KR20220097429A

KR20220097429A - 손발바닥각피증 치료 방법

Info

Publication number: KR20220097429A
Application number: KR1020227017847A
Authority: KR
Inventors: 모셰 아르킨; 마르셀 지겔보임; 오프라 레비-하참; 오리 노비
Original assignee: 솔-겔 테크놀로지스 리미티드
Priority date: 2019-11-06
Filing date: 2020-11-05
Publication date: 2022-07-07
Also published as: US20220062285A1; WO2021090322A1; MX2022005448A; WO2023084515A1; EP4054526A1; EP4054526A4; JP2023500498A; CA3160126A1

Abstract

본 발명은, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 조성물의 국소 투여에 따른 괴사조직 제거 단계를 포함하는, 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 환자에서의 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방 또는 완화 방법에 관한 것이다.

Description

손발바닥각피증 치료 방법

본 발명은, 일부 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 조성물의 국소 투여에 따른 괴사조직 제거 단계를 포함하는, 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 환자에서 치료, 예방 또는 완화 방법에 관한 것이다.

표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 약물

에로티닙, 게피티닙, 오시머티닙, 브리가티닙 같은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 약물은 EGFR을 표적으로 하고 일부 형태의 암 (폐, 결장)의 전신 치료에 사용된다.

국소용으로 미국에서 시판되는 EGFR 억제제 약물은 없다. EGFR 억제제 에로티닙은 경구 정제 (Tarceva)로 판매된다. 유사하게, 게피티닙 (Iressa), 오시머티닙 (Tigresso) 및 브리가티닙 (Alunbrig)은 경구 정제로 판매된다.

EGFR 억제제를 사용한 치료는 여드름형 발진, 구진농포성 발진, 비정상적인 두피 모발 성장, 비정상적인 안면 모발 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 화농성 육아종 및 모세혈관확장증을 동반하거나 하지 않는 손발톱주위염 등과 같은 피부 질환을 유발하는 것으로 알려져 있다.

손발바닥각피증 (PPK)

손발바닥각피증 (PPK)은 손바닥 및 발바닥의 과각화가 있는 각질화의 다양한 유전적 또는 후천적 장애를 나타낸다. 선천적 PPK는 그것의 형태와 분포에 따라 다음 네 가지 범주로 분류된다:

·손발바닥 표면의 균일한 침범을 특징으로 하는 흩어진 PPK;

·주로 압력점에 걸친 과각화증의 국소 영역을 특징으로 하는 국소적인 PPK;

·기저 힘줄에 상응하는 손가락과 손바닥의 바닥면에서 대부분 인식가능한 선형 병변으로 이루어진 줄무늬의 PPK; 및

·점상의 PPK는 손발바닥 표면에 작은 (1 내지 10 mm) 각질 구진을 특징으로 한다.

제1형 점상 손발바닥각피증

제1형 점상 손발바닥각피증 (PPPK-1)은 손바닥과 발바닥을 포함하는 다발성 과각화성 유두를 특징으로 하는 드문 상염색체 우성 유전성 피부 질환이며 대부분 아프리카 혈통의 피부 주름에서 볼 수 있다. 제1형 점상 손발바닥각피증의 징후와 증상은 10세 내지 30세 사이에 뚜렷해지는 경향이 있다. 증상은 손바닥 및 발바닥의 두꺼운 피부의 여러 개의 작고, 단단하고, 둥근 돌기를 포함한다. 이러한 돌기는 결합하여 압력점에 굳은살이 형성될 수 있으며, 이는 통증을 유발할 수 있다. 그들은 또한 걷는 것을 어렵게 하거나 손이나 손가락의 움직임을 손상시킬 수도 있다. 증상은 시간이 지남에 따라 악화되는 경향이 있으며, 육체적인 작업이나 부상으로 악화될 수도 있다. 병변은 반투명하거나 시간이 지남에 따라 불투명해지거나 울퉁불퉁해질 수 있는 아주 작은 단일 구진으로서 시작된다. 이는 PPPK-1에게 국소적인 또는 흩어진 PPK와는 구별되는 임상적 외관을 제공한다. 기계적으로 자극이 되는 영역에서는 융합성 캘러스 같은 플라크가 발견될 수 있고 고통스러울 수 있다. 다른 각피증과 달리 병변은 아동기에는 드물고, 대개 청소년기와 성인기에 발생한다.

PPK를 갖는 피험자들이 경험하는 통증은 PPK에 의해 감염된 부위의 물리적 괴사조직 제거 후 적어도 일시적으로 감소될 수 있지만, 통증은 일반적으로 매우 짧은 기간 (6주 이상) 후에 돌아온다 (Redmond et al. J. Am. Podiatr. Med. Assoc. 89(10): 515-519, 1999).

손발바닥각피증의 치료, 예방 또는 완화에 효율적이고 환자 친화적인 방법에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.

요약

일 양태에서, 본 발명은 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방, 또는 완화를 필요로 하는 환자에서 치료, 예방 또는 완화 방법으로서,

a. 상기 환자의 감염된 PPK 표면적의 괴사조직 제거 단계; 및

b. 단계 (a)의 괴사조직 제거 후에 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 국소 조성물의 치료적 유효량을 상기 감염된 표면적에 국소 투여하는 단계를 포함한다.

a. 상기 환자의 감염된 PPK 표면적의 괴사조직 제거 단계; 및

일부 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 국소 조성물은 적어도 1주일 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 조성물은 12 내지 14주 동안 투여되고, 바람직하게는 12주 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 국소 조성물은 12주 동안 매일 1회 투여된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제를 포함하는 조성물의 국소 투여에 의한 PPK의 치료, 예방 또는 완화는 동일한 EGFR 억제제 양의 전신 투여에 비해 피부 부작용을 유발하지 않거나 피부 부작용을 감소시킨다. 에로티닙 (경구 정제)의 부작용의 비제한적인 예는 감염, 결막염, 설사, 호흡 곤란, 각막결막염, 메스꺼움, 소양증, 피부 발진, 구내염, 식욕부진 및 건조증을 포함한다.

일 구현예에서, 용어 "괴사조직 제거"는 죽은, 손상된, 감염된, 또는 과도한 조직과 같은 비생존성 조직의 제거를 지칭한다. 괴사조직 제거 과정 ("괴사조직 제거")은 비생존성 또는 원치 않는 조직의 물리적 또는 기계적 제거에 의해 수행된다. 일부 구현예에서, 비생존성 또는 원치 않는 조직은 PPK로부터 유발되고/되거나 PPK의 증상이며, 즉 이들은 PPK에 의해 감염된다. 일부 구현예에서, 괴사조직 제거는 PPK에 의해 감염된 비생존성 또는 원치 않는 조직의 물리적 또는 기계적 제거에 의해 수행된다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법의 괴사조직 제거 단계는 당업계에 공지된 임의의 절차를 통해 수행된다. 다른 구현예에서, 물리적 또는 기계적 제거는 메스, 모노필라멘트 패드, 겸자, 가위 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 의료 장치, 장치 또는 도구를 사용하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 괴사조직 제거 단계는 피부 이식 기술을 포함한다 (예를 들어, split-thickness sole skin graft: Wang et al.; Ann. Plast. Surg.　2018 Feb;80 (2S Suppl 1):S55-S58, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다). 또 다른 구현예에서, 물리적 또는 기계적 제거 및 피부 이식 기술은 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제의 적용과 병용되거나 또는 후속하여 수행된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, 피부 이식 기술은 상기 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제의 적용과 병용되거나 후속하여 수행된다.

다른 구현예에서, 물리적 또는 기계적 제거는 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제를 적용한 후에 수행된다. 청구항 제1항에 있어서, 상기 괴사조직 제거 단계는 화학적 제제를 적용하는 단계를 포함하는 방법이다.

또 다른 구현예에서, 본원에 사용된 바와 같은 "화학적 제제 적용"은 죽은, 손상된, 감염된, 또는 과도한 조직을 화학적 제제 (예를 들어, 화학적 제제를 포함하는 조성물)에 침지시키는 것, 또는 조직에 화학적 제제를 주입시키는 것, 또는 화학적 제제를 감염된 PPK 표면적에 확산시키는 것 또는 당업계에 공지된 임의의 다른 적용 방법으로 정의된다. 각 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 화학적 제제는 우레아 (Mulay et al. AMA Arch Derm.　1958;78(6):758, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다), 살리실산, 젖산, 레티노이드, 소랄렌, 코르티코스테로이드 (Patel et al.; Am J Clin Dermatol 2007; 8 (1): 1-11, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다), 괴사조직 제거제, 그의 유도체 또는 그의 임의의 조합으로 포함된다.

다른 구현예에서, 코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 코르티솔, 코르티코스테론, _,코르티손, 틱소코르톨, 프레드니솔론, 메틸 프레드니솔론, 부데소니드, 데소니드, 트리암시놀론, 베타메타손, 모메타손, 프레드니카르베이트 및 알도스테론 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 레티노이드의 비제한적인 예는 레티놀, 트레티노인, 이소트레티노인, 알리티레티노인, 아다팔렌, 벡사로텐, 타자로텐, 에트레티네이트, 아시트레틴 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 화학적 제제는 우레아, 살리실산, 젖산, 레티노이드, 소랄렌, 코르티코스테로이드 또는 이들의 임의의 조합과 괴사조직 제거제와의 병용을 포함한다. 다른 구현예에서, 소랄렌은 UVA 치료와 함께 사용된다. 또 다른 구현예에서, 괴사조직 제거제의 비제한적인 예는 디브리다아제, 식물성 제제, 브로멜라인, 아나나인, 시스테인 프로테아제 전구체 및 이들의 임의의 조합 (미국 특허 제 7,128,719호, 제 8,119,124호 및 제 8,540,983호 및 미국 공보 2019/030140, 이들의 내용은 본원에 참조로 포함된다)을 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 괴사조직 제거 단계는 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제의 적용과 결합된 초음파 처리를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 괴사조직 제거 단계는 화학적 제제, 예를 들어, 괴사조직 제거제 (미국 특허 제 7,128,719호, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다)의 적용과 조합된 초음파 처리를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 괴사조직 제거 단계는 화학적 제제, 예를 들어 괴사조직 제거제, 예를 들어, 아나나인, 시스테인 프로테아제 전구체, 브로멜레인 또는 이들의 임의의 조합 (미국 특허 8,119,124 및 8,540,983 및 미국 공보 2019/030140, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다)의 적용을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 괴사조직 제거 단계는 브로멜레인, 아나나인 및 수용성 겔화제를 포함하는 히드로겔 조성물을 적용하는 것을 포함한다 (미국 공보 2019/142910).

또 다른 구현예에서, 본 발명의 방법의 단계 b)에서 사용된 국소 조성물은 EGFR 및 화학적 제제를 포함하는 조합 생성물이거나; EGFR 및 화학적 제제는 순차적으로 또는 동시에 (별도의 생성물로서) 투여되고, 여기서 EGFR 및 화학적 제제는 상기 기재된 바와 같다. 또 다른 구현예에서, 물리적, 기계적 제거 또는 피부 이식 기술은 조합 생성물, EGFR 또는 화학적 제제의 투여 전에 또는 투여 후에 수행된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법 내에서 사용되는 국소 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 침투 촉진제를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 에탄올, 이소프로필 알코올, 디메틸 이소소르비드, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리코푸롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 98% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 90% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 80% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 50% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 30% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 30% 내지 약 98% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 50% 내지 약 98% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제의 양은 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 70% 내지 약 98% w/w이다. 다른 구현예에서, 적어도 하나의 침투 촉진제는 이중 작용기를 가지면서 또한 용매로서도 작용할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물 내의 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 오시머티닙 및 브리가티닙의 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 0.1% w/w 내지 약 10% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 0.1% w/w 내지 약 2% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 1% w/w 내지 약 3% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 3% w/w 내지 약 5% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 3% w/w 내지 약 7% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 5% w/w 내지 약 10% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이고, 그의 양은 0.5% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이고, 그의 양은 0.75% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이고, 그의 양은 1% w/w이다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이고, 그의 양은 1.25% w/w이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

당업자는 EGFR 억제제의 "약제학적으로 허용되는 염"이 일부 구현예에서 EGFR 억제제 화합물과 산 또는 염기의 반응에 의해 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 염을 포함할 수 있다. 염은 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산 및 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥신산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산, N-아세틸시스테인 등과 같은 유기산으로 형성된다. 다른 염은 당업자에게 공지되어 있고, 본원에 제공된 본 화합물에 따라 사용하기 위해 쉽게 적응될 수 있다.

본원에 제공된 화합물의 아민의 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 일부 구현예에서, 아민의 무기 염의 예는 비술페이트, 보레이트, 브로마이드, 클로라이드, 헤미술페이트, 히드로브로메이트, 히드로클로레이트, 2-히드록시에틸술포네이트 (히드록시에탄술포네이트), 아이오데이트, 요오드, 이소티오네이트, 니트레이트, 과술페이트, 포스페이트, 술페이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술폰산 (알킬술포네이트, 아릴술포네이트, 할로겐 치환된 알킬술포네이트, 할로겐 치환된 아릴술포네이트), 술포네이트 및 티오시아네이트이다.

일부 구현예에서, 아민의 유기 염의 예는 지방족, 지환족, 방향족, 방향지방족, 헤테로고리, 카르복실 및 술폰류의 유기산으로부터 선택될 수 있고, 이들의 예는 아세테이트, 아르기닌, 아스파르트산염, 아스코르베이트, 아디페이트, 안트라닐레이트, 알게네이트, 알칸 카르복실레이트, 치환된 알칸 카르복실레이트, 알기네이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비술페이트, 부티레이트, 바이카르보네이트, 비타르산염, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로헥실술파메이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카르보네이트, 클라불라네이트, 신나메이트, 디카르복실레이트, 디글루코네이트, 도데실술포네이트, 디히드로클로라이드, 데카노에이트, 엔투에이트, 에탄술포네이트, 에데테이트, 에데실레이트, 에스토레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 포르메이트, 플루오라이드, 갈락투로네이트 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글루코레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글루셉테이트, 글리콜릴라사닐레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드록시말레이트, 히드록시카르복실 산, 헥실레조르시네이트, 히드록시벤조에이트, 히드록시나프토에이트, 히드로플루오레이트, 젖산, 락토비오네이트, 라우레이트, 말산염 (malate), 말레산염 (maleate), 메틸렌비스 (베타-옥시나프토에이트), 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메탄 술포네이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술포네이트, 모노칼륨 말레이트, 뮤케이트, 모노카르복실레이트, 나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 납실레이트, N-메틸글루카민, 옥살레이트, 옥타노에이트, 올레이트, 파모에이트, 페닐아세테이트, 피크레이트, 페닐벤조에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 펙티네이트, 페닐프로피오네이트, 팔미테이트, 판토테네이트, 폴리갈락투레이트, 피루베이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 스테아레이트, 설파닐레이트, 서브아세테이트, 타르트레이트, 테오피리아세테이트, p-톨루엔술포네이트 (토실레이트), 트리플루오로아세테이트, 테레프탈레이트, 탄네이트, 테오클레이트, 트리할로아세테이트, 트리에티오디드, 트리카르복실레이트, 운데카노에이트 및 발레레이트로부터 선택될 수 있다.

다양한 구현예에서, 포스파이트의 무기 염의 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘을 포함하는 알칼리 금속, 암모늄; 칼슘, 마그네슘, 알루미늄을 포함하는 알칼리 토금속; 아연, 바륨, 콜린, 4급 암모늄으로부터 선택될 수 있다.

일부 구현예에서, 염은 통상적인 수단, 예를 들어 생성물의 유리 염기 또는 유리 산 형태를, 염이 불용성인 용매 또는 매질 내에서 또는 진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거된 물과 같은 용매 내에서 1당량 이상의 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로써 또는 기존 염의 이온을 다른 이온 또는 적절한 이온-교환 수지와 교환시킴으로써 형성될 수 있다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물은 적어도 하나의 용매를 추가로 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 용매는 DMSO, 에탄올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세린, 글리코푸롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물은 보습제, 피부 장벽, 우레아, 젖산 암모늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로 추가로 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방 또는 완화 방법은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 국소 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에서 감염된 표면적에 국소 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물은 타피나로프, 야누스 키나제 억제제 (JAK 억제제), 포스포디에스테라제-4 억제제 (PDE4 억제제), 코르티코스테로이드, 칼시포트리엔 및 이들의 조합으로 이루어진 제 1군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 활성제를, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로 추가로 포함한다.

또 다른 양태에서, JAK 억제제의 비제한적인 예는 럭솔리티닙, 오클라시티닙, 페피시티닙, 유파다시티닙, 플리고티닙, 모멜로티닙, 파크리티닙, 토파시티닙, 쿠쿠르비타신-I 및 이들의 임의의 조합을 포함한다.

또 다른 양태에서, PDE4 억제제의 비제한적인 예는 아프레밀라스트, 크리사보롤, 디아제팜, 루테올린, 피크라밀라스트, 로플루밀라스트 및 이들의 임의의 조합을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제 및 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 추가적 또는 상승적 효과를 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물은 메나디온, 케토코나졸, 답손, 세비멜린, 스피로노락톤, 트레티노인, 피메크롤리무스, 테트라사이클린, 자외선 차단제, 독시사이클린, 표피 성장 인자(EGF), 리코펜, 트레오론, 신토마이신, 에리트로마이신, 비타민 K3 및 이들의 조합으로 이루어진 제 2군에서 선택된 적어도 하나의 추가 활성제를, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 적어도 하나의 EGFR 억제제 및 상기 적어도 하나의 추가 활성제는 추가적 또는 상승적 효과를 나타낸다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 국소 조성물은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 제 1군의 적어도 하나의 활성제와의 병용을 포함한다. 일부 구현예에서, 국소 조성물은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 제 2군의 적어도 하나의 활성제와의 병용을 포함한다.

일부 구현예에서, 국소 조성물은 제 1군 및 제 2군의 적어도 하나의 활성제와 병용되는 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 손발바닥각피증 (PPK)의 치료, 예방 또는 완화 방법은 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 감염된 표면적에 대한 국소 조성물의 국소 투여 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 국소 투여는 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 적어도 하나의 제 1군의 활성제, 적어도 하나의 제 2군의 활성제, 또는 이들의 임의의 조합을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 각각 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제, 적어도 하나의 제 1군의 활성제, 적어도 하나의 제 2군의 활성제가 별개의 조성물로서 투여된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제 및 제 1군의 적어도 하나의 활성제는 조합 조성물로서 제형화된다. 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제 및 제 2군의 적어도 하나의 활성제는 조합 조성물로서 제형화된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 국소 조성물은 겔, 크림, 연고, 히드로겔, 에멀젼, 엘릭서, 현탁액, 팅크, 페이스트, 에어로졸, 피지 조절 제품, 로션, 스프레이, 샴푸, 패치, 발포체 또는 국소 투여에 적합한 임의의 다른 제형이다. 다른 구현예에서, 국소 조성물은 겔, 로션, 크림 또는 발포체이다. 다른 구현예에서, 피지 조절 제품은 아젤라산, 살리실산, 황, 니코틴아미드, L-카르니틴 및 이들의 조합으로부터 선택된 성분을 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물 내의 적어도 하나의 EGFR 억제제는 부분적으로 또는 전체적으로 가용화된다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 국소 조성물 내의 적어도 하나의 EGFR 억제제는 에로티닙 히드로클로라이드이고, 조성물은 국소 겔로서 제형화된다.

일 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 약 0.75% w/w 에로티닙 히드로클로라이드 및 약 10% 내지 약 98% w/w의 적어도 하나의 침투 촉진제를 포함하고, 상기 조성물은 겔로서 제형화된다. 다른 구현예에서, 조성물은 약 0.75% w/w 에로티닙 히드로클로라이드, 약 70% w/w DMSO, 약 25% 프로필렌 글리콜, 약 0.5% w/w 2-페녹시에탄올, 약 0.25% w/w 메틸파라벤 및 약 3% w/w 카르보폴 980을 포함하고, 여기서 조성물은 겔로서 제형화된다.

일 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3%, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w 에로티닙 히드로클로라이드, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 및 약 10% 내지 약 98% w/w의 적어도 하나의 침투 촉진제를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w 에로티닙 히드로클로라이드, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 토파시티닙 시트레이트 및 약 10% w/w 내지 약 98% w/w의 적어도 하나의 침투 촉진제를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 상기 기재된 조성물은 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w 에로티닙 히드로클로라이드, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 아프레밀라스트 및 약 10% w/w 내지 약 98% w/w의 적어도 하나의 침투 증강제를 포함한다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.75% 에로티닙 HCl 및 70% DMSO를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.5% 에로티닙 HCl 및 70% DMSO를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.5% 에로티닙 HCl 및 45.5% DMSO를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.5% 에로티닙 HCl 및 50% EtOH 70%를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 1.25% 에로티닙 HCl 및 95% DMSO를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 1% 에로티닙 HCl, 49% PEG-400 및 30% PEG-3350을 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 1% 에로티닙 HCl 및 1% 타피나로프를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.75% 에로티닙 HCl 및 0.5% 토파시티닙 시트레이트를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 조성물은 0.75% 에로티닙 HCl 및 0.5% 아프레밀라스트를 포함하는 국소 겔 조성물이다.

일부 구현예에서, PPK는 후천적이거나 유전된다. 일부 구현예에서, PPK는 흩어진, 국소적인, 줄무늬의 또는 점상의 PPK이다. 다른 구현예에서, 점상의 PPK는 점상 제1형 손발바닥각피증 (PPPK-1)이다. 일부 구현예에서, PPK는 표피박리성 손발바닥각피증 (EPPK), 점상의 PPK (비제한적인 예는 제1형, 제2형, 제3형을 포함한다), 흩어진 PPK (비제한적인 예는 보르너 (V

rner) PPK, 나가시마 (Nagashima) PPK, 보트니안 (Bothnian) PPK, 그레이더 (Greither) PPK, 시버리 (Sybery) 증후군, 감보르그 닐센 (Gamborg Nielsen) PPK, 말단 각피증, 후리즈 (Huriez) 증후군을 포함한다), 흩어진 절단성 PPK, 국소적인 PPK (비제한적인 예는 경화상 PPK (PPK nummularis)을 포함한다), 줄무늬의 PPK (비제한적인 예는 제I형 줄무늬 PPK, 제II형 줄무늬 PPK, 제III형 줄무늬 PPK을 포함한다), 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다. 일부 구현예에서, PPK는 케라틴, 데스모좀, 갭 접합, 콘넥신, 로리크린 (loricrins) 또는 이들의 임의의 조합 중 하나 이상을 갖는 환자에서 관찰된다. 일부 구현예에서, 난청을 갖는 PPK는 GJB2 또는 MT-TS1 유전자에 돌연변이를 갖는 환자에서 관찰된다. 일부 구현예에서, 난청을 갖는 PPK는 GJB2 또는 MT-TS1 유전자의 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 표피박리성 손발바닥각피증 (EPPK)는 케라틴 9 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, PPK 및 난청은 미토콘드리아 A7445G 돌연변이를 갖는 소아과 환자에서 관찰된다. 일부 구현예에서, PPK 및 난청-돌연변이는 이형접합성 미스센스 돌연변이로 인한 Cx26의 기능적 결함을 갖는 환자에서 관찰된다. 일부 구현예에서, 제1형 줄무늬 PPK (PPKS)는 염색체 18q12 상의 DSG1 유전자 (125670)에서 이형접합성 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 제II형 PPKS (PPKS2; 612908)은 염색체 6 상의 DSP 유전자 (125647)의 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 제III형 PPKS (PPKS3; 607654)는 염색체 12q 상의 케라틴-1 유전자 (KRT1; 139350)의 돌연변이에 의해 유발된다. 일부 구현예에서, 나가시마 유형의 손발바닥각피증 (PPKN)는 염색체 18q21 상의 SERPINB7 유전자 (603357)에서 동형접합성 또는 화합물 이형접합성 돌연변이에 의해 유발된다.

일부 구현예에서, 상기 기재된 바와 같은 방법은 하기 징후의 치료에 사용된다: 굳은살, 티눈, 건선, 사마귀, 손톱 장애 및 손발톱진균증, 손발톱구만증, 녹색손발톱, 손발톱 이상증 또는 이들의 임의의 조합과 같은 질환. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법은 국소 EGFR 억제제 투여와 관련하여 약물 관련 심각한 유해 사례 또는 일시적인 심각한 유해 사례를 갖지 않는다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법은 신뢰 구간 (CI)에 의해 나타낸 바와 같이, 기준선 (baseline)을 고려하여 운반체 (대조군) 처리에 비해 치료 종료시에 발바닥 피부 두께의 최소 변화를 초래한다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 75%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 80%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 85%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 90%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 95%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 99%이다. 신뢰 구간은 F 분포와 이항 분포 사이의 관계를 기반으로 하는 Clopper 및 Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934)의 방법으로 계산된 "정확한" 신뢰 구간을 사용하여 계산된다.

한 구현예에서, 본 발명의 방법은 PRO (환자 보고 결과) 설문에 의해 측정된 바와 같이 적어도 "최소로 개선된" 것을 보고하는 피험자의 비율에서 적어도 75% 신뢰 구간(CI)을 초래한다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 80%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 85%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 90%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 95%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 99%이다. 신뢰 구간은 F 분포와 이항 분포 사이의 관계를 기반으로 하는 Clopper 및 Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934)의 방법으로 계산된 "정확한" 신뢰 구간을 사용하여 계산된다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법은 운반체 (대조군) 그룹에 비해 8주 시점에서 발바닥 피부 두께의 피험자 내 수치 차이에서 적어도 75% 신뢰 구간 (CI)을 초래한다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 80%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 85%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 90%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 95%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 99%이다. 신뢰 구간은 F 분포와 이항 분포 사이의 관계를 기반으로 하는 Clopper 및 Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934)의 방법으로 계산된 "정확한" 신뢰 구간을 사용하여 계산된다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법은 신뢰 구간 (CI)에 의해 나타낸 바와 같이 활성 그룹의 12주 대 24주 시점에서 발바닥 피부의 두께에 대해 피험자 내에서 유의한 차이가 없음을 나타낸다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 75%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 80%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 85%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 90%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 95%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 99%이다. 신뢰 구간은 F 분포와 이항 분포 사이의 관계를 기반으로 하는 Clopper 및 Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934)의 방법으로 계산된 "정확한" 신뢰 구간을 사용하여 계산된다.

일 구현예에서, 본 발명의 방법은 운반체 (대조군) 그룹에 비해 활성 그룹의 12주 및 24주 시점에서 피험자 내의 수치 차이를 적어도 75%의 신뢰 구간 (CI)으로 초래한다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 80%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 85%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 90%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 95%이다. 다른 구현예에서, 신뢰 구간은 적어도 99%이다. 신뢰 구간은 F 분포와 이항 분포 사이의 관계를 기반으로 하는 Clopper 및 Pearson (Biometrika 26:404-413, 1934)의 방법으로 계산된 "정확한" 신뢰 구간을 사용하여 계산된다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법 내의 국소 조성물의 투여 빈도는 경험적으로 결정될 수 있다. 일 구현예에서, 투여의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 1일 1회, 1일 2회, 매주, 격주 및 매월. 또 다른 구현예에서, 투여는 1일 1회 또는 1일 2회이다. 또 다른 구현예에서, 투여는 1일 1회이다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 본 발명의 방법 내의 국소 조성물의 투여량 빈도는 시간에 따라 점진적으로 감소될 수 있고, 6개월, 1년, 5년, 10년 또는 그 이상, 평생 투여까지 장기간에 적합한 정상 투여량으로 유지되어 PPK의 증상을 조절할 수 있다. 일 구현예에서, 복용량 투여는 1일 2회, 1일 1회, 일주일에 2회, 일주일에 1회, 2주에 1회 또는 2주에 1회 미만으로 시작될 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

일부 구현예에서, 약제학적으로 및/또는 피부학적으로 허용되는 운반체가 상기 기재된 바와 같은 조성물 내에서 발견된다. 일반적으로, 피부의 수화를 돕는 연화제 또는 윤활 운반체가 피부를 건조시키는 에탄올과 같은 휘발성 운반체보다 더 바람직하다. 인간 피부와 함께 사용하기 위한 조성물을 제조하기 위한 적합한 베이스 또는 운반체의 예는 페트롤라툼, 페트롤라툼 + 휘발성 실리콘, 라놀린, 콜드 크림 및 친수성 연고이다. 또 다른 구현예에서, 국소 적용을 위한 적합한 약학적으로 및 피부학적으로 허용되는 운반체는 로션, 크림, 발포체, 용액, 젤, 패치 등을 포함한다. 일반적으로, 운반체는 본질적으로 유기 또는 수성 에멀젼이고 선택된 활성제(들)를 수용할 수 있으며, 이는 그 안에 미세화, 분산, 현탁되거나 용해될 수 있다. 운반체는 약제학적으로 허용되는 연화제, 젖산, 젖산 암모늄 및 우레아를 포함하는 보습제, 착색제, 방향제, 유화제, 증점제, 식물성 오일, 에센셜 오일, 산화아연 및 용매를 포함할 수 있다. 각각의 가능성은 본 발명의 별개의 구현예를 나타낸다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "약제학적 활성제 (pharmaceutical active agent)" 또는 "활성제 (active agent)" 또는 "활성 약제학적 성분 (active pharmaceutical ingredient)" 또는 "API"는 상호 교환 가능하며, 이는 생물학적으로 활성이고 그와 같이 규제 승인 또는 승인 가능한 약제학적 약물이다.

수치 범위가 본원에 표시될 때마다, 표시된 범위 내에 임의의 인용된 수치 (분수 또는 정수)를 포함하는 것을 의미한다. 제1 표시 번호 및 제2 표시 번호 "사이의 범위 (ranging/ranges)" 및 제1 표시 번호 "로부터" 제2 표시 번호 "까지"의 범위는 상호 교환적으로 사용되며, 제1 및 제2 표시 번호들 및 그 사이의 모든 분수 및 정수 수치들을 포함하는 것을 의미한다.

본원에 개시된 치수 및 값은 인용된 정확한 수치 값으로 엄격하게 제한되는 것으로 이해되어서는 안 된다. 대신, 달리 명시되지 않는 한, 각각의 그러한 치수는 인용된 값 및 그 값을 둘러싸는 기능적으로 동등한 범위 둘 모두를 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "10 ㎛"로서 개시된 치수는 "약 10 ㎛"를 의미하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "약"은 당업자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉 측정 시스템의 제한에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 주어진 값의 최대 10%, 보다 바람직하게는 최대 5%, 보다 더 바람직하게는 최대 1%의 범위를 의미할 수 있다. 특정 값들이 출원 및 청구범위에 기재되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"의 의미는 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내에 있다.

용어 "포함하다 (comprise)", "포함하는 (comprising)", "포함하다 (includes)", "포함하는 (including)", "갖는 (having)" 및 이들의 활용형은 "포함하지만 이에 제한되지 않는" 것을 의미한다.

용어 "이루어진 (consisting of)"은 "포함하지만 제한되는" 것을 의미한다.

용어 "필수적으로 이루어진 (consisting essentially of)"은 조성물, 방법 또는 미세 캡슐 (microcapsule)은 추가 성분, 단계 및/또는 부분을 포함할 수 있지만, 추가 성분, 단계 및/또는 부분이 청구된 조성물, 방법 또는 구조의 기본적이고 새로운 특성을 크게 변경시키지 않는 경우에만 포함되는 것을 의미한다.

본원에서 사용된 단수 형태는 문맥상 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 예를 들어, "화합물" 또는 "적어도 하나의 화합물"은 이들의 혼합물을 포함하는 복수의 화합물을 포함할 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "방법"은 화학적, 약리학적, 생물학적, 생화학적 및 의학적 분야의 실무자들에 의해 알려진 방식, 수단, 기술 및 절차를 포함하지만 이에 제한되지 않는 주어진 작업을 달성하기 위한 방식, 수단, 기술 및 절차를 지칭한다.

명확성을 위해, 별개의 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 특정 특징들이 또한 단일 구현예에서 조합하여 제공될 수 있다는 것이 인식된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구현예의 맥락에서 설명되는 본 발명의 다양한 특징들이 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 또는 본 발명의 임의의 다른 설명된 구현예에서 적합한 것으로 제공될 수 있다. 다양한 구현예의 맥락에서 기재된 특정 특징은, 구현예가 이러한 요소 없이 작동하지 않는 한, 이러한 구현예의 필수적인 특징으로 간주되지 않는다.

실시예

하기의 실시예에서 용액을 지칭하는 모든 % 값은 (w/w)에 있다. 분산 (현탁액)을 지칭하는 모든 % 값은 (w/w)에 있다. 달리 나타내지 않는 한, 하기 실시예에서 사용되는 모든 용액은 지시된 성분의 수용액을 지칭한다.

실시예 1

0.75% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

0.75% 에로티닙; 70% DMSO.

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

2-페녹시에탄올을 프로필렌 글리콜에 용해시키고 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 2

0.5% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

0.5% 에로티닙; 70% DMSO.

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 3

0.5% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

0.5% 에로티닙; 45.5% DMSO

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 4

0.5% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

0.5% 에로티닙; 50% EtOH 70%

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 EtOH에 용해시켰다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다

실시예 5

1.25% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

1.25% 에로티닙; 95% DMSO;

실시예 6

1% 국소 에로티닙 HCl 겔 조성물의 제조 및 안정성

1% 에로티닙; 49% PEG-400; 30% PEG-3350

절차:

프로필렌 글리콜, PEG-400 및 PEG-3350을 70%에서 교반하여 균일한 액체를 수득하였다

에로티닙 히드로클로라이드를 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 및 균질화 하에 첨가하였다

제형을 실온으로 냉각시켰다.

실시예 7

1% 에로티닙 HCl + 1% 타피나로프 국소 겔의 제조 및 안정성

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

타피나로프를 교반 하에 첨가하였다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

2-페녹시에탄올을 프로필렌 글리콜에 용해시키고 첨가하였다.

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 8

1% 에로티닙 HCl + 0.5% 토파시티닙 시트레이트 국소 겔의 제조

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

토파시티닙 시트르산염을 교반 하에 첨가하였다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 9

1% 에로티닙 HCl + 0.5% 아프레밀라스트 국소 겔 조성물의 제조

절차:

에로티닙 히드로클로라이드를 40 ℃에서 DMSO에 용해시켰다

아페미라스트를 교반 하에 첨가하였다

메틸파라벤을 교반 하에 첨가하였다

카르보폴을 교반 하에 첨가하였다

제형을 교반하고 균질화하여 균질한 겔을 수득하였다.

실시예 10

에로티닙 히드로클로라이드 0.75 % 겔을 사용한 PPK 치료

시험 설계

이것은 2부 시험이다. 제1부는 단일 블라인드, 대상 운반체-제어 시험 내에 있으며 제2부는 12주 추적 (follow-up) 단계이다. 제1부에서는 18세 피험자가 점상의 손발바닥각피증 돌연변이 (AAGAB 돌연변이)로 유전적으로 확인된 후에만 시험에 허용된다. 적격 피험자는 에로티닙 히드로클로라이드 겔 0.75% 및 그의 운반체 겔을 이용한 일일 치료에 등록된다. 제2부에서 피험자들은 추가 12주 동안 4주마다 평가를 받게 된다.

투여량

피험자들은 전체 발바닥을 따라 12주 동안 1일 1회씩 시험 제품을 적용한다. 피험자는 지정된 다리에 시험 제품을 적용하고 다른 다리에 운반체 제품을 적용한다.

임상 결과 평가

효능의 결정은 질병의 징후 및 증상의 중증도의 개선을 기반으로 한다. 증상은 시험 조사자 및 피험자 모두에게 평가를 받게 된다. 시험 조사자는 초음파를 통한 발바닥 외층 피부 두께 측정 등의 징후/증상을 판단한다. 피험자별로 측정된 치료 효능에는 통증에 따른 개선에 대한 피험자 보고 및 시간 대 운반체 제어에 따른 PRO (환자 보고 결과; 하기 참조) 설문이 포함된다. 발에 대한 추가 평가는 기준점 (괴사조직 제거 절차 후)에서 시작하는 모든 시험 방문에서 시험 조사자에 의해 4점 척도 [0 (없음); -1 (약함); 2 (중등도) 및 3 (심각)]에서 과각화증 또는 편평도, 열점, 비후, 거칠기 및 스케일링의 정도를 점수를 매김으로써 수행된다.

조사자 피부 안전성 평가

조사자 피부 안전성 평가는 각 시험 방문 시작 기준선에서 수행되며, 국소 치료 영역 피부 반응을 건조 및 스케일링을 0 (없음) 내지 3 (심각) 범위의 척도로 평가한다. 평가자는 직접 평가를 통해 각 변수에 대한 점수를 결정한다:

부작용의 조사자 평가

조사자는 각 시험 방문에서 EGFR 억제제, 크세로증, 파푸로푸스투라 피부 분출 및 파로니키아의 일반적인 부작용의 유무를 평가한다.

국소 내성의 피험자 평가

각 시험 방문 시작 기준선에서, 피험자는 0 (없음) 내지 3 (심각) 범위의 척도에서, 가려움 및 작열 (burning)/찔림 (stinging)의 등급에 의해 치료 영역의 국소 내성을 평가하도록 요청된다. 피험자는 지난 24시간 동안의 경험을 바탕으로 각 변수들의 등급을 매기도록 요청된다.

Claims

손발바닥각피증(PPK)의 치료, 예방 또는 완화를 필요로 하는 환자에서 치료, 예방 또는 완화 방법으로서,
a. 상기 환자의 감염된 PPK 표면적의 괴사조직 제거 단계; 및
b. 단계 (a)의 괴사조직 제거 이후에 적어도 하나의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제를 포함하는 국소 조성물의 치료적 유효량을 상기 감염된 표면적에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 국소 조성물이 적어도 1주 동안 투여되는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 국소 조성물이 12주 동안 1일 1회 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 괴사조직 제거는 PPK에 의해 감염된 비생존성 또는 원치 않는 조직의 물리적 또는 기계적 제거에 의해 수행되는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 물리적 또는 기계적 제거는 메스, 모노필라멘트 패드, 겸자 또는 가위를 사용하는 것을 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 괴사조직 제거는 피부 이식 기술을 포함하는, 방법.
제6항에 있어서, 상기 피부 이식 기술은 상기 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제와 병용하거나 적용 후에 수행되는, 방법.
제4항에 있어서, 상기 물리적 또는 기계적 제거는 상기 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제의 적용 후에 수행되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 괴사조직 제거 단계는 상기 감염된 PPK 표면적에 화학적 제제의 적용과 병용된 초음파 처리를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 괴사조직 제거는 화학적 제제를 적용하는 것을 포함하는, 방법.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학적 제제는 우레아, 살리실산, 젖산, 레티노이드, 소랄렌, 코르티코스테로이드, 괴사조직 제거제, 이들의 유도체 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는, 방법.
제11항에 있어서, 상기 화학적 제제는 우레아, 살리실산, 젖산, 레티노이드, 소랄렌, 코르티코스테로이드 또는 이들의 임의의 조합을 괴사조직 제거제와의 병용을 포함하는, 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 괴사조직 제거제는 데브리다아제, 식물성 제제, 브로멜레인, 아나나인, 시스테인 프로테아제 전구체 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 상기 EGFR 및 상기 화학 작용제를 포함하는 조합 생성물이거나; 상기 EGFR 및 상기 화학 작용제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는, 방법.
제1항에 있어서, 상기 국소 조성물은 치료적 유효량의 적어도 하나의 침투 촉진제를 추가로 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 적어도 하나의 침투 촉진제는 DMSO, 에탄올, 이소프로필 알코올, 디메틸 이소소르비드, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리코푸롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 침투 촉진제의 양이 적어도 하나의 침투 촉진제의 약 10% 내지 약 98% w/w인, 방법.
제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제가 에로티닙, 게피티닙, 라파티닙, 오시머티닙, 브리가티닙의 염, 이들의 수화물 또는 용매화물 및 이들의 조합으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제가 에로티닙 히드로클로라이드인, 방법.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 적어도 하나의 용매를 추가로 포함하는, 방법.
제20항에 있어서, 상기 적어도 하나의 용매는 DMSO, 에탄올, 이소프로필 알코올, 프로필렌 글리콜, 디메틸 이소소르비드, 이소프로필 미리스테이트, 올레산, 폴리에틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 글리세린, 글리코푸롤 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 적어도 하나의 침투 촉진제는 이중 작용성을 가지면서 또한 용매로서도 작용할 수 있는, 방법.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제의 양은 약 0.1% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w인, 방법.
제23항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제가 에로티닙 히드로클로라이드이고, 그의 양이 0.75% w/w인, 방법.
제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 보습제, 피부 장벽, 우레아, 젖산 암모늄 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 타피나로프, 야누스 키나제 억제제 (JAK 억제제), 포스포디에스테라제-4 억제제 (PDE4 억제제), 코르티코스테로이드, 칼시포트리엔 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 활성제를, 약 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w 또는 약 3% w/w 내지 약 5% w/w의 농도로 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 국소 조성물이 메나디온, 케토코나졸, 답손, 세비멜린, 스피로노락톤, 트레티노인, 피메크롤리무스, 테트라사이클린, 자외선 차단제, 독시사이클린, 표피 성장 인자(EGF), 리코펜, 트레오론, 신토마이신, 에리트로마이신, 비타민 K3 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 활성제를, 0.01% w/w 내지 약 1% w/w, 약 1% w/w 내지 약 3% w/w, 약 3% w/w 내지 약 5% w/w, 또는 약 5% w/w 내지 약 10% w/w의 농도로 추가로 포함하는, 방법.
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 겔, 히드로겔, 크림, 연고, 로션, 스프레이, 샴푸, 패치 또는 발포체인, 방법.
제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제가 상기 조성물에 부분적으로 또는 전체적으로 가용화되는, 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제가 에로티닙 히드로클로라이드이고 상기 조성물이 국소 겔로서 제형화되는, 방법.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.75% w/w 에로티닙 히드로클로라이드 및 약 10% 내지 약 98% w/w의 적어도 하나의 침투 촉진제를 포함하고, 상기 조성물이 겔로서 제형화되는, 방법.
제31항에 있어서, 약 0.75% w/w 에로티닙 히드로클로라이드, 약 70% w/w DMSO, 약 25% 프로필렌 글리콜, 약 0.5% w/w 2-페녹시에탄올, 약 0.25% w/w 메틸파라벤 및 약 3% w/w 카르보폴 980을 포함하고, 상기 조성물이 겔로서 제형화되는, 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제 및 상기 적어도 하나의 추가 활성제가 추가적 효과 또는 상승적 효과를 나타내는, 방법.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 적어도 하나의 EGFR 억제제를 포함하는 조성물의 국소 투여에 의한 PPK의 치료, 예방 또는 완화가 동일한 EGFR 억제제 양의 전신 투여에 비해 피부 부작용을 유발하지 않거나 피부 부작용을 감소시키는, 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPK가 획득되거나 유전되는, 방법.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PPK가 흩어진, 국소적인, 줄무늬의 또는 점상의(punctate) PPK인, 방법.
제36항에 있어서, 상기 점상의 PPK가 제1형 점상 손발바닥각피증 PPPK-1)인, 방법.