KR20220137647A - 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 용매 및 염기의 존재 하에 식 II 의 아미독심 화합물과 할로아세트산 에스테르의 반응을 통해 수득될 수 있는, 식 I 의 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조 공정에 관한 것이다.
Figure pct00034

Description

치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조
본 발명은 용매 및 염기의 존재 하에 식 II 의 아미독심 화합물과 할로아세트산 에스테르의 반응을 통해 수득될 수 있는, 식 I 의 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조 공정에 관한 것이다.
Figure pct00001
치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸은, 예를 들어 WO 2015/185485 A1 및 WO 2017/211649 A1 로부터, 식물병원성 진균의 방제에 유용한 것으로 알려져 있다.
전형적으로, 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조는 아미독심 화합물, 예를 들어 식 II 의 화합물과, 트리플루오로아세트산 (TFA) 의 활성화된 유도체의 반응을 통한 옥사디아졸 고리의 형성을 수반한다. 첫번째 반응 단계에서 식 II 의 화합물 중의 히드록시 기는 아실화된다. 후속적으로, 중간체 O-트리플루오로아세틸 아미독심은 물의 동시 제거 없이 고리 닫힘을 겪어서 옥사디아졸 모이어티를 형성한다.
트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) 은 통상적으로 아실화제로서 사용된다. 상기 반응에서 화합물 II 의 완전한 전환을 확인하기 위해 적어도 2 당량의 아실화제가 필요하다. 따라서, TFAA 이 사용되는 경우에, 1 당량의 화합물 II 마다 총량 적어도 3 당량의 TFA 가 형성되며, 이것은 폐기되어야 한다. TFAA 은 상당히 값비싸고, 원자 효율을 위해서 고리 닫힘 반응 동안 또는 후에 공급된 과잉량의 TFA 을 감소시키는 것이 유리하다.
WO 2019/020451 A1 은 TFAA 대신 트리플루오로아세트산 할로겐화물의 사용을 개시하며, 이는 비교적 더 적은 양의 TFA 의 형성을 초래한다. 그러나, 반응은 수소 할로겐화물과 함께 여전히 상당한 양의 TFA 을 공급하며, 이는 반응 장비의 부식을 야기할 수 있고, 결국 수소 할로겐화물은 반응 생성물로부터 분리되어야 한다. 트리플루오로아세트산 할로겐화물은 낮은 온도에서 끓고, 따라서 취급하기 쉽지 않고, 또한 고도로 독성이므로, 특히 대규모 셋업에서, 작업자에게 위험을 야기한다.
상기 인용문헌에 기재된 변환은 상당한 양의 TFA 을 생성하며, 이것은 반응 생성물로부터 분리 및 폐기되어야 한다. 원자 효율을 증가시키기 위해서, TFAA 또는 트리플루오로아세트산 할로겐화물보다 식 II 의 아미독심에 대해 반응성이 더 낮은, 트리플루오로아세트산 에스테르 (TFAE) 가 이들 공정에서 사용될 수 있다. 이론적으로는, 상응하는 산 할로겐화물 또는 무수물 대신에 에스테르의 사용은, 만약에 있다면, 오직 적은 과잉량의 아실화제를 필요로 한다.
Durden 등은 Journal of Organic Chemistry 1971, 36, 9, 1306-1307 에서 (할로)아세트산 비닐에스테르가 벤즈아미독심과의 반응에서 사용되어 상응하는 옥사디아졸이 수득되는 공정을 기재한다. 보고된 트리플루오로아세트산 비닐에스테르의 수율은 중간 정도 (43%) 이다.
WO 2017/22295 A1, WO 2017/222951 A1, 및 WO 2017/222952 A1 은 용매로서의 DMF 및 톨루엔의 혼합물에서 염기로서의 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 80℃ 의 온도에서 메틸 트리플루오로아세테이트를 사용하는 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조를 개시한다. 보고된 수율은 또한 중간 정도이다.
상기에 비추어, 본 발명의 과제는 이들 단점을 극복하고, 산업적 규모에서 높은 수율로 및 적은 양의 부산물로 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조를 가능하게 하는 개선된 더욱 경제적인 생산 플랜트 친화적 공정을 제공하는 것이었다.
본 발명자들은 트리플루오로아세트산의 알킬 에스테르가 금속 알콕실레이트의 존재 하에 식 II 의 아미독심 화합물과 반응할 수 있으며, 이는 놀랍게도 선행 기술의 절차보다 더 높은 수율의 원하는 옥사디아졸을 제공한다는 것을 발견했다.
본 발명의 공정은 용이하게 입수가능한 비독성의 저렴한 반응물을 이용하므로, 환경친화적이고 이전에 보고된 공정보다 더욱 비용 효율적이다. 반응은 아미독심 출발 물질에 대해 비교적 적은 과잉량의 아실화제를 이용하여 수행될 수 있다. 게다가, 비교적 더 낮은 반응 온도에서 출발 물질의 빠른 전환이 달성된다.
따라서, 본 발명은 식 I
Figure pct00002
[식에서
A 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며; 여기에서 방향족 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; A 는 추가로 치환되지 않거나 또는 부가적 n 개의 동일 또는 상이한 라디칼 RA 로 추가로 치환되며; 여기에서
n 은 0,1, 2, 3, 또는 4 이며;
RA 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 이소-프로필, OH, SH, 시아노, 할로겐, CH2F, CHF2, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR1, -C(=W)NR1R2, -CR3R4NR1R2, -CR3R4OR1, -CR3(=NR1), -CR3(=O), -CR3R4C(=O)OH, -CR3R4C(=O)R1, -CR3R4C(=W)NR1R2, -OCR3R4C(=O)OH, -OCR3R4C(=O)R1, -OCR3R4C(=W)NR1R2, -CR3R4-N(R2)-C(=W)R1, -CR3R4S(=O)2R1, 또는 -CR3R4-N(R2)-S(=O)2R1 이며; 여기에서
W 는 O 또는 S 이며;
R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬, 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; R2 에서 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되며;
R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 일부 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이며, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O 및 S 로부터 선택되는 추가의 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬 기에서 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 상기 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 또는
R1 및 R2 는, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 일부 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3, 4, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-C1-C4-알킬, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬, 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이며;
R3, R4 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 또는
R3 및 R4 는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성한다] 의 화합물의 제조 공정에 관한 것이며;
공정은 식 II
Figure pct00003
(식에서 변수 A 및 R 는 식 I 의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같다) 의 아미독심을, 식 II.a
Figure pct00004
(식에서 R5 은 C1-C6-알킬이다) 의 할로아세트산 에스테르와, 용매 및 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하며; 공정은 염기가 식 IV
[C1-C6-알킬-O]x Mx+ IV
(식에서 금속 M 은 알칼리 금속이고, x 는 1 이거나, 또는 M 은 이가 알칼리 토금속이고, x 는 2 이다) 의 금속 알콕실레이트를 포함하고; 용매가 식 III
C1-C6-알킬-OH III
의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 하나의 양태에서 식 I 및 II 의 화합물에서 변수 A 는 페닐이다.
본 발명의 하나의 구현예에서 식 I 및 II 의 화합물에서 라디칼 RA 는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 또는 C1-C6-할로알콕시; 특히 불소이다.
하나의 양태에서 식 I 및 II 의 화합물에서 n 은 1 이고, RA 는 불소이다.
바람직한 구현예에서 식 I 및 II 의 화합물에서 변수 n 은 0 이다.
하나의 양태에서 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 공정에 관한 것이며, 아미독심은 식 II.b
Figure pct00005
(식에서 n 은 0 또는 1 이고; R 의 의미는 식 I 의 화합물에 관해 본원에서 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같고; RA 는 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택된다) 의 화합물이며; 식 I.b
Figure pct00006
(식에서 변수 n, RA, 및 R 는 화합물 II.b 에 관해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다) 의 옥사디아졸이 수득된다.
또다른 구현예에서 식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 1 이고, RA 는 불소이다.
바람직한 구현예에서 식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 0 이다.
하나의 구현예에서 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, OH, SH, 시아노, 할로겐, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1,
-CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
Figure pct00007
이며;
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 또는 페닐이고; 여기에서 페닐 기는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
추가의 구현예에서 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
Figure pct00008
이며;
R1 은 C1-C6-알킬, 페닐, 또는 시클로프로필이며, 여기에서 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
또다른 구현예에서 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
Figure pct00009
이며;
R1 은 C1-C6-알킬, 또는 시클로프로필이며;
R2 는 수소, 메틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
또다른 구현예에서 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)NR1R2 이며;
R1 은 메틸 또는 페닐이며, 여기에서 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시이다.
또다른 구현예에서 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
n 은 0 이며;
R 은 -C(=O)NR1R2 이며;
R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로페닐이며;
R2 는 수소이다.
본 발명의 하나의 구현예에서 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르에서 라디칼 R5 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 또는 n-부틸; 바람직하게는 메틸 또는 에틸; 특히 에틸이다.
하나의 구현예에서 반응은 아미독심 II 의 양에 대해 1 내지 5 몰 당량의 할로아세트산 에스테르 II.a 를 사용하여 수행된다. 바람직하게는, 아미독심 II 의 양에 대해 1 내지 3 몰 당량이 사용되며, 특히 1.5 내지 2.5 몰 당량, 또는 1.2 내지 2 몰 당량이 사용되며, 더욱더 바람직하게는 1.5 내지 2.2 몰 당량, 또는 1.2 내지 1.6 몰 당량이 사용된다.
전형적으로, 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르가 용매 중 아미독심 II 및 염기의 용액에 첨가된다. 하나의 구현예에서 할로아세트산 에스테르 II.a 의 총량이 반응 혼합물에 일부분씩 또는 연속적으로 2-8 시간 내에 첨가된다.
또다른 구현예에서 염기, 또는 용매 중 염기의 용액이, 둘 모두 선택적으로 용매에 용해된 또는 부분적으로 용해된, 아미독심 II 및 할로아세트산 에스테르 II.a 의 혼합물에 첨가된다. 하나의 구현예에서 염기의 총량이 반응 혼합물에 일부분씩 또는 연속적 방식으로 2-8 시간 내에 첨가된다.
바람직한 구현예에서 식 IV 의 금속 알콕실레이트에서 금속 M 은 소듐, 포타슘, 또는 마그네슘; 더욱 바람직하게는 소듐 또는 포타슘; 특히 소듐이다.
더욱 바람직한 구현예에서 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명의 하나의 구현예에서 식 IV 의 알콕실레이트 염기는 식 III 의 용매의 상응하는 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기이다.
특히 바람직한 구현예에서 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드이고, 용매는 메탄올이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 에톡시드이고, 용매는 에탄올이다.
전형적으로, 염기는 반응 혼합물에 염기의 상응하는 콘쥬게이티드 브뢴스테드 산인 식 III 의 알킬 알코올 중 용액으로서 첨가된다.
염기는 식 II 의 화합물의 양에 대해 적어도 80 mol%, 또는 적어도 100 mol%, 또는 적어도 150 mol% 의 양으로 사용된다. 본 발명의 또다른 양태에서 염기는 식 II 의 화합물의 양에 대해 80 내지 1000 mol%, 바람직하게는 80 내지 500 mol%, 더욱 바람직하게는 90 내지 200 mol%, 특히 90 내지 140 mol% 범위의 양으로 사용된다.
공정은 본원에서 또한 보조 용매로서 언급되는 불활성 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 적합한 보조 용매는, 예를 들어, 지방족, 시클로지방족 및 방향족 탄화수소 (펜탄, 헥산, 페트롤륨 에테르, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌), 지방족 할로겐-탄화수소 (메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 디- 및 테트라클로로에탄), 니트릴 (아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤조니트릴), 에테르 (디에틸에테르, 디부틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 2-메틸테트라히드로푸란, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸렌, 글리콜 모노메틸- 또는 모노에틸 에테르), N-치환된 락탐 (N-메틸피롤리돈), 카르복사미드 (N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세타미드), 아시클릭 우레아 (디메틸 이미다졸리눔), 니트릴 예컨대 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴, 및 술폭시드 및 술폰 (디메틸 술폭시드, 디메틸 술폰, 테트라메틸렌 술폭시드, 테트라메틸렌 술폰) 이다.
바람직한 보조 용매는 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 시클로헥산, n-헥산, n-헵탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 또는 디메틸 술폭시드이다.
본 발명에 따르면 용매는 식 III
C1-C6-알킬-OH III
의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 구현예에서, 공정은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, 또는 tert-부탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행된다.
특히 바람직한 구현예에서 공정은 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행된다.
하나의 양태에서 공정은 상기 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같은 식 III 의 알킬 알코올을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되며, 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 1 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또다른 양태에서 공정은 상기 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같은 식 III 의 알킬 알코올을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되며, 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 5 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 양태에서 공정은 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 및 임의의 추가의 보조 용매의 부재 하에 수행된다.
상기 공정의 반응 온도는 바람직하게는 0℃ 내지 60℃ 범위; 바람직하게는 10℃ 내지 50℃ 범위 또는 20℃ 내지 50℃ 범위이다.
반응은 일반적으로 10 분 내지 20 시간 내에, 또는 60 분 내지 14 시간 내에, 바람직하게는 1 내지 10 시간 내에, 또는 2 내지 10 시간 내에, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 시간 내에 수행된다.
특히 바람직한 구현예에서 공정은 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되고; 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물이고; 상기 공정의 반응 온도는 0℃ 내지 60℃ 범위이다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서 공정은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소-프로판올, n-부탄올, 이소-부탄올, sec-부탄올, 또는 tert-부탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 알킬 알코올을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되고; 식 IV 의 알콕실레이트 염기는 상기 알킬 알코올의 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기에 상응하고; 상기 공정의 반응 온도는 0℃ 내지 60℃ 범위이고; 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 1 부피% 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서 공정은 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되고; 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물이고; 상기 공정의 반응 온도는 0℃ 내지 60℃ 범위이고; 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 1 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하며; 또는 더욱더 바람직하게는 식 IV 의 알콕실레이트 염기는 식 III 의 용매의 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기에 상응한다.
또다른 특히 바람직한 구현예에서 공정은 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되고; 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물이고; 상기 공정의 반응 온도는 10℃ 내지 50℃ 범위이고; 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 5 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하며; 또는 더욱더 바람직하게는 식 IV 의 알콕실레이트 염기는 식 III 의 용매의 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기에 상응한다.
본 발명의 공정은 전형적으로 대기압에서 수행된다. 또다른 구현예에서 증기압 또는 질소 퍼지에 의한 저비점 화합물 III 의 손실을 방지하기 위해서 공정은 닫힌 반응기에서 수행된다. 이 경우에 가열 또는 출발 물질 중 하나의 투입에 의해 약간의 과압이 발생한다.
본 발명의 바람직한 구현예 (구현예 E.1) 에서 금속 알콕실레이트 IV 에서 금속 M 은 소듐, 포타슘 또는 마그네슘이다.
구현예 E.2: 구현예 E.1 에 기반하며, 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르에서 라디칼 R5 은 메틸 또는 에틸이다.
구현예 E.3: 구현예 E.2 에 기반하며, 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르의 양은 아미독심 II 의 양에 대해 1.5 내지 2.5 당량이다.
구현예 E.4: 구현예 E.3 에 기반하며, 금속 알콕실레이트 IV 는 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물이다.
구현예 E.5: 구현예 E.4 에 기반하며, 용매는 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
구현예 E.6: 구현예 E.5 에 기반하며, 용매는 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
구현예 E.7: 구현예 E.6 에 기반하며, 식 IV 의 알콕실레이트 염기는 식 III 의 용매의 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기에 상응한다.
구현예 E.8: 구현예 E.7 에 기반하며, 공정은 본원에서 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같은 식 III 의 알킬 알코올을 포함하는 용매의 존재 하에 수행되며, 용매는, 용매의 총량에 대해, 즉 임의의 추가의 용매 이외에, 적어도 1 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며; 이러한 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
구현예 E.9: 구현예 E.8 에 기반하며, 공정은 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.
구현예 E.10: 구현예 E.4 에 기반하며, 공정은 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행된다.
구현예 E.11: 구현예 E.9 에 기반하며, 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, OH, SH, 시아노, 할로겐, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1,
-CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
Figure pct00010
이며;
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 또는 페닐이고; 여기에서 페닐 기는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
구현예 E.12: 구현예 E.9 에 기반하며, 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)NR1R2 이며;
R1 은 메틸 또는 페닐이며, 여기에서 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시이다.
구현예 E.13: 구현예 E.10 에 기반하며, 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, OH, SH, 시아노, 할로겐, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1,
-CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
Figure pct00011
이며;
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 또는 페닐이고; 여기에서 페닐 기는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 시클로프로필, 메톡시, 또는 에톡시이다.
구현예 E.14: 구현예 E.10 에 기반하며, 식 I, II, I.b, 및 II.b 의 화합물에서 변수는 하기 의미를 갖는다:
RA 는 불소이며;
n 은 0 또는 1 이며;
R 은 메틸, -C(=O)OH, 또는 -C(=O)NR1R2 이며;
R1 은 메틸 또는 페닐이며, 여기에서 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기로 치환되며;
R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 또는 에톡시이다.
본 발명의 추가의 구현예에서 식 I 또는 I.b (식에서 R 은 메틸이다) 의 화합물은 가치 있는 화학 생성물 또는 중간체로 전환된다.
따라서, 하나의 구현예에서, 식 I.b (식에서 n 은 0 이고, R 은 메틸이다) 의 화합물은 추가로 염화되어 식 I.c
Figure pct00012
의 화합물이 수득될 수 있다.
식 I 또는 I.b 의 화합물의 메틸 기 R 의 염화는 WO 2019/020451 A1 및 여기에서 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다.
추가의 구현예에서 식 I.c 의 화합물은 가수분해되어 식 III.a
Figure pct00013
의 화합물이 수득된다.
하나의 구현예에서 이러한 변환은 WO 2019/020451 A1 및 여기에서 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 촉매량의 루이스산 및 물의 존재 하에 수행되어 식 III.a 의 화합물이 수득된다. 바람직하게는, 루이스산은 금속 염, 예를 들어 알루미늄(III) 클로라이드 또는 철(III) 클로라이드, 특히 철(III) 클로라이드이다.
또다른 구현예에서 식 I.b 의 화합물 (식에서, n 은 0 이고, R 은 -C(=O)OH 이다) 은 염화되어 식 III.a
Figure pct00014
의 화합물이 수득된다.
이들 변환은 WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211649 A1 및 여기에서 인용된 문헌에 기재되어 있다.
하나의 구현예에서, 식 III.a 의 화합물은 식 IV
R1-NH-R2 IV
[식에서
R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 일부 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이며, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O 및 S 로부터 선택되는 추가의 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬 기에서 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 상기 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 또는
R1 및 R2 는, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 일부 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3, 4, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, (C=O)-C1-C6-알킬, C(=O)-O-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, C(=O)-NH2, C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬, 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이며;
R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)H, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬, 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; R2 에서 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환된다] 의 아민과 반응되며;
식 V
Figure pct00015
의 화합물이 수득된다.
이들 변환은 또한 WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211652 A1 및 여기에서 인용된 문헌에 기재되어 있다.
또다른 구현예에서, WO 2019/020451 A1 및 WO 2017/211649 A1 및 여기에서 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 식 V 의 화합물이 사용되어 식 VI
Figure pct00016
의 화합물이 수득된다.
바람직한 구현예에서 식 I, I.b, II.b, IV, V 및 VI 의 화합물에서 변수 R1 및 R2 는 하기 의미를 갖는다:
R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, 시클로프로필, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 또는 페닐이고; 여기에서 페닐 기는 치환되지 않거나 또는 불소, 염소, 시아노, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 및 시클로프로필로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되고;
R2 는 수소, 메틸, 또는 에틸이다.
또다른 바람직한 구현예에서 식 I, I.b, II.b, IV, V 및 VI 의 화합물에서 변수 R1 및 R2 는 하기 의미를 갖는다:
R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로페닐이고;
R2 는 수소이다.
식 II 또는 II.b 의 아미독심 화합물은 식 V
N≡C-A-R V
(식에서 변수 A 및 R 은 식 I 또는 I.b 의 화합물에 관해 본원에서 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같다) 의 시아노 화합물로부터, 0℃ 내지 100℃ 의 온도에서, 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물에서, 염기, 바람직하게는 트리에틸아민, 소듐 히드록시드 또는 소듐 메틸레이트의 존재 하에, 히드록실아민 또는 그것의 하이드로클로라이드 염으로 처리하여 제조될 수 있다. 관련된 예에 관해 Kitamura, S. et al Chem. Pharm. Bull. 2001, 49, 268 또는 위에서 인용된 특허 문헌 중 임의의 하나를 참고한다. 식 V 의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 통상의 기술자에게 알려진 표준 절차를 사용하여 제조될 수 있다.
특히 유리한 2-단계 접근법 (하기 반응식) 에서 식 V.a (식에서 변수 R1 및 R2 는 본원에서 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같다) 의 시아노 화합물은 본원에서 정의된 또는 바람직하게 정의된 바와 같은 식 III 의 알코올 용매에서, 및 선택적으로 염기의 존재 하에 히드록실아민, 또는 그것의 하이드로클로라이드 염, 또는 그것의 수소 설페이트 염과 반응되어, 식 II.b 의 화합물이 수득되며, 이것은 그 후 본 발명의 공정에 따라 염기 IV 의 존재 하에 식 II.a 의 트리플루오로아세트산 에스테르와 반응되어 식 I.b 의 화합물이 제조될 수 있다.
이러한 2-단계 시퀀스는 연속 단계 둘 모두에서 동일한 식 V 의 용매를 사용하여 단계 사이에 반응 베셀을 바꿀 필요 없이 수행될 수 있으므로, 화합물 II.b 의 단리 및 취급을 요구하지 않는다. 이러한 2-단계 변환은 특히 화합물 V.a, II.b 및 I.b (식에서 R1 은 수소이고, R2 는 2-플루오로페닐이다) 에 관해 바람직하고; 용매 III 은 메탄올, 에탄올, 이소-프로판올, n-부탄올, 또는 2-부탄올; 특히 메탄올 또는 에탄올이고; 제 2 단계에서 염기 IV 는 소듐 에탄올레이트 또는 소듐 메탄올레이트이다.
Figure pct00017
본원에서 용어 "보조 용매" 는 불활성 용매, 즉 반응에 참여하지 않는 용매를 지칭하고, 식 III 의 화합물의 정의에 속하는 알킬 알코올이 아니다. 이는 보조 용매가 반응물 (아미독심 II 및 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르) 과 동일하지 않음을 의미한다.
용어 "컨쥬게이트 브뢴스테드 염기" 는 통상적 정의를 언급하며, 그것은 양성자를 얻거나 잃음으로써 서로 변환하는 화합물의 쌍의 일원이며, 컨쥬게이트 염기는 양성자를 내주는 종이다.
상기 변수의 정의에서, 문제의 치환기를 일반적으로 대표하는 집합적 용어가 사용된다.
용어 "Cn-Cm" 은 문제의 치환기 또는 치환기 모이어티에서 각 경우에 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
용어 "옥소" 는 탄소 원자 또는 황 원자에 결합되어, 예를 들어, 케토닐 -C(=O)- 또는 술피닐 -S(=O)- 기를 형성하는 산소 원자 =O 를 지칭한다.
용어 "C1-C6-알킬" 은 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 포화 탄화수소 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸-에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 및 1,1-디메틸에틸을 지칭한다.
용어 "C2-C6-알케닐" 은 2 내지 6 개 탄소 원자 및 임의의 위치에 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 (알릴), 1-메틸에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐을 지칭한다.
용어 "C2-C6-알키닐" 은 2 내지 6 개 탄소 원자를 갖고 적어도 하나의 삼중 결합을 함유하는 직쇄형 또는 분지형 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 (프로파르길), 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐을 지칭한다.
용어 "C1-C6-할로알킬" 은 기에서의 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기와 같은 할로겐 원자로 대체될 수 있는 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (상기 정의된 바와 같은), 예를 들어 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로-메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로-메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 펜타플루오로에틸, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 2,2-디플루오로-프로필, 2,3-디플루오로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2,3-디클로로프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 3,3,3-트리클로로-프로필, CH2-C2F5, CF2-C2F5, CF(CF3)2, 1-(플루오로메틸)-2-플루오로에틸, 1-(클로로-메틸)-2-클로로에틸, 1-(브로모-메틸)-2-브로모에틸, 4-플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸 또는 노나플루오로부틸을 지칭한다.
용어 "C1-C6-알콕시" 는 알킬 기의 임의의 위치에서 산소를 통해 결합되어 있는 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (상기 정의된 바와 같은), 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, 부톡시, 1-메틸프로폭시, 2-메틸프로폭시 또는 1,1-디메틸에톡시를 지칭한다.
용어 "C1-C6-할로알콕시" 는 수소 원자의 일부 또는 전부가 상기와 같은 할로겐 원자로 대체될 수 있는 상기 정의된 바와 같은 C1-C6-알콕시 기, 예를 들어, OCH2F, OCHF2, OCF3, OCH2Cl, OCHCl2, OCCl3, 클로로플루오로메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-아이오도에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 2-클로로-2-플루오로에톡시, 2-클로로-2,2-디플루오로에톡시, 2,2-디클로로-2-플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, OC2F5, 2-플루오로프로폭시, 3-플루오로프로폭시, 2,2-디플루오로프로폭시, 2,3-디플루오로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,3-디클로로프로폭시, 2-브로모프로폭시, 3-브로모프로폭시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 3,3,3-트리클로로프로폭시, OCH2-C2F5, OCF2-C2F5, 1-(CH2F)-2-플루오로에톡시, 1-(CH2Cl)-2-클로로에톡시, 1-(CH2Br)-2-브로모에톡시, 4-플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시 또는 노나플루오로부톡시를 지칭한다.
용어 "페닐-C1-C4-알킬 또는 헤테로아릴-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 각각 페닐 또는 헤테로아릴 라디칼로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기 정의된 바와 같은) 을 지칭한다.
용어 "C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 C1-C4-알콕시 기 (상기 정의된 바와 같은) 로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기 정의된 바와 같은) 을 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 C1-C4-알킬티오 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다 (상기 정의된 바와 같은).
본원에서 사용되는 용어 "C1-C6-알킬티오" 는 황 원자를 통해 결합된 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (상기 정의된 바와 같은) 를 지칭한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "C1-C6-할로-알킬티오" 는 할로알킬 기의 임의의 위치에서 황 원자를 통해 결합된 1 내지 6 개 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 할로알킬 기 (상기 정의된 바와 같은) 를 지칭한다.
용어 "C1-C4-알콕시이미노" 는 하나의 C1-C4-알콕시 기를 치환기로서 보유하는 이가 이미노 라디칼 (C1-C4-알킬-O-N=), 예를 들어 메틸이미노, 에틸이미노, 프로필이미노, 1-메틸-에틸-이미노, 부틸이미노, 1-메틸프로필이미노, 2-메틸프로필이미노, 1,1-디메틸-에틸이미노 등을 지칭한다.
용어 "C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 두 개의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 이가 C1-C6-알콕시이미노 라디칼 (C1-C6-알킬-O-N=) 로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 두 개의 수소 원자가 이가 C2-C6-알케닐옥시이미노 라디칼 (C2-C6-알케닐-O-N=) 로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 탄소 원자의 두 개의 수소 원자가 이가 C2-C6-알키닐옥시이미노 라디칼 (C2-C6-알키닐-O-N=) 로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "히드록시C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 OH 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "아미노C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 NH2 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "C1-C6-알킬아미노" 는 용어 C1-C6-알킬에 의해 정의되는 기로부터 독립적으로 선택되는 하나의 잔기로 치환되어 있는 아미노 기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "디C1-C6-알킬아미노" 는 용어 C1-C6-알킬에 의해 정의되는 기로부터 독립적으로 선택되는 두 개의 잔기로 치환되어 있는 아미노 기를 지칭한다.
용어 "C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 질소를 통해 결합되어 있는 C1-C4-알킬-NH- 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기 정의된 바와 같은) 을 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "디C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 질소를 통해 결합되어 있는 (C1-C4-알킬)2N- 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬 (상기 정의된 바와 같은) 을 지칭한다.
용어 "아미노카르보닐-C1-C4-알킬" 은 알킬 라디칼의 하나의 수소 원자가 -(C=O)-NH2 기로 대체되어 있는 1 내지 4 개 탄소 원자를 갖는 알킬을 지칭한다.
용어 "C3-C11-시클로알킬" 은 하나의 수소 원자의 치환에 의해 고리 탄소 원자 중 하나를 통해 연결되어 있는 3 내지 11 개 탄소 고리 일원을 갖는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 포화 일가 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필 (C3H5), 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 바이시클로[1.1.0]부틸, 바이시클로[2.1.0]펜틸, 바이시클로[1.1.1]펜틸, 바이시클로[3.1.0]헥실, 바이시클로[2.1.1]헥실, 노르카라닐 (바이시클로[4.1.0]헵틸) 및 노르보르닐 (바이시클로[2.2.1]헵틸) 을 지칭한다.
용어 "-C(=O)-C1-C6-알킬", "-C(=O)-O-C1-C6-알킬" 및 "-C(=O)-C3-C11-시클로알킬" 은 -C(=O)- 기의 탄소 원자를 통해 부착되어 있는 지방족 라디칼을 지칭한다.
용어 "지방족" 은 탄소 및 수소로 구성되고 비-방향족 화합물인 화합물 또는 라디칼을 지칭한다. "지환식" 화합물 또는 라디칼은 지방족 및 시클릭 둘 모두인 유기 화합물이다. 그들은 포화 또는 불포화일 수 있으나, 방향족 특성을 갖지 않는 하나 이상의 전부-탄소 고리를 함유한다.
용어 "시클릭 모이어티" 또는 "시클릭 기" 는 지환식 고리 또는 방향족 고리인 라디칼, 예컨대, 예를 들어, 페닐 또는 헤테로아릴을 지칭한다.
용어 "그리고 여기에서 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 ... 로 치환되며" 는 지방족 기, 시클릭 기 및 하나의 기에 지방족 및 시클릭 모이어티를 함유하는 기, 예컨대, 예를 들어, C3-C8-시클로알킬-C1-C4-알킬; 및 지방족 및 시클릭 모이어티를 함유하는 기로서, 이들 모이어티 둘 모두가 서로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 기를 지칭한다.
용어 "페닐" 은 6 개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 고리계 (통상적으로 벤젠 고리로 지칭됨) 를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴" 은 탄소 원자 이외에, N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리계를 지칭한다.
용어 "포화 3- 내지 7-원 카르보사이클" 은 3, 4 또는 5 탄소 고리 일원을 갖는 모노시클릭 포화 카르보사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 예는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함한다.
용어 "3- 내지 10-원 포화, 일부 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이며, 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O 및 S 로부터 선택되는 추가의 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함한다" 는, 방향족 모노- 및 바이시클릭 헤테로방향족 고리계, 및 또한 포화 및 일부 불포화 헤테로사이클 둘 모두, 예를 들어 하기를 의미하는 것으로 이해된다:
N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개 헤테로원자를 고리 일원으로서 함유하는 3- 또는 4-원 포화 헤테로사이클, 예컨대 옥시란, 아지리딘, 티이란, 옥세탄, 아제티딘, 티에탄, [1,2]디옥세탄, [1,2]디티에탄, [1,2]디아제티딘;
및 N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개 헤테로원자를 고리 일원으로서 함유하는 5- 또는 6-원 포화 또는 일부 불포화 헤테로사이클, 예컨대 2-테트라히드로푸라닐, 3-테트라히드로푸라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-테트라히드로-티에닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 3-이속사졸리디닐, 4-이속사졸리디닐, 5-이속사졸리디닐, 3-이소티아졸리디닐, 4-이소티아졸리디닐, 5-이소티아졸리디닐, 3-피라졸리디닐, 4-피라졸리디닐, 5-피라졸리디닐, 2-옥사졸리디닐, 4-옥사졸리디닐, 5-옥사졸리디닐, 2-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 5-티아졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 1,2,4-옥사디아졸리딘-3-일, 1,2,4-옥사디아졸리딘-5-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-3-일, 1,2,4-티아디아졸리딘-5-일, 1,2,4-트리아졸리딘-3-일, 1,3,4-옥사디아졸리딘-2-일, 1,3,4-티아디아졸리딘-2-일, 1,3,4-트리아졸리딘-2-일, 2,3-디히드로푸르-2-일, 2,3-디히드로푸르-3-일, 2,4-디히드로푸르-2-일, 2,4-디히드로푸르-3-일, 2,3-디히드로티엔-2-일, 2,3-디히드로티엔-3-일, 2,4-디히드로티엔-2-일, 2,4-디히드로티엔-3-일, 2-피롤린-2-일, 2-피롤린-3-일, 3-피롤린-2-일, 3-피롤린-3-일, 2-이속사졸린-3-일, 3-이속사졸린-3-일, 4-이속사졸린-3-일, 2-이속사졸린-4-일, 3-이속사졸린-4-일, 4-이속사졸린-4-일, 2-이속사졸린-5-일, 3-이속사졸린-5-일, 4-이속사졸린-5-일, 2-이소티아졸린-3-일, 3-이소티아졸린-3-일, 4-이소티아졸린-3-일, 2-이소티아졸린-4-일, 3-이소티아졸린-4-일, 4-이소티아졸린-4-일, 2-이소티아졸린-5-일, 3-이소티아졸린-5-일, 4-이소티아졸린-5-일, 2,3-디히드로피라졸-1-일, 2,3-디히드로피라졸-2-일, 2,3-디히드로피라졸-3-일, 2,3-디히드로피라졸-4-일, 2,3-디히드로피라졸-5-일, 3,4-디히드로피라졸-1-일, 3,4-디히드로피라졸-3-일, 3,4-디히드로피라졸-4-일, 3,4-디히드로피라졸-5-일, 4,5-디히드로피라졸-1-일, 4,5-디히드로-피라졸-3-일, 4,5-디히드로피라졸-4-일, 4,5-디히드로피라졸-5-일, 2,3-디히드로옥사졸-2-일, 2,3-디히드로옥사졸-3-일, 2,3-디히드로옥사졸-4-일, 2,3-디히드로옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 3,4-디히드로-옥사졸-5-일, 3,4-디히드로옥사졸-2-일, 3,4-디히드로옥사졸-3-일, 3,4-디히드로옥사졸-4-일, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 1,3-디옥산-5-일, 2-테트라히드로-피라닐, 4-테트라히드로피라닐, 2-테트라히드로티에닐, 3-헥사히드로피리다지닐, 4-헥사히드로피리다지닐, 2-헥사히드로피리미디닐, 4-헥사히드로피리미디닐, 5-헥사히드로-피리미디닐, 2-피페라지닐, 1,3,5-헥사히드로트리아진-2-일 및 1,2,4-헥사히드로-트리아진-3-일 및 또한 상응하는 -일리덴 라디칼; 및
7-원 포화 또는 일부 불포화 헤테로사이클 예컨대 테트라- 및 헥사히드로아제피닐, 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로[1H]아제핀-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 3,4,5,6-테트라히드로[2H]아제핀-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]아제핀-1-,-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 헥사히드로아제핀-1-,-2-,-3- 또는-4-일, 테트라- 및 헥사히드로옥세피닐 예컨대 2,3,4,5-테트라히드로-[1H]-옥세핀-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 2,3,4,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-,-3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 2,3,6,7-테트라히드로[1H]옥세핀-2-, -3-,-4-,-5-,-6- 또는-7-일, 헥사히드로아제핀-1-,-2-,-3- 또는-4-일, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-디아제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-디아제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-옥사제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-옥사제피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,3-디옥세피닐, 테트라- 및 헥사히드로-1,4-디옥세피닐 및 상응하는 -일리덴 라디칼.
용어 "5- 또는 6-원 헤테로아릴" 또는 용어 "5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클" 은 탄소 원자 이외에, N, O 및 S 로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리계, 예를 들어, 5-원 헤테로아릴 예컨대 피롤-1-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일, 피라졸-5-일, 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 이미다졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸릴-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일 1,2,4-트리아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일 및 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일; 또는
6-원 헤테로아릴, 예컨대 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피라진-2-일 및 1,3,5-트리아진-2-일 및 1,2,4-트리아진-3-일을 지칭한다.
작업예
본 발명은 하기 작업예로 추가로 설명된다.
분석 방법 1: HPLC Agilent 1100 Series; 칼럼: Agilent Zorbax 페닐-헥실 1.8㎛ 50*4.6mm, 칼럼 유속: 1 mL/분, 시간: 25 분, 압력: 20000 kPa; 온도: 20℃; 파장 200 nm; 인젝터 부피: 2 uL; 각각의 생성물의 체류 시간은 기준 물질에 대한 것이다.
용리액: A: 물, 0.1 vol% H3PO4 함유; B: 아세토니트릴
Figure pct00018
분석 방법 2: HPLC Agilent 1100 Series; 칼럼: Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 1.8 ㎛ 50*4.6mm von Agilent, 칼럼 유속: 1.3 mL/분, 시간: 10 분, 압력: 23000 kPa; 온도: 20℃; 파장 195 nm; 인젝터 부피: 1 uL; 각각의 생성물의 체류 시간은 기준 물질에 대한 것이고 아래 제시되어 있다.
용리액: A: 물, 0.1 vol% H3PO4 함유; B: 아세토니트릴
Figure pct00019
실시예 1) 3-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
Figure pct00020
베셀에 22℃ 에서 40.0 g (256 mmol, 순도 96.0%) 의 N'-히드록시-4-메틸-벤즈아미딘 및 181 g (1.28 mol) 의 에틸 트리플루오로아세테이트를 충전했다. 27.6 g 소듐 메탄올레이트 (151 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 30 분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5 시간 동안 30℃ 에서 교반했다. 그 후, 또다른 일부인 13.8 g 소듐 메탄올레이트 (75.5 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 10 분 내에 첨가하고, 혼합물을 부가적 40 분 동안 교반했다. 최종 일부인 13.8 g 소듐 메탄올레이트 (75.5 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 10 분 내에 첨가하고, 혼합물을 부가적 30 분 동안 교반했다. 2.3 g 염산 (32% w/w) 을 첨가하고, 모든 휘발물을 감압 하에 제거했다. 물 (60 g) 을 첨가하고, 상을 분리했다. 57.4 g (94.8%, HPLC 순도 (방법 1): 96.3%) 의 표제 화합물이 유기 상으로부터 단리되었다.
실시예 2) N-(2-플루오로페닐)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-
3-일]벤즈아미드의 제조
Figure pct00021
실시예 2.1) 시약으로서의 TFAE:
플라스크에 실온에서 500 mg (1.83 mmol) 의 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 및 5 mL 의 N,N-디메틸포름아미드를 충전했다. 이 반응 매스에 실온에서 416 mg (2.93 mmol) 의 에틸 트리플루오로아세테이트를 첨가하고, 그에 뒤이어 527 mg 소듐 메탄올레이트 (2.93 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 적가했다. 이 첨가 동안 약간의 발열이 관찰되었고, 반응 매스가 적갈색으로 변했다. 반응 매스를 실온에서 1 추가의 시간 동안 교반했다. HPLC 분석으로 완전한 전환을 확인했다. 그 후, 반응 매스에 물을 첨가했으며, 이는 생성물의 침전을 야기했다. 생성물을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 그에 뒤이어 건조하여 0.53 g (84.6%, HPLC 순도 (방법 1): 97.2%) 의 표제 화합물을 산출했다.
실시예 2.2) 용매로서의 TFAE:
베셀에 20℃ 에서 18.9 g (67.4 mmol, 순도 97.5%) 의 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 및 200 g (1.39 mol, 순도 99%) 의 에틸 트리플루오로아세테이트를 충전했다. 13.4 g 소듐 메탄올레이트 (74.4 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 3 분 내에 첨가하고, 반응물을 16 시간 동안 교반했다. 그 후, 모든 휘발물을 감압 하에 제거하고, 메탄올 (100 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 고체를 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 물 (2 x 20 mL) 로 세정하고 건조시켰다.
단리된 표제 생성물의 건조 중량: 20.4 g (83.4%), HPLC 순도 (방법 1): 96.8%.
실시예 2.3) 용매로서의 TFAE:
베셀에 20℃ 에서 18.9 g (67,6 mmol, 순도 97.8%) 의 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 및 200 g (1.39 mol, 순도 99%) 의 에틸 트리플루오로아세테이트를 충전했다. 18.3 g 소듐 메탄올레이트 (100 mmol, 메탄올 중 30% w/w) 를 5 분 내에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 그 후 부가적 일부인 소듐 메탄올레이트 (6.1 g, 33.3 mmol) 를 첨가했다. 이소-프로판올 (200 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 로 가열하고, 휘발물의 일부를 제거했다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 16 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (200 mL) 을 첨가했으며, 이는 생성물의 침전을 야기했다. 표제 생성물을 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 물 (2 x 50 mL) 로 세정하고 건조시켰다. 단리된 표제 생성물의 건조 중량: 20.4 g (93.4%), HPLC 순도 (방법 1): 98.1%.
실시예 2.4) 시약으로서의 TFAE:
플라스크에 주위 온도에서 질소 분위기 하에 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 (5 g, 1 당량), 에탄올 (60 mL) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (6.5 g, 2.5 당량) 를 충전했다. 이 반응 매스에 주위 온도에서 13 분에 걸쳐 소듐 에탄올레이트 (21% w/w in 에탄올, 8.3 mL, 1.4 당량) 를 첨가하고, 그 후 반응 혼합물을 60 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응의 완료 후에 물 (100 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반했으며, 이는 생성물의 침전을 야기했다. 표제 생성물을 여과에 의해 수집했다. 필터 케이크를 물 (50 mL) 로 세정하고 진공 하에 건조하여, 표제 생성물을 무색 고체로서 98% (HPLC 순도 (방법 1): 99.9%) 로 산출했다.
실시예 2.5) 시약으로서의 TFAE:
플라스크에 주위 온도에서 질소 분위기 하에 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 (5 g, 1 당량) 및 톨루엔 (100 mL) 을 충전하고, 그 후 소듐 에탄올레이트 (에탄올 중 21%, 11.9 mL, 2.0 당량) 를 첨가했다. 에틸 트리플루오로아세테이트 (5.2 g, 2.0 당량) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 시간 동안 주위 온도에서 교반했다. 반응의 완료 후에 톨루엔을 감압 하에 제거하고, 물 (100 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (50 mL) 로 세정했다. 진공 하에 건조하여 표제 생성물을 무색 고체로서 96.9% (HPLC 순도 (방법 1): 99.4%) 로 산출했다.
실시예 2.6) 시약으로서의 TFAE:
플라스크에 질소 분위기 하에 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 (27.5 g, 1 당량) 및 에탄올 (224 g) 을 충전했다. 소듐 에탄올레이트 (에탄올 중 21% w/w, 41 g, 1.30 당량) 를 주위 온도에서 10 분에 걸쳐 첨가하고, 생성된 혼합물을 51℃ 로 가열했다. 51℃ 에서 15 분 후에 에틸 트리플루오로아세테이트 (99%, 35 g, 2.5 당량) 를 35 분에 걸쳐 첨가하고, 반응 온도를 51℃ 에서 5 시간 동안 유지했다. 그 후 물 (400 g) 을 2 시간에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 그 후 추가로 10℃ 로 냉각시켰다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (2 x 100 mL) 로 세정했다. 진공 하에 건조하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 96.5% (HPLC 순도 (방법 1): 98.6%) 로 산출했다.
실시예 2.7) 시약으로서의 TFAE:
플라스크에 N-(2-플루오로페닐)-4-[(Z)-N'-히드록시카르밤이미도일]벤즈아미드 (33.2 g (98.8 % 순도, 1 당량) 를 충전했다. 메탄올 (76.8 g) 및 에틸 트리플루오로아세테이트 (37.5 g, 순도 100%, 2.2 당량) 의 혼합물을 질소 분위기 하에 첨가했다. 반응 혼합물을 20℃ 미만으로 냉각시키고, 25℃ 미만의 온도에서 소듐 메탄올레이트 (메탄올 중 30% w/w, 25.9 g, 1.20 당량) 를 8 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 혼합물을 25℃ 에서 5 시간 동안 진탕시켰다. 그 후 탈염수 (48 g) 를 25℃ 에서 진탕 하에 첨가했다. 현탁된 고체를 여과에 의해 수집했다. 진공 하에 건조하여 원하는 생성물을 무색 고체로서 96.2% (HPLC 순도 (방법 1): 93.4%) 로 산출했다.
실시예 3) 3-[4-(트리클로로메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸의 제조
300 g (1.31 mol) 3-(p-톨릴)-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸을 500 mL 석영 유리 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 427 g 염소 (6.0mol) 를 반응기 내에 넣고, 125℃ 로 가열하고, Heraeus TQ 150 와트 (수은 중간 압력 에미터) UV-램프로 8 시간에 걸쳐 조사했다. 반응의 완료 후에 반응 매스를 질소로 스트립핑하여 남은 염소 및 염화 수소 가스를 제거했다. GC 분석은 98.7ar% 생성물을 보여줬다. 수율: 437 g 결정질 생성물; 99%; 융점: 75℃-78℃; 1H-NMR (CDCl3): 8.1 ppm (m, 2H, 2xCH); 8.3 ppm (m, 2H, 2xCH).
실시예 4) N-(2-플루오로페닐)-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드의 제조
150 g (0.446 mol) 고체 3-[4-(트리클로로메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 및 3.75 g (0.023 mol) 염화 철(III) 을 오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 오프 가스 스크러버를 갖춘 0.75 L 반응기에 채웠다. 반응기를 120℃ 로 가열하고, 7.6 g (0.422 mol) 물을 반응 혼합물 내에 3 시간 내에 투입하고, 또다른 30 분 동안 교반했다. 그 후 반응 혼합물을 25℃ 로 냉각시키고, 300 g (4.156 mol) 테트라히드로푸란을 첨가하고, 반응 혼합물을 10℃ 로 냉각시켰다. 그 후 56 g 2-플루오로-아닐린 (0.489 mol), 50 g 트리에틸아민 (0.489 mol) 및 200 g 테트라히드로푸란 (2.771 mol) 의 용액을 약 40 분 내에 첨가하고, 반응 혼합물의 온도를 10℃ 내지 25℃ 로 유지하고, 라인을 100 g (1.4 mol) 테트라히드로푸란으로 플러싱했다. 밤새 교반 후에, 혼합물을 5℃ 로 냉각시키고, 450 mL 물을 첨가했다. 고체를 여과해내고, 100 g 냉수로 2 회 세정했다. 고체 물질이 수득되었으며, 이것을 건조시켜 (80℃, 2 kPa) 130 g (0.363 mol) 의 표제 생성물을 산출했다. HPLC 분석 (방법 2) 은 > 98 ar% 생성물을 보여줬다.
실시예 5) N-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드의 제조
5 g (0.015 mol) 고체 3-[4-(트리클로로메틸)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸 및 0.12 g (0.74 mmol) 염화 철(III) 을 오버헤드 교반기, 환류 응축기 및 오프 가스 스크러버를 갖춘 0.75 L 반응기에 채웠다. 반응기를 85℃ 로 가열하고, 0.26 g (0.014 mol) 물을 반응 혼합물 내에 1 시간 내에 투입하고, 또다른 40 분 동안 교반했다. 그 후 온도를 25℃ 로 냉각시키고, 14.6 g (0.222 mol) 테트라히드로푸란을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시켰다. 그 후 27 mL (5M, 0.074 mmol) 의 테트라히드로푸란 중 메틸아민 용액을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상을 분리했다. 유기 상을 물로 세정하고, 마그네슘 설페이트 / 활성탄으로 건조시켰다. 휘발물을 여과 및 제거하여 2.9 g (HPLC 분석 (방법 2): 88 ar%, 0.091 mol, 체류 시간 = 0.93 분, M+ = 271) N-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드를 산출했다.
실시예 6) N-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠카르보티오아미드의 제조
15 g (54.8 mmol) N-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤즈아미드 및 3.8 g (16.9 mmmol) 황화 인(V) 을 87 g 톨루엔에 용해시키고, 1 시간 동안 112℃ 로 가열했다. 반응 혼합물을 100℃ 미만에서 100 g 물 및 100 g 톨루엔으로 처리했다. 75℃ 에서 상 분리 후에 유기 상을 분리하고, 100 g 물로 세정했다. 휘발물을 진공 (80℃, 200 내지 5 mbar) 중에서 제거하여 15.8 g 의 미정제 생성물을 산출했으며, 이것을 50 mL 디이소프로필에테르에 현탁시키고, 1 시간 동안 60℃ 로 가열했다. 실온으로 냉각 후에, 침전물을 여과해내고, 20 mL 디이소프로필에테르로 세정했다. 80℃ 에서 감압 하에 건조 후에, 13.5 g (44.2 mmol, HPLC 분석 (방법 2): 94 ar%) N-메틸-4-[5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]벤젠카르보티오아미드가 수득되었다. 1H-NMR (δ/ppm, CDCl3, 400 MHz): 3.4 ppm, s, 3H; 7.8, s, br 1H; 7.9, d, 2 H; 8.1, d, 2 H)

Claims (19)

  1. 식 I
    Figure pct00022

    [식에서
    A 는 페닐 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며; 여기에서 방향족 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; A 는 추가로 치환되지 않거나 또는 부가적 n 개의 동일 또는 상이한 라디칼 RA 로 추가로 치환되며; 여기에서
    n 은 0,1, 2, 3, 또는 4 이며;
    RA 는 할로겐, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, 및 C1-C6-할로알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며;
    R 은 메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 트리클로로메틸, 에틸, 이소-프로필, OH, SH, 시아노, 할로겐, CH2F, CHF2, 2,2,2-트리플루오로에틸, 시클로프로필, -C(=O)H, -C(=NOR2)H, -C(=O)OH, -C(=O)OR1, -C(=W)NR1R2, -CR3R4NR1R2, -CR3R4OR1, -CR3(=NR1), -CR3(=O), -CR3R4C(=O)OH, -CR3R4C(=O)R1, -CR3R4C(=W)NR1R2, -OCR3R4C(=O)OH, -OCR3R4C(=O)R1, -OCR3R4C(=W)NR1R2, -CR3R4-N(R2)-C(=W)R1, -CR3R4S(=O)2R1, 또는 -CR3R4-N(R2)-S(=O)2R1 이며; 여기에서
    W 는 O 또는 S 이며;
    R2 는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-C3-C11-시클로알킬, 또는 -C(=O)-O-C1-C6-알킬이고; R2 에서 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 히드록시, 옥소, 시아노, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C3-C11-시클로알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 라디칼로 치환되며;
    R1 은 C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C3-C11-시클로알킬, C3-C8-시클로알케닐, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알콕시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알케닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C2-C6-알키닐옥시이미노-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬아미노, 디C1-C6-알킬아미노, -C(=O)-C1-C6-알킬, -C(=O)-O-C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알케닐, 페닐-C1-C4-알키닐, 헤테로아릴-C1-C4-알킬, 페닐, 나프틸, 또는 3- 내지 10-원 포화, 일부 불포화 또는 방향족 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클이며, 여기에서 상기 모노- 또는 바이시클릭 헤테로사이클의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O 및 S 로부터 선택되는 추가의 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로아릴-C1-C4-알킬 기에서 헤테로아릴 기는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이며, 여기에서 헤테로시클릭 고리의 고리 일원 원자는 탄소 원자 이외에 N, O, 및 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 상기 지방족 또는 시클릭 기 중 임의의 것은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3 개, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 또는
    R1 및 R2 는, 그들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, 포화 또는 일부 불포화 모노- 또는 바이시클릭 3- 내지 10-원 헤테로사이클을 형성하며, 여기에서 헤테로사이클은 하나의 질소 원자 및 하나 이상의 탄소 원자 이외에 추가의 헤테로원자를 포함하지 않거나 또는 N, O, 및 S 로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 추가의 헤테로원자를 고리 일원 원자로서 포함하며, 단 헤테로사이클은 O 및 S 로부터 선택되는 2 개의 인접 원자를 함유할 수 없고; 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 1, 2, 3, 4, 또는 최대 가능한 수 이하의 동일 또는 상이한 기 R1a 로 치환되며; 여기에서
    R1a 는 할로겐, 옥소, 시아노, NO2, OH, SH, NH2, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-할로알킬티오, C3-C8-시클로알킬, -NHSO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-C1-C4-알킬, -C(=O)-O-C1-C4-알킬, C1-C6-알킬술포닐, 히드록시C1-C4-알킬, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NH(C1-C4-알킬), C1-C4-알킬티오-C1-C4-알킬, 아미노C1-C4-알킬, C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 디C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬, 아미노카르보닐-C1-C4-알킬, 또는 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이며;
    R3, R4 는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1-C4-알킬, C1-C4-알케닐, C1-C4-알키닐, C1-C4-할로알킬 및 C1-C4-알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되며; 또는
    R3 및 R4 는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성한다] 의 옥사디아졸 화합물의 제조 공정으로서;
    공정은 식 II
    Figure pct00023

    (식에서 변수 A 및 R 는 식 I 의 화합물에 관해 상기 정의된 바와 같다) 의 아미독심을, 식 II.a
    Figure pct00024

    (식에서 R5 은 C1-C6-알킬이다) 의 할로아세트산 에스테르와, 용매 및 염기의 존재 하에 반응시키는 것을 포함하며; 공정은 염기가 식 IV
    [C1-C6-알킬-O]x Mx+ IV
    (식에서 금속 M 은 알칼리 금속이고, x 는 1 이거나, 또는 M 은 알칼리 토금속이고, x 는 2 이다) 의 금속 알콕실레이트를 포함하고; 용매가 식 III
    C1-C6-알킬-OH III
    의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
  2. 제 1 항에 있어서, 금속 알콕실레이트 IV 에서 금속 M 이 소듐, 포타슘 또는 마그네슘인 공정.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 IV 의 알콕실레이트 염기가 소듐 메톡시드 또는 소듐 에톡시드, 또는 이들의 혼합물인 공정.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 메탄올 또는 에탄올, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 공정.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가, 용매의 총량에 대해, 적어도 1 부피% 의 식 III 의 알킬 알코올, 또는 이들의 혼합물을 함유하며, 추가의 용매는 보조 용매 또는 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 공정.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 IV 의 알콕실레이트 염기가 식 III 의 용매의 상응하는 콘쥬게이트 브뢴스테드 염기인 공정.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 공정이 0℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 수행되는 공정.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르에서 라디칼 R5 가 메틸 또는 에틸인 공정.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 II.a 의 할로아세트산 에스테르의 양이 아미독심 II 의 양에 대해 1 내지 5 당량인 공정.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미독심 화합물이 식 II.b
    Figure pct00025

    (식에서 n 은 0 또는 1 이고, RA 및 R 의 의미는 제 1 항에서 식 I 의 화합물에 관해 정의된 바와 같다) 의 화합물이며, 식 I.b
    Figure pct00026

    (식에서 변수 n, RA, 및 R 는 화합물 II.b 에 관해 정의된 바와 같은 의미를 갖는다) 의 옥사디아졸이 수득되는 공정.
  11. 제 10 항에 있어서, 변수가 하기 의미를 갖는 공정:
    RA 는 불소이며;
    n 은 0 또는 1 이며;
    R 은 메틸, -C(=O)OH, -C(=O)NR1R2, -CH2-N(R2)-C(=O)R1, -CH2-N(R2)-S(=O)2R1,
    Figure pct00027
    이며;
    R1 은 C1-C6-알킬, 페닐, 또는 시클로프로필이며, 여기에서 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 할로겐으로부터 선택되는 1, 2, 3, 또는 4 개의 동일 또는 상이한 기로 치환되며;
    R2 는 수소, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 또는 시클로프로필이다.
  12. 제 10 항에 있어서, 변수가 하기 의미를 갖는 공정:
    n 은 0 이며;
    R 은 -C(=O)NR1R2 이며;
    R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로페닐이며;
    R2 는 수소이다.
  13. 제 12 항에 있어서, 식 V.a (식에서 변수 R1 및 R2 는 식 II.b 의 화합물에 관해 정의된 바와 같다) 의 화합물을 반응시켜 식 II.b
    Figure pct00028

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  14. 제 10 항에 있어서, 식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 0 이고, R 은 메틸이고, 식 I.b 의 화합물을 반응시켜 식 I.c
    Figure pct00029

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  15. 제 10 항에 있어서, 식 I.b 및 II.b 의 화합물에서 n 은 0 이고, R 은 -C(=O)OH 이고, 식 I.b 의 화합물을 반응시켜 식 III.a
    Figure pct00030

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  16. 제 14 항에 있어서, 식 I.c 의 화합물을 반응시켜 식 III.a
    Figure pct00031

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 식 III.a 의 화합물을 식 IV
    R1-NH-R2 IV
    (식 IV 의 화합물에서 R1 및 R2 는 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 식 I 의 화합물에 관해 정의된 바와 같다) 의 화합물과 반응시켜 식 V
    Figure pct00032

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  18. 제 17 항에 있어서, 식 V 의 화합물을 반응시켜 식 VI
    Figure pct00033

    의 화합물을 얻는 단계를 추가로 포함하는 공정.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 식 IV, V, 및 VI 의 화합물에서 변수가 하기 의미를 갖는 공정
    R1 은 메틸, 2-메톡시이미노에틸, 바이시클로[1.1.1]펜탄-1-일, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 2,4-디플루오로페닐; 특히 메틸 또는 2-플루오로페닐이고;
    R2 는 수소이다.
KR1020227026796A 2020-02-05 2021-02-01 치환된 3-아릴-5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸의 제조 KR20220137647A (ko)

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