KR20220090725A - 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 포함하는 투명한 안과용 조성물 - Google Patents

플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 포함하는 투명한 안과용 조성물 Download PDF

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fluorometholone acetate
ophthalmic composition
olopatadine hydrochloride
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김영환
오준교
조재민
이동일
박찬이
김배영
이은경
추슬비
최용원
김현준
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Abstract

본 발명은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 안과용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 각 단일성분을 투여한 경우와 비교하여 결막염의 결막부종, 충혈 및 염증 대해 상대적으로 현저히 우수한 효과를 가지며, 이를 제형화한 본 발명의 안과용 조성물은 가용화제로서 히드록시프로필감마덱스트린, 안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 특정 농도로 포함함으로써 성상이 투명하고 장기 보관시 안정성을 나타내며 복약순응도가 향상된 우수한 효과를 나타낸다.

Description

플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 포함하는 투명한 안과용 조성물 {Transparent ophthalmic composition comprising fluorometholone acetate and olopatadine HCl}
본 발명은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 및 안과용 조성물에 관한 것이다.
결막염은 세균, 바이러스 등의 미생물이나 꽃가루, 화학자극 등 환경적 요인에 의해 발생하는 결막의 염증상태로서 가장 일반적으로 발병되는 안질환이며, 보통은 잘 치유되나 경우에 따라서는 치명적이어서 조직손상에 의한 실명까지 초래할 수 있다. 주요 증상으로 눈에 심한 가려움증과 이물감, 점액성 분비물, 눈부심, 눈물 흘림, 결막충혈 등을 보이고, 특히 급성 발작시에는 결막이 충혈되고 우윳빛을 띠면서 아주 심하게 붓는 결막부종이 수반되는 경우도 있다.
플루오로메톨론 아세테이트는 코르티코 스테로이드이고, 올로파타딘 염산염은 항히스타민제로서 각각 결막염 치료에 사용되나, 이들을 병용으로 사용할 경우 상승효과가 나타난다는 점에 대해서는 보고된바 없다. 한편, 본 발명자들은 대한민국 등록특허공보 제10-1841902호에서 플루오로메톨론 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 투명 점안제를 개발하여 공개한바 있으나, 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 함유하는 안과용 조성물은 현재까지 알려진바 없다.
이러한 배경 하에, 본 발명자들은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 병용 투여한 경우 결막부종 등을 수반하는 심각한 수준의 결막염에서 예상치 못한 상승효과가 있음을 확인하였고, 아울러 이들 모두를 유효성분으로 포함하는 투명한 성상의 안정성이 우수한 안과용 조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은, 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은, 플루오로메톨론 아세테이트 0.08 % (w/v) 내지 0.12 % (w/v) 및 올로파타딘 염산염 0.09 % (w/v) 내지 0.13 % (w/v)를 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물로서, 가용화제로서 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 2 % (w/v) 내지 4 % (w/v)로 포함하고, 안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 0.01 % (w/v) 이상 포함하는 것을 특징으로 하는, 안과용 조성물을 제공하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는, 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이다.
플루오로메톨론 아세테이트 (Fluorometholone acetate)는 [(6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S,17R)-17-아세틸-9-플루오로-11-하이드록시-6,10,13-트리메틸-3-옥소-6,7,8,11,12,14,15,16-옥타하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]아세테이트로도 명명되며, 세포질 글루코코르티코이드 수용체와의 상호작용을 시작으로 글루코코르티코이드 수용체 매개 유전자 발현을 활성화시킨다. 다형핵 백혈구의 유주를 억제하여 면역억제 및 증가된 모세혈관 투과성을 감소시켜 혈관 축소로 항염증작용을 하며, 안검 및 안구의 결막, 각막 및 안구 전방의 스테로이드 감수성의 염증성 질환을 대상으로 사용된다. 올로파타딘 (Olopatadine) 은 (Z)-11-(3-디메틸아미노프로필리덴)-6,11-디히드로디벤즈[b,e]옥세핀-2-아세트산으로도 명명되며, 히스타민의 H1 수용체들의 선택적 안타고니스트로, 알러지성 결막염 치료에 사용된다. 그러나 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 병용투여하였을 때 결막염 증상에 대하여 상승효과가 나타나는지 여부에 대해서는 아직까지 밝혀진바 없었다.
본 발명에서, 용어 "결막염"은 결막에 염증이 발생하는 모든 질환을 의미하며, 감염성 결막염, 알러지성 결막염뿐 아니라 외부환경요인에 의해 유발되는 결막염 등을 모두 포함한다.
본 발명에서 상기 결막염은 결막부종을 수반하는 것일 수 있고, 추가적으로 충혈 및 염증을 수반하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 결막염 유발 동물 모델에 병용하여 투여한 결과, 플루오로메톨론 아세테이트 또는 올로파타딘 염산염을 각각 투여한 경우에 비해 결막부종, 충혈, 염증 증상을 현저히 개선시키는 것을 확인하였다 (표 5, 표 6 및 도 1 내지 도 6). 이와 같은 결과로부터, 본 발명의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 결막부종 등을 수반하는 심각한 결막염에 대해서도 단일성분 투여 대비 예측할 수 없는 현저한 상승효과를 가진다는 것을 알 수 있다.
본 발명에서 상기 결막염은 결막조직에서 TNF-α (Tumor Necrosis Factor-α)가 과발현된 것일 수 있다. TNF-α는 활성화된 대식세포, CD4+ T-세포, NK 세포 등 면역세포에서 생산되는 염증성 사이토카인으로 면역세포의 조절을 통해 염증반응을 조절하는 역할을 한다. TNF-α는 일부 종양세포에 대하여 출혈성 괴사와 세포자연사를 유도하며, T-세포의 증식을 촉진하고, B-세포의 분화와 증식을 촉진하여 면역반응을 촉진하는 것으로 알려져 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 결막염 유발 동물모델의 결막 조직에서 TNF-α가 과발현되었으나, 플루오로메톨론 아세테이트 또는 올로파타딘 염산염을 각각 투여한 경우 TNF-α의 발현 수준이 감소되는 것을 확인하였으며, 놀랍게도 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 병용투여하였을 때 TNF-α의 발현이 정상 대조군 수준까지 완전히 떨어지는 것을 확인하였다 (표 7 및 도 7). 이와 같은 결과로부터, 본 발명의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 TNF-α가 과발현된 결막염 환자의 결막 조직에서 TNF-α의 발현을 정상 수준으로 회복시킴으로써 결막염에 대한 치료효과를 나타낼 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에서 용어, "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 결막염 질환의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말하며, "치료"는 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 결막염 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
상기 본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 대상에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 말하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있고, 구체적으로 비경구로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 약학적 조성물은 목적 또는 필요에 따라 당업계에서 사용되는 통상적인 방법, 투여 경로, 투여량에 따라 적절하게 개체에 투여될 수 있다. 투여 경로는 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 주입에는 안구, 피하, 복강 내, 폐 내, 비강 내, 근육 내, 정맥 내, 동맥 내 투여가 포함된다. 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 적절한 투여량 및 투여 횟수가 선택될 수 있으며, 실제로 투여되는 본 발명의 약학적 조성물의 양 및 투여 횟수는 치료하고자 하는 증상의 종류, 투여 경로, 성별, 건강 상태, 식이, 개체의 연령 및 체중, 및 질환의 중증도와 같은 다양한 인자에 의해 적절하게 결정될 수 있다. 본 발명에서의 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 용도에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 혈관 투과성 증가를 억제 또는 완화하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의약 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 다른 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다.
일례로, 본 발명에서 상기 플루오로메톨론 아세테이트는 0.08 % (w/v) 내지 0.12 % (w/v)로 투여되고, 상기 올로파타딘 염산염은 0.09 % (w/v) 내지 0.13 % (w/v)로 투여되는 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 하루 2 회 투여되는 것일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는 플루오로메톨론 아세테이트 0.100 % (w/v) 및 올로파티딘 염산염 0.111 % (w/v)를 병용하여 하루 2 회씩 투여함으로써 결막부종 등을 수반하는 심각한 수준의 결막염에서 현저한 치료 효과를 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있고, 구체적으로 비경구 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 점안제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 다른 하나의 양태는, 플루오로메톨론 아세테이트 0.08 % (w/v) 내지 0.12 % (w/v) 및 올로파타딘 염산염 0.09 % (w/v) 내지 0.13 % (w/v)를 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물이다.
플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염에 대해서는 상술한 바와 같다.
플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 각각 별개의 제제로 병용 투여할 경우 2 회에 걸쳐 투여해야 하므로 복약순응도가 떨어진다는 문제가 있다. 특히, 두 제제를 동시에 투여할 경우 먼저 점안한 약이 나중에 점안한 약에 의해 희석되거나 눈 밖으로 흘러나와 약물의 효력이 감소할 수 있기 때문에, 각 점안제의 효과를 온전히 달성하기 위해 1 제 투여 후 최소 5 분 이상 경과한 다음 2 제를 투여해야 하는 불편함이 있어, 두 성분을 모두 포함하여 1 회 투여만으로도 병용 투여한 것과 동등한 효과를 나타낼 수 있는 복합 제제의 개발 필요성이 있다. 따라서 본 발명자들은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 하는 복합 점안제로서 환자의 복약순응도가 향상되고 장기 보존시에도 안정성에 문제가 없는 안과용 조성물을 발명하고자 하였다.
또한, 플루오로메톨론 아세테이트는 난수용성의 특징을 가져 상업적으로 시판되어 있는 제품, 예컨대 FLAREXTM 및 TOBRASONETM는 모두 현탁 점안제로 제공되고 있다. 그러나 점안액은 제조시 전수검사를 하는 무균제제로서 현탁액의 경우 전수검사시 어려움이 있고, 시야 혼탁, 이물감 및 불쾌감을 초래하는 단점이 있으므로, 본 발명자들은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하면서 투명한 성상을 가지는 안과용 조성물을 발명하고자 하였다. 특히, 본 발명자들은 플루오로메톨론 아세테이트만을 유효성분으로 포함시켰을 때 투명한 성상을 보이는 제제 구성에 수용성으로 알려져 있는 올로파타딘 염산염을 단순히 첨가한 경우 불투명한 성상을 나타내는 것을 확인하였다. 이와 같이 제제의 성상은 유효성분이 난용성이냐 수용성이냐에 의해서만 결정되는 것이 아니고 유효성분의 조합, 제제 구성성분 및 각 구성의 함량에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하면서 동시에 성상 투명성 및 장기보존 안정성을 달성하기 위해, 가용화제로서 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 2 % (w/v) 내지 4 % (w/v)로 포함하고, 안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 0.01 % (w/v) 이상 포함하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 구체적 일 실시예에서는 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물을 제조하면서 가용화제로 히드록시프로필감마사이클로덱스트린, 안정제로 에데트산나트륨 수화물을 채택하고 이들의 농도를 조절하여 점안제 성상 및 장기 보존시 안정성을 평가하였다. 그 결과 가용화제인 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 1.5 % (w/v) 내지 3.0 % (w/v)로 포함할 경우 성상이 투명하게 나타나는 것을 확인하였고 (도 8), 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 2 % (w/v) 내지 3 % (w/v)로 포함하고, 안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 0.01 % (w/v) 이상 포함할 경우 12 개월간 장기 보존 시에도 유효성분이 모두 안정적으로 유지되는 것을 확인하였다 (표 9 및 표 10).
본 발명에서 히드록시프로필감마사이클로덱스트린이 2 % (w/v) 미만이거나 4 % (w/v)를 초과하는 경우에는 상기 조성물의 성상 및/또는 안정성에 문제가 있었는데, 본 발명자들의 이전 출원인 대한민국 등록특허공보 제10-1841902호에서는 히드록시프로필감마사이클로덱스트린의 농도가 10.0 % (w/v)까지 증가하는 동안 플루오로메톨론 아세테이트의 용해도가 직선성 있게 증가하였다는 점에서, 상기 한정된 수치 범위 내에서의 효과는 공지기술로부터 예측할 수 없었던 효과라고 할 것이다. 본 발명에서 에데트산나트륨 수화물의 함량은 하한 값인 0.01 % (w/v)에 기술적 의의가 있으며, 용해도가 약 96 mg/ml로 상당히 높기 때문에 상한 값은 특별히 제한되지 않는다. 당업자는 본 발명의 안과용 조성물의 성상 투명성 및 안정성을 유지하는 범위 내라면 0.01 % (w/v) 이상의 함량을 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 히드록시프로필감마사이클로덱스트린 외에는 다른 가용화제, 예컨대 알파사이클로덱스트린, 베타사이클로덱스트린, 감마사이클로덱스트린 등을 포함하지 않는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 안과용 조성물은 보존제, 등장화제 및 완충제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 추가적으로 포함하는 것일 수 있다. 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 보존제는 벤잘코늄 염화물, 염화벤제토늄, 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 페니틸 알코올, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 상기 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으며, 상기 완충제는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 이수화물, 붕산, 붕사, 구연산 및 구연산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물의 투여량은 의료업 종사자나 관련 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있으며, 치료할 환자의 나이, 무게, 성별 및 반응뿐만 아니라 치료될 상황 등에 따라 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있다. 상기 안과용 조성물은 멸균용기 내 충진하여 제공될 수 있으며, 이의 사용에 관한 지시문을 포함하여 제공될 수 있고, 상기 지시문은 상기 안과용 조성물이 충진된 용기 또는 상기 용기를 포장한 제2의 용기에 물리적으로 부착하거나 또는 제2의 용기 내부에 함께 포장될 수 있다.
본 발명의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 각 단일성분을 투여한 경우와 비교하여 결막염의 결막부종, 충혈 및 염증 대해 상대적으로 현저히 우수한 효과를 가지며, 이를 제형화한 본 발명의 안과용 조성물은 가용화제로서 히드록시프로필감마덱스트린, 안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 특정 농도로 포함함으로써 성상이 투명하고 장기 보관시 안정성을 나타내며 복약순응도가 향상된 우수한 효과를 나타낸다.
도 1은 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 결막부종의 수준을 확인한 사진을 나타낸 것이다.
도 2는 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 안구의 충혈 수준을 확인한 사진을 나타낸 것이다.
도 3은 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 결막부종의 수준을 평가하고 이를 그래프로 나타낸 것이다.
도 4는 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 안구 충혈의 수준을 평가하고 이를 그래프로 나타낸 것이다.
도 5는 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 결막 조직을 H&E로 염색한 사진을 나타낸 것이다.
도 6은 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 염증의 수준을 평가하고 이를 그래프로 나타낸 것이다.
도 7은 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및/또는 올로파타딘 염산염을 투여한 뒤 결막조직의 TNF-α 발현 수준을 평가하고 이를 그래프로 나타낸 것이다.
도 8은 실시예 1 내지 실시예 10에서 제조된 안과용 조성물의 성상을 확인한 사진을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실험예 1: 결막염에 대한 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염 병용 투여의 효과 확인
1. 실험 방법
Compound 48/80으로 유발된 알러지성 결막염 모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염의 병용투여의 효과를 확인하였다. 실험 동물은 ㈜샘타코 (오산, 대한민국)에서 구입한 7 주령 수컷 SD 쥐 (rat)로서, 구입 후 1 주일 동안 쥐를 순화시킨 후 실험에 사용하였다. 정상군을 제외한 시험군은 시험 시작일로부터 3 일 동안 Compound 48/80 (50 mg/mL)을 매일 20 μL씩 4 회 점안하여 알러지성 결막염을 유도하였고, 정상군은 생리식염수를 같은 방식으로 점안하였다. 시험물질은 F1: 플루오로메톨론 아세테이트 0.1 % (w/v), F2: 올로파타딘 염산염 0.111 % (w/v), F3: 플루오로메톨론 아세테이트 0.1 % (w/v) + 올로파타딘 염산염 0.111% (w/v)을 각각 점안제 형태로 제형화하여 사용하였다. 시험 시작일로부터 3 일 동안 매일 20 μL씩 2 회 점안하였고, 정상군과 유도군에는 생리식염수를 같은 방식으로 점안하였다. 각 시험군을 하기 표 1에 정리하여 나타내었다.
군 성별 동물수 그룹명 시험군
G1 M 10 정상군 Control 생리식염수 + 생리식염수
G2 M 10 유도군 Negative control Compound 48/80 + 생리식염수
G3 M 10 F1 F1 투여군 Compound 48/80 + F1
G4 M 10 F2 F2 투여군 Compound 48/80 + F2
G5 M 10 F3 F3 투여군 Compound 48/80 + F3
시험일 4 일에 다음과 같이 결막의 부종 및 충혈 정도를 측정하였다.
발적 평가기준
점수 평가기준
0 혈관은 정상임
1 몇몇 혈관이 충혈을 보임
2 넓은 심홍색 색조를 보임
3 엷은 선홍색임
부종 평가기준
점수 평가기준
0 부풀지 않음
1 정상보다 약간 종창
2 눈이 반 이상 감길 정도의 안검 종창
3 눈이 대부분 이상 감길 정도의 안검 종창
상기 표 2 및 표 3의 판정기준에 따라 결막의 발적 및 부종을 점수화하고, 결막염 유도군을 100 %로 환산하여 알러지성 결막염 증상 개선 정도를 평가하였다. 그 다음 부검을 실시하여, 결막을 분리하여 고정한 후 일반적인 조직처리 과정을 거쳐 파라핀에 포매한 다음 4 μm의 조직슬라이드를 제작하였다. 슬라이드를 hematoxylin-eosin으로 염색한 후, 결막의 염증 및 손상의 정도를 하기의 판정기준에 따라 점수화하고, 결막염 유도군을 100 %로 환산하여 알러지성 결막염 징후 개선 정도를 평가하였다. 평가 기준은 하기 표 4에 나타내었다.
결막의 염증 및 손상 정도
점수 평가기준
0 No finding
1 Focal inflamation
2 Multi-focal inflamation
3 Diffuse inflamation
추가로, 결막 조직에서 RNA를 추출하고 cDNA를 합성한 후, TNF-α에 대한 real time quantitative PCR을 수행하여 TNF-α의 mRNA 발현량을 측정하였다.
2. 결막의 부종 및 충혈 정도 평가
실험 결과, 정상군과 비교하여 Compound 48/80으로 유발된 결막염 동물모델에서 부종 및 충혈이 심하게 유발되었는데, 상기 유도군과 비교하여 F1, F2 및 F3군에서 모두 부종 및 충혈의 정도가 감소하는 것을 확인하였다 (도 1 및 도 2). 특히, 플루오로메톨론 아세테이트 또는 올로파타딘 염산염을 각각 처리한 경우 (F1 또는 F2)에도 부종과 충혈 증상이 완화되었으나, 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 병용처리한 경우 (F3)에 증상이 현저히 개선되는 것이 육안으로도 명확히 관찰되었다. 부종 및 충혈 수준을 정량적으로 평가하여 하기 표 5, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
(%) 부종 수준 평균 충혈 수준 평균
정상군 0 0
유도군 100 100
F1 61.5 53.8
F2 69.2 61.5
F3 30.8 38.5
위 표에서 확인되는 것과 같이, F1과 F2군 모두 결막염에서 수반되는 부종과 충혈 증상에 대해 어느 정도 효과를 나타내었으나, 이들을 병용처리한 F3군의 경우에는 결막염 유도 3 일만에 부종 및 충혈 수준이 유도군 대비 각각 30.8 % 및 38.5 % 수준까지 떨어져서 상승효과를 나타내는 것을 확인하였다.
3. 결막의 염증 및 손상 정도 평가
실험 결과, 정상군과 비교하여 Compound 48/80으로 유발된 결막염 동물모델에서 염증이 심하게 유발되었는데, 상기 유도군과 비교하여 F1, F2 및 F3군에서 모두 염증 수준이 감소하는 것을 확인하였다 (도 5). 염증 수준을 정량적으로 평가하여 하기 표 6 및 도 6에 나타내었다.
(%) 염증 수준 평균
정상군 0
유도군 100
F1 41.2
F2 47.1
F3 17.6
위 표에서 확인되는 바와 같이, F1과 F2군 모두 결막염에서 수반되는 염증 증상에 대해 어느 정도 효과를 나타내었으나, 이들을 병용처리한 F3군의 경우에는 결막염 유도 3 일만에 염증 수준이 유도군 대비 17.6 % 수준까지 떨어져서 상승효과를 나타내는 것을 확인하였다.
4. 결막 조직의 TNF-α mRNA 발현량 측정
시험 결과, 정상군과 비교하여 유도군에서 TNF-α mRNA 발현이 증가하였으며, 유도군과 비교하여 F1, F2 및 F3군에서 모두 TNF-α mRNA 발현이 감소하였다 (표 7 및 도 7). 특히 F1, F2군과 비교하여 F3군에서는 염증의 대표적인 평가지표인 TNF-α mRNA 발현이 정상수준까지 감소하는 것이 확인되었다.
(%) TNF-α 발현 수준 평균
정상군 100
유도군 275.4
F1 144.2
F2 169.9
F3 99.6
위 시험 결과를 종합하면, Compound 48/80으로 유발된 결막염 동물모델에서 플루오로메톨론 아세테이트 또는 올로파타딘 염산염을 단독 투여한 경우에 비해 이들을 병용 투여할 경우 부종, 충혈 및 염증 증상이 현저하게 개선되는 것을 확인하였다. 따라서 본 발명의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 조성물은 결막염의 예방 또는 치료 용도로서 매우 유용하게 사용될 수 있다.
실시예 1 내지 10: 안과용 조성물의 제조
Figure pat00001
상기 표 8과 같이 실시예 1 내지 10의 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물을 제조하였다. 주사용수에 벤잘코늄 염화물, 에데트산나트륨 수화물, 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 용해하고, 플루오로메톨론 아세테이트를 투명하게 용해한 후 염화나트륨, 인산이수소산나트륨 이수화물, 올로파타딘 염산염을 용해하였다. 그리고 염산 또는 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.8 ± 1.0으로 조절하였다.
실험예 2: 성상 시험
상기 제조된 실시예 1 내지 10의 안과용 조성물에 대하여 성상의 투명 여부를 육안으로 관찰하였다. 그 결과, 가용화제인 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 15 mg/ml 내지 30 mg/ml로 포함하는 실시예 3 내지 9의 조성물은 성상이 투명하게 나타났으나, 10 mg/ml 또는 50 mg/ml로 포함할 경우 성상이 불투명한 것을 확인하였다 (도 8). 특히, 올로파타딘 염산염은 수용성 (> 20 mg/ml)으로 잘 알려져 있으나 모든 실시예 조성물을 제조하는 과정에서 플루오로메톨론 아세테이트 첨가 시까지는 투명하게 용해된 것이 확인되었음에도 불구하고, 실시예 1, 2 및 10의 경우 올로파타딘 염산염 첨가로 인해 불투명한 성상이 나타나는 것으로 확인되었다. 이는 제제에 포함되는 유효성분이 수용성으로 분류될 수 있는 것이라도 유효성분의 조합, 제제의 각 구성성분 및 함량이 복합적으로 작용하여 성상에 영향을 미친다는 점을 시사한다. 또한, 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 50 mg/ml로 포함하는 실시예 10에서는 침전물이 육안으로도 석출됨을 확인하여, 가용화제가 적정량 포함되는 것이 성상 투명성에 매우 중요하다는 것을 알 수 있었다.
실험예 3: 안정성 시험
하기의 표 9 및 10과 같이 실시예 3 내지 9의 안과용 조성물에 대해 안정성 시험을 실시하고 각 유효성분의 함량을 측정하였다. 구체적으로 실시예 3 내지 9의 안과용 조성물을 온도 30 ℃, 상대습도 65 %의 조건에 보관하고, 미리 정해둔 시간 (0, 1, 2, 4, 6, 12 개월)에 함량 분석을 수행하였다.
플루오로메톨론 아세테이트의 안정성 시험
시험결과 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
안정성 0개월 100.21% 100.35% 100.31% 100.16% 100.02% 100.40% 100.51%
1개월 99.12% 99.45% 100.27% 100.29% 100.05% 100.28% 100.31%
2개월 98.98% 98.76% 100.28% 100.21% 100.18% 100.13% 100.40%
4개월 97.26% 98.01% 100.08% 100.28% 100.04% 99.89% 100.34%
6개월 95.38% 97.23% 99.82% 100.19% 100.09% 99.20% 100.18%
12개월 93.65% 95.11% 97.96% 100.18% 100.07% 98.92% 100.29%
올로파타딘 염산염의 안정성 시험
시험결과 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 실시예9
안정성 0개월 100.54% 100.65% 100.36% 100.01% 100.64% 100.09% 100.37%
1개월 100.21% 100.55% 100.35% 100.33% 100.77% 99.78% 100.40%
2개월 100.38% 100.42% 100.69% 100.11% 100.56% 100.11% 100.38%
4개월 100.42% 100.18% 100.58% 100.11% 100.09% 100.18% 100.40%
6개월 100.19% 100.39% 100.51% 100.23% 100.36% 100.56% 100.17%
12개월 100.44% 100.50% 100.08% 100.24% 100.38% 100.14% 100.27%
시험 결과, 올로파타딘 염산염의 경우 장기 보관하더라도 특별히 안정성에 문제를 나타내지 않았다. 플루오로메톨론 아세테이트는 안정제인 에데트산나트륨 수화물이 0.1 mg/ml 내지 1.0 mg/ml로 포함된 실시예 6, 7 및 9의 경우 12 개월 장기 보관에서도 우수한 안정성을 나타내었으나, 0.1 mg/ml 미만으로 포함된 실시예 4, 5 및 8에서는 약 95 내지 98 % 수준으로 떨어져 상대적으로 불안정한 것으로 확인되었다. 또한, 실시예 3의 경우 에데트산나트륨 수화물을 0.1 mg/ml로 포함하고 있음에도 불구하고 12 개월째에 안정성이 93.65 %로 실시예 중 가장 좋지 않은 결과를 보였는데, 이는 본 발명의 안과용 조성물의 안정성에 단순히 안정제만 영향을 미치는 것이 아니고 가용화제의 함량도 어느 정도 영향을 미친 결과로 해석된다.
이상의 설명으로부터, 본 발명의 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
<110> Huons Co., Ltd. <120> Transparent ophthalmic composition comprising fluorometholone acetate and olopatadine HCl <130> P20037-HOS <160> 2 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-a primer-F <400> 1 gtctgtgcct cagcctcttc 20 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> TNF-a primer-R <400> 2 cccatttggg aacttctcct 20

Claims (12)

  1. 플루오로메톨론 아세테이트 및 올로파타딘 염산염을 유효성분으로 포함하는, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 결막염은 결막부종을 수반하는 것인, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 결막염은 충혈 및 염증을 수반하는 것인, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 결막염은 TNF-α가 과발현된 것인, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 플루오로메톨론 아세테이트는 0.08 내지 0.12 % (w/v)로 투여되고,
    상기 올로파타딘 염산염은 0.09 내지 0.13 % (w/v)로 투여되는 것인, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 하루 2 회 투여되는 것인, 결막염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 플루오로메톨론 아세테이트 0.08 내지 0.12 % (w/v) 및 올로파타딘 염산염 0.09 내지 0.13 % (w/v)를 유효성분으로 포함하는 안과용 조성물로서,
    가용화제로서 히드록시프로필감마사이클로덱스트린을 2 내지 4 % (w/v)로 포함하고,
    안정제로서 에데트산나트륨 수화물을 0.01 % (w/v) 이상 포함하는 것을 특징으로 하는, 안과용 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 안과용 조성물은 보존제, 등장화제 및 완충제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 추가적으로 포함하는 것인, 안과용 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 보존제는 벤잘코늄 염화물, 염화벤제토늄, 메틸 파라옥시벤조에이트, 에틸 파라옥시벤조에이트, 벤질 알코올, 페니틸 알코올, 소르브산 및 그의 염, 티메로살 및 클로로부탄올로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 안과용 조성물.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 등장화제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 및 글리세린으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 안과용 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 완충제는 아미노카프론산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 이수화물, 붕산, 붕사, 구연산 및 구연산나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 안과용 조성물.
  12. 제7항에 있어서,
    상기 조성물은 히드록시프로필감마사이클로덱스트린 이외에 다른 가용화제를 포함하지 않는 것인, 안과용 조성물.
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