KR20220113968A - 호산구성 천식의 치료를 위한 마시티닙의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한, 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상승된 수준의 호산구를 갖는다. 특히, 본 발명은 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한, 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 특히 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체(subject)에서의 천식(asthma)의 치료, 특히 호산구성 천식의 치료에 관한 것이다.
천식은 다양한 기도 폐쇄, 기도 과민반응성 및 기도 염증을 특징으로 하는 기도의 만성 염증성 질환이다. 천식은 만성 질환이므로 천식 치료의 목적은 질병의 조절을 달성하고, 특히 증상을 완화하고 천식 악화를 줄여 삶의 질을 향상시키는 것이다.
염증성 과립구의 일종인 호산구는 천식 병태생리에 관여한다. 천식이 있는 대상체의 기관지폐포 세척액, 가래 및/또는 말초 혈액에서 증가된 수의 호산구가 보고되었다. 특히 기도에서 호산구가 축적되면 탈과립화 및 호산구-유래 신경독소, 호산구 양이온 단백질, 호산구 퍼옥시다제 및 주요 염기성 단백질과 같은 염증 매개체의 방출에 따라 기도에 염증이 생기고 좁아질 수 있다. 호산구성 염증은 천식 중증도, 특히 천식 악화 빈도와 상관성이 있다. 중증 천식은 일반적으로 질병을 통제하기 어려운 것과 관련이 있다.
많은 대상체에서, 천식은 예를 들면 코르티코스테로이드, 특히 흡입 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid) 및/또는 기관지 확장제를 포함하는 유지 약물(maintenance medication)에 의해 잘 조절되는 질병이다. 그러나, 천식을 앓고 있는 일부 대상체, 특히 상승된 호산구를 갖는 대상체 및 호산구성 천식이 있는 대상체에서, 천식은 이러한 유지 약물에 의해 조절되지 않는 상태로 남아 있다. 따라서, 일부 대상체에서, 천식은 코르티코스테로이드, 특히 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 기관지 확장제와 같은 일반적으로 효과적인 유지 약물에 대해 난치성이다. 난치성 천식(조절되지 않는 천식이라고도 함)을 앓고 있는 대상체는 통상적으로 더 높은 용량의 코르티코스테로이드, 특히 경구 코르티코스테로이드를 투여받으며, 따라서 천식 조절을 달성하기 위해 경구 코르티코이드에 의존하게 될 수 있다. 그러나, 경구 코르티코스테로이드는 심각한 부작용을 유발할 수 있으므로 장기간 사용을 피해야 한다. 더욱이, 일부 대상체에서, 천식은 또한 경구 코르티코이드에 대한 좋지 않은 반응을 나타낸다.
따라서, 천식, 특히 예를 들면 호산구성 염증이 있는 대상체 및/또는 호산구성 천식이 있는 대상체에서 현재 이용가능한 유지 약물로 치료하기 어려운 천식의 효과적인 치료에 대한 요구가 여전히 존재한다. 특히, 예를 들면 천식 악화를 감소시킴으로써 천식의 조절을 달성하는 효과적인 치료법이 필요하다.
따라서 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙(masitinib), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이고, 여기서 대상체는 상승된 수준의 호산구를 가지며, 특히 대상체는 기준선(baseline)에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수(eosinophil blood count), 예를 들어 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다.
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수를 갖는다. 본 발명은 또한 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서, 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수를 갖는다.
하나의 실시양태에 따르면, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다. 하나의 실시양태에 따르면, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 300개 세포/μL 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수를 갖는다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본 발명은 대상체에게 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 300개 세포/μL 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수를 갖는다.
하나의 실시양태에 따르면, 천식은 2형 천식으로도 알려진 2형 염증(type 2 inflammation)이 있는 천식이다.
하나의 실시양태에 따르면, 천식은 조절되지 않는다. 다시 말해, 하나의 실시양태에 따르면, 천식은 코르티코스테로이드 및/또는 생물제제(biologics)와 같은 유지 약물에 대해 난치성이다. 하나의 실시양태에서, 천식은 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 경구 코르티코이드로 조절되지 않는다. 다시 말해, 하나의 실시양태에서, 천식은 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 경구 코르티코이드에 대해 난치성이다. 하나의 실시양태에서, 천식은 생물제제로 조절되지 않는다. 다시 말해, 하나의 실시양태에서, 천식은 생물제제에 대해 난치성이다.
하나의 실시양태에서, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따라 사용하기 위한 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 여기서 2-아미노아릴티아졸 유도체는 하기 화학식 II를 갖는다:
[화학식 II]
여기서:
-
R 1 은 수소, 할로겐, (C1 C10) 알킬, (C3 C10) 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용화 그룹, 및 가용화 그룹으로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
-
m은 0-5이다.
하나의 바람직한 실시양태에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 하나의 실시양태에서, 마시티닙의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 메실레이트이다.
하나의 실시양태에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여하기 위한 것이다.
하나의 실시양태에 따르면, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 바람직하게는 약 3 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일 범위의 용량으로 투여하기 위한 것이다. 하나의 실시양태에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 3 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일 또는 6 mg/kg/일의 용량으로 투여하기 위한 것이다. 하나의 실시양태에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 4주 동안 약 3 mg/kg/일의 초기 용량에 이어 적어도 4주 동안 약 4.5 mg/kg/일의 용량, 그후 약 6 mg/kg/일의 용량으로 투여하기 위한 것이며, 각 용량 증량은 독성 통제를 받는다.
하나의 실시양태에 따르면, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 함께 투여하기 위한 것이다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 생물제제, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제(LABA 포함), 류코트리엔 개질제, 구조 약물(rescue medication) 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 항-IgE 제제(agent) 및 항-사이토카인 제제, 예를 들어 항-IL-5 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제이다. 하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-IL-5 제제이다. 하나의 실시양태에 따르면, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 1차 치료제(first line treatment)로 투여하기 위한 것이고 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로 투여하기 위한 것이다.
정의
본 발명에서, 하기 용어들은 하기 의미를 갖는다:
-
숫자 바로 앞의 "약"은 해당 숫자 값의 플러스 또는 마이너스 10% 이하를 포함한다. 용어 "약"이 지칭하는 값 자체가 또한 구체적으로, 및 바람직하게, 개시되어 있는 것으로 이해해야 한다.
-
"천식 악화" 또는 "천식 발작" 또는 "천식 에피소드" 또는 "천식 플레어-업"은 다음 중 적어도 하나를 특징으로 하는 에피소드를 나타내는 상호교환 가능한 표현이다:
o
천식 증상의 발현 및/또는 점진적 약화(악화라고도 함);
o
폐 기능의 악화;
o
구조 약물의 사용 증가.
천식 증상의 예는 천명, 기침, 숨가쁨(호흡곤란이라고도 함) 및 흉부 압박감을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 천식 악화는 병원 방문 및/또는 입원이 필요할 수 있다. 천식 악화는 중등도 또는 중증일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 중등도 천식 악화는 천식 증상의 악화, 폐 기능의 악화 및/또는 구조 약물의 사용 증가로서 정의되며, 특히 상기 천식 증상의 악화, 폐 기능의 악화 및/또는 구조 약물의 사용 증가는 적어도 2일 동안 지속된다. 하나의 실시양태에서, 중등도 천식 악화는 천식 증상의 악화, 폐 기능의 악화 및/또는 구조 약물의 사용 증가로서 정의되며, 특히 천식 증상의 악화, 폐 기능의 악화 및/또는 구조 약물의 사용 증가는 적어도 2일 동안 지속되고 (전신 코르티코스테로이드 용량의 증가 또는 입원 외에) 천식 치료의 변경이 필요하다. 하나의 실시양태에서, 중증 천식 악화는 입원 및/또는 특히 적어도 3일 동안 코르티코스테로이드와 같은 조절 약물의 안정적 용량으로부터의 증가를 필요로 하는 천식 약화로서 정의된다.
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"천식 조절" 또는 "천식의 임상적 조절"은 특히 기도 염증의 예방 또는 약화, 천식 증상 및/또는 천식 관련 제한의 예방 또는 약화, 및 천식 악화 예방을 목적으로 하는 약물에 의한 천식의 임상 관리를 지칭한다. 예를 들면, 천식이 조절되는 대상체에서, 천식은 규칙적인 운동 및/또는 일상 활동에 대한 제한과 같은 제한을 거의 또는 전혀 유발하지 않으며; 야간 각성(들)과 같은 수면의 질 손실이 거의 또는 전혀 없고 구조 치료가 필요한 경우가 자주 발생하지 않는다. 이러한 조절 약물은 유지 약물이라고도 한다. 조절 약물은 예를 들면 기도의 염증을 감소시키거나 기도를 개방 상태로 유지하는데 도움이 될 수 있다. 조절 약물의 예는 코르티코스테로이드(특히 흡입 코르티코스테로이드), 류코트리엔 개질제, 지속-작용 베타 효능제(LABA), 코르티코스테로이드와 LABA의 조합, 및 기관지 확장제, 예를 들어 테오필린을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
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본원에 사용된 "기준선"은 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로 치료를 시작하기 전의 시간을 지칭한다. 예를 들면, 주어진 대상체에 대해, 기준선에서의 호산구 혈구 수는 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하기 전의 호산구 혈구 수이다.
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흡입 천식 치료와 관련하여 본원에 사용된 "BID"는 1일 2회를 의미한다.
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"호산구( Eosinophil )"(때로는 호산성 물질(acidophil)이라고도 함)는 특히 에오신에 의해 쉽게 염색되는 다엽 핵 및 세포질 과립을 특징으로 하는 전염증성 백혈구(WBC)의 한 유형, 보다 정확하게는 과립구를 지칭한다. 호산구는 염증, 특히 기도 염증에서 역할을 한다.
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"호산구 수"는 호산구의 수의 척도를 지칭한다. 예를 들면, 호산구의 수는 조직, 기관지폐포 세척액, 가래 또는 혈액에서 측정될 수 있다. 후술하는 바와 같이, 혈액에서 측정된 호산구의 수는 호산구 혈구 수로 알려져 있다.
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"호산구 혈구 수"(절대 호산구 수라고도 함)는 호산구인 백혈구의 혈액 중의 수를 지칭한다. 대상체의 호산구 혈구 수를 평가하는 방법은 임상 실험실에서 일상적으로 사용된다. 예를 들면, 측정은 100개 세포당 호산구의 수를 계수하고 결과적인 백분율에 백혈구 수(즉, 총 백혈구 수)를 곱함으로써 수행될 수 있다. 호산구 혈구 수는 통상적으로 혈액 μL당 또는 혈액 mm3당 세포(즉, 호산구)의 수로 표현된다.
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"악화율"은 주어진 기간 동안 대상체에서 발생하는 천식 악화의 수를 지칭한다. 예를 들면, 매년 또는 연간 악화율은 1년에 걸쳐 대상체에서 발생하는 천식 악화의 수를 지칭한다.
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본원에 "폐 기능"은 기류(airflow)를 반영하며, 감소된 폐 기능은 기류 제한을 반영한다. 하나의 실시양태에서, 폐 기능, 및 이에 따른 기류 제한은 강제 호기량(forced expiratory volume)(FEV), 1초 내의 강제 호기량(FEV1), 예측된 FEV1의 백분율(본원에 사용된 바와 같이 천식이 있는 대상체가 얼마나 많이 숨을 내쉴 수 있는지를 천식이 없는 대상체가 얼마나 많이 숨을 내쉴 수 있는지와 비교한 것), 최대 호기량(peak expiratory flow)(PEF) 및/또는 강제 폐활량(forced vital capacity)(FVC)의 측정을 통해 평가될 수 있다. 폐 기능, 및 이에 따른 기류 제한을 평가하는 방법은 잘 알려져 있으며 특히 폐활량 측정(spirometry)을 포함한다.
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"약제학적으로 허용되는 부형제" 또는 "약제학적으로 허용되는 담체"는 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 때 부작용, 알레르기 반응 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는 부형제 또는 담체를 지칭한다. 이것은 임의의 및 모든 용매, 예를 들면, 분산 매질, 코팅제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체는 임의 유형의 무독성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 물질 또는 제형화 보조제를 지칭한다. 인간 투여의 경우, 제제는 FDA(미국 식품의약청) 또는 EMA(유럽 의약품 기관)와 같은 규제 기관에 의해 요구되는 바와 같은 무균, 발열원성, 일반 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
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본원에 사용된 "구조 약물"은 천식 증상을 즉시 완화시키는 것을 목표로 하는 속효성(또는 급속-작용성) 약물을 지칭한다. 특히, 본원에 사용된 구조 약물은 천식 악화를 완화시키는 것을 목적으로 하는 속효성(또는 급속-작용성) 약물을 지칭한다. 구조 약물의 예는 단기-작용 베타 효능제 및 이프라트로피움과 같은 기관지 확장제, 경구 또는 정맥내 코르티코스테로이드와 같은 코르티코이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
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"대상체"는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다. 본 발명에 따르면, 대상체는 천식을 앓고 있는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 의학적 치료를 받고자 기다리고 있거나, 의학적 치료를 받고 있거나, 의료 절차의 대상이었거나/현재 대상이거나/대상이 될 예정이거나, 천식의 발달에 대해 모니터링되는 "환자", 즉 포유동물, 바람직하게는 인간일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 의학적 치료, 특히 유지 약물을 받고 있고/있거나 천식에 대해 모니터링되는 환자, 즉 포유동물, 바람직하게는 인간이다.
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"치료적 유효량" 또는 "치료적 유효 용량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 심각한 부정적 또는 불리한 부작용을 일으키지 않으면서 다음 중 적어도 하나를 초래하는 것을 목표로 한다:
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천식 악화 감소, 예를 들면 중등도 천식 악화 감소, 중증 천식 악화 감소 및/또는 전체 천식 악화 감소;
o
천식의 증상 중 하나 이상을 예방 또는 약화;
o
기도 염증을 예방 또는 약화;
o
폐 기능의 악화를 예방 또는 약화;
o
구조 약물에 대한 필요성 감소;
o
흡입 코르티코스테로이드 및/또는 장기 경구 코르티코스테로이드의 필요한 용량을 줄여 스테로이드-절감 효과 촉진;
o
유지 약물의 용량 증가에 대한 필요성 방지;
o
병원 방문 및/또는 입장 빈도 감소, 즉 입원 빈도 감소;
o
병원 방문 및/또는 체류 기간 단축, 즉 입원 기간 단축; 및/또는
o
삶의 질 개선.
하나의 실시양태에 따르면, 치료적 유효량 또는 치료적 유효 용량은 치료를 필요로 하는 대상체에게 심각한 부정적 또는 불리한 부작용을 일으키지 않으면서 천식 악화, 특히 연간 천식 악화율과 같은 천식 악화율을 감소시키는 것을 목표로 하는 본원에 정의된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 양 또는 농도를 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 천식 악화는 중등도 천식 악화 및/또는 중증 천식 악화이고, 천식 악화율은 중등도 천식 악화율 및/또는 중증 천식 악화율(각각), 예를 들어 연간 중등도 천식 악화율 및/또는 또는 연간 중증 천식 악화율이다. 하나의 실시양태에서, 천식 악화는 중등도 및 중증 천식 악화를 모두 포함하는 전체 천식 악화이고, 천식 악화율은 연간 전체 천식 악화율과 같은 전체 천식 악화율이다.
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"치료하는" 또는 "치료"는 치료적 치료, 예방적(또는 방지적) 치료, 또는 치료적 치료와 예방적(또는 방지적) 치료 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 증상 또는 징후 중 하나 이상을 예방, 감소 또는 둔화(약화)시키는 것이고, 바람직하게는 목적은 중등도 천식 악화, 중증 천식 악화 및/또는 전체 천식 악화와 같은 천식 악화를 줄이는 것이다. 하나의 실시양태에서, 본 발명에 따르는 치료의 목적은 다음 중 적어도 하나를 초래하는 것이다:
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천식 악화 감소, 예를 들면 중등도 천식 악화 감소, 중증 천식 악화 감소 및/또는 전체 천식 악화 감소;
o
천식의 증상 중 하나 이상을 예방 또는 약화;
o
기도 염증을 예방 또는 약화;
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폐 기능의 악화를 예방 또는 약화;
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구조 약물에 대한 필요성 감소;
o
흡입 코르티코스테로이드 및/또는 장기 경구 코르티코스테로이드의 필요한 용량을 줄여 스테로이드-절감 효과 촉진;
o
유지 약물의 용량 증가에 대한 필요성 방지;
o
병원 방문 및/또는 입장 빈도 감소, 즉 입원 빈도 감소;
o
병원 방문 및/또는 체류 기간 단축, 즉 입원 기간 단축; 및/또는
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삶의 질 개선.
따라서, 천식을 앓고 있는 대상체는 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공받은 후, 대상체가 다음 중 적어도 하나의 혜택을 받는다면, 성공적으로 "치료된" 것으로 간주된다:
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천식 악화, 특히 천식 악화율, 예를 들어 중등도 천식 악화율, 중증 천식 악화율 및/또는 전체 천식 악화율의 감소;
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천명, 기침, 숨가쁨(호흡곤란이라고도 함) 및 흉부 압박감과 같은 천식의 증상 중 하나 이상의 약화;
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기도 염증의 약화;
o
구조 약물에 대한 필요성 감소;
o
병원 방문 및/또는 입장 빈도 감소, 즉 입원 빈도 감소;
o
병원 방문 및/또는 체류 기간 단축, 즉 입원 기간 단축; 및/또는
o
삶의 질 개선.
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"2형 천식" 또는 "2형 염증이 있는 천식"은 인터루킨(IL)-4, IL-5 및 IL-13과 같은 사이토카인의 생성을 특징으로 하는 천식의 표현형을 지칭하며, 이는 종종 알레르겐의 인식에 대한 적응 면역계에 의해 생성된다. 2형 염증은 종종 호산구를 특징으로 하며 아토피를 동반할 수 있는 반면, 비-2형 염증은 종종 호중구를 특징으로 한다. 경증 또는 중등도 천식이 있는 대상체에서, 2형 염증은 흡입 코르티코스테로이드(ICS)를 정기적으로 올바르게 복용하면 빠르게 개선된다. 중증 천식에서, 2형 염증은 고용량의 ICS에 상대적으로 난치성이다. 중증 2형 천식은 경구 코르티코스테로이드(OCS)에 반응할 수 있지만 이들의 심각한 부작용으로 인해 대체 치료를 찾아야 한다. 대상자가 고용량 ICS 또는 매일 OCS를 복용하는 동안 혈액 호산구 ≥150/μL인 것으로 발견되면 난치성 2형 염증의 가능성을 고려해야 한다[천식에 대한 글로벌 계획. 천식 관리 및 예방을 위한 글로벌 전략, 2019. 제공: www.ginastma.org].
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"난치성 천식"으로도 알려진 "조절되지 않는 천식"은 유지 약물, 특히 기관지 확장제 및/또는 코르티코이드, 예를 들어 흡입 코르티코이드 또는 심지어 일부 경우에 경구 코르티코이드에 의해 조절되지 않는 천식을 지칭한다. 다시 말해서, 조절되지 않는 천식 또는 난치성 천식을 앓고 있는 대상체에서, 유지 약물은 예를 들면 기도 염증을 예방 또는 약화시키고, 천식 증상 및/또는 천식 관련 제한을 예방 또는 약화시키고, 천식 악화를 예방하는 목적을 달성하지 못한다. 하나의 실시양태에서, 조절되지 않는 천식은 다음 중 적어도 하나의 존재에 의해 정의된다: 활동 제한, 수면의 질 저하, 특히 야간 각성 및/또는 1주당 적어도 2회 구조 치료의 필요성.
상세한 설명
본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물에 관한 것이며, 여기서 상기 대상체는 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
하나의 실시양태에 따르면, 호산구의 수준은 대상체로부터의 생물학적 샘플 중의 호산구의 수준 또는 수 또는 백분율이다. 생물학적 샘플의 예는 조직 샘플, 혈액 샘플, 가래 샘플, 기관지폐포 세척액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 호산구 수준은 가래 샘플, 폐 조직 샘플 또는 기관지 조직 샘플과 같은 조직 샘플, 기관지폐포 세척액 샘플 또는 혈액 샘플에서의 호산구의 수준 또는 수 또는 백분율이다.
본 발명에 따르면, 때때로 중증 호산구성 천식(severe eosinophilic asthma)(SEA)이라고도 하는 호산구성 천식(EA)은 상승된 수준의 호산구를 특징으로 하는 천식의 하위유형을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 천식(EA)의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다. 본 발명의 또 다른 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 중증 호산구성 천식(EA)의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
하나의 실시양태에 따르면, 호산구의 수준은 호산구 혈구 수이다. 하나의 실시양태에서, 본 출원에 따르면, 상승된 수준의 호산구는 150개 세포/μL(즉, 혈액 1μL당 150개 호산구) 이상의 호산구 혈구 수이다. 하나의 실시양태에서, 상승된 수준의 호산구는 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수이다. 하나의 실시양태에서, 상승된 수준의 호산구는 300개 세포/μL(즉, 혈액 1μL당 300개 호산구) 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수이다.
본 발명의 하나의 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 천식의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수를 갖는다.
본 발명의 하나의 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이며, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 천식의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다.
본 발명의 하나의 목적은 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이고, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 300개 세포/μL 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수를 갖는다. 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 이를 필요로 하는 대상체에서 호산구성 천식의 치료에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 대상체는 기준선에서 300개 세포/μL 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수를 갖는다.
하나의 실시양태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 중증 천식, 특히 중증 호산구성 천식을 앓고 있다. 천식 중증도는 통상적으로 치료 시작 전 임상적 특징의 존재, 기류 제한 및/또는 최적의 치료에 필요한 일일 약물의 양에 따라 분류된다[천식 관리 및 예방을 위한 글로벌 전략, 천식에 대한 글로벌 계획(GINA) 2007; http://www.ginasthma.org].
천식 중증도는 예를 들면 천명, 기침, 숨가쁨(호흡곤란이라고도 함) 및 흉부 압박감과 같은 천식 증상의 빈도와 강도; 예를 들어 1초 내의 강제 호기량(FEV1)의 측정 및/또는 최대 호기량(PEF)의 측정을 통해 평가될 수 있는 기류 제한 수준; 천식 악화의 빈도 또는 천식 악화율; 수면의 질 및/또는 야간 각성과 같은 야간 천식 증상의 빈도; 신체 활동의 제한을 고려하여 평가될 수 있다. 천식의 중증도는 또한 양호한 천식 조절을 달성하는데 필요한 유지 치료의 강도에 따라 평가될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 중증 천식은 양호한 조절을 유지하기 위해 예를 들어 경구 코르티코스테로이드와 같은 유지 약물에 의한 고강도 치료를 필요로 하는 천식, 또는 예를 들어 경구 코르티코스테로이드와 같은 고강도 치료에도 불구하고 양호한 조절을 달성하지 못하는 천식으로 정의된다.
하나의 실시양태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 중증 천식은 중증 지속성 천식이다.
하나의 실시양태에서, 중증 지속성 천식은 최적의 관리, 대상자에 의한 치료 순응도, 및 천식 전문의에 의한 적어도 6개월의 관찰 기간 후 광범위한 진단 재평가에도 불구하고 조절이 어려운 상태로 남아있는 천식을 지칭한다.
하나의 실시양태에서, 중증 지속성 천식은 매일 천식 증상(예를 들어 천명, 기침, 숨가쁨(호흡곤란이라고도 함) 및 흉부 압박감)의 존재, 빈번한 천식 악화(예를 들어 연간 적어도 2회의 천식 악화), 야간 각성(들)과 같은 빈번한 야간 천식 증상, 신체 활동 제한, FEV1 또는 PEF ≤ 60% 예측된 FEV1 또는 PEF, 및/또는 PEF 또는 FEV1 변동성 > 30%를 특징으로 한다.
하나의 실시양태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 조절되지 않는 천식, 특히 조절되지 않는 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 다시 말해서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 천식, 특히 유지 약물에 난치성인 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다.
따라서, 하나의 실시양태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물로의 천식의 치료는 2차(또는 추가) 치료이다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 코르티코스테로이드이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 코르티코스테로이드로 조절되지 않는 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 다시 말해서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 코르티코스테로이드에 대해 난치성인 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 천식의 치료를 위한 유지 약물로서 사용되는 코르티코이드의 예는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 언제든지, 2개 이상의 코르티코스테로이드를 동시에 투여하는 경우, 중복 기간 동안 고려되는 코르티코스테로이드 용량은 모든 개별 프레드니손-등가 용량의 합계가 될 것이다.
예를 들면, 문헌[Lefebvre et al. J Allergy Clin Immunol. 2015 Dec;136(6):1488-1495]에서와 같이 공개된 스테로이드 변환 계수(용량 등가)가 스테로이드 투여량을 프레드니손의 일반적인 표준에 대해 정규화하는데 사용된다는 것은 당업계의 숙련가에게 일반적으로 알려져 있다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 흡입 코르티코스테로이드(ICS)이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)로 조절되지 않는 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 다시 말해서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 ICS에 난치성인 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 천식 치료를 위한 유지 약물로서 사용되는 ICS의 예는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손 및 베클로메타손을 포함지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손 및 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 본 출원에서 사용되는 바와 같이, ICS는 또한 코르티코이드 및 기타 제제, 특히 지속-작용 베타 효능제(LABA)의 조합을 포함한다. LABA와 함께 코르티코이드를 포함하거나 이들로 구성된 천식 치료를 위한 유지 약물로서 사용되는 ICS의 예는 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 및 모메타손과 포르모테롤의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 플루티카손과 살메테롤의 조합(예를 들면 DPI(건조-분말 흡입기) 제형: 500/50μg BID(BID는 1일 2회를 의미함) 또는 MDI(계량 용량 흡입기) 제형: 460/42μg 호흡-활성화 디지털 흡입기(BID), 부데소니드와 포르모테롤의 조합(예를 들면 320/9μg BID) 및 모메타손과 포르모테롤의 조합(예를 들면 (400/10μg BID)을 포함하거나 이들로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 바람직하게는 적어도 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월 동안 투여되고, 보다 바람직하게는 적어도 12개월 동안 투여되는 플루티카손과 살메테롤의 조합(예를 들면 DPI 제제: 500/50μg BID 또는 MDI 제형: 460/42μg BID), 부데소니드와 포르모테롤의 조합(예를 들면 320/9μg BID), 또는 모메타손과 포르모테롤의 조합(예를 들면 (400/10 μg BID)이다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 경구 코르티코스테로이드(OCS)이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 경구 코르티코스테로이드(OCS)로 조절되지 않는 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 다시 말해서, 하나의 실시양태에서, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체는 OCS에 난치성인 천식, 특히 중증 및/또는 호산구성 천식을 앓고 있다. 천식 치료를 위한 유지 약물로서 사용되는 OCS의 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 및 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 프레드니손이다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 적어도 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월(들) 동안 투여되는 프레드니손이다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 적어도 5 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 투여되는 프레드니손이다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 적어도 7.5 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 투여되는 프레드니손이다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 적어도 15 mg의 일일 용량으로, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 투여되는 프레드니손이다.
하나의 실시양태에 따르면, 본원에 기술된 바와 같이 치료될 대상체에게 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 상기 기술된 바와 같은 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 장기간 경구 코르티코스테로이드의 대상체 섭취를 감소시키며; 즉, 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 투여는 스테로이드-절감 효과를 촉진한다.
유지 약물의 또 다른 예는 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다. 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제의 비제한적인 예는 본원에 열거되어 있다.
하나의 실시양태에서, 유지 약물은 생물제제이다. 하나의 실시양태에서, 유지 약물은 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제이다.
하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 남성이다. 또 다른 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 여성이다. 하나의 실시양태에 따르면, 치료를 필요로 하는 대상체는 성인이다. 본 발명에 따르면, 성인은 18세, 19세, 20세 또는 21세 이상의 대상체이다. 하나의 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 20세, 25세 또는 30세 이상이다. 하나의 실시양태에 따르면, 치료를 필요로 하는 대상체는 어린이이다. 본 발명에 따르면, 어린이는 21세, 20세, 19세, 18세 미만의 대상체이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 환자, 즉 의학적 치료, 특히 유지 약물을 받고/받거나 천식에 대해 모니터링되는 인간이다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 환자, 즉 의학적 치료, 특히 유지 약물을 받고 있고 천식에 대해 모니터링되는 인간이다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 상기 기술된 바와 같은 중증 천식을 앓고 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 흡입 코르티코이드(ICS), 지속-작용 베타 효능제(LABA)와 조합된 ICS 또는 경구 코르티코이드(OCS)와 같은 코르티코이드를 제공받고 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 적어도 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg, 바람직하게는 적어도 7.5 mg의 최소 1일 용량으로 OCS, 예를 들면 프레드니손을 제공받고 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 적어도 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 800 μg, 1,000 μg, 또는 1,200 μg의 최소 1일 용량으로 ICS를 제공받고 있다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 예를 들면, 플루티카손과 살메테롤의 조합(예를 들면 DPI(건조-분말 흡입기) 제형: 500/50μg BID(BID는 1일 2회를 의미함) 또는 MDI(계량 용량 흡입기) 제형: 460/42μg 호흡-활성화 디지털 흡입기(BID), 부데소니드와 포르모테롤의 조합(예를 들면 320/9μg BID), 또는 모메타손과 포르모테롤의 조합(예를 들면 (400/10μg BID)와 같은 LABA와 조합된 ICS를 제공받고 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 ICS, LABA와 조합된 ICS 또는 OCS와 같은 코르티코이드를 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 제공받아왔다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 적어도 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg, 바람직하게는 적어도 7.5 mg의 최소 일일 용량으로, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 OCS, 예를 들면 프레드니손을 제공받아왔다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 적어도 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 800 μg, 1,000 μg, 또는 1,200 μg의 최소 일일 용량으로, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월, 바람직하게는 적어도 3개월 동안 ICS를 제공받아왔다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에, 대상체는 예를 들면 플루티카손과 살메테롤의 조합(예를 들면 DPI 제형: 500/50μg BID 또는 MDI 제형: 460/42μg 호흡-활성화 디지털 흡입기(BID), 부데소니드와 포르모테롤의 조합(예를 들면 320/9μg BID), 또는 모메타손과 포르모테롤의 조합(예를 들면 (400/10μg BID)과 같은 LABA와 조합된 ICS를 적어도 3, 6, 9, 12, 15, 18 또는 24개월, 바람직하게는 적어도 12개월 동안 제공받아왔다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 1년 전에, 대상체는 ICS, LABA와 조합된 ICS 또는 OCS와 같은 코르티코이드를 적어도 7, 14, 21, 28, 또는 35일 중 적어도 하나의 기간, 바람직하게는 적어도 21일 동안 제공받았다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 1년 전에, 대상체는 적어도 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg, 바람직하게는 적어도 7.5 mg의 최소 일일 용량으로, 적어도 7, 14, 21, 28, 또는 35일 중 적어도 하나의 기간, 바람직하게는 적어도 21일 동안 OCS, 예를 들면 프레드니손을 제공받았다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 1년 전에, 대상체는 적어도 100 μg, 200 μg, 300 μg, 400 μg, 500 μg, 600 μg, 800 μg, 1,000 μg, 또는 1,200 μg의 최소 일일 용량으로, 적어도 7, 14, 21, 28, 또는 35일 중 적어도 하나의 기간, 바람직하게는 적어도 21일 동안 ICS를 제공받았다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 약 500 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg을 초과하는 연간 누적 코르티코스테로이드 용량으로 코르티코이드를 제공받고 있거나, 제공받아 왔거나, 제공받았다.
본원에 사용된 연간 누적 코르티코스테로이드 용량은 1년(즉, 12개월)의 연속 기간에 걸쳐 천식을 앓고 있는 대상체가 제공받은 코르티코스테로이드의 총 용량을 지칭한다. 하나의 실시양태에서, 연간 누적 코르티코스테로이드 용량은 누적 프레드니손-등가 코르티코스테로이드 용량이다. 실제로, 위에서 언급한 바와 같이, 하나의 실시양태에서, 2개 이상의 코르티코스테로이드를 동시에 투여하는 경우, 중첩 기간 동안 고려되는 코르티코스테로이드 용량은 모든 개별 프레드니손-등가 용량의 합계이다.
연간 누적 코르티코스테로이드 용량은 대안적으로, 그에 따라 용량을 조정함으로써 다른 기간에 걸쳐 표현될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 누적 코르티코스테로이드 용량은 고려된 기간(예를 들어 1년)의 각 날짜에 투여된 코르티코스테로이드의 일일 용량을 합산함으로써 병력(예를 들면 의료 기록 및 환자/간병인 과거 회상)에서 소급하여 결정된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 약 500 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg 초과의 연간 누적 전신 코르티코스테로이드 용량으로 전신 코르티코스테로이드를 제공받고 있거나, 제공받아 왔거나, 제공받았다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 약 500 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg 초과의 연간 누적 프레드니손-등가 전신 코르티코스테로이드 용량으로 전신 코르티코스테로이드를 제공받고 있거나, 제공받아 왔거나, 제공받았다. 하나의 실시양태에서, 전신 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드 및 정맥내 코르티코스테로이드를 포함한다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 전신 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드를 포함하지 않는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 약 500 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg 초과의 연간 누적 OCS 용량으로 OCS를 제공받고 있거나, 제공받아 왔거나, 제공받았다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 약 500 mg, 1000 mg, 또는 1500 mg 초과의 연간 누적 프레드니손-등가 OCS 용량으로 OCS를 제공받고 있거나, 제공받아 왔거나, 제공받았다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 예를 들면, 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제와 같은 유지 약물을 제공받고 있다. 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제의 비제한적인 예는 본원에 열거되어 있다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 예를 들면, 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제와 같은 유지 약물을 제공받아 왔다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 1년 전에, 대상체는 예를 들면, 생물제제, 기관지 확장제 및 류코트리엔 개질제와 같은 유지 약물을 제공받았다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 예측된 정상 값의 35%(포함) 내지 80%(제외) 범위의 FEV1을 갖는다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 전에(즉, 기준선에서), 대상체는 FEV1 ≥ 35% 내지 < 80%를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월, 바람직하게는 12개월 전에 적어도 두 번의 천식 악화를 가졌다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월, 바람직하게는 12개월 전에 적어도 한 번의 중증 천식 악화를 포함한 적어도 두 번의 천식 악화를 가졌다. 하나의 실시양태에서, 대상체는 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체로 치료하기 3, 6, 9, 12, 15, 18, 또는 24개월, 바람직하게는 12개월 전에 적어도 두 번의 중증 천식 악화를 가졌다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따라 치료될 대상체, 특히 상기 정의된 바와 같은 상승된 수준의 호산구를 갖는 대상체는 2형 천식을 갖는 대상체, 즉, 2형 염증을 나타내는 천식을 갖는 대상체이다.
본 발명에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체는 2급 또는 3급 아민에 의해 위치 2(즉, 헤테로사이클릭 질소와 황 원자 사이)에서 치환된 티아졸릴 그룹의 존재를 특징으로 하는 화합물을 지칭하며, 여기서 아민의 질소 원자는 적어도 1개의 아릴 그룹으로 치환된다.
하나의 실시양태에 따르면, 아릴 그룹은 아릴아미드 그룹으로 치환된다(즉, -NH-CO-아릴).
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체는 하기 화학식 I을 갖는다:
[화학식 I]
여기서:
-
R 1 및 R 2 는 수소, 할로겐, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 가용화 그룹, 및 가용화 그룹으로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
-
m은 0-5이고;
-
n은 0-4이고;
-
R 3 은 다음 중 하나이다:
(i) 아릴 그룹(예를 들어 페닐), 아릴 그룹은 할로겐, (C1-C10) 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 시아노 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
(ii) 헤테로아릴 그룹(예를 들어 2, 3, 또는 4-피리딜 그룹), 헤테로아릴 그룹은 할로겐, (C1-C10) 알킬 그룹, 트리플루오로메틸 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
(iii) 5원 환 방향족 헤테로사이클릭 그룹(예를 들면 2-티에닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 방향족 헤테로사이클릭 그룹은 할로겐, (C1-C10) 알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 및 알콕시와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 및 R 2 는 수소, 할로겐, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 시아노, 디알킬아미노, 및 가용화 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기한 바와 같은 화학식 I의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체는 하기 화학식 II를 갖는다:
화학식 II
여기서:
-
R 1 은 수소, 할로겐, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 가용화 그룹, 및 가용화 그룹으로 치환된 (C1-C10) 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
-
m은 0-5이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 수소, 할로겐, (C1-C10) 알킬, (C3-C10) 사이클로알킬 그룹, 트리플루오로메틸, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 및 가용화 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 가용화 그룹이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 가용화 그룹으로 치환된 (C1-C10) 알킬이다.
하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C10) 알킬-(C2-C11) 헤테로사이클로알킬-(C1-C10) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C4) 알킬-(C2-C11) 헤테로사이클로알킬-(C1-C10) 알킬-, 바람직하게는 (C1-C2) 알킬-(C2-C11) 헤테로사이클로알킬-(C1-C10) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C10) 알킬-(C2-C11) 헤테로사이클로알킬-(C1-C4) 알킬-, 바람직하게는 (C1-C10) 알킬-(C2-C11) 헤테로사이클로알킬-(C1-C2) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C10) 알킬-(C2-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C10) 알킬-, 바람직하게는 (C1-C10) 알킬-(C4) 헤테로사이클로알킬-(C1-C10) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C4) 알킬-(C2-C6) 헤테로사이클로알킬-(C1-C4) 알킬-, 바람직하게는 (C1-C2) 알킬-(C4) 헤테로사이클로알킬-(C1-C2) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 (C1-C4) 알킬-피페라지닐-(C1-C4) 알킬-, 바람직하게는 (C1-C2) 알킬-피페라지닐-(C1-C2) 알킬-이다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 R 1 은 메틸피페라지닐-(C1-C2) 알킬-, 바람직하게는 메틸피페라지닐-메틸-, 보다 바람직하게는 4-메틸피페라지닐-메틸-이다.
따라서, 하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기한 바와 같은 화학식 II의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
본원에 사용된 용어 "아릴 그룹"은 전형적으로 5 내지 12개의 원자; 바람직하게는 6 내지 10개 원자를 함유하는 단일 방향족 환(즉, 페닐) 또는 함께 융합되거나 공유적으로 연결된 다중 방향족 환(예를 들어, 나프틸)을 갖는 다중불포화 방향족 하이드로카빌 그룹을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족이다. 방향족 환은 임의로 이에 융합된 1 내지 2개의 추가 환(사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴)을 포함할 수 있다. 아릴은 또한 본원에 열거된 카보사이클릭 시스템의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 적합한 아릴 그룹의 예는 페닐, 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸 뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라하이드로나프틸과 같은 벤조-융합된 카보사이클릭 모이어티를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴 그룹은 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 아릴 그룹은 모노사이클릭 환이며, 여기서 환은 6개의 탄소 원자를 포함하며, 본원에서 "(C6) 아릴"로 지칭된다.
본원에 사용된 용어 "알킬 그룹"은 1 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 직쇄 또는 측쇄 비-사이클릭 탄화수소를 지칭한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐 및 n-데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 포화 측쇄 알킬은 이소프로필, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물에 포함된 알킬 그룹은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 다른 모이어티에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다. 알콕시 그룹의 예는 메톡시, 이소프로폭시, 에톡시, 3급-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알콕시 그룹은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개 탄소 원자를 갖는 포화 사이클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 대표적인 사이클로알킬은 사이클로프로필, 1-메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 및 사이클로데실을 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자 환 구성원 및 하나 이상의 헤테로원자 환 구성원(예를 들어, 산소, 황 또는 질소)을 포함하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 헤테로방향족 환을 지칭한다. 전형적으로, 헤테로아릴 그룹은 1 내지 약 5개 헤테로원자 환 구성원 및 1 내지 약 14개 탄소 원자 환 구성원을 갖는다. 대표적인 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 1-옥소-피리딜, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤조[1,4]디옥시닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조푸릴, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사디아졸릴, 인돌릴, 테트라하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 푸리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리딜, 및 벤조(b)티에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로원자는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 보호 그룹으로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 질소 상의 수소가 3급-부톡시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 질소 또는 황 헤테로원자 환 구성원은 산화될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 헤테로방향족 환은 5-8원 모노사이클릭 헤테로아릴 환으로부터 선택된다. 다른 그룹에 대한 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 부착점은 탄소원자 또는 헤테로방향족 또는 헤테로아릴 환의 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 하나일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 헤테로사이클로알킬 그룹 및 헤테로아릴 그룹을 총칭하여 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 O, N 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖고 2-11개 탄소 원자를 가지며, 포화 또는 불포화될 수 있고 방향족이 아닌 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 그룹을 지칭한다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예는 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피린디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오피라닐 설폰, 테트라하이드로티오피라닐 설폭사이드, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 설폭사이드, 티오모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐-2-온, 테트라하이드로티에닐, 및 테트라하이드로-1,1-디옥소티에닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 7개 구성원을 갖는다. 바람직한 3 내지 7원 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 5 또는 6개 환 원자를 갖는 것들이다. 헤테로원자는 당업계의 통상의 숙련가들에게 공지된 보호 그룹으로 치환될 수 있으며, 예를 들면, 질소 상의 수소는 3급-부톡시카보닐 그룹으로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로사이클로알킬 그룹은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 또한, 다른 그룹에 대한 헤테로사이클릭 환의 부착점은 헤테로사이클릭 환의 탄소 원자 또는 헤테로원자 중 하나일 수 있다. 이러한 치환된 헤테로사이클릭 그룹의 안정한 이성체만이 이 정의에서 고려된다.
본원에 사용된 용어 "치환기" 또는 "치환된"은 화합물 또는 그룹 상의 수소 라디칼이 보호되지 않은 형태로 또는 보호 그룹을 사용하여 보호될 때 반응 조건에 실질적으로 안정한 임의의 원하는 그룹으로 대체됨을 의미한다. 바람직한 치환기의 예는 할로겐(클로로, 요오도, 브로모, 또는 플루오로); 알킬; 알케닐; 알키닐; 하이드록시; 알콕시; 니트로; 티올; 티오에테르; 이민; 시아노; 아미도; 포스포네이토; 포스핀; 카복실; 티오카보닐; 설포닐; 설폰아미드; 케톤; 알데히드; 에스테르; 산소(-O); 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸); 모노사이클릭 또는 융합되거나 비-융합된 폴리사이클릭일 수 있는 사이클로알킬(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실), 또는 모노사이클릭 또는 융합되거나 비-융합된 폴리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클로알킬(예를 들어, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티아지닐), 모노사이클릭 또는 융합되거나 비-융합된 폴리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴(예를 들어, 페닐, 나프틸, 피롤릴, 인돌릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 아크리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 또는 벤조푸라닐); 아미노(1급, 2급 또는 3급); CO2CH3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; OCF3을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 이러한 모이어티는 또한 융합-환 구조 또는 브릿지, 예를 들면 -OCH2O-로 임의로 치환될 수 있다. 이들 치환기는 임의로 이러한 그룹으로부터 선택된 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 용어 "치환기" 또는 형용사 "치환된"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 할로알킬, -C(O)NR11R12, -NR13C(O)R14, 할로, -OR13, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R13, -NR11R12, -SR13, -C(O)OR13, -OC(O)R13, -NR13C(O)NR11R12, -OC(O)NR11R12, -NR13C(O)OR14, -S(O)rR13, -NR13S(O)rR14, -OS(O)rR14, S(O)rNR11R12, -O, -S, 및 -N-R13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기를 지칭하며, 여기서 r은 1 또는 2이고; R11 및 R12는, 각각의 발생에 대해, 독립적으로, H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이거나; R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소와 함께, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R13 및 R14는 각각의 발생에 대해, 독립적으로, H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알케닐, 임의로 치환된 알키닐, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알케닐, 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴알킬이다. 특정 실시양태에서, 용어 "치환기" 또는 형용사 "치환된"은 가용화 그룹을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "가용화 그룹"은 실질적으로 이온화될 수 있고 화합물이 예를 들어 물 또는 물-함유 용매와 같은 원하는 용매에 용해될 수 있게 하는 임의의 그룹을 지칭한다("수-가용화 그룹"). 또한, 가용화 그룹은 화합물 또는 복합체의 친유성을 증가시키는 것일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 가용화 그룹은 각각 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복실, 시아노로 독립적으로 치환되거나, 사이클로헤테로알킬 또는 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹으로 임의로 치환된 N, O, S와 같은 하나 이상의 헤테로원자로 치환된 알킬 그룹, 또는 포스페이트, 또는 설페이트, 또는 카복실산으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 가용화 그룹은 다음 중 하나이다:
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적어도 하나의 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함하고/하거나 적어도 하나의 아미노 그룹 또는 옥소 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 그룹(2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-피페리도닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 1,3-디옥솔란, 테트라하이드로푸라닐 및 디하이드로푸라닐-2-온을 포함하지만, 이에 제한되지 않음);
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알킬, 알콕시카보닐, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일 및 디알킬카바모일로 이루어진 그룹(메틸-피페리디닐, 메틸-피페라지닐 및 메틸-피롤리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)으로 치환될 수 있는 포화 사이클릭 아미노 그룹(피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)일 수 있는 아미노 그룹;
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아래 나타낸 구조 a) 내지 i) 중 하나, 여기서 파선 및 화살표는 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 코어 구조에 대한 부착점에 상응한다:
하나의 실시양태에서, 가용화 그룹은 다음 중 하나이다:
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적어도 하나의 질소 또는 산소 헤테로원자를 포함하거나 적어도 하나의 아미노 그룹 또는 옥소 그룹으로 치환된 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 그룹;
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알킬, 알콕시카보닐, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일 및 디알킬카바모일로 이루어진 그룹으로 치환될 수 있는 포화 사이클릭 아미노 그룹일 수 있는 아미노 그룹;
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상기 나타낸 구조 a) 내지 i) 중 하나, 여기서 파선 및 화살표는 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 코어 구조에 대한 부착점에 상응한다.
하나의 실시양태에서, 가용화 그룹은 알킬, 알콕시카보닐, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 디알킬아미노, 카바모일, 모노알킬카바모일 및 디알킬카바모일로 이루어진 그룹(메틸-피페리디닐, 메틸-피페라지닐 및 메틸-피롤리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)으로 치환될 수 있는 포화 사이클릭 아미노 그룹(피페리디닐, 피페라지닐 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않음)이다.
하나의 실시양태에서, 가용화 그룹은 상기 나타낸 구조 c)이며, 여기서 파선은 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체, 예를 들면 화학식 I 또는 II의 코어 구조에 대한 부착점에 상응한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 바람직한 유리 산 또는 유리 염기의 염을 지칭하며 일반적으로 유리 염기를 적절한 유기 또는 무기 산과 반응시키거나 유리 산을 적절한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트/카보네이트, 비설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소, 포스페이트/이수소, 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다. 적합한 염기 염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올라민, 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 2 (디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 모르폴린, 4 (2 하이드록시에틸)모르폴린 및 아연 염을 포함한다. 산 및 염기의 헤미 염, 예를 들어 헤미 황산 및 헤미 칼슘 염이 또한 형성될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 적합한 유기 카복실산 또는 설폰산, 예를 들면 지방족 모노- 또는 디-카복실산, 예를 들어 트리플루오로아세트산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 하이드록시말레산, 말산, 타르타르산, 시트르산 또는 옥살산, 또는 아미노산, 예를 들어 아르기닌 또는 리신, 방향족 카복실산, 예를 들어 벤조산, 2-페녹시-벤조산, 2-아세톡시-벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 방향족-지방족 카복실산, 예를 들어 만델산 또는 신남산, 헤테로방향족 카복실산, 예를 들어 니코틴산 또는 이소니코틴산, 지방족 설폰산, 예를 들어 메탄-, 에탄- 또는 2-하이드록시에탄-설폰산, 특히 메탄설폰산, 또는 방향족 설폰산, 예를 들면 벤젠-, p-톨루엔- 또는 나프탈렌-2-설폰산과의 약제학적으로 허용되는 산 부가염이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체의 약제학적으로 허용되는 염은 메실레이트이다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "메실레이트"는 명명된 약제학적 물질(예를 들어 화학식 I 또는 II의 2-아미노아릴티아졸 유도체)과 메탄설폰산의 염을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 메실레이트(mesylate) 대신 메실레이트(mesilate)를 사용하는 것은 WHO에 의해 발행된 INNM(International nonproprietary names modified)(예를 들어, 세계 보건 기구(2006년 2월). International Nonproprietary Names Modified. INN 작업 문서 05.167/3. WHO)을 준수한다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 용매화물"은 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체 및 화학양론적 양 또는 화학양론적 양 미만의 양의 에탄올과 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 지칭한다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우를 지칭한다.
하나의 특정 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이다.
마시티닙의 화학명은 4-(4-메틸피페라진-1-일메틸)-N-[4-메틸-3-(4-피리딘-3일티아졸-2-일아미노) 페닐]벤즈아미드 - CAS 번호 790299-79-5이다:
마시티닙은 먼저 미국 제7,423,055호 및 유럽 제1 525 200 B1호에 기술되었다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 마시티닙 메실레이트이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 위에 기술된 바와 같은 마시티닙의 약제학적으로 허용되는 염은 마시티닙 메실레이트이다. 상기 언급된 바와 같이, 다시 말해서, 마시티닙의 약제학적으로 허용되는 염은 마시티닙의 메탄설폰산 염이다.
마시티닙 메실레이트의 합성에 대한 상세한 과정은 제WO 2008/098949호에 제공되어 있다.
하나의 실시양태에서, "마시티닙 메실레이트"는 마시티닙의 경구 생체 이용 가능한 메실레이트 염을 지칭한다 - CAS 1048007-93-7 (MsOH); C28H30N6OS.CH3SO3H; MW 594.76:
하나의 실시양태에 따르면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 치료적 유효량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1 내지 약 12 mg/kg/일(1일당 체중 킬로 당 mg) 범위의 용량으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1.5 내지 약 7.5 mg/kg/일 범위의 용량으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 3 내지 약 12 mg/kg/일, 바람직하게는 약 3 내지 약 6 mg/kg/일 범위의 용량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 mg/kg/일의 용량으로 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 1.5, 3, 4.5, 6, 7.5, 9, 10.5, 또는 12 mg/kg/일의 용량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 약 3, 4.5, 또는 6 mg/kg/일의 용량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 최대 약 7.5 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 4.5 또는 약 6 mg/kg/일에 도달하도록 약 1.5 mg/kg/일의 증분으로 용량을 증량할 수 있다. 각 용량 증량은 독성 사건이 없으면 용량 증량이 허용되도록 독성 통제를 받는다.
하나의 실시양태에서, 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용량 증량은 초기 용량 투여 후 적어도 4주 후 및 초기 용량 투여 후 26주 이전의 임의의 시점에서; 예를 들면 초기 용량 투여 후 4주, 8주, 12주, 16주, 20주, 또는 24주에 일어난다. 각 용량 증량은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는 독성 통제를 받는다: 일정 용량의 연구 치료제에서 이전 4주간의 치료 기간 및 의심되는 심각한 이상 반응이 보고되지 않았고 치료 중단으로 이어진 의심되는 이상 반응도 없었고 중증도에 관계없이 용량 증량 시점에 의심되는 이상 반응이 진행되지 않았다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 6주 동안 약 3 mg/kg/일의 초기 용량에 이어 그후 약 4.5 mg/kg/일의 용량으로 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 12주 동안 약 3 mg/kg/일의 초기 용량에 이어 그후 약 4.5 mg/kg/일의 용량으로 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 4주 동안 약 3 mg/kg/일의 초기 용량에 이어 적어도 4주 동안 약 4.5 mg/kg/일의 용량, 및 그후 약 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되며, 각 용량 증량은 독성 통제를 받는다. 또 다른 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 6주 동안 약 4.5 mg/kg/일의 초기 용량, 및 그후 약 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되며, 각 용량 증량은 독성 통제를 받는다.
하나의 실시양태에 따르면, 본원에 나타낸 임의의 용량은 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 형태가 아니라 활성 성분 그 자체의 양을 지칭한다. 따라서, 본 발명의 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 조성 변화는 투여하고자 하는 용량에 영향을 미치지 않을 것이다.
하나의 실시양태에 따르면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구, 정맥내, 비경구, 국소, 특히 흡입 스프레이에 의한 흡입, 직장, 비강 또는 협측으로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 1일 1회, 바람직하게는 1일 2회 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 예를 들어, 1, 2, 3, 6, 9 또는 12개월과 같은 장기간 동안 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 경구 투여에 적합한 형태이다. 경구 투여에 적합한 형태의 예는 액체, 페이스트 또는 고체 조성물, 보다 특히 정제, 환제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리 및 현탁액을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 바람직하게는 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 정제로서, 바람직하게는 100 mg 또는 200 mg 정제로서 투여된다.
하나의 실시양태에 따르면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 함께 투여된다.
본 발명에 따르면, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 동시에, 별도로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 조합하여, 바람직하게는 병용 제제, 약제학적 조성물 또는 약제와 조합하여 투여된다.
본 발명에 기술된 바와 같이 천식이 있는 대상체에게 투여될 수 있는 다른 약제학적 활성제의 예는 생물제제, 예를 들어 항-IgE 제제 및 항-사이토카인 제제, 코르티코스테로이드, 지속-작용 베타 효능제(LABA)를 포함하는 기관지 확장제, 구조 약물 및 이들의 모든 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 생물제제, 코르티코스테로이드, LABA를 포함한 기관지 확장제, 구조 약물 및 이들의 임의의 조합을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 생물제제이다. 본원에 사용된 "생물학적 약물", 또는 줄여서 "생물제제"는 살아있는 유기체로부터 생성되거나 살아있는 유기체의 성분을 함유하는 화합물이다. 따라서 생물제제의 예는 항체, 재조합 단백질, 세포, 혈액 성분을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-IgE 제제 및 항-사이토카인 제제, 예를 들어 항-IL-5 제제로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-IgE 항체 및 항-사이토카인 항체, 예를 들어 항-IL-5 항체로부터 선택된 항체이다.
하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-IgE 제제이다. 항-IgE 제제의 예는 단클론 항체 오말리주맙을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 항-IgE 제제는 오말리주맙이다.
하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-사이토카인 제제, 바람직하게는 항-사이토카인 항체이다. 항-사이토카인 제제의 예는 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 항-사이토카인 제제는 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 항-사이토카인 제제는 항-IL-5 제제이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 생물제제는 항-IL5 제제이다. 항-IL-5 제제는 IL-5(인터루킨-5) 또는 이의 수용체(IL-5R)를 표적으로 하는 단클론 항체이다. 항-IL-5 제제의 예는 메폴리주맙, 레슬리주맙 및 벤랄리주맙을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 항-IL-5 제제는 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 오말리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제이다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제이다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 코르티코스테로이드이다. 코르티코스테로이드는 기도 염증을 줄이기 위해 투여되는 힝-염증성 화합물이다. 코르티코스테로이드의 예는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드 및/또는 경구 코르티코이드이다. 하나의 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 흡입 코르티코스테로이드(ICS)이다. ICS의 예는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손 및 베클로메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, ICS는 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 코르티코스테로이드는 경구 코르티코스테로이드(OCS)이다. OCS의 예는 프레드니솔론, 베타메타손 및 덱사메타손을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, OCS는 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 기관지 확장제이다. 기관지 확장제는 기도 주변의 근육을 이완시켜 기도를 개방 상태로 유지하는데 도움이 된다. 기관지 확장제의 예는 본원에 기술된 바와 같은 테오필린 및 LABA를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 기관지 확장제는 본원에 기술된 LABA 및 테오필린을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 기관지 확장제는 LABA이다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 LABA이다. LABA는 좁아진 기도를 열고 천식 악화를 예방하기 위해 투여된다. LABA(지속-작용 β-2 효능제 또는 지속-작용 β-2 아드레날린 수용체 효능제로도 알려짐)의 예는 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤 및 빌란테롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, LABA는 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 빌란테롤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, LABA는 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 테오필린, 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 빌란테롤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기관지 확장제이다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 코르티코스테로이드와 LABA의 조합이다. 하나의 실시양태에서, LABA는 코르티코스테로이드, 특히 흡입 코르티코스테로이드와 함께 투여된다. LABA와 흡입 코르티코스테로이드의 조합의 예는 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 모메타손과 포르모테롤의 조합, 플루티카손과 빌란테롤의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, LABA와 흡입 코르티코스테로이드의 조합은 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 모메타손과 포르모테롤의 조합, 플루티카손과 빌란테롤의 조합 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 류코트리엔 개질제이다. 류코트리엔 개질제는 천식 증상 완화를 돕기 위해 투여된다. 류코트리엔 개질제의 예는 몬테루카스트, 자피르루카스트 및 질류톤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 하나의 실시양태에서, 류코트리엔 개질제는 몬테루카스트, 자피르루카스트, 질류톤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 구조 약물이다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 상기한 바와 같은 제제 및 아래 기술된 바와 같은 구조 약물이다.
천식 악화 동안 신속하고 단기적인 증상 완화를 위해 필요에 따라 구조 약물이 투여될 수 있다. 구조 약물의 예는 단기-작용 베타 효능제 및 이프라트로피움과 같은 기관지 확장제, 경구 또는 정맥내 코르티코스테로이드와 같은 코르티코이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
단기-작용 베타 효능제(단기-작용 베타-2 효능제로도 알려짐)의 예는 알부테롤(살부타몰로도 알려짐) 및 레발부테롤을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 경구 또는 정맥내 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손 및 메틸프레드니솔론을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
하나의 실시양태에서, 구조 약물은 알부테롤, 레발부테롤, 이프라트로피움, 프레드니손, 메틸프레드니솔론 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 오말리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 베클로메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 테오필린, 살메테롤, 포르모테롤, 아르포르모테롤, 빌란테롤, 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 모메타손과 포르모테롤의 조합, 플루티카손과 빌란테롤의 조합, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 질류톤, 알부테롤, 레발부테롤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 오말리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 플루티카손, 부데소니드, 모메타손, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 모메타손과 포르모테롤의 조합, 테오필린, 알부테롤, 레발부테롤 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제는 오말리주맙, 두필루맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 벤랄리주맙, 프레드니손, 프레드니솔론, 플루티카손과 살메테롤의 조합, 부데소니드와 포르모테롤의 조합, 모메타손과 포르모테롤의 조합 및 이들의 임의의 혼합물을 포함하거나 이들로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 1차 치료제로서 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제로의 치료 후에 및/또는 수반되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 기술된 바와 같은 생물제제로의 치료 후에 및/또는 수반되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 상기 기술된 바와 같은 항-IL-5 제제로의 치료 후에 및/또는 수반되어 투여된다.
하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로서 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로서, 1차 치료제 후에 및/또는 수반되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로서, 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제의 투여를 포함하는 1차 치료제 후에 및/또는 수반되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로서, 상기 기술된 바와 같은 생물제제의 투여를 포함하는 1차 치료제 후에 및/또는 수반되어 투여된다. 하나의 실시양태에서, 상기 본원에 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 2차 치료제로서, 상기 기술된 바와 같은 항-IL-5 제제의 투여를 포함하는 1차 치료제 후에 및/또는 수반되어 투여된다.
본 발명의 또 다른 목적은 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식을 치료하는 방법이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
본 발명은 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식, 특히 상기 기술된 바와 같은 중증 및/또는 호산구성 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 이상의 호산구 혈구 수를 갖는다.
본 발명은 또한 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식, 특히 상기 기술된 바와 같은 중증 및/또는 호산구성 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수를 갖는다.
본 발명은 또한 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하여, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식, 특히 상기 기술된 바와 같은 중증 및/또는 호산구성 천식을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기서 대상체는 기준선에서 300개 세포/μL 이상, 바람직하게는 300개 세포/μL 초과의 호산구 혈구 수를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 치료학적 유효량의 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 방법은 대상체에게 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한, 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 조합하여 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료를 위한, 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다. 본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료를 위한, 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 조합하여 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
본 발명의 또 다른 목적은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 상기 기술된 바와 같은 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 조합하여 이를 필요로 하는 대상체에서 상기 기술된 바와 같은 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
하나의 실시양태에서, 본 발명은 천식의 치료를 필요로 하는 대상체에서 천식의 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 상기 기술된 바와 같은 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 조합된 상기 기술된 바와 같은 2-아미노아릴티아졸 유도체, 특히 마시티닙, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 용도에 관한 것이며, 여기서 대상체는 상기 기술된 바와 같이 상승된 수준의 호산구, 특히 기준선에서 상승된 수준의 호산구를 갖는다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시된다.
실시예:
전향적, 다기관, 무작위, 이중 맹검, 위약-대조, 2-병행 그룹, 3상 연구가 경구 코르티코스테로이드로 치료되는 중증 지속성 천식을 가진 대상체의 치료에서 위약과 비교하여 6 mg/kg/일의 마시티닙의 효능과 안전성을 비교하기 위해 수행되었다. 상기 임상 시험(참조 AB07015)은 EudraCT 번호: 2010-020803-63 및 ClinicalTrials.gov 식별자: NCT01449162로 등록되었다.
방법
환자
환자들은 각각 2:1의 마시티닙 대 위약 무작위 배정 비율로 2개의 그룹으로 무작위 배정되었다:
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그룹 1: 6 mg/kg/일의 마시티닙을 제공받는 환자;
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그룹 2: 위약을 제공받는 환자.
주요 포함 기준은 다음과 같다:
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검진 방문 전 적어도 3개월 동안 7.5mg 프레드니손 또는 등가물의 최소 일일 용량의 경구 코르티코스테로이드로 이미 치료받은 중증 천식 환자;
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일반 천식 약물에 유의한 변화가 없고, 검진 방문 전 적어도 4주 동안 중증 천식 악화가 없는 환자;
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이전 담배 소비가 < 10갑/년이고 적어도 1년 동안 비흡연자인 환자;
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검진 방문 전 ≥1년의 천식 병력이 있고 또한 다음 기준을 충족하는 환자:
o
단기-작용 베타-2-효능제 투여 후 적어도 6시간 또는 지속-작용 베타-2-효능제(LABA) 투여 후 12시간에 입증된, 예측된 정상 값의 ≥ 35 내지 < 80%의 기준선 FEV1,
o
프로토콜 정의에 따른 1회의 중증 천식 악화를 포함하여 검진 방문 전 1년 이내에 적어도 2회의 천식 악화,
o
검진 방문 전 1주일 이내에 다음 특징 중 2개 이상으로 정의된 바와 같은 조절되지 않는 천식(천식 조절 설문지(ACQ) 항목):
ㆍ
주 2회 이상 주간 증상,
ㆍ
활동 증상의 임의의 제한,
ㆍ
임의의 야간 증상/각성,
ㆍ
주 2회 이상 완화/구조 치료에 대한 필요.
주요 제외 기준은 다음과 같다:
-
천식 이외의 활동성 폐 질환(예를 들어, 만성 기관지염)이 있는 환자;
-
알레르겐 또는 천식 조절에 영향을 미치는 유발 요인에 여전히 노출되어 있는 천식 환자; 및/또는
-
검진 방문 전 4주 이내에 급성 감염성 부비동염 또는 호흡기 감염 병력이 있는 환자.
연구 설계 & 치료 관리
연구는 다음 기간으로 구성된다:
-
런-인 단계(Run-In Phase):
포함/제외 기준을 충족하는 환자는 2주의 단일-맹검 위약 런-인 기간으로 구성된 런-인 기간에 들어갔다. 이러한 런-인 기간은 증상, 구조 약물의 필요성 및 치료 순응도를 포함한 환자 상태를 평가하기 위한 조사 기간으로 작용하였다.
무작위 배정에 적격하려면, 각 환자는 2주 런 인 기간 동안 다음을 입증해야 한다: 우수한 연구 치료(즉, 위약) 순응도(≥80%); 일일 평균 증상 점수 ≥2; 및 천식 악화(중등도 또는 중증) 없음.
-
초기 치료 단계(W0-W36):
36주 치료 기간 동안, 환자들은 6 mg/kg/일의 고정 용량의 마시티닙 또는 이에 상응하는 위약을 제공받았다.
-
경구 코르티코스테로이드 이유 단계(Weaning Phase)(W36-W44):
36주차에 >15 mg/일의 프레드니손으로 치료받은 환자들은 8주간의 추적 관찰 경구 코르티코스테로이드 보존 기간에 들어갔다. 이 기간 동안, 초기 경구 코르티코스테로이드 용량을 천식 악화가 발생할 때까지 매주 25%씩 감량하였다. 환자가 천식 악화를 경험하자마자, 조사자들은 이전 주의 용량으로 코르티코스테로이드를 재투입하였다. 더 이상의 코르티코스테로이드 용량 감소는 발생하지 않았다.
-
연장 단계:
36주차에 ≤ 15mg/일의 프레드니손 환자 또는 44주차에 >15mg/일의 프레드니손 환자는 조사자가 의학적으로 적절하다고 판단하는 경우 바로 치료 연장 단계에 들어갈 수 있다.
등록된 대상체들은 표 1에 나타낸 바와 같이 6 mg/kg의 총 일일 용량의 마시티닙 또는 상응하는 위약을 식사 중에 복용하도록 제공받았다.
[표 1]
환자의 체중에 따라 투여될 연구 치료제의 용량(mg)(6 mg/kg/일)
허용된 동시 천식 치료는 다음과 같았다:
-
지속 작용 베타-효능제(휴약 요건: 각 연구 방문 12시간 전);
-
후원자에 의해 상환된 구조 약물로서의 단기 작용 베타-효능제(살부타몰)(휴약 요건: 각 연구 방문 전 6시간);
-
안정적 용량의 흡입 코르티코스테로이드;
-
치료의 처음 36주 동안 안정적 용량의 경구 코르티코스테로이드.
효능 분석
연구 AB07015의 통계 분석 계획(2019년 10월 18일자 버전 1.0)에 따르면, 전체 평가 가능한 모집단은 다음과 같이 정의되었다: '증증 천식이 있는 전체 분석 세트(FAS)의 모든 환자는 검진 전 적어도 3개월 동안 5mg 초과의 프레드니손 또는 등가물의 최소 일일 용량의 경구 코르티코스테로이드로 이미 치료받았다'.
전체 분석 세트(FAS)는 다음 환자를 제외한 모든 무작위 배정된 환자로 정의된다:
a)
중대 임상시험 실시기준(GCP) 위반이 있는 사이트로부터의 환자;
b)
임상시험용 제품으로 치료받지 않은 환자;
c)
무작위화 오류가 있는 환자(2개의 다른 사이트에서 2회 무작위화됨);
d)
스크리닝 및 기준선에서 참조 경구 코르티코스테로이드(OCS) 용량이 없는 환자.
하위 그룹 분석은 기준선에서 호산구 혈구 수에 따라 중증 천식 환자의 코호트 분류로 수행되었다.
1차 효능 종점은 전체 노출(주요 기간 + 연장/이유 기간)시 이용 가능한 사람-시간(치료 종료까지의 시간)에 따라 조정된 중증 천식 악화율로서 정의되었다.
중증 천식 악화율은 Poisson 회귀(로그 연결 함수 및 Poisson 분포) 모델을 적용하여 분석되었다.
1차 분석에 대한 전반적 컷오프는 마지막 무작위 배정 후 36주로 정의된 연구 AB07015 종료시에 적용되었다.
2차 효능 종점은 다음을 포함하였다:
-
36주차에 중증 천식 악화율;
-
첫 번째 중증 천식 악화까지의 시간;
-
36주차 및 전체 연구에서 적어도 한 번의 중증 천식 악화를 경험한 환자의 백분율;
-
36주차 및 전체 연구에서 전체(중증 및 중등도) 천식 악화율;
-
첫 번째 천식 악화(중증 또는 중등도)까지의 시간;
-
36주차 및 전체 연구에서 적어도 한 번의 중증 또는 중등도 천식 악화를 경험한 환자의 백분율;
-
36주차의 천식 조절 설문지(ACQ) 점수;
-
36주차의 천식 삶의 질 설문지(AQLQ);
-
36주차의 1초 내의 강제 호기량(FEV1);
-
36주차의 강제 폐활량(FVC);
-
36주차 기준선 이후 경구 코르티코스테로이드 용량의 변화.
결과
총 419명의 환자가 AB07015 연구에 무작위 배정되었다. 전체 분석 세트(FAS)는 402명의 환자로 구성되었다; 269명의 환자 마시티닙 치료군, 133명의 환자 위약군. 1차 종점 분석을 위한 평가 가능한 모집단(즉, 검진 전 적어도 3개월 동안 5mg 초과의 최소 일일 용량의 경구 코르티코스테로이드 또는 등가물로 이미 치료받은 중증 천식 환자)는 355명의 환자로 구성되었다; 240명의 환자 마시티닙 치료군 및 115명의 환자 위약군. 이들 중, 총 268명의 환자가 150개 세포/μL 이상의 상승된 혈액 호산구 수준을 가졌다; 181명의 환자 마시티닙 처리군 및 87명의 환자 위약군.
치료군 사이의 평균 약물 노출(마시티닙 또는 위약)은 전체 모집단에 대해 및 모든 하위그룹에 걸쳐 잘 일치하였다(즉, 약 1:1). 각각 2:1의 마시티닙 대 위약 무작위 배정 비율로, 전체 연구 노출(년 단위)은 또한 약 2:1이었다; 예를 들면, 1차 분석 모집단에서 각각 273년 대 132.5년, 및 150개 세포/μL 이상의 상승된 혈액 호산구 수준을 갖는 코호트에서 각각 198.6년 대 97.8년.
호산구성 염증은 천식 중증도와 상관관계가 있기 때문에, 혈액 호산구 수준에 따른 하위그룹 분석을 수행하는 것이 흥미로웠다. 아래 표 2는 다양한 혈액 호산구 수준-정의된 코호트 및 이들의 보조 코호트(일차 효능 분석 모집단에 따름)에서 위약에 비한 마시티닙 치료 효과에 관한 결과(스테로이드 요법을 필요로 하는 천식 악화에 대한 비율 비)를 제시한다. 천식 악화의 비율은 치료 그룹(마시티닙, 위약)을 관심의 일차 변수(공변량)로 하여 Poisson 회귀를 사용하여 분석된다.
150개 세포/μL 이상의 혈액 호산구를 갖는 코호트에서(각각 마시티닙 및 위약 치료군에서 181명 대 87명), 마시티닙을 제공받은 환자에 대한 악화율은, 위약-치료된 환자의 경우 연간 0.48 중증 악화에 비해, 연간 0.34 중증 악화였다. 천식 악화에 대한 상응하는 비율 비는 0.66이었고, 이는 위약-치료된 환자에 비해 마시티닙을 제공받은 환자에서 중증 악화의 33% 감소(개선)에 해당한다. 비교하자면, 보조 코호트, 즉 150개 세포/μL 미만의 혈액 호중구를 갖는 하위그룹(각각 마시티닙 및 위약 치료군에서 59명 대 28명의 환자)은 각각 연간 0.36 대 0.36 중증 악화로 악화율에서 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 천식 악화에 대한 상응하는 비율 비는 0.97이었으며, 위약-치료 환자에 비해 마시티닙을 제공받은 환자에 대해 중증 악화의 3% 감소에 해당한다.
추가 분석은 2형 염증 중증 천식 표현형의 하위그룹을 탐색하였다. 150 내지 300개 세포/μL 범위의 혈액 호산구를 갖는 코호트(각각 마시티닙 및 위약 치료군에서 89명 대 35명 환자)에서, 마시티닙을 제공받은 환자에 대한 악화율은, 위약-치료 환자의 경우 연간 0.53 중증 악화에 비해, 연간 0.38 중증 악화였다. 천식 악화에 대한 상응하는 비율 비는 0.72였으며, 이는 위약-치료 환자에 비해 마시티닙을 제공받은 환자에 대해 중증 악화의 28% 감소(개선)에 해당한다. 유사하게, 300개 세포/μL 이상의 혈액 호산구를 갖는 코호트에서(각각 마시티닙 및 위약 치료군에서 95명 대 52명), 마시티닙을 제공받은 환자에 대한 악화율은, 위약-치료된 환자의 경우 연간 0.50 중증 악화에 비해, 연간 0.29 중증 악화였다. 천식 악화에 대한 상응하는 비율 비는 0.59이었고, 이는 위약-치료된 환자에 비해 마시티닙을 제공받은 환자에 대해 중증 악화의 41% 감소(개선)에 해당한다. 비교하자면, 150개 세포/μL 미만의 혈액 호산구를 갖는 상기한 하위그룹은 악화율에서 뚜렷한 차이를 보이지 않았다.
이러한 결과로부터 마시티닙은 2형 염증을 동반한 천식 환자에 해당하는, 상승된 수준의 호산구를 갖는 중증 천식 환자에게 유익하다는 결론을 내릴 수 있다. 중요하게도, 마시티닙은 150 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구를 갖는 하위그룹의 치료 어려움을 포함하여 상기 2형 염증 중증 천식 표현형에 걸쳐 명확한 치료 효과를 생성한다.
[표 2]
혈액 호산구 수준에 따른 연간 악화율 및 천식 악화에 대한 비율 비 측면에서의 스테로이드 요법을 필요로 하는 환자에서의 마시티닙 치료 효과
N: 대상체의 총 수; n: 중증 악화를 경험한 대상체의 수; M: 마시티닙을 제공받은 대상체의 수; P: 위약을 제공받은 대상체의 수.
Claims (14)
- 천식(asthma)의 치료를 필요로 하는 대상체(subject)(여기서, 대상체는 기준선(baseline)에서 150개 세포/μL 내지 300개 세포/μL 범위의 호산구 혈구 수(eosinophil blood count)를 갖는다)에서 천식의 치료에 사용하기 위한, 마시티닙(masitinib) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항에 있어서, 천식이 2형 염증(type 2 inflammation)이 있는 천식인, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 천식이 조절되지 않는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 천식이 흡입 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid) 및/또는 경구 코르티코스테로이드로 조절되지 않는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 천식이 생물제제(biologics)로 조절되지 않는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 마시티닙의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 마시티닙 메실레이트인, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 경구 투여되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 약 1 mg/kg/일 내지 약 12 mg/kg/일, 바람직하게는 약 3 mg/kg/일 내지 약 6 mg/kg/일 범위의 용량으로 투여되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 약 3 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일 또는 6 mg/kg/일의 용량으로 투여되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 적어도 또 다른 약제학적 활성제와 함께 투여되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제10항에 있어서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제가 생물제제, 코르티코스테로이드, 기관지 확장제, 류코트리엔 개질제, 구조 약물(rescue medication) 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제10항 또는 제11항에 있어서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제가 항-IgE 제제(agent) 및 항-사이토카인 제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 생물제제인, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제12항에 있어서, 생물제제가 항-IL-5 제제인, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
- 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 또 다른 약제학적 활성제가 1차 치료제(first line treatment)로서 투여되고, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물이 2차 치료제로서 투여되는, 마시티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
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