ES2980046T3 - Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina - Google Patents

Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina Download PDF

Info

Publication number
ES2980046T3
ES2980046T3 ES20828097T ES20828097T ES2980046T3 ES 2980046 T3 ES2980046 T3 ES 2980046T3 ES 20828097 T ES20828097 T ES 20828097T ES 20828097 T ES20828097 T ES 20828097T ES 2980046 T3 ES2980046 T3 ES 2980046T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
a1at
compound
compounds
oxazol
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES20828097T
Other languages
English (en)
Inventor
Nigel Ramsden
David John Fox
James Andrew Huntington
James Michael Tomlinson
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centessa Pharmaceuticals UK Ltd
Original Assignee
Centessa Pharmaceuticals UK Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centessa Pharmaceuticals UK Ltd filed Critical Centessa Pharmaceuticals UK Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2980046T3 publication Critical patent/ES2980046T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La invención se refiere a compuestos de oxazol específicos de fórmula (1) y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. Los compuestos pueden ser inductores de la α1-antitripsina (A1AT) y pueden utilizarse en el tratamiento de una enfermedad o trastorno como la deficiencia de α1-antitripsina (A1AD o AATD). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfal-antitripsina
La invención se refiere a determinados oxazoles y a su uso médico.
La a-i-antitripsina (A1AT) es un miembro de la superfamilia de las serpinas que es producida por el hígado y se segrega hacia la sangre. Inhibe una diversidad de serina proteasas, en especial la neutrófilo elastasa. Cuando los niveles sanguíneos de A1AT son bajos, la excesiva actividad neutrófilo elastasa degrada el tejido pulmonar, lo que provoca complicaciones respiratorias, tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
El intervalo de referencia de A1AT en sangre es 0,9-2,3 g/l. Unos niveles más bajos que los mencionados son típicos de la deficiencia en ai-antitripsina (A1AD o DAAT), un trastorno genético causado por mutaciones en el gen SERPINA1, que codifica la AlAT. La mutación Z, la causa más habitual de la DAAT, es la sustitución de glutamato a lisina en la posición 366 de A1AT (UniProtKB - P01009 (A1AT_HUMAN)), que corresponde a la posición 342 en la proteína madura (A1AT Z). La mutación Z afecta al plegamiento de la A1AT, que tiene como consecuencia que sólo una pequeña fracción adquiere el estado nativo/activo. El resto se elimina en forma de proteína plegada incorrectamente o se acumula en el hígado en forma de polímeros estables. Como consecuencia del plegamiento erróneo, los portadores homocigóticos de la mutación Z (ZZ) tienen unos niveles plasmáticos de A1AT que son un 10-15% del nivel normal, lo que predispone a los portadores a padecer EPOC. La acumulación de polímeros de A1AT Z en las células hepáticas predispone a los portadores a padecer cirrosis, cáncer de hígado y otras patologías hepáticas.
El tratamiento actual para la manifestación pulmonar de la DAAT implica un tratamiento de reposición con concentrados de A1AT preparados a partir del plasma de donantes de sangre. La FDA (Administración de Fármacos y Alimentos) de EE. UU. ha aprobado el uso de cuatro productos de A1AT: Prolastin, Zemaira, Glassia y Aralast. La administración se realiza a través de una infusión intravenosa semanal. Se ha demostrado que el tratamiento de reposición frena la progresión de la EPOC. Las manifestaciones hepáticas de la DAAT (por ejemplo, cirrosis y cáncer) se tratan con esteroides y trasplante de hígado. Los enfoques en la investigación de tratamientos mejorados de las manifestaciones hepáticas incluyen la inhibición de la polimerización de A1AT Z y el aumento de la eliminación de los polímeros a través de la activación de la autofagia. Los enfoques en la investigación de tratamientos mejorados de las manifestaciones pulmonares y hepáticas se dirigen a la mejora del plegamiento y la secreción de A1AT Z.
Elliottet al.(Protein Science, 2000, 9, 1274-1281) han descrito una estructura cristalina por rayos X de la A1AT e identificaron cinco cavidades que son dianas potenciales para el diseño fundamentado de fármacos para desarrollar agentes que afectarán a la polimerización de A1AT Z.
Parfreyet al.(J. Biol. Chem., 2003, 278, 35, 33060-33066) también definieron una única cavidad que es una diana potencial para el diseño fundamentado de fármacos para desarrollar agentes que afectarán a la polimerización de A1AT Z.
Knauppet al.(J. Mol. Biol., 2010, 396, 375-383) han demostrado que el bis-ANS (4,4'-dianilino-1,1'-binaftil-5,5'-disulfonato) puede unirse a A1AT Z, pero no a la A1AT de tipo salvaje (M), con una estequiometría 1:1 y una Kd de 700 nM.
Changet al.(J. Cell. Mol. Med., 2009, 13, 8B, 2304-2316) han notificado una serie de péptidos, que incluyen Ac-TTAI-NH<2>, que inhiben la polimerización de A1AT Z.
Burrowset al.(Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97, 4, 1796-1801) han demostrado que una serie de chaperonas no selectivas, que incluyen el ácido 4-fenilbutírico, glicerol y óxido de trimetilamina, pueden aumentar los niveles de A1AT Z en sobrenadantes de células y en modelos de ratón.
Bouchecareilhet al.(Journal of Biological Chemistry, 2012, 287, 45, 38265-38278) describen el uso de inhibidores de la histona desacetilasa, en concreto SAHA (suberoilanilida del ácido hidroxámico) para aumentar la secreción de A1AT M y Z desde las células.
Berthelieret al.(PLOS ONE, 11 de mayo, 2015) demostraron que la S-(4-nitrobencil)-6-tioguanosina puede prevenir la polimerización de A1AT Zin vitro.
Mallyaet al.(J. Med. Chem., 2007, 50, 22, 5357-5363) describen una serie de fenoles, tales como N-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2,5-dimetiltiofen-3-sulfonamida, que pueden bloquear la polimerización de A1AT Zin vitro.
Huntington (XlIIth International Symposium on Proteinases, Inhibitors and Biological Control, 23 de septiembre de 2012, y 7th International Symposium on Serpin Biology, Structure and Function, 1 de abril de 2014) analiza una cavidad a partir de una estructura cristalina de rayos X de A1AT Z, que es una diana potencial para el diseño fundamentado de fármacos para desarrollar agentes que afectarán a la polimerización de A1AT Z.
El documento US8436013B2 divulga una amplia diversidad de estructuras capaces de aumentar la secreción de A1AT Z desde las células en el intervalo micromolar.
El documento WO2019/243841A1 divulga compuestos de oxoindolin-4-carboxamida como moduladores de la alfa-1-antitripsina y su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la alfa-1-antitripsina.
El documento WO2020/081257A1 divulga compuestos de ácido pirroloindazolilpropanoico como moduladores de la alfa-1-antitripsina.
El documento US2020/0361939A1 divulga otros compuestos de ácido pirroloindazolilpropanoico como moduladores de la alfa-1-antitripsina.
De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto de ozaxol de fórmula (1):
en la que:
• R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o grupos alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituidos,
• R<1>y R<2>pueden fusionarse para formar un carbociclo,
• Z es N o CH y
• Y es H u OH
en donde el compuesto de fórmula (1) se selecciona de:
• 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-4(3H)-ona o
• 3-(4-(oxazol-2-il)bencil))quinazolin-4(3H)-ona o
• 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
Los inventores han descubierto que los compuestos de la invención sorprendentemente han demostrado ser muy eficaces para aumentar los niveles de A1AT Z correctamente plegada y, por tanto, activa, al mismo tiempo que no afectan a la secreción de la A1AT(M) de tipo salvaje ni de la variante Siiyama de la A1AT.
El compuesto de la invención puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en una forma cristalina.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal monoorgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención. Esta puede incluir sales de adición de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, fosfato, difosfato y nitrato, o de ácidos orgánicos, tales como sales acetato, maleato, fumarato, tartrato, succinato, citrato, lactato, metanosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato y estearato. Algunos ejemplos de sales también incluyen sales oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, bisulfato, fosfato ácido, isonicotinato, salicilato, citrato ácido, oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, gentisinato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, etanosulfonato y bencenosulfonato. Para obtener otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptable, puede consultarse Gould (1986, Int. J. Pharm., 33: 201-217).
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la invención como se describe en el presente documento y un excipiente o vehículo farmacéutica o terapéuticamente aceptable.
La expresión "excipiente o vehículo farmacéutica o terapéuticamente aceptable" se refiere a una carga sólida o líquida, un diluyente o una sustancia encapsulante que no interfiere con la eficacia o la actividad biológica de los principios activos y que no es tóxico para el receptor, que pueden ser seres humanos o animales, al que se administra. En función de la vía de administración concreta, puede utilizarse una diversidad de vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como los conocidos en la técnica. Algunos ejemplos no limitantes incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones tamponadas con fosfato, emulgentes, solución salina isotónica y agua apirógena.
Se contemplan todos los modos adecuados de administración de acuerdo con la invención. Por ejemplo, la administración del medicamento puede ser por vía oral, subcutánea, intravenosa directa, infusión intravenosa lenta, infusión intravenosa continua, analgesia controlada por el paciente intravenosa o epidural (ACPP y ACPPE), intramuscular, intratecal, epidural, intracistemal, intraperitoneal, transdérmica, tópica, transmucosa, bucal, sublingual, transmucosa, inhalación, intranasal, intraauricular, intranasal, rectal u ocular. El medicamento puede formularse en formas farmacéuticas unitarias discretas y puede prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica farmacéutica.
Se contemplan todas las formas farmacéuticas adecuadas. La administración del medicamento puede realizarse, por ejemplo, en forma de soluciones y suspensiones orales, comprimidos, cápsulas, pastillas para chupar, comprimidos efervescentes, películas transmucosas, supositorios, productos bucales, productos mucorretentores orales, cremas tópicas, ungüentos, geles, películas y parches, parches transdérmicos, formulaciones resistentes al consumo inadecuado de medicamentos y disuasorias del consumo inadecuado de medicamentos, soluciones, suspensiones e inyectables de liberación prolongada estériles para un uso parenteral y similares, administrados en forma de liberación inmediata, liberación prolongada, liberación retardada, liberación controlada, liberación sostenida y similares.
Otro aspecto de la invención es el uso del compuesto de la invención como se define en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno.
Otro aspecto de la invención es el compuesto de la invención para su uso como inductor de la secreción de A1AT Z. También se proporciona el compuesto de la invención como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno.
En el presente documento se describe, pero no se reivindica, un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o un trastorno, que comprende la etapa de administrar el compuesto o la composición farmacéutica de la invención como se define en el presente documento a un paciente que lo necesite.
También se describe, pero no se reivindica, el uso de compuesto de la invención como inductor de la secreción de A1AT Z. El uso puede ser en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno. Además o como alternativa, el uso puede serin vitro,por ejemplo, en un ensayoin vitro.Una enfermedad o un trastorno adecuado para el tratamiento de acuerdo con los aspectos importantes de la invención es aquel que se caracteriza por unos niveles plasmáticos bajos de A1AT, por ejemplo, DAAt .
El uso de un intervalo numérico en la presente descripción pretende incluir de modo inequívoco en el alcance de la invención todos los números enteros individuales dentro del intervalo y todas las combinaciones de números entre el límite superior e inferior dentro del alcance más amplio del intervalo dado.
Tal como se emplea en el presente documento, el término "comprende" significa comprende y consiste en. En consecuencia, cuando la invención se refiere a una "composición farmacéutica que comprende como principio activo" un compuesto, esta terminología pretende incluir composiciones en las que pueden estar presentes otros principios activos y también composiciones que consisten únicamente en un principio activo como se define.
A menos que se definan de otro modo, todos los términos y las expresiones técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que el que suelen entender los especialistas en el campo al que pertenece la presente invención.
A continuación, se describirán ejemplos no limitantes concretos de la presente invención.
Parte experimental
Ejemplo 1: 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-4(3H)-ona
Se preparó la 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-4(3H)-ona utilizando el siguiente procedimiento de síntesis.
Se agitaron pirimidin-4(3H)-ona (500 mg, 5,2 mmol) y carbonato de cesio (5 g, 15,6 mmol) en dimetilformamida (25 ml) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió 2-(4-(bromometil)fenil)oxazol (1,26 g, 5,3 mmol) y la reacción se agitó durante 3 horas. La reacción se diluyó con agua y el precipitado amarillo resultante se recogió por filtración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (del 5 % al 95 %) para obtener 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-4(3H)-ona.
m/z: 253,01 (calc. 253,09)
RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 88,69 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,94 (3H, m), 7,45 (2H, d), 7,37 (1H, d), 6,44 (1H, d), 5,11 (2H, s).
Ejemplo 2: 3-(4-(oxazol-2-il)bencil))quinazolin-4(3H)-ona
Se preparó la 3-(4-(oxazol-2-il)bencil))quinazolin-4(3H)-ona de forma similar utilizando quinazolin-4(3H)-ona en lugar de pirimidin-4(3H)-ona.
m/z: 303,07 (calc. 303,10)
RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 88,61 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,15 (1H, d), 7,94 (2H, d), 7,82 (1H, m), 7,70 (1H, d), 7,56 (1H, m), 7,50 (2H, d), 7,36 (1H, s), 5,26 (2H, s).
Ejemplo 3: 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona
Se preparó la 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona de forma similar utilizando uracilo en lugar de pirimidin-4(3H)-ona.
m/z: 269,13 (calc. 269,08)
RMN de 1H (400 MHz, d6 DMSO) 88,20 (1H, s), 7,91 (2H, d), 7,50 (1H, m), 7,39 (2H, d), 7,36 (1H, s), 5,60 (1H, d), 4,98 (2H, s).
Ejemplo 4: Actividad de los compuestos de la invención en un ensayo de secreción celular de A1AT usando células HEK-Z
Procedimientos
Se cultivaron células HEK-Z, una línea de células renales embrionarias humanas transfectadas de forma estable con el gen A1AT Z humano, en placas de 96 pocillos (3,0 x 105 células/ml con 200 pl de medio/pocillo) durante la noche a 37 °C en una atmósfera humidificada que contenía 5 % de CO<2>. Tras la incubación, las células se lavaron con 200 pl de medio sin suero tres veces y el medio se reemplazó por tratamientos por cuadruplicado empleando medio sin suero que contenía vehículo, ácido suberanilohidroxámico (SAHA) 10 pM o un compuesto de la invención (a concentraciones de 10, 33, 100 y 333 nM) durante 48 h en una estufa de incubación a 37 °C en un volumen final de 200 pl. Al final de la etapa de incubación, los sobrenadantes se retiraron de los pocillos, se centrifugaron a 1000 x g a 4 °C durante 10 min y se ensayaron para determinar los niveles de A1AT humana mediante ELISA (equipo de ELISA dual de serpina humana A1/a1-antitripsina, R&D Systems, DY1268) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Brevemente, una placa de 96 pocillos se recubrió con anticuerpo de captura de A1AT humana durante la noche a temperatura ambiente (dilución 1:180 a partir de la disolución madre, 100 pl de volumen final/pocillo). A continuación, el anticuerpo de captura se retiró y los pocillos se lavaron tres veces con 300 pl de tampón de lavado (Tween 20 al 0,05 % en PBS) y, a continuación, se incubaron con 200 pl de diluyente de reactivo (Tween 20 al 25 % en PBS) en cada pocillo durante 1 h a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron las muestras diluidas, los patrones (A1AT 125, 250, 500, 1000, 2000, 4000 y 8000 pg/ml) o los blancos a cada pocillo por duplicado y las placas se cubrieron con un sellador de placas y se dejaron a temperatura ambiente durante 2 h. Al final de la etapa de incubación de las muestras, éstas se retiraron y todos los pocillos se lavaron como se ha indicado previamente y se añadieron 100 pl de anticuerpo de detección (dilución 1:180 a partir de la disolución madre) a cada pocillo y se incubó durante 2 h más a temperatura ambiente. Tras la incubación con el anticuerpo de detección, se retiró el sobrenadante y los pocillos se lavaron como se ha indicado previamente y se añadieron 100 pl de disolución de estreptavidina-HRP (dilución 1:200 a partir de la disolución madre) a cada pocillo durante 20 min en la oscuridad. Después de esto, se añadieron 50 pl de la disolución de interrupción (H<2>SO<4>2 M) y se leyó la densidad óptica (DO) de cada pocillo a 450 nm, restándose 570 nm de blanco de cada pocillo utilizando un lector de microplacas. Se construyó una curva logística de 4 parámetros utilizando GraphPad Prism 7 y se determinaron las concentraciones de A1AT en cada muestra por interpolación a partir de una curva patrón y multiplicando por el factor de dilución adecuado.
Resultados
Los datos en la tabla 1 demuestran que los compuestos de los ejemplos 1 a 3 aumentan la secreción de A1AT Z desde las células HEK-Z a 33 nM.
Tabla 1

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (1):
    en la que: • R<1>y R<2>son independientemente hidrógeno o grupos alquilo C<1>-C<6>opcionalmente sustituidos, • R<1>y R<2>pueden fusionarse para formar un carbociclo, • Z es N o CH y • Y es H u OH en donde el compuesto de fórmula (1) se selecciona de: • 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-4(3H)-ona o • 3-(4-(oxazol-2-il)bencil))quinazolin-4(3H)-ona o • 3-(4-(oxazol-2-il)bencil)pirimidin-2,4(1H,3H)-diona.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en una forma cristalina.
  3. 3. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 y un excipiente o vehículo farmacéutica o terapéuticamente aceptable.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 para su uso en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno.5
  5. 5. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la enfermedad o el trastorno es la deficiencia en a-i-antitripsina (DAAT).
ES20828097T 2019-12-13 2020-12-11 Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina Active ES2980046T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1918416.7A GB201918416D0 (en) 2019-12-13 2019-12-13 Compounds and their use for the treatment of Alpha1-Antitrypsin deficiency
PCT/GB2020/053196 WO2021116710A1 (en) 2019-12-13 2020-12-11 COMPOUNDS AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OF α1-ANTITRYPSIN DEFICIENCY

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2980046T3 true ES2980046T3 (es) 2024-09-27

Family

ID=69186871

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES20828097T Active ES2980046T3 (es) 2019-12-13 2020-12-11 Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina

Country Status (13)

Country Link
US (1) US12365672B2 (es)
EP (1) EP4073068B1 (es)
JP (1) JP2023506201A (es)
KR (1) KR20220127825A (es)
CN (1) CN115003669B (es)
AU (1) AU2020400334A1 (es)
BR (1) BR112022011564A2 (es)
CA (1) CA3164304A1 (es)
ES (1) ES2980046T3 (es)
GB (1) GB201918416D0 (es)
IL (1) IL293833A (es)
MX (1) MX2022007220A (es)
WO (1) WO2021116710A1 (es)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201918416D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of Alpha1-Antitrypsin deficiency

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2114141A2 (en) * 2007-01-10 2009-11-11 University of Florida Compounds and methods for treatment of alpha-1 antitrypsin deficiency
TW200845988A (en) 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707
FR2921926B1 (fr) 2007-10-03 2009-12-04 Sanofi Aventis Derives de quinazolinedione,leur preparation et leurs applications therapeutiques.
EP2317849A4 (en) * 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US8859559B2 (en) * 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
WO2014179237A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 Vanderbilt University Substituted 3-benzylquinoxalin-4(3h)-one analogs as positive allosteric modulators of muscarinic acetycholine receptor m1
WO2015050379A1 (ko) 2013-10-01 2015-04-09 광주과학기술원 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이의 용도
US9458113B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9290457B2 (en) * 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US20210276952A1 (en) 2018-06-22 2021-09-09 Ucl Business Ltd Novel compounds
JOP20210060A1 (ar) 2018-10-05 2023-01-30 Vertex Pharma معدلات لمضاد تريبسين ألفا-1
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
GB201918416D0 (en) 2019-12-13 2020-01-29 Z Factor Ltd Compounds and their use for the treatment of Alpha1-Antitrypsin deficiency

Also Published As

Publication number Publication date
CA3164304A1 (en) 2021-06-17
BR112022011564A2 (pt) 2022-08-30
KR20220127825A (ko) 2022-09-20
IL293833A (en) 2022-08-01
CN115003669B (zh) 2024-10-25
MX2022007220A (es) 2022-09-07
WO2021116710A1 (en) 2021-06-17
US20230093755A1 (en) 2023-03-23
EP4073068B1 (en) 2024-04-24
CN115003669A (zh) 2022-09-02
AU2020400334A1 (en) 2022-07-28
JP2023506201A (ja) 2023-02-15
EP4073068A1 (en) 2022-10-19
US12365672B2 (en) 2025-07-22
GB201918416D0 (en) 2020-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2980112T3 (es) Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina
US12286402B2 (en) Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
ES2981079T3 (es) Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia de alfa1-antitripsina
ES2980046T3 (es) Compuestos y su uso para el tratamiento de la deficiencia en alfa1-antitripsina
ES3056811T3 (en) Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
JP7854001B2 (ja) α１－アンチトリプシン欠乏症の処置のための組成物およびそれらの使用
HK40076778A (en) Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
HK40076778B (en) Compounds and their use for the treatment of alpha1-antitrypsin deficiency
WO2021255436A1 (en) 4-((6-oxopyrimidin-1(6h)-yl)methyl)benzoic acid as an inducer of z a1 at secretion for treating aatd