KR20220095106A - 산화철 자성 입자 - Google Patents

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KR20220095106A
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장형석
류지영
박용선
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주식회사 지티아이바이오사이언스
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Abstract

본 발명은 산화철 및 MXn을 포함하는 산화철 자성 입자로서, 상기 M은 주기율표상 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속으로서 Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것인 산화철 자성 입자를 제공한다.

Description

산화철 자성 입자{IRON OXIDE MAGNETIC PARTICLES}
본 발명은 산화철 자성 입자에 관한 것이다.
자성 입자는 세포 표지, 자기공명영상(magnetic resonance imaging, MRI), 약물 전달, 발열요법을 포함하는 생체의학 분야에서 널리 이용되어 왔다. 다양한 종류의 자성 입자 중에서 초상자성 산화철 자성 입자는 높은 자성 감수율과 초상자성 때문에, 생체의약 분야에서 폭넓게 연구되어 왔다.
또한, 자성 입자는 방사선 또는 자기장을 가하게 되면 열을 발생시키는 특징을 가지므로, 자기공명영상장치(MRI)의 조영제나, 나노메디슨 분야에서의 약물 전달을 위한 자기 캐리어(magnetic carrier), 자기 또는 방사선 기반 온열 치료 등에 사용될 수도 있다.
영상 진단 분야에서 산화철은 초상자성 조영제로서, 음성 조영제로 제안되고 있다. 그러나, 산화철 입자는 소수성 인력이 강하여 서로 응집이 잘 일어나 클러스트를 형성하거나, 생체 환경에 노출되면 빠르게 생분해가 일어날 수 있다. 또한, 산화철 입자는 그 구조가 충분히 안정하지 않으면 본래 구조가 변해서 자기적인 특성이 변할 수 있고, 독성을 가질 수 있다. 반면, 요오드는 양성 조영제로서 제안되는데, 조영 효과를 높이기 위해 고농도로 사용하는 경우 간/신장 독성이 발생하는 문제로 조영 매질의 부피당 함량을 높이는 제형화 기술을 도입하고 있기도 하다.
한편, 기존 암 치료 방법의 한계점들을 보완하기 위하여 방사선 또는 전자기장 기반의 온열 치료가 제안되고 있다(Wust et al. Lancet Oncology, 2002, 3:487-497). 암 세포의 고유한 특성 중 하나는 열 적응 능력이 정상 세포에 비해 현저히 떨어진다는 것이다. 온열 치료법은 이처럼 정상 세포와 암 세포의 열 감수성 차이를 이용하여 암 조직 및 주변의 온도를 약 40 내지 43
Figure pat00001
로 올려 암 세포를 선택적으로 사멸시키는 항암요법이다. 암 세포 주변에 자성 입자를 주입하여 외부에서 자기장을 걸어주면 자성 입자에서 열이 발생하여 짧은 시간에 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 자기장은 피부 조직에 의해 영향을 받지 않아 침투 깊이의 제한이 없기 때문에 자성 입자가 신체 내 암 조직에 축적되어 있을 때에 선택적으로 열을 가할 수 있다. 따라서 자성 입자를 이용한 온열 치료 연구는 많은 관심을 받아왔다.
온열 치료용 자성 입자로서도 산화철 자성 입자가 주로 사용된다. 산화철 자성 입자는 사용되는 운동량만큼의 에너지가 열로써 전환되어 방출되는 간접 밴드갭(indirect band gap)을 갖는 물질이기 때문이다. 그 중 Fe3O4 (마그네타이트) 또는 a-Fe (페라이트)계 자성 입자는 생체적합성, 열 유도능력, 화학적 안정성 및 특유의 자기적 특성을 가지고 있다. 이러한 특성 때문에 산화철 자성 입자의 온열 치료를 위한 자기 발열체로서 연구가 현재 활발히 진행되고 있으며, 미국 FDA에서 의료용으로 승인된 바도 있다. 그런데, 산화철 자성 입자 중, Fe3O4 입자는 나노 사이즈로서 그 결정상이 주변 환경의 조건에 따라 α-Fe2O3, γ-Fe3O3등으로 쉽게 변하고, 이에 따라 발열 특성과 그 자기적 특성이 변하여 열 생성 능력이 감소한다는 단점이 있다. 다른 물질로서는 Co, Ni, Mg 계열의 MFe2O4(M=Co,Ni,Mg) 입자에 대한 연구가 진행되고 있으나, 이 역시 낮은 발열 온도로 인해 생체 내부에 적용이 어렵다는 단점이 있다.
Wust et al. Lancet Oncology, 2002, 3:487-497.
본 발명이 해결하고자 하는 과제는 다양한 분야에 이용할 수 있는 산화철 자성 입자를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 산화철 및 MXn을 포함하는 산화철 자성 입자로서, 상기 M은 주기율표상 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속으로서 Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것인 산화철 자성 입자를 제공한다.
본 발명의 산화철 자성 입자는 방사선, 자기장 및 전파와 같은 외부에서 유입되는 자극에 높은 반응성을 가질 수 있다.
또한, 상기 산화철 자성 입자가 포함된 조영제를 이용하여 다양한 영상 진단 기기에 적용할 수 있고, 적은 용량을 투여하여 충분한 영상을 얻을 수 있다.
본 발명의 산화철 자성 입자는 산화철과 5d 오비탈에 전자를 포함하는 전이금속 원소-할로겐 화합물 간에 형성된 결합에 의해 높은 구조적 안정성을 가질 수 있다.
이하, 본 발명의 다양한 실시예가 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 본 발명은 특정 실시예에 대해 한정되지 아니며, 본 발명의 실시예들의 다양한 변경(Modification), 균등물(Equivalent) 및/또는 대체물(Alternative)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 도면의 설명과 관련하여, 유사한 구성요소에 대해서는 유사한 참조 부호가 사용될 수 있다.
본 문서에서, "가진다", "가질 수 있다", "포함한다", 또는 "포함할 수 있다" 등의 표현은 해당 특징(예: 수치, 기능, 동작, 또는 부품 등의 구성요소)의 존재를 가리키며, 추가적인 특징의 존재를 배제하지 않는다.
본 문서에서, "A 또는 B", "A 또는/및 B 중 적어도 하나", 또는 "A 또는/및 B 중 하나 또는 그 이상" 등의 표현은 함께 나열된 항목들의 모든 가능한 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, "A 또는 B", "A 및 B 중 적어도 하나", 또는 "A 또는 B 중 적어도 하나"는, (1) 적어도 하나의 A를 포함, (2) 적어도 하나의 B를 포함, 또는 (3) 적어도 하나의 A 및 적어도 하나의 B 모두를 포함하는 경우를 모두 지칭할 수 있다.
본 문서에서 사용된 표현 "~하도록 구성된(또는 설정된)(Configured to)"은 상황에 따라, 예를 들면, "~에 적합한(Suitable for)", "~하는 능력을 가지는(Having the capacity to)", "~하도록 설계된(Designed to)", "~하도록 변경된(Adapted to)", "~하도록 만들어진(Made to)", 또는 "~를 할 수 있는(Capable of)"과 바꾸어 사용될 수 있다. 용어 "~하도록 구성(또는 설정)된"은 "특별히 설계된(Specifically designed to)"것 만을 반드시 의미하지는 않는다.
본 문서에서 사용된 용어들은 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 다른 실시예의 범위를 한정하려는 의도가 아닐 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함할 수 있다. 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 용어들은 본 문서에 기재된 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가질 수 있다. 본 문서에 사용된 용어들 중 일반적인 사전에 정의된 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 동일 또는 유사한 의미로 해석될 수 있으며, 본 문서에서 명백하게 정의되지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다. 경우에 따라서, 본 문서에서 정의된 용어일지라도 본 문서의 실시예들을 배제하도록 해석될 수 없다.
본 문서에 개시된 실시예는 개시된, 기술 내용의 설명 및 이해를 위해 제시된 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 따라서, 본 문서의 범위는, 본 발명의 기술적 사상에 근거한 모든 변경 또는 다양한 다른 실시예를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
이하, 본 발명의 바람직한 실시 예를 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예의 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일부 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 개시의 일 측면에 있어서, 용어 "약"은 구체적 수치에 포함되는 제조 공정상의 오차나 본 개시의 기술적 사상의 범주에 들어가는 약간의 수치 조정을 포함하는 의도로 사용되었다. 예를 들어, 용어 "약"은 그것이 지칭하는 값의 ±10％, 일 측면에서 ±5％, 또 다른 측면에서 ±2％의 범위를 의미한다.
이하에서는 본 발명에 대하여, 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 산화철 자성 입자는, 산화철 및 MXn을 포함하는 산화철 자성 입자로서, 상기 M은 주기율표상 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속으로서 Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수이다.
용어 "산화철"은 철의 산화물로서, 예를 들어, 산화철은 Fe13O19, Fe3O4(magnetite), γ-Fe2O3(maghemite) 및 α-Fe2O3(hematite), β-Fe2O3(beta phase), ε-Fe2O3 (epsilon phase), FeO (Wstite), FeO2 (Iron Dioxide), Fe4O5, Fe5O6, Fe5O7, Fe25O32, 페라이트계(Ferrite type) 및 델라포시트(Delafossite)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
상기 산화철 자성 입자는, 구체적으로 산화철 입자에 MXn가 포함되어 있는 입자로서 자성을 갖고, 비교적 낮은 교류 자기장의 세기 및/또는 낮은 주파수를 가지는 자기장 또는 각종 방사선 조건 하에서 산화철의 조영 효과를 증폭시킬 수 있다.
또한, 상기 X는 X의 방사성 동위원소 또는 X의 방사성 동위원소들의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다. 구체적으로, 1종 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수(mass number)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 화합물을 지칭한다. 본 발명의 화합물에 포함하기에 적합한 동위원소의 예는 불소의 동위원소, 예를 들어, 18F; 염소의 동위원소, 예를 들어, 36Cl; 브롬의 동위원소, 예를 들어 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br; 및 요오드의 동위원소, 예를 들어 123I, 124I, 125I 및 131I이 단독 또는 혼합되어 포함하는 것을 말한다.
또한, 상기 MXn은 HfF4, HfCl4, HfBr4, 및 HfI4로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 따르면, 산화철 입자에 MXn가 포함되어 있다는 의미는, 산화철 입자와 MXn간에 물리적 또는 화학적 결합이 형성된 것일 수 있다. 구체적으로는 산화철 입자 사이에 MXn가 배치되는 것일 수 있고, 수소결합을 통하여 산화철과 MXn이 결합되어 있는 것일수도 있으며, 상기 MXn를 산화철 코어 표면에 일반적인 코팅 방식을 도입하여 형성하거나, 확산 공정 또는 이온 주입 공정과 같은 도핑(doping) 방식을 도입하여 형성하거나, 쉘 구조를 형성할 수 있도록 MXn 내부에 산화철 결정핵을 형성시키는 것을 포함하는 것일 수 있다.
상기 산화철 자성 입자는 0.1㎚ 내지 1㎛의 평균입자경(d50)을 가지는 것일 수 있다. 상기 산화철 자성 입자의 크기가 0.1 ㎚ 내지 100 ㎚의 평균입자경(d50)을 가지는 경우에는 조영제, 항암제, 온열 치료제, 방사선 치료제의 구성요소로서 이용될 수 있으며, 상기 산화철 자성 입자의 크기가 100 ㎚를 초과하는 경우에는 다양한 생체외(in vitro) 의료 분야에 적용할 수 있다.
본 발명에 이용되는 상기 M은 주기율표상 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속은 원자번호　72번 하프늄(Hf)부터 80번 수은(Hg)까지의 9개 원소를 말한다. 단단한 금속 성분이며 다른 금속 원소들과 합금을 잘 이룰 수 있다. 　화합물을 이루는 경우에는 대부분 상자성(常磁性)을 띤다. 또 유색화합물이 많고, 착물(錯物)을 만들기 쉬우며, 주기율표 상의 양 옆 족(族)과 유사성이 있다. 원자 오비탈의 d-구역에 전자가 배치된다.
이를 본 발명의 산화철 자성 입자에 적용하게 되면, 할라이드(Halide) 계열의 리간드를 가지는 전이금속의 형태로 산화철에 결합하게 되어 자기장 또는 강한 주파수에도 입자가 분해되지 않아 인체에 적용하더라도 분해되지 않는 안정성을 확보할 수 있다. 또한 본 발명에 따르면, 산화철에 Cu, 란타넘족과 같은 금속 양이온들을 포함함으로써, 자기 특성을 강화할 수도 있다.
본 발명의 다른 실시예에 의하면, 상기 산화철 자성 입자는 중원자-할로겐 화합물을 더 포함할 수 있다. 용어 "중원자"는 예컨대, Mn, Co, Cu, Se, Sr, Mo, Ru, Rh, Pd, Ag, Cd, Sn, Ba, Tl, Pb와 같은, B(보론)보다 더 무거운(heavier) 원자들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로는, CuF, CuCl, CuBr 및 CuI로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것일 수 있다.
추측컨데, 상기 산화철에 본 발명에 따른 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속-할로겐 화합물이 포함될 경우, 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속-할로겐 화합물이 1차 입자로서 상기 산화철에 배치되고, 간극(공공·세공)을 가질 수 있다. 그리고, 상대적으로 1차 입자보다 크기가 작은 상기 중원자-할로겐 화합물이 2차 입자로서 상기 산화철에 배치되면, 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속-할로겐 화합물로 이루어진 1차 입자 간의 간극을 메꿀 수 있어서 입자의 팽창·수축에 의한 왜곡을 완충하여 흡수할 수 있다. 그 때문에, 산화철 자성 입자의 파괴나 결정 파괴가 일어나기 어려워지고, 그 결과 할로겐 화합물이 입자로부터 분리되기 어려워져서, 결과적으로는 산화철 자성 입자의 안정성을 향상시킬 수 있다고 보여진다.
상기 산화철 자성 입자에 포함되는 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속-할로겐 화합물과 중원자-할로겐 화합물의 중량비는 1: 0.2 내지 1:1.5일 수 있다. 상기 범위 내로 포함되는 것이 가장 효율적으로 입자의 간극을 메꿀 수 있어서, 팽창·수축에 의한 왜곡을 완충하여 흡수할 수 있는 효과를 우수하게 확보할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 산화철 자성 입자는 상기 산화철 입자 표면의 적어도 일부분이 친수성 고분자로 코팅된 것일 수 있다. 상기 친수성 고분자는 일 구체예에 따른 산화철 자성 입자의 물에 대한 용해도를 증가시키고 안정화를 높이거나, 암 세포와 같은 특정 세포에 대한 표적화 또는 침투력을 증진시키기 위해 도입할 수 있다. 이러한 친수성 고분자는 생체 적합성을 갖는 것이 바람직할 수 있고, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌아민, 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴산, 폴리말레산 무수물, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아민, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 인산-폴리에틸렌글리콜, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌옥시드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 녹말, 덱스트란 유도체, 술폰산아마노산, 술폰산펩티드, 실리카 및 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 필요에 따라, 암 세포를 표적하는 경우, 상기 친수성 고분자로 엽산, 트랜스페린(transferrin) 또는 RGD를 포함하는 펩타이드 또는 단백질을 사용할 수 있고, 세포에 대한 침투력을 증진시키기 위해 히알루로니데이즈 또는 콜라게네이즈를 사용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서, 상기 산화철은 탄소수 4 내지 25의 지방족 탄화수소산염 및 아민계 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물과 철의 복합체로부터 유래되는 것일 수 있다. 상기 탄소수 4 내지 25의 지방족 탄화수소산염의 예로서는, 부티르산염, 길초산염, 카프로산염, 에난트산염, 카프릴산, 펠라르곤산염, 카프르산염, 라우르산염, 미리스트산염, 펜타데실산염, 아세트산염, 팔미트산염, 팔미톨레산염, 마르가르산염, 스테아르산염,　올레산염, 박센산염, 리놀레산염, (9,12,15)-리놀렌산염, (6,9,12)-리놀렌산염, 엘레오스테아르산염, 튜베르큘로스테아르산염, 라키드산염, 아라키돈산염, 베헨산염, 리그노세르산염, 네르본산염, 세로트산염, 몬탄산염, 멜리스산염 및 1 개 이상의 아미노산을 포함하는 펩티드염으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 이들　화합물을 단독 또는 2종 이상의 혼합산염의 형태로 사용할 수도 있다.
상기 탄소수 4 내지 25의 지방족 탄화수소산염의 금속 성분은 칼슘, 나트륨, 칼륨 및 마그네슘으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
상기 아민계 화합물의 예로서는, 메틸아민, 에틸아민, 프로필 아민, 이소프로필아민, 부틸아민, 아밀아민, 헥실아민, 옥틸아민, 2-에틸헥실아민, 노닐아민, 데실아민, 라우릴 아민, 펜타데실아민, 세틸아민, 스테아릴아민 및 사이클로헥실아민, 다이메틸아민, 다이에틸아민, 다이프로필아민, 다이이소프로필아민, 다이부틸아민, 다이아밀아민, 다이옥틸아민, 다이(2-에틸 헥실)아민, 다이데실아민, 다이라우릴아민, 다이세틸아민, 다이스테아릴아민, 메틸스테아릴아민, 에틸스테아릴 아민 및 부틸스테아릴아민, 트라이에틸아민, 트라이아밀아민, 트라이헥실아민 및 트라이옥틸아민, 트라이알릴아민 및 올레일아민, 라우릴아닐린, 스테아릴아닐린, 트라이페닐아민, N,N-다이메틸아닐린 및 다이메틸벤질아닐린, 모노에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 다이메틸아미노에탄올, 다이에틸렌트라이아민, 트라이에틸렌테트라민, 테트라에틸렌펜타아민, 벤질아민, 다이에틸아미노프로필아민, 자일릴렌다이아민 (xylylenediamine), 에틸렌다이아민, 헥사메틸렌다이아민, 도데카메틸렌다이아민, 다이메틸에틸렌다이아민, 트라이에틸렌다이아민, 구아니딘, 다이페닐구아니딘, N,N,N',N'-테트라메틸-1,3-부탄다이아민, N,N,N',N'-테트라 메틸에틸렌다이아민, 2,4,6-트리스(다이메틸아미노메틸)페놀, 모르폴린, N-메틸모르폴린, 2-에틸-4-메틸이미다졸 및 1,8-다이아자비사이클로 (5,4,0)운데센-7(DBU)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 산화철 자성 입자는 상기 MXn의 mol%를, 지방족 탄화수소 및 지방족-아민으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물과 철의 복합체 대비 약 1 내지 13 mol%, 바람직하게는 약 1 내지 8 mol%로 조절하여 제조할 수 있다.
일 구체예에서, 상기 산화철 자성 입자는 산화철을 기준으로 MXn이 중량비로서, 1:0.005 내지 0.06, 바람직하게는 1: 0.01 내지 0.06의 비율로 포함되는 것일 수 있다. 상기 비율은 금속 함유량 분석 장비인 (Inductively coupled plasma) Mass Spectroscopy를 이용하여 측정할 수 있다. 본 발명의 산화철 자성 입자에서 MXn이 상기 범위 내로 포함됨으로써, 우수한 비손실력을 확보할 수 있고, 외부 교류 자기장 하 또는 방사선 조사 시 높은 온도변화를 확보할 수도 있다.
상기와 같은 산화철 자성 입자는 방사선, 자기장 및 전파와 같은 외부에서 유입되는 자극에 높은 반응성을 가지면서도 높은 비손실력을 확보할 수 있어서, 후술하는 온열 치료에 효과적으로 이용할 수 있다.
추측컨대, 본 발명의 MXn과 같은 화합물의 경우, 자성체인 산화철과 결합하여 자화(magnetization) 되는 강도를 올려줄 뿐 아니라, 화합물이 흡수할 수 있는 전자기장 에너지의 크기 또는 총량을 상승시킴으로써, 최종 산화철 기반 자성 입자에서 방출하는 열에너지의 양을 상승시킬 수 있게 된다. 이는 기존 고주파 (200 kHz 이상) 영역대 뿐만 아니라, 상대적으로 낮은 저주파와 중주파 (50Hz ~200kHz) 대역의 전자기장 에너지 환경에서도, 기존 산화철 기반 자성 입자 대비 높은 열에너지 방출(전환) 효율 (ILP: Intrinsic loss power)을 개선 또는 상승시킬 수 있다.
또한, 상기 산화철 자성 입자가 포함된 조영제를 이용하여 다양한 영상 진단 기기에 적용할 수 있고, 적은 용량을 투여하여 충분한 영상을 얻을 수 있다.
나아가, 산화철과 MXn 화합물 간에 형성된 결합에 의해 높은 구조적 안정성을 가지기 때문에, 각 구성 성분에 의해 발생할 수 있는 부작용 우려가 없고 독성이 낮아 안전하게 인체에 적용할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 산화철 자성 입자는 암세포 사멸을 위한 방사선 치료 또는 온열 치료의 용도로서 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 산화철 자성 입자는 자성을 갖고 있어서 자기적 성질을 이용한 진단법에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명은 (a) 암 의심 환자에게 상기 산화철 자성 입자를 포함하는 조성물을 투여하는 단계 및 (b) 자기공명장치를 이용하여 상기 환자에 투입된 자성 입자의 존재 유무를 검출하는 단계를 포함하는, 암 진단 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 자성 입자를 투여하면, 예를 들어, MRI T1- 및 T2-weighed 이미지에서 병변과 정상조직과의 대조도가 명백하게 증강되어 가시화되는 조영 효과를 확인할 수 있다. 본 발명의 산화철 자성 입자를 투여하면 별도의 추가적인 조영제 투여 없이도 암 진단을 할 수 있기 때문에, 본 발명의 산화철 자성 입자로 암의 진단과 치료를 동시에 수행할 수 있다.
본 발명의 산화철 자성 입자에 암 세포 표적화 물질 또는 침투력 증진 물질이 결합되어 있는 경우, 외부 교류 자기장 하 또는 방사선 조사하에 열 진단 및 치료를 보다 효율적으로 수행할 수 있다.
상기 조영제 조성물에 이용되는 산화철 자성 입자는, 조영제 조성물 전체 대비 산화철 자성 입자가 0.1 내지 15 중량%, 1 내지 15 중량%, 1 내지 10 중량%, 3 내지 10 중량%, 또는 4 내지 8 중량%로 포함될 수 있다.
상술한 범위 내로 산화철 자성 입자가 포함됨으로써, 체내에 산화철 자성 입자가 축적되지 않고 체외로 배출되어 조영제로서의 독성을 현저하게 감소시킬 수 있다.
일 구체예에서, 상기 조영제는 1 kHz 내지 1 MHz 이하의 주파수 또는 20 Oe(1.6 kA/m) 내지 200 Oe (16 kA/m) 이하의 세기를 갖는 자기장에서 조영 효과(contrast effect)를 나타낼 수 있다. 상기 조영제를 개체에 투여한 다음 조사하는 교류 자기장은 1 kHz 내지 1 MHz의 주파수, 또는 30 kHz 내지 120 kHz의 주파수를 갖는 것일 수 있다. 일반적으로, 단일항에서 삼중항으로 스핀 상태를 전환시키기 위해서는 1 MHz 이상의 교류 자기장을 인가해주어야 하나, 본 발명의 경우 수십 내지 수백 kHz의 교류 자기장 하에서도 삼중항 전이가 가능하다. 또한 교류 자기장은 20 Oe(1.6 kA/m) 내지 200 Oe(16.0 kA/m), 80 Oe(6.4 kA/m) 내지 160 Oe(12.7 kA/m), 또는 140 Oe(11.1 kA/m)의 자기장 세기를 갖는 것일 수 있다. 일 구체예에 따른 조영제는 기존 고에너지 방식과는 달리 비교적 인체에 무해한 낮은 자기장의 세기 및/또는 주파수의 교류 자기장에서도 사용될 수 있다는 점에서 유용하다.
본 발명의 조영제는 영상 진단을 위해 적용할 수 있는 기기에 대해 제한이 없는 특징을 갖는다. 본 발명의 조영제는 음성 조영제 및 양성 조영제 성분을 모두 갖기 때문에, 높은 대조도를 가져 우수한 조영 효과를 나타낸다. 본 발명의 산화철 조영제는, 종래의 요오드 기반 (Iohexol또는 Iopamidol) 또는 금나노 CT 조영제들 보다 높은 방사선흡수 HU(hounsfield unit) 값 및 CT 조영효과를 보여준다. 기존 요오드 기반 조영제의 경우 647 mg/ml 기준, 3000 HU (1mg 기준 4.6 HU), 금나노입자의 경우 1mg 기준 약 5~50 HU 값이라고 보고되어 있다. 반면에, 본 발명의 산화철 자성 입자의 경우, 1mg 기준 약 50~100HU값을 보여준다.
본 발명은 CT조영 효과뿐만 아니라 X-선 영상, MRI(Magnetic Resonance Imaging), US, 광학적 영상, SPECT(Single Photon Emission Computed Tomography), PET(Positron Emission Tomography), MPI (Magnetic Particle Imaging), 평판 영상, 및 경직형, 가요성 또는 캡슐 내시경검사 등에 응용이 가능하다. 본 발명에 따른 산화철 자성 입자는 다양한 기기에 제한을 받지 않고 이용될 수 있으므로, 예를 들면, 환자가 1회의 조영제를 투여 후에 한 번에 여러 기기의 검사를 받을 수 있어, 종래 기기에 따라서 다른 조영제를 투입해야 하는 불필요한 시간을 줄일 수 있다. 예를 들어, CT 검사와 MRI 검사를 가까운 시간 내에 진행해야 하는 경우, CT용 조영제가 MRI용 조영제와 개체의 체내에 섞이게 되면서 검사 결과를 불명확하게 할 수 있고, 개체가 매번 검사 마다 다른 조영제를 투여 받게 되면서 독성을 유발할 확률이 높아진다. 그러나, 본 발명의 조영제는 다양한 기기에 복합적으로 적용 가능하므로 이러한 불편함을 감소시킬 수 있다.
다른 양상은, 일 구체예에 따른 조영제를 포함하는 암 진단용 조성물을 제공한다.
상기 암은 위암, 폐암, 흑색종, 자궁암, 유방암, 난소암, 간암, 담도암, 담낭암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 직장암, 대장암, 자궁경부암, 뇌암, 골암, 피부암, 혈액암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 부갑상선암, 또는 요관암일 수 있다.
상기 암 진단용 조성물은 경구 또는 비경구 방식으로 개체에 투여될 수 있고, 각 투여에 적합하도록 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 레밍턴 저서(Remington's Pharmaceutical Sciences 19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 암 진단용 조성물이 경구 방식으로 투여되는 경우, 정제, 캡슐제, 환제, 과립제와 같은 고형 제제 또는 액제, 현탁제와 같은 액상 제제로 투여될 수 있다.
상기 암 진단용 조성물이 비경구 방식으로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 병변내 주입, 종양내 주입 등으로 투여될 수 있다.
상기 암 진단용 조성물이 액상으로서 경구 또는 비경구 투여되는 경우, 등장성 염화나트륨 용액, 한스 용액(Hank's solution), 링거 용액(Ringer's solution)과 같이 통상적으로 알려진 용매를 이용하여 수용성 용액 또는 현탁액으로 제조될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 암 진단용 조성물은 동시에 암을 치료하기 위한 것일 수 있다.
상기 언급한 바와 같이 본 발명의 조영제는 온열 치료로 암 세포를 사멸시킬 수 있다. 용어 "온열 치료"는 신체 조직을 정상체온보다 높은 온도에 노출시킴으로써 암세포를 비롯한 병변 세포를 사멸시키거나 또는 이들 세포가 방사선 치료나 항암제 등에 대해 더 높은 민감성을 가지도록 하는 것을 의미한다. 암 온열 치료로는, 방사선치료/약물요법과 병용하여 암 치료 효과를 높여 주는 전신온열 치료가 있고, 목표로 하는 고형암에 자성 입자를 주입하고 외부 교류 자기장을 가하여 암 세포를 사멸시키는 국부온열 치료가 있다.
이와 같이 온열 치료법은 암 세포를 선택적으로 사멸시킬 수 있어 부작용을 낮춘다는 장점이 있으나, 기존의 자성 입자를 기반으로 하는 온열 치료 기술에서는 외부 교류 자기장에 의한 입자 자체의 발열량이 낮고 그 지속성이 제한적이란 문제점이 있어 온열 치료의 한계점이 지적되어 왔다. 기존에는 이러한 문제점을 해결하기 위해서 아래의 두 가지 방법을 사용하였다:
(a) 입자의 발열 현상을 증가시키기 위해서 외부 교류 자기장의 세기 또는 주파수를 높이는 방법, 또는
(b) 생체 내에 주입시키는 입자의 농도를 높이는 방법.
그러나 (a) 외부 교류 자기장의 세기 또는 주파수를 높이는 방법은 피부 주위에 붉은 반점, 지방이 많은 부위에는 약간의 화상, 상처, 염증, 괴사 등이 나타나도록 할 수 있고, 암 조직뿐 아니라 정상 조직 세포를 손상시키거나 면역력을 낮추는 결과를 초래하기도 한다. 또한, 이러한 방법은 인체 유해성으로 인한 부작용을 피할 수 없기 때문에 임산부, 심한 염증 환자, 심장박동기를 식생한 환자, 흉수 및 복수가 심한 환자들에게는 사용이 금지되고 있다. 그 대안으로서 (b) 생체 내에 주입시키는 입자의 농도를 높이는 방법은 체내에 입자가 축적될 확률을 증가시키며, 입자 표면의 화학 조성으로 인한 독성 문제가 발생하기도 한다.
그러나, 본 발명에 산화철 자성 입자는 할로겐기에 의한 유전율 또는 전자 축전용량 차이에 의한 산화철 내부 양자효율 증폭 효과로 인해, 외부 교류 자기장 또는 방사선 장비를 이용한 온열 치료법에 사용될 때 효율적인 열 발생의 결과를 가져온다. 이에 따라 생체 투입하는 입자의 농도를 기존 산화철 기반 입자 대비 획기적으로 낮춰 줄 수 있게 되고, 이로 인해 생체 축적량 및 독성의 문제도 대폭 개선할 수 있게 된다. 결론적으로, 본 발명은 산화철 자성 입자의 생체적합성, 화학적 안정성, 자기적 특성의 이점에도 불구하고 낮은 발열량으로 인해 사용이 제한되었던 종래 기술의 단점을 획기적으로 극복할 수 있게 되었다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

Claims (11)

  1. 산화철 및 MXn을 포함하는 산화철 자성 입자로서,
    상기 M은 주기율표상 5d 오비탈에 전자가 포함되는 전이금속으로서 Hf, Ta, W, Re, Os, Ir, Pt, Au, Hg로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하고, 상기 X는 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하며, 상기 n은 1 내지 6의 정수인 것인 산화철 자성 입자.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 X는 X의 방사성 동위원소 또는 X의 방사성 동위원소들의 혼합물을 포함하는 것인 산화철 자성 입자.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철 입자 표면의 적어도 일부분이 친수성 고분자로 추가로 코팅되어 복합체를 형성하는 것인 산화철 자성 입자.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철의 전구체는 탄소수 4 내지 25의 지방족 탄화수소산염 및 아민계 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 화합물과 철의 복합체로부터 유래된 것인 산화철 자성 입자.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철은 Fe13O19, Fe3O4(magnetite), γ-Fe2O3(maghemite) 및 α-Fe2O3(hematite), β-Fe2O3(beta phase), ε-Fe2O3 (epsilon phase), FeO (Wstite), FeO2 (Iron Dioxide), Fe4O5, Fe5O6, Fe5O7, Fe25O32, 페라이트계(Ferrite type) 및 델라포시트(Delafossite)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 산화철 자성 입자.
  6. 청구항 3에 있어서,
    상기 친수성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌아민, 폴리에틸렌이민, 폴리아크릴산, 폴리말레산 무수물, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 아민, 폴리아크릴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 인산-폴리에틸렌글리콜, 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리트리메틸렌 카보네이트, 폴리디옥사논, 폴리프로필렌옥시드, 폴리히드록시에틸메타크릴레이트, 녹말, 덱스트란 유도체, 술폰산아미노산, 술폰산펩티드, 실리카 및 폴리펩티드로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상을 포함하는 것인 산화철 자성 입자.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철 자성 입자는 산화철을 기준으로 MXn이 중량비로서 1 : 0.005 내지 0.1의 비율로 포함되는 것인 산화철 자성 입자.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 입자는 지름이 0.1 nm 내지 1000 nm인 것인 산화철 자성 입자.
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철 자성 입자는 1 kHz 내지 1 MHz의 주파수에서 사용되는 것인 산화철 자성 입자.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철 자성 입자는 20 Oe(1.6 kA/m) 내지 200 Oe(16.0 kA/m)의 세기를 갖는 자기장에서 사용되는 것인 산화철 자성 입자.
  11. 청구항 1에 있어서,
    상기 산화철 자성 입자는 방사선에서 사용되는 것인 산화철 자성 입자.
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