KR20220125254A - 2형 당뇨병에서 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환의 치료를 위한 글루카콘 및 glp-1 공효능제 - Google Patents

2형 당뇨병에서 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환의 치료를 위한 글루카콘 및 glp-1 공효능제 Download PDF

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대런 로버트슨
루츠 제르무투스
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Abstract

본 명세서에는 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드, 예컨대, 코타두타이드를 투여하는 단계를 포함하는, DKD 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법, 체중을 감소시키는 방법, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법 및/또는 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 또한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드, 예컨대, 코타두타이드를 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법, 체중을 감소시키는 방법, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법 및/또는 만성 신장 질환(CKD)을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

2형 당뇨병에서 만성 신장 질환 및 당뇨병성 신장 질환의 치료를 위한 글루카콘 및 GLP-1 공효능제
전자 제출된 서열 목록에 대한 참조
본 출원과 함께 제출된 ASCII 텍스트 파일 형태의 전자 제출된 서열 목록(파일명: SequenceListing.txt; 크기: 1,809 바이트; 및 작성일: 2020년 10월 8일)의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
비만 및 당뇨병의 발병률은 전염병 비율로 증가하고 있다. 당뇨병은 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 둘 다의 결함으로 인한 높은 혈당 수준을 특징으로 한다. 2형 진성 당뇨병(Type 2 diabetes mellitus: T2DM)은 진단된 모든 당뇨병 사례의 약 90 내지 95%를 차지하며, 2형 당뇨병의 위험은 체중 증가에 따라 증가한다. T2DM의 유병률은 정상 체중의 성인에서보다 비만 영향을 받은 성인에서 3 내지 7배 더 높고, 체질량 지수(body mass index: BMI)가 35 ㎏/㎡ 초과인 성인에서 20배 더 높을 것이다. T2DM의 많은 경우에, 유의한 체중 감량(전형적으로 체중의 5% 이상)이 혈당 조절, 심혈관 위험 및 사망률의 개선을 촉진할 수 있다. T2DM에 대한 다수의 기존 요법은 혈당을 낮추는 데 초점을 둔다. 그러나, 혈당 조절을 개선하고, 질환-변형 체중 감량을 달성하는 치료법에 대한 충족되지 않은 주요 요구가 있다. 만성 고혈당증 및 고혈압으로 인한 신장 장애는 장기간 지속된 T2DM를 갖는 환자에서 흔하며, 그것은 보통 비만으로 인해 악화된다.
만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD)의 유병률은 인구 고령화뿐만 아니라 T2DM 및 비만의 유병률 증가와 병행하여 증가하고 있다. 신장 질환은 전 세계적으로 고소득 국가에서 9번째로 흔한 사망 원인이다. 당뇨병성 신장 질환(diabetic kidney disease: DKD)은 CKD의 가장 흔한 원인이며, 사례의 30 내지 50%를 차지하고, 전 세계적으로 2억 8천만 명을 초과하는 환자에게 영향을 미친다.
DKD에 대한 전용 치료가 제한되어 있기 때문에, 이러한 환자군에 대한 충족되지 않은 큰 요구가 있다. 이 환자들은 혈당 조절 및 체중 감량의 개선을 둘 다를 전달할 수 있는 의약의 이익을 대기 중이다. 당뇨병이 없는 환자뿐만 아니라 당뇨병이 있는 환자에서 CKD에 대한 치료가 또한 필요하다.
본 명세서에는 CKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법, 체중을 감소시키는 방법, 소변 알부민:크레아티닌 비율(urine albumin:creatinine ratio: UACR)을 감소시키는 방법 및/또는 만성 신장 질환(CKD)을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 환자에게 유효량의 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드(Cotadutide)(서열번호 4))를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 인간 환자에서 CKD를 치료하는 방법은 환자에게 DKD를 치료하기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, CKD를 갖는 인간 환자에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법은 환자에게 UACR을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, CKD를 갖는 인간 환자에서 체중을 감소시키는 방법은 환자에게 체중을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, CKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법은 환자에게 혈당 조절을 개선시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, CKD를 갖는 인간 환자는 당뇨병을 갖는다. 일부 양태에서, 당뇨병은 2형 당뇨병이다. 일부 양태에서, CKD를 갖는 인간 환자는 당뇨병을 갖지 않는다.
본 명세서에는 DKD 또는 신장 기능부전 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법, 체중을 감소시키는 방법, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법 및/또는 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 환자에게 유효량의 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드(서열번호 4))를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 인간 환자에서 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 방법은 환자에게 DKD를 치료하는 데 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법은 환자에게 UACR을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 체중을 감소시키는 방법은 환자에게 체중을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법은 환자에게 혈당 조절을 개선시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 일단위로 적어도 20 ㎍의 초기 용량, 선택적으로 일단위로 약 50 ㎍의 용량으로 투여되고, 그 다음 더 높은 제2 용량으로 투여된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 제2 용량의 투여 후에 제3 용량으로 투여되고, 제3 용량은 제2 용량보다 더 높고, 선택적으로 제3 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 제3 용량은 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 제2 용량의 투여 후에 제3 용량, 선택적으로 제3 용량의 투여 후에 제4 용량, 및 선택적으로 제4 용량 후에 제5 용량으로 투여되되, 제3 용량은 제2 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 제4 용량은 제3 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 제5 용량은 제5 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 제6 용량은 제4 용량보다 더 높다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 초기 용량은 약 4일 내지 약 14일 동안 일단위로 투여된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드의 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 14 내지 28일(예를 들어, 14일, 21일 또는 28일) 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로, 그 다음 일단위로 600 ㎍의 제5 용량으로 투여된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 4일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 300 ㎍의 제4 용량으로 투여된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 7일 동안 일단위로 200 ㎍의 제2 용량으로, 후속하여 일단위로 300 ㎍의 용량으로 투여된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 코타두타이드는 주사에 의해서 투여되고, 선택적으로 투여는 피하이다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 곡선 하 혈장 글루코스 면적(AUC)0-4시간을 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 적어도 15%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 적어도 20%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 적어도 25%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 15% 내지 30%, 20% 내지 30% 또는 25% 내지 30%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 15% 내지 40%, 20% 내지 40% 또는 25% 내지 40%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 15% 내지 50%, 20% 내지 50% 또는 25% 내지 50%만큼 감소시킨다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 공복 혈장 글루코스(fasting plasma glucose: FPG)를 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 연속적인 글루코스 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM) 글루코스 AUC0-24를 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 고혈당 글루코스 수준을 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에 의한 인슐린 사용을 감소시킨다. 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자가 정상혈당 글루코스 수준(euglycemic glucose level)을 갖는 시간의 양을 증가시킨다. 시간의 양은 7일 기간에 걸쳐서 측정될 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 인슐린 내성을 개선시키고, 선택적으로 인슐린 내성은 인슐린 내성의 항상성 모델 평가(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance: HOMA-IR) 및/또는 MATSUDA 지수를 사용하여 측정된다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 베타 세포 기능을 개선시킨다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 DKD를 치료한다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 CKD를 치료한다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자의 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시킨다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 세마글루타이드가 UACR을 감소시키는 것보다 더 효율적으로 UACR을 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 환자의 UACR을 적어도 40%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 환자의 UACR을 적어도 45%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 환자의 UACR을 적어도 50%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 환자의 UACR을 40% 내지 60%, 45% 내지 60% 또는 50% 내지 60%만큼 감소시킨다. 일부 양태에서, 투여는 예를 들어, 32일 이내에 환자의 UACR을 40% 내지 75%, 45% 내지 75% 또는 50% 내지 75%만큼 감소시킨다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자의 체중을 감소시킨다. 체중은 적어도 3%만큼 감소될 수 있다. 체중은 적어도 5% 또는 적어도 10%만큼 감소될 수 있다. 체중은 3% 내지 15%, 5% 내지 15% 또는 10% 내지 15%만큼 감소될 수 있다. 체중은 3% 내지 20%, 5% 내지 20% 또는 10% 내지 20%만큼 감소될 수 있다. 체중은 3% 내지 25%, 5% 내지 25% 또는 10% 내지 25%만큼 감소될 수 있다. 체중은 3% 내지 30%, 5% 내지 30% 또는 10% 내지 30%만큼 감소될 수 있다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 환자에서 혈당 조절을 개선시킨다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 적어도 2주 동안, 적어도 12주 동안, 적어도 14주 동안 또는 적어도 26주 동안 진행된다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적이다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate: eGFR)을 갖는다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 갖는다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 20 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는다. 본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 30 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 미세- 또는 거대-알부민뇨(macro-albuminuria)를 갖는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 8.0% 미만의 HBA1c를 갖는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 23 ㎏/㎡ 이상 또는 25 ㎏/㎡ 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는다
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 40 ㎏/㎡ 이하의 BMI를 갖는다.
본 명세서에 제공된 임의의 다른 양태와 조합될 수 있는 일부 양태에서, 환자는 투여 전에 3 ㎎/m㏖ 초과의 UACR을 갖는다.
도 1은 코타두타이드(MEDI0382; 서열번호 4)에 대한 화학 구조, 화학식(C167H252N42O55) 및 분자량(3728.09)을 도시한다.
도 2는 T2DM 및 신장 손상 환자에서 코타두타이드("MEDI0382")의 2a상 연구의 흐름도를 제공한다(실시예 2 참조).
도 3은 배정된 대로(intent-to-treat: ITT) 집단에서 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 동안 혈장 글루코스 농도를 도시한다(실시예 2 참조).
도 4는 ITT 집단에서 제1일 내지 제60일 동안 체중(㎏) 변화 백분율을 도시한다(실시예 2 참조).
도 5는 ITT 집단에서 32일의 투여에 걸친 치료 동안 다양한 연속적인 글루코스 모니터링(CGM) 글루코스 범위에 있었던 시간의 백분율을 도시한다(실시예 2 참조).
도 6은 아마도 인슐린 용량 조정으로 인해서, 코타두타이드 아암(arm)에서 저혈당증을 감소시킨 것을 도시한다(실시예 2 참조).
도 7은 기준선의 미세- 또는 거대-알부민뇨를 갖는 대상체에서 기준선으로부터의 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)의 평균 변화를 나타낸다(실시예 2 참조).
도 8은 ITT 집단에서 기준선에서 제60일까지의 eGFR의 변화를 나타낸다(실시예 2 참조).
도 9는 투여 전 개별 혈장 농도(Ctrough) 및 코타두타이드 기하 평균을 도시한다(실시예 2 참조).
도 10은 적어도 20U/일의 인슐린 용량을 갖는 참가자에서 제-2일(기준선)에서 제40일까지의 총 일단위 인슐린 용량의 변화를 도시한다(실시예 2 참조).
도 11은 T2DM 및 당뇨병성 신장 질환(DKD) 환자에서 코타두타이드의 2b상 연구의 흐름도를 제공한다. 12주 1차 분석에 더하여, 14차 분석을 완결할 수 있다(실시예 3 참조).
I. 정의
본 개시를 통해, 용어 (하나의) 대상체는 하나 이상의 그 대상체를 나타낸다; 예를 들어, "폴리뉴클레오타이드"는 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드를 나타내는 것으로 이해된다. 이와 같이, 용어 단수형, "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다.
또한, 본 명세서에 사용되는 "및/또는"은 다른 것과 함께 또는 다른 것 없이 2개의 특정된 특징 또는 구성요소 각각의 특정 개시로 취해져야 한다. 따라서, 본 명세서의 "A 및/또는 B"와 같은 어구에 사용되는 바와 같은 용어 "및/또는"은 "A 및 B," "A 또는 B," "A"(단독) 및 "B"(단독)을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, "A, B 및/또는 C"와 같은 어구에 사용된 용어 "및/또는"은 다음의 양태 중 각각을 포괄하고자 한 것이다: A, B 및 C; A, B 또는 C; A 또는 C; A 또는 B; B 또는 C; A 및 C; A 및 B; B 및 C; A(단독); B(단독); 및 C(단독).
본 명세서에서 어느 곳에 "포함하는"이라는 언어에 대한 양태가 기재되어 있건, "로 구성되는" 및/또는 "로 본질적으로 구성되는"의 관점으로 기재된 다른 유사한 양태가 또한 제공됨이 이해된다. 특정 아미노산 서열을 "포함하는" 펩타이드는 그 아미노산 서열을 함유하는 펩타이드를 나타내며, 여기서 펩타이드는 그 아미노산 서열에 대해 추가 아미노산 또는 다른 변형을 함유할 수도 또는 함유하지 않을 수도 있다. 특정 아미노산 서열"로 구성되는" 펩타이드는 그 아미노산 서열만을 함유하며 그 아미노산 서열에 대한 추가 아미노산 또는 다른 변형은 함유하지 않는 펩타이드를 나타낸다. 특정 아미노산 서열"로 구성되는" 아미노산 서열"을 포함하는" 펩타이드는 그 아미노산 서열을 함유하며 추가 아미노산은 함유하지 않는 펩타이드를 나타낸다; 그러나, 펩타이드는 그 아미노산 서열에 대한 다른 변형(예컨대, 아실 모이어티 또는 팔미토일 모이어티)을 포함할 수 있다.
양태가 표현 "약"과 함께 본 명세서에 기재되는 경우에는 언제나, 달리는 명시된 수치("약 없이")를 지칭하는 유사한 양태가 또한 제공된다는 것이 이해된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 개시내용과 관련된 분야에서 통상의 기술을 가진 자에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 가진다. 예를 들면, 문헌[the Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press]; 문헌[The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 3rd ed., 1999, Academic Press]; 및 문헌[the Oxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, Revised, 2000, Oxford University Press]은 본 개시내용에 사용된 용어 중 대다수의 용어의 일반적인 사전을 숙련자에게 제공한다.
단위, 접두어, 및 기호는 이의 국제 단위 체계(SI) 허용 형태로 표시된다. 수준을 범위는 그 범위를 한정하는 수준을 포함한다. 달리 표시되어 있지 않은 한, 아미노산 서열은 아미노에서 카복시 배향으로 좌측에서 우측으로 기재되어 있다. 본 명세서에서 제공되는 제목은 개시의 다양한 양태를 제한하지 않으며, 전체로서 명세서에 대한 참조로 제공될 수 있다. 따라서, 바로 아래에 정의된 용어는 그 전문이 명세서를 참조하여 보다 자세히 정의된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "폴리펩타이드"는 단수 "폴리펩타이드"뿐만 아니라 복수 "폴리펩타이드"를 포괄하려는 것이며, 2개 이상의 아미노산의 임의의 사슬 또는 사슬들을 포함한다. 따라서, 2개 이상의 아미노산의 사슬 또는 사슬들을 나타내기 위해 사용되는, 본 명세서에서 사용되는 "펩타이드", "펩타이드 소단위", "단백질", "아미노산쇄", "아미노산 서열" 또는 임의의 다른 용어는 각각의 이들 용어가 보다 구체적인 의미를 가질 수 있음에도 불구하고, "폴리펩타이드"의 정의 내에 포함된다. 용어 "폴리펩타이드"는 임의의 이러한 용어 대신에, 또는 이와 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 이 용어에는 번역-후 또는 합성-후 변형, 예를 들어, 팔미토일 기의 접합, 글리코실화, 아세틸화, 인산화, 아미드화, 공지된 보호기/차단기에 의한 유도체화, 단백분해 절단, 또는 비-자연 생성 아미노산에 의한 변형을 거친 폴리펩타이드가 추가로 포함된다.
보다 구체적으로, 본 명세서에서 사용되는 용어 "펩타이드"는 전장 펩타이드 및 이의 단편, 변이체 또는 유도체, 예컨대, GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드(예컨대, 29개, 30개, 또는 31개 아미노산 길이)를 포괄한다. 본 명세서에서 개시되는 "펩타이드", 예컨대, GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는, 반감기를 증가시키기 위한, 예컨대 Fc 도메인 또는 알부민 도메인과 같은 추가 성분을 포함하는 융합 폴리펩타이드의 일부일 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 펩타이드는 또한 여러 상이한 방식으로 유도체화될 수 있다. 본 명세서에 기재된 펩타이드는 예를 들어, 팔미토일기의 접합을 포함하는 변형을 포함할 수 있다.
용어 "코타두타이드" 및 "MEDI0382"는 도 1에 도시된 구조를 갖는 펩타이드를 지칭하도록 본 명세서에서 사용된다.
용어 "단리된"은 펩타이드 또는 핵산이 일반적으로 본 개시에 따르는 상태를 나타낸다. 단리된 펩타이드 및 단리된 핵산은 이들이 자연적으로 연관되는 물질, 예컨대 이들이 이의 자연 환경, 또는 이러한 제조물이 시험관내 또는 생체내 실시되는 재조합 DNA 기술에 의한 경우 제조되는 환경(예컨대 세포 배양)에서 확인되는 다른 펩타이드 또는 핵산이 없거나 실질적으로 없을 것이다. 펩타이드 및 핵산은 희석제 또는 아주반트와 함께 제형화될 수 있고 여전히 실제적인 목적을 위해 단리될 수 있다 - 예를 들어 펩타이드는 면역검정에서의 사용을 위해 마이크로타이터 플레이트를 코팅하기 위해 사용되는 경우 젤라틴 또는 다른 담체와 보통 혼합될 것이거나, 진단 또는 치료법에서 사용되는 경우 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 혼합될 것이다.
"재조합" 펩타이드는 재조합 DNA 기술을 통해 제조되는 펩타이드를 나타낸다. 숙주 세포에서 발현되는 재조합적으로 제조되는 펩타이드는 임의의 적합한 기법에 의해 분리되거나, 분획화되거나, 또는 부분적으로 또는 실질적으로 정제된 원상태 또는 재조합 폴리펩타이드와 마찬가지로, 본 개시의 목적을 위해 단리된 것으로 간주된다.
GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 나타내는 경우 용어 "단편", "유사체", "유도체", 또는 "변이체"에는 적어도 일부 바람직한 활성, 예컨대, 글루카곤 및/또는 GLP-1 수용체에 대한 결합을 보유하는 임의의 펩타이드가 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드의 단편에는 발현, 정제, 및 또는 대상체에 대한 투여 동안 바람직한 특성을 나타내는 단백분해 단편, 결실 단편이 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "변이체"는 아미노산 치환, 결실, 삽입, 및/또는 변형으로 인한, 나열된 펩타이드와 상이한 펩타이드를 지칭한다. 변이체는 당업계에 공지된 돌연변이화 기법을 사용하여 제조될 수 있다. 또는 대안적으로, 변이체는 또한 다른 변형(예를 들어, 펩타이드는 예컨대 반감기, 용해도 또는 안정성을 증가시키기 위해, 이종성 아미노산 서열 또는 다른 모이어티에 대한 접합 또는 커플링, 예컨대 융합될 수 있음)을 함유할 수 있다. 본 명세서에서 제공되는 펩타이드에 접합되거나 커플링될 모이어티의 예에는 비제한적으로 알부민, 면역글로불린 Fc 영역, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 등이 포함된다. 펩타이드는 또한 펩타이드의 합성, 정제 또는 확인의 용이성을 위한 링커 또는 다른 서열(예컨대, 6-His), 또는 고체 지지체로의 폴리펩타이드의 결합을 증강시키기 위한 링커 또는 다른 서열에 접합되거나 커플링되어 제조될 수 있다.
용어 "조성물" 또는 "약제학적 조성물"은 치료를 필요로 하는 대상체, 예를 들어, T2DM 및 신장 손상을 갖는 인간 대상체에게 투여하기 위한, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께, 본 명세서에서 제공되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 함유하는 조성물을 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 철저한 의학적 판단 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는 과도한 독성 또는 다른 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과의 접촉에 적합한 조성물을 나타낸다.
"유효량"은 단일 용량으로 또는 연속물의 일부로서의 대상체에 대한 이의 투여가 예를 들어, 신장 손상을 갖는 대상체에서 개선된 혈장 제어, 체중 감량 및/또는 T2DM의 치료를 위한 치료에 효과적인 본 명세서에 제공된 작용제(예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드, 예컨대, 코타두타이드)의 양이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호 호환적으로 사용된다. 대상체는 동물일 수 있다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 대상체는 포유동물, 예컨대, 비인간 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 래트, 마우스, 원숭이 또는 다른 영장류 등)이다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 대상체는 시노몰거스 원숭이이다. 본 개시내용의 일부 양태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 치료가 바람직할 수 있는 개체, 예를 들어, 신장 손상을 갖는 대상체에서 개선된 혈장 제어, 체중 감량 및/또는 T2DM의 치료를 필요로 하는 대상체를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위한"과 같은 용어는 진단받은 병리적 질환 또는 장애를 근치하고/하거나 진행을 중지시키기 위한 치료적 조치를 나타낸다. "예방하는"과 같은 용어는 표적화된 병리학적 질환 또는 장애를 예방하고/하거나 이의 발생을 늦추는 예방적 조치를 지칭한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 이들은 질환 또는 병태를 이미 갖고 있는 이들을 포함한다. 예방을 필요로 하는 이들은 질환 또는 병태에 취약한 이들 및 질환 또는 병태가 예방되어야 하는 이들을 포함한다.
"중증도를 감소시키는"과 같은 용어는 진단받은 병리적 상태 또는 장애의 증상을 지연시키거나 경감시키는 치료적 조치를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드"는 검정 1의 조건 하에 원상태 글루카곤 대비 적어도 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상의 글루카곤 수용체에서의 활성을 나타내며 또한 원상태 GLP-1 대비 약 적어도 약 1%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상의 GLP-1 수용체에서의 활성을 나타내는 키메라 펩타이드를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "원상태 글루카곤"은 자연 생성 글루카곤, 예컨대, 서열번호 1의 서열을 포함하는 인간 글루카곤을 나타낸다. 용어 "원상태 GLP-1"은 자연 발생적 GLP-1, 예를 들어, 인간 GLP-1을 나타내며, 예를 들어, GLP-1(7-36) 아미드(서열번호 2), GLP-1(7-37) 산(서열번호 3), 또는 이들 두 화합물의 혼합물을 포괄하는 일반 용어이다. 임의의 추가 지칭의 부재 하에 "글루카곤" 또는 "GLP-1"에 대해 본 명세서에서 사용되는 일반 언급은 각각 원상태 인간 글루카곤 또는 원상태 인간 GLP-1을 의미하려는 것이다. 달리 나타내지 않는 한, "글루카곤"은 인간 글루카곤을 나타내며, "GLP-1"은 인간 GLP-1을 나타낸다.
II. GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드
글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체에 모두 결합하는 펩타이드가 본 명세서에 제공된다. 예시적인 펩타이드, 예컨대, 코타두타이드(G933; MEDI0382)는 본 명세서에 각각 그 전문이 참조로 포함되는 WO 2014/091316 및 WO 2017/153575에 제공되어 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양태에서, 펩타이드는 코타두타이드, 즉 HSQGTFTSDX10SEYLDSERARDFVAWLEAGG-산(여기서, X10 = 감마 글루탐산 링커를 통해 엡실론 질소에 접합된 팔미토일기가 있는 리신(즉, K(gE-palm)임)의 서열이 있는 30개 아미노산의 선형 펩타이드(서열번호 4)이다(도 1 참조). 일부 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 펩타이드는 글루카곤 및 GLP-1 활성의 공효능제이다. 이러한 펩타이드는 본 명세서에서 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드로 나타낸다. 본 명세서에서 제공되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 체중 감량을 촉진하거나, 체중 증가를 예방하거나, 바람직한 체중을 유지하기 위해 바람직한 비로 GLP-1 및 글루카곤 활성을 보유하며, 최적화된 용해도, 제형성 및 안정성을 보유한다. 일부 양태에서, 본 명세서에서 제공되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 인간 GLP1 수용체 및 인간 글루카곤 수용체에서 활성이다. 일부 양태에서, 개시되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체에서 바람직한 역가를 가지며, 체중 감량을 촉진하기 위해 바람직한 상대 역가를 갖는다.
코타두타이드는 위치 12에 글루타메이트 잔기를 가지며, 글루카곤 수용체 및 GLP-1 수용체에서 강력한 활성을 유지한다. 해당 잔기는 엑센딘(exendin)-4(엑세나타이드) 및 글루카곤에서는 리신이며 GLP-1에서는 세린이다. 상기 잔기는 수용체와 접촉하는 것으로 여겨지지 않지만, 양전하로부터 음전하로의 전하 변화는 인접한 환경을 변경할 수 있다. 또한, 코타두타이드는 위치 27에 글루타메이트 잔기를 갖는다. 잔기 27은 엑센딘 4에서는 리신이며 GLP1에서는 비하전 소수성 잔기(발린)이고 글루카곤에서는 비하전 소수성 잔기(메티오닌)이다. 엑센딘 4의 리신은 잔기 Glu127 및 Glu24에서 GLP1 수용체와 정전기적 상호작용을 만든다(문헌[C.R. Underwood et al J Biol Chem 285 723-730 (2010)]; 문헌[S. Runge et al J Biol Chem 283 11340-11347 (2008)]). 위치 27에서의 전하가 음성으로 변화되는 경우 GLP1R 역가 손실이 예상될 것이지만, 코타두타이드에서의 변화는 GLP1R 활성과 상용성이다.
코타두타이드는 팔미토일화되어 혈청 알부민과 회합하여 반감기를 연장하므로, 신장 청정 경향이 감소한다.
대안적으로 또는 부가적으로, 본 명세서에서 개시되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는, 예컨대, 반감기를 연장시키기 위해 이종성 모이어티와 회합될 수 있다. 이종성 모이어티는 단백질, 펩타이드, 단백질 도메인, 링커, 유기 중합체, 무기 중합체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 바이오틴, 알부민, 인간 혈청 알부민(HSA), HSA FcRn 결합부, 항체, 항체의 도메인, 항체 단편, 단일쇄 항체, 도메인 항체, 알부민 결합 도메인, 효소, 리간드, 수용체, 결합 펩타이드, 비-FnIII 스캐폴드, 에피토프 태그, 재조합 폴리펩타이드 중합체, 사이토카인, 및 2개 이상의 이러한 모이어티의 조합일 수 있다.
코타두타이드는 적정 용량(titrated dose), 예를 들어, 초기 용량, 그 다음 더 높은 제2 용량 및 선택적으로 그 후에 제3 더 높은 용량으로 투여될 수 있다. 초기 용량 및 선택적으로 제2 용량은 약 7일 내지 약 28일(예를 들어, 약 7일 내지 약 14일) 동안 투여될 수 있다. 초기 용량은 일단위로 적어도 20 ㎍일 수 있고, 이것이 투여될 수 있다. 최고 용량(예를 들어, 제2 용량 또는 제3 용량)은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않는 용량일 수 있다. 최고 용량(예를 들어, 제2 용량 또는 제3 용량)은 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는 용량일 수 있다.
III. GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드의 제조 방법
본 명세서에서 제공된 용도를 위한 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 제공된 일부 양태에서, 본 명세서에서 제공된 용도를 위한 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 예컨대, 문헌[Merrifield(1963, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154)]에 의해 기재된 바와 같은 고체상 합성에 의해 화학적으로 합성된다. 고체상 펩타이드 합성은, 예컨대, 전문이 본 명세서에 참조에 의해 포함된 WO 2014/091316의 실시예 1에서 설명된 바와 같은 표준 시약을 사용하여, 예컨대 자동화 합성장치를 사용하여 달성될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에 제공된 용도를 위한 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드는 당업자에게 널리 공지되어 있을 편리한 벡터/숙주 세포 조합을 사용하여 재조합적으로 제조될 수 있다. GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 재조합적으로 제조하기 위해 다양한 방법이 이용 가능하다. 일반적으로, GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열이 적절한 발현 비히클, 예컨대, 삽입된 암호 서열의 전사 및 번역을 위해 필요한 요소를 함유하는 벡터 내로 삽입된다. GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 인코딩하는 핵산은 적절한 해독틀에서 벡터 내로 삽입된다. 이어서 발현 벡터가 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 발현할 적합한 숙주 세포 내로 전달감염된다. 적합한 숙주 세포에는 비제한적으로 박테리아, 효모, 또는 포유류 세포가 포함된다. 다양한 상업적으로 이용 가능한 숙주 발현 벡터 시스템이 본 명세서에 기재되는 GLP-1/글루카곤 효능제 펩타이드를 발현하기 위해 이용될 수 있다.
VI. 약제학적 조성물 및 키트
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 DKD 또는 신장 기능부전 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키고/시키거나, 체중을 감소시키고/시키거나, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키고/시키거나 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 CKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키고/시키거나, 체중을 감소시키고/시키거나, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키고/시키거나 만성 신장 질환(CKD)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 포함하는 약제학적 조성물은 주사용으로 제형화될 수 있다. GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 포함하는 약제학적 조성물은 피하 투여용으로 제형화될 수 있다.
GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 포함하는 약제학적 조성물은 약 50 ㎍, 약 100 ㎍, 약 200 ㎍, 약 300 ㎍ 또는 약 600 ㎍의 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 포함할 수 있다.
GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 포함하는 약제학적 조성물은 주사 펜 장치로 제공될 수 있다. 주사 펜 장치는 피하 투여용일 수 있다.
VII. 사용 방법
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 DKD 또는 신장 기능부전 및 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키고/시키거나, 체중을 감소시키고/시키거나, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키고/시키거나 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 CKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키고/시키거나, 체중을 감소시키고/시키거나, 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키고/시키거나 만성 신장 질환(CKD)을 치료하는 데 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 신장 손상을 갖는 환자는 30 이상 내지 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 갖는다. 일부 양태에서, DKD를 갖는 환자는 20 이상 내지 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 이하의 eGFR을 갖는다. 환자의 eGFR은 만성 신장 질환 역학 협동 방정식(chronic kidney disease epidemiology collaboration equation: CKD-EPI)을 사용하여 결정될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이 CKD을 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 DKD 또는 신장 기능부전 T2DM을 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 혈당 조절을 개선시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 20 내지 600 ㎍, 50 내지 600 ㎍, 50 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 300 ㎍의 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 용량의 투여를 위한 것일 수 있고, 선택적으로 투여는 주사(예를 들어, 피하 투여)에 의해서 이루어진다. 혈당 조절을 개선시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정 용량, 예를 들어, 100 ㎍의 초기 용량, 그 다음 200 ㎍의 제2 용량, 그 다음 300 ㎍의 제3 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 투여를 위한 것일 수 있다. 초기 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 제2 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이 CKD을 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 체중을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 일부 양태에서, 환자의 체중은 예를 들어, 적어도 5% 또는 적어도 10%만큼 감소된다. 일부 양태에서, 환자의 체중은 약 5% 내지 약 40%만큼 감소된다. 체중을 감소시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 20 내지 600 ㎍, 50 내지 600 ㎍, 50 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 300 ㎍의 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 용량의 투여를 위한 것일 수 있고, 선택적으로 투여는 주사(예를 들어, 피하 투여)에 의해서 이루어진다. 체중을 감소시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정 용량, 예를 들어, 100 ㎍의 초기 용량, 그 다음 200 ㎍의 제2 용량, 그 다음 300 ㎍의 제3 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 투여를 위한 것일 수 있다. 초기 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 제2 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 T2DM 및 DKD를 갖는 인간 대상체에서 DKD를 치료하는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD를 갖는 인간 대상체에서 DKD를 치료하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD를 갖는 인간 대상체에서 DKD를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. DKD를 치료하기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 20 내지 600 ㎍, 50 내지 600 ㎍, 50 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 300 ㎍의 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 용량의 투여를 위한 것일 수 있고, 선택적으로 투여는 주사(예를 들어, 피하 투여)에 의해서 이루어진다. DKD를 치료하기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정 용량, 예를 들어, 100 ㎍의 초기 용량, 그 다음 200 ㎍의 제2 용량, 그 다음 300 ㎍의 제3 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 투여를 위한 것일 수 있다. 초기 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 제2 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 CKD을 갖는 인간 대상체에서 CKD를 치료하는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 CKD를 치료하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 CKD를 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. CKD를 치료하기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 20 내지 600 ㎍, 50 내지 600 ㎍, 50 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 300 ㎍의 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 용량의 투여를 위한 것일 수 있고, 선택적으로 투여는 주사(예를 들어, 피하 투여)에 의해서 이루어진다. CKD를 치료하기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정 용량, 예를 들어, 100 ㎍의 초기 용량, 그 다음 200 ㎍의 제2 용량, 그 다음 300 ㎍의 제3 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 투여를 위한 것일 수 있다. 초기 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 제2 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이 CKD을 갖는 인간 대상체에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)를 감소시키는 방법은 대상체에게 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD를 갖는 인간 대상체에서 UACR을 감소시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 UACR을 감소시키기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 T2DM 및 DKD 또는 T2DM 및 신장 기능부전을 갖는 인간 대상체에서 UACR을 감소시키기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 본 개시내용은 또한 CKD를 갖는 인간 대상체에서 UACR을 치료하기 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)를 제공한다. 특정 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 세마글루타이드보다 UACR 감소에 더 효과적이다. UACR을 감소시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 20 내지 600 ㎍, 50 내지 600 ㎍, 50 내지 300 ㎍ 또는 100 내지 300 ㎍의 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 용량의 투여를 위한 것일 수 있고, 선택적으로 투여는 주사(예를 들어, 피하 투여)에 의해서 이루어진다. UACR을 감소시키기 위해서 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정 용량, 예를 들어, 100 ㎍의 초기 용량, 그 다음 200 ㎍의 제2 용량, 그 다음 300 ㎍의 제3 용량으로 투여될 수 있거나 이러한 투여를 위한 것일 수 있다. 초기 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 제2 용량은 약 7일 동안 투여될 수 있다. 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적일 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 혈장 글루코스 곡선 하 면적(AUC)0-4시간을 감소시킬 수 있다. 감소는 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최초 투여로부터 2주 이내, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 연속적인 글루코스 모니터링(CGM) 글루코스 AUC0-24를 감소시킬 수 있다. 감소는 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최초 투여로부터 2주 이내, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 공복 혈장 글루코스(FPG)를 감소시킬 수 있다. 감소는 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최초 투여로부터 2주 이내, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시킬 수 있다. 감소는 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최초 투여로부터 2주 이내, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자의 체중을, 예를 들어, 적어도 5% 또는 적어도 10%만큼 감소시킬 수 있다. 감소는 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최초 투여로부터 2주 이내, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어날 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 정상혈당 글루코스 수준을 생성시킬 수 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 고혈당 글루코스 수준을 예방할 수 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 고혈당증의 빈도 및/또는 길이를 감소시킬 수 있다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 인슐린 내성을 개선시킬 수 있다. 인슐린 내성은 예를 들어, 인슐린 내성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 및/또는 MATSUDA 지수를 사용하여 측정될 수 있다. HOMA-IR은 예를 들어, 문헌[Matthews DR, et al., Diabetologia 28: 412-419 (1985)]에 설명되어 있고, 이의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다. MATSUDA 지수는 예를 들어, 문헌[Matsuda M, and DeFronzo RA, Diabetes Care 22:1462-1470 (1999)]에 설명되어 있고, 이의 전문은 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에서 베타 세포 기능을 개선시킬 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적정될 수 있다. 적정은 초기 용량 및 제2 용량을 포함할 수 있고, 제2 용량은 초기 용량보다 더 높다. 적정은 제3 용량을 추가로 포함할 수 있고, 제3 용량은 제2 용량보다 더 높다. 적정은 제4 용량을 추가로 포함할 수 있고, 제4 용량은 제3 용량보다 더 높다. 적정은 제5 용량을 추가로 포함할 수 있고, 제5 용량은 제4 용량보다 더 높다. 적정은 제6 용량을 추가로 포함할 수 있고, 제6 용량은 제5 용량보다 더 높다. 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최대 용량은 300 ㎍을 초과하지 않는다. 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 최대 용량은 600 ㎍을 초과하지 않는다.
특정 양태에서, 초기 용량은 1일 내지 약 2주 동안(예를 들어, 약 4일 동안, 약 1주 동안 또는 약 2주 동안) 투여된다. 특정 양태에서, 제2, 제3, 제4, 제5 및/또는 제6용량은 약 1주 내지 약 2주 동안 투여된다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 50 ㎍ 내지 300 ㎍으로 적정될 수 있다. 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 1일 내지 약 2주 동안(예를 들어, 약 4일 동안, 약 1주 동안 또는 약 2주 동안) 일단위로 50 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 100 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 200 ㎍, 그 다음 일단위로 300 ㎍으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 100 ㎍ 내지 300 ㎍으로 적정될 수 있다. 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 1일 내지 약 2주 동안(예를 들어, 약 4일 동안, 약 1주 동안 또는 약 2주 동안) 일단위로 100 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 200 ㎍, 그 다음 일단위로 300 ㎍으로 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 50 ㎍ 내지 600 ㎍으로 적정될 수 있다. 예를 들어, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 1일 내지 약 2주 동안(예를 들어, 약 4일 동안, 약 1주 동안 약 2주 동안) 일단위로 50 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 100 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 200 ㎍, 그 다음 약 1주 내지 약 2주 동안 일단위로 400 ㎍, 그 다음 일단위로 600 ㎍이 투여될 수 있다.
일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적어도 2주 동안, 적어도 12주 동안, 적어도 14주 동안 또는 적어도 26주 동안 투여된다. 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 적어도 1주 동안 또는 적어도 2주 동안 최대 용량으로 투여된다.
일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 피하, 선택적으로 주사 펜 장치를 통한 투여를 위한 것이거나, 이에 의해서 투여된다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 가질 수 있거나 T2DM 및 신장 기능부전을 가질 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 임의의 양태에 논의된 인간 대상체는 CKD를 가질 수 있다. CKD를 갖는 인간 대상체는 당뇨병, 예를 들어, T2DM을 갖는 대상체일 수 있다. CKD를 갖는 인간 대상체는 당뇨병이 없는 대상체일 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 적어도 23 ㎏/㎡ 또는 적어도 25 ㎏/㎡의 체질량 지수(BMI)를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 40 ㎏/㎡ 이하의 BMI를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 23 ㎏/㎡ 내지 40 ㎏/㎡의 BMI를 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 25 ㎏/㎡ 내지 40 ㎏/㎡의 BMI를 가질 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 8.0% 미만의 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 가질 수 있다.
본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 투여 전에 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만 또는 투여 전에 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 투여 전에 적어도 20 ㎖/min/㎡, 투여 전에 적어도 30 ㎖/min/㎡의 eGFR을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 적어도 20 ㎖/min/㎡ 및 적어도 20 ㎖/min/㎡의 eGFR을 가질 수 있다. 본 명세서에 제공된 바와 같이, 본 명세서에 제공된 양태 중 임의의 것에 논의된 인간 대상체는 투여 전에 적어도 30 30 ㎖/min/㎡ 및 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 가질 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 제공된 인간 대상체는 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 투여 전에 인슐린 치료를 제공받고 있다. 본 명세서에 제공된 일부 양태에서, GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)는 환자에 의한 인슐린 사용을 감소시킬 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서에 제공된 인간 대상체는 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 투여 전에 메트포르민 치료를 제공받고 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 제공된 인간 대상체는 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 투여 전에 SGLT2 저해제 치료를 제공받고 있다. 일부 양태에서, 본 명세서에 제공된 인간 대상체는 GLP-1/글루카콘 효능제 펩타이드(예를 들어, 코타두타이드)의 투여 전에 인슐린, 메트포르민 및/또는 SGLT2 저해제 치료를 제공받고 있다.
실시예
실시예 1: 코타두타이드는 식이-유도 비만 마우스에서 인슐린 감도를 개선시키고, 정상적인 인슐린 분비 능력을 회복시킨다.
코타두타이드가 인슐린 감도 및 β-세포 기능을 개선시키는지를 결정하기 위해서 고인슐린혈증 클램프(clamp)를 식이 유도 비만(diet induced obese: DIO) 마우스에서 사용하였다. 코타두타이드(10 n㏖/㎏), 리라글루타이드(5 n㏖/㎏; GLP-1 효능제) 또는 g1437(5 n㏖/㎏; Gcg 유사체)로의 일단위 투여 28일 후에, 마우스에게 4 mU/㎏/min 인슐린 및 [3H]-글루코스를 연속적으로 주입하여 글루코스 턴오버를 평가하였다. 조직-특이적 글루코스 흡수를 14C-2-데옥시글루코스를 사용하여 평가하였다.
모든 군에서 비히클 대조군과 비교하여 더 낮은 체중이 관찰되었고, g1437은 최대 반응을 도출하였고, 리라글루타이드는 가장 낮은 반응을 도출하였다. 공복 글루코스는 g1437 치료된 마우스에서 상당히 더 높았다. 공복 인슐린은 비히클과 비교하여 코타두타이드군 및 g1437군에서 극적으로 더 낮았다. 군들 간의 동일한 인간 인슐린 주입 속도에도 불구하고, 클램프 동안 총 인슐린 수준은 코타두타이드 처리군 및 g1437 처리군에서 더 낮게 유지되었다. 정상혈당 약 130 ㎎/㎗를 유지시키기 위한 글루코스 주입 속도는 증가된 글루코스 처리 속도와 일관되게 코타두타이드 처리 마우스에서 상당히 더 높았다. 코타두타이드 및 g1437 처리 마우스에서 인슐린 수준이 상당히 낮았음에도 불구하고 모든 군에서 간 글루코스 생산이 억제되었다. 마지막으로, 코타두타이드 처리 마우스에서의 갈색 지방 조직에서 글루코스 흡수가 증가하였는데, 이는 PET 영상화에 의한 [18F]FDG 흡수의 별도의 연구에서 확인되었다.
이들 실험은, 코타두타이드가 인슐린 요구에 대한 극적인 감소와 함께 인슐린 감도를 개선시키고, 이것이 2형 진성 당뇨병(T2DM)에서 내인성 β-세포 기능의 회복을 초래할 수 있음을 입증한다.
실시예 2: T2DM 및 신장 손상을 갖는 환자에서 코타두타이드의 임상적 평가(2a상)
신장 손상과 함께 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 대상체에서 코타두타이드의 효능 및 안전성을 입증하기 위해 2a상 무작위 위약 대조 이중 결합 연구를 수행하였다.
(A) 대상체
총 101명의 대상체가 본 연구에 참여하기로 동의하였다. 본 연구는 T2DM 및 신장 손상을 갖는 대상체를 등록하였다. 대상체를 다음 포함 및 제외 기준에 대해 스크리닝하였다.
포함 기준:
Figure pct00001
스크리닝 당시 18세 이상 내지 85세 미만의 연령의 남성 및 여성 대상체;
Figure pct00002
스크리닝 당시 25 ㎏/㎡ 내지 40 ㎏/㎡(이들 수치 포함) 체질량 지수(BMI);
Figure pct00003
스크리닝 당시 6.5% 내지 10.5%(이들 수치 포함)의 HbA1c 범위;
Figure pct00004
스크리닝 전 3개월 동안 50% 초과의 경구 요법의 유의한 용량 변화가 발생하지 않은 경우 글루코스 조절이 임의의 인슐린 및/또는 경구 요법 조합으로 관리되는 T2DM으로 진단됨(등록된 대상체 N=20 중 적어도 50%가 20 단위 이상의 총 일단위 용량의 인슐린을 복용할 필요가 있음);
Figure pct00005
스크리닝 당시 30 이상 내지 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 갖는 신장 손상. (중등도 신장 손상 스펙트럼의 양 끝에서 대상체가 적절하게 표현되도록 하기 위해서) 대략 16명의 대상체(40%)는 45 이상 내지 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 스크리닝 eGFR을 가질 필요가 있었다. 만성 신장 질환-역학 협동(CKD-EPI) 방정식에 의해서 eGFR을 결정하였다. (eGFR = 141 × min(SCr/κ, 1)α × max (SCr/κ, 1)-1.209 × 0.993Age × 1.018 [여성인 경우] × 1.159 [흑인인 경우]; 식 중, SCr(표준 혈청 크레아티닌) = ㎎/㎗, κ = 0.7(여성) 또는 0.9(남성), α = -0.329(여성) 또는 -0.411(남성), min = SCr/κ의 최소값 또는 1을 나타냄, max = SCr/κ 또는 1의 최대값을 나타냄, 연령 = 세)
제외 기준:
Figure pct00006
중대한 의학적 또는 심리적 병태의 병력 또는 존재;
Figure pct00007
방문 2 시기에 지난 30일 또는 약물의 5회 반감기(알고 있는 경우; 둘 중 더 긴 것) 이내에 임상 연구의 일부로서 또 다른 연구 제품 또는 GLP-1 유사체-함유 제제를 제공받은 적이 있는 임의의 대상체;
Figure pct00008
연구 시작(방문 2) 전 명시된 시간 기간 내에 다음 의약 중 임의의 것을 제공받은 적이 있는 임의의 대상체:
o 투여 시작(방문 4) 전 1주 내의 한약 제제 또는 투여 시작(방문 4) 전 30일(또는 약물의 5회 반감기) 내에 체중 또는 식욕 조절을 위해 허가된 약물(예를 들어, 오를리스타트, 부프로피온-날트렉손, 펜터민-토피라메이트, 펜터민 또는 로카세린);
o 일단위로 1회 150 ㎎ 초과 용량 및 도입 기간(방문 2) 시작 전 마지막 3일 이내에 아스피린(아세틸살리실산);
o 3000 ㎎을 초과하는 총 일단위 용량 및 도입 기간(방문 2)이 시작되기 전 마지막 3일 이내에 파라세타몰(아세트아미노펜) 또는 파라세타몰 함유 제제;
o 1000 ㎎을 초과하는 총 일단위 용량 및 도입 기간(방문 2)이 시작되기 전 마지막 3일 이내에 아스코르브산(비타민) 보충제;
o 아편제(Opiate), 돔페리돈, 메토클로프라마이드 또는 위 배출을 변경하는 것으로 알려진 다른 약물 및 투여 시작(방문 4) 전 2주 이내.
Figure pct00009
급성의 비대상성 혈당 조절(acutely decompensated blood glucose control)의 증상(예를 들어, 갈증, 다뇨 또는 체중 감량), 1형 진성 당뇨병의 병력 또는 당뇨병성 케톤산증;
Figure pct00010
신장 이식을 받은 적이 있는 대상체;
Figure pct00011
급성 또는 아급성 신장 기능 악화가 의심되는 대상체(예를 들어, 스크리닝 전 6개월 이내에 문서화된 크레아티닌 값의 큰 변동이 있는 대상체);
Figure pct00012
위 배출에 영향을 미칠 수 있거나 안전성 및 내약성 데이터에 영향을 미칠 수 있는 심각한 염증성 장 질환, 위마비 또는 상부 위장(GI)관에 영향을 미치는 기타 심각한 질환 또는 수술(체중 감량 수술 및 시술 포함);
Figure pct00013
급성 또는 만성 췌장염의 병력;
Figure pct00014
중대한 간 질환(문맥 고혈압 또는 간경변이 없는 비알코올성 지방간염 또는 비알코올성 지방간 질환 제외) 및/또는 다음 결과 중 임의의 것을 갖는 대상체:
o 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) ≥ 3 × 정상치의 상한(ULN);
o 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≥ 3 × ULN; 또는
o 총 빌리루빈 ≥ 2 × ULN
Figure pct00015
(a) 수축기 BP > 180 mmHg (b) 앉은 자세에서 10분 휴식 후 이완기 BP ≥100 mmHg로 정의되고, 스크리닝 당시 반복 측정으로 확인된 불량하게 제어되는 고혈압. BP 스크리닝 기준을 통과하지 못한 대상체는 24시간 보행 혈압 모니터링(ABPM)에 대해 고려되었을 수 있다. 180 이하의 평균 24시간 수축기 혈압 또는 100 mmHg 미만의 이완기 혈압을 유지하고 15% 초과의 보존된 야행성 딥(nocturnal dip)을 갖는 대상체는 자격이 있는 것으로 간주되었음;
Figure pct00016
스크리닝 전 3개월 이내의 불안정적인 협심증, 심근경색, 일과성 허혈발작 또는 뇌졸중, 또는 지난 6개월 이내에 경피적 관상동맥 중재술 또는 관상동맥 우회술을 받았거나 스크리닝 당시 이러한 시술을 받을 예정이었던 대상체;
Figure pct00017
중증 울혈성 심부전(뉴욕 심장 협회 클래스(New York Heart Association Class) III 또는 IV);
Figure pct00018
스크리닝 당시 50 ng/ℓ 초과의 기초 칼시토닌 수준 또는 갑상선 수질 암종 또는 다발성 내분비 신생물의 병력/가족력;
Figure pct00019
적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 스크리닝 전 5년 이내에 신생물 질환의 병력;
Figure pct00020
혈청 B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 항체 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 임의의 양성 결과;
Figure pct00021
스크리닝 당시 250 ㎎/m㏖ 초과의 스팟 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)로 정의되는 신증 범위 단백뇨;
Figure pct00022
물질 의존, 알코올 남용 또는 과도한 알코올 섭취의 병력.
참여에 동의한 101명의 대상체 중 41명의 대상체가 스크리닝 실패로 간주되었고, 41명의 대상체를 무작위 배정하였다(코타두타이드군에 대해 21명의 대상체 및 위약군에 대해 20명의 대상체). 혈당 조절 관리를 위해서 41명의 무작위 배정 대상체 중 28명은 20U/일 이상의 인슐린을 투여 중이었고, 2명은 20U/일 미만 인슐린 및/또는 경구 치료제(위약군 및 코타두타이드군에서 각각 1명)를 투여 중이었고, 11명은 경구 치료제만 투여 중이었다(위약군 및 코타두타이드군 각각에서 5명 및 6명의 대상체).
대다수가 계획대로 치료를 완료하였다. 4명의 대상체(9.8%, 위약으로 치료된 1명의 대상체 및 코타두타이드로 치료된 3명의 대상체)가 위약/코타두타이드를 중단하고, 치료를 완료하지 못했다: 이상 반응(adverse event)으로 인한 3명의 대상체(7.3%)(AE; 위약으로 치료된 1명의 대상체 및 코타두타이드로 치료된 2명의 대상체) 및 사망으로 인한 1명의 대상체(2.4%)(코타두타이드로 치료). 사망한 대상체를 제외한 모든 대상체는 연구를 완료하였다.
배정된 대로(ITT) 집단은 무작위 배정되어 무작위 치료 배정에 따라 분석된 임의의 양의 코타두타이드 또는 위약을 제공받은 모든 대상체로 정의되었다. 달리 명시되지 않는 한 모든 효능 분석은 ITT 집단에 대해 수행되었다.
치료된 집단(as-treated population)은 적어도 1회 용량의 코타두타이드 또는 위약을 제공받고 실제로 제공받은 치료에 따라 분석된 모든 대상체로 정의되었다. 치료된 집단에 대해 모든 안전성 분석을 수행하였다.
코타두타이드 또는 위약을 제공받은 41명의 대상체 모두가 ITT 집단 및 치료된 집단에 포함되었다.
약동학(PK) 집단은 적어도 1회 용량의 코타두타이드 또는 위약을 제공받고, 정량 하한을 초과하는 값으로 적어도 하나의 PK 샘플을 채취한 모든 대상체를 포함하였다. 코타두타이드를 제공받은 21명의 대상체 모두는 평가 가능한 투여 후 PK 데이터를 갖고, PK 집단에 포함되었다.
면역원성 집단은 적어도 하나의 혈청 면역원성 결과를 갖는 치료된 집단의 모든 대상체를 포함하였다.
코타두타이드군 및 위약군의 인구통계학은 균형을 이루었다(표 1).
[표 1]
Figure pct00023
대부분의 대상체는 백인, 비히스패닉계 또는 라틴계였고, 남성과 여성의 동등하게 대표를 가졌다. 코타두타이드군과 위약군 사이에 치료된 집단의 평균 체중, 신장 또는 체질량 지수(BMI)에서 눈에 띄는 차이가 없었다. 추가로, 20U/일 미만의 인슐린 대 20U/일 이상의 인슐린을 투여한 대상체를 비교할 때 인구통계학적으로 임상적으로 주목할 만한 차이가 없었다.
기준선 평균 eGFR 수준, HbA1c 수준, 공복 글루코스 수준, T2DM의 지속 기간 및 인슐린 용량은 전체 코타두타이드군과 위약군 간에 균형을 이루었다(표 2).
[표 2]
Figure pct00024
대상체의 분포는 위약군 내에서 eGFR 45 내지 59 ㎖/min/1.73 ㎡ 하위군에 대해서 편향된 반면, 코타두타이드군은 eGFR 하위군에서 대상체의 거의 동등한 분포를 가졌고, eGFR군 30 내지 45 ㎖/min/1.73 ㎡에서 위약보다 더 많은 대상체를 가졌다.
인슐린 용량, 평균 기준선 공복 글루코스 및 T2DM의 지속기간에 의한 하위군의 비교는 20U/일 이상의 인슐린 용량 하위군에서 더 높았고, 20U/일 이상의 인슐린 용량 하위군에서 더 많은 대상체가 30 내지 45 ㎖/min/1.73 ㎡ 범위의 eGFR을 가졌다. 또한 인슐린 요법으로 신장 손상을 갖는 환자를 관리해야 하는 어려움으로 인해서 상이한 인슐린 하위군에서 기준선 HbA1c의 차이가 관찰되었다.
대상체는 예상하지 못한 신체 검사 결과 또는 병력에서 예상하지 못한 소견이 없었다.
(B) 연구 설계
제안된 연구 순서도를 도 2에 제공한다. 본 연구에서 코타두타이드를 50 ㎍ 내지 최대 300 ㎍까지 적정하였고, 32일에 걸쳐서 피하(SC) 주사로 일단위로 1회 투여하였다. 본 연구는 식이 및 운동 및 연속적인 글루코스 모니터링(CGM)의 14일의 도입 기간, 32일 치료 기간 및 28일 추적 관찰 기간을 가졌다.
대상체를 1:1 비율로 무작위 배정하여 코타두타이드 또는 위약을 제공하였다. 대상체가 하루에 적어도 20 단위의 용량으로 인슐린을 투여하고 있는지 또는 인슐린을 투여하지 않았는지 또는 하루에 20단위 미만의 용량으로 인슐린을 투여하고 있는지에 따라 무작위 배정을 계층화하였고, 무작위 배정된 대상체의 적어도 50%가 하루에 적어도 20 단위의 용량으로 인슐린을 제공받았다.
코타두타이드를 4일 동안 일단위로 1회 50 ㎍, 7일 동안 일단위로 100 ㎍, 7일 동안 일단위로 200 ㎍, 14일 동안 일단위로 300 ㎍ 투여하였다(n=20). 위약을 32일 동안 일단위로 1회 투여하였다(n=20). 코타두타이드 및 위약을 오전에 투여하였다. 투여 전 기준 활력 징후, 혈액 검사(HbA1c 포함), 심전도(ECG), 체중 측정 및 생체 임피던스 분광법(BIS) 후에 투여를 시작하였다. 그 다음 대상체는 일단위 투여를 위해 복귀하거나, 제5일까지 밤새 기관에 머물렀고, 그 후 300 ㎍의 유지 용량이 확립될 때까지 주단위 간격으로 방문하였다. 따라서, 코타두타이드 또는 위약은 처음 4회 용량에 대해 개인 연구에 의해 연구 장소에서 투여되었고, 제5일, 제12일, 제19일 및 제32일에 현장에서 투여되었다. 다른 모든 시간에, 대상체는 집에서 투여를 수행하였다.
혼합 식사 내성 검사
32일 치료 후 위약 대비 글루코스 제어에 대한 최대 300 ㎍의 용량 수준으로 적정된 코타두타이드의 효과를 표준화된 혼합 식사 내성 검사(MMTT)에 의해서 평가하여, 기준선(제-5일)부터 제32일의 치료 완료 시까지 농도-시간곡선 하 면적으로부터 글루코스의 백분율 변화를 결정하였다.
최소 8시간의 공복 유지 후, 대상체에서 15분 이내에 표준 유동식(표준 MMTT를 구성하는 지방, 탄수화물 및 단백질 성분을 함유하는 영양 보충제인 Ensure Plus)의 섭취를 포함하는 MMTT를 수행하고, 표준 식사를 섭취한 후 240분에 걸친 글루코스의 측정을 위해 일정 간격의 일련의 혈액 샘플을 얻었다(이 시간 동안 추가 음식 섭취 없음). 표준 유동식을 섭취하기 전 15분(즉, "0분") 및 섭취한 후 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240분(± 5분)에 채혈하였다. 혈액 샘플링은 MMTT에 대해 명시된 시간에 가능한 가깝게 수행하였다. 제32일에, 연속 혈액 샘플링은 코타두타이드 또는 위약 투여 후 2.5시간 후에 시작된다.
인슐린의 속효성 형태 또는 미리 혼합된 형태를 아침 식사와 함께 사용한 대상체는 Ensure Plus 밀크셰이크와 함께 평소/현재 용량의 아침 식사 시간 인슐린을 제공받았고, 즉, 인슐린 용량 감소가 필요하지 않았다. 탄수화물을 계산하거나 식사 유형과 관련하여 인슐린 용량이 변경되는 대상체에게는 Ensure Plus 밀크셰이크가 대략 44.4 g의 탄수화물, 10.8 g의 지방 및 13.8 g의 단백질을 함유하여, 이에 기초하여 인슐린 용량을 조정하도록 조언되었다. Ensure Plus 밀크셰이크 섭취와 관련된 인슐린 투여 시기는 대상체가 사용하는 일반적인 요법에 따랐고, 예를 들어, 대상체가 아침 식사 30분 전에 인슐린을 주사한 경우 Ensure Plus 밀크셰이크 30분 전에 인슐린을 주사해야 했다.
조사자들은 또한 제32일에 이러한 공복 평가를 위해 인슐린 및/또는 설포닐우레아 또는 글리타나이드의 용량 감소가 필요한지의 여부를 고려하였다.
혈액 검사
혈당(공복) 및 HbA1c 수준을 평가하기 위해 혈액 샘플을 수집하였다.
체중
체중은 대상체가 변을 보고 신발을 포함하여 부피가 큰 의복을 벗은 후 측정하였다. 가능할 때마다, 임의의 주어진 대상체에 대한 각각의 측정에 대해 동일한 보정 척도를 사용하였다.
연속적인 글루코스 모니터링
Freestyle Libre® Pro CGM 장치를 사용하여 간질 글루코스 수준을 측정하였다. Freestyle Libre® Pro CGM 장치는 2주 동안 연속적으로 15분마다 간질 글루코스 수준을 측정하고, 이 기능을 수행하기 위해서 장치와 어떠한 교정 또는 주기적인 근처-터치/블루투스 연결도 필요하지 않다. Freestyle Libre® Pro CGM 장치는 플래시 글루코스 측정을 허용하지 않는다. CGM에 의해 생성된 데이터를 사용하여 방문 시 인슐린 용량 및 다른 치료를 조정하였다.
직경 35mm 및 깊이 5mm의 작은 플라스틱 원형 장치인 CGM 센서를 팔뚝 뒤쪽에 적용하였다. 대상체는 14일 이내에 예정된 센서 교체 시점까지 CGM 센서를 지속적으로 착용하였고, 그들에게 CGM 센서를 착용하고 목욕, 샤워할 수 있고, 최대 3 m 깊이에서 최대 30분 수영할 수 있다고 조언하였다. CGM 센서가 제거되면, 새로운 CGM 센서를 이상적으로는 본래 부위에 가깝게 다시 적용할 수 있지만, 대상체의 부위 선호를 고려한다. CGM 센서는 일회용이었다.
대상체가 연구 전체 기간 동안 CGM 센서를 착용하는 것을 견딜 수 없는 경우 센서를 제거하였지만; CGM을 계속하거나 계속하지 않든 그 대상체는 본 연구에 남아 있어야 했기 때문에, 대신 하루에 4회(식사 전 및 취침 전) 모세관 혈장 글루코스 측정치를 모니터링하고, 제공된 일기에 이러한 수준을 기록하도록 지시하였다.
보행 혈압 모니터링
설명 후, 대상체는 보행 혈압 모니터링(ABPM) 장치를 설정하고 적용하였다. 대상체에게 커프를 착용하고 정상적인 일상 활동을 하고, 커프를 착용하고 임의의 격렬한 형태의 활동, 목욕, 샤워를 피하도록 조언하였다. 측정 동안 대상체에게 팔을 심장 수준에서 이완된 상태로 계속 유지하라고 조언하였다. ABPM 동안, 수축기 BP, 이완기 BP, 심박수 압력, 심박수 및 평균 동맥압 판독값을 24시간 동안 기록하였다.
생체임피던스 분광법 측정
세포외 및 세포내 부피 및 총 체수분을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 체성분 평가를 ImpediMed에서 생산한 SFB7 장치를 사용하여 생체임피던스 분광법으로 수행하였다. 생체임피던스 분광법 측정은 제조업체의 지침에 기재된 바와 같이 심박 조율기 또는 이식형 전자 장치, 예를 들어, 이식형 심장 제세동기를 갖는 어떠한 대상체에서도 수행되지 않았다.
생체임피던스 분광법은 방문 4(제1일; 기준선)에 투여 전 및 방문 6(제5일), 7(제12일), 8(제19일) 및 9(제32일)에 투여 후에 수행되었다. 대상체는 평가 2시간 전에 방광을 비우고, 운동을 삼가야 했다. 대상체는 측정 5분 전에 어떠한 금속 표면도 만지지 않고 바로 누운 자세로 누웠다. 대상체의 팔다리를 교차하지 않았고, 다리를 완전히 분리시켰고, 팔은 몸통에 닿지 않았다. 안쪽 허벅지를 효과적으로 분리할 수 없는 대상체의 경우 다리 사이에 절연 물질(예를 들어, 수건)을 놓을 수 있다. 생체임피던스 분광법은 3회 반복하여 측정하도록 설정되었다. 측정 동안 대상체는 움직이지 않고 이완된 상태를 유지해야 했다. 전극에 대한 접촉점을 대상체의 피부에 표시하였고, 모든 경우에 동일한 위치를 사용하였다. 바람직하게는, 전극을 신체의 오른쪽에 연결하였다(SFB7에 대한 수동 지침에 따라 손 및 발). 생체임피던스 분광기에 전원을 연결하고, 사용 중에는 주 전원에 연결하지 않았다.
약동학 평가
혈장에서 코타두타이드의 약동학(PK)을 평가하기 위해 혈액을 수집하였다. 검증된 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC/MS-MS) 방법을 사용하여 PK를 측정하였다.
면역학적 평가 및 이상 반응
혈액 샘플을 수집하여 코타두타이드에 대한 항-약물 항체(ADA) 반응을 평가하였다. 전기화학발광을 사용하는 전통적인 리간드-결합 "버딩(birding)" 검정 형태의 스크리닝 분석을 사용하여 ADA-양성 샘플을 결정하였다.
프로토콜-관련 절차와 연관된 중대한 이상반응(serious adverse event: SAE)만 사전 동의 서명 시간부터 치료 기간 상태까지 수집하였다. 모든 이상 반응(AE)은 치료 기간 및 추적 관찰 기간(60일 ±5일) 동안 수집하였다. AE 및 SAE를 중증도 및 코타두타이드 또는 위약과의 관련성에 따라 등급 매겼고, SAE를 프로토콜 절차와의 관계에 대해 평가하였다.
(C) 결과
위약군과 비교하여 코타두타이드군에서 임상적으로 의미있고 통계학적으로 유의한 결과가 관찰되었다.
MMTT 혈장 글루코스 AUC에서의 백분율 변화
기준선(제-5일)에서 제32일의 치료 완료까지 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 혈장 글루코스 AUC의 변화를 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 ITT 집단에서 평가하였다. 이 모델은 치료의 고정 효과 및 기준선 AUC를 공변수로 사용하였다. 두 치료군 사이의 글루코스 AUC 변화 백분율 차이를 양측 유의 수준 0.10과 비교하였다.
제32일에 전체 식후 혈장 글루코스 농도는 표준 유동식 전에서 표준화된 유동식 후 180분까지 위약보다 낮았다(도 3). 위약군(3.68%)과 비교하여 코타두타이드 투여군(-26.71%)에서 기준선에서 제32일까지 MMTT 혈장 글루코스 AUC0-4h의 통계학적으로 유의한 최소 자승(LS) 평균 백분율 감소가 관찰되었다(p < 0.001)(표 3).
[표 3]
Figure pct00025
식후 글루코스 감소는 하위군 비교 시에 균형을 이루었다: 인슐린 용량 ≥ 20 U/일 대 인슐린 용량 < 20 U/일(표 3) 및 eGFR 45 내지 59 ㎖/min/1.73 ㎡ 대 eGFR 30 내지 44 ㎖/min/1.73 ㎡(표 4). 20 U/일 미만의 인슐린 용량을 투여한 대상체 중에서, 위약을 투여한 6명의 대상체 중 5명의 대상체 및 코타두타이드를 투여한 7명의 대상체 중 6명의 대상체는 경구 당뇨병 치료제로 치료되었지만, 인슐린으로는 치료되지 않았다.
[표 4]
Figure pct00026
HbA1c의 변화
위약군과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 기준선에서 제32일까지 HbA1c의 통계학적으로 유의한 LS 평균 감소가 관찰되었다(-0.65% 대 0.01%, p < 0.001; 표 5). 기준선에서 HbA1c의 LS 평균 감소는 20 U/일 이상의 인슐린 용량 하위군과 비교하여 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군에서의 대상체들 사이에서 균형을 이루었다. 그러나 20 U/일 이상의 인슐린 용량 하위군만 코타두타이드와 위약을 비교하여 통계학적 유의성에 도달하였다(-0.57% 대 -0.02%, p < 0.001; 표 5).
[표 5]
Figure pct00027
공복 글루코스 변화
기준선(제1일)에서 치료 완료(제32일)까지 공복 혈당을 측정하였다. 위약군과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 공복 혈장 글루코스의 수치적 LS 평균 감소가 관찰되었다(-19.55 ㎎/㎗ 대 0.60 ㎎/㎗, p = 0.089; 표 6). 기준선에서 공복 글루코스의 LS 평균 감소는 20 U/일 이상의 인슐린 용량 하위군과 비교하여 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군에서의 대상체에서 명백하였다. 추가로, 코타두타이드와 위약을 비교한 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군에서 LS 평균 공복 글루코스 감소의 비교는 통계학적 유의성에 도달하였다(-32.24 ㎎/㎗ 대 -4.13 ㎎/㎗, p = 0.043); 표 6).
[표 6]
Figure pct00028
목표 글루코스 범위에 있었던 시간
코타두타이드를 투여한 대상체는 기준선(제-8일 내지 제-2일)에서 최종 치료 주(제26일 내지 제32일)까지 7일 기간에 걸쳐서 위약을 투여한 대상체에 비해서 목표 글루코스 범위(70 ㎎/㎗[3.9 m㏖/ℓ] 내지 180 ㎎/㎗[10 m㏖/ℓ]) 이내인 시간 백분율에서 상당히 더 큰 LS 평균 증가를 가졌다(14.79% 대 -21.23%, p = 0.001; 표 7). 목표 글루코스 범위 내의 시간의 LS 평균 증가는 20 U/일 이상의 인슐린 용량 하위군(위약 대비 19.6% 변화)에 비해 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군(위약 대비 56.7% 변화)의 대상체에서 훨씬 더 두드러졌다.
[표 7]
Figure pct00029
Figure pct00030
체중 변화
위약군과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 제1일에서 제33일까지 절대 및 백분율 체중에서 통계학적으로 유의한 LS 평균 감소가 관찰되었다(-3.41 ㎏[-3.69%] 대 -0.13 ㎏[-0.21%], p < 0.001; 표 8). 코타두타이드 투여군 대 위약에서의 체중 감량의 차이는 제5일에서 시작하여 연구 기간 전체에서 인지될 수 있다(도 4). 20 U/일 이상의 인슐린군(-2.69%)에 비해서 20 U/일 미만의 인슐린군(-5.38%)에서 더 큰 체중 감량이 관찰되었다.
[표 8]
Figure pct00031
Figure pct00032
글루코스 감소에 대한 코타두타이드의 효과
대상체는 제-14일에서 시작하여 제40일까지(±5일) 14일 간격 내에서 센서 변경과 함께 연속적인 글루코스 모니터링(CGM)을 겪었다. 상이한 용량 수준에 걸친 비교를 가능하게 하기 위해서, CGM 판독값을 사용하여 평균 CGM 글루코스 및 글루코스 AUC7d의 변화, 혈당 변동성의 마커로서의 변동 계수, 목표 글루코스 범위 및 저혈당에 있었던 시간을 분석하였다.
코타두타이드를 투여한 대상체는 기준선에서 7일 투여 기간까지 위약을 투여한 대상체와 비교할 때 목표 글루코스 범위(70 내지 180 ㎎/㎗)에 있었던 시간 백분율이 LS 평균 변화에서 점진적으로 증가하는 차이를 나타내었다(100 ㎍: 22.74%; p = 0.011; 200 ㎍: 20.96%, p =0.002; 300 ㎍[제19일 내지 제25일]: 35.23%, p < 0.001; 300 ㎍[제26일 내지 제32일]: 36.02%, p =0.001). 전체 투여 기간에 걸쳐서, 코타두타이드를 투여한 대상체는 위약을 투여한 대상체에 비해 70 내지 180㎎/㎗의 목표 글루코스 범위에 있었던 평균 시간 백분율이 유의하게 더 컸다(78.67% 대 44.89%, p < 0.001; 표 9).
전체 투여 기간에 걸쳐서, 코타두타이드를 투여한 대상체는 특히 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군에서, 위약과 비교할 때 180 ㎎/㎗ 초과의 고혈당 범위에 있었던 평균 시간 백분율이 상당히 감소하였다(10.50% 대 37.39%, p = 0.001)(표 9 및 도 5). 기준선에서 각각의 7일 투여 기간 완료까지 고혈당 범위에서의 감소된 시간이 관찰되었다(표 10). 코타두타이드 아암에서 인슐린 용량 요건이 전반적으로 감소했음에도 불구하고 고혈당증에 있었던 시간이 더 짧은 것으로 관찰되었다(하기 "인슐린 용량 조정에 대한 코타두타이드의 효과" 및 하기 표 15에 대한 논의 참조).
추가로, 코타두타이드 아암의 대상체는 전체 투여 기간에 걸쳐서 위약에 비해서 저혈당증(70 ㎎/㎗ 미만의 글루코스 범위)에 있었던 시간이 더 길었고(6.07% 대 2.73%, p = 0.061); 이 차이는 20 U/일 이상의 인슐린 투여군에서 통계학적으로 유의하였다(5.68% 대 2.10%, p = 0.008, 표 9). 그러나, 기준선에서 각각의 용량 수준 완료까지의 7일 기간을 비교하여 코타두타이드군과 위약군 사이에서 저혈당증에 있었던 시간에서 통계학적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다(표 11).
위약과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 기준선에서 300 ㎍ 투여 기간의 완료까지 임상적으로 유의한 저혈당 범위(54 ㎎/㎗ 미만)에서 소모된 시간의 백분율에서 통계학적으로 유의한 LS 평균 증가가 전체 32일 투여 기간에 걸쳐 관찰되었다(2.01% 대 0.66%; p = 0.010)(표 9).
각각의 용량 수준에서의 평가는 50 ㎍ 용량 수준에서 위약에 비해 54 ㎎/㎗ 미만에 있었던 시간 백분율이 통계학적으로 유의하게 더 높았다는 것을 나타내었다(표 12). 그러나, 용량 수준이 증가함에 따라, 코타두타이드군에서 54 ㎎/㎗ 미만에 있었던 시간 백분율이 더 낮았고, 위약 대비 차이가 감소하였고; 300 ㎍의 투여 마지막 주에, 위약에 비해서 임상적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 임상적으로 유의한 저혈당에 있었던 백분율 시간 감소는 코타두타이드 투여 기간 동안 인슐린 및 설포닐우레아 용량의 지속적인 감소로 인한 것일 가능성이 있다(도 6).
평균 글루코스 수준은 위약과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 기준선에서 각각의 7일 투여 기간의 완료까지 상당한 감소를 나타내었다(p ≤ 0.003, LS 평균 변화 기준)(표 13). 50 ㎍ 용량에서 평균 글루코스 값은 133.7 ㎎/㎗였고, 100 ㎍ 용량에서는 127.6 ㎎/㎗였고, 200 ㎍ 용량에서는 131.7 ㎎/㎗였고, 300㎍ 용량(제26일 내지 제32일)에서는 125.4 ㎎/㎗였다. 각각의 투여 기간에 걸친 총 글루코스(AUC7d)는 위약과 비교할 때 코타두타이드군에서 기준선(제-8일 내지 제-2일)으로부터 유의하게 감소하였다(LS 평균 변화 기준).
코타두타이드군과 위약군 사이에서 기준선에서 각각의 제7일 투여 기간의 완료까지 글루코스의 변동 계수의 LS 평균 변화는 통계학적으로 유의한 차이가 없었다. 또한, 코타두타이드를 투여한 대상체에서 기준선에서 최종 투여 기간 완료(제26일 내지 제32일)까지의 글루코스 변동 계수의 LS 평균 변화는 20 U/일 이상의 인슐린 용량 하위군과 비교할 때 20 U/일 미만의 인슐린 용량 하위군에서 대상체들 사이에서 대등하였다.
[표 9]
Figure pct00033
[표 10]
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
소변 알부민 분비 및 eGFR에 대한 코타두타이드의 효과
평균 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)은 제19일에서 투여 완료 시까지 그리고 추적 관찰 기간에서 8일 동안 위약에 비해서 코타두타이드 투여군에서 더 낮았다. 코타두타이드 투여군에서 기준선에서 투여 완료(제33일)까지 통계학적으로 유의하지 않은 UACR의 LS 평균 감소가 관찰되었지만(-3.05 ㎎/m㏖), UACR은 이러한 시간 기간 동안 위약군에서 증가되었다(2.02 ㎎/m㏖만큼)(표 14A). 미세- 또는 거대-알부민뇨를 갖는 대상체에서 기준선에서부터의 UACR의 평균 변화를 도 7에 제공한다. 기준선에서 3 ㎎/m㏖ 초과의 평균 UACR을 갖는 대상체에서 기준선으로부터의 UACR의 변화를 표 14B에 제시한다.
[표 14A]
Figure pct00038
eGFR과 관련하여 코타두타이드군과 위약군 사이에서 기준선에서 투여 완료(제33일)까지 LS 평균 변화에서 통계학적으로 유의한 차이가 관찰되지 않았다(도 8).
[표 14B]
Figure pct00039
인슐린 용량 조정에 대한 코타두타이드의 효과
인슐린 용량 조정에 대한 코타두타이드의 효과를 20 U/일 이상의 인슐린 대상체에 대해서 평가하였다. 인슐린을 투여한 모든 대상체의 경우, 코타두타이드는 위약과 비교할 때 모든 연구일에 총 일단위 인슐린 용량을 기준선으로부터 더 크게 감소시켰다. 기준선 HbA1c가 8.0% 미만인 대상체의 하위집합은 기준선 HbA1c가 8.0% 이상인 대상체에 비해 투여 기간 동안 총 일단위 인슐린 용량에서 훨씬 더 큰 감소를 나타내었다. 기준선에서 투여 완료 시까지 총 일단위 인슐린 용량의 평균 감소 백분율은 특히 HbA1c가 8.0% 미만인 하위군에서, 위약과 비교하여 통계학적으로 유의하였다(표 15). 통계학적 유의성이 달성되지는 않았지만 기준선 HbA1c가 8.0% 이상인 일부 대상체의 하위세트에서도 유사한 결과가 관찰되었다. 도 10에 나타난 바와 같이, 치료 완료 시 코타두타이드 군에서 기준선으로부터의 감소 백분율은 0.8%(SD = 21.6, p = 0.012)에 비해 -35.2%(표준 편차[SD] = 44.8)였다.
Figure pct00040
혈압 및 심박수
사후 분석에 기초하여, ABPM 측정값은 다음과 같았다: 기준선에서 제32일까지의 평균 변화: -1.15 mmHg 대 2.21 mmHg(수축기, 코타두타이드 대 위약) 및 2.54 mmHg 대 1.84 mmHg(확장기, 코타두타이드 대 위약). 기준선에서 바로 누운 자세의 혈압의 증가를 또한 치료 32일 후에 관찰하였지만: 1.44 mmHg 대 8.69 mmHg(수축기, 코타두타이드 대 위약) 및 0.57 mmHg 대 3.40 mmHg(확장기, 코타두타이드 대 위약); 이러한 변화는 또한 임상적으로 유의하지 않았고, 위약군에서 수치적으로 더 컸다.
오피스(office)-기반 측정에 기초하여, 치료 32일 후 체위 혈압 차이의 증가가 관찰되었지만: 8.9 mmHg 대 0.1 mmHg(수축기, 코타두타이드 대 위약) 및 0.8 mmHg 대 1.8 mmHg(확장기, 코타두타이드 대 위약); 이러한 변화는 임상적으로 유의하지 않았다.
임상 내 평가 및 ABPM에 기초하여, 제5일에 시작하여 코타두타이드 투여군에서 심박수의 증가가 관찰되었다. 제32일까지, 맥박수의 기준선으로부터 LS 평균 변화(오피스-기반 측정)는 코타두타이드 투여군의 대상체의 경우에는 14.13 bpm의 증가였고, 위약 투여군의 대상체의 경우에는 3.14 bpm의 증가였다(p < 0.001). ABPM에 의해 기록된 24시간 맥박수 데이터의 사후 분석(부적절한 품질 보고서를 제거한 후 수행)은 위약 투여군의 대상체의 경우 -0.92 bpm에 비해 코타두타이드 투여군의 대상체의 경우 기준선에서 제32일까지 11.85 bpm만큼의 심박수의 평균 증가를 나타내었다. 기준선에서 제32일까지의 평균 심박수 변화는 각각 코타두타이드 대 위약을 투여한 대상체의 경우 깨어 있는 동안(10.78 bpm 대 -0.80 bpm)에 비해 수면 중(13.06 bpm 대 -2.28 bpm)일 때 수치적으로 더 컸다. 연구 완료(제60일)까지 기준선으로부터의 의미있는 심박수 차이는 관찰되지 않았다.
유체 상태에 대한 코타두타이드의 효과
생체임피던스 분광법을 사용하여 기준선(제1일)에서 투여 완료까지 총 체수분 부피, 세포내 유체 부피 또는 세포외 유체 부피의 변화 측면에서 코타두타이드와 위약 사이에 임상적으로 의미있는 차이가 존재하지 않았다.
약동학 파라미터
300 ㎍의 코타두타이드 용량 후 제32일에 최대 관찰 농도(Cmax), tmax 및 AUC0-24의 종점을 평가하였고: 연구 동안 노출을 확인하기 위해 제5일, 제12일, 제19일, 제32일 및 제33일에 다른 용량 수준에서 최저 혈장 농도(Ctrough)를 평가하였다.
300 ㎍ 투여 마지막 날(제32일) 동안 수집된 전체 PK 프로파일을 사용하여 300 ㎍에서 코타두타이드의 약동학적 특징을 얻었다. 노출을 확인하기 위해 연구 기간 동안 추가 Ctrough 농도를 수집하였다.
종합하면, 본 연구에서 수집된 PK 데이터는 50 내지 300 ㎍ 범위의 코타두타이드 용량의 반복적인 일단위 SC 투여는 Ctrough에 대한 선형 PK를 나타내며, 300 ㎍에서의 평균 Cmax는 16.93 ng/㎖이고 중간값 tmax는 5.6시간이었고, 이는 신장 손상이 없는 대상체로부터의 데이터와 일치한다.
주요 PK 매개변수의 요약을 표 16에 제시하고, Ctrough 노출을 도 9에 제시한다.
Figure pct00041
면역원성
(양성인 것으로 시험된 임의의 대상체에서) ADA의 발달 및 역가를 평가하였다(치료된 집단). 기준선에서 ADA에 대해 양성으로 시험된 대상체는 없었다. 총 2명의 대상체(4.9%)가 기준선 이후에 ADA 양성이었다(코타두타이드 투여군에서 두 대상체 모두 [9.5%]). 어떠한 대상체도 약물 투여 동안 4배 또는 그 초과 수준으로 증강된 기준선 ADA 역가로 정의되는 치료 증강된 ADA를 갖지 않았다. 1명의 대상체는 제12일에 ADA 양성(역가 ≤ 5)이었지만, 후속 방문에서는 음성이었다. 1명의 대상체는 제32일에 ADA 양성이었고(역가 = 2560), 제60일 추적 관찰 방문에서 양성으로 유지되었고(역가 = 160); 마지막 방문 후 6개월에; 항체 역가는 10이었고, 따라서 이 대상체의 경우 추가 추적 관찰이 필요하지 않은 것으로 간주되었다.
양성 ADA와 관련하여 기록된 이상 반응(AE)은 존재하지 않았다.
안전성/이상 반응
본 연구에서 코타두타이드와 관련된 것으로 간주되는 당뇨병성 케톤산증 및 담낭염으로 인한 사망이 1건 존재하였지만; 코타두타이드와의 관계에 대한 명확한 지표는 확인되지 않았다.
중대한 이상 반응(SAE)은 위약군과 코타두타이드군 간에 균형을 이루었다.
3명의 대상체가 코타두타이드/위약의 중단을 초래한 치료-응급 이상 반응(TEAE)을 보고하였는데; 2명의 대상체는 코타두타이드군에 배정되었고 1명은 위약군에 배정되었다. 전체 TEAE 및 코타두타이드/제품-관련 TEAE의 발생률은 위약 투여군에 비해서 코타두타이드 투여군에서 더 높았고, 주로 위장 부작용에 의해 유발되었다. 중합하면, 코타두타이드 투여군의 대상체에 대한 표준 용어(preferred term: PT) 수준에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 메스꺼움, 구토, 설사 및 소화불량이었다. 메스꺼움 및 구토 사건의 대부분은 중증도가 경미하였고(1등급); 1명의 대상체는 중증(3등급) 메스꺼움 및 구토를 경험하였다. 모든 사건은 심각하지 않았고, 일시적인 현상이었으며, 연구 중단으로 이어지지 않았으며, 연구 완료 시 해결되었다.
제3자 지원 또는 입원이 요구되는 중증 저혈당증 사례는 존재하지 않았다.
사구체 여과율이 감소하여 코타두타이드/위약 중단으로 이어진 이상 반응(AE)이 1건 존재하였다. 이러한 AE는 3종의 상이한 이뇨제를 복용하고 있던 대상체에서 메스꺼움 및 구토와 함께 발생하였다.
코타두타이드를 투여한 대상체는 치료 동안 맥박 증가를 나타내었고(이의 크기는 깨어 있을 때와 비교하여 수면 중에 더 높았음), 임상적으로 또는 통계학적으로 유의한 혈압 변화는 없었다.
결론
기준선에서 치료 완료까지 MMTT 동안 혈장 글루코스 AUC0-4h 백분율의 통계학적으로 유의한 감소가 위약 투여군과 비교하여 최대 300 ㎍의 용량 수준까지 적정된 코타두타이드 투여군에서 관찰되었다.
위약과 비교하여 HbA1c의 상당한 감소 및 CGM에 대한 목표 글루코스 범위 70 ㎎/㎗ 내지 180 ㎎/㎗ 내의 시간 증가에 의해 입증된 바와 같이 치료 기간 동안 코타두타이드를 투여한 대상체에서 혈당 조절이 달성되었다. 공복 글루코스에서도 수치적 감소가 관찰되었다.
위약 투여군과 비교하여 코타두타이드 투여군에서 절대 체중에서 제1일에서 제33일까지 통계학적으로 유의한 LS 평균 감소가 관찰되었다.
코타두타이드 투여군의 총 2명의 대상체(9.5%)는 연구 과정에 걸쳐 치료-응급 ADA가 발병하였고; 1명의 대상체는 연구 완료 시 및 마지막 방문 후 6개월에 양성을 유지하였고; 6개월에 항체 역가는 10이었고, 따라서 이 대상체에 대한 추가 추적 관찰은 필요하지 않은 것으로 간주되었다.
코타두타이드를 투여한 대상체는 70 내지 180 ㎎/㎗의 목표 글루코스 범위에 있었던 시간 백분율이 상당히 더 높았고, 180 ㎎/㎗ 초과에 있었던 시간 백분율은 더 낮았으며, 모든 용량 수준에서 위약과 비교하여 평균 글루코스 수준이 유의하게 감소되었다. 개선된 혈당 변동성을 반영하는 변동 계수의 수치적 감소가 또한 관찰되었다.
코타두타이드군 대 위약군에 대해서 저혈당에 있었던 시간 백분율에서 작은 불균형이 관찰되었다. 투여를 진행하고, 인슐린 용량을 조정함에 따라, 저혈당 범위에 있었던 시간 %는 감소하였고, 투여 완료 시 위약으로부터 임상적으로 또는 통계학적으로 유의하지 않았다.
코타두타이드를 투여한 대상체는 투여 기간 동안 위약과 비교하여 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)의 수치적 감소를 나타내었다.
eGFR 또는 체수분 부피에 대한 코타두타이드의 유의한 효과는 발견되지 않았다.
연구 동안 코타두타이드군에서 인슐린 용량 요건의 유의하고 상당한 감소가 관찰되었다. 기준선 HBA1c가 8.0% 미만인 대상체는 더 큰 인슐린 감소를 경험하였다.
50 내지 300 ㎍ 범위의 코타두타이드 용량의 반복적인 일단위 SC 투여는 Ctrough에 대한 선형 PK를 나타내었고, 300 ㎍에서의 일단위 노출은 신장 손상이 없는 대상체에서 관찰된 것과 대등하였다.
실시예 3: T2DM 및 신장 손상을 갖는 환자에서 코타두타이드의 임상적 평가(2b상)
2형 진성 당뇨병(T2DM) 및 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 갖는 대상체에서 코타두타이드의 효능 및 안전성을 추가로 입증하기 위해서 2b상 무작위 배정 위약 대조 이중 결합 연구를 수행하였다.
(A) 대상체
본 연구는 T2DM 및 당뇨병성 신장 질환(DKD)(20 이상 내지 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR 및 미세- 또는 거대알부민뇨)을 갖는 대상체를 등록한다. 약 593명의 참가자를 스크리닝/등록하여 237명을 연구 개입에 무작위 배정하고, 192명의 참가자가 연구 치료를 완결한다.
대상체를 다음 포함 및 제외 기준에 대해 스크리닝하였다.
포함 기준:
Figure pct00042
사전 동의서에 서명할 당시 18세 이상 내지 79세 이하의 연령인 남성 및 여성 대상체;
Figure pct00043
스크리닝 방문 시 결정된 20 이상 내지 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 이하의 eGFR 및 무작위 배정 적어도 3개월 전의 문서화된 발생. eGFR은 만성 신장 질환 역학 협동 방정식(CKD-EPI)을 사용하여 결정된다. eGFR에 대한 재스크리닝은 2회 반복될 수 있음;
Figure pct00044
신장 질환 및/또는 T2DM에 대한 배경 표준 치료(background standard of care treatment)를 제공받는 중이고, 적절하다고 현지에서 인정된 가이라인에 따라 치료 중임;
Figure pct00045
금기되거나, 내약성이 없거나, 실질적으로 이용 가능하거나 적합하지 않은 경우를 제외하고, 최대 내약 용량(MTD)으로 스크리닝 당시 3개월 이상 앤지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제 또는 앤지오텐신 II 수용체 길항제로의 최적화되고 안정적인 치료를 제공받는 중임. ACE 저해제 또는 앤지오텐신 II 수용체 길항제를 견딜 수 없는 참가자는 여전히 연구에 참여할 자격이 있을 수 있다.
Figure pct00046
50 ㎎/g 또는 5.7 ㎎/m㏖ 초과의 UACR에 의해 정의된 바와 같은 미세- 또는 거대알부민뇨. UACR에 대한 재스크리닝은 2회 반복될 수 있음;
Figure pct00047
도입 기간 시작 전 4주 이내에 주요 용량 변화(예를 들어, > 50%)가 발생하지 않은 경우 임의의 인슐린 및/또는 메트포르민, SGLT2 저해제, 티아졸리딘디온 또는 아카보스를 포함한 임의의 경구 요법 조합으로 혈당 조절을 관리하는 T2DM으로 진단됨. 설포닐우레아 또는 글리티나이드를 복용 중인 참가자는 설포닐우레아/글리티나이드의 4주 약효세척 기간 후에 무작위 배정될 수 있음;
Figure pct00048
참가자 중 적어도 40%는 스크리닝 적어도 4주 전에 시작된 SGLT2 저해제를 투여해야 함;
Figure pct00049
스크리닝 당시 HbA1c 범위 6.5% 내지 12.5%(이들 수치 포함);
Figure pct00050
스크리닝 당시 25 ㎏/㎡ 초과의 체질량 지수(BMI) 또는 일본에서 등록된 참가자의 경우 23 ㎏/㎡ 초과
제외 기준:
Figure pct00051
연구에서 참가자의 안전 또는 성공적인 참가를 손상시킬 수 있는 실험실 매개변수 또는 ECG를 포함한 활력 징후의 중대한 이상을 포함하여 중요한 의학적 또는 심리적 상태의 병력 또는 존재;
Figure pct00052
신장 대체 요법을 제공받고 있거나 무작위 배정 6개월 이내에 신장 대체 요법이 필요할 것으로 예상됨;
Figure pct00053
신장 이식 또는 신장 이식 대기 목록에 있음;
Figure pct00054
물질 의존, 알코올 남용 또는 과도한 알코올 섭취의 병력;
Figure pct00055
방문 2 시기에 마지막 30일 또는 약물의 5회 반감기(알고 있는 경우; 둘 중 더 긴 것) 이내에 GLP-1 유사체-함유 제제를 제공받았음;
Figure pct00056
연구 시작(방문 2) 전 명시된 시간 기간 내에 다음 의약 중 임의의 것을 제공받음: (a) 일단위로 1회 150 ㎎ 초과 용량 및 도입 기간(방문 2) 시작 전 마지막 3일 이내에 아스피린(아세틸살리실산), (b) 3000 ㎎을 초과하는 총 일단위 용량 및 도입 기간(방문 2)이 시작되기 전 마지막 3일 이내에 파라세타몰(아세트아미노펜) 또는 파라세타몰 함유 제제, 또는 (c) 1000 ㎎을 초과하는 총 일단위 용량 및 도입 기간(방문 2)이 시작되기 전 마지막 3일 이내에 아스코르브산(비타민) 보충제;
Figure pct00057
급성의 비대상성 혈당 조절의 증상(예를 들어, 갈증, 다뇨 또는 체중 감량) 또는 중증 저혈당증의 최근 에피소드;
Figure pct00058
T1DM, 당뇨병성 케톤산증의 병력 또는 1형 진성 당뇨병(T1DM)의 임상적 의심(예를 들어, 검출 가능하지 않은 C 펩타이드의 수준 또는 T1DM을 나타내는 항체 양성 시험);
Figure pct00059
최근 급성 또는 아급성 신장 기능 악화를 갖는 참가자(예를 들어, 스크리닝 전 3개월 이내에 문서화된 크레아티닌 값의 큰 변동이 있는 참가자);
Figure pct00060
위 배출에 영향을 미칠 수 있거나 안전성 및 내약성 데이터에 영향을 미칠 수 있는 심각한 염증성 장 질환, 위마비 또는 상부 GI관에 영향을 미치는 기타 심각한 질환 또는 수술(체중 감량 수술 및 시술 포함);
Figure pct00061
급성 또는 만성 췌장염의 병력;
Figure pct00062
중대한 간 질환(문맥 고혈압 또는 간경변이 없는 비알코올성 지방간염 또는 비알코올성 지방간 질환 제외) 및/또는 다음 결과 중 임의의 것을 갖는 대상체:
o 아스파테이트 트랜스아미나제(AST) ≥ 3 × 정상치의 상한(ULN);
o 알라닌 트랜스아미나제(ALT) ≥ 3 × ULN; 또는
o 총 빌리루빈 ≥ 2 × ULN
Figure pct00063
(a) 수축기 BP > 180 mmHg (b) 앉은 자세에서 10분 휴식 후 이완기 BP ≥100 mmHg로 정의되고, 스크리닝 당시 반복 측정으로 확인된 불량하게 제어되는 고혈압. BP 스크리닝 기준을 통과하지 못한 대상체는 24시간 보행 혈압 모니터링(ABPM)에 대해 고려되었을 수 있다. 180 이하의 평균 24시간 수축기 혈압 또는 100 mmHg 미만의 이완기 혈압을 유지하고 15% 초과의 보존된 야행성 딥(nocturnal dip)을 갖는 대상체는 자격이 있는 것으로 간주됨;
Figure pct00064
스크리닝 전 3개월 이내의 불안정적인 협심증, 심근경색, 일과성 허혈발작 또는 뇌졸중, 또는 지난 6개월 이내에 경피적 관상동맥 중재술 또는 관상동맥 우회술을 받았거나 스크리닝 당시 이러한 시술을 받을 예정인 참가자;
Figure pct00065
뉴욕 심장 협회 심부전 클래스 III 또는 IV와 일치하는 증상 또는 스크리닝 전 3개월 이내에 비대상성 심부전 또는 심부전으로 인한 입원;
Figure pct00066
스크리닝 당시 50 ng/ℓ 초과의 기초 칼시토닌 수준 또는 갑상선 수질 암종 또는 다발성 내분비 신생물의 병력/가족력;
Figure pct00067
적절하게 치료된 기저 세포 피부암, 편평 세포 피부암 또는 동소 자궁경부암을 제외하고, 스크리닝 전 5년 이내에 신생물 질환의 병력.
237명의 참가자를 2개의 코호트에 무작위 배정한다: 코호트 1의 225명의 참가자 및 코호트 2의 12명의 참가자. (코호트 1 및 2는 하기 "연구 설계"에 기재되어 있다)
(B) 연구 설계
제안된 연구의 흐름도를 도 11에 제공한다. 코타두타이드를 50 ㎍ 내지 최대 600 ㎍(50, 100, 300 또는 600 ㎍)까지 적정하고, 26주에 걸쳐서 피하(SC) 주사에 의해서 일단위로 1회 투여하였다. 공개 활성 대조약인 세마글루타이드를 26주에 걸쳐 주단위로 1회 0.25 내지 0.5 ㎎으로 SC로 투여한다. 코타두타이드, 위약 및 세마글루타이드는 주사 펜 장치를 사용하여 투여한다. 본 연구는 2개의 코호트에서 수행한다.
코호트 1은 대략 3개국의 다수의 기관에서 약 225명의 참가자를 무작위 배정한다. 참가자를 1:1:1:1:1 비율로 3개의 코타두타이드 아암(100, 300 또는 600 ㎍, 다양한 적정 기간 후) 중 하나, 위약 또는 공개 세마글루타이드 아암(0.5 ㎎) 중 하나에 무작위 배정한다. 각각의 코타두타이드 암은 적정 일정 및 용량 수준과 관련하여 위약과 일치한다. 코타두타이드 및 위약 아암 둘 다는 이중 맹검이며, 둘 다 총 26주 동안 일단위로 1회 피하(SC) 투여된다. 코타두타이드 또는 위약에 배정된 참가자의 경우, 용량은 50 ㎍에서 시작하여, 2주마다 100, 300 또는 600 ㎍의 최종 용량으로 상향 적정된다. 세마글루타이드는 총 26주 동안 주단위로 1회 SC 투여된다. 코호트 1의 일본인 참가자는 600 ㎍ 코타두타이드 아암에 무작위 배정되지 않을 것이다. 코호트 1의 경우, 연구 치료제는 표 17A 또는 17B에 나타난 바와 같이 개별 단계로 적정된다.
[표 17A]
Figure pct00068
[표 17B]
Figure pct00069
코호트 2는 일본의 다수의 기관에서 대략 12명의 일본인 참가자를 무작위 배정한다. 일본인 참가자를 적정 후 총 26주 동안 코타두타이드(50 ㎍에서 600 ㎍로 상향 적정) 또는 위약에 대해 3:1 비율로 무작위 배정한다. 위약군의 적정 단계는 코타두타이드 600 ㎍으로 무작위 배정된 참가자가 따르는 단계를 모방할 것이다. 코타두타이드 및 위약군은 둘 다는 이중 맹검이다. 코호트 2는 표 18A 또는 표 18B에 제시된 적정 일정을 따른다.
[표 18A]
Figure pct00070
[표 18B]
Figure pct00071
참가자가 스크리닝 당시 SGLT2 저해제 요법을 받고 있는지 여부에 따라 무작위 배정을 계층화한다.
코호트 1 및 코호트 2 둘 다는 식이 및 운동 및 연속적인 글루코스 모니터링(CGM)의 14일 도입 기간, 그 다음 26주 치료 기간 및 28일의 추적 관찰 기간을 갖는다.
코타두타이드 또는 위약의 일단위 1회 투여는 제1일에 50 ㎍에서 시작하고, 참가자는 그들이 무작위 배정된 적정 요법을 따른다. 세마글루타이드 아암에 무작위 배정된 참가자는 또한 0.25㎎의 시작 용량으로 제1일에 시작하는 주단위 1회 용량을 표지에 자세히 설명된 적정 요법에 따라 주단위로 1회 제공받는데, 이것은 8주 후에 주단위 1회 0.5㎎에 도달한다.
어느 하나의 코호트의 맹검 아암에 무작위 배정된 참가자가 심각한 구토 사건을 경험하는 경우, 용량 수준은 상향 적정 요법을 재개하기 전에 7일 동안 이전 적정 단계로 감소될 수 있다. 이러한 조정은 최대 2회까지 발생할 수 있다.
UACR은 도입 동안 병원 방문 전에 그리고 제85일 및 제182일에 집에서 3회의 아침 첫 소변 수집 후에 측정한다. 다른 모든 UACR 계산은 병원에서 채취한 단일 소변 샘플로부터 결정된다.
UACR, HbA1c 및 공복 혈당을 측정하기 위한 소변 및 혈액 샘플을 연구 전반에 걸쳐 채취한다. 연속적인 혈당 모니터링 및 UACR 또는 크레아티닌 모니터링을 통한 평가를 또한 수행한다. 체중 측정 및 ECG를 또한 수행한다. 코타두타이드 농도 측정을 위해 혈장 샘플을 수집한다.
인슐린 용량 감소는 저혈당 위험이 있는 모든 참가자에 대해 고려된다. 스크리닝 HbA1c가 8.0% 미만이고, eGFR이 50㎖/min/1.73㎡ 미만인 인슐린을 투여한 코타두타이드 아암 또는 위약 아암의 참가자의 경우 제-1일부터 인슐린 용량이 30% 감소하고; 이러한 감소된 용량은 연구의 나머지 기간 동안 또는 인슐린 용량 적정이 필요할 때까지 계속된다. 스크리닝 HbA1c가 8 이상이고, eGFR이 50 ㎖/min/1.73 ㎡ 이상인 코타두타이드 아암 또는 위약 아암의 참가자의 경우 인슐린 용량이 20% 감소한다.
(C) 효능 평가
당뇨병성 신장 질환 및 T2DM을 갖는 참가자에서 코타두타이드가 UACR을 감소시킨다는 것을 입증하기 위해서, 기준선에서 12주 치료 완료까지 UACR의 백분율 변화를 0.05의 양측 유의 수준을 갖는 공분산 분석(ANCOVA) 모델을 사용하여 분석한다. 14주 완료 시에 변화를 또한 측정한다. 이 모델은 (참가자가 스크리닝 당시 SGLT2 저해제 요법을 받고 있는지 여부에 따라) 공변수로서 계층 인자뿐만 아니라 고정된 치료 효과 및 기준선 값을 포함한다. 유사한 분석을 사용하여 치료 26주 후에 당뇨병성 신장 질환 및 T2DM을 갖는 참가자에서 코타두타이드가 UACR을 감소시킨다는 것을 입증한다.
코타두타이드가 당뇨병성 신장 질환 및 T2DM을 갖는 참가자에서 HbA1c 감소를 초래한다는 것을 입증하기 위해서 코타두타이드 대 위약을 제공받은 참가자에서 기준선에서 12주 및 26주 치료 완료까지의 HbA1c 수준 비교를 수행한다. 14주 완료 시에 변화를 또한 측정한다.
코타두타이드가 당뇨병성 신장 질환 및 T2DM을 갖는 참가자에서 공복 글루코스 수준 감소를 초래한다는 것을 입증하기 위해서 코타두타이드 대 위약을 제공받는 참가자에서 기준선에서 12주 및 26주 치료 완료까지의 공복 글루코스 수준 비교를 수행한다. 14주 완료 시에 변화를 또한 측정한다.
코타두타이드가 eGFR에 부정적인 영향을 미치지 않고 eGFR의 감소를 낮출 수 있는지를 입증하기 위해서, 코타두타이드 대 위약을 제공받은 참가자에서 기준선에서 치료 26주의 완료까지 eGFR(CKD-역학 협동(CKD-EPI) 방정식(eGFR의 백분율 및 절대 변화 및 총 eGFR 기울기의 변화)에서 크레아티닌 및 시스타틴 C를 사용하여 계산됨)의 비교를 수행한다.
코타두타이드가 당뇨병성 신장 질환 및 T2DM을 갖는 참가자에서 체중 감량을 초래한다는 것을 입증하기 위해서 코타두타이드 대 위약을 제공받은 참가자에서 기준선에서 26주 치료 완료까지의 체중 감량의 비교를 수행한다.
(D) 결과
인슐린 및/또는 경구 요법이 투여 중인, T2DM(HbA1c: 6.5 이상 내지 10.5% 이하) 및 만성 신장 질환(CKD) G3기(추정 사구체 여과율[eGFR]: 30 이상 내지 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만)를 갖고, BMI가 25 내지 45 ㎏/㎡인 41명의 환자의 평가에서 임상적으로 의미있고, 통계학적으로 유의한 결과가 관찰되었다. 32일 동안, 21명의 환자에게 1일 1회 300 ㎍까지 적정된 코타두타이드(n=21)를 피하로 제공하였고, 20명의 환자에게 위약(PBO)을 투여하였다. 이들 환자에서, 코타두타이드는 35.2%의 인슐린 용량 감소와 함께(P=0.012), 기준선(-26.7%, 90% CI: -34.6 내지 -18.8) 및 PBO(3.7%, 90% CI: -3.8 내지 11.2, P<0.001)에 비해 MMTT 글루코스 AUC를 유의하게 감소시켰다. 코타두타이드는 체중(BW)(-3.7%) 및 HbA1c를 유의하게 감소시켰다(-0.7%; 둘 다 P<0.001). 코타두타이드 치료 32일 후 eGFR 또는 혈압에서 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 코타두타이드군의 C-펩타이드 수준은 PBO에 비해 유의하게 증가하였다(LS 평균 변화: 0.88 ㎍/ℓ, 90% CI: 0.57 내지 1.19, P<0.001). 기준선 미세- 또는 거대알부민뇨(n=18)를 갖는 환자에서, UACR은 PBO에 비해 50.6% 감소하였다(P=0.0504). 중대한 이상 반응(AE)은 치료 아암 사이에 균형을 이루었고; 치료-관련 AE는 PBO(35%)에 비해서 코타두타이드(71%)에서 더 빈번하였다. 가장 흔한 AE는 메스꺼움(코타두타이드, 33%; PBO, 20%) 및 구토(코타두타이드, 24%; PBO, 5%)였다. 맥박수는 제32일까지 유의하게 증가하였다(분당 11회; P<0.001). 따라서, T2DM 및 만성 신장 질환을 갖는 환자에서, 코타두타이드는 허용 가능한 내약성으로 MMTT에 대한 전반적인 혈당 조절 및 글루코스 반응을 개선시켰다. 알부민뇨의 개선은 코타두타이드가 CKD의 장기간 진행을 둔화시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
***
본 개시는 본 개시의 개별 양태의 일례로서 의도되는 기재된 특정 구현예에 의해 범위가 제한되지 않으며, 기능적으로 동등한 임의의 조성물 또는 방법은 본 개시의 범위 내이다. 실제로, 본 명세서에 나타내고 기재된 것들에 부가하여 본 개시의 다양한 변형이 상기 기재 및 첨부 도면으로부터 당업자에게 자명해질 것이다. 이러한 변형은 첨부되는 청구범위의 범위 내에 속하도록 의도된다.
본 명세서에서 언급된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조에 의해서 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타낸 것과 같은 정도로 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> MEDIMMUNE LIMITED <120> GLUCAGON AND GLP-1 CO-AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC KIDNEY DIESEASE AND DIABETIC KIDNEY DISEASE IN TYPE 2 DIABETES <130> 2943.1440002 <160> 4 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 29 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr 20 25 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 3 <211> 31 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 4 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> chimeric GLP-1/glucagon peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (10)..(10) <223> Lysine with a palmitoyl group conjugated to the epsilon nitrogen,through a gamma glutamic acid linker <400> 4 His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Lys Ser Glu Tyr Leu Asp Ser 1 5 10 15 Glu Arg Ala Arg Asp Phe Val Ala Trp Leu Glu Ala Gly Gly 20 25 30

Claims (91)

  1. 인간 환자에서 만성 신장 질환(chronic kidney disease: CKD)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 상기 CKD를 치료하기에 충분한 양의 코타두타이드(Cotadutide)(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. CKD를 갖는 인간 환자에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(urine albumin:creatinine ratio: UACR)을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 UACR을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  3. CKD를 갖는 인간 환자에서 체중을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 체중을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  4. CKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법으로서, 상기 환자에게 혈당 조절을 개선시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 일단위로 적어도 20 ㎍의 초기 용량, 선택적으로 일단위로 약 50 ㎍의 용량으로 투여되고, 그 다음 더 높은 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 코타두타이드는 상기 제2 용량의 투여 후에 제3 용량으로 투여되되, 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 더 높고, 선택적으로 상기 제3 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 상기 제3 용량은 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 코타두타이드는 상기 제2 용량의 투여 후에 제3 용량, 선택적으로 상기 제3 용량의 투여 후에 제4 용량, 및 선택적으로 상기 제4 용량 후에 제5 용량으로 투여되되, 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제4 용량은 상기 제3 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제5 용량은 상기 제5 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제6 용량은 상기 제4 용량보다 더 높은, 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량은 약 4일 내지 약 14일 동안 일단위로 투여되는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드의 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 또는 28일 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로 투여되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로, 그 다음 일단위로 600 ㎍의 제5 용량으로 투여되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 4일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 코타두타이드는 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 300 ㎍의 제4 용량으로 투여되는, 방법.
  17. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 7일 동안 일단위로 200 ㎍의 제2 용량으로, 후속하여 일단위로 300 ㎍의 용량으로 투여되는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 주사에 의해서 투여되고, 선택적으로 상기 투여는 피하인, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 혼합 식사 내성 검사(mixed-meal tolerance test: MMTT) 혈장 글루코스 곡선 하 면적(AUC)0-4시간을 감소시키고, 선택적으로 상기 투여는 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 헤모글로빈 A1c(HbA1c)를 감소시키는, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 공복 혈장 글루코스(fasting plasma glucose: FPG)를 감소시키는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 연속적인 글루코스 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM) 글루코스 AUC0-24를 감소시키는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 고혈당 글루코스 수준을 감소시키는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상가 환자는 상기 코타두타이드의 투여 전에 인슐린을 사용하고 있었고, 상기 코타두타이드의 투여는 상기 환자에 의한 인슐린 사용을 감소시키는, 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어나는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자가 정상혈당 글루코스 수준(euglycemic glucose level)을 갖는 시간의 양을 증가시키고, 선택적으로 상기 시간의 양은 7일 기간에 걸쳐서 측정되는, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 인슐린 내성을 개선시키고, 선택적으로 상기 인슐린 내성은 인슐린 내성의 항상성 모델 평가(Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance: HOMA-IR) 및/또는 MATSUDA 지수를 사용하여 측정되는, 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 베타 세포 기능을 개선시키는, 방법.
  29. 제2항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 CKD를 치료하는, 방법.
  30. 제1항 및 제3항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 소변 알부민:크레아티닌 비율(urine albumin:creatinine ratio: UACR)을 감소시키고, 선택적으로 상기 투여는 상기 UACR을 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50%만큼 감소시키는, 방법.
  31. 제1항, 제2항 및 제4항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 체중을 감소시키는, 방법.
  32. 제3항 또는 제31항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 체중을 적어도 3%, 적어도 5% 또는 적어도 10%만큼 감소시키는, 방법.
  33. 제1항 내지 제3항 및 제5항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 혈당 조절을 개선시키는, 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 2주 동안, 적어도 12주 동안, 적어도 14주 동안 또는 적어도 26주 동안 진행되는, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적인, 방법.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 추정 사구체 여과율(estimated glomerular filtration rate: eGFR)을 갖는, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 갖는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 20 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 30 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는, 방법.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 미세- 또는 거대-알부민뇨(macro-albuminuria)를 갖는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 8.0% 미만의 HBA1c를 갖는, 방법.
  42. 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 23 ㎏/㎡ 이상 또는 25 ㎏/㎡ 이상의 체질량 지수(body mass index: BMI)를 갖는, 방법.
  43. 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 40 ㎏/㎡ 이하의 BMI를 갖는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 3 ㎎/m㏖ 초과의 UACR을 갖는, 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, CKD를 갖는 상기 인간 환자는 당뇨병을 갖는, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 당뇨병은 2형 당뇨병인, 방법.
  47. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, CKD를 갖는 상기 인간 환자는 당뇨병을 갖지 않는, 방법.
  48. 2형 진성 당뇨병(type 2 diabetes mellitus: T2DM)을 갖는 인간 환자에서 당뇨병성 신장 질환(DKD)을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 상기 DKD를 치료하기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  49. T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 UACR을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 체중을 감소시키는 방법으로서, 상기 환자에게 체중을 감소시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  51. T2DM 및 DKD를 갖는 인간 환자에서 혈당 조절을 개선시키는 방법으로서, 상기 환자에게 혈당 조절을 개선시키기에 충분한 양의 코타두타이드(서열번호 4)를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 일단위로 적어도 20 ㎍의 초기 용량, 선택적으로 일단위로 약 50 ㎍의 용량으로 투여되고, 그 다음 더 높은 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  53. 제52항에 있어서, 상기 코타두타이드는 상기 제2 용량의 투여 후에 제3 용량으로 투여되되, 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 더 높고, 선택적으로 상기 제3 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 상기 제3 용량은 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는, 방법.
  54. 제52항에 있어서, 상기 코타두타이드는 상기 제2 용량의 투여 후에 제3 용량, 선택적으로 상기 제3 용량의 투여 후에 제4 용량, 및 선택적으로 상기 제4 용량 후에 제5 용량으로 투여되되, 상기 제3 용량은 상기 제2 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제4 용량은 상기 제3 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제5 용량은 상기 제5 용량보다 더 높고, 존재하는 경우 상기 제6 용량은 상기 제4 용량보다 더 높은, 방법.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 초기 용량은 약 4일 내지 약 14일 동안 일단위로 투여되는, 방법.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드의 용량은 일단위로 600 ㎍을 초과하지 않거나 일단위로 300 ㎍을 초과하지 않는, 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 또는 28일 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여되는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로 투여되는, 방법.
  60. 제59항에 있어서, 상기 코타두타이드는 14일 동안 일단위로 400 ㎍의 제4 용량으로, 그 다음 일단위로 600 ㎍의 제5 용량으로 투여되는, 방법.
  61. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 4일 동안 일단위로 50 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로 투여되는, 방법.
  62. 제61항에 있어서, 상기 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 제2 용량으로, 그 다음 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로 투여되는, 방법.
  63. 제62항에 있어서, 상기 코타두타이드는 일단위로 200 ㎍의 제3 용량으로, 그 다음 일단위로 300 ㎍의 제4 용량으로 투여되는, 방법.
  64. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 7일 동안 일단위로 100 ㎍의 초기 용량으로, 그 다음 7일 동안 일단위로 200 ㎍의 제2 용량으로, 후속하여 일단위로 300 ㎍의 용량으로 투여되는, 방법.
  65. 제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코타두타이드는 주사에 의해서 투여되고, 선택적으로 상기 투여는 피하인, 방법.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 혼합 식사 내성 검사(MMTT) 혈장 글루코스 곡선 하 면적(AUC)0-4시간을 감소시키고, 선택적으로 상기 투여는 MMTT 혈장 글루코스 AUC를 적어도 15%, 적어도 20% 또는 적어도 25%만큼 감소시키는, 방법.
  67. 제1항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 헤모글로빈 A1c(HbA1c)을 감소시키는, 방법.
  68. 제1항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 공복 혈장 글루코스(FPG)를 감소시키는, 방법.
  69. 제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 연속적인 글루코스 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM) 글루코스 AUC0-24를 감소시키는, 방법.
  70. 제1항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 고혈당 글루코스 수준을 감소시키는, 방법.
  71. 제1항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에 의한 인슐린 사용을 감소시키는, 방법.
  72. 제66항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 감소는 상기 코타두타이드의 초기 투여로부터 3주, 12주 이내, 14주 이내 또는 26주 이내에 일어나는, 방법.
  73. 제1항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자가 정상혈당 글루코스 수준을 갖는 시간의 양을 증가시키고, 선택적으로 상기 시간의 양은 7일 기간에 걸쳐서 측정되는, 방법.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 인슐린 내성을 개선시키고, 선택적으로 상기 인슐린 내성은 인슐린 내성의 항상성 모델 평가(HOMA-IR) 및/또는 MATSUDA 지수를 사용하여 측정되는, 방법.
  75. 제1항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 베타 세포 기능을 개선시키는, 방법.
  76. 제49항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 DKD를 치료하는, 방법.
  77. 제48항 및 제50항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 소변 알부민:크레아티닌 비율(UACR)을 감소시키고, 선택적으로 상기 투여는 상기 UACR을 적어도 40%, 적어도 45% 또는 적어도 50%만큼 감소시키는, 방법.
  78. 제48항, 제49항 및 제51항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 체중을 감소시키는, 방법.
  79. 제50항 또는 제78항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자의 체중을 적어도 3%, 적어도 5% 또는 적어도 10%만큼 감소시키는, 방법.
  80. 제48항 내지 제50항 및 제52항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 상기 환자에서 혈당 조절을 개선시키는, 방법.
  81. 제1항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 투여는 적어도 2주 동안, 적어도 12주 동안, 적어도 14주 동안 또는 적어도 26주 동안 진행되는, 방법.
  82. 제1항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 식이 및 운동에 대해 보조적인, 방법.
  83. 제1항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 90 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 추정 사구체 여과율(eGFR)을 갖는, 방법.
  84. 제83항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 60 ㎖/min/1.73 ㎡ 미만의 eGFR을 갖는, 방법.
  85. 제1항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 20 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는, 방법.
  86. 제85항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 30 ㎖/min/㎡ 이상의 eGFR을 갖는, 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 미세- 또는 거대-알부민뇨를 갖는, 방법.
  88. 제1항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 8.0% 미만의 HBA1c를 갖는, 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 23 ㎏/㎡ 이상 또는 25 ㎏/㎡ 이상의 체질량 지수(BMI)를 갖는, 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 40 ㎏/㎡ 이하의 BMI를 갖는, 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 상기 투여 전에 3 ㎎/m㏖ 초과의 UACR을 갖는, 방법.
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