KR20220138300A - 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물 - Google Patents
고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 건강기능식품 내지 면역보조제에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물은 대식세포의 활성화와 면역 조절제의 생성을 유도하고, 면역 조절제의 과도하거나 비정상적인 분비를 억제하여 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있으므로, 인체의 면역 조절제로서 효과적이다.
또한, 본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 건강기능식품 내지 면역보조제에 대한 것이다.
따라서, 본 발명의 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물은 대식세포의 활성화와 면역 조절제의 생성을 유도하고, 면역 조절제의 과도하거나 비정상적인 분비를 억제하여 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있으므로, 인체의 면역 조절제로서 효과적이다.
Description
본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물에 대한 것이다.
또한, 본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 건강기능식품 내지 면역보조제에 대한 것이다.
인간은 일생 동안 다양한 병원성 미생물과 바이러스에 노출되지만 숙주 면역 체계는 이러한 공격으로부터 인체를 보호한다. 선천성 면역반응은 병원성 미생물, 바이러스 등 외부 유해 병원체로부터 인체를 보호하는 시스템을 보호하는 최초의 방어 시스템이다. 선천성 면역반응을 담당하는 면역세포 중에서 대식세포는 병원성 미생물이나 바이러스에 대한 식균 작용과 항원 제시 기능을 갖는 대표적인 면역 세포이다. 대식세포의 이러한 작용은 병원성 미생물이나 바이러스에 의해 증가하고 인터페론(IFN)과 같은 면역 강화 인자에 의해 증가한다. 활성화된 대식세포는 산화질소(NO), 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), 인터루킨 1β(IL-1β), 인터루킨 6(IL-6), 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 및 단핵구 화학 유인 단백질 1(MCP-1)을 분비하며, 이는 병원성 미생물 및 바이러스와 암세포에 대한 세포 독성 같은 감염원에 대한 식균 작용을 함을 나타낸다. 더욱이, 활성화된 대식세포에서 분비되는 이러한 면역 조절제는 헬퍼 T 세포(helper T cell)와 자연살해세포(NK cell)의 활성을 증가시키고, B 세포의 성숙과 클론의 확장을 촉진하여, 초기 면역 기능에 중요한 역할을 한다. 체내 질병이 발생된 상태는 면역 기능이 저하된 상태인 경우가 많으므로, 암 환자 또는 노약자 등에서 면역 능력을 증진시킬 수 있는 물질이 요구된다. 현재까지 면역 증진을 목적으로 한 다양한 치료제와 보조제가 개발되어 시판되고 있으나, 장기간 복용에 따른 부작용을 이유로 치료제보다는 상대적으로 안전한 보조제의 사용이 바람직한 방향으로 제시되고 있다.
면역 능력을 증진시킬 수 있는 물질은 화학 합성물이나 동, 식물 유래로부터 얻을 수 있다. 그러나 화학 합성물인 경우 약리 기작이 다양하거나, 독성에 의한 부작용이 생길 수 있으며, 동물에서 의약품 원료를 얻는 경우에는 인수 공통 전염 바이러스나 희귀 난치성 질병을 일으키는 독성 물질이 발견될 수 있다는 부작용의 위험이 문제점으로 지적된다. 또한 화학 합성물이나 동물을 이용한 물질을 얻는 것보다 식물을 활용한 경우 속도와 비용 측면에서도 유리하므로, 부작용이 없는 식물 유래 천연 면역증강 물질의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
고추나무(Staphylea bumalda)는 한국, 중국, 일본에 분포하는 낙엽수이다. 고추나무의 기둥은 나무못, 젓가락 또는 장작으로 사용되며 어린잎은 음식으로 사용된다. 최근 고추나무의 꽃봉오리가 산화적 손상에 대해 신경 보호 활성을 발휘한다고 보고되었다(Zhang ZX 등, 2018, Arch. Pharm. Res. 2018;41:1162-1169).
대한민국 공개 특허 제10-2020-0022927는 고추나무 추출물의 눈의 건강 증진 또는 눈 손상 예방을 위한 용도에 대한 것으로서, 고추나무 추출물은 망막색소상피세포 내 A2E 축적을 저해하고 세포사멸을 억제하여 망막질환 예방, 개선, 치료 및 눈 건강 유지를 위한 효과를 가질 수 있음을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 공개 특허 10-2003-0018988는 면역증강 활성을 갖는 고추잎 추출물 및 그 제조 방법에 대한 것으로서, 고추잎의 보체계 활성 및 대식세포 촉진 활성으로 인한 면역증강 기능이 있는 유효성분 추출물과 정제방법에 관하여 개시한다. 다만, 고추나무(Staphylea bumalda)는 나무의 잎이 고추와 닮았다고 하여 그 이름이 붙은 것이며, 학명과 종 자체는 전혀 다른 종으로서 면역증강 활성의 효과가 동일하다고 하더라도 그 발명의 내용이 상이하다.
특히, 고추나무의 어린잎은 호흡기 질환이나 염증 치료에 사용되지만 면역증강에 대한 생물학적 활성의 과학적 연구는 없다.
이에, 본 발명자들은 고추나무 추출물의 생물학적 활성이 면역에 미치는 영향을 찾기 위해 노력한 결과, 고추나무 추출물을 대식세포에 처리한 경우, 대식세포의 활성을 높이고 면역 조절 물질의 생산이 증가되며 과도한 반응을 억제시킬 수 있음을 확인하고, 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물에 대한 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 건강기능식품 및 면역보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 고추나무 추출물은 고추나무의 잎, 열매 및 가지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출되는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 면역 증진은 대식세포 활성화를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에서, 상기 면역 조절은 과도한 면역 반응 억제를 의미하는 것일 수 있다.
본 발명은 또한, 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역보조제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명의 고추나무 추출물은 대식세포의 활성화와 면역 조절제의 생성을 유도하고, 면역 조절제의 과도하거나 비정상적인 분비를 억제하여 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있으므로, 면역 증진 및 면역 조절용 조성물, 면역 증진 및 면역 조절용 건강기능식품 조성물, 면역보조제로서 효과적이다.
도 1은 고추나무 추출물(SBL)을 대식세포에 처리한 경우, SBL은 RAW264.7 세포에서 NO, iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 면역 조절 물질의 생산을 증가시켰고, 세포 독성은 없으며, 대식세포의 식세포 활성을 활성화함을 나타낸다.
도 2는 SBL이 대식세포에서 TLR2/4의 발현을 유도하여 면역 조절제의 생산을 증가시킴을 나타낸다.
도 3은 대식세포에 다양한 신호전달 경로를 억제한 후 면역 조절 물질의 생성량을 비교한 것이며, JNK가 SBL에 의한 면역 조절제 생산과 관련된 주요 상류 키나아제임을 나타낸다.
도 4는 SBL은 대식세포에서 JNK를 인산화하고, TLR2/4의 억제는 SBL-유도 JNK 인산화를 상당히 약화시켰으므로, SBL은 TLR2/4를 통해 JNK 활성화를 유도함을 나타낸다.
도 5는 SBL의 면역 강화 활성이 γ-PGA 와 유사한 것임을 나타낸다.
도 6는 SBL이 LPS로 자극된 대식세포에서 분비되는 과도한 면역 조절제의 생성을 억제함을 나타낸다.
도 2는 SBL이 대식세포에서 TLR2/4의 발현을 유도하여 면역 조절제의 생산을 증가시킴을 나타낸다.
도 3은 대식세포에 다양한 신호전달 경로를 억제한 후 면역 조절 물질의 생성량을 비교한 것이며, JNK가 SBL에 의한 면역 조절제 생산과 관련된 주요 상류 키나아제임을 나타낸다.
도 4는 SBL은 대식세포에서 JNK를 인산화하고, TLR2/4의 억제는 SBL-유도 JNK 인산화를 상당히 약화시켰으므로, SBL은 TLR2/4를 통해 JNK 활성화를 유도함을 나타낸다.
도 5는 SBL의 면역 강화 활성이 γ-PGA 와 유사한 것임을 나타낸다.
도 6는 SBL이 LPS로 자극된 대식세포에서 분비되는 과도한 면역 조절제의 생성을 억제함을 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 면역 능력을 증진시킬 수 있는 물질로서 화학 합성물인 경우 약리 기작이 다양하거나, 독성에 의한 부작용이 생길 수 있으며, 동물에서 의약품 원료를 얻는 경우, 인수 공통 전염 바이러스나 희귀 난치성 질병을 일으키는 독성 물질이 발견될 수 있다는 부작용의 위험이 있으므로, 부작용이 없는 식물 유래 천연 면역증강 물질의 개발이 요구된다. 고추나무의 어린잎은 호흡기 질환이나 염증 치료에 사용되지만 면역증강에 대한 생물학적 활성의 과학적 연구는 없는 실정이다.
본 발명에 따른 고추나무 추출물은 선천성 면역의 중추적 역할을 하는 대식세포의 활성화와 면역 조절제의 생성을 유도하고, 면역 조절제의 과도하거나 비정상적인 분비를 억제하여 과도한 면역반응을 억제하는 효과가 있으므로, 인체의 면역 조절제로서 효과적이다.
본 발명에 있어서 '조절'은 추출물의 투여로 면역 조절제의 생성을 증가시켜 면역 반응을 돕거나, 과도한 면역반응을 억제시키는 모든 행위를 의미한다.
따라서, 본 발명은 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및/또는 면역 조절용 조성물을 제공할 수 있다.
상기 고추나무 추출물은 고추나무의 잎, 열매 및 가지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 고추나무의 잎에서 추출하여 제공되는 것이 가장 바람직하다.
상기 고추나무 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 물을 용매로 하여 추출하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 고추나무 추출물은 NO, iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 면역 조절 물질의 생산과 대식세포의 식균 작용을 증가시킬 수 있다(실시예 2). 활성화된 대식세포는 NO, iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 다양한 면역 조절 물질을 분비하여 유해한 병원체로부터 인체를 보호한다.
iNOS에 의해 합성된 NO는 병원성 미생물과 암세포를 직접 죽이는 것으로 알려져있다.
IL-1β는 T세포, NK세포 및 B세포의 활성화에 직접 관여한다.
IL-6는 T세포와 B세포의 증식과 분화를 촉진하는 것으로 알려져 있다.
TNF-α는 다양한 면역 조절제의 생성을 촉진하고 대식세포와 단핵구의 기능을 향상시켜 면역계의 활성을 증가시킨다.
MCP-1은 단핵구가 염증 부위로 이동하는 데 직접 관여하며 Th1 면역 반응에 필수적인 것으로 보고되었다.
본 발명의 고추나무 추출물은 NO, iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 면역 조절 물질의 생산과 대식세포의 식균 작용을 증가시킬 수 있다(실시예 2).
이러한 발견은 고추나무 추출물이 대식세포 활성화를 통해 신체의 면역 기능을 향상시킬 수 있음을 보여준다.
대식세포 활성화는 병원성 미생물 및 바이러스를 포함한 다양한 자극을 인식하는 것으로 시작된다. 대식세포에는 TLR2(Toll-like receptor 2), TLR4, 보체 수용체 3, 만노오스 수용체 및 세포막에서 이러한 자극을 인식하는 Dectin-1과 같은 수용체가 있다. 대식세포에 대한 TLR2 및 TLR4의 자극은 MAPK(Mitogen-activated protein kinase) 및 NF-κB(nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)경로와 같은 세포 내 하류 신호 전달 경로를 활성화하고 이후 면역 조절 물질의 생산을 유도한다. 따라서 TLR2 및 TLR4가 대식세포 활성화를 위한 중요한 수용체 일 수 있음을 알 수 있으며, 대식세포에서 고추나무 추출물에 의한 면역 조절 물질의 생산이 TLR2/4의 억제로 차단되었음을 보여 주었다(실시예 3).
또한, TLR2/4에 의한 대식세포에서 면역 조절제 생산의 유도는 다양한 신호 전달 경로를 활성화하여 유도되는 것으로 알려져 있다. 그중, 고추나무 추출물에 의한 면역 조절제의 생산은 JNK(c-Jun N-terminal kinases)가 억제되었을 때(실시예 4), SBL에 의해 유도된 JNK 활성화는 TLR2/4가 억제되었을 때 약화되었다(실시예 5). 이러한 결과는 고추나무 추출물이 대식세포에서 TLR2/4의 자극을 통해 JNK를 활성화시켜 면역 조절제의 생성을 유도한다는 증거로 뒷받침된다.
대식세포는 염증반응과 면역강화라는 두 가지 측면에서 생물학적 기능을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 정상적인 대식세포 활성화는 신체의 면역력 향상에 기여하지만 대식세포의 비정상적인 면역 반응을 통한 면역 조절제의 과도한 생산은 만성 염증과 관련된 질병의 발병으로 이어진다.
따라서 대식세포 매개 염증 반응을 유발하는 대표적인 병원성 물질인 LPS(Lipopolysaccharide)에 의한 과도한 면역 반응이 발생할 때 고추나무 추출물이 면역 조절제의 생산에 미치는 영향을 알아보았다. 그 결과 고추나무 추출물이 LPS로 자극된 대식세포에서 면역 조절제의 과도한 생산을 억제한다는 것을 관찰했으며, 이러한 결과는 고추나무 추출물이 과도한 면역 반응을 억제할 수 있음을 나타낸다(실시예 7).
상기 추출물의 농도는 12.5 내지 100㎍/㎖ 인 것이 바람직하며 구체적으로 12.5 내지 50㎍/㎖ 인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및/또는 면역 조절용 건강기능식품을 제공한다.
상기 고추나무 추출물은 상기 면역 증진 및/또는 면역 조절용 조성물에서 사용된 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 일반식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알코올성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마멀레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물 유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 본 발명의 고추나무 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 영양 보조제로는 이에 한정되지 않지만 캡슐, 타블렛, 환 등에 본 발명의 고추나무 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 건강기능식품으로는 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 본 발명의 고추나무 추출물 자체를 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용(건강음료)할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 본 발명의 고추나무 추출물을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 고추나무 추출물과 면역 증진 또는 조절 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 고추나무 추출물을 건강음료로 이용하는 경우, 상기 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노 사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖ 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g이다.
또한, 본 발명의 고추나무 추출물은 면역 증진 또는 조절용 건강 기능식품 조성물의 유효성분으로 함유될 수 있는데, 그 양은 면역 증진 또는 조절용 작용을 달성하기에 유효한 양으로 특별히 한정되는 것은 아니나, 전체 조성물 총중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%인 것이 바람직하다. 본 발명의 식품 조성물은 고추나무 추출물과 함께 면역 증진 또는 조절용 조성물에 효과가 있는 것으로 알려진 다른 활성 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 고추나무 추출물을 포함하는 면역보조제를 제공한다.
상기 고추나무 추출물은 상기 면역 증진 및 면역 조절용 조성물에서 사용된 것과 동일하므로 설명은 그 기재로 대신한다.
면역 조절 효능은 면역 조절제의 생산을 증가시키는 것뿐만 아니라 과도한 면역 조절제의 생산을 억제하여 염증반응을 조절하는 것을 포함한다.
본 발명의 면역보조제 조성물은 상기 고추나무 추출물만으로도 충분한 면역반응을 유도하여 다양한 질환에 대한 예방 효능을 발휘할 수 있으며, 구체적으로 상기 면역보조제 조성물은 면역질환 치료용으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 면역질환은 아토피 피부염, 천식, 건선, 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 알레르기성 육아종, 알레르기성 피부염, 위장관 알레르기, 과민성 폐렴, 음식과민증, 두드러기, 습진, 류마티스 관절염, 강직성 척추염, 낭섬유증, 고형장기 이식 후기 및 만성 거부증, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 쇼그렌 증후군, 하시모토 갑상선, 다발성근염, 경피증, 아디슨병, 백반증, 악성빈혈, 사구체신염 및 폐섬유증, 염증성장질환, 그레이브병일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 선택적으로, 본 발명의 면역보조제 조성물은 다른 면역보조성분을 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들어 Mg, Ca, Sr, Ba 및 Ra으로 구성된 군으로부터 선택되는 제2족 원소 또는 이의 염; Ti, Zr, Hf 및 Rf로 구성된 군으로부터 선택되는 제4족 원소; 알루미늄의 염 또는 그의 수화물; 또는 디메틸옥타데실암모니윰 브로마이드를 포함할 수 있다. 상기 염은, 예를 들면, 옥사이드, 퍼옥사이드, 하이드록사이드, 카보네이트, 포스페이트, 파이로포스페이트, 하이드로겐포스페이트, 다이하이드로겐포스페이트, 설페이트 또는 실리케이트와 함께 형성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 면역보조제 조성물에서 추가적으로 포함될 수 있는 면역보조성분은 마그네슘 하이드록사이드, 마그네슘 카보네이트 하이드록사이드 펜타하이드레이트, 티타듐 다이옥사이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 카보네이트, 바륨 옥사이드, 바륨 하이드록사이드, 바륨 퍼옥사이드, 바륨 설페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 파이로포스페이트, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알루미늄 포스페이트 및 수화된 알루미늄 포타슘 설페이트로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실험준비
<1-1> 고추나무 잎 추출물의 제조
본 발명의 고추나무 추출물을 제조하기 위해, 증류수를 추출 용매로 사용하여 고추나무 추출물을 제조하였다.
구체적으로, 고추나무 잎(FMCSbHC1908 1~3)은 한국 산림약재자원 연구센터에서 제공되었다. 고추나무 잎은 증류수로 2~3회 세척하고 동결 건조기로 건조하고 분쇄기로 분쇄하여 -20℃에서 보관하였다. 고추나무 잎 10g을 증류수 200㎖에 담근 후 상온에서 3일 동안 교반하면서 추출한 다음 12,000rpm에서 10분간 원심분리하여 상층액만 취하여 동결건조 하였다. 고추나무 잎의 물 추출물(Staphylea bumalda leaves extract, 이하 SBL)은 사용할 때까지 -80℃를 유지했다. 실험 전에 SBL을 멸균수에 녹여 세포에 처리하였다.
<1-2> 세포 배양 및 고추나무 잎 추출물의 처리
마우스 대식세포, RAW264.7은 American Type Culture Collection(Manassas, VA, USA)에서 구입하였다. Dulbecco의 Modified Eagle 배지(DMEM)/F-12 1:1 Modified 배지(Lonza, Walkersville, MD, USA)에 10% 소 태아 혈청(Hyclone Laboratories, Logan, UT, USA), 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신 (Gibco BRL, Grand Island, NY, USA)을 혼합한 배지를 이용하여 37℃, 5% CO2에서 배양하였다.
고추나무 잎 추출물의 대식세포에서 면역조절제 생산에 대한 효과 측정
<2-1> 고추나무 잎 추출물의 NO 레벨 측정
NO는 염증매개물질로서 병원성 미생물과 암세포를 직접 죽이는 것으로 보고되었으므로, SBL의 면역에서의 역할을 평가하기 위해 NO 레벨을 측정하였다.
구체적으로, NO 생성에 대한 SBL의 효과를 평가하기 위해 Griess 분석을 수행했다. RAW264.7 세포(2×105세포/웰)를 12-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양한 후, SBL을 처리하고 추가 24시간 동안 배양했다. 24시간 후, 100㎕의 세포 배양 배지를 취하고 동일한 양의 Griess 시약(Sigma Aldrich)과 실온에서 15분 동안 반응시켰다. 15분 후 UV/Visible 분광 광도계 (Human Cop., Xma-3000PC, Seoul, Korea)를 이용하여 540㎚에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 1a에서 볼 수 있듯이 SBL은 농도 의존적으로 NO 생성을 증가시켰다.
<2-2> 고추나무 잎 추출물의 세포 독성 측정
과도한 NO 수준은 대식세포의 죽음을 초래하기 때문에 RAW264.7 세포에 대한 SBL의 세포 독성을 평가하기 위해 MTT분석을 수행하였다.
구체적으로, RAW264.7세포(1×104 세포/웰)를 96-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양한 후, SBL을 농도에 따라 처리하고 추가로 24시간 동안 배양했다. 24시간 후, 50㎕의 MTT 용액 (1㎎/㎖)을 각 세포에 첨가하고 추가로 4시간 동안 배양했다. 그 후, 세포 배양 배지를 제거하고 DMSO 100㎕를 첨가하여 생성된 결정을 세포에서 용출시켰다. 흡광도는 UV/Visible 분광 광도계(Human Cop., Xma-3000PC, Seoul, Korea)를 사용하여 570㎚에서 측정하였다.
그 결과, 도 1b에 나타난 바와 같이, SBL의 농도가 점차 증가하더라도 RAW264.7 세포에 대해 세포 독성을 나타내지 않았다.
<2-3> 고추나무 잎 추출물의 면역 조절제 생산 측정
고추나무 잎 추출물에 의해 면역 조절물질인 iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1의 발현이 증가되는지 알아보기 위해 RT-PCR 로 측정하였다.
구체적으로, 역전사 중합 효소 연쇄 반응(RT-PCR)으로 모든 처리가 완료된 후 RNeasy Mini Kit (Qiagen, Valencia, CA, USA)를 사용하여 세포에서 전체 RNA를 분리하고 전체 RNA를 정량적으로 분석했다. 그런 다음, 1㎍의 총 RNA로부터 Verso cDNA Kit(Thermo Scientific, Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 cDNA를 합성했다. 이후, PCR Master Mix Kit(Promega, Madison, WI, USA)와 표 1에 제시된 프라이머를 사용하여 PCR을 수행했다. PCR 결과는 아가로즈 젤 전기 영동을 사용하여 시각화하였다. mRNA 밴드의 밀도는 소프트웨어 UN-SCAN-IT 겔 버전 5.1 (Silk Scientific Inc. Orem, UT, USA)을 사용하여 계산하였다.
그 결과, 도 1c에 나타난 바와 같이, SBL은 농도 의존적으로 대식세포에 의해 iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 주요 면역 조절 물질의 발현을 증가시키는 것을 확인할 수 있다.
<2-4> 고추나무 잎
추출물이
대식세포 식균작용에 미치는 영향
상기 실험에서 측정된 대식세포에서 분비되는 면역 조절제는 대식세포의 식균작용을 증가시키는 것으로 알려져 있으며, 대식세포의 식균작용은 대식세포 활성화의 지표로 사용된다. 따라서 RAW264.7 세포에 대한 식균 작용에 대한 SBL의 효과를 평가하기 위해 Neutral red uptake assay를 수행했다.
구체적으로, RAW264.7세포(2×105세포/웰)를 12-웰 플레이트에서 24시간 동안 배양한 후, SBL을 농도에 따라 처리하고 추가로 24시간 동안 배양했다. 24시간 후, 각 세포를 1xPBS로 3회 세척 한 다음, 0.01 % neutral red 용액 1㎖를 각 세포에 첨가하고 2시간 동안 배양하였다. 그 후 각 세포를 1xPBS로 3회 세척한 다음 세포용해완충액(에탄올 산:아세트산 = 1:1) 1㎖를 가하여 세포에 흡수된 neutral red 용액을 용출시켰다. 흡광도는 UV/Visible 분광 광도계(Human Cop., Xma-3000PC, Seoul, Korea)를 사용하여 540㎚에서 측정되었다.
그 결과, 도 1d에 나타난 바와 같이, SBL은 대식세포 식균 작용을 상당히 증가시키는 것으로 나타났다.
종합하면, SBL은 RAW264.7 세포에서 NO 레벨과 iNOS, IL-1β, IL-6, TNF-α 및 MCP-1과 같은 면역 조절 물질의 생산을 증가시켰고, 세포 독성은 없으며, RAW264.7 세포의 식세포 활성을 활성화했음을 시사한다.
고추나무 잎 추출물에 의해 유도된 면역 조절제 생산과 관련된 수용체 확인
본 발명의 SBL이 면역조절제의 생산을 증가시키는 것은 확인하였으므로, 그 기작을 알아보기 위해 대식세포 활성화와 관련된 주요 수용체를 알아보고자 하였다. TLR2/4는 대식세포 활성화와 관련된 주요 수용체로 알려져 있기 때문에 SBL에 의해 유도된 면역 조절제 생산에 대한 TLR2/4의 효과를 평가했다.
구체적으로, RAW264.7 세포에서 C29(TLR2 억제제) 또는 TAK-242(TLR4 억제제)로 TLR2 또는 TLR4를 억제한 후 SBL을 24시간 동안 처리했다. NO 레벨은 상기 실시예 <2-1>의 Griess, iNOS, IL-1β, IL-6, MCP-1은 실시예 <2-3>의 RT-PCR로 분석하였다.
그 결과, 도 2a에 나타낸 바와 같이, C29에 의한 TLR2 억제는 RAW264.7 세포에서 NO 생성 및 iNOS, IL-1β, IL-6 및 MCP-1 발현을 유의적으로 억제한다. 또한 SBL은 RAW264.7 세포에서 TLR2 발현을 증가시킨다. 도 2b에 나타낸 바와 같이, 가 TAK-242에 의한 TLR4 억제는 RAW264.7 세포에서 NO 생성 및 iNOS, IL-1β, IL-6 및 MCP-1의 발현을 유의적으로 억제한다. 또한, SBL은 RAW264.7 세포에서 TLR4 발현을 증가시켰다. 도 2의 결과에 따르면 SBL은 RAW264.7 세포에서 TLR2/4의 발현을 유도하여 면역 조절제의 생산을 증가시키는 기작을 이용한다. TLR2/4는 다양한 신호 전달 경로를 활성화하는 바, 이하 실험을 수행하였다.
고추나무 잎 추출물의 면역 조절제 생산과 관련된 상류 키나아제 확인
본 발명의 SBL이 유도하는 TLR2/4는 MAPK (mitogen-activated protein kinases) 및 NF-κ(nuclear factor kappa B)와 같은 다양한 신호 전달 경로를 활성화하여 대식세포에서 면역 조절제 생산을 유도하는 것으로 알려져 있기 때문에, 어떠한 신호 전달 경로를 이용하는지 확인하기 위해 RAW264.7 세포에서 SBL 매개 면역 조절물질 생산과 관련된 신호 경로를 분석했다.
구체적으로, RAW264.7 세포에 50㎍/㎖ SBL을 처리하기 전 ERK1/2 억제제인 PD98059(10μM), p38 억제제인 SB203580(10μM), JNK 억제제인 SP600125(10μM) 또는 NF-κB억제제인 BAY 11-7082(10μM)로 전처리하여 각 신호 전달 경로를 억제한 후 SBL을 24시간 동안 처리했다. NO 레벨은 상기 실시예 <2-1>의 Griess, iNOS, IL-1β, IL-6, MCP-1은 실시예 <2-3>의 RT-PCR로 분석하였다.
그 결과, 도 3a에 나타난 바와 같이, SBL은 RAW264.7 세포에서 ERK1/2 및 p38의 억제 여부와 관계없이 NO 생성을 유도하였다. 그러나, JNK 억제는 SBL에 의해 생성되는 NO 수준을 감소시켰다. 또한 NF-κB의 억제는 RAW264.7 세포에서 SBL 매개 NO 생성을 약간 억제하는 것으로 나타났다. 도 3a의 결과로부터 SBL-매개 면역 조절제의 생산과 관련된 주요 신호 전달은 RAW264.7 세포에서 JNK임을 나타낸다. 따라서 SBL에 의해 유도된 다른 면역 조절제의 발현에 대한 JNK의 효과를 조사하였다. 도 3b에 나타난 바와 같이, JNK 억제는 RAW264.7 세포에서 iNOS, IL-1β, IL-6 및 MCP-1의 발현을 감소시켰다.
도 3의 결과로부터 JNK는 SBL에 의한 면역 조절제 생산과 관련된 주요 상류 키나아제임을 나타낸다. 따라서 이하, SBL이 JNK 활성화를 유도하는지를 분석하였다.
고추나무 잎 추출물 매개
TLR2
/4를 통한
JNK
활성화 확인
본 발명의 SBL을 처리한 세포에서 JNK 억제로부터 면역 조절제의 생산이 감소되는 것을 확인하였으므로, SBL이 JNK 활성화를 유도하는지를 알아보기 위해, 웨스턴 블랏팅으로 분석하였다.
구체적으로, 웨스턴 블랏팅 분석은 상기 실시예 <1-2>에서 SBL 처리한 세포를 차가운 1xPBS로 3회 세척한 다음, 프로테아제(protease) 억제제(Sigma-Aldrich) 및 포스파타아제(phosphatase) 억제제(Sigma-Aldrich)가 포함된 방사면역침전분석 (radioimmunoprecipitation; RIPA) 완충액(Boston Bio Products, Ashland, MA, USA)에 넣고 4℃에서 30분간 방치한다. 4℃에서 10분 동안 15,000rpm에서 원심분리한 후, 상층액을 취하고 단백질을 BCA(bicinchoninic acid; BCA) 단백질 분석 (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA USA)을 사용하여 정량적으로 분석했다. 그 후 SDS-PGAE에서 단백질을 분리하여 PVDF 막으로 옮겼다. 막은 실온에서 블라킹완충액(5% 탈지 우유를 함유하는 0.05% Tween 20(TBS-T))에서 1시간 동안 블라킹하였다. PDVF 막을 TBS-T 완충액으로 세척 한 후 0.05% TBS-T의 5% BSA에서 특정 1차 항체로 처리하고 4℃에서 16시간 동안 두었다. 1차 항체 처리 후 PVDF 막을 TBS-T 완충액으로 세척하고, 연속적으로 2차 항체를 실온에서 블라킹 완충액과 교반 처리하였다. PVDF 막을 TBS-T 버퍼로 세척한 후, 화학발광(Chemiluminescence)은 ECL Western blotting 기질(Amersham Biosciences, Piscataway, NJ, USA)로 하였으며, LI-COR C-DiGit Blot Scanner(Li-COR Biosciences, Lincoln, NE, USA)를 이용해 시각화하였다. 웨스턴 블랏의 밴드의 밀도는 UN-SCAN-IT gel version 5.1(Silk Scientific Inc. Orem, UT, USA)을 이용하여 계산되었다. RAW264.7 세포에서 표시된 시간 동안 SBL 50㎍/㎖ 을 처리한 후, JNK의 인산화 수준 및 SBL에 의해 유도된 JNK 인산화에 대한 TLR2/4의 효과를 각각의 억제제인 C29 100μM, TAK-242 5μM 로 각각 처리하였다.
그 결과, 도 4에서 나타나 있듯이, SBL은 RAW264.7 세포에 처리 후 1시간부터 JNK를 인산화하는 것으로 확인되었다. 또한, C29와 TAK-242에 의한 TLR2, TLR4의 억제는 SBL-유도 JNK 인산화를 상당히 약화시켰다. 따라서, SBL은 TLR2/4를 통해 JNK 활성화를 유도하는 것임을 시사한다.
고추나무 잎 추출물과 γ-
PGA의
면역 조절제 유도 활성 비교
본 발명의 SBL의 면역 강화 활성 정도를 결정하기 위해 기존에 잘 알려진 면역 증강제와의 활성과 비교하고자 하였다. γ-PGA는 잘 알려진 면역 증강제이며 면역 조절제의 생산을 증가시켜 대식세포를 활성화시키는 것으로 알려져 있다.
구체적으로, 대조군과 대비하여 SBL과 γ-PGA를 50㎍/㎖의 동량으로 세포에 처리하여 NO 레벨을 실시예 <2-1>의 Griess분석, iNOS, IL-1β, IL-6, MCP-1 수준을 각각 실시예 <2-3>의 RT-PCR 을 이용하여 분석하였다.
그 결과, 도 5에서 볼 수 있듯이 SBL에 의한 NO, iNOS 및 IL-1β의 생산이 γ-PGA보다 약간 높은 수준으로 확인되었다. SBL에 의한 IL-6 및 MCP-1의 생산은 γ-PGA보다 약간 낮았다. 다만, 전반적인 결과를 감안할 때 SBL의 면역 강화 활성은 γ-PGA와 유사한 것으로 확인할 수 있었다.
고추나무 잎 추출물의 대식세포에 의한 면역 조절제의 과잉 생산 억제 확인
대식세포의 정상적인 활성화는 신체의 면역력 향상에 기여하지만, 비정상적인 면역 반응을 통한 면역 조절제의 과도한 생산은 만성 염증과 관련된 질환으로 이어진다. 따라서, LPS에 의한 과도한 면역 반응이 발생할 때 SBL이 면역 조절제의 생산에 어떻게 영향을 미치는지 조사했다.
구체적으로, 상기 실시예 <1-2>로 준비된 RAW264.7 세포에 염증을 유발하는 LPS 1㎍/㎖를 처리하여 염증을 유발한 후, SBL의 농도에 따라 면역 조절제 생성에 대한 결과를 확인하였다. NO 레벨을 실시예 <2-1>의 Griess분석, iNOS, IL-1β, IL-6, MCP-1수준을 각각 실시예 <2-3>의 RT-PCR의 방법을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 6에 나타난 바와 같이 SBL은 RAW264.7 세포에서 LPS에 의해 유도된 과도한 NO 생성을 억제했다. 또한, LPS로 자극된 RAW264.7 세포에서 SBL 처리에 의해 iNOS 및 IL-1β의 과도한 발현이 억제되었다. 도 6에 나타난 결과는 SBL이 LPS로 자극된 대식세포에서 분비되는 과도한 면역 조절제의 생성을 억제함을 나타낸다.
[통계 분석]
상기 데이터는 평균 ± SD (표준 편차)로 표시하였다. 통계적 유의성은 Student's t-test에 의해 결정되었으며, * P <0.05의 차이는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
Claims (7)
- 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 고추나무 추출물은 고추나무의 잎, 열매 및 가지로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 부위에서 추출되는 것을 특징으로 하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출되는 것을 특징으로 하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 증진은 대식세포 활성화를 의미하는 것을 특징으로 하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 면역 조절은 과도한 면역 반응 억제를 의미하는 것을 특징으로 하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물.
- 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 건강기능식품.
- 고추나무(Staphylea bumalda) 추출물을 포함하는 면역보조제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020210044327A KR102642195B1 (ko) | 2021-04-05 | 2021-04-05 | 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물 |
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| KR1020210044327A KR102642195B1 (ko) | 2021-04-05 | 2021-04-05 | 고추나무 추출물을 포함하는 면역 증진 및 면역 조절용 조성물 |
Publications (2)
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Citations (3)
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| KR101630801B1 (ko) * | 2012-05-30 | 2016-06-17 | 재단법인 제주테크노파크 | 항염증성 조성물 |
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-
2021
- 2021-04-05 KR KR1020210044327A patent/KR102642195B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101630801B1 (ko) * | 2012-05-30 | 2016-06-17 | 재단법인 제주테크노파크 | 항염증성 조성물 |
| KR20140099854A (ko) * | 2014-07-25 | 2014-08-13 | 박치호 | 자연 산야초가 함유된 아토피 개선을 위한 청국장환 및 그 제조 방법 |
| KR101956886B1 (ko) * | 2017-08-16 | 2019-03-11 | 주식회사 사임당화장품 | 미세먼지 또는 황사에 의해 손상된 피부 개선용 화장료 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LACIKOVÁ et al., Immunomodulating activity of leaf decoctions from four Staphylea L. species. Herba polonica. 2007, Vol. 53, No 4, pp. 57-62 1부.* * |
| 김정화 외 1인. 쥐 대식세포에 대한 고추나무(Staphylea bumalda) 잎의 항염증 효과 검증. 약학회지. 2015, 제59권, 제6호, pp. 251~258 1부.* * |
Also Published As
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| KR102642195B1 (ko) | 2024-02-29 |
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