KR20220127588A - 발데콕시브를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 발데콕시브(Valdecoxib)를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 상기 약학적 조성물을 투여하면 근육세포에서 인슐린 신호전달 기전을 활성화시켜 포도당 흡수를 증진시키므로 당뇨병을 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 발데콕시브를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병이란, 인슐린 분비량이 부족하거나 정상적인 기능이 이루어지지 않는 대사질환의 일종으로, 혈중 포도당의 농도가 높아지는 고혈당을 특징을 나타내는 질환이다. 이러한 당뇨병은 케톤산혈증, 고삼투성 고혈당 증후군 및 저혈당 등의 급성 합병증과 대혈과 합병증, 미세혈관 합병증, 당뇨병 족부병변 등 만성 합병증을 일으킬 수 있어 다른 질환보다 합병증으로 인해 간단히 볼 수 없는 질환임에도 불구하고 서구화된 식습관으로 계속해서 증가하는 추세이다. 국민건강보험공단의 자료에 따르면, 당뇨병으로 진료 받은 환자는 2015년도에는 253만 명이었으나, 2019년도에는 322만 명으로 5년간 약 69만명이 증가하였다.
따라서 당뇨병 환자의 치료를 위하여 당뇨병 치료 약물의 개발은 계속해서 필요한 실정이다.
일 양상은 발데콕시브(Valdecoxib)를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 발데콕시브(Valdecoxib)를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 발데콕시브는 선택적 사이클로옥시나제-2(cyclooxygenase-2) 억제제로, 하기 화학식 1과 같은 구조를 가진 화합물일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 발데콕시브는 1 내지 30μM 농도인 것일 수 있다. 상기 발데콕시브는 농도가 높을수록 효과가 더 현저하나, 고농도로 사용할 경우 정상세포까지 사멸시킬 수 있다.
일 실시예에 따르면, 상기 발데콕시브를 50 μM로 세포에 처리한 경우, 세포가 사멸하는 것을 확인하였으며, 농도별로 처리하였을 때, 포도당 흡수율 증진, 염증 및 소포체 스트레스 억제 효과는 발데콕시브 농도에 비례하는 것을 확인하였다.
일 구체예에 따르면, 상기 당뇨병은 제 2형 당뇨병일 수 있다.
상기 제 2형 당뇨병은 인슐린 저항성이 커지면서 인슐린의 작용이 원활하지 않아 고혈당과 상대적인 인슐린 분비 장애가 생기는 상태일 수 있다.
일 구체예에 따르면, 상기 약학적 조성물은 포도당 흡수를 조절하는 것일 수 있다.
일 구체예에 다르면, 상기 포도당 흡수를 조절하는 것은 근육세포에서 포도당을 흡수하는 양을 증가시키는 것일 수 있다. 상기 근육세포에서 포도당을 흡수하는 양이 증가되면, 혈중 포도당이 감소하여 당뇨의 증상인 고혈당이 개선되는 것일 수 있다.
상기‘예방’은 발데콕시브를 포함하는 조성물을 이용하여 당뇨병의 발병을 억제하는 모든 행위를 의미한다.
상기‘치료’는 발데콕시브를 포함하는 조성물을 이용하여 당뇨병의 증상을 호전시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화 할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 산청목 발효물을 포함하는 조성물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 발데콕시브를 포함하는 약학적 조성물을 사용할 경우, 근육세포에서 인슐린 신호전달 기전을 활성화시켜 포도당 흡수를 증진시키므로 당뇨병을 개선할 수 있다.
도 1은 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 세포 생존율을 확인한 데이터이다.
도 2는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 인슐린 신호전달 기전 관련인자를 본 것으로, A는 IRS 및 Akt의 인산화 정도를 면역 블롯팅으로 확인한 것이고, B는 IRS 인산화 정도를 그래프로, C는 Akt 인산화 정도를 그래프로 나타낸 그래프이다.
도 3은 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 포도당 흡수 정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 염증 억제를 확인하기 위하여 NFκB와 IκB의 인산화 정도를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 NFκB 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 IκB의 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 소포체 스트레스 억제 정도를 확인하기 위하여, 소포체 스트레스의 마커인 elF2α 인산화 및 CHOP의 발현 정도를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 elF2α 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 CHOP 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 발데콕시브의 작용 기전을 확인하기 위하여, 마우스에 발데콕시브 및 AMPK siRNA를 처리하여 세포를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 IRS-1 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 Akt 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 근육세포에서 비스테로이드성 약물에 따른 포도당 흡수 정도를 확인한 데이터이다.
도 2는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 인슐린 신호전달 기전 관련인자를 본 것으로, A는 IRS 및 Akt의 인산화 정도를 면역 블롯팅으로 확인한 것이고, B는 IRS 인산화 정도를 그래프로, C는 Akt 인산화 정도를 그래프로 나타낸 그래프이다.
도 3은 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 포도당 흡수 정도를 확인한 데이터이다.
도 4는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 염증 억제를 확인하기 위하여 NFκB와 IκB의 인산화 정도를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 NFκB 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 IκB의 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 근육세포에서 발데콕시브 처리 농도에 따른 소포체 스트레스 억제 정도를 확인하기 위하여, 소포체 스트레스의 마커인 elF2α 인산화 및 CHOP의 발현 정도를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 elF2α 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 CHOP 발현 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 6은 발데콕시브의 작용 기전을 확인하기 위하여, 마우스에 발데콕시브 및 AMPK siRNA를 처리하여 세포를 확인한 데이터이다. A는 면역블롯팅 결과를 확인한 것이고, B는 IRS-1 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이며, C는 Akt 인산화 정도를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 근육세포에서 비스테로이드성 약물에 따른 포도당 흡수 정도를 확인한 데이터이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통해 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 세포 준비
쥐의 전근육세포(mouse premyocytes, C2C12)는 ATCC(American Type Culture Collection)에서 구입하여 사용하였다. 상기 세포는 10% 우태아혈청(Fetal bovine serum, FBS)과 1% 페니실린 스트렙토마이신(penicillin strptomycin)이 포함된 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 37℃, CO2 배양기로 배양하였다. 근육세포분화는 1%의 horse serum(Sigma)을 사용하여 3일간 분화를 시행하였다.
실험예 2. 약물 처리
발데콕시브(Valdecoxib), 이부프로펜(Ibuprofen), 세레콕시브(Celecoxib), 살살레이트(Salsalate)는 Sigma사에서 시판되는 것을 구입하여 사용하였으며, 24시간 처리하는 것을 기준으로 실험하였다.
실험예 3. 세포생존도 확인
세포 생존율을 확인하기 위하여, 유동세포계수분석(Flow cytometry analysis)을 이용하였다. 100μl PBS를 세포에 첨가하여 재부유시키고 95% 에탄올 200μl를 첨가하여 세포를 와류시킨 후 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션 하였다. 그 후 상기 세포를 PBS로 세척하고 12.5μg리보뉴클레아제 (ribonuclease, RNase)가 포함된 pH 8.4의 1.12% 시트르산나트륨 (sodium citrate) 용액 250μl을 첨가하여 재부유시키고 37℃에서 30분간 추가로 인큐베이션하였다. 그 후 상기 세포에 35.4μg/ml 농도의 MTT 용액 100μl를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 세포를 염색시켰다. 염색된 세포를 dimethyl sulfoxide(DMSO)에 용해하여 470nm에서 흡광도를 특정하여 세포생존율을 측정하였다.
실험예 4. 웨스턴 블롯 분석
세포를 수득하고 단백질을 4℃에서 60분동안 용해완충액 (PRO-PREP; Intron Biotechnology, Seoul Korea)으로 추출하였다. 단백질 시료 (35㎍)를 12% SDS-PAGE에 적용하고 니트로셀룰로오스막(Amersham Bioscience, Westborough, MA, USA)에 옮기고, 1차 항체로 검출한 후, 2차 항체와 홀스래디쉬 퍼옥시다제(Santa Cruz Biotechnology)를 접합시킨 2차 항체로 탐침하였다.
실험예 5. 포도당 흡수(glucose uptake) 측정
혈당 흡수 정도를 확인하기 위하여, 근육세포 분화 및 약물 처리가 완료된 세포를 대상으로 2-deoxyglucose uptake assay Kit(Abcam)을 사용하여 포도당 흡수 정도를 측정하였다.
실험예 6. siRNA 형질주입(siRNA transfection)
일주일간 적응시킨 마우스에 AMPK siRNA 및 scramble RNA를 in vivo-jetPEI(Polyplus-transfection, USA) 시약과 함께 꼬리 혈관 투여하였다.
실험예 7. 동물 실험 및 세포 수득 방법
실험동물은 20~25g 무게의 5주령 B6 마우스를 사용하였다. 실험동물의 수술 및 실험 방법은 실험동물 관리 지침서와 중앙대학교 동물 실험 윤리 위원회의 허가 하에 진행하였다. 실험실은 온도를 24℃로, 습도를 55%로 일정하게 유지하였으며, 12시간 주기로 점등과 소등하였다. 마우스는 일주일간 적응시킨 후, 매일 섭취하는 60% 고지방 사료 및 일반 사료량을 파악하고 3일에 한 번씩 몸무게를 측정하였다. 24시간 주기로 발데콕시브는 5 mg/kg으로 경구투여를 시행하고, 대조군은 동일량의 수액을 주사하였다. 2달 동안의 발데콕시브 처리를 종료한 후 무작위 혈당 및 공복 혈당을 한차례 더 측정하였다. 그 후, 16 시간 금식 후 복강 내 마취하에 개복하여 심낭 천자를 통하여 전혈을 채취하고, 골격근(soleus muscle) 조직을 포함한 다양한 조직을 얻어 액체 질소통에 보관하였다.
실시예 1. 발데콕시브(Valdecoxib) 농도에 따른 세포생존도 확인
발데콕시브 처리시 독성 여부를 확인하기 위하여, 처리 농도를 10, 30 또는 50μM로 변경하여 세포생존도를 확인하였다.
도 1에서 보이는 바와 같이, 발데콕시브를 10μM, 30μM로 처리하였을 때는 세포생존율이 100%였으나, 50μM을 처리하였을 때는 세포 생존율이 현저히 떨어지는 것을 확인하였다.
실시예 2. 발데콕시브(Valdecoxib)의 인슐린 신호 악화 억제 효과 확인
발데콕시브가 인슐린 신호에 영향을 미치는 것을 확인하기 위하여, 인슐린 신호전달 기전 관련인자인 IRS 및 Akt의 인산화 정도를 근육세포에서 웨스턴 블롯 분석을 통해 측정하였다.
도 2에서 보이는 바와 같이 인슐린을 처리하였을 때는 IRS 및 Akt의 인산화가 인슐린 처리를 하지 않은 세포 대비 증가하고, 팔미틱산(palmitate)를 처리하였을 때는 인산화 정도가 IRS는 0.5로, Akt는 0.25로 감소하는 것을 확인하였다. 근육세포에 인슐린, 팔미틱산을 처리하고 발데콕시브를 처리한 결과, 발데콕시브의 농도에 의존적으로 IRS 및 Akt의 인산화 정도가 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 3. 발데콕시브(Valdecoxib)의 악화된 포도당 흡수(glucose uptake) 증진 효과 확인
발데콕시브가 포도당 흡수에 영향을 미치는지 확인하기 위하여, 분화된 근육 세포에서 팔미틱산을 처리하여 포도당 흡수를 억제하고, 발데콕시브를 처리하였다.
도 3에서 보이는 바와 같이, 팔미틱산을 처리하게 되면 인슐린만 처리한 세포 대비 근육 세포의 포도당 흡수율이 현저히 떨어지는 것을 확인하였다. 반면, 인슐린 및 팔미틱산을 처리한 근육세포에 발데콕시브를 농도에 따라 처리한 결과, 발데콕시브의 농도 의존적으로 포도당 흡수 정도가 증가하는 것을 확인하였다. 따라서 발데콕시브가 팔미틱산을 통해 악화된 포도당 흡수를 증진하는 효과가 있다는 것을 확인하였다.
실시예 4. 발데콕시브(Valdecoxib)의 염증 억제 효과 확인
발데콕시브의 처리에 따른 염증 억제 효과를 확인하기 위하여, NFκB와 IκB의 인산화 정도를 확인하였다.
도 4에서 보이는 바와 같이, 분화된 근육 세포에 팔미틱산을 처리하였을 때는 NFκB와 IκB의 인산화가 증가하였으나, 발데콕시브를 추가로 처리하였을 때는 발데콕시브의 농도에 따라 NFκB와 IκB의 인산화 정도가 감소하는 것을 확인하였다. 따라서 발데콕시브가 염증을 억제한다는 것을 확인하였다.
실시예 5. 발데콕시브(Valdecoxib)의 소포체 스트레스 억제 효과 확인
발데콕시브의 처리에 따른 소포체 스트레스 억제 효과를 확인하기 위하여, 소포체 스트레스 마커인 elF2α의 인산화 정도와 소포체 스트레스 마커인 CHOP의 발현을 확인하였다.
도 5에서 보이는 바와 같이, 분화된 근육 세포에 팔미틱산을 처리하였을 때는 elF2α의 인산화 정도와 CHOP 발현이 증가하였으나, 발데콕시브를 추가로 처리하였을 때는 발데콕시브의 농도에 따라 elF2α의 인산화 정도와 CHOP 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 따라서 발데콕시브가 소포체 스트레스를 완화하는 것을 확인하였다.
실시예 6. 발데콕시브(Valdecoxib)의 인슐린 신호 전달 호전 효과의 메커니즘 확인
발데콕시브의 인슐린 신호 전달 과정을 호전시키는 경로를 확인하기 위하여, siRNA로 AMPK를 억제하였고, 비교를 위하여 AMPK를 억제하지 않은 마우스는 Scramble siRNA를 사용하였다. 마우스에서 세포를 수득하기 전 인슐린(humulin, Sigma)을 1 unit/kg을 복강 내 투여(intraperitoneal, IP)하였다. 그 후, 일반식이와 고지방 식이를 한 마우스의 골격근(soleus muscle) 세포를 수득하였고, 웨스턴 블롯을 시행하여 IRS 및 Akt의 인산화 정도를 확인하였다.
도 6에서 보이는 바와 같이, 일반 식이를 한 마우스는 세포 수득 전 인슐린 투여에 따라 IRS-1 및 Akt 인산화 정도가 현저히 증가하였다. 반면, 고지방 식이를 한 마우스에서는 인슐린을 투여한 경우에도 IRS-1 및 Akt 인산화 정도가 일반식이를 한 마우스의 세포 대비 현저히 낮은 것을 확인하였다. 또한, 발데콕시브를 투여한 고지방식이 마우스의 경우에는 발데콕시브를 투여하지 않은 고지방식이 마우스 대비 IRS-1 및 Akt 인산화가 증가하는 것을 확인하였다. 그러나 발데콕시브를 투여하였음에도 AMPK를 억제한 마우스에서는 IRS-1 및 Akt 인산화 정도가 발데콕시브를 투여하지 않은 고지방식이 마우스와 비슷한 수치를 나타내는 것을 확인하였다. 따라서 발데콕시브가 인슐린 신호 전달을 향상시키는 과정에는 AMPK가 관여한다는 것을 확인하였다.
실시예 7. 비스테로이드성 항염증제의 악화된 포도당 흡수 증진 효과 확인
비스테로이드성 항염증제가 포도당 흡수에 영향을 미치는지 확인하기 위하여, 분화된 근육 세포에 인슐린과 팔미틱산을 처리한 뒤, 비스테로이드성 항염증제들을 각각 처리하였다. 비스테로이드성 항염증제로는 발데콕시브(Valdecoxib), 이부프로펜(Ibuprofen), 세레콕시브(Celecoxib), 살살레이트(Salsalate)를 30μM 농도로 사용하였다. 포도당 흡수 정도의 차이를 확인하기 위하여, 분화된 근육 세포에 아무것도 처리하지 않고 포도당 흡수 정도를 확인한 후, 분화된 근육 세포에 인슐린을 처리하여 포도당 흡수가 증가되는 것을 확인하였다. 또한, 분화된 근육세포에 인슐린 및 팔미틱산을 처리하여 포도당 흡수가 감소되는 것을 확인하였다.
도 7에서 보이는 바와 같이, 비스테로이드성 항염증제로 이부프로펜, 세레콕시브, 살살레이트를 처리한 경우는 팔미틱산을 처리한 경우보다 포도당 흡수가 증진되었으나, 큰 차이는 없었다. 그러나, 발데콕시브를 처리한 경우는 다른 비스테로이드성 항염증제를 사용하였을 때보다 포도당 흡수율이 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
Claims (4)
- 발데콕시브(Valdecoxib)를 포함하는 당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 발데콕시브(Valdecoxib)는 1 내지 30μM 농도인 것인,
당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 당뇨병은 제 2형 당뇨병인,
당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 포도당 흡수를 조절하는 것인,
당뇨병 예방 및 치료용 약학적 조성물.
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| KR1020210032054A KR102497760B1 (ko) | 2021-03-11 | 2021-03-11 | 발데콕시브를 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
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2021
- 2021-03-11 KR KR1020210032054A patent/KR102497760B1/ko active IP Right Grant
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Also Published As
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| Zhang et al. | Retracted: Activation of Akt Rescues Endoplasmic Reticulum Stress-Impaired Murine Cardiac Contractile Function via Glycogen Synthase Kinase-3β-Mediated Suppression of Mitochondrial Permeation Pore Opening | |
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| Kuo et al. | Decrease of hyperglycemia by syringaldehyde in diabetic rats | |
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| Dong et al. | Transplanted bone marrow mesenchymal stem cells protects myocardium by regulating 14-3-3 protein in a rat model of diabetic cardiomyopathy | |
| Liang et al. | Peroxisome proliferator-activated receptor δ downregulates the expression of the receptor for advanced glycation end products and pro-inflammatory cytokines in the kidney of streptozotocin-induced diabetic mice | |
| Wu et al. | Tanshinone IIA ameliorates experimental diabetic cardiomyopathy by inhibiting endoplasmic reticulum stress in cardiomyocytes via SIRT1 | |
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