KR20220128643A

KR20220128643A - 세포 전달 물품 및 투여 방법

Info

Publication number: KR20220128643A
Application number: KR1020227027929A
Authority: KR
Inventors: 미르 에이. 임란
Original assignee: 인큐브 랩스 엘엘씨
Priority date: 2020-01-13
Filing date: 2021-01-13
Publication date: 2022-09-21
Also published as: WO2021146265A1; BR112022013456A2; CN114980908A; EP4090341A1; CA3162806A1; AU2021207469A1; US20220409525A1; MX2022008636A; JP2023510257A

Abstract

본 출원은 세포가 주변 조직에 통합되어 세포 생성물을 발현하도록 하는 방식으로 세포를 체내로 전달하기 위한 세포 전달 물품 및 방법에 관한 것이다. 상기 세포 전달 물품은 일반적으로 이러한 통합이 일어나도록 하는 기간 동안 세포의 생존력을 유지할 수 있다. 추가로, 세포 전달 물품은 바이오-고스트 코팅을 포함할 수 있고, 이는 세포 전달 물품이 면역계에 의해 인식되는 것을 방지하고, 및/또는 영양소 및 산소가 세포 전달 물품에 들어가서 세포에 도달하는 것을 방해할 수 있는 섬유성 조직의 발생을 최소화하거나 또는 방지한다. 세포 전달 물품은 다양한 투여 경로로 전달하기 위해 제제화될 수 있다.

Description

세포 전달 물품 및 투여 방법

관련 출원에 대한 상호-참조

본 출원은 2020년 1월 13일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 제62/960,536호 및 2020년 4월 29일자로 출원된 미국 특허 출원 번호 제63/017,519호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조에 의해 통합된다.

분야

본 출원은 세포가 주변 조직에 통합되고 세포 생성물을 조직으로 발현하도록 하는 방식으로 세포를 대상체의 체내로 전달하기 위한 세포 전달 물품 (cell delivery articles) 및 방법에 관한 것이다. 세포 전달 물품은 이러한 통합이 일어나도록 하는 기간 동안 세포의 생존력을 유지한다. 추가로, 세포 전달 물품은 바이오-고스트 코팅 (bio-ghost coating)을 포함할 수 있으며, 이는 면역계에 의해 인식되는 것을 방지하여, 섬유증 발생을 유발하는 세포로부터 실질적으로 감춘다.

세포의 대상체 체내로의 전달은 다양한 병태 (conditions)의 치료에 유용할 수 있다. 당뇨병 및 췌장염은 만연한 병태이며, 본원에서 예로서 설명한다. 많은 대상체들은 당뇨병 및/또는 췌장염을 제어하기 위해, 엄격한 식이 요법, 글루코스 모니터링, 인슐린 주사 및 투석을 수행하여, 평생 동안 치료를 받아야 한다. 상기 병태가 진행됨에 따라, 신장 및/또는 췌장 이식이 필요할 수 있다. 예를 들어, 신장이 단독으로 이식될 수 있거나, 췌장이 단독으로 이식될 수 있거나, 췌장이 신장과 함께 이식될 수 있거나, 또는 신장 이식에 후속하여 한번에 별도의 절차로 췌장이 이식될 수 있다.

공여자의 신장 및/또는 췌장은 골반 부위에 이식될 수 있으며, 간을 우회하는 방식으로 이식될 수 있다. 대상체 자신의 신장 및/또는 췌장은 선택적으로 제거될 수 있다. 대상체 및 이식된 장기 모두에 대한 생존율이 높다. 동시 췌장/신장 이식, 및 신장 이식 후 췌장 이식은 신장 이식 단독에 비해 이식된 신장의 건강을 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 췌장 이식이 성공하면, 글루코스 수준은 이식 후 수년간 조절될 수 있다.

그러나, 장기 이식의 한 가지 단점은 이식된 장기의 거부 반응을 예방하거나 또는 줄이기 위해 면역억제제를 사용한다는 것이다. 면역억제제 요법은 이식 절차 전에 시작될 수 있으며, 일반적으로 대상체의 남은 생애 동안 계속된다. 면역억제제의 전신 사용은 장기 이식의 성공을 위해 필요할 수 있지만, 이러한 약물은 질병 및 감염에 대한 신체의 저항력을 약화시키고, 골다공증 및 골수 억제와 같은 장기적인 부작용과 관련이 있다. 더욱이, 장기 이식이 침습적 절차라는 점을 감안할 때, 이들은 본질적으로 외과적 위험과 관련이 있다.

전체 또는 부분 췌장 장기 이식에 대한 대안으로서 또는 이에 추가하여, 예를 들어 간 문맥을 통한 주입에 의해, 췌장 소도 세포 (pancreatic islet cells)가 간으로 제공되었다. 소도 세포의 간으로의 주입은 췌장 절제술과 함께 또는 없이 수행될 수 있다. 소도 세포는 알파 세포, 베타 세포 및 델타 세포를 포함한다. 알파 세포는 간으로부터 글루코스를 방출하고, 지방 조직으로부터 지방산을 방출하는 호르몬인 글루카곤을 생성하고; 베타 세포는 인슐린을 생성하며; 델타 세포는 내분비계를 조절하고 신경 전달 및 세포 증식에 영향을 미치는 소마토스타틴을 생성한다. 소도 세포의 간으로의 주입은 대상체의 결과를 개선하지만, 소도 세포의 간 주입 후 인슐린으로 치료한 당뇨병 환자는 인슐린 치료로 인해 저혈당증이 될 수 있으며, 이는 대상체가 인슐린 치료에 대한 불내성이 될 수 있다. 소도 세포의 간으로의 주입은 또한 침습적 절차 (예: 투관침 배치, 투관침을 통한 카테터 위치 지정, 및 카테터를 통한 소도의 정맥내 점적 주입)가 필요하다.

췌장 소도 세포는 또한 알기네이트 마이크로비드 (alginate microbeads) 내에 배치되었으며, 소도 세포 층은 알기네이트 겔 시트에 통합되었고; 그 다음에 마이크로비드 또는 시트를 간에 이식하였다. 그러나, 일부 경우에, 이러한 치료는 혈전증을 유발하였다. 또한, 면역 세포 (예: 대식세포)가 알기네이트 마이크로비드 또는 시트 및 그 안의 세포를 공격하여 파괴하는, 면역 반응이 다양한 경우에 발생하였다.

췌장 소도 세포는 또한 ePTFE (expanded polytetrafluoroethylene) 파우치에 넣어 피하로 이식하였다. 그러나, 일반적으로, 파우치 가장자리 부근의 세포만이 신체로부터 충분한 산소 및 영양소를 공급받으며, 파우치내 더 내부의 세포는 사멸할 것이다. 더욱이, 상기 파우치는 섬유증 발생을 겪을 것이다 (예: 관절 상의 섬유성 캡슐 형성, 또는 신체의 다른 섬유아세포 면역 또는 염증 반응과 유사한 방식으로 커버됨). 그 다음에, 상기 소도 세포는 신체로부터 정보를 받을 수 없으므로, 체내 이용할 수 있는 글루코스 수준을 알 수 없었다. 이러한 지식이 없으면, 세포는 인슐린을 생성하기 시작하여, 체내에서 심각한 문제를 일으킬 것이다.

상기 설명한 신장 및 췌장 병태에 대한 기술 및 치료는 언급된 바와 같이 많은 단점을 가지고 있다. 당뇨병 및 췌장염에 추가하여, 세포 요법을 사용하는 다른 병태는 장애를 겪게되어, 이들이 널리 사용되는 것을 막는다. 예를 들어, 암, 자가면역 질환 및 신경계 장애와 같은 병태에는 치료 계획의 일부로서 세포 요법을 포함할 수 있다. 그러나, 세포 생존력을 보존하는 환경을 유지하는 능력은 어려운 과제였다. 또한, 많은 치료에서, 세포를 정맥내로 투여하므로, 병원 또는 진료소를 방문해야 하므로, 특히 여러 번 투여해야 하는 경우 불편하다.

현재의 세포 전달 치료 및 기술이 직면한 문제를 감안할 때, 전신 면역억제 치료를 사용하지 않고, 세포가 이의 표적 부위에 도달할 때까지 및 그 이후에도 세포 생존력을 유지하는 방식으로, 최소 침습 또는 침습적 절차 없이, 보다 편리한 방식으로 세포를 전달하는 방법을 갖는 것이 유익할 것이다.

요약

본원에는 다양한 타입의 세포를 체내로 전달하기 위한 세포 전달 물품이 기재된다. 세포 전달 물품은 주변 조직에 통합되어 세포 생성물을 발현하도록 하는 방식으로 전달될 수 있다. 추가로, 세포 전달 물품은 이러한 통합이 발생하도록 하는 기간 동안 영양소 및 산소를 제공함으로써 세포를 지지할 수 있다. 세포 전달 물품은 바이오-고스트 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 이는 면역계에 의해 인식되는 것을 방지하고, 및/또는 영양소 및 산소가 세포 전달 물품에 들어가서 세포에 도달하는 것을 방해하는 섬유성 조직의 발생을 최소화하거나 또는 방지한다. 세포 전달 물품을 조직 부위로 전달하는 방법 및 세포 전달 물품을 투여하는 방법이 또한 본원에 기재된다.

일반적으로 하기 단계를 포함하는, 세포를 조직 부위에 전달하는 방법이 또한 본원에 기재된다: 1) 세포 전달 물품을 대상체의 체내로 도입하는 단계로서, 상기 세포 전달 물품은 저장소 (reservoir)내 세포를 포함하는 것인 단계; 2) 상기 저장소 내에 배치된 매질 중에 세포 전달 물품에서 생성된 산소로 세포를 유지 또는 지지하는 단계; 및 3) 바이오-고스트 코팅을 사용하여 대상체의 면역계에 의한 세포 전달 물품의 적어도 일부의 인식을 방지하는 단계. 상기 방법은 전달 보조 기구 (delivery assist mechanism)를 사용하여 조직 부위에 세포 전달 물품을 이식, 부착 또는 유지하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 통합 후 또는 통합과 동시에, 상기 방법은 세포에 의한 세포 생성물의 발현을 포함할 수 있다.

세포 전달 물품의 대상체의 체내로의 도입은 경구 또는 비경구로 달성될 수 있다. 비경구 전달은 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 경막내, 안구내 및 관절내 경로를 포함할 수 있다. 세포 전달 물품은 또한 피부, 점막 표면, 또는 화상 또는 상처의 표면에 대한 국소 적용에 의해 도입될 수 있다.

본원에는 대상체에게 세포를 투여하는 방법이 추가로 기재된다. 상기 방법은 일반적으로 하기 단계를 포함한다: 1) 치료 요법이 투여 일정을 포함하는, 병태에 대한 치료 요법 (treatment regimen)을 제공하는 단계; 및 2) 상기 투여 일정에 따라 투여 제형으로 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 도스 (dose)를 투여하는 단계. 본원에서 하나 이상의 세포 전달 물품은 세포, 및 세포를 지지하기 위한 매질 및 산소 공급을 포함한다. 상기 세포 전달 물품은 의도된 전달 경로에 적합한 투여 제형으로 제공된다.

도 1A, 1B, 1C, 및 1D는 세포 전달 물품의 구체예를 도시한다.
도 2는 세포 전달 물품의 일 구체예를 도시한다.
도 3은 세포 전달 물품의 일 구체예를 도시한다.
도 4A, 4B, 4C, 및 4D는 세포 전달 물품의 구체예를 도시한다.
도 5는 세포 전달 물품 및 제조 방법의 일 구체예를 도시한다.
도 6은 세포 전달 물품 및 제조 방법의 일 구체예를 도시한다.
도 7A 및 7B는 전달 보조 기구를 포함하는 세포 전달 물품의 구체예를 도시한다.
도 8A 및 8B는 세포 전달 물품 상에 배치된 전달 보조 기구의 구체예를 도시한다.
도 9A 및 9B는 세포 전달 물품 상에 배치된 전달 보조 기구의 구체예를 도시한다.
도 10은 세포 전달 물품 상에 배치된 바이오-고스트 코팅의 일 구체예를 도시한다.
도 11은 세포 전달 물품의 저장소의 외벽 상에 배치된 바이오-고스트 코팅의 일 구체예를 도시한다.
도 12는 세포 전달 물품에 위치될 저장소 상에 배치된 바이오-고스트 코팅의 일 구체예를 도시한다.
도 13은 세포 전달 물품의 일 구체예를 도시한다.
도 14는 콜라겐 섬유 상의 P-15 세포 결합 도메인을 도시한다.
도 15A 및 15B는 생체모방 코팅 (biomimetic coating)이 있는 경우 및 없는 경우 멤브레인 상의 세포들의 이동을 비교하는 주사 전자 현미경 사진 (SEM)이다.
도 16은 쉘의 일 구체예를 도시한다.
도 17A는 쉘에 배치된 플러그의 일 구체예를 도시한다.
도 17B는 쉘에 배치된 플러그의 일 구체예를 도시한다.
도 18은 바이오-고스트 물질로 코팅된 멤브레인 튜브의 일 구체예를 도시한다.
도 19는 쉘에 배치된 멤브레인 튜브의 일 구체예를 도시한다.
도 20A는 멤브레인 튜브에 배치된 겔 매질의 일 구체예를 도시한다.
도 20B는 멤브레인 튜브에 혼합된 겔 매질의 일 구체예를 도시한다.
도 21은 쉘내 2개의 플러그 및 멤브레인 튜브의 일 구체예를 도시한다.
도 22는 밀봉된 세포 전달 물품의 일 구체예를 도시한다.
도 23은 밀봉된 챔버에 배치된 밀봉된 세포 전달 물품의 일 구체예를 도시한다.
도 24A 및 24B는 세포 전달 물품을 위한 전달체의 일 구체예를 도시한다.

상세한 설명

본 개시내용에서 사용되는 경우, 용어 "예컨대", "가령", "예를 들어", "일례로", "또 다른 예로", "예", "예로서" 및 "등"은 하나 이상의 비-제한적인 예(들)의 목록이 선행되거나 또는 후속되는 것을 나타내고; 열거되지 않은 다른 예가 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원에서 사용된, 단수 용어 "a", "an", 및 "the"는 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함할 수 있다. 단수의 대상에 대한 지칭은 "하나 및 단 하나"를 의미하는 것으로 명시적으로 언급되지 않는 한, "하나 이상"을 의미하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된, 용어 "세트 (set)"는 하나 이상의 대상의 집합을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, 대상들의 세트는 단일 대상 및 다수의 대상들을 포함할 수 있다.

용어 "일 구체예에서" 또는 이의 변형 (예: "다른 구체예에서" 또는 "하나의 구체예에서")은 본원에서 적어도 하나의 구체예에서의 사용을 지칭하며, 어떠한 경우에도 본 개시내용의 범위를 기재된 구체예만으로 제한하지 않는다. 따라서, 개별 구체예에 각각 기재된 성분들은 함께 사용되는 것으로 명시적으로 기재되지 않고 단일 구체예에서 함께 사용될 수 있고, 일 구체예에 기재된 성분은 함께 사용되는 것으로 명시적으로 기재되지 않고 다른 구체예에 통합될 수 있다.

용어 "성분 (component)"은 본원에서 논의 중인 장치 또는 제제를 함께 구성하는 하나 이상의 항목들의 세트 중 하나의 항목을 지칭한다. 성분은 고체, 분말, 겔, 플라즈마, 유체, 기체 또는 다른 형태일 수 있다. 예를 들어, 장치는 장치를 구조화 (structured)하기 위해 함께 조립되는 다수의 고체 성분들을 포함할 수 있으며, 장치 내에 배치된 겔 성분을 추가로 포함할 수 있다. 다른 예를 들어, 제제를 제조하기 위해 함께 혼합되는 2개 이상의 분말 및/또는 유체 성분들을 제제가 포함할 수 있다. 용어 "프레이밍 부분 (framing portion)"은 본원에서 장치의 형상, 예컨대 세포 전달 물품의 형상 또는 플러그의 형상을 정의하는 하나 이상의 성분을 지칭한다. 프레이밍 부분은 제조 후에 구조를 변경하여, 장치의 형상을 변경할 수 있다.

용어 "디자인 (design)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "디자인하는" 및 "디자인된")은 본원에서 디자인과 관련된 공차 (tolerances)의 추정치 (예: 성분 공차 및/또는 제조 공차) 및 디자인에 의해 발생할 것으로 예상되는 환경 조건의 추정치 (예: 온도, 습도, 외부 또는 내부 주위 압력, 외부 또는 내부 기계적 압력 또는 응력, 제품의 수명, 체액 및 조직의 생리학, 신체 화학, 생물학적 조성 및/또는 화학적 조성, pH, 종 (species), 식단, 건강, 성별, 연령, 조상, 질병, 조직 손상, 보관 수명, 또는 이들의 조합)를 기반으로 특성을 디자인에 의도적으로 통합하는 것을 지칭하고; 전달 전 및/또는 후의 실제 공차 및 환경 조건은 이러한 디자인된 특성에 영향을 미칠 수 있으므로 동일한 디자인을 가진 상이한 성분 또는 장치는 이러한 디자인된 특성과 관련하여 상이한 실제 값을 가질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 디자인은 또한 디자인에 대한 변형 또는 수정, 디자인에 따라 구조화된 성분 또는 장치, 및 제조된 후 성분 또는 장치에서 구현된 디자인 수정을 포함한다.

성분 또는 장치와 관련된 용어 "제조" 또는 이의 문법적 변형 (예: "제조하는" 및 "제조된")은 전체 또는 부분적으로 수동으로 만들거나, 또는 전체 또는 부분적으로 자동화 방식으로 만드는지에 관계 없이, 성분 또는 장치를 만드는 것을 지칭한다.

용어 "구조화된 (structured)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "구조" 또는 "구조화하는")은 본원에서 개념 또는 디자인이 서면으로 기록되었는지 여부와 관계 없이, 개념 또는 디자인 또는 이의 변형 또는 이에 대한 수정 (이러한 변형 또는 수정이 제조 전, 중 또는 후에 발생하는지 여부)에 따라 성분 또는 장치가 제조되는 것을 지칭한다.

용어 "신체 (body)"는 본원에서 임의의 생명체 영역 (life-form domain) 또는 비-생명체 영역 (non-life-form domain)의 구성원을 지칭한다. 본원의 일부 예는 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품이 적용될 수 있는 대상체의 범위를 제한하지 않고, 편의상 동물계 해부학적 구조 (animalia anatomy) 및 상태 (conditions)를 지칭한다.

용어 "대상체 (subject)"는 본원에서 세포 전달 물품이 위치되거나 또는 위치되도록 의도된 신체를 지칭한다. 몇 가지 예로서: 인간과 관련하여, 대상체는 의료 전문가의 치료를 받는 환자일 수 있고; 식물상 (flora)과 관련하여, 대상체는 식물일 수 있으며; 박테리아와 관련하여, 대상체는 박테리아 콜로니일 수 있고; 무생물과 관련하여, 대상체는 오일 유출물 또는 폐기물 처리 슬러지일 수 있다. 다른 예가 본 개시내용의 범위 내에 있다.

용어 "조직 부위 (tissue site)"는 본원에서 세포 전달 물품이 위치되거나 또는 위치되도록 의도된 부위 (예: 복막, 심장, 간, 위장 (GI) 관, 안구, 뇌, 피부, 다른 장기, 피하 조직, 간질 조직, 결합 조직, 또는 동물 신체의 다른 부분)에서 체내 임의의 위치를 지칭한다. 세포 전달 물품은 특정 조직 부위에 위치하도록 구조화될 수 있고, 구조화된 조직 부위로 전달되거나, 또는 구조화되지 않은 조직 부위로 전달되거나, 또는 의도하지 않은 조직 부위에 부주의하게 전달될 수 있다. 상기 조직 부위는 위치 지정전 디자인되거나 또는 의도된 조직 부위 뿐만 아니라 위치 지정후 현재 조직 부위를 지칭하며; 세포 전달 물품이 초기 조직 부위로부터 이동하는 경우, 이동 경로를 따라 현재 위치에 있는 조직이 또한 조직 부위로 지칭된다. 세포 전달 물품은 분해 및/또는 신체로부터 배출될 때까지 조직 부위에 남아 있다.

용어 "생물학적 물질 (biological matter)"은 본원에서 혈액, 조직, 체액, 효소 및 다른 신체 분비물을 지칭한다. 용어 "소화 물질 (digestive matter)"은 본원에서 동물 신체의 GI 관을 따라 존재하는 생물학적 물질, 및 GI 관을 횡단하는 다른 물질 (예: 소화되지 않거나 또는 소화된 형태의 음식물)을 지칭한다.

용어 "섭취 (ingest)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "섭취하는" 및 "섭취한")은 본원에서 삼키거나 또는 위에 저장하는 다른 수단에 의해 (예: 내시경에 의한 위로의 저장 또는 포트를 통해 위로의 저장에 의해), 위로 섭취하는 것을 지칭한다.

용어 "유체 (fluid)"는 본원에서 액체를 지칭하며, 수분 및 습도를 포함한다. 용어 "유체 환경 (fluidic environment)"은 본원에서 하나 이상의 유체가 존재하는 환경을 지칭한다. 일 구체예에서, 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품은 체내에 배치되도록 구조화되고, 따라서 생물학적 물질 또는 소화 물질이 유체 환경을 초래한다.

용어 "분해하다 (degrade)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "분해하는 (degrading)", "분해된 (degraded)" 및 "분해 (degradation)")은 본원에서 예컨대 용해, 화학적 분해 (생분해 포함), 부패 (decomposition), 화학적 변형, 기계적 분해 또는 붕해에 의한 약화, 부분적 분해, 또는 완전 분해를 지칭하며, 이는 또한 제한 없이, 용해 (dissolving), 부서 뜨림 (crumbling), 변형 (deforming), 위축 (shriveling), 또는 수축 (shrinking)을 포함한다. 용어 "비-분해성 (non-degradable)"은 기대된 환경에서 최소한의 기대된 기간 동안 분해가 최소화되거나, 또는 특정 허용 가능한 디자인 퍼센트 내에서 발생할 것이라는 기대를 지칭한다.

용어 "분해율 (degradation rate)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "분해 속도 (rate of degradation)")은 본원에서 물질이 분해되는 속도를 지칭한다. 특정 구현에서 물질의 디자인된 분해율은 표적 조직 부위에서 기대되는 조건 (예: 생리학적 조건)에서 물질이 분해될 것으로 기대되는 속도로 정의될 수 있다. 특정 구현을 위해 디자인된 분해 시간은 디자인 목적 (예: 파손 (breach))을 달성하기에 충분한 완전 분해까지의 디자인된 시간 또는 부분 분해까지의 디자인된 시간을 지칭할 수 있다. 따라서, 디자인된 분해 시간은 세포 전달 물품에 특이적일 수 있고, 및/또는 표적 조직 부위에서 기대되는 조건에 특이적일 수 있다. 디자인된 분해 시간은 짧거나 또는 길 수 있으며, 대략적인 시간, 최대 시간 또는 최소 시간의 측면에서 정의할 수 있다. 예를 들어, 성분에 대해 디자인된 분해 시간은 분 (minutes)과 관련하여 약 1분, 1분 미만, 1분 초과, 약 5분, 5분 미만, 5분 초과, 약 30분, 30분 미만, 30분 초과 등; 또는 시간 (hours)과 관련하여 약 1시간, 1시간 미만, 1시간 초과, 약 2시간, 2시간 미만, 2시간 초과 등; 또는 일 (days)과 관련하여 약 1일, 1일 미만, 1일 초과, 약 1.5일, 1.5일 미만, 1.5일 초과, 약 2일, 2일 미만, 2일 초과 등; 또는 주 (weeks)와 관련하여 약 1주, 1주 미만, 1주 초과, 약 2주, 2주 미만, 2주 초과, 약 3주, 3주 미만, 3주 초과 등; 또는 개월 (months)과 관련하여 약 1개월, 1개월 미만, 1개월 초과, 약 2개월, 2개월 미만, 2개월 초과, 약 6개월, 6개월 미만, 6개월 초과 등; 또는 년 (years)과 관련하여 약 1년, 1년 미만, 1년 초과, 약 2년, 2년 미만, 2년 초과, 약 5년, 5년 미만, 5년 초과, 약 10년, 10년 미만, 10년 초과 등; 또는 다른 디자인된 분해 근사치 시간, 최소 시간, 또는 최대 시간일 수 있다. 디자인된 분해 시간은 제한된 범위의 측면에서 정의될 수 있다. 예를 들어, 디자인된 분해 시간은 약 12-24 시간, 약 1-6 개월, 약 1-2 년의 범위, 또는 다른 범위일 수 있다.

용어 "실질적으로 (substantially)" 및 "약 (about)"은 본원에서 작은 편차를 서술 및 설명하기 위해 사용된다. 예를 들어, 수치와 조합하여 사용되는 경우, 상기 용어는 상기 값의 ±10% 이하, 예컨대 ±5% 이하, ±4% 이하, ±3% 이하, ±2% 이하, ±1% 이하, ±0.5% 이하, ±0.1% 이하 또는 ±0.05% 이하의 편차를 지칭할 수 있다.

본원에서 사용된, 숫자의 범위는 해당 범위내 임의의 숫자, 또는 하위-범위내 최소 및 최대 숫자가 해당 범위 내에 속하는 경우 임의의 하위-범위를 포함한다. 따라서, 예를 들어 "< 9"는 9 미만의 임의의 숫자, 또는 하위-범위의 최소값이 0 이상이고 하위-범위의 최대값이 9 미만인, 숫자의 임의의 하위-범위를 지칭할 수 있다.

양, 비율 및 다른 수치는 때때로 범위 형식으로 본원에 제시될 수 있다. 이러한 범위 형식은 편의성 및 간결성을 위해 사용되며, 범위의 한계로 명시적으로 지정된 수치를 포함할 뿐만 아니라, 각 수치 및 하위-범위가 명시적으로 지정되는 경우와 같이 해당 범위내 포함된 모든 개별 수치 또는 하위-범위를 포함하는 것으로 유연하게 이해되어야 한다. 예를 들어, 약 1 내지 약 200의 범위의 비율은 약 1 및 약 200의 명시적으로 인용된 한계를 포함할 뿐만 아니라, 약 2, 약 3, 및 약 4와 같은 개별 비율 및 약 10 내지 약 50, 약 20 내지 약 100 등과 같은 하위-범위를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

사용된 특정 측정 단위는 본원에서 하기와 같이 약어로 표시될 수 있다: 나노미터 ("nm"), 마이크로미터 ("μm"), 밀리미터 ("mm") 및 센티미터 ("cm").

본원에 기재된 세포 전달 물품은 다양한 타입의 세포를 체내로 전달하기 위한 플랫폼 (platform)으로서 기능할 수 있다. 세포 전달 물품은 세포가 주변 조직에 통합되고 세포 생성물을 발현하도록 하는 방식으로 전달될 수 있다. 세포 및/또는 이의 세포 생성물은 병태 또는 질병을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 세포 전달 물품은 일반적으로 일정 기간 동안 세포 생존력을 유지할 수 있다. 세포 전달 물품은 세포 전달 물품이 면역계에 의해 인식되는 것을 방지하고, 및/또는 영양소 및 산소가 세포 전달 물품에 들어가서 세포에 도달하는 것을 방해하는 섬유증 발생을 최소화하거나 또는 방지하는 코팅을 추가로 포함할 수 있다. 세포 전달 물품을 조직 부위로 전달하는 방법 및 세포 전달 물품을 투여하는 방법이 또한 본원에 기재된다.

본 개시내용의 도면 및 논의로부터 명백해지는 다른 이점 및 유익 중에서, 본 개시내용에 포함되는 세포 전달 물품의 구체예는 하기 이점 및 유익 중 하나 이상을 제공한다:

세포 전달 물품은 세포 전달 물품의 제조 후 및 적어도 세포가 조직 부위로 통합될 때까지 세포 전달 물품내 세포의 생존력을 유지하기 위한 산소 공급 (oxygen supply)을 함유한다.

면역억제제 요법은 세포 전달 물품의 전달 전, 전달 중 또는 전달 후에 필요하지 않다. 따라서, 세포 전달 물품은 광범위한 병태에 대한 치료, 및 면역억제제 요법을 피하는 것이 바람직한 광범위한 대상체에서 사용될 수 있다.

세포 전달 물품은 세포 전달 물품의 코팅된 부분을 면역계에 효과적으로 보이지 않게 하는 생체활성 (bioactive), 생체불활성 (bioinactive), 생체비활성 (bioinert) 또는 생체반응성 (bioresponsive) 코팅을 포함한다 (각각 및 임의의 이러한 코팅은 본원에서 "바이오-고스트 (bio-ghost)" 코팅으로 지칭되며, 바이오-고스트 코팅을 사용하여 세포 전달 물품의 일부를 숨기는 작용을 본원에서 "바이오-고스팅 (bio-ghosting)"으로 지칭함). 예를 들어, 바이오-고스트 코팅은 살아있는 조직, 생물체 또는 세포로부터 반응을 유도하는 생체활성 물질 (bioactive material), 생물학적 시스템에서 반응을 유도하는 생체유도 물질 (bioinductive material), 생물학적 시스템과 상호작용하는 생체 물질 (biomaterial), 또는 신체의 천연 구조를 모방하는 생체모방 물질 (biomimetic material)을 포함할 수 있다.

세포 전달 물품은 세포 전달 물품을 커버할 수 있고 세포 전달 물품내 세포가 신체로부터 산소 및 영양소 공급을 수용하는 것을 차단할 수 있는 섬유증의 발생을 회피한다. 일 구체예에서, 바이오-고스트 코팅은 섬유화 반응을 회피하기 위해 세포 전달 물품 상에 배치된다.

세포 전달 물품은 신체의 조직 부위로부터의 신체 세포를 바이오-고스트 코팅에 결합하도록 끌어 당겨서 세포 전달 물품이 신체의 면역계에 신체의 일부인 것처럼 보이도록 한다. 그러면 신체 세포는 세포 전달 물품에 함유된 세포에 산소 및 영양소를 제공할 수 있다.

세포 전달 물품은 세포 전달 물품내 함유된 세포에 대한 신체 면역 반응의 유발을 회피한다.

간질액 (interstitial fluid)이 세포 전달 물품내 세포에 도달할 수 있다. 예를 들어, 세포 전달 물품이 소도 세포를 포함하는 일 구체예에서, 소도 세포는 체내 글루코스 수준을 결정하고, 적절하게 반응할 수 있다.

산소 및 영양소가 세포 전달 물품내 대부분의 세포에 도달한다 (예: 파우치의 경우에서와 같이 가장자리의 세포에 도달하는 것으로 제한되지 않음).

이식된 세포에 충분한 산소 및 영양소가 관류되어 세포가 공여체로부터 분리되는 시간 및 세포가 대상체 체내에 배치되는 시간 사이에 생존할 수 있다.

세포 전달 물품

본원에 기재된 바와 같은 세포 전달 물품은 캐비티 (cavity)를 정의하도록 구조화된다. 저장소 (reservoir)는 캐비티 내에 배치되거나 또는 정의되며, 세포는 저장소 내에 배치된다. 플러그 (plug)는 캐비티 내에 배치되고, 저장소와 화학적으로 소통 (chemical communication)한다. 상기 플러그는 세포 전달 물품이 체내 조직 부위에 위치되기 전 일정 시간 동안, 일부 구체예에서는 세포 전달 물품이 조직 부위에 위치된 후 일정 시간 동안 세포를 지지하는데 보조하도록 구조화된 산소 공급을 포함할 수 있다. 매질 (medium)은 저장소 내에 배치될 수 있다. 상기 매질은 예를 들어 세포를 이동으로 인한 손상으로부터 보호하기 위한 완충 환경을 제공함으로써 및/또는 세포를 생존 가능한 상태로 유지하기 위해 영양소 및/또는 다른 물질을 제공함으로써, 세포를 물리적으로 지지하는데 보조하도록 구조화될 수 있으며; 상기 매질은 추가로 또는 대안으로서 세포에 대한 신체의 면역 반응을 최소화하거나 또는 방지하는 물질을 포함할 수 있다. 조직 부위에 세포 전달 물품의 이식, 부착 및/또는 유지를 돕기 위해 구조화된 전달 보조 기구 (delivery assist mechanism)가 제공될 수 있다. 바이오-고스트 코팅은 세포 전달 물품을 전체적으로 또는 부분적으로 커버할 수 있고, 상기 바이오-고스트 코팅은 세포 전달 물품 또는 이의 일부에 대한 신체의 면역 반응을 최소화하거나 또는 방지하도록 구조화된다.

세포 전달 물품은 임의의 적절한 크기 및 형상을 가질 수 있다. 이러한 특성은 전달을 위한 의도된 조직 부위, 세포 전달 물품당 전달될 세포의 용량 (예: 세포의 수, 중량 또는 부피) 및 투여 경로와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 세포 전달 물품의 단면 치수는 약 1 μm 내지 약 1000 μm의 범위일 수 있고, 세포 전달 물품의 길이는 약 2 μm 내지 약 50 cm의 범위일 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품의 직경은 약 1.7 μm이고, 세포 전달 물품의 길이방향 측정은 약 5.5 μm이다. 세포 전달 물품의 단면 형상은 실질적으로 원형 또는 다른 타원형, 또는 실질적으로 직사각형 또는 삼각형 또는 다른 다각형 형상일 수 있거나, 또는 단면 형상은 불규칙할 수 있다. 단면 형상 및 둘레는 세포 전달 물품의 길이를 따라 가변할 수 있다.

저장소

세포 전달 물품 내에 포함된 저장소는 저장소 외벽을 포함한다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품의 벽은 저장소 외벽을 구성하여, 세포 전달 물품의 벽은 저장소의 외부 치수를 정의한다. 일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 세포 전달 물품의 다른 벽과 분리되어 있다.

상기 저장소 외벽은 세포 전달 물품의 나머지 부분의 벽과 유사한 단면 형상 및 둘레를 가질 수 있거나, 또는 단면 형상 및/또는 둘레가 세포 전달 물품의 나머지 부분의 벽과 상이할 수 있다. 일 구체예에서, 저장소 외벽의 둘레는 코팅 (예: 바이오-고스트 코팅)이 저장소 외벽 상에 배치되는 경우, 세포 전달 물품의 나머지 부분의 벽의 둘레보다 작으며, 저장소 외벽의 둘레는 세포 전달 물품의 나머지 부분의 벽의 둘레와 거의 동일하다.

상기 저장소 외벽은 강성 (rigid), 반-강성 (semi-rigid), 가요성 (flexible) 또는 이들의 조합일 수 있다. 예를 들어, 세포 전달 물품에 대항하는 힘을 겪을 수 있는 치료 위치에서, 저장소 외벽이 저장소내 세포를 손상으로부터 보호하도록 저장소 외벽은 반-강성 내지 강성으로 구조화될 수 있다. 다른 예에서, 세포 전달 물품에 대해 상당한 힘을 가할 것으로 기대되지 않는 대부분의 유체 환경의 경우 저장소 외벽은 가요성 벽을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품은 저장소 주위에 강성 또는 반-강성 프레이밍 부분 (framing portion)을 갖고, 상기 프레이밍 부분 위, 프레이밍 부분 아래, 또는 프레이밍 부분 내에 배치된 가요성 커버링 (covering)을 갖는 저장소 외벽을 포함한다.

일반적으로, 프레이밍 부분의 디자인 및 세포 전달 물품 및 이의 저장소에 대한 물질 선택은 저장소 외벽의 강성 (rigidity)을 정의한다. 추가로, 제조 공정 능력은 저장소 외벽이 더 강성이거나 또는 덜 강성이 되게 하는 물질(들)의 선택으로 이어질 수 있다.

상기 저장소 외벽은 다공성 (porous)이다. 예를 들어, 상기 저장소 외벽의 세공 (pores)의 크기는 물 (예: 조직 부위의 생물학적 물질 또는 소화 물질에 존재하는 물), 산소, 영양소 및 다른 세포 생존 인자가 저장소 내로 통과할 수 있지만, 면역 세포의 저장소 내로의 통과를 차단하도록 하는 크기일 수 있다. 일 구체예에서, 저장소 외벽의 세공은 세포 생존 인자가 체내로부터 저장소로 통과할 수 있도록 약 0.1 nm 초과의 직경을 갖는다. 일 구체예에서, 저장소 외벽의 세공은 호중구, 호산구, 호염기구, 거대 림프구 (large lymphocytes) 및 단핵구가 체내로부터 저장소로 들어가는 것을 차단하기 위해 약 10 μm 미만의 직경, 또는 소 림프구 (small lymphocytes)를 추가로 차단하기 위해 약 7 μm 미만의 직경을 갖는다.

일 구체예에서, 저장소 외벽의 세공의 크기는 세포에 의해 발현된 세포 생성물이 저장소로부터 체내로 통과할 수 있는 크기이다. 소도가 저장소 내에 함유된 일 구체예에서, 저장소 외벽의 세공은 소도에 의해 생성된 글루카곤, 인슐린 및 소마토스타틴이 저장소로부터 체내로 통과할 수 있도록 약 0.2 μm 초과의 직경을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 멤브레인이거나, 또는 이를 포함한다. 일 구체예에서, 소듐 또는 포타슘 클로라이드의 여과 가능한 (leachable) 나노입자를 멤브레인에 부가한 다음에, 상기 멤브레인을 물에 침지시켜서 염을 제거하여, 멤브레인에 세공을 남긴다. 일 구체예에서, 멤브레인은 관형 구조 (tubular structure)로 형성된다.

일 구체예에서, 세공 크기에 관계없이, 저장소 외벽은 저장소 내에 원하지 않는 물질 (예: 면역 세포, 바이러스, 박테리아 등)을 단방향으로 흐르도록 하여 원하지 않는 물질이 존재하는 경우 저장소 밖으로 흐를 수 있지만, 저장소 내로 흐르지는 않는다. 일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 항미생물제, 항바이러스제, 및/또는 항-면역억제제 멤브레인 또는 코팅을 포함한다.

상기 세공은 저장소 외벽에 임의의 적절한 방식으로 배열될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 세공은 저장소 외벽 전체에 걸쳐 균일하게 이격되어 있다. 일 구체예에서, 상기 세공은 저장소 외벽에 패턴으로 배열되어 있다. 패턴은 저장소 외벽을 따라 대칭적으로 또는 비대칭적으로 이격된 세공의 그룹을 포함할 수 있다. 저장소 외벽의 특정 부분에 더 큰 분자의 흐름을 제한하기 위해, 패턴은 저장소 외벽의 하나 이상의 영역에서 제1 치수 (예: 직경)를 갖는 세공 및 저장소 외벽의 다른 영역에서 제2 더 작은 치수 (예: 직경)를 갖는 세공을 포함할 수 있다.

상기 저장소 외벽은 전체적으로 또는 부분적으로 생체적합성 물질, 예를 들어 생체적합성 폴리머 또는 생체적합성 금속으로부터 형성될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 저장소 외벽을 형성하기 위해 사용된 물질(들)은 일반적으로 분해 가능하고, 세포 전달 물품이 조직 부위에 위치된 후의 시간까지 저장소 외벽을 제공하는 속도로 분해되도록 구조화된다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 효과적으로 자가이식편 (autograft)이며: 상기 세포 전달 물품은 자가 세포 (대상체 자신의 신체 유래의 세포 또는 대상체 자신의 신체 유래의 세포로부터 클로닝 또는 카피된 세포)를 함유하고; 세포가 조직 부위에 통합된 후에, 세포 전달 물품의 프레이밍 부분 (저장소 외벽 포함)은 면역억제제 반응으로부터 자가 세포를 보호하기 위해 필요하지 않을 수 있으며, 프레이밍 부분은 조직 부위에 도달한 후에 빠르게 분해되도록 구조화될 수 있다 (예: 몇 초, 몇 분, 몇 시간, 며칠 또는 몇 주 이내).

일 구체예에서, 상기 저장소 외벽을 형성하는데 사용되는 물질(들)은 일반적으로 분해되지 않는다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 효과적으로 동종이식편 (allograft)이며: 상기 세포 전달 물품은 (공여자 신체로부터의) 동종이형 세포 (allogeneic cells)를 함유하고; 세포가 조직 부위에 통합된 후에, 면역억제제 반응으로부터 동종이형 세포를 보호하기 위해 세포 전달 물품의 프레이밍 부분 (저장소 외벽 포함)이 필요할 수 있으므로, 프레이밍 부분은 조직 부위에 도달한 후에 연장된 시간 동안 (예: 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년 후) 분해되지 않도록 구조화될 수 있다.

일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 분해성 및 비-분해성 물질(들) 모두로부터 형성되고, 저장소 외벽의 일부가 빠르게 분해되고 일부는 더 서서히 분해되거나 또는 현저하게 분해되지 않도록 상기 저장소 외벽이 구조화된다. 일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 조직 부위에 배치된 후 몇 초 또는 몇 분 이내에 분해되는 하나 이상의 분해성 물질의 외부 층, 및 분해에 저항하는 하나 이상의 비-분해성 물질의 내부 층으로 형성되고, 따라서 연장된 시간 동안 저장소 외벽을 유지한다.

여러 치료 타입에 사용되도록 의도된 표준화된 세포 전달 물품은 임의의 치료에 필요한 최장 기간인 시간 기간 후에 분해되도록 구조화되는 것과 같이, 여러 치료 타입 모두에 적합한 시간 프레임 내에 분해되도록 구조화될 수 있다. 예를 들어, 표준화된 세포 전달 물품은 동종이식에 적합한 기간 후에 분해되도록 구조화될 수 있고, 또한 자가 세포를 전달하는데 사용될 수 있다.

저장소 외벽을 형성하는데 사용될 수 있는 물질의 일부 예에는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), ePTFE, 폴리이미드, 폴리설폰, 셀룰로스, 폴리락트산 (PLA), 폴리(글리콜산) (PGA), 또는 PLA 및 PGA의 조합 (예: PLGA 또는 PGLA)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 저장소 외벽은 다공성 폴리이미드이거나 또는 이를 포함한다.

코팅

저장소 외벽은 바이오-고스트 코팅 또는 바이오-고스트 처리를 포함할 수 있으며, 이들 중 각각은 본원에서 편의상 제한 없이 바이오-고스트 코팅으로 지칭된다. 바이오-고스트 코팅은 세포 전달 물품을 수용한 대상체에서 면역 반응의 유발을 방지하도록 구조화된다. 일 구체예에서, 바이오-고스트 코팅은 폴리-1-아르기닌-기반 생체물질을 포함한다. 일 구체예에서, 바이오-고스트 코팅은 생체모방 펩티드를 포함한다. 생체모방 펩티드는 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체인 멀티-암 펩티드 (multi-arm peptide)일 수 있다. 일 구체예에서, 생체모방 펩티드는 P-15 펩티드이다. 일 구체예에서, 바이오-고스트 코팅은 생체모방 칼슘 포스페이트 (Ca-P), 수산화인회석/트리칼슘 포스페이트 (HAp), 결정질 HAp의 나노입자 네트워크, 가스 플라즈마, 다른 바이오-고스트 코팅, 또는 이들의 조합을 포함한다.

바이오-고스트 코팅은 면역억제제로 대상체를 치료하지 않고 여전히 세포 요법을 체내로 전달할 수 있는 능력을 제공한다. 면역억제제는 질병에 대한 감수성이 증가된 대상체를 남길 수 있기 때문에 종종 바람직하지 않다. 따라서, 면역억제제가 필요한 다른 요법 (장기 이식 포함)의 경우보다 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품을 사용하여 광범위한 병태에 대해 훨씬 더 광범위한 대상체 세트에게 세포 요법이 제공될 수 있다.

매질

저장소내 매질은 세포 전달 물품이 대상체에게 투여되고 그의 의도된 조직 부위에 도달할 때까지 세포를 지지하도록 구조화되며, 세포 전달 물품의 저장소 내에 함유된 세포가 조직 부위에 부분적으로 또는 전체적으로 통합된다. 본 문서에서 사용된, 용어 "세포를 지지하다 (support the cells)" 또는 이의 문법적 변형 (예: "세포가 지지된다 (the cells are supported)", "세포를 지지하는 (supporting the cells)" 또는 "지지된 세포 (supported the cells)")은 하기 서비스들 중 하나 이상을 제공하기 위해 물리적 매질을 제공하는 것을 지칭한다: 세포를 손상으로부터 보호 (예: 물품 제조, 배송, 취급 또는 배송 중); 세포를 면역 공격으로부터 보호; 세포에 영양소, 산소 또는 기타 세포 생존 인자를 제공; 세포 전달 물품의 플러그에서 산소 공급 성분과 조합하기 위해 매질로부터의 물을 제공; 세포 전달 물품의 플러그내 산소 공급 성분과 조합하기 위해 매질에 저장된 물을 보충하기 위해 조직 부위로부터의 물을 수용; 세포에 산소 및 영양소를 제공하기 위해 조직 부위로부터의 산소 및 영양소를 수용; 조직 부위에 제공하기 위해 세포로부터의 세포 생성물을 수용; 또는 적용 가능한 다른 서비스.

문구 "조직 부위에 통합된" 또는 이의 문법적 변형은 본원에서 세포 전달 물품내 세포들 중 적어도 일부가 신체로부터의 산소, 영양소 및/또는 다른 세포 생존 인자에 의해 조직 부위에서 유지되는 상태를 지칭한다.

일 구체예에서, 세포가 조직 부위에 통합되는 경우, 상기 세포는 세포 전달 물품으로부터 체내 조직 부위로, 예컨대 세포 전달 물품의 분해 또는 세포 전달 물품의 저장소 외벽의 적어도 일부의 분해에 의해 방출되었고, 상기 세포는 상기 조직 부위내로 적어도 부분적으로 분산되고, 조직 부위에 의해 생존 가능한 상태로 유지된다. 예를 들어, 자가 세포는 세포 전달 물품으로부터 방출될 수 있다. 일 구체예에서, 면역 반응이 동종이형 세포의 방출에 의해 유발되는 것이 바람직한 경우 또는 세포가 면역 세포인 경우와 같이, 동종이형 세포가 세포 전달 물품으로부터 방출될 수 있다.

일 구체예에서, 세포가 조직 부위에 통합되는 경우, 상기 세포는 세포 전달 물품 내에 유지되었고, 저장소 외벽의 세공을 통해 조직 부위로부터 세포 전달 물품으로 들어가는 산소 및 영양소에 의해 유지된다.

매질은 세포 전달 물품의 플러그에서 산소 공급 성분과 계속 반응할 수 있고, 및/또는 세포가 조직 부위에 통합된 후에 세포 전달 물품내 세포에 영양소 및/또는 다른 세포 인자를 계속 제공할 수 있다.

매질에 의한 세포의 지지, 및/또는 세포 전달 물품의 플러그내 산소 공급 성분과 협력하여 세포에 산소를 제공하는 기간은 약 24시간 내지 약 24주 (약 6개월) 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 예를 들어, 상기 매질은 약 24시간 동안, 약 2일 동안, 약 3일 동안, 약 4일 동안, 약 5일 동안, 약 6일 동안, 약 1주 동안, 약 2주 동안, 약 3주 동안, 약 4주 동안, 약 5주 동안, 약 6주 동안, 약 7주 동안, 약 2개월 동안, 약 3개월 동안, 약 4개월 동안, 약 5개월 동안, 약 6개월 등 동안 세포를 적어도 부분적으로 계속 지지하도록 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 세포 전달 물품 (매질 및 산소 공급 성분 포함)은 조직 부위에 통합된 후 1년 이상 동안 세포를 적어도 부분적으로 지지하도록 구조화된다.

상기에 언급된 바와 같이, 매질은 담체 물질 중에 영양소 및 다른 세포 생존 인자를 포함할 수 있고, 및/또는 매질은 저장소내 세포에 대한 신체의 면역억제제 공격에 대한 저항성을 제공할 수 있다. 매질은 예를 들어 콜린, 엽산, 니코틴아미드, 판토텐산, 피리독살, 리보플라빈, 티아민 및 이노시톨과 같은 영양소를 포함할 수 있다. 영양소는 담체 물질 예컨대 알기네이트, 알기네이트 겔, 폴리리신, PLL/폴리-L-오르니틴, 아가로스, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 키토산, 콜라겐, 폴리디알릴디메틸 암모늄 클로라이드, 다른 물질 또는 이들의 조합에 제공될 수 있다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품의 저장소는 최대 1000개의 세포를 함유하도록 구조화된다.

세포 전달 물품내 세포의 투여량 수 (dosage number)는 치료 계획에 따라 선택될 수 있으며; 예컨대 200개 초과, 100개 내지 300개, 500개 미만 등의 세포 전달 물품 구조에 적합한 임의의 수 또는 임의의 범위로부터 선택될 수 있다.

플러그

본원에 기재된 바와 같은 세포 전달 물품은 일반적으로 세포 전달 물품에 의해 정의된 캐비티 (cavity)에 배치된 적어도 하나의 플러그 (plug)를 포함한다. 세포 전달 물품은 적어도 하나의 플러그, 적어도 2개의 플러그, 적어도 3개의 플러그, 적어도 4개의 플러그, 적어도 5개의 플러그 등을 포함할 수 있다. 포함된 플러그의 수는 예를 들어 세포 전달 물품의 크기 및/또는 형상, 세포 전달 물품에 의해 정의된 캐비티의 크기 및/또는 형상, 플러그(들)의 크기 및/또는 형상, 세포 전달 물품에 배치된 저장소내 세포의 수, 및/또는 세포 전달 물품내 세포가 생존력을 유지하기 위해 지지를 필요로 하는 것으로 추정되는 기간에 의존할 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 2개의 플러그를 포함한다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 1개의 플러그를 포함한다.

일 구체예에서, 1개 이상의 플러그 및 저장소가 세포 전달 물품의 캐비티 내에 포함된다.

일 구체예에서, 1개 이상의 플러그(들)를 갖는 세포 전달 물품은 함께 캐비티내 부피를 정의하고, 해당 부피는 저장소이다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품은 다수의 캐비티를 정의하고, 하나 이상의 플러그가 하나 이상의 캐비티에 배치된다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 다수의 저장소 및 하나 이상의 플러그를 포함하고; 각 저장소는 적어도 하나의 플러그와 화학적으로 소통한다.

각 플러그는 플러그의 프레이밍 부분을 형성하는 물질, 및 산소 공급 성분을 포함한다. 일 구체예에서, 플러그는 생체적합성 물질을 포함한다.

일 구체예에서, 플러그의 프레이밍 부분을 형성하는 물질은 임의의 적절한 폴리머를 포함한다. 예를 들어, 폴리머 및 산소 공급 성분을 포함하는 플러그내 폴리머의 중량%는 약 20% 내지 약 80%일 수 있다. 세포 전달 물품이 조직 부위에 도달하는 예상 시간, 세포가 조직 부위에 통합되는 예상 시간, 전달되는 세포 타입, 세포 전달 물품 내에 배치된 세포의 수, 전달 전 세포 전달 물품의 저장 온도, 및/또는 다른 고려사항에 따라 다른 퍼센트가 사용될 수 있다. 추가로, 플러그내 산소 공급 성분에 대한 폴리머의 중량%는 폴리머 내로 및 폴리머를 통한 물의 전달율 (transmission rate), 및/또는 폴리머로부터의 산소 전달율에 적어도 부분적으로 기반할 수 있다.

일 구체예에서, 플러그는 폴리실록산 (실리콘), 폴리설폰, 폴리우레탄, 나일론, 다른 폴리머, 또는 이들의 조합으로 제조된다. 선택된 매질로부터 플러그 내로 및 플러그를 통한 물의 원하는 전달율, 및 플러그를 통한 및 플러그로부터 매질로의 원하는 산소 전달율에 대해 플러그의 물질(들)이 선택된다. 예를 들어, 체내로 전달되기 전에 저온에서 유지되도록 구조화된 세포 전달 물품의 플러그의 물질(들)은 더 높은 온도에서 유지될 세포 전달 물품의 플러그에 사용된 물질(들)에 비해 더 낮은 전달율을 위해 선택될 수 있으며, 이는 상기 저장소내 세포가 더 낮은 온도에서 더 적은 산소를 필요로 할 수 있기 때문이다. 일 구체예에서, 폴리머는 물 및/또는 산소의 전달율을 증가 또는 감소시키는 플러그의 물질 특성을 달성하기 위해 가교된다.

일 구체예에서, 산소 공급 성분은 매질로부터의 물과 반응함으로써 산소를 생성하도록 활성화된다. 예를 들어, 산소 공급 성분은 과산화칼슘, 과산화나트륨, 또는 과산화마그네슘, 기타 산화물 성분, 또는 이들의 2 이상의 조합일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 매질 중 물 분자는 산소 공급 성분과 조합하여 산소를 형성하고, 이는 매질을 가로질러 매질내 세포에 산소를 공급한다. 조직 부위에 세포 전달 물품을 배치한 후에, 저장소 외벽은 물이 조직 부위의 생물학적 물질로부터 저장소로 통과하도록 할 수 있으며, 예를 들어 산소 공급 성분이 고갈될 때까지 세포를 위한 산소로의 전환을 위해 산소 공급 성분을 물과 계속 조합할 수 있다. 조직 부위에 통합시킨 후에, 세포는 산소 공급 성분으로부터 산소를 수용하는 것에 추가로 또는 대안으로서, 저장소 외벽 및 매질을 통해 조직 부위로부터 산소를 수용할 수 있다.

일 구체예에서, 플러그내 산소 공급 성분은 플러그의 프레이밍 부분인 실리콘 덩어리 전체에 투과된 과산화칼슘이다.

전달 보조 기구

본원에 기재된 바와 같은 세포 전달 물품은 전달 보조 기구 (delivery assist mechanism)를 포함하도록 구조화될 수 있다. 전달 보조 기구는 조직 내로 및/또는 조직을 통한 세포 전달 물품의 이동을 촉진하고, 및/또는 의도된 조직 부위에서 세포 전달 물품의 유지를 보조하도록 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 선택된 기간 후에, 예컨대 세포 전달 물품의 조직 부위로의 전달 후에, 또는 세포 전달 물품내 세포가 조직 부위에 통합되도록 하기에 충분한 기간 후에 분해되도록 구조화된다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품은 조직을 통해 전달되도록 구조화되고, 전달 보조 기구는 적어도 세포 전달 물품이 전달될 때까지 분해를 견디도록 구조화된다. 예를 들어, 세포 전달 물품이 조직을 통과하여 체내에 배치되도록 투여 제형으로부터 세포 전달 물품을 배출하기 위한 배출력 (expulsion force)이 사용될 수 있고; 전달 보조 기구는 세포 전달 물품이 투여 제형으로부터 배출되는 순간부터 분해를 시작하고, 조직을 통과하기에 적어도 충분한 시간 (예: 마이크로초, 밀리초, 초, 분 또는 그 이상) 동안 상당한 분해를 견딜 수 있도록 구조화될 수 있다. 다른 예를 들어, 세포 전달 물품은 예를 들어 투관침, 카테터, 바늘, 겸자, 또는 세포 전달 물품의 위치를 지정하고 방출하기 위한 다른 배치 수단을 사용하여 체내로 수동으로 배치될 수 있으며; 전달 보조 기구는 세포 전달 물품이 이의 경로에 배치되기 시작하는 순간부터 분해를 시작하고, 위치에 도달하기에 충분한 기간 (예: 밀리초, 초, 분 또는 그 이상) 동안 상당한 분해를 견딜 수 있도록 구조화될 수 있다. 추가로 예를 들어, 투여 제형은 수동으로 체내로 (예: 투관침, 카테터, 바늘, 겸자 또는 다른 배치 기구에 의해) 배치될 수 있고, 투여 제형은 수동으로 활성화되거나, 또는 세포 전달 물품을 조직으로 배출하기 위해 자가-활성화되며; 전달 보조 기구는 세포 전달 물품이 투여 제형으로부터 배출되는 순간으로부터 분해를 시작하고, 휴지 위치 (resting position)에 도달하기에 충분한 시간 (예: 마이크로초, 밀리초, 초 , 분 또는 그 이상) 동안 상당한 분해를 견딜 수 있도록 구조화될 수 있다.

전달 보조 기구는 조직 내로 및/또는 조직을 통한 세포 전달 물품의 이동을 촉진하기 위해 테이퍼된 단부 (tapered end)를 포함할 수 있다. 테이퍼 (taper)는 테이퍼된 단부의 축에 대해 대칭일 수 있거나, 또는 축을 따라 비대칭일 수 있다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 원추형 (conical)이다. 전달 보조 기구는 날카로운 팁 (sharp tip)으로 구조화될 수 있고, 이는 일 구체예에서 제조 중에 전달 보조 기구에 추가되는 개별 성분이다.

전달 보조 기구 (적용 가능한 경우 팁 (tip) 포함)는 임의의 적절한 물질(들)로 제조될 수 있다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 생체적합성 물질을 포함한다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 폴리에틸렌 옥사이드로 형성된다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 마그네슘으로 형성된 팁을 포함한다 (예: 마그네슘 시트로부터 스탬핑되거나 또는 에칭되거나, 또는 마그네슘으로부터 원하는 형상으로 성형됨).

조직 내로 및/또는 조직을 통한 세포 전달 물품의 이동을 촉진하는 것에 추가로 또는 대안으로서, 전달 보조 기구는 세포 전달 물품이 초기 조직 부위에서, 또는 이와 매우 근접하게 유지되도록 구조화된 치료에서 조직 내에 세포 전달 물품의 유지를 촉진하도록 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 일단 배치되면 세포 전달 물품의 이동을 저항 (예: 제한, 최소화, 방지, 차단 등)하는 역할을 하는 하나 이상의 돌출부 (protrusions)를 포함한다. 이러한 돌출부는 이동에 대한 단기 저항 또는 장기 저항을 위해 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 피쉬 스케일 (fish scales)을 연상시키는 하나 이상의 돌출부로 구조화되며, 여기서 각 돌출부는 한 방향으로의 이동에 저항하고; 다수의 이러한 돌출부는 다수의 방향으로의 이동에 집합적으로 저항하기 위해 상이한 방향으로 향할 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 후크형 (hooked) 또는 가시형 (barbed) 부분을 갖는 하나 이상의 돌출부로 구조화되며, 여기서 각 돌출부는 일반적으로 후크형 또는 가시형 부분이 결합되는 조직으로부터 멀어지는 이동에 저항한다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 돌출부 주변의 조직 성장을 촉진하도록 성형된 하나 이상의 돌출부로 구조화되며; 예를 들어, 돌출부는 조직이 플랩 (flap) 내부 및 주변에서 성장할 수 있도록 구멍 (holes)이 있는 플랩일 수 있거나, 또는 돌출부는 조직이 나선 주위에서 성장할 수 있도록 나선형을 가질 수 있다. 이동에 저항하는 다른 형상의 돌출부가 또한 본 개시내용에 포함된다. 돌출부는 단기, 장기 또는 단기 및 장기 모두에서 이동에 저항할 수 있다. 예를 들어, 전술한 각 돌출부는 단기적 효과 및 장기적 효과를 가질 수 있다. 세포 전달 물품은 이동에 대한 충분한 단기 및 장기 저항을 제공하기 위해 다양한 디자인의 다수의 돌출부로 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 단기 저항을 위해 구조화되고 분해 가능한 (예: 며칠, 몇 주 또는 몇 개월에 걸쳐) 돌출부를 포함하고, 세포 전달 물품은 또한 장기간 저항을 위해 구조화되고, 분해 가능하지 않은 돌출부를 포함하고; 단기 돌출부가 조직 부위에서 분해되어 신체로부터 배출되는 경우, 체내에 남아 있는 외래 물질이 더 적고, 장기 돌출부는 세포 전달 물품을 제자리에 고정하기에 충분하다.

조직내 세포 전달 물품의 유지를 촉진하기 위한 하나 이상의 전달 보조 기구를 포함하도록 구조화된 세포 전달 물품의 일 구체예에서, 전달 보조 기구(들)는 조직 부위로 이동하는 동안 조직에 대해 전달 보조 기구(들)가 발휘하는 항력 (drag)의 양을 최소화하기 위해 세포 전달 물품의 주요 부분에 대해 고정된다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구(들)는 기계적으로 제자리에 고정되고, 조직 부위에 배치된 후에 방출된다. 일 구체예에서, 분해 가능한 코팅은 전달 보조 기구(들)를 커버하고, 분해 가능한 코팅은 조직 부위에 배치된 후에 전달 보조 기구(들)를 방출하도록 구조화된다.

일 구체예에서, 다수의 상이한 치료 요법에 사용하기 위한 표준화된 세포 전달 물품은 하나 이상의 치료 요법에 대해 통합된 적어도 하나의 전달 보조 기구를 포함하고, 다른 치료 요법은 전달 보조 기구가 포함되는지 여부에 대해 애그노스틱 (agnostic)이다. 이러한 방식으로, 규모의 수량 (quantity)으로 인해 제조 비용이 잠재적으로 감소될 수 있다.

조직 부위에 세포 전달 물품을 유지하기 위한 전달 보조 기구의 기간은 약 24시간 내지 약 1년 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 예를 들어, 전달 보조 기구는 약 24시간 동안, 약 2일 동안, 약 3일 동안, 약 4일 동안, 약 5일 동안, 약 6일 동안, 약 1주 동안, 약 2주 동안, 약 3주 동안, 약 4주 동안, 약 5주 동안, 약 6주 동안, 약 7주 동안, 약 2개월 동안, 약 3개월 동안, 약 4개월 동안, 약 5개월 동안, 약 6개월 등 동안 조직 부위에서 세포 전달 물품을 유지하도록 구조화될 수 있다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 1년 이상 동안 조직 부위에서 세포 전달 물품을 유지하도록 구조화될 수 있다.

세포 타입

본원에 기재된 세포 전달 물품 내에 함유되고 다양한 조직 부위로 전달되는 세포는 다양한 세포 타입을 포함할 수 있다. 세포는 동일한 세포 타입 또는 상이한 세포 타입을 포함할 수 있다. 세포는 자가 또는 동종이형, 또는 자가 및 동종이형의 조합일 수 있다. 전달되는 세포는 치료적으로 유익한 제제인 세포 생성물을 발현할 수 있다. 예를 들어, 호르몬 예컨대 인슐린, 글루카곤, 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 뇌하수체 호르몬, 성장 호르몬, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론 또는 이들의 조합은 호르몬 요법에 사용하기 위해 생성될 수 있다. 인크레틴 (Incretins) 예컨대 위 억제 펩티드 (gastric inhibitory peptide) 또는 글루카곤-유사 펩티드 (glucagon-like peptide), 또는 위 억제 펩티드 및 글루카곤-유사 펩티드의 조합이 생성될 수 있다. 일 구체예에서, 전달되는 세포는 사이토카인과 같은 인자 및 면역 세포 신호전달과 관련된 다른 인자를 생성할 수 있다. 일부 경우에, 세포에는 다양한 물질을 생성하도록 유전자 변형된 세포를 포함한다. 예를 들어, 줄기 세포는 호르몬, 성장 인자, 항-종양제 또는 다른 활성제를 생성하도록 유전자 변형될 수 있다.

일 구체예에서, 세포 (그의 발현된 생성물 대신에)는 치료 유익을 제공하기 위해 세포 전달 물품으로부터 방출될 수 있다. 예를 들어, 세포는 암 세포 상의 특정 분자를 인식하도록 유전자 변형된 세포 (예: CAR-T 세포)를 포함할 수 있으며; 이들 T 세포는 암 세포를 공격한다. 일 구체예에서, 줄기 세포 (변형 또는 비변형)는 손상되거나 또는 질병에 걸린 조직 또는 장기를 대체하는데 사용된다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품에 포함된 세포는 췌장 소도 세포를 포함할 수 있으며, 이는 알파 세포, 베타 세포, 델타 세포, 상기 세포들 중 임의의 세포의 유전자 변형된 변이체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 췌장 소도 세포는 인슐린, 글루카곤, 소마토스타틴 또는 이들의 조합을 생성할 수 있다. 췌장 소도는 췌장의 외분비 단편으로부터 췌장 소도를 분리함으로써 대상체의 췌장 또는 공여자 췌장으로부터 수득될 수 있다. 이러한 분리된 소도는 공급자로부터 대량으로 생성될 수 있다.

일 구체예에서, 세포는 인크레틴 세포를 포함할 수 있으며, 이는 K-세포, L-세포, I-세포, N-세포, S-세포, 상기 세포들 중 임의의 세포의 유전자 변형된 변이체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 인크레틴 세포는 위 억제 펩티드, 글루카곤-유사 펩티드, 또는 이들의 조합을 생성할 수 있다.

일 구체예에서, 세포는 면역 세포를 포함할 수 있으며, 이는 T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 호중구, 상기 세포들 중 임의의 세포의 유전자 변형된 변이체, 또는 이들의 조합일 수 있다. 면역 세포가 대식세포인 경우, 대식세포는 TNF-알파를 생성할 수 있다.

일 구체예에서, 세포는 줄기 세포, 예컨대 배아 줄기 세포, 내피 전구 세포, 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 각질세포 줄기 세포, 기타 줄기 세포, 상기 세포들 중 임의의 세포의 유전자 변형된 변이체, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 전달될 수 있는 세포는 연골세포, 섬유아세포, 또는 이들의 조합을 포함하며, 예컨대 화상 상처 또는 다른 개방 상처, 및 관절과 관련된 병태 및 질병을 치료한다.

전달되는 세포는 예를 들어 항암 요법 (예: 백혈병, 림프종, 다발성 골수종)에 사용될 수 있거나, 손상된 세포를 대체하는데 사용될 수 있거나, 인자 또는 항체를 생성하는데 사용될 수 있거나, 또는 조직을 치유하는데 (예: 화상을 치료하거나, 또는 큰 상처를 닫기 위해 조직의 성장을 촉진하기 위해) 유용한 물질을 생성하는데 사용될 수 있다.

일 구체예에서, 전달되는 세포는 HB-EGF; FGFs 1, 2, 및 4; PDGF; IGF-1; TGF-ß1 및 ß2; TGF- ß3; IL-1α 및 -ß; IL-10; IL-4; IL-2, IL-12; IL-6, IL-8, IL-17a; LEP 및 LEPR; 엔도글린 (Endoglin); Adipoq; IGFBP1, IGFPB3; CSF1, CSF3 및 수용체 CSFR1; PPBP/NAP-2; HGF; NGRF; EGF; TNF-α 중 하나 이상을 생성한다.

일 구체예에서, 전달되는 세포는 하나 이상의 성장 인자 예컨대 bFGF2 (염기성 섬유아세포 성장 인자 2), bNGF (베타-신경 성장 인자), FGF4 (섬유아세포 성장 인자 4), FGF6 (섬유아세포 성장 인자 6), FGF 9 (섬유아세포 성장 인자 9), Fas 리간드, IGFBP1 (인슐린 성장 인자 결합 단백질 1), IGFBP3 (인슐린 성장 인자 결합 단백질 3), IGFBP6 (인슐린 성장 인자 결합 단백질 6), LAP (전환 성장 인자 유사), IGF-1 (인슐린-유사 성장 인자 1), IGF-2 (인슐린-유사 성장 인자 2), PDGF (혈소판-유래 성장 인자), PDGFAA (혈소판-유래 성장 인자 Aα), PDGFAB (혈소판-유래 성장 인자 Aß), PDGFBB (혈소판-유래 성장 인자 Bß), TGFB1 (전환 성장 인자 ß1), ANG (안지오게닌), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), BMP4 (골 형태형성 단백질 4), BMP 6 (골 형태형성 단백질 6), bNGF (베타-신경 성장 인자), BTC (프로베타셀룰린), CNTF (섬모 신경영양 인자), EGF (표피 성장 인자), HGF (간세포 성장 인자), 간세포-유사 성장 인자, NT3 (뉴로트로핀 3), NT4 (뉴로트로핀 4), OPG (오스테오프로테게린), Siglec5 (시알산 결합 If-유사 렉틴 5), 및 TGF A (전환 성장 인자 알파), TGF b1 (전환 성장 인자 베타 1), TGF b 2 (전환 성장 인자 베타 3), VEGF (혈관 내피 성장 인자), VEGFD (혈관 내피 성장 인자 D) 및 PLGF (태반 성장 인자) 중 하나 이상을 생성하지만 이에 한정되지 않는다.

일 구체예에서, 전달되는 세포는 하나 이상의 케모카인 (chemokines) 예컨대 CCL 2 (케모카인 리간드 2), CCL 3 (케모카인 리간드 3), CCL 4 (케모카인 리간드 4), CCL 5 (케모카인 리간드 5), CCL 7 (케모카인 리간드 7), CCL 8 (케모카인 리간드 8), CCL 13 (케모카인 리간드 13), CCL 15 (케모카인 리간드 16), CCL 17 (케모카인 리간드 17), CCL 18 (케모카인 리간드 18), CCL 19 (케모카인 리간드 19), CCL 20 (케모카인 리간드 20), CCL 22 (케모카인 리간드 22), CCL 23 (케모카인 리간드 23), CCL 24 (케모카인 리간드 24), CCL25 (케모카인 리간드 25), CCL 26 (케모카인 리간드 26), CCL 27 (케모카인 리간드 27), CCL 28 (케모카인 리간드 28), CXC L1 (케모카인 리간드 1), CXCL1/2/3 (케모카인 리간드 1/2/3), CXCL5 (CX 케모카인 리간드 5), CXCL9 (CX 케모카인 리간드 9), CXCL 10 (CX 케모카인 리간드 10), CXCL 13 (CX 케모카인 리간드 13), 및 CXCL 16 (CX 케모카인 리간드 16) 중 하나 이상을 생성하지만 이에 한정되지 않는다.

본원에 기재된 바와 같은 세포 전달 물품이 체내로의 세포 전달을 위한 플랫폼임을 감안하여, 세포 전달 물품에 포함된 세포 타입은 상기 언급된 것들에 제한되지 않고 임의의 원하는 세포 타입이 사용될 수 있음을 이해해야 한다.

예를 들어, 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 췌장 소도 세포를 함유하는 저장소를 포함한다. 저장소는 하나 이상의 세공을 갖는 저장소 외벽을 포함한다. 실리콘 및 과산화칼슘을 포함하는 적어도 하나의 플러그는 저장소와 화학적으로 소통하는 세포 전달 물품 내에 배치된다. 과산화칼슘은 물과 접촉 시에 활성화되는 산소 공급으로서 역할을 한다. 알기네이트 겔을 포함하는 매질은 저장소 내에 배치되고, 췌장 소도 세포를 지지하도록 조정된다. 과산화칼슘을 활성화하는데 사용되는 물은 알기네이트 겔에 의해 제공될 수 있다.

임의의 적절한 수의 세포가 세포 전달 물품에 포함될 수 있다. 포함된 세포의 수는 전달되는 세포의 타입, 치료되는 병태 또는 질병, 세포 전달 물품이 제제화되는 조성물 또는 투여 제형, 및 투여 경로와 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 수백 내지 수천 개의 세포가 임상 효과를 달성하기 위해 전달될 수 있다.

일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 약 100개의 세포 내지 약 500개의 세포를 함유할 수 있다. 예를 들어, 각 세포 전달 물품은 약 100개의 세포, 약 150개의 세포, 약 200개의 세포, 약 250개의 세포, 약 300개의 세포, 약 350개의 세포, 약 400개의 세포, 약 450개의 세포, 또는 약 500개의 세포를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 100개 미만의 세포를 함유할 수 있다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 500개 초과의 세포를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 1000개 초과의 세포를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 10,000개 초과의 세포를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 100,000개 초과의 세포를 포함할 수 있다.

세포 전달 물품 내에 배치되는 세포의 투여량 수 (dosage number)는 치료 계획에 따라 선택될 수 있다. 예를 들어, 치료 요법의 일 구체예에서, 소도 세포를 함유하는 세포 전달 물품은 연속 일수 (예: 90일) 동안 매일 또는 연속 주수 (예: 30주) 동안 매주 대상체의 체내로 선택된 조성물 및 투여 제형에 의해 전달된다. 대상체의 건강 지표 (예: 혈중 글루코스 또는 다른 지표)는 추가의 세포 전달이 혈당 조절에 도달하는데 유익할 수 있는지 여부를 확인하기 위해 치료 요법 중에 및/또는 치료 요법 후에 모니터링될 수 있다. 췌장 기능을 대체하기 위해 간으로 성공적인 췌장 소도 주입을 위해, 체중 1 킬로그람 (kg)당 적어도 5,000개의 췌장 소도가 전달되어야 하는 것으로 추정된다 (예: 적어도 300,000개의 췌장 소도); 이론에 얽매이지 않고, 췌장 기능을 대체하기 위해 복강 내로 전달되는 소도의 수는 유사한 수일 것으로 예상되며, 세포가 췌장 기능을 대체하기보다 증대시키는 경우 더 적은 수가 필요할 수 있다. 30%-40%의 생존율을 갖는 세포의 특정 공급과 비교하여, 공급자로부터 수득된 바와 같이 세포가 높은 생존율을 갖는 경우 더 적은 수의 세포가 필요할 수 있음이 추가로 예상된다.

본 개시내용에서, 수백 또는 수천 개의 세포가 단일 도스로 전달될 수 있는 물품 및 상응하는 방법이 제시된다. 도스는 임의의 적절한 경로로 전달될 수 있다.

세포 생성물을 발현하기 위해 체내에서 유지될 수 있는 세포를 제공함으로써, 치료는 신체의 자연적인 기능을 회복시키는 목표와 같이 개인의 필요에 맞게 개인화될 수 있다.

이제 도면으로 돌아가서, 도 1 내지 도 13은 본 개시내용의 몇몇 구체예를 예시한다. 다른 구체예는 본 개시내용의 텍스트 및 도면을 검토함으로써 명백해질 것이다.

도 1A는 본 개시내용에 따라 세포를 전달하기 위한 세포 전달 물품 (100)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 물품 (100)은 외부 둘레 (101)를 가지며, 캐비티 (102)를 정의한다. 물품 (100)은 캐비티 (102) 내에 배치된 플러그 (110)를 포함한다. 물품 (100)은 캐비티 (102) 내에 배치된 저장소 (120)를 추가로 포함하거나, 또는 저장소 (120)는 플러그 (110) 및 외부 둘레 (101)에 의해 제한되는 캐비티 (102)의 일부이다. 도 1B, 도 1C 및 도 1D는 절단선 A-A에서 물품 (100)에 의해 정의될 수 있는 다양한 단면 형상을 도시하고; 다른 단면 형상이 또한 본 개시내용에 포함되며, 단면 형상은 물품 (100)의 길이를 따라 (예: 절단선 A-A에 수직인 축을 따라) 가변할 수 있다. 도 1B는 직사각형 단면 형상을 도시하고; 도 1C는 원형 단면 형상을 도시하며; 도 1D는 타원형 단면 형상을 도시한다. 보다 일반적으로, 물품 (100)의 길이를 따라 일정 위치에서의 단면 형상은 하나 이상의 측면 (sides)을 가질 수 있고, 측면은 유사한 길이 또는 상이한 길이를 가질 수 있으며, 각 측면은 직선, 아치형 또는 불규칙한 형상을 가질 수 있다.

일 구체예에서, 물품 (100) (또는 본 개시내용에 기재된 다른 세포 전달 물품)의 일부는 PLA 또는 PGA, 또는 PLA 및 PGA의 조합 (예: PLGA 또는 PGLA)으로 형성된다. 일 구체예에서, 물품 (100)의 일부는 다른 폴리머 또는 폴리머들의 조합으로 형성되며, 이러한 폴리머는 자연-발생 또는 합성일 수 있다. 물품 (100)에 사용하기 위한 물질의 선택은 특정 치료를 위한 물품 (100)에 대한 원하는 분해 프로파일에 부분적으로 기반할 수 있다. 예를 들어, 몇 시간 또는 며칠 내에 물품 (100)을 분해하거나, 또는 몇 주, 몇 개월 또는 몇 년 내에 물품 (100)을 분해하는 물질을 선택할 수 있다.

도 2는 2개의 플러그 (210, 211)가 배치되는 캐비티 (202)를 정의하는 세포 전달 물품 (200)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 플러그 (210, 211)가 있는 물품 (200)은 저장소가 배치될 수 있는 캐비티 (202)내 공동 (void) (203)을 정의하거나, 또는 공동 (203)은 내부에 세포가 배치될 수 있는 저장소이다.

도 3은 플러그 (310)가 배치되는 캐비티 (302)를 정의하는 세포 전달 물품 (300)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 플러그 (310)가 있는 물품 (300)은 저장소가 배치될 수 있는 캐비티 (302)내 공동 (303)을 정의하거나, 또는 공동 (303)은 내부에 세포가 배치될 수 있는 저장소이다.

도 1, 도 2 및 도 3은 각 세포 전달 물품의 외부 가장자리에 인접하게 위치하는 플러그 (plugs 110, 210, 211, 310)를 도시한다. 다른 구체예에서, 플러그는 세포 전달 물품내 임의의 위치에 배치될 수 있다.

도 4A는 본 개시내용에 따라 세포를 전달하기 위한 세포 전달 물품 (400)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 물품 (400)은 외부 둘레 (401)를 가지며, 캐비티 (402)를 정의한다. 물품 (400)은 캐비티 (402) 내에 배치된 플러그 (410)를 포함한다. 이러한 구체예에서, 저장소는 플러그 (410)에 인접하거나 또는 이를 둘러싸는 캐비티 (402) 내에 배치될 수 있거나, 또는 저장소는 플러그 (410) 및 물품 (400)의 가장자리에 의해 제한되는 캐비티 (402)의 일부이다. 플러그 (410)는 저장소 내에 유동적 (floating)일 수 있거나, 또는 한쪽 단부 또는 양쪽 단부 또는 가장자리를 따라 고정될 수 있다. 도 4B, 도 4C 및 도 4D는 절단선 B-B에서 물품 (400) 및 플러그 (410)에 의해 정의될 수 있는 다양한 단면 형상을 도시하고; 다른 형상이 또한 본 개시내용에 포함되며, 단면 형상은 물품 (400)의 길이를 따라 (예: 절단선 B-B에 수직인 축을 따라) 가변할 수 있다. 도 4B는 플러그 (410) (플러그 (410a)로 표시됨)의 직사각형 단면 형상을 갖는 물품 (400)의 직사각형 단면 형상을 도시하고; 도 4C는 플러그 (410) (플러그 (410b)로 표시됨)의 타원형 단면 형상을 갖는 물품 (400)의 원형 단면 형상을 도시하며; 도 4D는 플러그 (410) (플러그 (410c)로 표시됨)의 직사각형 단면 형상을 갖는 물품 (400)의 타원형 단면 형상을 도시한다. 보다 일반적으로, 물품 (400)의 길이를 따라 일정 위치에서 플러그 (410) 또는 물품 (400)의 단면 형상은 하나 이상의 측면을 가질 수 있고, 상기 측면은 유사한 길이 또는 상이한 길이를 가질 수 있으며, 각 측면은 직선, 아치형 또는 불규칙한 형상을 가질 수 있다.

도 1A, 도 2, 도 3 및 도 4A에 도시된 바와 같은 세포 전달 물품의 구체예가 편의상 평행사변형인 윤곽선을 가지고 있지만, 다른 형태가 본 개시내용의 범위 내에 있다.

도 5는 물품 (100)의 조립 전에, 도 1A에 도시된 바와 같은 세포 전달 물품 (100)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 이러한 구체예에서, 플러그 (110) 및 저장소 (120)는 물품 (100)의 나머지와 별도로 적어도 부분적으로 제조될 수 있고, 그 다음에 물품 (100) 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 실리콘으로 형성되는 경우 플러그 (110)와 관련하여: 실리콘 덩어리는 플러그 (110)를 형성하기 위해 원하는 형상으로 형성될 수 있고, 그 다음에 플러그 (110)는 캐비티 (102) 내에 배치되고, 산소 공급 성분과 주입되거나; 또는 실리콘 덩어리는 플러그 (110)를 형성하기 위해 원하는 형태로 형성될 수 있고, 산소 공급 성분과 주입된 다음에, 플러그 (110)는 캐비티 (102) 내에 배치되거나; 또는 실리콘 덩어리는 캐비티 (102) 내에 배치되고 물품 (100)의 내부 둘레에 대해 원하는 형상으로 압축된 다음에, 산소 공급 성분과 주입되거나; 또는 실리콘 덩어리가 산소 공급 성분과 주입된 다음에, 캐비티 (102) 내에 배치되고, 물품 (100)의 내부 둘레에 대해 원하는 형상으로 압축된다. 예를 들어, 저장소 (120)와 관련하여, 적절한 용기가 수득되거나 또는 형성될 수 있고, 세포 (520)의 공급은 매질과 함께 용기 내로 배치될 수 있으며 (세포의 배치는 매질에 앞서, 이와 동시에 또는 이후에 수행됨), 저장소 (120)는 물품 (100)의 캐비티 (102) 내에 위치한다.

도 6은 물품 (100)의 조립 전에, 도 1A에 도시된 바와 같은 세포 전달 물품 (100)의 일 구체예를 측면도로 도시한다. 이러한 구체예에서, 플러그 (110)는 물품 (100)의 나머지와 별도로 적어도 부분적으로 제조될 수 있고, 그 다음에 도 5와 관련하여 기재된 바와 같이 물품 (100) 내에 배치될 수 있다. 플러그 (110)가 있는 물품 (100)은 이러한 구체예에서 저장소 (120)를 정의하고, 물품 (100)은 저장소 (120)에 대한 접근을 제공하는 포트 (610)를 포함한다. 여기서, 세포 (620)는 용기 (630) (예: 적용되는 제조 기술에 적합한 크기의 바이알 또는 다른 용기) 내에 제공되고, 피펫 또는 주사기와 같이 포트 (610)를 통해, 또는 깔때기, 또는 다른 기술을 사용하여 물품 (100)의 캐비티 (120) 내로 배치된다. 세포 (620)가 캐비티 (120)에 배치되기 전에, 이와 동시에, 또는 이후에, 매질이 캐비티 (120) 내로 분배될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 (620)는 캐비티 (120) 내에 배치되기 전에 용기 (630)내 매질에 현탁된다. 매질 및 세포 타입은 본원에 기재되어 있다.

상기 논의된 바와 같이, 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품은 선택적으로 조직 내로 및/또는 조직을 통한 세포 전달 물품의 이동을 촉진하고, 및/또는 의도된 조직 부위에서 세포 전달 물품의 유지를 보조하도록 구조화된 전달 보조 기구를 포함할 수 있다.

도 7A는 주요 부분 (710) 및 팁 (730)을 포함하는 전달 보조 기구 (720)를 갖는 세포 전달 물품 (700) (예: 도 1A, 도 2, 도 3, 도 4A, 도 5 또는 도 6과 관련하여 도시되고 설명된 물품 (100, 200, 300, 400)과 유사함)을 측면도로 도시한다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 물품 (700)과 함께 형성된다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 물품 (700)과 별도로 형성되고, 예컨대 물품 (700) 및 전달 보조 기구 (720)를 용융하기 위해 열 또는 진동력을 적용하거나, 또는 물품 (700) 및 전달 보조 기구 (720) 사이에 접착 물질 또는 양면 접착 테이프를 적용함으로써 물품 (700)에 부착된다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 전체적으로 견고하고; 다른 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 캐비티를 정의한다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 다수의 물질로 형성된다. 이러한 일 구체예에서, 코어 (740)는 코팅 (750)에 의해 커버되고, 여기서 코팅 (750)은 물품 (700)의 배치 후에 분해되어, 코어 (740)가 노출된다. 코어 (740)는 초기에 조직에 고정되고 후속하여 코어 (740) 주위의 조직 성장을 촉진하는 방식으로 형상을 가지며, 조직에서 물품 (700)의 단기 유지 및 장기 유지를 제공한다. 이러한 구체예에서, 전달 보조 기구 (720)는 먼저 팁 (730)과 협력하여 각진 형태의 전달 보조 기구 (720)를 통해 조직 내로 및/또는 조직을 통한 세포 전달 물품의 이동을 촉진한 다음에, 초기에 이동 방지 형상에 의한 조직 부위에서 세포 전달 물품의 유지를 보조하고, 후속하여 (코팅 (750)이 분해된 후에) 코어 (740) 주위의 조직이 성장한다.

도 7B는 물품 (700)의 길이방향 축을 따라 90도 회전한 후에 도 7A의 물품 (700)의 일 구체예를 도시한다. 이러한 구체예에서, 팁 (730)은 전달 보조 기구 (720)로부터 또는 그 너머로 돌출되어, 전달 부위에서 물품 (700) 및 조직 사이에 날카로운 계면을 제공하여, 조직 부위에서 조직 내로 및 조직을 통해 물품 (700)의 투과를 보조한다.

도 8A는 전달 보조 기구가 물품 (800)으로부터 떨어져 배치되도록 하는 경우 측면도로부터 볼 수 있는 바와 같이, 세포 전달 물품 (800) 상에 형성되거나, 또는 이에 부착되는 전달 보조 기구의 구체예를 도시한다 (각 전달 보조 기구는 물품 (800)에 전달 보조 기구의 섹션을 따라 부착됨). 전달 보조 기구 (810)는 삼각형-형상이며, 이는 수직으로부터 -60도 내지 +60도 사이의 각도 범위 내에서의 이동과 같이 이의 면에 수직인 방향으로의 이동을 저항할 수 있을 뿐만 아니라, 장기 유지를 위해 조직 성장이 발생하는 표면을 제공할 수 있다. 전달 보조 기구 (820)는 홀 (hole)을 정의하는 플랩 (flap)이며, 여기서 플랩은 전달 보조 기구 (810)와 관련하여 기재된 것과 같이 이동에 저항할 수 있고, 조직 성장은 전달 보조 기구 (820) 주위에서 이의 홀을 통해 발생할 수 있다. 전달 보조 기구 (830)는 후크 형상을 갖는 플랩이며, 여기서 플랩은 전달 보조 기구 (810)와 관련하여 기재된 바와 같이 이동에 저항할 수 있고, 조직 성장은 후크 형상 주위에서 발생할 수 있다. 전달 보조 기구 (840)는 불규칙한 형상을 갖는 플랩이며, 여기서 플랩은 전달 보조 기구 (810)와 관련하여 기재된 바와 같이 이동에 저항할 수 있고, 조직 성장은 불규칙한 형상 주위에서 발생할 수 있다.

도 8B는 도 8A의 전달 보조 기구 (810, 820, 830, 840)가 물품 (800)의 표면에서 물질로 절단될 수 있는 방법의 예를 도시한다. 전달 보조 기구는 물품 (800)이 조직 부위로 전달될 때까지 제 위치에 유지될 수 있고, 그 다음에 조직 내에 물품 (800)을 유지하기 위해 (도 8A에 도시된 바와 같이) 표면으로부터 멀리 배치되도록 하였다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (810) 또는 이와 유사한 것은 피쉬 스케일과 유사한 돌출부를 달성하기 위해 물품 (800) (또는 다른 세포 전달 물품)의 표면에서 물질로 비스듬히 절단될 수 있다. 또한 도 8B에는 물품 (800) 상에 물질을 위치시키기 전 또는 후에 물품 (800)의 표면에서 물질 내에 형성된 홀 및 슬릿 (영역 (850)으로 표시된 영역)이 도시되어 있다. 이러한 홀 및 슬릿은 표면으로부터 돌출되지 않고 표면 상에 조직 성장을 촉진할 수 있다. 조직 성장을 촉진하기 위한 전달 보조 기구의 몇 가지 예가 도 8A 및 도 8B와 관련하여 도시되고 설명되어 있고; 전달 보조 기구의 많은 다른 형상 및 크기가 본 개시내용의 범위 내에 있으며, 다양한 형상 및 크기가 단일 세포 전달 물품에 사용될 수 있다.

도 9A는 전달 보조 기구 (920, 930)가 주위에 랩핑 (wrapping)되거나, 또는 부분 (910)의 표면에서 물질로 절단되는 부분 (910)을 갖는 세포 전달 물품 (900)의 일 구체예를 도시한다. 물품 (900)이 조직 부위에 위치될 때까지, 전달 보조 기구 (920, 930)는 부분 (910)에 대해 (예: 조직과 접촉하는 경우 분해되는 코팅에 의해) 유지되고, 조직 부위에 위치시킨 후에 둘레방향 외측으로 배치되도록 한다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (920, 930)는 도 9B에 도시된 바와 같은 단일 전달 보조 기구 (940)이고, 이는 물품 (900)의 부분 (910)의 길이 주위에 나선형으로 랩핑된 연속 조각 (piece)을 형성하도록 배치된다.

전달 보조 기구는 예를 들어 하나 이상의 자연-발생 또는 합성 폴리머와 같은 임의의 적절한 물질로 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구는 폴리에틸렌 옥사이드 (PEO)로 형성된다. 팁 (예: 팁 (730))은 금속, 세라믹 또는 다른 물질, 또는 물질들의 조합과 같이 날카로운 포인트 (point)를 보유할 수 있는 경질의 물질로 형성될 수 있다. 일 구체예에서, 팁은 마그네슘으로 형성된다.

도 10은 주요 부분 (1001)을 갖고, 주요 부분 (1001)에 의해 정의된 캐비티 내에 배치된 저장소 (1020) 및 2개의 플러그 (1010, 1011)를 포함하는 세포 전달 물품 (1000)의 일 구체예를 단면도로 도시한다. 물품 (1000)은 선택적으로 주요 부분 (1001)과 통합되거나 또는 부착된 원추형 전달 보조 기구 (1030)를 포함한다. 바이오-고스트 코팅 (1040)은 주요 부분 (1001)의 노출된 부분을 커버한다. 선택적 전달 보조 기구 (1030)를 포함하는 구체예에서, 바이오-고스트 코팅 (1040)은 전달 보조 기구 (1030)를 추가로 커버할 수 있고; 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (1030)는 전달 보조 기구 (1030) 주위의 조직의 성장에 의해 조직 내에 물품 (1000)의 유지를 제공하거나, 또는 전달 보조 기구 (1030)의 분해를 촉진하기 위해 커버하지 않은 채로 두었다.

도 11은 도 10의 세포 전달 물품 (1000)과 유사한 세포 전달 물품 (1100)의 일 구체예를 단면도로 도시하며, 단 바이오-고스트 코팅 (1140) (1140a 및 1140b로 라벨링됨)이 저장소 (1120)의 외벽을 커버하고, 세포 전달 물품 (1100)의 주요 부분 (1101)의 나머지 부분을 조직에 노출되게 두었다. 이러한 방식으로, 저장소 (1120)내 세포는 조직의 면역 세포에 의한 공격으로부터 보호되고, 섬유증 발생은 저장소 (1120)에서 최소화되거나 또는 방지될 수 있으며, 물품 (1100)은 조직내 물품 (1100)의 유지를 보조하기 위해 조직 성장이 일어날 수 있는 표면적을 제공한다. 도 11에 도시된 바와 같이, 바이오-고스트 코팅 (1140)은 바이오-고스트 코팅 (1140a)과 같이 주요 부분 (1101)으로부터 돌출될 수 있거나, 또는 바이오-고스트 코팅 (1140b)과 같이 주요 부분 (1101)의 표면과 실질적으로 동일선상에 있을 수 있거나, 또는 주요 부분 (1101)의 표면에서 오목할 수 있다 (도시되지 않음).

도 12는 도 11의 세포 전달 물품 (1100)과 유사한 세포 전달 물품 (1200)의 일 구체예를 단면도로 도시하며, 단 저장소 (1210)가 물품 (1200)의 주요 부분 (1201)에 의해 정의된 캐비티 (1202) 내에 배치되기 전에 바이오-고스트 코팅 (1240)이 저장소 (1210)에 적용된다. 물품 (1200)의 외부에 노출될 저장소 (1210)의 외부 둘레의 일부를 커버하는 것으로 도시되어 있지만, 바이오-고스트 코팅 (1240)은 저장소 (1210)의 추가 표면 또는 전부를 커버할 수 있다.

도 10, 도 11, 또는 도 12의 임의의 구체예, 또는 본 개시내용의 임의의 다른 구체예에서, 세포 전달 물품은 세포 전달 물품의 작용을 지정된 시간 동안 지연시키기 위해, 세포 전달 물품의 전부 또는 일부에 분해 가능한 코팅을 포함할 수 있다 (도면에 도시되지 않음).

도 13은 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품 (1300)의 일 구체예의 디자인을 단면도로 도시한다. 세포 전달 물품 (1300)은 2개의 플러그 (1310, 1311)가 배치되고 (예: 캐비티 내에 형성되거나 또는 이에 추가됨), 저장소 (1320)가 배치되는 (예: 캐비티에 추가되거나, 또는 캐비티 및 플러그 (1310, 1311)에 의해 정의됨) 캐비티를 정의하는 주요 부분 (1301)을 갖는다. 일 구체예에서, 플러그 (1310, 1311)는 실리콘으로 형성되거나, 또는 실리콘을 포함하고, 산소 공급 성분 (예: 과산화칼슘)이 실리콘 내에 배치된다. 물품 (1300)은 주요 부분 (1301)과 통합되거나 또는 이에 부착된 전달 보조 기구 (1330)를 추가로 포함한다. 이러한 구체예에서, 전달 보조 기구 (1330)는 날카로운 팁 (1340)을 포함한다. 일 구체예에서, 전달 보조 기구 (1330)는 PEO로 형성되고, 팁 (1340)은 마그네슘으로 형성된다. 세포 (1350)는 매질 (1360)과 함께 저장소 (1320) 내에 배치된다. 일 구체예에서, 매질 (1360)은 알기네이트 겔이다. 일 구체예에서, 세포는 소도 세포를 포함한다. 다공성 외벽은 적어도 저장소 (1320)를 가로질러 연장되고, 세공의 크기는 면역계 세포 (예: 림프구, 호중구, 단핵구, 대식세포 등) 및 단백질 (예: 사이토카인, 항체 등)이 저장소 (1320)로 진입하는 것을 차단하면서, 물 및 영양소가 저장소 (1320)로 진입하도록 하고, 간질액 (예: 인슐린, 글루코스 등을 함유)이 저장소 (1320)로 진입하도록 하며, 세포 생성물은 저장소 (1320) 밖으로 배출되도록 하는 크기이다. 코팅 (1380)은 적어도 저장소 외벽 (1370)을 커버하고, 물품 (1300)의 주요 부분 (1301)의 다른 부분들을 커버할 수 있다. 일 구체예에서, 코팅 (1380)은 면역억제제 반응 및 섬유증 발생을 피하기 위한 바이오-고스트 코팅이다. 일 구체예에서, 코팅 (1380)은 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체인 생체모방 합성 펩티드 (예: 멀티-암 펩티드, 또는 MAP)를 포함한다. 생체모방 합성 펩티드는 물품 (1300)의 일부에 공유 결합으로 부착된다. 일 구체예에서, 코팅 (1380)은 분해 가능한 코팅 층을 포함한다. 산소 공급 성분이 고갈될 때까지, 매질 (1360)로부터 플러그 (1310, 1311)로 진입하는 물 분자 (예: 원래 매질 (1360)로부터 또는 조직으로부터 저장소 외벽 (1370)를 통해 저장소 (1320)로 수용됨)는 산소 공급 성분과 결합하여 산소 (1390)를 방출하고, 이는 매질 (1360)에 다시 제공되고 세포 (1350)에 도달하여 세포 (1350)를 지속시킨다. 이러한 방식으로, 물품 (1300)은 세포 (1350)가 조직 부위에 통합될 때까지와 같은 일정 시간 동안 세포 (1350)의 생존력을 유지할 수 있다.

일 구체예에서, 물품 (1300)이 대상체 체내로 방출될 때까지 플러그 (1310, 1311)내 산소 공급 성분으로부터 산소의 저속 방출을 위해 저온에서 물품 (1300)이 저장될 수 있다.

일 구체예에서, 과산화칼슘 분말은 실리콘과 혼합되고, 압출되어 플러그 (1310, 1311)를 형성하고; 물품 (1300)으로의 이송을 위해 형상 몰드 (shape mold)로 압출될 수 있거나, 또는 물품 (1300)으로 직접 압출될 수 있다.

일 구체예에서, 저장소 외벽 (1370)은 멤브레인이다. 멤브레인은 예를 들어 ePTFE, 다공성 폴리이미드, 폴리설폰, 셀룰로스, 또는 이들의 2 이상의 조합일 수 있거나, 또는 이를 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 멤브레인은 멤브레인 상에 MAP을 결합시키기 위해 표면이 관능화되도록 플라즈마 처리된 다공성 폴리이미드이다.

바이오-고스트 코팅에 대한 예로서, 도 14는 표시된 콜라겐의 P-15 펩티드 결합 도메인의 예와 함께 콜라겐 섬유의 스트레치 (stretch)를 도시한다. 이들 P-15 세포 결합 범프 (cell binding bumps)는 대략 74 나노미터마다 콜라겐 섬유에 고리를 형성한다. 상기 P-15 펩티드는 P-15 유사체의 바이오-고스트 코팅을 제제화하기 위해 합성될 수 있다.

바이오-고스트 코팅에 체세포가 결합하도록 유인하는데 있어서 바이오-고스트 코팅의 효능의 예는 도 15A의 SEM 이미지에 도시되어 있고, 도 15B의 SEM 이미지에 도시된 비코팅 멤브레인으로의 세포 이동의 결여와 비교하여, 세포가 배양 용기로부터 상기 배양 용기에 수직으로 배치된 ePTFE 모세관의 관강 표면 상으로 이동하는 것을 보여주었다.

물품 조성물 및 투여 제형

본원에 기재된 세포 전달 물품은 임의의 적절한 조성물 및 임의의 적절한 투여 제형으로 제공되는 조성물로 제제화될 수 있다. 적절한 담체 및/또는 부형제가 원하는 조성물 및 투여 제형을 위해 사용될 수 있다. 조성물은 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함할 수 있고, 특정 적응증 또는 용도에 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 경구 전달, 국소 전달, 주사에 의한 전달 또는 정맥내 전달을 위해 맞춤화될 수 있다.

경구 전달 투여 제형은 액제, 현탁액, 캡슐, 정제 및 용해성 필름을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

국소 전달 투여 제형은 겔, 페이스트, 연고, 크림, 세럼, 로션, 에멀젼, 스프레이, 용액, 에어로졸, 필름, 패치, 붕대, 점안액, 점이액, 및 확장 가능한 (spreadable) 필름-형성 조성물을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.

주사 가능한 전달 투여 제형은 주사기, 영상-가이드 바늘, 또는 다른 바늘 수단을 통해 전달될 수 있는 액제 또는 현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

정맥내 전달 투여 제형은 액제 또는 현탁액을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

조성물은 추가 성분이 없는 (예: 담체 또는 부형제 없이) 하나 이상의 세포 전달 물품일 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 적절한 투여 제형으로 전달될 수 있다.

조성물 및/또는 투여 제형은 세포 전달 물품, 그 안에 함유된 세포, 또는 발현된 세포 생성물의 즉시, 지속 또는 제어 방출을 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 이를 제조하는데 사용되는 물질의 조작을 통해, 물질 두께를 변경함으로써, 세포 전달 물품 또는 투여 제형에 코팅을 포함함으로써, 또는 다른 지연 방출 기구를 통해, 투여 제형 또는 세포 전달 물품의 분해 속도를 조정함으로써, 방출 시간이 디자인될 수 있다.

일 구체예에서, 투여 제형은 대상체 체내에 위치된 다음에 활성화되어 조성물을 조직에 노출시키는 전달체 (transporter)를 포함하고; 이러한 방식으로, 조성물의 하나 이상의 세포 전달 물품은 세포 전달 물품내 세포가 조직 부위 내로 통합될 수 있도록 위치될 수 있다. 전달체는 조성물을 조직에 노출시키기 위해 자가-활성화될 수 있다.

경구 전달을 위한 자가-활성화 전달체의 일 구체예에서, 캡슐은 벌룬 (balloon)을 포함하고; 캡슐이 특정 범위의 pH 값 (예: 5.5 이상, 7.0 이하, 5 내지 7 등)을 갖는 조직에 노출되는 경우, 캡슐의 외부 부분이 분해되기 시작하고, 생물학적 물질 (또는 소화 물질)이 결국 캡슐의 외부 부분을 파손하여, 벌룬에 도달하고, 벌룬이 팽창하여 생물학적 물질 (또는 소화 물질)에 반응하고, 팽창으로 조성물을 전달체 외부로 배출시키는 기구를 유발한다. 이러한 자가-활성화 전달체의 일 구체예에서, 캡슐은 소장에 존재하는 pH 값에서 분해되기 시작하고, 조성물은 소장 벽으로 배출되고; 예를 들어, 적용되는 배출력에 따라, 조성물은 점막, 점막하층, 근육층, 장막, 또는 소장벽의 다른 층으로, 또는 복막 또는 복강으로, 또는 복강내 장기로 배출될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 세포 전달 물품의 저장소내 소도 세포를 운반하는 세포 전달 물품을 포함할 수 있고, 세포 전달 물품은 세포 전달 물품이 소장벽 내로 또는 소장벽을 통해 복막강으로 투과하는 것을 보조하기 위한 전달 보조 기구를 포함할 수 있으며; 소도 세포가 조직 부위에 통합되는 경우, 대상체 체내로 췌장-유사 기능을 제공할 수 있다.

일 구체예에서, 전달체는 대상체가 공복 상태이든 비-공복 상태이든 간에 세포 전달 물품을 GI 관의 벽 내로 (또는 이를 통해) 전달하기에 충분한 힘으로 세포 전달 물품을 배출하고; 즉, 전달체는 GI 관에 존재하는 경우 소화 물질을 통해 세포 전달 물품을 전달하도록 구조화된다.

일 구체예에서, 전달체의 위치 또는 이동 궤적을 검출하고, 세포 전달 물품이 조직 부위에 노출되는 경우 검출하고, 전달체가 세포 전달 물품을 배출하도록 작동시킨 경우 검출하고, 환경 조건 (예: 온도, 압력, 습도 또는 pH 수준)을 검출하고, 전달체 외부 (대상체 신체 외부 포함) 장치와 소통하거나, 또는 다른 기능을 위해, 전달체는 전자 장치를 통합할 수 있다. 전자 장치는 정보를 저장하는 메모리 장치를 포함할 수 있다. 메모리 장치에 저장된 정보는 전자 장치에 포함된 통신 인터페이스를 통해 전달체 외부의 장치에 전달될 수 있다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품의 위치 또는 이동 궤적을 검출하고, 세포 전달 물품이 조직 부위에 노출되는 경우 검출하고, 세포 전달 물품이 전달체로부터 배출되는 경우 검출하고, 환경 조건 (예: 온도, 압력, 습도 또는 pH 수준)을 검출하고, 세포 전달 물품 외부 (대상체 신체 외부 포함) 장치와 소통하거나, 또는 다른 기능을 위해, 세포 전달 물품은 전자 장치를 통합할 수 있다. 전자 장치는 정보를 저장하는 메모리 장치를 포함할 수 있다. 메모리 장치에 저장된 정보는 전자 장치에 포함된 통신 인터페이스를 통해 세포 전달 물품 외부의 장치에 전달될 수 있다.

방법

본원에 기재된 방법들 중 일부는 세포가 세포 생성물을 발현하고 조직 부위에 통합되도록 하는 기간 동안 세포 생존력을 유지할 수 있는 세포 전달 물품을 사용하여 조직 부위에 세포를 전달하는 방법에 관한 것이다. 일 구체예에서, 이러한 물품은 또한 바이오-고스팅을 통해 면역계로부터 숨길 수 있다. 다른 방법은 투여 일정에 따라 대상체에게 세포를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 세포는 임의의 적합한 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 투여 제형은 일반적으로 의도된 전달 경로 또는 원하는 투여 일정에 기반하여 제제화될 수 있다.

전달 방법

세포 전달 물품의 대상체로의 도입은 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 세포 전달 물품은 조직 부위에 경구, 직장, 정맥내, 근육내, 피하, 피부내, 복강내, 경막내, 관절내, 안구내 또는 국소로 도입될 수 있다. 주사는 일반적으로 세포 전달 물품을 정맥내, 근육내, 피하, 피부내, 복강내, 경막내, 관절내 및 안구내로 도입하는데 사용된다. 그러나, 세포 전달 물품을 안구, 피하 조직 또는 진피 조직으로 도입하기 위해 국소 적용이 또한 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 관심 병리, 예를 들어 암 또는 감염된 영역 부근 또는 이에 인접하게 직접 주사를 통해 대상체 내로 도입된다.

본원에 기재된 세포 전달 물품은 임의의 적절한 경로에 의해 전달될 수 있다. 경구 경로에는 전형적으로 구강 전달을 포함한다. 여기에서 세포 전달 물품은 전달체 내에 포함될 수 있고, 이는 GI 관으로 들어가서 GI 관내에서 물품을 방출할 수 있다. 상기 물품은 전달 보조 기구의 도움으로, 장내 조직 부위에 투과하거나, 또는 이에 부착될 수 있다. 장내에서 이동하는 동안, 세포 전달 물품 내의 세포는 일반적으로 이들이 분산되어 있는 영양소-함유 매질에 의해 생존 가능하게 유지될 뿐만 아니라, 세포 전달 물품의 플러그내 매질 및 산소 공급 성분 사이의 화학 반응에 의해 공급되는 산소 공급에 의해 생존 가능하게 유지된다. 세포 전달 물품에 대한 경구 전달 경로는 예를 들어 의도된 조직 부위가 GI 관내에 있거나 또는 (예: GI 관의 벽을 통해 복막으로) GI 관내의 전달에 의해 도달 가능한 경우 선택될 수 있고, 편리한 관리 방식이 필요하다.

일 구체예에서, 경구 전달 경로는 세포를 GI 관의 벽 (예: 식도, 위, 소장, 대장, 결장 등의 벽)으로 전달하기 위해 사용되며; 일 구체예에서, GI 관의 벽으로 전달하기 위해 전달체가 사용하는 힘은 GI 관의 벽, 복막, 또는 복강 또는 그 안의 장기로의 전달을 초래한다.

비경구 (parenteral) 전달 경로에는 일반적으로 모든 비-경구 (non-oral) 경로를 포함한다. 비경구 경로는 예를 들어 근육내 투여, 국소 투여, 피하 투여, 피부내 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여, 관절내 투여 및 안구내 투여를 포함할 수 있다. 비경구 전달 경로는 예를 들어 대상체가 경구 전달을 허용할 수 없는 경우, 간 초회-통과 대사 (hepatic first-pass metabolism)를 회피해야 하는 경우, 및/또는 세포 전달 물품의 국소 전달이 필요한 경우에 선택될 수 있다. 비경구 전달 경로는 세포 전달 물품을 포함하는 전달체의 사용을 포함할 수 있다.

세포를 조직 부위로 전달하는 방법은 세포 전달 물품을 대상체의 체내로 도입하는 단계를 포함할 수 있으며, 여기서 세포 전달 물품은 저장소내 세포를 포함한다. 상기 저장소는 하나 이상의 세공을 갖는 저장소 외벽을 포함할 수 있다. 저장소내에 배치된 매질은 세포를 지지하도록 조정된다. 세포 전달 물품은 세포 전달 물품 내에 배치된 하나 이상의 플러그 내에 산소 공급 성분을 포함한다. 저장소 외벽을 커버하는 바이오-고스트 코팅이 제공될 수 있으며, 이는 대상체의 면역계에 의한 세포 전달 물품의 인식을 방지하고, 섬유증 발생을 최소화하거나 또는 방지할 수 있다. 바이오-고스트 코팅은 생체모방 펩티드; 예를 들어, 멀티-암 펩티드 P-15를 포함할 수 있다. 이러한 멀티-암 펩티드는 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체일 수 있다.

상기 방법은 또한 세포의 지지를 보조하기 위해 산소 공급 성분으로부터 산소를 생성하는 단계, 및 적어도 세포가 조직 부위에 통합되고 이의 세포 생성물을 발현할 수 있을 때까지 전달 보조 기구를 사용하여 조직 부위에 세포 전달 물품을 유지시키는 단계를 포함할 수 있다.

상기 세포 전달 물품은 임의의 조직 부위로 전달될 수 있다. 예를 들어, 조직 부위는 소장, 대장, 결장, 간, 문맥내 정맥 (intraportal vein), 신장 캡슐 (kidney capsule), 그물막 (omentum), 복막, 복강, 난소, 자궁, 갑상선, 뇌, 경막내 공간, 피부, 근육, 부고환 지방 패드 (epididymal fat pad), 피하 조직, 혈관, 동정맥루 부위 (arteriovenous site), 안구 또는 다른 조직 부위일 수 있다.

상기 방법은 세포를 조직 부위에 통합시키기에 충분한 시간 동안 조직 부위에서 세포 전달 물품을 유지하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 세포 전달 물품을 유지하는 단계는 세포 전달 물품의 분해 속도를 제어하는 단계를 포함할 수 있다. 세포 전달 물품이 조직 부위에 유지되는 기간은 약 1일 또는 2일 내지 약 6개월 또는 그 이상의 범위일 수 있다.

일부 예에서, 유지하는 단계는 전달 보조 기구를 사용하여 조직 부위에 세포 전달 물품을 유지시키는 단계를 포함한다.

세포 전달 물품과 함께 전달될 수 있는 세포는 다양한 세포 타입을 포함할 수 있다. 일 구체예에서, 상기 세포는 동일한 세포 타입을 포함한다. 일 구체예에서, 상기 세포는 상이한 세포 타입을 포함한다. 상기 세포는 자가 또는 동종이형, 또는 이들의 조합일 수 있다. 세포 타입은 본 개시내용에 상세히 논의되어 있다.

투여 방법

본원에 기재된 세포 전달 물품은 임의의 적절한 투여 일정에 따라 투여될 수 있다. 투여는 전달 경로, 전달되는 세포 타입 및/또는 제조되는 특정 세포 생성물, 치료되는 병태 또는 질병의 중증도, 투여 일정이 세포 생성물의 유지 수준을 제공하기 위한 것인지 또는 로딩 용량을 제공하기 위한 것인지의 여부, 및/또는 대상체의 순응도와 같은 요인을 고려할 수 있다.

일반적으로, 방법은 투여 일정을 포함하는 병태에 대한 치료 요법을 제공하는 단계, 및 상기 투여 일정에 따라 투여 제형으로 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 도스 (dose)를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 하나 이상의 세포 전달 물품은 전형적으로 세포, 매질, 및 세포를 지지하기 위한 산소 공급 성분을 포함한다.

세포 전달 물품의 투여는 다양한 전달 경로와 관련된 여러 일반적 원리에 의해 영향을 받을 수 있다. 그러나, 각 대상체에 맞는 투여 요법이 필요하므로, 물질이 대상체에게 미칠 수 있는 임상 효과를 예측하는 것은 어렵다. 따라서, 본원에 기재된 세포 전달 물품의 투여는 임의의 적절한 방식으로 구현될 수 있고, 관찰된 임상 효과 (예: 세포 생성물의 혈중 농도, 증상의 감소, 임상 반응의 결여 등)에 기반하여 조정될 수 있다.

상기 방법의 일부 변형에는 도스를 주기적으로 투여하는 투여 일정을 포함한다. 다른 변형에서, 상기 투여 일정은 미리 결정된 일수 동안 1일 1회 또는 1일 다수 회로 도스를 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 변형에서, 투여 일정은 미리 결정된 주수 동안 1주일 1회로 도스를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 변형에서, 투여 일정은 미리 결정된 개월 수 동안 1개월 1회로 도스를 투여하는 단계를 포함한다. 상기 투여 일정은 원하는 수의 세포가 전달될 때까지 및/또는 임상 효과가 달성될 때까지 계속될 수 있다. 일 구체예에서, 로딩 용량이 전달된 후에, 유지 용량이 전달될 수 있다.

하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 도스는 다양한 방식으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 전술한 바와 같이, 상기 도스는 경구, 직장, 정맥내, 근육내, 피하, 피부내, 복강내, 경막내, 관절내, 안구내 또는 국소로 투여될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 도스는 관심 병리, 예를 들어 암 또는 감염된 부위 부근 또는 이에 인접하게 직접 주사를 통해 대상체에게 투여된다.

상기 도스는 임의의 적합한 투여 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 투여 제형은 사용의 특정 표시에 맞춤화될 수 있다. 예를 들어, 상기 투여 제형은 경구 전달을 위해 맞춤화될 수 있고, 진성 당뇨병 또는 췌장염을 치료하는데 사용되는 경우 췌장 소도 세포를 포함할 수 있다. 경구 투여 제형에 추가하여, 세포 전달 물품은 국소 조성물, 주사 가능한 조성물, 또는 정맥내 조성물로서 제제화될 수 있다. 적합한 담체 및/또는 부형제는 제조되는 투여 제형에 기반하여 사용될 수 있다. 하나 이상의 세포 전달 물품이 투여 제형에 포함될 수 있다. 투여 제형은 투여 제형에 함유된 하나 이상의 세포 전달 물품의 즉시, 지속 또는 제어 방출을 위해 구조화될 수 있다.

다양한 병태 또는 장애는 본원에 기재된 세포 전달 물품으로 치료될 수 있다. 이러한 병태 또는 장애에는 당뇨병, 췌장염, 암, 갑상선 질환, 성장 결핍 및 신경계 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 일부 예에서, 상기 병태 또는 장애는 화상이다. 다른 예에서, 상기 병태는 상처 또는 피부 결함이다.

상기 세포가 췌장 소도 세포를 포함하는 경우, 치료 요법은 대상체의 췌장 건강의 하나 이상의 지표를 평가하는 단계, 및 상기 평가가 췌장 건강을 나타내지 않는 경우 치료 요법을 지속하거나, 또는 상기 평가가 췌장 건강을 나타내는 경우 치료 요법을 수정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상이한 세포 타입이 투여되는 경우, 치료 요법은 여전히 치료 요법이 조정되어야 하는지 여부를 결정하기 위해 세포 또는 세포 생성물의 임상 효과와 관련된 하나 이상의 지표를 평가하는 단계를 포함할 수 있다.

치료 요법의 일 구체예에서, 세포 전달 물품 (예: 도 1A 내지 도 13에 도시된 세포 전달 물품들 중 하나)은 매일 (또는 다른 주기적 또는 비-주기적 간격으로) 대상체의 조직 부위에 전달된다. 상기 대상체는 췌장 건강의 하나 이상의 지표 (예: 췌장 효소, 지방 수준, 염증, 글루카곤 수준, 글루코스 클램프에 대한 반응 등)에 대해 때때로 (예: 매일, 매주, 매월) 테스트된다. 이식된 췌장 소도가 충분히 기능한다고 의사가 결정하는 경우, 췌장 소도의 투여를 중단한다. 필요한 경우, 유지 용량 또는 반복 치료를 사용할 수 있다.

세포 전달 물품 및 상응하는 치료 요법의 일 구체예에서, 세포 전달 물품 (예: 도 1A 내지 도 13에 도시된 세포 전달 물품들 중 하나)은 300-500개의 소도 세포를 포함하도록 제조된다. 상기 세포 전달 물품은 세포 전달 물품이 대상체 체내에 이식되도록 세포 전달 물품을 GI 관의 조직으로 배출할 수 있는 경구 투여 제형 (예: 캡슐)에 통합된다. 배출력은 세포 전달 물품을 GI 관의 벽으로 배출하거나, 또는 세포 전달 물품을 GI 관의 벽을 통해 복막 또는 복강 내로 배출하도록 디자인될 수 있다. 경구 투여 제형은 대상체에 의해 섭취되어, 경구 투여 제형으로부터 세포 전달 물품의 방출에 의해 소도 세포의 도스를 전달한다. 상기 대상체는 이후 몇 개월 동안 매일 하나의 경구 투여 제형을 섭취한다. 때때로 또는 주기적으로 (예: 1개월에 1회), 대상체를 테스트하고, 충분한 췌장 기능이 입증된 후에 투여를 중단한다.

췌장 소도 세포 전달과 관련하여 기재되었지만, 세포 전달 물품은 치료 계획에 따라, 소도 세포에 추가로 또는 대안으로서 다른 세포 타입을 전달하는데 적합하다.

일 구체예에서, 치료 계획은 초기 기간 동안 1주 1회로 대상체의 체내로 하나 이상의 세포 타입을 포함하는 하나 이상의 세포 전달 물품을 전달하는 단계를 포함하고, 대상체 신체의 반응에 기반하여, 1주일 1회 전달을 계속하거나, 1주일 1회 전달을 중단하거나, 세포 전달 물품 당 투여량을 감소시키거나, 매주 전달되는 세포 전달 물품의 수를 감소시키거나, 또는 1주일부터 전달 기간을 연장하는, 예컨대 1개월 2회, 매월, 2개월 마다, 분기마다, 반년마다, 또는 매년으로 연장하는 치료 계획을 수정하는 단계를 포함한다. 다른 구체예에서, 초기 전달 기간은 매일, 매월, 2개월마다, 분기마다 또는 다른 기간일 수 있다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품의 전달은 경구이다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품의 전달은 정맥내이다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품의 전달은 복강내이다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품의 전달은 피부 또는 피하이다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품은 인크레틴 세포를 함유한다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 면역 세포를 함유한다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 줄기 세포를 함유한다.

실시예

하기 실시예는 단지 예시일 뿐이며, 본 개시내용을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예 1

도 16 - 도 24B는 본 개시내용에 따른 세포 전달 물품을 제조하기 위한 방법의 구체예를 도시한다.

도 16은 사전-형성되고 (예: 사출 성형에 의해 형성되고), 단일 형태 또는 쉘의 상호 연결된 행 또는 매트릭스로 제공되는 쉘 (1600)의 일 구체예를 길이방향 축을 따른 단면도로 도시한다. 이러한 구체예에서 쉘 (1600)은 쉘 (1600)이 일반적으로 형성 후에 그 형상을 실질적으로 유지하도록 강성 또는 반-강성 프레이밍 부분을 갖는다. 이러한 구체예에서, 쉘 (1600)은 PGA, PLA, PLGA 또는 PGLA로 형성되고, 다른 물질들이 또한 포함될 수 있다. PGA, PLA, PLGA 및 PGLA 사이에서의 선택은 부분적으로는 제조 가능성 및 부분적으로는 쉘 (1600)이 표적 조직 부위에 노출된 후에 분해에 저항하는 것이 바람직한 기간에 따라 달라진다. 예를 들어, PGA는 단시간 (예: 1주일 정도) 내에 분해될 수 있고, PLA는 수년 (예: 1년 반) 내로 분해될 수 있으며, PLGA 및 PGLA는 PGA 및 PLA 사이의 분해율로 분해될 수 있다.

길이 방향 축에 수직인 축을 따른 쉘 (1600)의 단면 형상은 원형, 구형, 반구형, 정사각형, 직사각형, 다각형 또는 불규칙한 형상일 수 있고, 쉘 (1600)의 길이를 따라 가변할 수 있다. 쉘 (1600)은 캐비티 (1620)를 정의한다.

도 16에 도시된 구체예에서, 쉘 (1600)은 쉘 (1600)의 나머지 부분에 통합된 첨단부 (pointed end)(1610)를 포함하고; 다른 구체예에서 (도시되지 않음), 쉘 (1600)은 첨단부 (1610)를 생략하거나, 또는 쉘 (1600) 및 첨단부 (1610)는 별도로 형성되어 함께 부착된다. 첨단부 (1610)는 도 7A 또는 도 7B와 관련하여 설명되고 도시된 바와 같은 날카로운 팁 (sharp tip) (도시되지 않음)을 포함할 수 있다. 쉘 (1600)은 도 8A, 도 8B, 도 9A, 또는 도 9B와 관련하여 설명되고 도시된 바와 같은 하나 이상의 전달 보조 기구 (도시되지 않음)를 포함할 수 있으며, 이는 쉘 (1600)과 일체로 형성되거나, 또는 쉘 (1600)에 부착된다.

도 17A는 도 16의 쉘 (1600)의 캐비티 (1620) 내에 배치된 플러그 (1710)의 일 구체예를 도시한다. 플러그 (1710)의 경도 (consistency)는 플러그 (1710)가 대략적으로 첨단부 (1610) 부근에 캐비티 (1620)의 형상을 취하도록 그 자체의 형상, 또는 형상을 취할 수 있도록 충분한 가단성이 있다. 일 구체예에서, 플러그 (1710)는 과산화칼슘을 포함하는 실리콘이며, 실리콘을 형성하기 위해 가교된 성분들은 경도, 물 전달 속도 또는 산소 전달 속도와 같은 실리콘의 원하는 특성에 대해 선택된다. 일 구체예에서, 플러그 (1710)는 실리콘 및 과산화칼슘 분말의 혼합물을 압출함으로써 형성된다.

도 17B는 도 16의 쉘 (1600)의 캐비티 (1620) 내에 배치된 플러그 (1720)의 일 구체예를 도시한다. 플러그 (1720)의 경도는 플러그 (1720)가 캐비티 (1620) 내에 배치되는 경우 대략 그 형상을 유지하도록 충분히 견고하며, 이는 플러그 (1720) 및 쉘 (1600) 사이에 공간 (1730)을 생성할 수 있다 (또는 생성하지 않을 수 있다). 일 구체예에서, 플러그 (1720)는 과산화칼슘을 포함하는 실리콘이며, 실리콘을 형성하기 위해 가교된 성분들은 경도, 물 전달 속도 또는 산소 전달 속도와 같은 실리콘의 원하는 특성에 대해 선택된다. 도 17A 및 도 17B는 편의상 플러그 (1720)를 도시하며; 본 개시내용의 다른 예와 같은 추가 또는 다른 플러그가 포함될 수 있거나, 또는 플러그 (1720)에 대해 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 일 구체예에서, 플러그 (1720)는 실리콘 및 과산화칼슘 분말의 혼합물을 압출함으로써 형성된다.

도 18은 멤브레인 튜브 (1810)를 도시한다. 도시된 구체예에서, 멤브레인 튜브 (1810)에 노즐 (1830)을 통해 적용된 바이오-고스팅 물질 (1820)을 분무한다. 일 구체예에서, 멤브레인 튜브 (1810)는 바이오-고스팅을 준비하기 위해 먼저 플라즈마 처리된다. 멤브레인 튜브 (1810)는 바이오-고스팅 물질 (1820)이 멤브레인 튜브 (1810)의 적어도 외부면을 커버하도록 (예: 화살표 (1840)로 표시된 방향으로 또는 반대 방향으로) 회전되거나, 또는 텀블링될 수 있다. 멤브레인 튜브 (1810)는 일단부 또는 양단부 (예: 단부 (1811) 및/또는 단부 (1812))가 폐쇄될 수 있다. 단부가 폐쇄되는 경우, 상기 단부내 세공의 크기는 단부를 통해 물 및 산소가 통과할 수 있는 크기일 수 있다.

도 19는 멤브레인 튜브 (1810)가 플러그 (1720)에 인접하게, 도 17B의 쉘 (1600)의 캐비티 (1620) 내로 배치되는 일 구체예를 도시한다.

도 20A는 세포가 현탁되는 겔 매질 (2020)을 포함하는 용기 (2010)가 제공되는 방법의 일 구체예를 도시한다. 겔 매질 (2020)의 액적 (2021)은 도 16의 쉘 (1600) 내의 멤브레인 튜브 (1810) 내로 배치한다 (예: 붓거나, 적하하거나, 스푼으로 뜨거나, 또는 피펫팅한다).

도 20A에 관한 다른 구체예에서 (도시되지 않음), 세포는 겔 매질 (2020) 내에 현탁되지 않고, 세포는 액적 (2021)이 멤브레인 튜브 (1810)내에 배치된 후에 (또는 이와 동시에) 겔 매질 (2020)의 액적 (2021)에 부가된다.

도 20B는 분말 형태의 경화제 (2040)를 포함하는 용기 (2030)가 제공되는 방법의 일 구체예를 도시한다 (다른 구체예에서, 경화제 (2040)는 액체 형태임). 경화제 (2040)의 입자 (2041) (또는 경화제 (2040)의 액적)는 쉘 (1600) 내의 멤브레인 튜브 (1810) 내로 배치한다 (예: 붓거나, 적하하거나, 스푼으로 뜨거나, 또는 피펫팅한다). 또한, 세포가 포함된 액체 매질 (2060) (예: 알기네이트)을 포함하는 용기 (2050)가 제공된다. 액체 매질 (2060)의 액적 (2061)은 입자 (2041) 이전에, 이와 동시에 또는 이후에 쉘 (1600) 내의 멤브레인 튜브 (1810) 내로 배치한다 (예: 붓거나, 적하하거나, 스푼으로 뜨거나, 또는 피펫팅한다). 입자 (2041) 및 액적 (2061)은 멤브레인 튜브 (1810) 내에서 혼합되고, 가교되어 겔을 형성한다.

도 20B에 관한 다른 구체예에서 (도시되지 않음), 세포는 액체 매질 (2060) 내에 포함되지 않고, 세포는 액적 (2061)이 멤브레인 튜브 (1810)에 배치된 후에 (또는 이와 동시에) 액체 매질 (2060)의 액적 (2061)에 부가된다.

도 21은 멤브레인 튜브 (1810)가 한쪽 단부에 플러그 (1720)를 갖고 다른 단부에 플러그 (2110)를 갖도록, 제2 플러그 (2110)가 멤브레인 튜브 (1810) 상에 배치되는 일 구체예를 도시한다. 플러그 (2110)는 플러그 (1720)와 유사한 디자인일 수 있거나, 또는 상이한 디자인일 수 있다. 예를 들어, 플러그 (2110)내 산소 공급 성분은 플러그 (1720)내 산소 공급 성분과 상이할 수 있거나, 또는 플러그 (2110)의 프레이밍 부분 (예: 실리콘)을 형성하기 위해 가교된 성분들은 플러그 (1720)의 프레이밍 부분을 형성하기 위해 가교된 성분들과 상이할 수 있거나, 또는 상이한 상대 중량 퍼센트를 가질 수 있다.

도 22는 플러그 (1720), 플러그 (2110), 및 멤브레인 튜브 (1810)를 완전히 봉입하기 위해, 밀봉된 단부 (2210)를 형성하기 위해 밀봉된 쉘 (1600)을 포함하는 세포 전달 물품 (2200)의 일 구체예를 도시한다.

일 구체예에서, 쉘 (1600)은 조직 부위에 전달된 후 일정 시간 (예: 수일, 수주, 수개월 또는 수년) 동안 분해를 견디도록 디자인된다. 이러한 구체예에서, 쉘 (1600)은 다공성이고 (멤브레인 튜브 (1810)가 다공성인 것에 추가하여), 바이오-고스트 물질로 코팅된다 (멤브레인 튜브 (1810)가 바이오-고스트 물질로 코팅되는 것에 추가하여 또는 이에 대안으로서). 세공의 크기는 산소, 영양소, 다른 세포 인자, 간질액 등이 쉘 (1600)로 통과할 수 있고, 세포 생성물이 쉘 (1600) 밖으로 통과할 수 있지만, 면역 세포 및 단백질이 쉘 (1600)에 진입하는 것은 차단하는 크기이다. 바이오-고스트 코팅은 바이오-고스트 코팅이 배치되는 쉘 (1600)의 표면의 일부에서 면역계 공격 및 섬유증 발병이 발생하는 것을 최소화하거나 또는 방지한다.

도 20A, 도 20B, 도 21, 및 도 22는 편의상 플러그 (1720)를 도시하며; 본 개시내용의 다른 예와 같은 추가의 플러그가 부가되거나, 플러그 (1720)에 대해 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 일 구체예에서, 플러그 (1720)는 실리콘 및 과산화칼슘 분말의 혼합물을 압출함으로써 형성된다.

도 23은 도 22의 세포 전달 물품 (2200)이 배치되는 챔버 실린더 (2310)를 포함하는 밀봉된 챔버 (2300)의 일 구체예를 사시도로 도시한다. 챔버 실린더 (2310)는 한쪽 단부가 시일 (2320) (예: 알루미늄 호일)로 밀봉되고, 반대쪽 단부는 시일 (2330) (예: 알루미늄 호일)로 밀봉된다. 챔버 (2300)는 세포 전달 물품 (2200)이 전달될 때까지, 또는 이를 조성물 및 투여 제형으로 제제화될 때까지 세포 전달 물품 (2200)을 수용하기 위해 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품 (2200)은 무균 환경에서 제조되고, 세포 전달 물품 (2200)은 무균 환경에서 챔버 (2300) 내로 밀봉되어, 세포 전달 물품 (2200)은 챔버 (2300)가 파손될 때까지 (예: 시일 (2320) 또는 시일 (2330)이 천공되거나 또는 제거됨) 챔버 (2300) 내의 무균 공간에 남아 있게 된다. 챔버 (2300)가 단일 세포 전달 물품 (2200)을 포함하는 것으로 도시되어 있지만, 챔버 (2300)와 유사한 챔버는 다수의 세포 전달 물품을 포함할 수 있다.

일 구체예에서, 세포 전달 물품(들) (예: 세포 전달 물품 (2200))의 밀봉된 챔버 (예: 챔버 (2300))는 조성물 및 투여 제형을 제조하기 위해 비워진다. 예를 들어, 다수의 세포 전달 물품은 하나 이상의 챔버로부터 액제, 현탁액 또는 페이스트로 비워져서 적절한 투여 제형으로 제조되는 조성물을 형성할 수 있다. 조성물 및 투여 제형은 본 개시내용에 논의되어 있다.

일 구체예에서, 밀봉된 챔버 (예: 챔버 (2300))는 세포 전달 물품(들)이 밀봉된 챔버로부터 대상체 체내로 배출될 때까지 밀봉된 챔버 내의 무균 공간 내에 세포 전달 물품(들) (예: 세포 전달 물품 (2200))을 유지한다. 예를 들어, 챔버 (2300)의 시일 (2330)을 천공하고 세포 전달 물품 (2200)의 밀봉된 단부 (2210)를 밀어내어, 이로 인해 세포 전달 물품 (2200)의 첨단부 (1610)가 챔버 (2300)의 시일 (2320)을 천공하고 대상체 체내로 진입시키는 수단이 사용될 수 있다. 이러한 수단은 휴대용 (예: 비경구 전달의 일부 구체예의 경우)일 수 있거나, 또는 자체-구동 (예: 구강 전달 또는 시간 지정 전달의 경우)될 수 있다.

도 24A는 캡슐 (2400)의 일 구체예의 성분을 사시도로 도시한다. 이러한 구체예에서, 캡슐 (2400)은 원통형 세그먼트 (2410) 및 2개의 단부 캡 (2420)으로부터 조립된다. 챔버 (2430) (예: 챔버 (2300)와 유사함)는 원통형 세그먼트 (2410) 내에 배치되고, 단부 캡 (2420)은 원통형 세그먼트 (2410) 상에 배치되고 (예: 접착, 마찰 또는 압축에 의해) 고정된다. 캡슐 (2400)의 적어도 일부는 표적 조직 부위 부근의 조건하에 분해되도록 구조화된다. 예를 들어, 원통형 세그먼트 (2410)는 표적 조직 부위 부근의 조건에 노출시에 빠르게 (예: 몇 초 또는 몇 분 이내에) 분해되어 캡슐 (2400)의 내용물을 표적 조직 부위의 생물학적 물질에 노출시키도록 구조화될 수 있고; 단부 캡 (2420)은 또한 빠르게 분해되도록 구조화될 수 있거나, 또는 원통형 세그먼트 (2410)보다 더 서서히 분해되거나 또는 체내로부터 제거 또는 파괴될 때까지 실질적으로 분해되지 않도록 구조화될 수 있다. 다른 예를 들어, 단부 캡 (2420)은 원통형 세그먼트 (2410) 이전에, 상당히 이전에, 또는 거의 동일한 시간 프레임으로 분해되도록 구조화될 수 있다.

도 24B는 챔버 (2430)를 포함하고, 또한 자체-구동 수단 (2440) 및/또는 자체-구동 수단 (2450)을 포함하는 조립된 캡슐 (2400)의 일 구체예를 측면도로 도시한다.

일 구체예에서, 캡슐 (2400)은 자체-구동 수단 (2440)을 포함하고, 자체-구동 수단 (2450)은 생략한다. 이러한 구체예에서, 챔버 (2430)는 자체-구동 수단 (2440) 내에 포함되고, 캡슐 (2400)의 적어도 일부가 분해된 후에, 자체-구동 수단 (2440)은 챔버 (2430) 및 자체-구동 수단 (2440)으로부터 세포 전달 물품(들)을 강제로 배출하도록 작동된다. 강제 배출은 예를 들어 스프링 힘 (spring force), 폭발력 (explosive force) 또는 압력 축적 (buildup of pressure)에 의해 발생할 수 있다.

일 구체예에서, 캡슐 (2400)은 자체-구동 수단 (2450)을 포함하고, 자체-구동 수단 (2440)은 생략한다. 본 구체예에서, 챔버 (2430)는 자체-구동 수단 (2450)에 인접하고, 캡슐 (2400)의 적어도 일부가 분해된 후에, 자체-구동 수단 (2450)은 챔버 (2430)로부터 세포 전달 물품(들)을 강제로 배출하도록 작동된다. 강제 배출은 예를 들어 스프링 힘, 폭발력 또는 압력 축적에 의해 발생할 수 있다.

일 구체예에서, 캡슐 (2400)은 자체-구동 수단 (2440) 및 자체-구동 수단 (2450)을 포함한다. 챔버 (2430)는 자체-구동 수단 (2440) 내에 포함되고, 자체-구동 수단 (2440)은 자체-구동 수단 (2450)에 인접한다. 캡슐 (2400)의 적어도 일부가 분해된 후에, 자체-구동 수단 (2440) 및 자체-구동 수단 (2450)은 챔버 (2430)로부터 세포 전달 물품(들)을 강제로 배출하기 위해 협력하거나 또는 순차적으로 작동한다. 강제 배출은 예를 들어 스프링 힘, 폭발력 또는 압력 축적에 의해 발생할 수 있다.

일 구체예에서, 캡슐 (2400)은 자체-구동 수단 (2440) 또는 자체-구동 수단 (2450)을 포함하지 않는다. 캡슐 (2400)의 적어도 일부가 분해된 후에, 챔버 (2430)는 적어도 부분적으로 분해되어 세포 전달 물품 (2430)을 조직 부위에 노출시킨다.

실시예 2

진성 당뇨병이 있는 대상체는 세포 전달 물품 (예: 캡슐 (2400)내 세포 전달 물품 (2430))을 경구 투여함으로써 치료될 수 있다. 대상체의 치료 계획에는 약 200,000개의 췌장 소도의 전달을 포함할 수 있으며, 필요한 경우 더 많은 췌장 소도가 전달된다. 일 구체예에서, 각 세포 전달 물품은 약 300개의 소도를 함유하고, 각 캡슐은 2개의 세포 전달 물품을 함유하며; 투여 일정은 4개월 동안 1일 2회 1캡슐을 경구로 복용하는 것을 포함하고, 여기서 투여 일정을 연장해야 하거나 또는 수정해야 하는지 결정하기 위해 치료 기간 동안 췌장 건강 지표 (예: 혈당 조절)를 모니터링한다.

본 실시예에서, 세포 전달 물품은 작은 췌장을 나타내므로, 매일 미니-장기 이식이 효과적으로 이루어진다. 상기 세포 전달 물품이 조직 부위에 통합되고, 세포 전달 물품내 세포는 연장된 기간 (예: 수 개월 또는 수년) 동안 대상체 체내로 세포 생성물을 발현시킨다. 따라서, 매일 경구 투여는 혈당 조절을 유지하기 위해 세포 생성물을 발현하는, 이전에 투여되었고 여전히 기능하는 모든 미니-장기 이식편, 및 대상체 신체의 췌장 (여전히 기능하는 경우)의 능력을 증가시킨다. 예를 들어, 경시적으로, 수십 또는 수백 또는 수천 개의 미니-장기가 장기 전체 또는 대상체 신체 전체에 확산될 수 있다.

다른 병태의 치료를 위한 본 실시예 및 다른 실시예에서, 미니-장기의 다양한 것들은 다수의 병태의 치료, 또는 다중 방식으로 병태의 치료를 위한 상이한 세포 타입을 함유할 수 있다.

실시예 3

일 구체예에서, 액제 주사에 적합한 조성물 및 투여 제형의 경우, 세포 전달 물품 상의 코팅은 의도된 조직 부위에서 용해되고 액체 투여 제형 내에서는 용해되지 않도록 디자인된다.

실시예 4

일 구체예에서, 슬러리를 사용하는 조성물 및 투여 제형의 경우, 세포 전달 물품 상의 코팅은 의도된 조직 부위에서 용해되고 슬러리 내에서는 용해되지 않도록 디자인된다.

실시예 5

일 구체예에서, 뇌로의 치료의 경우, 다수의 세포 전달 물품이 카테터를 통해, 뇌로 (예: 뇌척수액으로 또는 종양으로 또는 종양에 인접하게) 전달된다.

실시예 6

일 구체예에서, 투여 제형은 벌룬 형태의 전달체를 포함한다. 액제와 접촉하는 경우 빠르게 용해되는 당 (sugar)과 같은 물질로 벌룬에 다수의 세포 전달 물품을 부착시킨다. 그 다음에, 상기 벌룬이 공간내 조직으로 가압되고 세포 전달 물품이 조직 내로 강제되도록 공간 내로 벌룬이 확장된다. 예를 들어, 벌룬은 식도, 위, 정맥, 동맥, 폐, 심장, 장, 뇌 및 다른 공간에 사용될 수 있다.

실시예 7

일 구체예에서, 하나 이상의 세포 전달 물품이 안구에 이식된다.

실시예 8

일 구체예에서, 세포 전달 물품내 저장소 내에 함유된 모든 세포가 세포 전달 물품의 플러그로부터 약 100 μm 이상 떨어져 있지 않도록 세포 전달 물품이 구조화된다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 저장소에서 최장 축을 따라 길이 방향으로 위치된 플러그 (예: 도 4A 내지 도 4D에서 각 플러그 (410, 410a, 410b, 410c) 참조)를 포함한다. 플러그로부터 저장소 외벽 (예: 도 4A - 4D에서 외부 둘레 (401)에 의해 정의될 수 있는 저장소 외벽)까지의 거리가 약 100 μm를 초과하지 않도록 상기 플러그는 구조화된다. 일 구체예에서, 세포 전달 물품은 최대 약 25 cm의 길이 및 최대 약 1000 μm의 단면 치수를 갖는다.

예를 들어, 세포 전달 물품은 길이가 대략 15 cm이고 직경이 약 1000 μm인 원통형이고, 직경이 약 800 μm인 플러그는 세포 전달 물품에 의해 정의된 캐비티의 길이를 따라 연장된다.

실시예 8의 세포 전달 물품은 대상체의 복강 또는 대상의 다른 캐비티 내에 위치될 수 있다.

실시예 9

일 구체예에서, 세포 전달 물품내 저장소 내에 함유된 모든 세포가 세포 전달 물품내 플러그로부터 약 500 μm 이하, 예를 들어 약 100 μm 이하, 약 200 μm 이하, 약 300 μm 이하, 약 400 μm 이하, 또는 약 500 μm 이하로 이격되도록 세포 전달 물품이 구조화된다.

실시예 10

일 구체예에서, 세포 전달 물품의 저장소 내에 배치된 나선형 방식으로 형성된 플러그를 갖도록 세포 전달 물품이 구조화된다.

실시예 11

일 구체예에서, 세포 전달 물품은 길이 및 단면 치수 (예: 직경 또는 너비)를 갖는 저장소를 포함한다. 길이 대 단면 치수의 비율은 2:1 초과이다.

결론

구체예는 제한 없이 하기를 포함한다:

일 양상에서, 세포 전달 물품은 저장소, 저장소와 화학적으로 소통하는 적어도 하나의 플러그, 및 저장소 내에 배치된 세포를 포함한다. 상기 저장소는 저장소 외벽을 포함하고, 상기 플러그는 산소 공급 성분을 포함한다.

일 양상에서, 세포 전달 물품은 저장소, 하나 이상의 플러그, 저장소 내에 배치되고 세포를 지지하도록 구조화된 매질, 및 저장소의 외벽의 적어도 일부를 커버하는 바이오-고스트 코팅을 포함한다. 각 플러그는 저장소와 화학적으로 소통하며, 산소 공급 성분을 포함한다.

일 양상에서, 세포를 조직 부위에 전달하는 방법은 세포 전달 물품을 대상체의 체내로 도입하는 단계를 포함한다. 상기 세포 전달 물품은 저장소내 세포, 저장소 내에 배치되고 세포를 지지하도록 구조화된 매질, 및 산소 공급을 포함한다. 상기 저장소는 다공성 외벽을 포함한다. 상기 세포 전달 물품은 저장소 외벽의 적어도 일부를 커버하는 바이오-고스트 코팅을 추가로 포함한다. 상기 바이오-고스트 코팅은 생체모방 펩티드를 포함할 수 있다. 상기 방법은 세포의 지지를 보조하기 위해 산소 공급으로부터 산소를 생성하는 단계, 및 바이오-고스트 코팅을 사용하여 대상체의 면역계에 의한 세포 전달 물품의 인식을 방지하는 단계를 추가로 포함한다.

일 양상에서, 대상체에게 세포를 투여하는 방법은 치료 요법이 투여 일정을 포함하는, 병태에 대한 치료 요법을 제공하는 단계, 및 투여 일정에 따라 투여 제형으로 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 도스 (dose)를 투여하는 단계를 포함한다. 각 세포 전달 물품은 다수의 세포, 매질 및 세포를 지지하기 위한 산소 공급을 포함한다.

전술한 양상들 중 어느 양상의 일 구체예는 하기 특징들 중 하나, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다:

플러그는 실리콘을 포함한다.

산소 공급 성분은 과산화칼슘, 과산화나트륨, 및 산화마그네슘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함한다.

세포 전달 물품은 상기 물품의 조직으로의 전달 또는 상기 물품의 조직내 유지를 보조하도록 구조화된 전달 보조 기구를 포함한다.

저장소 외벽은 산소 및 영양소의 통과를 허용하고, 면역계 세포 및 단백질의 통과를 방지하는 크기로 세공을 정의한다.

저장소 외벽의 각 세공은 0.2 μm 내지 7 μm의 범위 내에 있는 직경을 갖는다.

세포 전달 물품은 저장소 외벽의 적어도 일부를 커버하는 바이오-고스트 코팅을 포함하고, 상기 바이오-고스트 코팅은 면역 반응의 유발을 방지하도록 구조화된다.

바이오-고스트 코팅은 생체모방 펩티드를 포함한다. 일례는 멀티-암 펩티드이고, 이는 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체일 수 있다.

저장소 외벽은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), ePTFE (expanded polytetrafluoroethylene), 다공성 폴리이미드, 폴리설폰, 및/또는 셀룰로스를 포함한다.

저장소 외벽은 다공성 폴리이미드의 멤브레인을 포함한다.

세포 전달 물품은 세포를 지지하도록 구조화된 매질을 포함한다. 상기 매질은 알기네이트, 알기네이트 겔, 폴리리신, 폴리-L-오르니틴, 아가로스, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 콜라겐, 폴리디알릴디메틸 암모늄 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함한다.

세포는 췌장 소도, 또는 알파, 베타, 또는 델타 소도 세포, 또는 알파, 베타 및/또는 델타 소도 세포들의 조합을 포함한다.

세포는 인슐린, 글루카곤, 또는 이들의 조합을 생성한다.

세포는 인크레틴 세포를 포함한다. 상기 인크레틴 세포는 K 세포, L 세포, 또는 이들의 조합일 수 있다.

세포는 위 억제 펩티드, 글루카곤-유사 펩티드, 또는 이들의 조합을 생성한다.

세포는 면역 세포를 포함한다. 상기 면역 세포는 T-세포, B-세포, NK 세포, 대식세포, 호중구, 또는 전술한 세포들 중 하나의 유전자 변형된 변이체일 수 있다. 대식세포는 TNF-알파를 생성할 수 있다.

세포는 줄기 세포를 포함한다. 상기 줄기 세포는 배아 줄기 세포, 내피 전구 세포, 조혈 줄기 세포, 중간엽 줄기 세포, 신경 줄기 세포, 각질세포 줄기 세포, 또는 전술한 세포들 중 하나의 유전자 변형된 변이체일 수 있다.

세포는 연골세포 및/또는 섬유아세포를 포함한다.

세포는 부갑상선 호르몬 및/또는 갑상선 호르몬을 생성한다.

세포는 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론, 또는 이들의 조합을 생성한다.

세포는 성장 호르몬을 생성한다.

세포 전달 물품은 경구로, 정맥내로, 근육내로, 피하로, 국소로, 복강내로, 또는 임의의 다른 전달 방식에 의해 전달될 수 있다.

세포 전달 물품은 소장, 대장, 결장, 간, 그물막, 복막, 난소, 자궁, 갑상선, 뇌, 경막내 공간, 피부, 근육, 혈관, 안구의 조직 부위, 또는 체내 임의의 다른 장기 또는 조직 부위로 전달될 수 있다.

세포 전달 물품은 세포가 조직 부위에 통합되도록 하기에 충분한 시간 동안 조직 부위에 유지될 수 있다. 예를 들어, 세포 전달 물품은 세포 전달 물품의 분해 속도를 제어함으로써 조직 부위에 유지될 수 있다. 조직 부위에서 세포 전달 물품을 유지하기 위한 기간은 약 2일 내지 약 3개월, 약 1개월 내지 약 6개월, 약 3개월 내지 약 1년, 약 6개월 내지 약 2년의 범위, 또는 임의의 다른 범위일 수 있다.

투여 일정은 도스를 주기적으로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여 일정은 대상체의 개인화된 필요에 따라 결정될 수 있다. 상기 투여 일정은 예를 들어 미리 결정된 일수 동안 1일 1회, 미리 결정된 주수 동안 1주일 1회, 미리 결정된 개월수 동안 1개월 1회, 1일에 다수의 도스 등일 수 있다. 상기 투여 일정은 도스를 투여하는 단계를 포함한다.

투여 제형은 액제, 환제, 정제, 연질-겔, 필름, 패치, 크림, 겔, 연고, 또는 임의의 다른 적용 가능한 투여 제형일 수 있다. 투여 제형은 전달체 (transporter)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 투여 제형은 캡슐을 포함할 수 있다.

치료할 병태는 예를 들어 당뇨병, 췌장염, 암, 갑상선 질환, 성장 결핍, 신경계 질환, 화상 또는 상처일 수 있다.

세포 전달 물품에 포함된 세포는 췌장 소도 세포이고, 치료 요법은 대상체의 췌장 건강의 하나 이상의 지표를 평가하는 단계, 및 상기 평가가 췌장 건강을 나타내지 않는 경우 치료 요법을 지속하거나, 또는 상기 평가가 췌장 건강을 나타내는 경우 치료 요법을 수정하는 단계를 포함한다.

본 개시내용에 기재된 바와 같은 다른 특징.

본 개시내용은 이의 특정 구체예를 참조하여 설명되고 예시되었지만, 이러한 설명 및 예시는 본 개시내용을 제한하지 않는다. 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 개시내용의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않고, 구체예 내에서 다양한 변경이 이루어질 수 있으며, 균등한 성분들로 대체될 수 있음을 명확하게 이해할 수 있다. 또한, 일 구체예의 성분, 특성 또는 작용은 본 발명의 범위 내에서 수많은 추가의 구체예를 형성하기 위해 다른 구체예의 하나 이상의 성분, 특성 또는 작용과 용이하게 재조합되거나 또는 이로 대체될 수 있다. 더욱이, 다른 성분과 조합되는 것으로 개시되거나 또는 설명된 성분은 다양한 구체예에서 독립형 성분으로서 존재할 수 있다. 또한, 성분, 특성, 구성요소, 특징, 단계 등의 임의의 긍정적인 언급의 경우, 본 발명의 구체예는 특히 해당 성분, 값, 특성, 구성요소, 특징, 단계 등의 배제를 고려한다. 예시는 반드시 축척에 맞게 그려지지 않을 수 있다. 제조 공정 등에서의 변수로 인해, 본 개시내용의 예술적 표현 및 실제 장치 사이에 차이가 있을 수 있다. 구체적으로 예시되지 않은 본 개시내용의 다른 구체예가 있을 수 있다. 명세서 및 도면은 제한적인 것이 아니라 예시되는 것으로 간주되어야 한다. 특정 상황, 물질, 물질의 조성, 방법 또는 공정을 본 개시내용의 목적, 정신 및 범위에 맞게 수정이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 수정은 본원에 첨부된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본원에 개시된 방법은 특정 순서로 수행되는 특정 작업을 참조하여 설명되었지만, 이러한 작업은 본 개시내용의 교시로부터 벗어나지 않고 동등한 방법을 형성하기 위해 조합, 세분화 또는 재정렬될 수 있음을 이해할 수 있다. 그러므로, 본원에서 구체적으로 지시하지 않는 한, 작업의 순서 및 그룹화는 본 개시내용을 제한하지 않는다.

Claims

저장소 외벽 (reservoir outer wall)을 포함하는 저장소 (reservoir);
상기 저장소와 화학적으로 소통 (chemical communication)하는 적어도 하나의 플러그 (plug)로서, 상기 플러그는 산소 공급 성분 (oxygen supply component)을 포함하는 적어도 하나의 플러그; 및
상기 저장소 내에 배치된 복수의 세포 (cells)를 포함하는 세포 전달 물품 (cell delivery article).
청구항 1에 있어서, 상기 저장소 외벽은 산소 및 영양소의 통과를 허용하고, 면역계 세포 및 단백질의 통과를 방지하는 크기로 복수의 세공 (pores)을 정의하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 2에 있어서, 각 세공은 0.2 마이크로미터 내지 7 마이크로미터 범위 내에 있는 직경을 갖는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 저장소 외벽의 적어도 일부를 커버하는 바이오-고스트 코팅 (bio-ghost coating)을 추가로 포함하고, 상기 바이오-고스트 코팅은 면역 반응의 유발을 방지하도록 구조화되는 (structured) 것인 세포 전달 물품.
청구항 4에 있어서, 상기 바이오-고스트 코팅은 생체모방 펩티드 (biomimetic peptide)를 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 5에 있어서, 상기 생체모방 펩티드는 멀티-암 펩티드 (multi-arm peptide)를 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 5에 있어서, 상기 멀티-암 펩티드는 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체인 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 저장소 외벽은 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), ePTFE (expanded polytetrafluoroethylene), 다공성 폴리이미드, 폴리설폰, 또는 셀룰로스를 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 저장소 내에 배치된 매질 (medium)을 추가로 포함하고, 상기 매질은 세포를 지지하도록 구조화되며, 상기 매질은 알기네이트, 알기네이트 겔, 폴리리신, 폴리-L-오르니틴, 아가로스, 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 콜라겐, 폴리디알릴디메틸 암모늄 클로라이드, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 세포는 췌장 소도 (pancreatic islet), 췌장 소도 알파 세포, 췌장 소도 베타 세포, 췌장 소도 델타 세포, 인크레틴 세포 (incretin cell), 면역 세포, 또는 줄기 세포를 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 세포는 인슐린, 글루카곤, 위 억제 펩티드 (gastric inhibitory peptide), 글루카곤-유사 펩티드, 부갑상선 호르몬, 갑상선 호르몬, 에스트로겐, 프로게스테론, 테스토스테론, 성장 호르몬, 또는 이들의 2 이상의 조합을 생성하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 세포는 연골세포, 섬유아세포, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 세포 전달 물품.
청구항 1에 있어서, 상기 적어도 하나의 플러그 중 하나는 실리콘을 포함하고, 상기 산소 공급 성분은 과산화칼슘, 과산화나트륨, 및 산화마그네슘을 포함하는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 것인 세포 전달 물품.
세포를 조직 부위에 전달하는 방법으로서,
하기를 포함하는 세포 전달 물품을 대상체의 체내로 도입하는 단계:
다공성 외벽을 포함하는 저장소내 복수의 세포 (cells);
상기 저장소 내에 배치되어, 상기 복수의 세포를 지지하도록 구조화된 매질 (medium);
산소 공급 (oxygen supply); 및
상기 저장소 외벽을 커버하는, 생체모방 물질을 포함하는 바이오-고스트 코팅 (bio-ghost coating);
상기 복수의 세포의 지지를 보조하기 위해 상기 산소 공급으로부터 산소를 생성하는 단계; 및
상기 바이오-고스트 코팅을 사용하여 대상체의 면역계에 의한 세포 전달 물품의 인식을 방지하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 바이오-고스트 코팅은 콜라겐의 세포 결합 도메인의 유사체인 멀티-암 펩티드를 포함하는 것인 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 조직 부위는 소장, 대장, 결장, 간, 그물막 (omentum), 복막, 난소, 자궁, 갑상선, 뇌, 경막내 공간, 피부, 근육, 혈관, 또는 안구인 것인 방법.
청구항 14에 있어서, 상기 세포를 조직 부위에 통합시키기에 충분한 시간 동안 세포 전달 물품을 조직 부위에 유지시키는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
대상체에게 세포를 투여하는 방법으로서,
투여 일정 (dosing schedule)을 포함하는 병태에 대한 치료 요법 (treatment regimen)을 제공하는 단계; 및
상기 투여 일정에 따라 투여 제형 (dosage form)으로 하나 이상의 세포 전달 물품을 포함하는 도스 (dose)를 투여하는 단계를 포함하며,
상기 하나 이상의 세포 전달 물품은 복수의 세포, 및 세포를 지지하기 위한 매질 및 산소 공급을 포함하는 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 투여 일정은 상기 도스를 주기적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 투여 일정은 다수의 도스를 미리 결정된 일수 동안 1일 1회, 미리 결정된 주수 동안 1주 1회, 또는 미리 결정된 개월수 동안 1개월 1회로 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 투여 제형은 액제, 환제, 정제, 캡슐, 연질-겔, 필름, 패치, 크림, 겔, 또는 연고인 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 복수의 세포는 췌장 소도 세포, 줄기 세포, 인크레틴 세포, 면역 세포, 섬유아세포, 연골세포, 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 병태는 당뇨병, 췌장염, 암, 갑상선 질환, 성장 결핍 및 신경계 질환으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 병태는 화상 또는 상처인 것인 방법.
청구항 18에 있어서, 상기 세포는 췌장 소도 세포를 포함하고, 상기 치료 요법은
대상체의 췌장 건강 (pancreatic health)의 하나 이상의 지표를 평가하는 단계; 및
상기 평가가 췌장 건강을 나타내지 않는 경우 상기 치료 요법을 지속하거나, 또는 상기 평가가 췌장 건강을 나타내는 경우 상기 치료 요법을 수정하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.