클레오타이드 서열 중 적어도 하나가 그의 다른 뉴클레오타이드 서열 중 적어도 하나와 관련하여 이종성임), 또는 (2) 자연적으로 인접하지 않은 기능성 RNA 분자 또는 단백질의 부분을 암호화하는 서열, 또는 (3) 자연적으로 인접하지 않은 프로모터의 부분을 함유하는 임의의 작제물을 포함한다. 대표적인 작제물은 임의의 재조합 핵산 분자, 예컨대 하나 이상의 핵산 분자가 작동 가능하게 연결된 핵산 분자를 포함하는, 게놈 통합 또는 자율 복제할 수 있는 임의의 공급원으로부터 유래된, 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 자가 복제 폴리뉴클레오타이드 분자, 파지, 선형 또는 원형 단일 가닥 또는 이중 가닥 DNA 또는 RNA 핵산 분자를 포함한다. 본 발명의 작제물은 일반적으로 예를 들어, 표적 핵산 서열 또는 조절자 핵산 서열과 같은 작제물에 또한 함유된 관심 핵산 서열의 발현을 지시하는데 필요한 요소를 포함할 것이다. 이러한 요소는 제어 요소 또는 조절 서열, 예컨대 관심 핵산 서열에 (전사를 지시하도록) 작동 가능하게 연결된 프로모터를 포함할 수 있으며, 종종 폴리아데닐화 서열도 포함한다. 본 발명의 특정 실시형태 내에서, 작제물은 벡터 내에 함유될 수 있다. 작제물의 성분에 더하여, 벡터는 예를 들어, 하나 이상의 선별 마커, 하나 이상의 복제 기원, 예컨대 원핵생물 및 진핵생물 기원, 적어도 하나의 다중 클로닝 부위, 및/또는 숙주 세포의 게놈에 작제물의 안정적인 통합을 용이하게 하는 요소들을 포함할 수 있다. 2개 이상의 작제물은 단일 핵산 분자, 예컨대 단일 벡터 내에 함유될 수 있거나, 2개 이상의 개별 핵산 분자, 예컨대 2개 이상의 개별 벡터 내에 함유될 수 있다. "발현 작제물"은 일반적으로 관심 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결된 적어도 제어 서열을 포함한다. 이러한 방식으로, 예를 들어, 발현될 뉴클레오타이드 서열과 작동 가능하게 연결된 프로모터는 숙주 세포를 포함하는 유기체 또는 그의 일부에서의 발현을 위한 발현 작제물에 제공된다. 본 발명의 실시를 위해, 작제물 및 숙주 세포를 제조하고 사용하기 위한 통상적인 조성물 및 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 문헌[Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3rd edition Volumes 1, 2, and 3. J. F. Sambrook, D. W. Russell, and N. Irwin, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2000]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같은 "제어 요소", "제어 서열", "조절 서열" 등은 특정 숙주 세포에서 작동 가능하게 연결된 암호화 서열의 발현에 필요한 핵산 서열(예를 들어, DNA)을 의미한다. 예를 들어, 원핵 세포에 적합한 제어 서열은 프로모터, 및 선택적으로 오퍼레이터 서열 및 리보솜 결합 부위와 같은 시스-작용 서열을 포함한다. 진핵 세포에 적합한 제어 서열은 전사 제어 서열, 예컨대 프로모터, 폴리아데닐화 신호, 전사 인핸서, 번역 제어 서열, 예컨대 번역 인핸서 및 내부 리보솜 결합 부위(IRES), mRNA 안정성을 조절하는 핵산 서열뿐만 아니라 전사된 폴리뉴클레오타이드에 의해 암호화된 생성물을 세포 내의 세포내 구획 또는 세포외 환경으로 표적화하는 표적화 서열을 포함한다.
본원에 정의된 바와 같은 작제물을 함유하는 숙주 세포가 본원에 개시되어 있다.
용어들 "숙주", "숙주 세포", "숙주 세포주" 및 "숙주 세포 배양물"은 상호교환적으로 사용되며, 이러한 세포의 자손을 포함하는 외인성 핵산이 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"를 포함하며, 이는 계대 수에 관계없이 1차 형질전환된 세포 및 이로부터 유래된 자손을 포함한다. 자손은 핵산 함량이 부모 세포와 완전히 동일하지 않을 수 있지만 돌연변이를 포함할 수 있다. 원래 형질전환된 세포에서 스크리닝되거나 선택된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이 자손이 본원에 포함된다. 숙주 세포는 본 발명의 항원-결합 분자를 생성하는데 사용할 수 있는 임의의 유형의 세포 시스템이다. 숙주 세포는 배양된 세포, 예를 들어, 포유동물 배양된 세포, 예컨대 CHO 세포, BHK 세포, NS0 세포, SP2/0 세포, YO 골수종 세포, P3X63 마우스 골수종 세포, PER 세포, PER.C6 세포 또는 하이브리도마 세포, 효모 세포, 곤충 세포, 및 식물 세포, 몇 가지만 언급하지만, 형질전환 동물, 형질전환 식물 또는 배양된 식물 또는 동물 조직 내에 포함된 세포를 포함한다.
약제학적 조성물
본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 본원에 개시되어 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 담체"는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 물질로 이루어진 약제학적 비히클을 의미하며, 즉, 물질은 임의의 또는 실질적인 부작용 없이 선택된 활성제와 함께 대상체에게 투여될 수 있다. 담체는 부형제 및 기타 첨가제, 예컨대 희석제, 세제, 착색제, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
대표적인 약제학적으로 허용 가능한 담체는 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 보존제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 겔, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료, 예를 들어, 당업자에게 공지된 물질 및 이들의 조합을 포함한다(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조, 본원에 인용되어 포함됨). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분(들)과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 약제학적 조성물에서의 담체의 사용이 고려된다.
약제학적 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은 예를 들어, 액체, 반고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사용 및 주입용 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료적 적용에 의존한다. 적합한 약제학적 조성물은 정맥내, 피하 또는 근육내 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주사 가능한 또는 주입 가능한 용액의 형태이다. 바람직한 투여 방식은 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 바와 같은 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여되는"이라는 어구는 일반적으로 주사에 의한 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식을 의미하며, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 있다. 수성 담체로는 물, 알콜/수성 용액, 염수 및 완충 매질을 포함한 에멀젼 또는 현탁액이 포함된다. 본 발명에서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 0.01~0.1 M 및 바람직하게는 0.05 M 포스페이트 완충액 또는 0.8% 염수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 기타 일반적인 비경구 비히클로는 인산나트륨 용액, 링거(Ringer)의 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트 링거액 또는 고정 오일이 포함된다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제, 예컨대 링거(Ringer)의 덱스트로스에 기반한 것들 등을 포함한다. 보존제 및 기타 첨가제, 예컨대 예를 들어, 항미생물제, 항산화제, 킬레이트제, 및 불활성 가스 등이 또한 존재할 수 있다.
보다 구체적으로, 주사용으로 적합한 약제학적 조성물은 멸균 수용액(수용성인 경우) 또는, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 이러한 경우, 조성물은 멸균되어야 하고, 주사하기 쉬운 정도로 유동적이어야 한다. 그것은 제조 및 저장 조건 하에서 안정해야 하고, 바람직하게는 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존될 것이다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅의 사용 및/또는 필요한 입자 크기의 유지에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 제제는 세포 전달을 위한 비히클에 접합될 수 있다. 이들 실시형태에서, 제제는 표적 세포로의 제제의 전달을 보조하거나 제제의 안정성을 증가시키거나 제제의 잠재적 독성을 최소화하기 위해 적합한 비히클에 캡슐화될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다양한 비히클이 본 개시내용의 제제를 전달하기에 적합하다. 적합한 구조화된 유체 전달 시스템의 비-제한적인 예는 나노입자, 리포솜, 마이크로에멀젼, 미셀, 덴드리머 및 기타 인지질-함유 시스템을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 제제를 전달 비히클에 혼입시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 다양한 실시형태가 하기에 제시되지만, 본원에 기재된 바와 같은 항원-결합 분자를 전달 비히클 내로 혼입시키는 당업계에 공지된 다른 방법이 고려된다는 것이 이해될 것이다.
최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 투여 요법이 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 여러 분할 용량이 투여될 수 있거나, 치료 상황의 긴급성에 따라 용량이 비례적으로 감소하거나, 증가될 수 있다. 본 개시내용의 항원-결합 분자는 복수회 투여될 수 있다. 단일 투여량 사이의 간격은 매일, 매주, 매월 또는 매년일 수 있다. 환자의 변형된 폴리펩타이드 또는 항원의 혈액 수준을 측정함으로써 표시되는 바와 같이 간격이 불규칙할 수도 있다. 대안적으로, 항원-결합 분자는 서방성 제형으로서 투여될 수 있고, 이 경우 더 적은 빈도로 투여할 필요가 있다. 투여량 및 빈도는 환자의 폴리펩타이드 반감기에 따라 다르다.
투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 조성물을 투여 단위 형태로 제형화하는 것이 유리할 수 있다. 본원에 사용된 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단일 투여량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하고; 각 단위는 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체와 관련하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 화합물의 독특한 특성 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체의 민감도 치료를 위한 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술의 고유한 한계에 의해 지시되고, 직접 의존한다.
항원-결합 분자의 투여량 및 치료 요법은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시형태에서, 항원-결합 분자는 약 0.01 내지 50 mg/kg, 예를 들어, 0.01 내지 0.1 mg/kg, 예를 들어, 약 0.1 내지 1 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 50 mg/kg의 용량으로 주사(예를 들어, 피하 또는 정맥내)에 의해 투여된다. 투여 일정은 예를 들어 1주일에 1회에서 2, 3 또는 4주마다 1회까지 다양할 수 있다.
투여량 값은 완화될 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 점에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 요법은 개인의 필요 및 조성물의 투여를 투여하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간이 지남에 따라 조정되어야 하며, 본원에 기재된 투여량 범위는 예시적이고, 청구된 구성의 범위 또는 실행을 제한하려는 것이 아님을 추가로 이해해야 한다.
치료 방법
본원에서는 세포(예컨대, 암 세포)에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법이 제공된다. 본원에서는 암 세포에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법으로서, 암 세포를 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에서는 암 세포에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법으로서, 암 세포를 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않는 세포 성장을 부분적으로 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 상태를 지칭하거나 설명한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "암"은 초기 및 말기 암을 포함하는, 비전이성 및 전이성 암을 지칭한다. 용어 "전암성"은 일반적으로 암에 선행하거나 암으로 발전하는 상태 또는 성장을 의미한다. 용어 "비-전이성"은 양성이거나 1차 부위에 남아 있고 림프계 또는 혈관계 또는 1차 부위 이외의 조직으로 침투하지 않은 암을 의미한다. 일반적으로, 비-전이성 암은 0기, I기, 또는 II기 암인, 임의의 암이며, 때로는 III기 암이다. "초기 암"은 침습성 또는 전이성이 아니거나 0기, I기 또는 II기 암으로 분류되는 암을 의미한다. 용어 "말기 암"은 일반적으로 III기 또는 IV기 암을 지칭하지만, II기 암 또는 II기 암의 하위병기를 지칭할 수도 있다. 당업자는 II기 암을 초기 단계 암 또는 말기 암으로 분류하는 것이 특정 유형의 암에 의존한다는 것을 이해할 것이다. 암의 예시적인 예는 유방암, 전립선암 또는 고환암, 난소암, 자궁경부암, 췌장암, 결장직장암, 폐암, 간세포암, 위암, 간암, 방광암, 요로암, 갑상선암, 신장암, 암종, 흑색종, 뇌암, 비소세포폐암, 두경부 편평세포암, 자궁내막암, 다발성 골수종, 직장암, 중피종, 자궁내막암 및 식도암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 실시형태에서, 암은 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 중피종, 난소암, 췌장암 또는 고환암이다.
본원에는 대상체에서 종양의 증식, 생존 및 생존력을 감소시키거나 억제하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
본원에는 대상체에서 종양의 증식, 생존 및 생존력을 감소시키거나 억제하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 제공된다.
용어 "환자"는 예방적 또는 치료적 치료를 받는 인간 및 기타 포유동물 대상체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 암에 걸린 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 방법은 암에 걸린 대상체를 치료하는데 사용될 수 있다. 한 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 용어 "비-인간 동물"은 모든 척추동물, 예를 들어, 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한다.
본원에 개시된 방법은 "치료적 유효량"의 제제(예를 들어, 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물)를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 그 의미 내에서 무독성이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 제제 또는 화합물의 양을 포함한다. 필요한 정확한 양은 치료되는 종, 대상체의 연령 및 전신상태(general condition), 치료중인 병태의 중증도, 투여되는 특정 제제 및 투여방식 등과 같은 인자들에 따라 대상체마다 다양할 것이다. 따라서, 정확한 "유효량"을 특정하는 것은 불가능하다. 그러나, 임의의 주어진 경우에 대해, 적당한 "유효량"은 일상적인 실험만을 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
한 실시형태에서, 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본원에는 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하는 것"은 (1) 하나 이상의 장애 증상의 출현을 예방하거나 지연시키는 것; (2) 장애 또는 하나 이상의 장애 증상의 발병을 억제하는 것; (3) 장애를 완화시키는 것, 즉, 장애 또는 적어도 하나 이상의 장애 증상의 퇴행을 야기하는 것; 및/또는 (4) 하나 이상의 장애 증상의 중증도 감소를 야기하는 것을 지칭할 수 있다.
한 실시형태에서, 암은 위암, 난소암 또는 췌장암이다.
본원에는 의약으로서 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물이 개시되어 있다.
본원에는 암 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자가 개시되어 있다.
본원에는 치료를 필요로 하는 대상체의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물의 용도가 개시되어 있다. 대상체는 암을 앓고 있는 대상체일 수 있다.
본원에는 암 치료용 약제의 제조에 있어서의 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자의 용도가 개시되어 있다.
본원에는 대상체에서 ALPPL2의 바람직하지 않은 발현과 관련된 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자, 키메라 분자, 폴리뉴클레오타이드, 작제물, 벡터, 숙주 세포 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다.
본원에는 대상체에서 ALPPL2의 바람직하지 않은 발현과 관련된 장애 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다.
한 실시형태에서, ALPPL2의 바람직하지 않은 발현과 관련된 장애 또는 병태는 암이다.
한 실시형태에서, 암은 고형암이다.
한 실시형태에서, 암은 자궁경부암, 결장암, 자궁내막암, 위암, 난소암 또는 췌장암이다.
키트
본원에는 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 키메라 분자를 포함하는 암 검출용 키트가 개시되어 있다.
진단 방법
본원에는 대상체에서 암의 가능성을 결정하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하고, 참조와 비교하여 샘플에서 증가된 수준의 ALPPL2가 대상체에서 암 가능성을 나타내는, 방법이 개시되어 있다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함한다.
본원에는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, 참조와 비교하여 샘플에서 ALPPL2의 증가된 수준이 대상체에서 증가된 암 가능성을 나타내는 것인, 단계; 및 b) 증가된 암 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법이 개시되어 있다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함한다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
본원에는 항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는 단계를 포함하는, 방법이 개시되어 있다.
한 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 항원-결합 분자 또는 본원에 정의된 바와 같은 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함한다.
본원에는 항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하고 치료하는 방법으로서, a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는 단계; 및 b) ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법이 개시되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "및/또는"은 대안(또는)으로 해석될 때 조합의 결여뿐만 아니라 연관된 열거 항목들 중 하나 이상의 모든 가능한 조합을 지칭하고 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 단수형태("a," "an," 및 "the")는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 예를 들어, 용어 "제제"는 이들의 혼합물을 비롯한 복수의 제제를 포함한다.
"약"은 기준 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1%만큼 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
문맥이 달리 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 이어지는 진술 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다", 및 "포함한" 및 "포함하는"과 같은 변형들은 명시된 정수 또는 단계 또는 정수 그룹 또는 단계를 포함하지만 다른 정수 또는 단계 또는 정수 그룹 또는 단계는 제외되지 않음을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본 명세서에서 이전 공보(또는 그로부터 파생된 정보) 또는 알려진 문제에 대한 언급은 해당 이전 공보(또는 그로부터 파생된 정보) 또는 알려진 문제가 본 명세서와 관련된 노력 분야에서 일반적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 인정 또는 임의의 제시 형태로 간주되지 않으며, 그래서도 안된다.
당업자는 본원에 기술된 본 발명이 구체적으로 기술된 것 이외의 변형 및 수정이 가능하다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 사상 및 범주 내에 속하는 모든 그러한 변형 및 수정을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 개별적으로 또는 집합적으로 본 명세서에서 언급되거나 표시된 모든 단계, 특징, 조성물 및 화합물, 및 상기 단계 또는 특징들 중 임의의 2개 이상의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 특정 실시형태는 단지 예시의 목적으로 의도되고 앞서 설명된 일반성의 범위를 제한하도록 의도되지 않은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이다.
실시예
표적 ID 및 배경
위암은 동아시아에서 만연한 질환이며, 환자의 79%가 IV기에 진단되며, 5년 생존율이 5% 미만이다. 새로운 세포 표면 바이오마커인, ALPPL2는 치료 항체 및 동반 진단의 표적으로 확인되었다. 바이오마커 확인은 엄격한 생물정보학 분석을 통해 위암 환자 19명의 RNA-시퀀싱 데이터에 대해 수행되었다.
ALPPL2 단백질 발현은 면역조직화학 염색에서 상업용 항-ALPPL2 항체를 사용하여 6개의 위암 세포주에서 검증되었다. ALPPL2 mRNA를 과발현하는 위암 세포주에서 강한 막 염색이 관찰되었지만, ALPPL2 전사체를 과발현하지 않는 세포주에서는 명백한 염색이 관찰되지 않았다. 임상 유병률은 또한 2개의 위 종양 마이크로어레이의 면역조직화학적 염색에 의해 평가하였다. 질환의 다양한 단계와 위의 다른 영역의 총 198개의 종양 코어(core)가 염색되었다. 그 결과 198건 중 32건에서 막 염색이 16%에 달하는 것으로 나타났다. 인접한 일치된, 및 일치되지 않는 정상 조직 모두에서 명백한 막 염색이 관찰되지 않았다.
항체 생성
토끼를 항원으로 면역화하여 인간 ALPPL2에 대한 항체가 생성되었다. 토끼 항체는 토끼 단일 B 세포로부터 항체 유전자를 직접 클로닝함으로써 단리되었다.
스크리닝 과정에서, ALPPL2에는 결합하지만 정상 장 조직에서 발현되는 관련 ALPI에는 결합하지 않는 클론이 선택되었다(도 1 및 2). 인간 ALPP/ALPPL2에 대해 높은 친화도를 갖는 총 36개의 클론이 단리되었다. 가변 영역 및 상보성 결정 영역의 아미노산 서열이 표 1 및 2에 개시되어 있다.
친화도 및 특이성
특정 클론을 스크리닝하고, ELISA 및 고처리량 유세포 분석으로 확인하였다(도 3). 토끼 신장 세포를 절단된(ELISA 스크린용) 또는 전장(FACS 스크린용) ALPI 및 ALPPL2로 형질 감염시켰다.
생물층 간섭계(Biolayer Interferometry) 분석을 사용하여 친화도 측정을 위해, ALPPL2/ALPP에 대한 특이성은 갖지만 ALPI에 대한 특이성은 갖지 않는 클론들의 하위집합을 선택하였다(도 3). 본 기술에서, 토끼 B 세포로부터의 상이한 상청액 클론의 단일 농도를 단백질 A 바이오센서 상에 고정하였다. 그런 다음 바이오센서를 분석물과 함께 배양하여 친화도를 측정하였다.
CDR을 동일한 프레임워크에 이식하고, ELISA에 의해 ALPPL2 및 ALPI 둘 모두에 대한 결합을 평가하여, 선행 기술에 개시된 유사한 인간화 단일클론 항체를 조작하였다. 유사한 인간화 단일클론 항체는 하기 VH 및 VL 서열을 갖는다:
유전자를 합성하고 재조합 항체 생산을 위한 발현 벡터에 클로닝하였다. 도 4의 표면 플라즈몬 공명 데이터는 선행 기술에 개시된 항체가 ALPI에 대한 비특이적 결합을 나타내지만 본 발명의 항체는 나타내지 않음을 나타낸다.
면역조직화학(IHC) 활성,
동반 진단의 개발을 가능하게 하기 위해, 항체의 IHC 활성을 평가하였다(도 5). 열 매개 항원 복원이 아닌, 프로테이나제-K 소화에 의한 항원 복원은 검출을 가능하게 하였다. C36, C45 및 C130은 IHC에 의한 ALPPL2 +ve 세포주(SCH) 및 포르말린 고정 파라핀 포매된(FFPE) 인간 종양 조직에서의 검출을 가능하게 하였다. 이것은 항체가 위암, 난소암, 결장직장암, 췌장암, 자궁내막암, 중피종 및 고환암을 포함하는, ALPPL2/ALPP +ve 종양의 치료를 위한 환자 계층화 및 치료적 용도에서 진단적 용도를 가질 수 있음을 보여준다. C36은 태반을 제외한 모든 정상 조직에서 음성 염색을 나타내며, ALPPL/ALPP가 정상 조직에서 발현이 없거나/낮음을 시사한다. 이것은 또한 클리닉에서 이러한 항체의 최적 치료 창을 나타낸다.
비-인간 영장류(NHP) 교차-반응성
비-인간 영장류 오르토로그에 대한 교차-반응성에 대하여 항체를 추가로 평가하였다(도 6). 선별 클론은 레서스 마카크 오르토로그에 대한 반응성을 나타내었다.
인간화 클론(친화도, 선택성 및 특이성)
선별 클론(C4, C15, C131, C12, C18, C36 및 C53)은 CDR을 인간 IgG1 프레임워크에 이식함으로써 인간화되었다. 이러한 인간화 클론은 표면 플라스몬 공명을 사용하여 높은 ALPP/ALPPL2 친화도를 유지하는 것으로 나타났다(도 7). Biacore T200을 사용하여 표면 플라즈몬 공명을 연구하였다. 리간드(예를 들어, ALPPL2 또는 ALPP)를 스트렙타비딘으로 캡처된 바이오센서 CM5 칩에 고정하였다. 그런 다음, 리간드-로드된 센서를 다양한 농도의 분석물(재조합 발현된 인간화 항체 클론)과 함께 배양하여 친화도를 측정하였다.
인간화 클론(C4, C36 및 C53)은 암-특이적 ALPPL2 및/또는 ALPP에 대한 선택성을 유지했지만, 널리 발현되는 ALPI 및 ALPL에 대해서는 선택성을 유지하지 않았다(도 13). 인간화 클론은 또한 암 세포에 특이적이었지만 정상적인 나이브 및 자극된 면역 세포에는 특이적이지 않았다(도 13).
인간화 클론(ADCC)
인간화 클론의 치료 효능은 먼저 리포터 또는 1차 NK 세포를 암 세포주와 공동-배양하여 항체-의존성 세포 독성을 평가함으로써 테스트하였다(도 8). C4는 다른 클론과 비교할 때 표적 발현이 높고 낮은 두 위암 세포주에서 가장 강력한 ADCC 유도를 초래했다. C4의 효능은 다른 위암 세포주와 함께 1차 NK 세포의 공동-배양 분석에서 확인하였다. C4는 고발현 세포주의 거의 완전한 사멸을 달성했고, 표적 발현 수준에 비례하는 효능(최대 사멸 % 및 EC50)을 나타냈다. 또한, C4는 리포터 분석에서도 테스트되었으며, 다른 난소 및 췌장 암 세포주에 의한 ADCC의 유도가 확인되었다.
인간화 C4의 Fc 영역을 추가로 조작하여 ADCC를 향상시켰다. 리포터 분석은 조작된 Fc를 갖는 인간화 C4가 위암 세포주에 의한 ADCC를 더 강력하게 유도함을 확인하였다.
인간화 클론(ADC)
이들 인간화 항체를 항체-약물 접합체로서 사용하는 것의 적합성을 평가하였다. 먼저, 이들 항체에 의한 위암 세포주의 사멸은 vc-MMAF와 접합된 2차 항체의 존재 하에 시험하였다(도 9). 2차 ADC 분석은 클론 간의 효능에 약간의 차이가 있음을 나타냈으며; 사멸은 표적 발현이 높은 선별 위암 세포주에서만 나타났지만, 다른 세포주에서는 나타나지 않았다. 이러한 결과는 vc-MMAE와 접합된 동일한 항체를 사용하여 확인되었다. 항체와 vc-MMAE의 1차 접합은 2차 ADC 분석에서 관찰된 동일한 위암 세포주의 사멸을 강화하였다.
인간화 클론(T-세포 인게이저)
이들 인간화 항체가 T-세포 인게이저로서 사용하기 위해 성공적으로 적응되어 암 세포의 강력한 T-세포 매개 사멸을 유도할 수 있다는 것이 추가로 예시되었다(도 10, 도 11 및 도 12). 항-CD3 항체를 사용한 인간화 클론의 이종이량체화에 의한 이중특이성 항체는 표적 발현 수준과 상관없이 위암, 난소암 및 췌장 암 세포주를 강력하고 특이적으로 사멸시켰다. 특히, C4는 pM 농도에서 여러 암 세포주의 거의-완전한 사멸을 달성했다.
ALPPL2 특이적 클론
키메라화 및 인간화 C53 클론은 ALPPL2에 대한 결합 특이성을 입증하였지만 ALPP에 대해서는 그렇지 않았다(도 12). 키메라화된 C53은 레서스 마카크 오르토로그에도 교차 반응한다. ALPPL 및 ALPP에 대한 인간화 C36과 비교하여 인간화 C53의 결합 친화도를 생물층 간섭계를 사용하여 수행하였다. 이 기술에서, 비오티닐화 리간드(즉, ALPPL2 또는 ALPP)를 SA 바이오센서에 고정하였다. 그런 다음, 리간드-로드된 센서를 완충액에서 다양한 농도의 분석물(재조합으로 발현된 인간화 항체 클론)과 함께 배양하였다. 생체층 간섭계 측정으로 결정된 바와 같이 인간화 C53 항체는 ALPPL에 대한 nM 결합 친화도를 입증하였지만 ALPP는 그렇지 않은 반면, 인간화 C36은 ALPPL2 및 ALPP에 대해 유사한 결합 친화도를 입증하였다.
인간화 C53 항체가 ADCC 둘 다에서 그의 사멸 효능을 유지하고 암 세포의 강력한 T-세포 매개 사멸을 유도하기 위한 T-세포 인게이저로서 사용하기에 적합하다는 것이 추가로 예시되었다.
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<223> VH
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<223> VL
<400> 214
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<223> VH
<400> 215
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20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
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<213> Artificial Sequence
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<223> VL
<400> 216
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<223> VH
<400> 217
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> VL
<400> 218
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
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<220>
<223> VH
<400> 219
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Ser Asp Ile Glu Asp Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
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Lys
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Ile Ala Cys Ile Tyr Thr Gly Ile Val Val Pro Thr Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
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65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe
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Cys Ala Arg Asp Pro Tyr Val Gly Ser Ser Tyr Ile Tyr Asn Leu Trp
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Tyr Ala Ala Ser Tyr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
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Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Tyr Ser Ser Ser
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35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
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Lys
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65 70 75 80
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210 215
<210> 332
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Humanized C53 with FC-1 mutations
<400> 332
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Asp Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Leu Pro Glu
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly
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Tyr Asp Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Ala Cys Ile His Ser Ser Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Phe Ser Tyr Thr Asp Asp Tyr Ile Ser Tyr Val Tyr
100 105 110
Ala Thr Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
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Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
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Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
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Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro
1 5
Claims (36)
- ALPPL2 및/또는 ALPP에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는, 항원-결합 분자로서:
a) VHCDR1, VHCDR2 및 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및
b) VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)
을 포함하고;
상기 VHCDR1, VHCDR2, VHCDR3, VLCDR1, VLCDR2 및 VLCDR3 아미노산 서열의 조합은 표 1의 임의의 행에 개시되어 있는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는 약 14 pm 내지 약 10 nM의 친화도로 ALPPL2 및/또는 ALPP에, 또는 ALPPL2 및/또는 ALPP를 발현하는 세포에 특이적으로 결합하는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는 레서스 마카크 ALPPL2/ALPP 오르토로그에 특이적으로 결합하는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는 a) 서열번호 115, 서열번호 116 및 서열번호 117을 포함하는 중쇄 가변 영역(VH); 및 b) 서열번호 118, 서열번호 119 및 서열번호 120을 포함하는 경쇄 가변 영역(VL)을 포함하는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는:
a) 표 2 또는 표 3에서 임의의 행에 제시된 바와 같은 VH 아미노산 서열에 대해, 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열, 및
b) 표 2 또는 표 3에서 VH 아미노산 서열과 동일한 행에 제시된 VL 아미노산 서열에 대해, 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열
을 포함하는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는:
a) 서열번호 291에 대해 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VH 아미노산 서열, 및
b) 서열번호 292에 대해 적어도 90%(적어도 91% 내지 100% 및 이들 사이의 모든 정수 백분율 포함) 서열 동일성을 갖는 VL 아미노산 서열
을 포함하는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는 ALPP에 결합하지 않는, 항원-결합 분자. - 제1항에 있어서,
상기 항원-결합 분자는 항체 또는 그의 항원-결합 단편 또는 키메라 항원 수용체(CAR)인, 항원-결합 분자. - 제8항에 있어서,
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 인간화 또는 키메라화된, 항원-결합 분자. - 제8항에 있어서,
상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 전장 항체, 실질적으로 온전한 항체, Fab 단편, scFab, Fab', 단쇄 가변 단편(scFv) 또는 외팔 항체인, 항원-결합 분자. - 제8항에 있어서,
상기 항체는 이중특이성 또는 삼중특이성 항체인, 항원-결합 분자. - 제11항에 있어서,
상기 이중특이성 항체는 ALPPL2에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 부위 및 CD3에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 부위를 포함하는, 항원-결합 분자. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 및 이종 모이어티를 포함하는 키메라 분자.
- 제13항에 있어서,
상기 이종 모이어티가 검출 가능한 모이어티, 반감기 연장 모이어티, 또는 치료적 모이어티인, 키메라 분자. - 제14항에 있어서,
상기 치료적 모이어티가 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF) 또는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE)인, 키메라 분자. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자, 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는, 단리된 폴리뉴클레오타이드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자, 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 키메라 분자를 암호화하는 핵산 서열을 하나 이상의 제어 서열과 작동 가능하게 연결하여 포함하는 작제물.
- 제17항의 작제물을 함유하는 숙주 세포.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자, 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항의 키메라 분자, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 암 세포에서 ALPPL2의 발현 또는 활성을 감소시키는 방법으로서, 암 세포를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자와 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체에서 종양의 증식, 생존 및 생존력을 감소시키거나 억제하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제22항에 있어서,
상기 암이 결장직장암, 자궁내막암, 위암, 중피종, 난소암, 췌장암 또는 고환암인, 방법. - 암 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자.
- 암 치료용 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자의 용도.
- 대상체에서 ALPPL2의 바람직하지 않은 발현과 관련된 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자를 포함하는, 암 검출용 키트.
- 대상체에서 암의 가능성을 결정하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하고, 참조와 비교하여 샘플에서 증가된 수준의 ALPPL2가 대상체에서 암 가능성을 나타내는, 방법.
- 제28항에 있어서,
상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하는, 방법. - 대상체의 암을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, 참조와 비교하여 샘플에서 ALPPL2의 증가된 수준이 대상체에서 증가된 암 가능성을 나타내는 것인, 단계; 및 b) 증가된 암 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제30항에 있어서,
상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하는, 방법. - 제31항에 있어서,
상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자로 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법. - 항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하는 방법으로서, 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는 단계를 포함하는, 방법.
- 제33항에 있어서,
상기 방법은 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항원-결합 분자 또는 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 키메라 분자로 ALPPL2를 검출하는 단계를 포함하는, 방법. - 항-ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 대상체를 확인하고 치료하는 방법으로서, a) 대상체로부터 수득된 샘플에서 ALPPL2를 검출하는 단계로서, ALPPL2의 증가된 수준이 대상체가 ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것임을 나타내는, 단계; 및 b) ALPPL2 항체를 사용한 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 밝혀진 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
- ALPPL2에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 항원-결합 분자를 제조하는 방법으로서,
a) 동물, 우선적으로 토끼를 ALPPL2로 면역화하는 단계,
b) ALPPL2에 특이적으로 결합하지만 ALPL 또는 ALPI에는 결합하지 않는 B-세포를 동물로부터 단리하는 단계, 및
c) B-세포에 의해 발현되는 항체의 아미노산 서열을 결정하는 단계
를 포함하는 방법.
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