KR20220127825A - 화합물 및 α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 이의 용도 - Google Patents

화합물 및 α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (1)의 특정 옥사졸 화합물, 및 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 α1-항트립신 (A1AT)의 유도제일 수 있고, α1-항트립신 결핍 (A1AD 또는 AATD)과 같은 질병 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

화합물 및 α1-항트립신 결핍의 치료를 위한 이의 용도
본 발명은 특정 옥사졸 및 이의 의약 용도에 관한 것이다.
α1-항트립신 (α1-Antitrypsin: A1AT)은 간에서 생성되어 혈액으로 분비되는 세르핀 수퍼패밀리 (serpin superfamily)의 구성원이다. 이는 다양한 세린 프로테아제, 특히 호중구 엘라스타제를 억제한다. 혈중 A1AT 수준이 낮은 경우, 과도한 호중구 엘라스타제 활성은 폐 조직을 분해하여 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)과 같은 호흡기 합병증을 초래한다.
혈중 A1AT의 참고 범위는 0.9-2.3 g/L이다. 이보다 낮은 수준은 전형적인 α1-항트립신 결핍 (A1AD 또는 AATD)으로, A1AT를 코딩하는 SERPINA1 유전자의 돌연변이로 유발되는 유전 질환이다. AATD의 가장 흔한 원인인 Z 돌연변이는 성숙한 단백질 (Z A1AT)의 위치 342에 해당하는, A1AT (UniProtKB - P01009 (A1AT_HUMAN))의 위치 366에서 글루타메이트가 리신으로 치환된 것이다. 상기 Z 돌연변이는 A1AT의 폴딩 (folding)에 영향을 미쳐서 오직 작은 비율만이 천연/활성 상태를 획득하게 된다. 나머지는 미스폴딩된 단백질로서 제거되거나, 또는 안정한 폴리머로서 간에 축적된다. 미스폴딩의 결과로, Z 돌연변이 (ZZ)의 동형접합 보인자 (homozygous carriers)는 정상의 10-15%인 A1AT 혈장 수준을 가지며, 이는 보인자가 COPD 소인을 갖게 한다. 간 세포에 Z A1AT 폴리머가 축적되면 보인자는 간경변, 간암 및 기타 간 병리 (liver pathologies)에 걸리기 쉽다.
AATD의 폐 증상에 대한 현재 치료는 혈액 공여자의 혈장으로부터 제조된 A1AT 농축물을 사용하는 강화 요법 (augmentation therapy)을 포함한다. 미국 FDA는 Prolastin, Zemaira, Glassia, 및 Aralast의 4개의 A1AT 제품의 사용을 승인하였다. 투여는 매주 1회 정맥 주입을 통해 이루어진다. 강화 요법은 COPD의 진행을 늦추는 것으로 입증되었다. AATD의 간 증상 (예: 간경변 및 암)은 스테로이드 및 간 이식으로 치료한다. 간 증상의 개선된 치료에 대한 연구 단계의 접근법은 Z A1AT 중합 억제, 및 자가 포식 활성화를 통한 폴리머 클리어런스 증가를 포함한다. 폐 및 간 증상 모두의 개선된 치료에 대한 연구 단계의 접근법은 Z A1AT 폴딩 및 분비의 개선을 지향하고 있다.
Elliott et al (Protein Science, 2000, 9, 1274-1281)은 A1AT의 X-선 결정 구조를 설명하고, Z A1AT 중합에 영향을 미칠 제제를 개발하기 위한 합리적 약물 디자인으로 잠재적 표적인 5개의 공동 (cavities)을 규명하였다.
Parfrey et al (J. Biol. Chem., 2003, 278, 35, 33060-33066)은 Z A1AT 중합에 영향을 미칠 제제를 개발하기 위한 합리적 약물 디자인으로 잠재적 표적인 하나의 공동을 추가로 정의하였다.
Knaupp et al (J. Mol. Biol., 2010, 396, 375-383)은 비스-ANS (4,4'-디아닐리노-1,1'-바이나프틸-5,5'-디설포네이트)가 1:1 화학양론 및 Kd 700 nM으로 Z A1AT에는 결합할 수 있지만 야생형 A1AT (M)에는 결합하지 않는다는 것을 보여주었다.
Chang et al (J. Cell. Mol. Med., 2009, 13, 8B, 2304-2316)은 Z A1AT 중합을 억제하는, Ac-TTAI-NH2를 포함한 일련의 펩티드를 보고하였다.
Burrows et al (Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97, 4, 1796-1801)은 4-페닐부티르산, 글리세롤 및 트리메틸아민 옥사이드를 포함한 일련의 비-선택적 샤페론이 세포 상등액 및 마우스 모델의 Z A1AT 수준을 증가시킬 수 있음을 보여주었다.
Bouchecareilh et al (Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 45, 38265-38278)은 세포로부터 M 및 Z A1AT 모두의 분비를 증가시키기 위한 히스톤 데아세틸라제 (histone deacetylase) 억제제, 구체적으로 SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid)의 용도를 서술한다.
Berthelier et al (PLOS ONE, May 11, 2015)은 S-(4-니트로벤질)-6-티오구아노신이 인 비트로에서 Z A1AT 중합을 방지할 수 있음을 입증하였다.
Mallya et al (J. Med. Chem., 2007, 50, 22, 5357-5363)은 인 비트로에서 Z A1AT의 중합을 차단할 수 있는, N-(4-하이드록시-3,5-디메틸페닐)-2,5-디메틸티오펜-3-설폰아미드와 같은 일련의 페놀을 서술한다.
Huntington (XIIIth International Symposium on Proteinases, Inhibitors and Biological Control, 23 September 2012, and 7th International Symposium on Serpin Biology, Structure and Function, 1st April 2014)은 Z A1AT 중합에 영향을 미칠 제제를 개발하기 위한 합리적 약물 디자인으로 잠재적인 표적인 Z A1AT의 X-선 결정 구조의 공동에 대해 논의하였다.
US8,436,013B2는 마이크로몰 (micromolar) 범위에서 세포로부터 Z A1AT의 분비를 증가시킬 수 있는 다양한 구조를 개시한다.
WO2019/243841A1은 알파-1-항트립신의 조절제로서 옥소인돌린-4-카복사미드 화합물, 및 알파-1-항트립신과 관련된 질병 치료에서의 용도를 개시한다.
WO2020/081257A1은 알파-1-항트립신의 조절제로서 피롤로-인다졸릴-프로판산 화합물을 개시한다.
US2020/0361939A1은 알파-1-항트립신의 조절제로서 추가의 피롤로-인다졸릴-프로판산 화합물을 개시한다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 하기 화학식 (1)의 옥사졸 화합물이 제공된다:
Figure pct00001
여기서:
Figure pct00002
R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기이고,
Figure pct00003
R1 및 R2는 융합되어 카보사이클을 형성할 수 있으며,
Figure pct00004
Z는 N 또는 CH이고,
Figure pct00005
Y는 H 또는 OH이며,
상기 화학식 (1)의 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00006
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-4(3H)-온 또는
Figure pct00007
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온 또는
Figure pct00008
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온.
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 놀랍게도 올바르게 폴딩되어 활성인 Z A1AT의 수준을 증가시키는데 매우 효과적인 것으로 나타났지만, 야생형 (M)A1AT 또는 A1AT의 Siiyama 변이체의 분비에는 영향을 미치지 않는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염 형태 또는 결정형일 수 있다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt)"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 모노 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 이는 무기산 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 설페이트, 포스페이트, 디포스페이트 및 니트레이트, 또는 유기산 예컨대 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 팔모에이트 및 스테아레이트의 부가 염을 포함할 수 있다. 예시되는 염은 또한 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 바이설페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 겐티시네이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 에탄설포네이트 및 벤젠설포네이트 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 다른 예시에 대해서는 Gould (1986, Int J Pharm 33: 201-217)를 참조할 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상에 따르면, 본원에 기재된 본 발명의 화합물, 및 약학적으로 또는 치료적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.
용어 "약학적으로 또는 치료적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체"는 활성 성분의 유효성 또는 생물학적 활성을 방해하지 않고, 이것이 투여되는 인간 또는 동물일 수 있는 숙주에 독성이 없는, 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 특정 투여 경로에 따라, 당해 기술분야에 잘 알려진 것과 같은 다양한 약학적으로 허용 가능한 담체가 사용될 수 있다. 비-제한적인 예로는 당, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 칼슘 설페이트, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 포스페이트 완충 용액, 유화제, 등장성 식염수 및 발열성물질-제거수 (pyrogen-free water)를 포함한다.
본 발명에 따르면 모든 적절한 투여 방식이 고려된다. 예를 들어, 약제의 투여는 경구, 피하, 직접 정맥내, 느린 정맥내 주입, 연속 정맥내 주입, 정맥내 또는 경막외 환자 제어 진통 (PCA 및 PCEA), 근육내, 척수강내, 경막외, 낭강내 (intracistemal), 복강내, 경피, 국소, 경점막, 협측 (buccal), 설하, 경점막, 흡입, 비강내, 관절내 (intra-atricular), 비강내, 직장 또는 안구 경로를 통해 수행될 수 있다. 상기 약제는 별개의 투여량 단위로 제제화될 수 있고, 약제학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
모든 적절한 약학적 투여 제형이 고려된다. 약제의 투여는 예를 들어 경구 용액 및 현탁액, 정제, 캡슐, 로젠지, 발포성 정제, 경점막 필름, 좌제, 협측 제품, 구강 점막 제품 (oral mucoretentive products), 국소 크림, 연고, 겔, 필름 및 패치, 경피 패치, 남용 억제 및 남용 저항성 제제, 비경구 사용을 위한 멸균 용액 현탁액 및 디포 (depots) 등의 형태일 수 있으며, 즉시 방출, 지속 방출, 지연 방출, 제어 방출, 연장 방출 등으로 투여된다.
본 발명의 다른 양상은 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에서 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가적인 양상은 Z A1AT 분비의 유도제로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
추가로 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물이 제공된다.
본 발명은 또한 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 본원에 정의된 바와 같은 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 Z A1AT 분비의 유도제로서 본 발명의 화합물의 용도를 추가로 포함한다. 상기 용도는 질병 또는 장애의 치료일 수 있다. 추가적으로 또는 대안으로서, 인 비트로, 예를 들어 인 비트로 분석에서의 용도일 수 있다.
본 발명의 관련 양상에 따른 치료에 적합한 질병 또는 장애는 A1AT의 낮은 혈장 수준을 특징으로 하는 것, 예를 들어 AATD이다.
본 발명의 설명에서 수치 범위의 사용은 범위 내의 모든 개별 정수 및 주어진 범위의 가장 넓은 범위 내의 상한 및 하한 수치의 모든 조합을 본 발명의 범위 내에 포함하는 것으로 명확하게 의도된다.
본원에서 사용된, 용어 "포함하는 (comprising)"은 포함하는 (comprising) 및 구성된 (consisting of) 모두를 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 결과적으로, 본 발명이 "활성 성분으로서 화합물을 포함하는 약학적 조성물"에 관한 것인 경우, 이 용어는 다른 활성 성분이 존재할 수 있는 조성물, 및 또한 정의된 바와 같은 하나의 활성 성분으로만 구성된 조성물 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적인 전문가가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 모든 특허 및 기타 모든 참고 문헌은 그 전체가 본원에 참조로 통합된다 (법적으로 허용 가능한 경우).
본 발명의 특정 비-제한적인 예를 하기에 기재한다.
실험
실시예 1: 3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-4(3H)-온
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-4(3H)-온은 하기 합성 절차를 사용하여 제조하였다.
Figure pct00009
피리미딘-4(3H)-온 (500 mg, 5.2 mmol) 및 탄산세슘 (5 g, 15.6 mmol)을 디메틸포름아미드 (25 ml)에서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 2-(4-(브로모메틸)페닐)옥사졸 (1.26 g, 5.3 mmol)를 부가하고, 반응을 3시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고, 생성된 황색 침전물을 여과로 수집하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (5% 내지 95%)으로 용출시키는, 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-4(3H)-온을 수득하였다.
m/z: 253.01 (calc 253.09)
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.69 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.94 (3H, m), 7.45 (2H, d), 7.37 (1H, d), 6.44 (1H, d), 5.11 (2H, s).
실시예 2: 3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온
Figure pct00010
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온은 피리미딘-4(3H)-온 대신에 퀴나졸린-4(3H)-온을 사용하여 유사하게 제조하였다.
m/z: 303.07 (calc 303.10)
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.61 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.15 (1H, d), 7.94 (2H, d), 7.82 (1H, m), 7.70 (1H, d), 7.56 (1H, m), 7.50 (2H, d), 7.36 (1H, s), 5.26 (2H, s).
실시예 3: 3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
Figure pct00011
3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온은 피리미딘-4(3H)-온 대신에 우라실을 사용하여 유사하게 제조하였다.
m/z: 269.13 (calc 269.08)
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 8.20 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.50 (1H, m), 7.39 (2H, d), 7.36 (1H, s), 5.60 (1H, d), 4.98 (2H, s).
실시예 4: HEK-Z 세포를 사용한 A1AT 세포 분비 분석에서 본 발명의 화합물의 활성
방법
인간 Z A1AT 유전자로 안정적으로 형질감염된 인간 배아 신장 세포주인 HEK-Z 세포를 5% CO2를 함유하는 가습된 대기에서 37℃로 밤새 96 웰 플레이트에 플레이팅하였다 (웰당 배지 200 μl를 갖는 3.0 x 105 세포/ml). 인큐베이션 후에, 세포를 200 μl 무-혈청 배지로 3회 세척하고, 최종 부피 200 μl로 37℃ 인큐베이터에서 48시간 동안, 비히클, 10 μM 수베라닐로하이드록삼산 (SAHA), 또는 본 발명의 화합물 (농도 10, 33, 100 및 333 nM)을 함유하는 무-혈청 배지를 사용하여 4중 (quadruplicate) 처리로 배지를 교체하였다. 인큐베이션 단계 종료 시에, 상등액을 웰로부터 꺼내고, 1000 x g로 4℃에서 10분 동안 원심분리하고, 제조자의 지침에 따라 ELISA (인간 세르핀 A1/α1-항트립신 듀오 세트 ELISA, R& D Systems, DY1268)에 의해 인간 A1AT 수준에 대해 분석하였다.
간략하게는, 96 웰 플레이트를 실온에서 밤새 인간 A1AT 포획 항체 (capture antibody)로 코팅하였다 (스톡으로부터 1:180 희석, 100 μl 최종 부피/웰). 그 다음에 포획 항체를 제거하고, 웰을 300 μl의 세척 버퍼 (PBS 중 0.05% Tween 20)로 3회 세척한 다음에, 200 μl의 시약 희석제 (PBS 중 25% Tween 20)를 실온에서 1시간 동안 각 웰에서 인큐베이션하였다. 그 다음에, 희석된 샘플, 표준 물질 (125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 및 8000 pg/ml A1AT), 또는 블랭크 (blanks)를 각 웰에 이중으로 부가하고, 플레이트를 플레이트 실러 (plate sealer)로 커버하고, 실온에서 2시간 동안 정치하였다. 샘플 인큐베이션 단계 종료 시에, 샘플을 꺼내고, 모든 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl의 검출 항체 (스톡으로부터 1:180 희석)를 각 웰에 부가하고, 실온에서 추가 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검출 항체와 함께 인큐베이션한 후에, 상등액을 꺼내고, 웰을 이전과 같이 세척하고, 100 μl의 스트렙타비딘-HRP 용액 (스톡으로부터 1:200 희석)을 암실에서 20분 동안 각 웰에 부가하였다. 그 후에, 50 μl의 정지 용액 (2M H2SO4)을 부가하고, 마이크로플레이트 리더 (microplate reader)를 사용하여 각 웰로부터 570 nm 블랭크를 제하고 (subtracted), 450 nm에서 각 웰의 광학 밀도 (OD)를 판독하였다. GraphPad Prism 7을 사용하여 4 파라미터 로지스틱 곡선 (4 parameter logistic curve)을 제작하고, 표준 곡선에서 보간하고 적절한 희석 계수를 곱하여 각 샘플에서 A1AT 농도를 결정하였다.
결과
표 1의 데이터는 실시예 1-3의 화합물이 33 nM에서 HEK-Z 세포로부터 Z A1AT의 분비를 증가시키는 것을 보여준다.
실시예 300 nM에서 비히클에 대한 중간값 A1AT 증가 %
1 180
2 140
3 180

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (1)의 화합물:
    Figure pct00012

    여기서:
    Figure pct00013
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-C6 알킬기이고,
    Figure pct00014
    R1 및 R2는 융합되어 카보사이클을 형성할 수 있으며,
    Figure pct00015
    Z는 N 또는 CH이고,
    Figure pct00016
    Y는 H 또는 OH이며,
    상기 화학식 (1)의 화합물은
    Figure pct00017
    3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-4(3H)-온 또는
    Figure pct00018
    3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)퀴나졸린-4(3H)-온 또는
    Figure pct00019
    3-(4-(옥사졸-2-일)벤질)피리미딘-2,4(1H,3H)-디온이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 약학적으로 허용 가능한 염 형태 또는 결정형인 것인 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 따른 화합물, 및 약학적으로 또는 치료적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 청구항 1 또는 2에 따른 화합물의 용도.
  5. 청구항 1 또는 2에 있어서, 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  6. 청구항 1 또는 2에 있어서, Z A1AT 분비의 유도제로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  7. 청구항 1 또는 2에 따른 화합물, 또는 청구항 3에 따른 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 질병 또는 장애의 치료 방법.
  8. 질병 또는 장애의 치료에서 청구항 1 또는 2에 따른 화합물의 용도.
  9. 청구항 8에 있어서, Z A1AT 분비의 유도제로서의 용도.
  10. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 용도는 인 비트로 (in vitro)인 것인 용도.
  11. 질병 또는 장애가 AATD인 것인, 청구항 4에 따른 용도, 청구항 5에 따른 화합물, 청구항 7에 따른 치료 방법, 또는 청구항 8 내지 10 중 어느 항에 따른 용도.
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