KR20220082063A - 암 환자에서 면역 시스템 활동을 조정하고 암을 치료하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents
암 환자에서 면역 시스템 활동을 조정하고 암을 치료하기 위한 장치 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
암을 가진 대상체에서 면역 시스템을 모니터링하거나 조정하기 위한 방법 및 장치, 및 대상체에서 암을 치료하기 위한 방법 및 장치가 설명된다. 이식된 장치는 대상체의 비장 신경을 전기 자극할 수 있고, 이것은 암의 치료를 위해, 염증 시스템을 조정하고(예를 들어, 대상체에서 염증을 증가 또는 감소시키기 위해 하나 이상의 전염증성 사이토카인 및/또는 항염증성 사이토카인의 혈중 수준을 증가 또는 감소시킴으로써) 및/또는 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포 및/또는 세포독성 T-세포)의 순환을 활성화 또는 증가시킬 수 있다. 이식된 의료 장치는 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하며, 초음파를 수신하고 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함할 수 있다.
Description
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 17일자 제출된 미국 가 출원 No. 62/916,703에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이것은 모든 취지에서 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 이식된 장치를 사용하여, 암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법, 및 암을 치료하는 방법이 설명된다. 또한, 이러한 방법을 수행하기 위한 이식가능한 장치 및 시스템이 설명된다.
암을 가진 환자의 염증 상태는 질환 진행에 유의하게 영향을 미칠 수 있다. 자연살해(NK) 세포를 포함하는 선천 면역 시스템은 일반적으로 암세포에 반응하여 활성화되며, 이것은 신체의 자연스런 염증 방어 시스템의 일부이다. 동시에, 암을 가진 환자에 투여된 항염증제는 암을 치료하기 위한 다른 암 치료제와 병용시 효과적인 것으로 판명되었다(Rayburn et al., Anti-inflammatory Agents for Cancer Therapy, Mol. Cell. Pharmacol., vol. 1, no. 1, pp. 29-43 (2009) 참조). 따라서, 암 환자의 염증 상태에 대한 주의깊은 제어는 질환 치료에 도움이 될 수 있다.
암을 가진 대상체에 항염증제를 투여하는 것은 암 치료를 보조한다고 판명되었지만, 신체의 선천 면역 시스템이 암세포를 표적화하여 죽이는 기능을 할 수 있도록 어느 정도의 염증은 바람직하다. 항염증제 투약은 환자마다 약동학이 일정하지 않고 심지어 같은 환자에서도 시간에 따라 약동학이 변하기 때문에 대상체의 염증 상태를 제어하는데 있어서 부정확한 메커니즘이다. 또한, 대부분의 약물은 투여 후 최고 및 최저 생체이용률하에 기능하며, 이것은 일정한 염증 상태 제어를 방해한다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원의 개시내용은 각각 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 참고로 포함된 참고자료가 본 개시내용과 충돌하는 범위 내에서 본 개시내용이 우선한다.
암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법(예컨대 염증을 증가 또는 감소시킴으로써) 및 대상체에서 암을 치료하는 방법이 본원에 설명된다. 또한, 대상체의 면역 시스템을 조정하도록 구성된 이식가능한 장치, 대상체에서 암을 치료하도록 구성된 이식가능한 장치, 및 암을 가진 대상체에서 염증을 감소시키도록 구성된 이식가능한 장치, 그리고 이러한 장치에 전력을 제공하고 및/또는 통신하도록 구성된 인테로게이터(interrogator)를 포함하는 시스템이 설명된다.
암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
대상체에서 암을 치료하는 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정하고 대상체에서 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 하나 이상의 면역 세포의 활성화를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포의 활성화를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 대상체에서 NK 세포의 순환 및/또는 활성화를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 대상체에서 세포독성 T-세포의 순환을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 대상체에서 NK 세포의 순환 및/또는 활성화를 증가시키며, 세포독성 T-세포의 순환을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 대안으로서, 상기 방법은 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. (증가되거나 감소되는) 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인 또는 항염증성 사이토카인일 수 있다. 염증성 사이토카인은, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2) 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10(IL-10), 또는 RANTES일 수 있다. 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)일 수 있다. 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)일 수 있다.
면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시킴으로써 증가될 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 인터류킨-10(IL-10)과 같은 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키고, 대상체에서 인터류킨-10(IL-10)과 같은 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시킴으로써 증가될 수 있다. 염증을 증가시키기 위한 면역 시스템의 조정은 약 25 Hz 이상, 예컨대 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하는 것을 포함할 수 있다. 염증을 증가시키기 위한 면역 시스템의 조정은 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상(biphasic) 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하는 것을 포함할 수 있다.
대안으로서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시킴으로써 감소될 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 인터류킨-10(IL-10)과 같은 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 대상체의 염증은 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)와 같은 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키고, 대상체에서 인터류킨-10(IL-10)과 같은 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시킴으로써 감소될 수 있다. 염증을 감소시키기 위한 면역 시스템의 조정은 25 Hz 미만, 예컨대 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하는 것을 포함할 수 있다. 염증을 감소시키기 위한 면역 시스템의 조정은 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하는 것을 포함할 수 있다.
암을 가진 대상체에서 염증을 감소시키는 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시킬 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함할 수 있다. 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련될 수 있다.
면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2) 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극인자(G-SCF), 인터류킨-10(IL-10), 또는 RANTES일 수 있다.
면역 시스템의 조정은 대상체에서 하나 이상의 면역 세포의 활성화를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포의 활성화를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 NK 세포의 활성화 및/또는 순환을 증가시키는 것을 포함할 수 있다. 면역 시스템의 조정은 NK 세포의 활성화 및/또는 순환을 증가시키며, 세포독성 T 세포의 순환을 감소시키는 것을 포함할 수 있다.
상기 방법은 장치에서 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 단계, 및 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계를 더 포함할 수 있다. 이식된 장치에 전력을 제공하는 초음파는 외부 장치를 사용하여 전송될 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 전기 자극된다. 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함할 수 있다. 대안으로서, 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 하나 이상의 2위상 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다. 상기 방법에서, 비장 신경은 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 전기 자극될 수 있다. 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스는 대상체에서 염증을 증가시키는데, 예컨대 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는데 유익한 것으로 판명되었다. 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스는 대상체에서 염증을 감소시키는데 유익한 것으로 판명되었다. 2위상 전기 펄스는 바람직하게 400μs 이하, 예컨대 300μs 이하, 바람직하게 200μs의 길이를 가진다. 2위상 전기 펄스의 길이는 캐소드 위상과 애노드 위상 간에 균등 분할될 수 있다. 2위상 전기 펄스는 바람직하게 애노드 위상과 캐소드 위상 사이에 위상간 간격을 포함한다. 위상간 간격은 바람직하게 10 내지 100μs, 예컨대 30-70μs, 예컨대 50-60μs의 길이일 수 있다. 이러한 2위상 전기 펄스, 또는 이러한 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인은 암을 치료하는데 있어서 특히 유용하다. 2위상 전기 펄스는, 예를 들어 100 Hz 미만, 예컨대 5-50 Hz의 속도로 전달될 수 있다. 2위상 전기 펄스의 진폭은, 예를 들어 100μA - 2.6 mA, 예컨대 약 250μA 내지 약 1.8 mA일 수 있다. 2위상 펄스는 2위상 방형파(square-wave) 펄스일 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 전기 자극될 수 있으며, 펄스 트레인은 약 50ms 이상, 예컨대 약 500ms 이상, 또는 약 50ms 내지 약 2분의 유지 시간(dwell time)에 의해 분리된다. 선택적으로, 이식된 장치는 유지 시간 동안 무선으로 전력이 제공된다.
상기 방법에서, 비장 신경은 토닉(tonic) 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다.
상기 방법에서, 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기 자극될 수 있다. 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초할 수 있다. 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초할 수 있다. 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초할 수 있다. 생리학적 상태는, 예를 들어 체온, 맥박수, 또는 혈압일 수 있다. 생리학적 상태는 이식된 장치에 의해 측정될 수 있다. 상기 방법은 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 단계를 포함할 수 있다. 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신될 수 있다. 초음파 후방산란은 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩할 수 있다. 상기 방법은 외부 장치에서 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 전송하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법에서, 비장 신경 활동은 이식된 장치에 의해 모니터링될 수 있다.
상기 방법에서, 이식된 장치는 비장 신경과 비장 동맥을 둘러싸고 있는 혈관주위 근막 내에 완전히 이식될 수 있다.
상기 방법에서, 상기 방법은 대상체에 항암제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 방법에서, 대상체는 인간일 수 있다.
상기 방법 중 어느 하나에서 사용하도록 구성된 이식가능한 장치가 더 설명된다.
이식가능한 장치는, 예를 들어 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함한다. 상기 장치는 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경을 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된 신경 커프를 더 포함할 수 있다. 신경 커프는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 신경 커프일 수 있다. 상기 장치는 신경 커프에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 바디를 더 포함할 수 있다. 상기 바디는 나선형 신경 커프의 외부 표면에 배치될 수 있다.
상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 하나 이상의 면역 세포를 활성화하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포를 활성화하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키며, 세포독성 T 세포의 순환을 감소시키도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 대안으로서, 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다. 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2) 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10(IL-10), 또는 RANTES일 수 있다. 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인, 예컨대 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)일 수 있다. 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인, 예컨대 인터류킨-10(IL-10)일 수 있다.
상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 증가시키도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 전염증성 사이토카인은, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)일 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다. 항염증성 사이토카인은, 예를 들어 인터류킨-10(IL-10)일 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 증가시키고 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다. 대상체에서 염증을 증가시키기 위해, 상기 장치는 약 25 Hz 이상, 예컨대 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
대안으로서, 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 감소시키도록 구성될 수 있다. 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련될 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다. 전염증성 사이토카인은, 예를 들어 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)일 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 항염증성 사이토카인은, 예를 들어 인터류킨-10(IL-10)일 수 있다. 상기 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 감소시키고 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 대상체에서 염증을 감소시키기 위해, 상기 장치는 25 Hz 미만, 예컨대 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 하나 이상의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는, 예를 들어 암 치료를 위해, 대상체에서 염증을 증가시키기 위해, 예컨대 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키기 위해 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 상기 장치는, 예를 들어 암 치료를 위해, 대상체에서 염증을 감소시키기 위해 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 바람직하게, 상기 장치는 400μs 이하, 예컨대 300μs 이하, 바람직하게 약 200μs의 길이를 갖는 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된다. 상기 장치는 2위상 전기 펄스의 길이가 캐소드 위상과 애노드 위상 간에 균등 분할되도록 구성될 수 있다. 상기 장치는 2위상 전기 펄스가 애노드 위상과 캐소드 위상 사이에 위상간 간격을 포함하도록 구성될 수 있다. 위상간 간격은 바람직하게 10 내지 100μs, 예컨대 30-70μs, 예컨대 50-60μs의 길이를 가진다. 2위상 펄스는 2위상 방형파 펄스일 수 있다.
이식가능한 장치는 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극; 비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 신경 커프; 및 대상체에서 암의 치료와 관련된 정해진 패턴으로 복수의 전기 펄스를 방출하도록 2개 이상의 전극을 작동시키도록 구성된 집적 회로를 포함할 수 있고, 이때 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스는 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용된다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련될 수 있다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 NK 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련될 수 있다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 세포독성 T 세포의 순환의 감소를 야기하는 것과 관련될 수 있다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 NK 세포의 순환 또는 활성화의 증가 및 세포독성 T 세포의 순환의 감소를 야기하는 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 염증성 사이토카인(예를 들어, 전염증성 사이토카인 또는 항염증성 사이토카인)의 혈중 농도의 증가를 야기하는 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 염증성 사이토카인(예를 들어, 전염증성 사이토카인 또는 항염증성 사이토카인)의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련될 수 있다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련될 수 있다. 정해진 패턴은, 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용될 때 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련될 수 있다.
상기 이식가능한 장치의 컨트롤러는 정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 염증 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제1 작동 모드; 및 정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 항염증성 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제2 작동 모드를 포함하는 복수의 작동 모드로부터 작동 모드를 선택하도록 구성될 수 있다. 작동 모드는 트리거 신호에 기초하여 선택될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초할 수 있다. 이식가능한 장치는 무선 통신 시스템을 포함할 수 있고, 트리거 신호를 무선 수신하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 포함할 수 있다.
상기 장치는 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 복수의 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함할 수 있다. 복수의 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함할 수 있다.
상기 장치는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있으며, 펄스 트레인은 약 50ms 이상, 예컨대 약 50ms 내지 약 2분, 또는 약 500ms 이상의 유지 시간에 의해 분리된다. 상기 장치는 유지 시간 동안, 예컨대 초음파를 통해서, 전력을 무선 수신하도록 구성될 수 있다.
상기 장치는 적어도 제1 펄스 트레인과 뒤따른 제2 펄스 트레인을 포함하는 복수의 펄스 트레인을 제공하도록 구성될 수 있으며, 제1 펄스 트레인의 전기 펄스는 제2 펄스 트레인의 전기 펄스의 진폭보다 낮은 진폭을 가진다.
상기 장치 중 어느 하나에 있어서, 비장 신경은 토닉 전기 펄스를 사용하여 전기 자극될 수 있다.
상기 장치 중 어느 것에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된 신경 커프를 더 포함할 수 있다. 신경 커프는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 신경 커프일 수 있다.
상기 장치 중 어느 것에 있어서, 장치는 무선 통신 시스템을 더 포함할 수 있다. 상기 장치는, 예를 들어 무선 통신 시스템의 일부로서, 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 포함할 수 있다.
상기 장치 중 어느 것에 있어서, 장치는 트리거 신호에 반응하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있다. 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초할 수 있다. 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초할 수 있다. 상기 장치는 생리학적 상태를 측정하도록 구성된 센서를 더 포함할 수 있다. 생리학적 상태는 체온, 맥박수, 또는 혈압일 수 있다.
상기 장치 중 어느 것에 있어서, 장치는 비장 신경 활동을 모니터링하도록 구성될 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나에 있어서, 장치는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 파)를 방출하도록 구성될 수 있다. 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파는 외부 장치에 의해 수신되도록 구성될 수 있다. 후방산란 파는 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩할 수 있다.
상기 장치 중 어느 하나에 있어서, 이식된 장치는 약 5mm3 이하의 부피를 가질 수 있다.
또한, 상기 장치 중 어느 하나 및 장치와 무선 통신하거나 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터를 포함하는 시스템이 제공된다.
도 1은 하우징에 봉입되고 신경 커프에 부착될 수 있는, 이식가능한 장치 바디를 위한 예시적인 보드 조립체를 도시한다.
도 2는 2개의 직교하여 위치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 바디를 위한 예시적인 보드 조립체를 도시한다.
도 3은 고정장치를 사용하여 신경 커프에 부착된 예시적인 바디 하우징을 도시한다.
도 4는 하우징의 상부에 부착될 수 있는 음향 창, 및 음향 전도 물질로 하우징을 채우는데 사용될 수 있는 포트를 가진 예시적인 하우징을 도시한다.
도 5a는 하우징의 베이스에 피드스루(feedthrough) 포트를 가진 예시적인 하우징을 도시한다. 도 5b는 피드스루가 부착된 하우징을 도시한다. 피드스루는 피드스루 포트를 통해서 설치되고, 브레이징, 솔더링, 또는 다른 방식으로 하우징에 부착되어 기밀 시일을 형성한다. 도 5c는 신경 커프에 하우징이 부착된 장치의 단면도를 도시한다. 하우징에 부착된 피드스루는 신경 커프 상의 전극과 하우징 내에 함유된 보드 조립체를 전기적으로 연결한다.
도 6a는 나선형 부분이 부분적으로 풀려있는 플렉스된 구성형태의 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 6b는 플렉스된 구성형태에서 리코일링된 후 나선형 부분이 감겨있는 릴렉스된 구성형태의 도 6b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 7a는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 선택적으로 본원에 설명된 이식가능한 장치의 일부일 수 있다. 도 7b는 도 7a에 예시된 신경 커프를 상이한 각도에서 도시한다. 도 7c는 도 7a 및 7b에 도시된 신경 커프와 유사하지만 기판의 제1 단부 근처에서 나선형 기판에 부착된 제1 핸들부, 및 기판의 제2 단부 근처에서 나선형 기판에 부착된 제2 핸들부를 더 포함하는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7d 및 7e는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 7a 및 7b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7f는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 7c의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 8a 및 8b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 전면 및 후면 투시도를 각각 도시한다. 도 8c는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 8a 및 8b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 9a 및 9b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 전면 및 후면 투시도를 각각 도시한다. 도 9c는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 9a 및 9b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 10a 및 10b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 11a 및 11b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 12는 이식가능한 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 인테로게이터를 도시한다.
도 13은 이식가능한 장치와 통신하는 예시적인 인테로게이터를 도시한다. 인테로게이터는 트리거 신호를 인코딩할 수 있는 초음파를 전송할 수 있다. 이식가능한 장치는 초음파 후방산란을 방출하며, 이것은 이식가능한 장치에 의해 변조되어 정보를 인코딩할 수 있다.
도 14a 및 14b는 단극, 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스 300μs 길이(150μs 캐도스 위상 및 150μs 애노드 위상, 60μs 위상간 간격), 1.8 mA 펄스 진폭, 및 2위상 펄스 간 200ms 유지 시간을 사용하여 20분간 비장 신경을 자극한 래트 또는 미-자극 래트에서 TNF-α(도 14a 및 14c) 및 IL-1β(도 14b) 혈청 농도를 도시한다. 시간 0에서 60μg/ml I.V. LPS를 주입하여 래트에서 면역반응을 촉발시켰다.
도 15a는 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스를 사용하여 다양한 진폭 범위(50μA 내지 2.5 mA)에서 2ms, 1ms, 400μs, 또는 200μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 동안 비장 신경의 자극시 유발 피크-투-피크(P2P) 화합물 작용 전위(CAP) 반응을 도시한다. 펄스가 길수록 동일한 피크-투-피크 CAP 반응을 유발하기 위해 더 낮은 펄스 진폭이 필요했다. 도 15b는 다양한 전하에서 2ms, 1ms, 400μs, 또는 200μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 동안 비장 신경의 자극시 유발 피크-투-피크(P2P) 화합물 작용 전위(CAP) 반응을 도시한다(인가된 전류 진폭 및 펄스 길이에 의해 결정됨). 이것은 주어진 CAP 반응을 위한 전하를 전달할 때 펄스 길이가 짧을수록 더 효과적임을 증명한다.
도 16은 5 Hz에서 비장 신경에 인가된, 캐소드-우선, 2위상, 1.8 mA 펄스, 300μs(n=7) 또는 1ms(n=4) 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)를 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후(이후 LPS 주입), 또는 미-자극시(n=24) 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 대상체에서 TNF-α 수준을 조정할 때 펄스 길이가 짧을수록 더 효과적이었다.
도 17a는 750μA(n=5), 1.0 mA(n=6), 1.5 mA(n=2) 또는 1.8 mA(n=12)의 진폭을 사용하여 초당 5 펄스(5 Hz)로 인가된 캐소드-우선, 2위상, 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 트레인을 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후(이후 LPS 주입), 또는 미-자극시(n=24) 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 모든 진폭은 혈청 TNF-α 수준을 감소시키는데 효과적이었다.
도 17b는 60μg/ml I.V. LPS 주입 및 750μA(n=9), 1.0 mA(n=6), 또는 1.8 mA(n=7)의 진폭을 사용하여 초당 5 펄스로(5 Hz) 인가된 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 트레인을 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후, 또는 미-자극시(n=68) 래트에서 피크 혈청 TNF-α 수준(90분에서)을 도시한다. 모든 진폭은 미자극 위모델과 비교하여 혈청 TNF-α 수준을 감소시키는데 효과적이었다.
도 18a는 LPS 주입(베이스라인) 직전 시작하여 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. LPS 투여 후 10분의 휴식 기간 후, 미-자극(n=24), 또는 300μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 펄스 길이(n=8)를 사용하여 초당 30의 속도로(30 Hz) 1.8 mA 애노드-우선, 2위상, 방형파 펄스를 사용하여 40분간 비장 신경을 자극했다.
도 18b는 LPS 주입(60μg/ml I.V., 시간 0) 직전 시작하여 시간의 함수로서 3개 그룹의 래트에서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. LPS 투여 후 10분의 휴식 기간 후, 제1 그룹은 애노드-우선, 2위상 1.8 mA, 300μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 초당 30의 속도로(30 Hz, n=14)) 비장 신경을 자극했다. 제2 그룹은 동일한 펄스를 사용하여 캐소드-우선 2위상, 초당 5의 속도(5 Hz, n=22)로 자극했다. 마지막 그룹은 자극하지 않았다(위모델, n=68). 별표는 위모델 그룹과 자극 그룹 중 하나 사이에 값의 차이가 통계적으로 유의했던 시간 포인트를 나타낸다.
도 19a는 (1) 규칙적 이격, 캐소드-우선, 2위상 펄스(5 Hz), 1.8 mA(n=7); (2) 500ms 동안 10 캐소드-우선, 2위상 펄스(20 Hz)의 트레인 후 1.5초 유지 시간(n=5); 또는 (3) 미-자극(n=24)을 사용하여, 20분의 비장 신경 자극을 완료하고, 이어서 10분의 휴식 및 LPS 주입 후 시작하여 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 펄스 트레인 후 유지 시간은 대상체에서 혈청 TNF-α 수준을 조정하는데 있어서 규칙적으로 이격된 펄스만큼 효과적이었다.
도 19b-19d는 (1) 규칙적 이격, 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스, 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 1.8 mA 펄스 진폭, 초당 5의 속도(5 Hz, n=23); (2) 500ms 동안 초당 20의 속도로(20 Hz) 10 펄스의 트레인으로 설정된 동일 펄스, 이후 1.5초 유지 시간("버스트 자극", n=5); 또는 (3) 미-자극(n=68)을 사용하여, 20분의 비장 신경 자극을 완료하고, 이어서 10분의 휴식 및 LPS 주입(60μg/ml I.V.) 후 시작하여 상이한 시간 포인트에서 래트의 혈청 TNF-α(도 19b), IL-1β(도 19c), 및 IL-6(도 19d) 수준을 도시한다. 펄스 트레인 후 유지 시간은 대상체에서 혈청 TNF-α 수준을 조정하는데 있어서 규칙적으로 이격된 펄스만큼 효과적이었지만, 전염증성 사이토카인 IL-1β(도 19b) 및 IL-6(도 19c)의 수준을 증가시켰으며, 이것은 펄스 패턴이 다양한 사이토카인에 차별적으로 영향을 미칠 수 있음을 증명한다. 별표는 위모델에 대한 P<0.05를 나타낸다.
도 20은 2위상, 애노드-우선, 300μs 펄스 또는 2위상, 캐소드-우선, 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)에 있어서 다양한 펄스 진폭에서 피크-투-피크(P2) 유발 반응을 도시한다.
도 21a는 여러 시간 빈에 걸쳐서 샘플링된, 래트 말초혈 자연살해(NK) 세포의 상대적 변화를 총 림프구의 퍼센트로서 도시한다. 도 21b는 여러 시간 빈에 걸쳐서 샘플링된, 래트 말초혈 세포독성 T 세포의 상대적 변화를 총 림프구의 퍼센트로서 도시한다. 시간은 자극 개시에 상대적이다. 래트는 다음과 같이 3개의 상이한 조건으로 그룹화되었다: (1) 미자극(위모델, n=38); (2) 규칙적으로 이격된 펄스로 20분 비장 신경 자극(토닉 5 Hz, n=35); 및 (3) 30초 동안 초당 30의 속도로(30 Hz) 10 펄스의 트레인, 이후 30초 유지 시간, 20분간 계속(버스트 30 Hz, n=14). 두 자극 조건에서 사용된 펄스는 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 및 3 mA 펄스 진폭이었다. 별표는 각 조건에서 위모델과 유의한 차이를 나타낸 값을 나타낸다. 자연살해 세포의 사이토시스를 자극하는데 있어서 버스트 패턴이 더 효과적이었다.
도 22a-22c는 마우스 종양 성장 연구의 결과를 도시하며, 이때 동물은 활성 만성 비장 신경 이식물(자극, n=11), 비활성 만성 비장 신경 이식물(위모델, n=14)을 받았거나, 또는 이식물을 받지 않았다(대조군, n=34). 모든 동물의 우측 옆구리에 CT26 결장 종양을 이식하고 매일 측정했다. 자극 동물의 비장 신경을 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 1.8 mA의 진폭으로 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스(300μs 길이, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격의 트레인을 사용하여 매일 자극했다. 위모델 동물은 자극 동물과 유사하게 취급되었지만 전기적 자극이 없었다. 대조군 동물은 취급되지 않았다. 도 22a는 매일 개별적으로 측정된 각 그룹의 평균 종양 부피를 도시한다. 별표는 자극 동물이 위모델 동물보다 유의하게 더 낮은 종양 부피를 가졌던 날을 나타낸다. 도 22b는 전체 연구일에 대하여 종양 부피를 사용하여 각 그룹에 대해 피팅한 지수 곡선을 도시한다. 도 22c는 지수 곡선의 95% 신뢰 구간을 도시한다.
도 23a-23e는 수축기혈압(도 23a), 이완기혈압(도 23b), 평균혈압(도 23c), 심박수(도 23d) 및 맥박산소화(도 23e)를 포함하는 활력 징후에 대한 비장 신경 자극의 효과를 도시한다. 비장 신경은 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 15분 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 각 변수에 대한 평균값은 비장 신경 자극 전, 도중 및 후에 15분에 걸쳐서 계산되었다. 별표는 자극 전 기간에 비해 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다. 비장 신경 자극은 수축기혈압, 평균혈압 및 심박수에 약간의 변화를 유도했다.
도 24a-24d는 샘플을 1μg/mL 지질다당류(LPS)와 함께 인큐베이션하여 면역 반응을 촉발시킨 후 전혈 전염증성 사이토카인 생성(TNF-α, 도 24a; IL-1β, 도 24b; 및 IL-6, 도 24c) 및 항염증성 사이토카인 생성(IL-10, 도 24d)에 대한 인간(n=9) 비장 신경 자극의 결과를 도시한다. 각 환자의 사이토카인 수준은 자극 전 시간 포인트에서 측정된 농도에 대해 정규화되었고, 이것은 피험자 내 비교를 허용한다. 비장 신경은 15분 동안 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 별표는 자극 전 시간 포인트에 비해 통계적으로 유의한(P<0.05) 그룹 차이를 나타낸다. 비장 신경 자극은 인간 혈액에서 항염증성 프로파일을 유도하는데 효과적이었다.
도 25a-25e는 말초혈 자연살해(NK) 세포에 대한 인간(n=10) 비장 신경 자극(SNS)의 효과를 도시한다. 비장 신경은 15분 동안 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 30 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 도 25a는 자극 전 시간 포인트에서 측정된 농도에 대해 정규화된 각 환자에 대한 순환 NK 세포 수준(총 림프구의 퍼센트로서)을 도시한다. 도 25b-25e는 비장 신경 자극 후, IFN-γ 양성(도 25b), TNF-α 양성(도 25c), MIP-1b 양성(도 25d), 및 CD107a 양성(도 25e) NK 세포의 총 수를 각각 도시한다. 이들 마커는 활성 상태에서 NK 세포에 의해 발현된다. 이들 수준은 각 샘플의 NK 세포 비율에 주어진 마커를 발현한 NK 세포 비율을 곱하여 결정되었다. 각 대상체의 값은 자극 전 시간 포인트에서의 값에 대해 정규화되었다. 별표는 그룹 데이터별로 자극 전 시간 포인트에 비해 P<0.05인 경우를 나타낸다. 비장 신경 자극은 혈액 중 NK 세포의 비율 및 활성화 마커를 발현하는 NK 세포의 총 수를 증가시키는데 효과적이었다.
도 26은 혈청 TNF-α 수준에 대한 두 종류의 비장 신경 자극, 또는 미자극의 효과를 도시한다. 래트의 제1 코호트(비장 신경 RC 자극, n=13)에서, 비장 신경은 "RC" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 30 펄스의 총 8회 트레인으로 구성되며, 각 펄스 트레인은 24초 유지 시간에 의해 분리된다. 제1 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는, 30 연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.52 mA의 30 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 0.129 mA씩 증가되었다. 따라서, 최종 펄스 트레인은 1.42 mA의 30 펄스로 구성되었다. 제2 코호트(n=23)에서, 비장 신경은 "토닉" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 20분 동안 5 Hz에서 연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성된다. 래트의 마지막 코호트(위모델 자극, n=68)에서 비장 신경은 자극되지 않았다. 별표는 위모델 값에 대한 통계적으로 유의한(P<0.05) 차이를 나타낸다.
도 27a-27c는 래트의 3개 코호트에서 TNF-α 수준(도 27a), IL-6 수준(도 27b), 및 IL-1β 수준(도 27c)에 대한 위상 순서의 효과를 도시한다. 제1 코호트("캐소드 자극")에서, 비장 신경은 20분 동안 5 Hz의 일정한 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 캐소드 위상이 먼저 발생함)를 사용하여 자극되었다. 이 그룹의 경우, LPS를 주입하기 20분 전에 자극을 시작했고, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 주입하여 면역 반응을 유도했다. 제2 그룹("애노드 자극", n=6)에서, 비장 신경은 40분 동안 30 Hz의 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 애노드 위상이 먼저 발생함)를 사용하여 자극되었다. 이 그룹의 경우, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중의 60μg/kg LPS를 먼저 주입하고, 10분 후 자극을 시작했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 수평 막대는 각 자극 종류의 개시 및 종료를 나타낸다.
도 28은 상이한 펄스 패턴으로 자극된 래트의 두 코호트에서 순환 자연살해(NK) 세포의 수준을 도시한다. 제1 그룹(n=21)의 비장 신경은 "RC" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 평균 60 펄스의 평균 10 트레인으로 구성되며, 각 펄스 트레인은 20-40초 유지 시간에 의해 분리된다. 모든 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.5 mA에서 시작하는 세트 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 최대 6 mA까지 단조 증가되었다. 래트의 제2 그룹에서, 신경은 1.8 mA "버스트" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 30초 동안 30 Hz에서 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 이후 30초 유지 시간으로 구성되었다(n=14). 이 패턴이 총 20분 동안 반복되었다. 자극 직전에 혈액 샘플을 수집하고, 자극 후 5 시간 빈 이내에 또 수집했다. 각 샘플에서 자연살해 세포의 수가 유세포분석법을 사용하여 측정되었다. 별표는 주어진 시간 빈에서 그룹 간 통계적으로 유의한(P<0.05) 차이를 나타낸다.
도 2는 2개의 직교하여 위치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 바디를 위한 예시적인 보드 조립체를 도시한다.
도 3은 고정장치를 사용하여 신경 커프에 부착된 예시적인 바디 하우징을 도시한다.
도 4는 하우징의 상부에 부착될 수 있는 음향 창, 및 음향 전도 물질로 하우징을 채우는데 사용될 수 있는 포트를 가진 예시적인 하우징을 도시한다.
도 5a는 하우징의 베이스에 피드스루(feedthrough) 포트를 가진 예시적인 하우징을 도시한다. 도 5b는 피드스루가 부착된 하우징을 도시한다. 피드스루는 피드스루 포트를 통해서 설치되고, 브레이징, 솔더링, 또는 다른 방식으로 하우징에 부착되어 기밀 시일을 형성한다. 도 5c는 신경 커프에 하우징이 부착된 장치의 단면도를 도시한다. 하우징에 부착된 피드스루는 신경 커프 상의 전극과 하우징 내에 함유된 보드 조립체를 전기적으로 연결한다.
도 6a는 나선형 부분이 부분적으로 풀려있는 플렉스된 구성형태의 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 6b는 플렉스된 구성형태에서 리코일링된 후 나선형 부분이 감겨있는 릴렉스된 구성형태의 도 6b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 7a는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 선택적으로 본원에 설명된 이식가능한 장치의 일부일 수 있다. 도 7b는 도 7a에 예시된 신경 커프를 상이한 각도에서 도시한다. 도 7c는 도 7a 및 7b에 도시된 신경 커프와 유사하지만 기판의 제1 단부 근처에서 나선형 기판에 부착된 제1 핸들부, 및 기판의 제2 단부 근처에서 나선형 기판에 부착된 제2 핸들부를 더 포함하는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7d 및 7e는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 7a 및 7b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 도 7f는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 7c의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 8a 및 8b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 전면 및 후면 투시도를 각각 도시한다. 도 8c는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 8a 및 8b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 9a 및 9b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 전면 및 후면 투시도를 각각 도시한다. 도 9c는 하우징을 갖는 바디에 부착된 도 9a 및 9b의 나선형 신경 커프를 도시한다.
도 10a 및 10b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 11a 및 11b는 또 다른 예시적인 나선형 신경 커프의 하부 및 상부 투시도를 각각 도시한다.
도 12는 이식가능한 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 인테로게이터를 도시한다.
도 13은 이식가능한 장치와 통신하는 예시적인 인테로게이터를 도시한다. 인테로게이터는 트리거 신호를 인코딩할 수 있는 초음파를 전송할 수 있다. 이식가능한 장치는 초음파 후방산란을 방출하며, 이것은 이식가능한 장치에 의해 변조되어 정보를 인코딩할 수 있다.
도 14a 및 14b는 단극, 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스 300μs 길이(150μs 캐도스 위상 및 150μs 애노드 위상, 60μs 위상간 간격), 1.8 mA 펄스 진폭, 및 2위상 펄스 간 200ms 유지 시간을 사용하여 20분간 비장 신경을 자극한 래트 또는 미-자극 래트에서 TNF-α(도 14a 및 14c) 및 IL-1β(도 14b) 혈청 농도를 도시한다. 시간 0에서 60μg/ml I.V. LPS를 주입하여 래트에서 면역반응을 촉발시켰다.
도 15a는 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스를 사용하여 다양한 진폭 범위(50μA 내지 2.5 mA)에서 2ms, 1ms, 400μs, 또는 200μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 동안 비장 신경의 자극시 유발 피크-투-피크(P2P) 화합물 작용 전위(CAP) 반응을 도시한다. 펄스가 길수록 동일한 피크-투-피크 CAP 반응을 유발하기 위해 더 낮은 펄스 진폭이 필요했다. 도 15b는 다양한 전하에서 2ms, 1ms, 400μs, 또는 200μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 동안 비장 신경의 자극시 유발 피크-투-피크(P2P) 화합물 작용 전위(CAP) 반응을 도시한다(인가된 전류 진폭 및 펄스 길이에 의해 결정됨). 이것은 주어진 CAP 반응을 위한 전하를 전달할 때 펄스 길이가 짧을수록 더 효과적임을 증명한다.
도 16은 5 Hz에서 비장 신경에 인가된, 캐소드-우선, 2위상, 1.8 mA 펄스, 300μs(n=7) 또는 1ms(n=4) 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)를 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후(이후 LPS 주입), 또는 미-자극시(n=24) 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 대상체에서 TNF-α 수준을 조정할 때 펄스 길이가 짧을수록 더 효과적이었다.
도 17a는 750μA(n=5), 1.0 mA(n=6), 1.5 mA(n=2) 또는 1.8 mA(n=12)의 진폭을 사용하여 초당 5 펄스(5 Hz)로 인가된 캐소드-우선, 2위상, 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 트레인을 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후(이후 LPS 주입), 또는 미-자극시(n=24) 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 모든 진폭은 혈청 TNF-α 수준을 감소시키는데 효과적이었다.
도 17b는 60μg/ml I.V. LPS 주입 및 750μA(n=9), 1.0 mA(n=6), 또는 1.8 mA(n=7)의 진폭을 사용하여 초당 5 펄스로(5 Hz) 인가된 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 트레인을 사용하여 20분의 비장 신경 자극 완료 후, 또는 미-자극시(n=68) 래트에서 피크 혈청 TNF-α 수준(90분에서)을 도시한다. 모든 진폭은 미자극 위모델과 비교하여 혈청 TNF-α 수준을 감소시키는데 효과적이었다.
도 18a는 LPS 주입(베이스라인) 직전 시작하여 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. LPS 투여 후 10분의 휴식 기간 후, 미-자극(n=24), 또는 300μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 펄스 길이(n=8)를 사용하여 초당 30의 속도로(30 Hz) 1.8 mA 애노드-우선, 2위상, 방형파 펄스를 사용하여 40분간 비장 신경을 자극했다.
도 18b는 LPS 주입(60μg/ml I.V., 시간 0) 직전 시작하여 시간의 함수로서 3개 그룹의 래트에서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. LPS 투여 후 10분의 휴식 기간 후, 제1 그룹은 애노드-우선, 2위상 1.8 mA, 300μs(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 초당 30의 속도로(30 Hz, n=14)) 비장 신경을 자극했다. 제2 그룹은 동일한 펄스를 사용하여 캐소드-우선 2위상, 초당 5의 속도(5 Hz, n=22)로 자극했다. 마지막 그룹은 자극하지 않았다(위모델, n=68). 별표는 위모델 그룹과 자극 그룹 중 하나 사이에 값의 차이가 통계적으로 유의했던 시간 포인트를 나타낸다.
도 19a는 (1) 규칙적 이격, 캐소드-우선, 2위상 펄스(5 Hz), 1.8 mA(n=7); (2) 500ms 동안 10 캐소드-우선, 2위상 펄스(20 Hz)의 트레인 후 1.5초 유지 시간(n=5); 또는 (3) 미-자극(n=24)을 사용하여, 20분의 비장 신경 자극을 완료하고, 이어서 10분의 휴식 및 LPS 주입 후 시작하여 시간의 함수로서 혈청 TNF-α 수준을 도시한다. 펄스 트레인 후 유지 시간은 대상체에서 혈청 TNF-α 수준을 조정하는데 있어서 규칙적으로 이격된 펄스만큼 효과적이었다.
도 19b-19d는 (1) 규칙적 이격, 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스, 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 1.8 mA 펄스 진폭, 초당 5의 속도(5 Hz, n=23); (2) 500ms 동안 초당 20의 속도로(20 Hz) 10 펄스의 트레인으로 설정된 동일 펄스, 이후 1.5초 유지 시간("버스트 자극", n=5); 또는 (3) 미-자극(n=68)을 사용하여, 20분의 비장 신경 자극을 완료하고, 이어서 10분의 휴식 및 LPS 주입(60μg/ml I.V.) 후 시작하여 상이한 시간 포인트에서 래트의 혈청 TNF-α(도 19b), IL-1β(도 19c), 및 IL-6(도 19d) 수준을 도시한다. 펄스 트레인 후 유지 시간은 대상체에서 혈청 TNF-α 수준을 조정하는데 있어서 규칙적으로 이격된 펄스만큼 효과적이었지만, 전염증성 사이토카인 IL-1β(도 19b) 및 IL-6(도 19c)의 수준을 증가시켰으며, 이것은 펄스 패턴이 다양한 사이토카인에 차별적으로 영향을 미칠 수 있음을 증명한다. 별표는 위모델에 대한 P<0.05를 나타낸다.
도 20은 2위상, 애노드-우선, 300μs 펄스 또는 2위상, 캐소드-우선, 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)에 있어서 다양한 펄스 진폭에서 피크-투-피크(P2) 유발 반응을 도시한다.
도 21a는 여러 시간 빈에 걸쳐서 샘플링된, 래트 말초혈 자연살해(NK) 세포의 상대적 변화를 총 림프구의 퍼센트로서 도시한다. 도 21b는 여러 시간 빈에 걸쳐서 샘플링된, 래트 말초혈 세포독성 T 세포의 상대적 변화를 총 림프구의 퍼센트로서 도시한다. 시간은 자극 개시에 상대적이다. 래트는 다음과 같이 3개의 상이한 조건으로 그룹화되었다: (1) 미자극(위모델, n=38); (2) 규칙적으로 이격된 펄스로 20분 비장 신경 자극(토닉 5 Hz, n=35); 및 (3) 30초 동안 초당 30의 속도로(30 Hz) 10 펄스의 트레인, 이후 30초 유지 시간, 20분간 계속(버스트 30 Hz, n=14). 두 자극 조건에서 사용된 펄스는 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격) 및 3 mA 펄스 진폭이었다. 별표는 각 조건에서 위모델과 유의한 차이를 나타낸 값을 나타낸다. 자연살해 세포의 사이토시스를 자극하는데 있어서 버스트 패턴이 더 효과적이었다.
도 22a-22c는 마우스 종양 성장 연구의 결과를 도시하며, 이때 동물은 활성 만성 비장 신경 이식물(자극, n=11), 비활성 만성 비장 신경 이식물(위모델, n=14)을 받았거나, 또는 이식물을 받지 않았다(대조군, n=34). 모든 동물의 우측 옆구리에 CT26 결장 종양을 이식하고 매일 측정했다. 자극 동물의 비장 신경을 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 1.8 mA의 진폭으로 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스(300μs 길이, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격의 트레인을 사용하여 매일 자극했다. 위모델 동물은 자극 동물과 유사하게 취급되었지만 전기적 자극이 없었다. 대조군 동물은 취급되지 않았다. 도 22a는 매일 개별적으로 측정된 각 그룹의 평균 종양 부피를 도시한다. 별표는 자극 동물이 위모델 동물보다 유의하게 더 낮은 종양 부피를 가졌던 날을 나타낸다. 도 22b는 전체 연구일에 대하여 종양 부피를 사용하여 각 그룹에 대해 피팅한 지수 곡선을 도시한다. 도 22c는 지수 곡선의 95% 신뢰 구간을 도시한다.
도 23a-23e는 수축기혈압(도 23a), 이완기혈압(도 23b), 평균혈압(도 23c), 심박수(도 23d) 및 맥박산소화(도 23e)를 포함하는 활력 징후에 대한 비장 신경 자극의 효과를 도시한다. 비장 신경은 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 15분 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 각 변수에 대한 평균값은 비장 신경 자극 전, 도중 및 후에 15분에 걸쳐서 계산되었다. 별표는 자극 전 기간에 비해 유의한 차이(P<0.05)를 나타낸다. 비장 신경 자극은 수축기혈압, 평균혈압 및 심박수에 약간의 변화를 유도했다.
도 24a-24d는 샘플을 1μg/mL 지질다당류(LPS)와 함께 인큐베이션하여 면역 반응을 촉발시킨 후 전혈 전염증성 사이토카인 생성(TNF-α, 도 24a; IL-1β, 도 24b; 및 IL-6, 도 24c) 및 항염증성 사이토카인 생성(IL-10, 도 24d)에 대한 인간(n=9) 비장 신경 자극의 결과를 도시한다. 각 환자의 사이토카인 수준은 자극 전 시간 포인트에서 측정된 농도에 대해 정규화되었고, 이것은 피험자 내 비교를 허용한다. 비장 신경은 15분 동안 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 별표는 자극 전 시간 포인트에 비해 통계적으로 유의한(P<0.05) 그룹 차이를 나타낸다. 비장 신경 자극은 인간 혈액에서 항염증성 프로파일을 유도하는데 효과적이었다.
도 25a-25e는 말초혈 자연살해(NK) 세포에 대한 인간(n=10) 비장 신경 자극(SNS)의 효과를 도시한다. 비장 신경은 15분 동안 초당 5 펄스의 주파수(5 Hz) 및 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 100μs 위상간 간격) 동안 30 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 연속 트레인을 사용하여 자극되었다. 도 25a는 자극 전 시간 포인트에서 측정된 농도에 대해 정규화된 각 환자에 대한 순환 NK 세포 수준(총 림프구의 퍼센트로서)을 도시한다. 도 25b-25e는 비장 신경 자극 후, IFN-γ 양성(도 25b), TNF-α 양성(도 25c), MIP-1b 양성(도 25d), 및 CD107a 양성(도 25e) NK 세포의 총 수를 각각 도시한다. 이들 마커는 활성 상태에서 NK 세포에 의해 발현된다. 이들 수준은 각 샘플의 NK 세포 비율에 주어진 마커를 발현한 NK 세포 비율을 곱하여 결정되었다. 각 대상체의 값은 자극 전 시간 포인트에서의 값에 대해 정규화되었다. 별표는 그룹 데이터별로 자극 전 시간 포인트에 비해 P<0.05인 경우를 나타낸다. 비장 신경 자극은 혈액 중 NK 세포의 비율 및 활성화 마커를 발현하는 NK 세포의 총 수를 증가시키는데 효과적이었다.
도 26은 혈청 TNF-α 수준에 대한 두 종류의 비장 신경 자극, 또는 미자극의 효과를 도시한다. 래트의 제1 코호트(비장 신경 RC 자극, n=13)에서, 비장 신경은 "RC" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 30 펄스의 총 8회 트레인으로 구성되며, 각 펄스 트레인은 24초 유지 시간에 의해 분리된다. 제1 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는, 30 연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.52 mA의 30 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 0.129 mA씩 증가되었다. 따라서, 최종 펄스 트레인은 1.42 mA의 30 펄스로 구성되었다. 제2 코호트(n=23)에서, 비장 신경은 "토닉" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 20분 동안 5 Hz에서 연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성된다. 래트의 마지막 코호트(위모델 자극, n=68)에서 비장 신경은 자극되지 않았다. 별표는 위모델 값에 대한 통계적으로 유의한(P<0.05) 차이를 나타낸다.
도 27a-27c는 래트의 3개 코호트에서 TNF-α 수준(도 27a), IL-6 수준(도 27b), 및 IL-1β 수준(도 27c)에 대한 위상 순서의 효과를 도시한다. 제1 코호트("캐소드 자극")에서, 비장 신경은 20분 동안 5 Hz의 일정한 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 캐소드 위상이 먼저 발생함)를 사용하여 자극되었다. 이 그룹의 경우, LPS를 주입하기 20분 전에 자극을 시작했고, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 주입하여 면역 반응을 유도했다. 제2 그룹("애노드 자극", n=6)에서, 비장 신경은 40분 동안 30 Hz의 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 애노드 위상이 먼저 발생함)를 사용하여 자극되었다. 이 그룹의 경우, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중의 60μg/kg LPS를 먼저 주입하고, 10분 후 자극을 시작했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 수평 막대는 각 자극 종류의 개시 및 종료를 나타낸다.
도 28은 상이한 펄스 패턴으로 자극된 래트의 두 코호트에서 순환 자연살해(NK) 세포의 수준을 도시한다. 제1 그룹(n=21)의 비장 신경은 "RC" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 평균 60 펄스의 평균 10 트레인으로 구성되며, 각 펄스 트레인은 20-40초 유지 시간에 의해 분리된다. 모든 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.5 mA에서 시작하는 세트 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 최대 6 mA까지 단조 증가되었다. 래트의 제2 그룹에서, 신경은 1.8 mA "버스트" 펄스 트레인으로 자극되었고, 이것은 30초 동안 30 Hz에서 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 이후 30초 유지 시간으로 구성되었다(n=14). 이 패턴이 총 20분 동안 반복되었다. 자극 직전에 혈액 샘플을 수집하고, 자극 후 5 시간 빈 이내에 또 수집했다. 각 샘플에서 자연살해 세포의 수가 유세포분석법을 사용하여 측정되었다. 별표는 주어진 시간 빈에서 그룹 간 통계적으로 유의한(P<0.05) 차이를 나타낸다.
비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 이식된 장치를 사용하여, 암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법, 및 암을 치료하는 방법이 설명된다. 또한, 이러한 방법에서 사용하기 위한 이식가능한 장치, 및 하나 이상의 이식가능한 장치 및 하나 이상의 이식가능한 장치와 무선 통신하도록 구성된 인테로게이터를 포함하는 시스템이 설명된다.
표적 효과를 벗어나는 것을 제한하면서 신체의 면역 시스템을 조정하도록 구성된 이식가능한 장치가 효과적인 암 치료를 위해 암 환자의 염증 상태를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 비장 신경은 환자의 비장으로 이어지며, 비장 신경의 전기 자극에 의한 선택적인 비장 신경 조정은 비장에서 면역 세포(예컨대 자연살해(NK) 세포 및/또는 세포독성 T-세포)의 활성화를 증가 또는 감소시킬 수 있거나, 또는 하나 이상의 전염증성 또는 항염증성 사이토카인 또는 케모카인의 혈중 농도, 및 대상체의 염증 상태를 증가 또는 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체의 면역 시스템을 조정하는 것을 포함할 수 있다. 대상체에서 암을 치료하는 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체의 면역 시스템을 조정하고 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
비장 신경의 전기 자극은 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포와 같은 면역 세포의 활성화 또는 비활성화를 가져올 수 있다. 예를 들어, 비장 신경은 NK 세포의 순환을 증가시키도록, 세포독성 T-세포의 순환을 감소시키도록, 또는 둘 다 동시에 일어나도록 전기 자극될 수 있다. 또한, 전염증성 또는 항염증성 사이토카인의 혈중 농도가 비장 신경을 전기 자극함으로써 제어될 수 있다. 활성화된 NK 세포와 세포독성 T-세포, 및 특정 사이토카인은 신체 전체적으로 암세포를 죽이는데 있어서 유의한 역할을 한다. 특정한 암 종류는 증가된 염증성 환경에 더 반응하고, 다른 암 종류는 저하된 염증성 환경에 더 반응한다. 또한, 감소된 염증성 환경은, 예를 들어 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 쇼크 또는 암을 가진 대상체에서 다른 상태들을 제어하는데 유용할 수 있다.
비장 신경의 선택적인 전기 자극은 비장 신경이 어떻게 자극되는지에 의존하는 방식으로 면역 시스템을 조정할 수 있다. 예를 들어, 여기 더 설명된 대로, 특정한 전기 펄스 변수를 사용하여 비장 신경을 자극하는 것은 증가된 염증을 가져올 수 있다(예를 들어, 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도의 증가 및/또는 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도의 감소). 염증은, 예를 들어 고 주파수 전기 펄스(예컨대 약 25 Hz 이상, 예컨대 약 30 Hz 이상, 또는 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수로)를 사용하고 및/또는 복수의 애노드-우선, 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극함으로써 증가될 수 있다. 다른 특정한 전기 펄스 변수를 사용하여 비장 신경을 자극하는 것은 감소된 염증을 가져올 수 있다(예를 들어, 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도의 감소 및/또는 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도의 증가). 염증은, 예를 들어 저 주파수 전기 펄스(예컨대 약 25 Hz 미만, 예컨대 약 1 Hz 내지 약 20 Hz, 또는 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수로)를 사용하고 및/또는 복수의 캐소드-우선, 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극함으로써 감소될 수 있다. 또한, 비장 신경의 전기 자극으로부터 면역 세포(예컨대 NK 세포)의 증가된 순환 및/또는 활성화가 대상체에서 증가된 또는 감소된 염증과 함께 얻어질 수 있다.
이식가능한 장치는 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함한다. 이식가능한 장치는 사용시 2개 이상의 전극이 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 대상체에 완전히 이식될 수 있다. 장치는 비장 신경을 전기 자극하기 위해 비장 신경에 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 대상체에서 암을 치료하는 것, 대상체에서 염증을 증가시키는 것, 또는 대상체에서 염증을 감소시키는 것과 관련된 정해진 패턴을 따라서 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성될 수 있다(또는 암을 치료하고 염증을 증가시키는 것, 또는 암을 치료하고 염증을 감소시키는 것과 관련된). 특정한 예시적인 구성형태에서, 장치는 장치의 작동 모드를 선택할 수 있는 컨트롤러를 포함할 수 있다(예를 들어, 염증을 증가시키는 제1 모드와 염증을 감소시키는 제2 모드 중에).
복강은 이식 가능한 장치를 위한 공간이 제한되기 때문에, 장치는 감소된 크기로 설계될 수 있다. 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 효과적인 방법은 초음파의 전송을 포함한다. 예를 들어, 장치는 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있다. 또한, 초음파는 이식가능한 장치로 또는 장치로부터 정보를 전송하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파는 비장 신경을 자극하는 시기 및/또는 방식과 관련된 정보를 제공하는 트리거 신호를 인코딩할 수 있다. 이식가능한 장치는 비장 신경에 의해 전송된 전기 신호를 검출하도록 구성될 수 있다. 다음에, 이식가능한 장치는 검출된 전기 신호와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출할 수 있거나, 또는 이식가능한 장치가 검출된 전기 신호에 기초하여 트리거 신호 자체를 생성할 수 있다.
장치는 무선 통신 시스템(예컨대 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나)을 가진 바디, 및 초음파 변환기와 전기적으로 소통되며, 비장 신경을 전기 자극하고 및/또는 비장 신경에 의해 전송된 전기 신호를 검출하도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 이식가능한 장치는 선택적으로 바디에 부착된 신경 커프를 포함한다. 비장 신경 커프는 장치를 비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발에 부착하고, 비장 신경과 전기적으로 소통하여 전극을 배치할 수 있는 크기로 구성된다.
무선 이식 신경자극 장치의 경우, 에너지 효율이 고려되어야 한다. 무선 전력 전달은 대상체에 비가역적 손상을 일으킬 수 있는 조직 가열에 대한 안전 문제로 인해 제한된다. 또한, 자극 전극을 통한 높은 수준의 전하 주입은 물의 전기분해와 전극 물질의 손상을 유발할 수 있다. 따라서, 가장 적은 양의 전하를 사용하여 신경 조직의 최대 활성화를 달성하도록 구성된 자극 펄스 변수가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 자극 전기 펄스는 길이가 1ms 미만(예를 들어, 약 100μs 내지 약 400μs)이다. 이 길이의 펄스는 대상체에서 사이토카인 수준이나 면역 세포 활성화를 효과적으로 조정(즉, 증가 또는 감소)할 수 있다. 이식가능한 장치는 비장 신경을 자극하여 대상체에서 사이토카인 수준을 효과적으로 조정할 수 있는 동시에 조직을 자극하기 위한 전하를 효율적으로 방출한다. 사이토카인 수준 또는 면역 세포 활성화의 조정은 환자에서 염증 상태 제어를 허용하며, 이것은 암 치료에 유용하다.
일부 이식가능한 장치의 경우, 다음 번 자극 펄스를 전달할 수 있을만큼 충분히 재충전되기 전에 자극의 에너지 요구가 에너지 저장 장치를 고갈시키는 시나리오가 있을 수 있다. 이러한 상황에서는 조직에 전기 펄스를 지속적으로 적용하는 것이 바람직하지 않을 수 있다. 대상체에서 사이토카인 수준의 효과적인 조정은 유지 시간에 의해 분리되는 2개 이상의 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 적용함으로써 달성될 수 있다는 것이 판명되었다. 유지 시간은 장치가 재충전될 수 있는 시간을 허용하며, 여전히 효과적으로 면역 시스템을 조정한다.
이식가능한 장치는 포유류일 수 있는 대상체에 이식될 수 있도록 구성된다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이 또는 설치류(예컨대 래트 또는 마우스)이다.
본원에 제공된 방법은 무선 통신 시스템을 구비한 이식된 의료 장치를 사용하여 설명되지만, 면역 시스템 조정 방법은 완전히 이식될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있는 다른 적합한 장치를 사용하여 수행될 수도 있다는 것이 고려된다. 그럼에도 불구하고, 설명된 이식가능한 장치는 설명된 면역 시스템 조정 방법을 구현하는데 있어서 특히 적합하다.
정의
여기에 사용되는 것으로서, 단수 형태 "하나의", "그것"은 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수 형태의 참조를 포함한다.
여기에서 값 또는 변수에 대한 "약" 또는 "대략"의 언급은 그 값 또는 변수 자체를 겨냥하는 변동값을 포함(및 설명)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 설명은 "X"의 설명을 포함한다.
여기에 설명되는 본 발명의 양태 및 변형은 "구성되는" 및/또는 "본질적으로 구성되는"을 포함하는 것으로 이해된다.
용어 "생리학적 상태"는 생리학적 환경 내에서 추정 또는 측정된 생리학적 상태 또는 변수 또는 값을 말한다. 따라서, "생리학적 상태"는 체온, pH, pO2, 심박수, 호흡수, 분석물질의 유무, 분석물질의 양, 균주, 또는 생리학적 환경 내에서 측정된 임의의 다른 값들을 포함할 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 여기서 척추 동물을 의미하도록 호환적으로 사용된다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 및 "요법"은 적어도 하나의 증상의 감소, 방지, 억제 또는 제거를 통한 상태의 개선, 질환 또는 상태의 진행의 지연, 질환 또는 상태의 재발의 지연, 또는 질환 또는 상태의 방지를 포함하여 질환 상태 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 유익을 제공하는 모든 활동을 의미하도록 여기서 동의적으로 사용된다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 개재 값 및 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급되거나 개재되는 값은 본 개시의 범위 내에 포함된다는 것을 이해해야 한다. 언급된 범위가 상한 또는 하한을 포함하는 경우, 포함된 한계 중 어느 하나를 제외한 범위도 본 개시에 포함된다.
여기에 설명되는 다양한 실시형태의 특성들 중의 하나, 일부 또는 전부가 결합되어 본 발명의 다른 실시형태를 형성할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 여기에 사용되는 항목 제목들은 구성 목적으로만 사용되며 설명되는 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
"실시형태"와 관련하여 상술한 특징들 및 바람직한 사항들은 별개의 바람직한 사항이며 특정 실시형태에만 제한되지 않으며; 이들은 기술적으로 가능한 다른 실시형태의 특징들과 자유롭게 결합될 수 있고, 바람직한 특징들의 조합들을 형성할 수 있다. 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 사용할 수 있도록 제공되며, 특허 출원 및 그 요구 사항의 맥락에서 제공된다. 설명되는 실시형태에 대한 다양한 수정들은 당업자에게 용이하게 명백할 것이며, 그 일반적인 원리는 다른 실시형태에 적용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 도시된 실시형태로 제한되도록 의도되지 않고 여기에 설명되는 원리 및 특징과 일치하는 가장 넓은 범위에 따라야한다.
면역 시스템 조정 및 암 치료
암을 가진 대상체의 면역 시스템은, 예를 들어 대상체에서 면역 세포(예를 들어, 자연살해(NK) 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화함으로써, 또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α, 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2) 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 및/또는 RANTES 중 하나 이상과 같은 특정한 전염증성 또는 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 조정(예를 들어, 증가 또는 감소)함으로써 조정될 수 있다. 면역 시스템은, 예를 들어 대상체에서 암을 치료하기 위해 조정될 수 있다(예컨대 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가 또는 감소시킴으로써, 또는 암세포를 죽일 수 있는 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포와 같은 특정 면역 세포를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시킴으로써). 일부 예에서, 면역 시스템은 NK 세포를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시킴으로써 및/또는 세포독성 T 세포의 순환을 감소시킴으로써 대상체에서 암을 치료하기 위해 조정될 수 있다. 면역 시스템은 암, 암 치료 및/또는 염증과 관련된 하나 이상의 부정적인 증상을 감소시키기 위해 조정될 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시킴으로써).
환자의 암은 임의의 종류일 수 있으며, 예를 들어 (제한은 아니지만) 두경부암, 췌장암, 유방암, 신경교암, 난소암, 자궁경부암, 위암, 피부암, 결장암, 직장암, 폐암, 신장암, 또는 갑상선암일 수 있다. 이식가능한 장치는 전신 면역 반응을 조정하기 때문에, 이식가능한 장치는 비장 신경을 자극함으로써 암에 근접하지 않고 암을 치료할 수 있다. 암은 비절제 암 또는 경계선의 비절제 암일 수 있다. 예를 들어, 암은 체내 종양의 위치 때문에 수술로 제거할 수 없거나, 또는는 주변의 중요한 조직 때문에 표적 방사선으로 치료가 불가능할 수 있다. 면역 시스템을 전신적으로 조정함으로써 천연 항암 시스템을 사용하여 암이 치료될 수 있다.
본원에 설명된 방법을 사용하여 조정될 수 있는(즉, 혈중 농도가 증가 또는 감소될 수 있는) 예시적인 사이토카인 또는 케모카인은 IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, 및 IFN-γ 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
대상체의 비장 신경은, 예를 들어 본원에 설명된 이식가능한 의료 장치의 사용을 통해서 면역 시스템을 조정하기 위해 전기적으로 자극될 수 있다. 설명된 이식가능한 의료 장치는 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되는 2개 이상의 전극을 포함하며, 선택적으로 이식가능한 장치에 전력을 제공하고 작동시키는 에너지 파(예컨대 초음파)를 수신하도록 구성된 무선 통신 시스템(예를 들어, 초음파 변환기)을 포함할 수 있다. 이식가능한 장치는, 예를 들어 외부 초음파 변환기(예를 들어, 인테로게이터)로부터 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 이식된 의료 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환할 수 있다.
이식가능한 의료 장치는 비장 신경을 전기 자극할 수 있는 위치에서 대상체에 완전히 이식될 수 있다(즉, 장치의 전극이 비장 신경과 전기적으로 소통되도록). 장치는, 예를 들어 비장 신경과 비장 동맥을 둘러싼 혈관주위 근막에 완전히 이식될 수 있다. 비장 신경이 비장 동맥으로부터 분리될 필요가 없다. 또한, 본원에 설명된 대로, 이식가능한 장치는 장치를 비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발(이것은 비장 신경과 비장 동맥을 모두 포함한다)에 부착하고, 장치의 하나 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치할 수 있는 크기로 구성된 신경 커프를 포함할 수 있다.
비장 신경의 전기 자극은 비장에 머물러 있는 또는 비장을 통과하는 면역 세포(예컨대 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포)의 활성, 및/또는 종양 괴사 인자 알파(TNF-α, 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2) 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 및/또는 RANTES와 같은 전염증성 또는 항염증성일 수 있는 특정 사이토카인의 방출을 조정(예컨대 감소 또는 증가)함으로써 면역 시스템을 조정할 수 있다. 전기 신호는, 예를 들어 신경학적 신호를 유도하거나 또는 비장 신경에 의해 전송된 신경학적 신호를 차단할 수 있으며, 이것은 비장 기능을 변경한다.
본원에 설명된 방법 및 장치는 환자에서 암을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 비장 신경의 전기 자극은 특정 면역 세포, 예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T 세포의 활성화, 및/또는 암 치료에 유용한 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 또는 IL-1β)의 혈중 농도의 증가를 가져올 수 있다. 비장 신경의 전기 자극은 NK 세포의 활성화 및/또는 증가된 순환 및/또는 세포독성 T 세포의 감소된 순환, 및/또는 암 치료에 유용한 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 또는 IL-1β) 및/또는 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도의 증가 및/또는 감소를 가져올 수 있다.
예로서, 암은 하나 이상의 항암제의 투여 등 하나 이상의 추가의 암 치료법과 병용하여 비장 신경을 전기 자극함으로써 치료된다. 항암제는, 예를 들어 소분자 약물 또는 생물학적 약물(예컨대 항체 또는 항체 단편)일 수 있다. 비장 신경의 전기 자극과 병용하여 투여될 수 있는 예시적인 항암제는, 제한은 아니지만, 아비라테론, 베바시주맙, 보르테조밉, 카보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 데노수맙, 도세탁셀, 독소루비신, 엔잘루타미드, 엘로티닙, 에토포시드, 에버롤륨, 플루오로우라실(5-FU), 젬시타빈, 이브루티닙, 이마티닙, 메토트렉세이트, 니볼루맙, 닐로티닙, 파클리탁셀, 팔보시클립, 페브롤리주맙, 펨테트렉시드, 퍼투주맙, 리툭시맙, 룩솔리티닙, 및 트라스투주맙을 포함한다.
면역 시스템 조정의 방향(즉, 사이토카인 방출 및/또는 면역 세포(예를 들어, NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포 활성화의 증가 또는 감소)은 비장 신경에 전달된 전하의 양(예를 들어, 펄스 길이, 펄스 주파수, 및/또는 전류 진폭에 의해 제어되는) 및/또는 펄스의 극성(또는 2위상 펄스의 경우 극성 순서)에 의존할 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 전달된 전하가 소량이면 대상체에서 사이토카인(예를 들어, TNF-α) 혈중 수준 및/또는 NK 세포 활성화를 감소시킬 수 있고, 비장 신경에 전달된 전하가 대량이면 사이토카인(예를 들어, TNF-α) 혈중 수준 및/또는 NK 세포 활성화를 증가시킬 수 있다. 또한, 캐소드 또는 애노드와 같은 펄스의 극성(또는 2위상 펄스에서는 펄스 극성의 순서, 예컨대 캐소드-우선 또는 애노드-우선)도 비장 신경의 유발 반응에 영향을 미침으로써 전달된 전하의 효율(및 영향)을 변경할 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 투여된 캐소드-우선 2위상 펄스는 비장 신경에 투여된 애노드-우선 2위상 펄스와 동일한 유발 반응을 얻기 위해 증가된 펄스 진폭을 필요로 한다.
암, 암 치료, 또는 염증과 관련된 하나 이상의 부정적인 증상이 특정한 염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-β)의 혈중 농도를 감소시킴으로써 감소될 수 있다. 예시적인 부정적인 증상은 통증, 열, 비암성 조직 괴사 및 쇼크를 포함할 수 있다. 예를 들어, 비장 신경에 대한 전기 신호는 노르아드레날린 방출을 증가시킬 수 있고, 이것은 비장 내의 T-세포를 자극하여 아세틸콜린 방출을 증가시킬 수 있다. 아세틸콜린은 비장 대식세포에 의한 TNF-α 및 IL-6 방출의 하향조절을 신호하며, 이로써 대상체에서 염증이 감소된다. 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증의 감소, 대상체에서 염증성 사이토카인 방출의 감소, 또는 대상체에서 염증성 사이토카인 농도의 감소를 허용할 수 있다.
염증의 증가 또는 감소는 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 관절 붓기 감소, 대상체에 의해 보고된 통증 또는 불편함의 감소, 방사선-기반 염증 점수 변화, 염증에 의해 야기된 뼈 또는 조직 손상의 반전에 의해, 또는 사이토카인 농도와 같은 하나 이상의 혈액 마커를 측정함으로써 결정될 수 있다. 혈중 사이토카인은 공지된 방법에 의해, 예컨대 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 질량분석법, 또는 임의의 다른 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다.
면역 세포 활성화(예를 들어, NK 세포 활성화 또는 세포독성 T-세포 활성화) 및/또는 순환은 공지된 방법을 사용하여, 예컨대 하나 이상의 활성화 마커의 검출에 의해(예를 들어, 유세포분석법(예컨대 형광-활성화 세포 정렬(FACS)), 면역블롯팅, ELISA, 또는 다른 공지된 방법을 사용하여) 또는 세포-매개 세포독성 분석에 의해 측정될 수 있다.
비장 신경을 전기 자극하기 위해 이식된 장치는 하나 이상의 전기 펄스를 방출한다. 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스는 하나 이상의 직류 펄스 또는 하나 이상의 교류 펄스를 포함할 수 있다. 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스는 하나 이상의 정전압 펄스를 포함할 수 있다. 2개 이상의 전기 펄스는 유지 시간에 의해 분리될 수 있다. 장치는 펄스 트레인으로 복수의 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있고, 펄스 트레인은 유지 시간에 의해 분리될 수 있다.
비장 신경의 전기 자극은 면역 반응을 증가 또는 감소시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 전기 자극은 대상체에서 활성화된 면역 세포(예컨대 활성 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)의 수준을 증가시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 대상체에서 활성화된 면역 세포(예컨대 활성 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)의 수준을 감소시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 IL-12, IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, 및 IL-10 중 하나 이상의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 IL-12, IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, 및 IL-10 중 하나 이상의 혈중 농도를 감소시키도록 구성될 수 있다.
예로서, 전기 자극은 저 주파수 전기 펄스(예컨대 약 25 Hz 미만, 또는 약 20 Hz 미만, 예컨대 약 0.1 Hz 내지 약 20 Hz, 약 0.1 Hz 내지 약 15 Hz, 또는 약 3 Hz 내지 약 20 Hz)를 사용하여 NK 세포 및/또는 세포독성 T 세포의 활성화를 감소시키거나, 또는 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 수준을 감소시키거나, 또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 수준을 증가시키도록 구성될 수 있다. 자극은 토닉 방식일 수 있거나, 또는 복수의 펄스 트레인을 포함할 수 있다. 예로서, 토닉 자극은 약 30초 내지 약 30분(예컨대 약 30초 내지 약 1분, 약 1분 내지 약 2분, 약 2분 내지 약 5분, 약 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 20분, 또는 약 20분 내지 약 30분) 동안 지속될 수 있다. 펄스 트레인은, 예를 들어 약 5 이상의 펄스, 또는 약 5 내지 약 50 펄스 트레인(예컨대 약 5 내지 약 10, 약 10 내지 약 15, 약 15 내지 약 20, 약 20 내지 약 30, 약 30 내지 약 40, 또는 약 40 내지 약 50 펄스)을 포함할 수 있고, 펄스 트레인은 유지 시간에 의해 분리될 수 있다. 펄스 트레인을 분리하는 유지 시간은 펄스 트레인마다 동일할 수도 있고 펄스 트레인마다 상이할 수도 있다. 펄스 트레인은 동일한 펄스 변수 또는 상이한 펄스 변수를 가질 수 있다. 예를 들어, 펄스 트레인 간에 펄스의 진폭이 상이할 수 있다(즉, 제1 펄스 트레인의 펄스는 제1 진폭을 가지고, 제2 펄스 트레인의 펄스는 제2 진폭을 가진다). 펄스 트레인에서 펄스의 진폭은 자극 지속기간 동안 선행 펄스 트레인(예를 들어, 직전 펄스 트레인)의 펄스의 진폭보다 클 수 있다. 펄스 트레인에서 펄스의 진폭은 직전 펄스 트레인의 펄스의 진폭에 비해 정해진 양만큼 증가할 수 있다. 펄스 트레인의 지속기간은 약 30초 내지 약 30분(예컨대 약 30초 내지 약 1분, 약 1분 내지 약 2분, 약 2분 내지 약 5분, 약 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 20분, 또는 약 20분 내지 약 30분) 동안 지속될 수 있다. 염증을 증가시키기 위해 사용된 전기 펄스는 복수의 애노드-우선, 2위상 전기 펄스를 포함할 수 있다.
다른 예에서, 전기 자극은 고 주파수 전기 펄스(예컨대 약 20 Hz 초과, 예컨대 약 20 Hz 내지 약 1 kHz, 또는 약 25 Hz 초과, 예컨대 약 30 Hz 내지 약 1 kHz, 또는 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수)를 사용하여 NK 세포 및/또는 세포독성 T 세포의 활성화를 증가시키거나, 또는 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 수준을 증가시키거나, 또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 수준을 감소시키도록 구성될 수 있다. 전기 자극은 토닉 방식일 수 있고, 예를 들어 약 30초 내지 약 30분(예컨대 약 30초 내지 약 1분, 약 1분 내지 약 2분, 약 2분 내지 약 5분, 약 5분 내지 약 10분, 약 10분 내지 약 20분, 또는 약 20분 내지 약 30분) 동안 지속될 수 있다. 염증을 중가시키기 위해 사용된 전기 펄스는 복수의 캐소드-우선, 2위상 전기 펄스를 포함할 수 있다.
이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스의 패턴은 정해진 펄스 패턴일 수 있다. 정해진 패턴은 장치의 메모리에 저장될 수 있거나, 또는 이식가능한 장치와 소통될 수 있다. 전기 펄스의 정해진 패턴은 원하는 효과와 관련되는 전기 펄스의 변수를 포함한다(예를 들어, 주파수, 펄스 형상, 진폭, 길이 등 중 하나 이상).
예를 들어, 정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하는 것과 관련될 수 있다. 예를 들어, 정해진 패턴은 자연살해 세포의 증가된 순환 및/또는 활성화와 관련될 수 있다.
정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하고, 자연살해 세포의 순환 또는 활성화를 증가시키는 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하고, 염증을 증가시키는(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도를 감소시키는) 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하고, 자연살해 세포의 활성화 및/또는 순환을 증가시키며, 염증을 증가시키는(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도를 감소시키는) 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하고, 염증을 감소시키는(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도를 감소시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도를 증가시키는) 것과 관련될 수 있다.
정해진 패턴은 복수의 전기 펄스가 상기 정해진 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 암을 치료하고, 자연살해 세포의 활성화 및/또는 순환을 증가시키며, 염증을 감소시키는(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인(예컨대 TNF-α, IL-6, 및/또는 IL-1β)의 혈중 농도를 감소시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도를 증가시키는) 것과 관련될 수 있다.
이식가능한 장치는 복수의 작동 모드로부터 작동 모드를 선택할 수 있는 집적 회로를 포함할 수 있다. 예를 들어, 복수의 작동 모드는 복수의 전기 펄스가 정해진 염증 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 염증 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 전염증성 모드; 및 복수의 전기 펄스가 정해진 염증 패턴으로 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 염증 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 항염증성 모드를 포함할 수 있다. 집적 회로는 트리거 신호에 기초하여 작동 모드를 선택할 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 바람직한 것보다 낮은 염증 상태가 검출된 경우 전염증성 방식으로 진입하여 증가된 염증을 야기하도록 이식가능한 장치에 신호를 보낼 수 있다. 또는, 트리거 신호는 바람직한 것보다 높은 염증 상태가 검출된 경우 항염증성 방식으로 진입하여 감소된 염증을 야기하도록 이식가능한 장치에 신호를 보낼 수 있다. 염증 상태는, 예를 들어 비장 신경 활동 및/또는 다른 생리학적 상태에 기초하여 이식가능한 장치 자체에 의해 검출될 수 있다. 또는, 염증 상태는 트리거 신호를 이식가능한 장치와 직접적으로 또는 간접적으로(즉, 하나 이상의 중개 장치를 통해서) 소통시킬 수 있는 상이한 장치에 의해 검출될 수 있다.
전기 펄스는 약 1 마이크로초(㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 150 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 약 50 ms 이상, 약 100 ms 이상, 약 200 ms 이상, 또는 약 500 ms 이상)일 수 있다. 하나 이상의 전기 펄스는 약 1000 ms 이하(예컨대, 약 500 ms 이하, 약 200 ms 이하, 약 100 ms 이하, 또는 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 150 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)일 수 있다. 하나 이상의 전기 펄스는 길이가 약 50 ㎲ 내지 약 450 ㎲, 길이가 약 100 ㎲ 내지 약 400 ㎲, 또는 길이가 약 200 ㎲ 내지 약 400 ㎲와 같이 길이가 1 ms 미만일 수 있다.
전기 펄스들 간 유지 시간(즉, 펄스간 간격)은 약 1 마이크로초(㎲) 이상(예컨대, 약 5 ㎲ 이상, 약 10 ㎲ 이상, 약 20 ㎲ 이상, 약 50 ㎲ 이상, 약 100 ㎲ 이상, 약 250 ㎲ 이상, 약 500 ㎲ 이상, 약 1 밀리초(ms) 이상, 약 5 ms 이상, 약 10 ms 이상, 약 25 ms 이상, 또는 약 50 ms 이상)일 수 있다. 유지 시간은 약 100 ms 이하(예컨대, 약 50 ms 이하, 약 25 ms 이하, 약 10 ms 이하, 약 5 ms 이하, 약 1 ms 이하, 약 500 ㎲ 이하, 약 250 ㎲ 이하, 약 100 ㎲ 이하, 약 50 ㎲ 이하, 약 20 ㎲ 이하, 약 10 ㎲ 이하, 또는 약 5 ㎲ 이하)일 수 있다.
하나 이상의 전기 펄스는 약 1 마이크로암페어(㎂) 이상(예컨대, 약 5 ㎂ 이상, 약 10 ㎂ 이상, 약 25 ㎂ 이상, 약 50 ㎂ 이상, 약 100 ㎂ 또는 약 250 ㎂ 이상, 약 500 ㎂ 이상, 약 1 밀리암페어(㎃) 이상, 약 5 ㎃ 이상, 약 10 ㎃ 이상 또는 약 25 ㎃ 이상)일 수 있다. 하나 이상의 전기 펄스는 약 50 ㎃ 이하(예컨대, 약 25 ㎃ 이하, 약 10 ㎃ 이하, 약 5 ㎃ 이하, 약 1 ㎃ 이하, 약 500 ㎂ 이하, 약 250 ㎂ 이하, 약 100 ㎂ 이하, 약 50 ㎂ 이하, 약 25 ㎂ 이하, 약 10 ㎂ 이하, 약 5 ㎂ 이하, 또는 약 1 ㎂ 이하)일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 전기 펄스의 진폭은 약 500 ㎂ 내지 약 10 ㎃(예컨대, 약 750 ㎂ 내지 약 5 ㎃, 또는 약 1 ㎃ 내지 약 1.8 ㎃)일 수 있다.
하나 이상의 전기 펄스는 약 0.1 Hz 이상(예컨대, 약 0.5 Hz 이상, 약 1 Hz 이상, 약 3 Hz 이상, 약 5 Hz 이상, 약 10 Hz 이상, 약 25 Hz 이상, 약 30 Hz 이상, 약 50 Hz 이상, 약 100 Hz 이상, 약 200 Hz 이상, 약 300 Hz 이상, 약 400 Hz 이상, 약 500 Hz 이상, 약 600 Hz 이상, 약 700 Hz 이상, 약 800 Hz 이상, 약 1 kHz 이상, 약 2 kHz 이상, 또는 약 5 kHz 이상)의 주파수를 가질 수 있다. 하나 이상의 전기 펄스는 약 10 kHz 이하(예컨대, 약 5 kHz 이하, 약 2 kHz 이하, 약 1 kHz 이하, 약 800 Hz 이하, 약 700 Hz 또는 이하, 약 600 Hz 이하, 약 500 Hz 이하, 약 400 Hz 이하, 약 300 Hz 이하, 약 200 Hz 이하, 약 100 Hz 이하, 약 50 Hz 이하, 약 30 Hz 이하, 약 25 Hz 이하, 약 10 Hz 이하, 약 5 Hz 이하, 약 3 Hz 이하, 약 1 Hz 이하, 또는 약 0.5 Hz 이하)의 주파수를 가질 수 있다.
이식된 장치는 비장 신경에 전압 펄스를 생성하도록 구성될 수 있다. 전압은 약 50 mV 이상(예컨대, 약 100 mV 이상, 약 250 mV 이상, 약 500 mV 이상, 약 1 V 이상, 약 2.5 V 이상, 약 5 V 이상, 또는 약 10 V 이상)일 수 있다. 전압은 약 20 V 이하(예컨대, 약 15 V 이하, 약 10 V 이하, 약 5 V 이하, 약 2.5 V 이하, 약 1 V 이하, 약 500 mV 이하, 약 250 mV 이하, 또는 약 100 mV 이하)일 수 있다.
비장 신경에 투여되는 전기 펄스는 사인파형, 정사각형, 톱니형 또는 임의의 다른 적절한 형상일 수 있다. 전기 펄스는 단상(즉, 음극 위상만을 또는 양극 위상만을 가짐) 또는 2위상(즉, 음극 위상과 양극 위상을 모두 가짐)일 수 있다. 본원에서 사용된 "2위상 펄스"는 양극 위상과 음극 위상을 갖는 단일 펄스를 의미한다. 2위상 펄스에서 음극 위상과 양극 위상의 순서는 어느 한 순서일 수 있다(즉, 양극 우선 또는 음극 우선). 2위상 펄스의 양극 위상 및 음극 위상은 위상간 간격(예를 들어, 약 10㎲ 내지 약 150㎲ 길이, 예컨대, 약 10㎲ 내지 약 20㎲, 약 20㎲ 내지 약 40㎲, 약 40㎲ 내지 약 60㎲, 약 60㎲ 내지 약 80㎲, 약 80㎲ 내지 약 100㎲, 또는 약 100㎲ 내지 약 150㎲ 길이)에 의해 분리될 수 있다. 위상간 간격은 일반적으로 부수적인 레독스 반응의 반전을 허용할만큼 충분히 짧고, 전하가 반전되기 전에 신경의 실질적인 탈분극을 허용할만큼 충분히 길다. 2위상 펄스의 길이는 양극 위상과 음극 위상의 길이를 말하며, 2위상 펄스의 임의의 선택적으로 존재하는 위상간 간격의 길이는 제외한다.
장치는 펄스 트레인에서 복수의 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있고, 펄스 트레인은 유지 시간에 의해 분리될 수 있다. 이식가능한 장치는 유지 시간 동안 파워 회로를 충전할 수 있다. 예를 들어, 장치는 유지 시간 동안 초음파 또는 무선주파수 파를 통해 무선 에너지를 수신할 수 있고, 이것은 파워 회로에 저장될 수 있다. 펄스 트레인 간 유지 시간은 약 50 밀리초(ms) 이상, 약 100ms 이상, 약 200ms 이상, 약 300ms 이상, 약 400ms 이상, 약 500ms 이상 약 600ms 이상, 약 700ms 이상, 약 1초 이상, 약 1.5초 이상, 약 2초 이상, 약 5초 이상, 또는 약 10초 이상일 수 있다. 펄스 트레인 간 유지 시간은 약 2분 이하, 약 90초 이하, 약 30초 이하, 약 20초 이하, 약 15초 이하, 약 10초 이하, 약 5초 이하, 예컨대 약 4초 이하, 약 3초 이하, 약 2초 이하, 약 1.5초 이하, 또는 약 1.5초 이하일 수 있다. 예로서, 펄스 트레인 간 유지 시간은 약 0.5초 내지 약 15초, 또는 이들 사이의 임의의 값일 수 있다. 다른 예에서, 펄스 트레인 간 유지 시간은 약 50ms 내지 약 2분일 수 있다.
펄스 트레인 간 유지 시간을 포함하는 전기 펄스 패턴은 무선으로 전력이 제공되는 이식가능한 장치에 특히 유익할 수 있다. 복강의 제한된 공간 가용성 때문에 이식가능한 장치는 소형인 것이 바람직하다. 배터리는 일반적으로 벌키하므로, 이식가능한 장치는 무배터리형인 것이 일반적으로 바람직하다(단기 또는 임시 에너지 저장을 위해 하나 이상의 에너지 저장 커패시터를 포함할 수는 있지만). 그러나, 장치로부터 전기 펄스의 방출은 종종 실질적인 전력을 소비한다. 따라서, 이식가능한 장치는 전기 펄스 트레인 사이의 유지 기간 동안 에너지를 수신하도록 구성될 수 있다(예를 들어, 장치에 전력을 제공하는 초음파를 통해서).
예로서, 이식가능한 장치는, 예를 들어 암의 치료를 위해, 대상체에서 염증을 증가시키기 위해, 예컨대 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키기 위해 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 이식가능한 장치는, 예를 들어 암의 치료를 위해, 대상체에서 염증을 감소시키기 위해 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성될 수 있다. 바람직하게, 장치는 400μs 이하, 예컨대 300μs 이하, 바람직하게 약 200μs의 길이를 가진 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된다. 장치는 2위상 전기 펄스의 길이가 캐소드 위상과 애노드 위상 간에 균등 분할되도록 구성될 수 있다. 장치는 2위상 전기 펄스가 애노드 위상과 캐소드 위상 간에 위상간 간격을 포함하도록 구성될 수 있다. 위상간 간격은 바람직하게 10 내지 100μs, 예컨대 30-70μs, 예컨대 50-60μs의 길이를 가진다. 2위상 펄스는 2위상 방형파 펄스일 수 있다.
비장 신경의 전기 자극은 이식가능한 장치에 의해 수신되거나 생성된 트리거 신호에 응답하여 발생할 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 의료 장치에 의해 수신된 초음파는 이식가능한 의료 장치가 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시하는 트리거 신호를 인코딩할 수 있다. 트리거 신호는 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스의 주파수, 진폭, 길이, 펄스 패턴, 펄스 형상, 또는 유지 시간을 포함하는 명령을 포함할 수 있다. 예를 들어, 트리거 신호는 신경 활동을 자극하기 위한 제1 주파수와 신경 활동을 차단하기 위한 제2 주파수로 비장 신경을 자극하도록 이식가능한 장치에 지시할 수 있다.
트리거 신호는 비장 신경의 활동, 면역 시스템 상태의 변화, 염증의 증가 또는 감소, 또는 염증 반응에 기초할 수 있다. 또한, 본원에 설명된 대로, 이식가능한 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출하고, 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성될 수 있다. 초음파 후방산란은 인테로게이터에 의해 수신될 수 있고, 이로써 초음파 후방산란을 디코딩하여 비장 신경 활동과 관련된 정보를 얻을 수 있다. 정보는 인테로게이터에 의해 분석되거나, 정보를 분석하기 위한 또 다른 컴퓨터 시스템으로 중계될 수 있다. 비장 신경의 활동에 기초하여, 인테로게이터는 이식가능한 의료 장치에 트리거 신호를 전송하고, 장치에 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 지시할 수 있다. 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동과 비교하여 증가된 비장 신경 활동에 기초할 수 있다. 베이스라인 비장 신경 활동은, 예를 들어 개별 대상체에서 설정될 수 있고, 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초할 수 있다.
트리거 신호는, 예를 들어 일정 기간에 걸쳐서 비장 신경에서 측정된 전압 전위 변화 또는 전압 전위 변화 패턴에 기초할 수 있다. 전압 변화(예를 들어, 전압 스파이크)는 이식된 장치 상의 전극에 의해 검출된 비장 신경을 통과하는 활동 전위를 나타낸다. 전압 스파이크(활동 전위의 단일 전압 스파이크 또는 복합 전압 스파이크)의 주파수 및/또는 진폭의 차이가 면역 활동의 변화를 나타낼 수 있으며, 이것은 비장 신경에 하나 이상의 전기 펄스를 방출함으로써 조정될 수 있다.
또한, 트리거 신호는 이식가능한 의료 장치 또는 임의의 다른 장치 또는 방법에 의해 측정될 수 있는 생리학적 상태와 같은 하나 이상의 추가의 또는 대안의 인자에 기초할 수 있다. 트리거 신호가 기초할 수 있는 예시적인 생리학적 상태는 제한은 아니지만, 체온, 혈압 또는 맥박수를 포함한다. 생리학적 상태는 면역 시스템이, 예를 들어 대상체에 열이 있는 경우 등 급성 질환과 같은 어떤 이유로 다른 전기 펄스 패턴을 사용하여 조정되거나 또는 조정되어서는 안된다는 것을 보여줄 수 있다.
트리거 신호는 비장 신경 활동 패턴, 및 체온, 맥박 또는 혈압과 같은 검출된 생리학적 상태의 분석에 기초할 수 있다. 비장 신경 활동은 이식가능한 의료 장치 또는 어떤 다른 장치 또는 방법에 의해 검출될 수 있다.
트리거 신호는 일정 기간에 걸쳐서, 예컨대 분, 시간 또는 일의 기간에 걸쳐서 검출된 집계 정보(예를 들어, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태)와 관련된 정보에 기초할 수 있다. 예를 들어, 트리거는 약 30초, 약 1분, 약 5분 약 15분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 2일, 약 4일, 또는 약 7일 이내에 검출된 비장 신경 활동과 관련된 정보에 기초할 수 있다.
이식가능한 의료 장치는 이식가능한 장치에 전력을 제공하고 작동시키는 초음파를 전송할 수 있는 인테로게이터를 사용하여 작동될 수 있다. 또한, 본원에 설명된 대로, 인테로게이터는 초음파를 이식가능한 장치에 전송하고 및/또는 이식가능한 장치로부터 방출된 초음파 후방산란을 수신할 수 있는 초음파 변환기를 포함하는 장치이다. 인테로게이터는 대상체의 외부에 있는 장치이며, 대상체에 의해 착용될 수 있다. 인테로게이터에 의해 전송된 초음파는 트리거 신호를 인코딩할 수 있다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)의 면역 시스템을 조정하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체의 면역 시스템을 조정하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)의 면역 시스템을 조정하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포)를 활성화하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)의 면역 시스템을 조정하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 염증을 증가시키는 것을 포함한다(예컨대 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시킴으로써). 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)의 면역 시스템을 조정하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써, (i) 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고, 및/또는 (ii) 대상체에서 염증을 증가시키는 것을 포함한다(예컨대 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시킴으로써). 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
대상체(예컨대 인간)에서 암을 치료하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체의 면역 시스템을 조정하고 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다.
대상체(예컨대 인간)에서 암을 치료하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포)를 활성화하고 암을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다.
대상체(예컨대 인간)에서 암을 치료하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 염증을 증가시키고(예컨대 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시킴으로써), 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
대상체(예컨대 인간)에서 암을 치료하는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포)를 활성화하고, 대상체에서 염증을 증가시키고(예컨대 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시킴으로써), 대상체에서 암을 치료하는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 및 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)에서 염증을 감소시키는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 염증을 감소시키도록 면역 시스템을 조정하는 것을 포함한다. 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련될 수 있다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)에서 염증을 감소시키는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 비활성화하는 것을 포함한다. 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련될 수 있다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극된다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)에서 염증을 감소시키는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β))의 혈중 농도를 감소시키는 것을 포함한다. 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
암을 가진 대상체(예컨대 인간)에서 염증을 감소시키는 예시적인 방법에서, 상기 방법은 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 전기 자극함으로써, (i) 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 자연살해 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 비활성화하고, (ii) 대상체에서 염증을 감소시키는 것을 포함한다(예컨대 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β))의 혈중 농도를 감소시킴으로써). 상기 방법은 선택적으로 장치에서 초음파를 수신하고(예를 들어, 외부 초음파 변환기로부터), 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 것을 더 포함할 수 있다. 비장 신경은 트리거 신호에 반응하여 전기적으로 자극될 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩될 수 있거나, 또는 장치 자체에 의해 발생될 수 있다. 트리거 신호는 비장 신경 활동 및/또는 측정된 생리학적 상태(예를 들어, 체온, 맥박수 또는 혈압)에 기초할 수 있다. 선택적으로, 비장 신경 활동 및/또는 생리학적 상태는 장치 자체에 의해 측정된다.
대상체에서 면역 시스템 상태 또는 염증을 모니터링하는 방법
이식가능한 의료 장치는 개체에서 면역 시스템 상태 또는 염증을 모니터링하도록 구성될 수 있다. 상기 논의된 대로, 비장 신경 활동은 비장에 머물러 있는 또는 비장을 통과하는 면역 세포의 활성과 관련되며, TNF-α, IL-6 또는 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인을 포함하는 비장 사이토카인 방출과도 관련된다. 따라서, 비장 신경 활동의 모니터링은 면역 시스템 및 염증의 모니터링을 가능하게 하고, 이것은 암 치료에 대한 정보를 제공할 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 장치에 의해 대상체에서 염증 상태의 감소가 검출되는 경우(예를 들어, 표적 상태에 비해), 이식가능한 장치가 비장 신경을 전기 자극함으로써 면역 세포(예를 들어, NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시킬 수 있고, 및/또는 염증을 증가시킬 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시킴으로써). 예를 들어, 이식가능한 장치에 의해 대상체에서 염증 상태의 증가가 검출되는 경우(예를 들어, 표적 상태에 비해), 이식가능한 장치가 비장 신경을 전기 자극함으로써 면역 세포(예를 들어, NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 비활성화하고 및/또는 염증을 감소시킬 수 있다(예를 들어, 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시킴으로써). 또한, 본원에 설명된 대로, 이식가능한 의료 장치는 비장 신경 활동을 검출하도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함할 수 있다. 비장 신경 활동을 검출하도록 구성된 하나 이상의 전극은 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 하나 이상의 전극과 동일할 수도 있고 상이할 수도 있다.
면역 시스템 상태의 변화는 비장 신경 활동의 증가, 비장 신경 활동의 감소, 또는 베이스라인 비장 신경 활동과 비해 변화된 비장 신경 활동 패턴에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, 염증의 증가는 비장 신경 활동의 감소 또는 비장 신경 활동 패턴의 변화에 의해 표시될 수 있다.
이식가능한 의료 장치는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된 초음파 변환기를 포함할 수 있다. 정보는, 예를 들어 주파수, 전압, 형상 또는 펄스 패턴과 같은 비장 신경에 의해 전송된 전기생리학적 펄스와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란 파가 인테로게이터에 의해 수신되고 분석됨으로써 정보가 디코딩될 수 있다. 이식가능한 의료 장치의 초음파 변환기는 또한 이식가능한 장치에 전력을 제공하는 초음파를 수신할 수 있고, 이것은 초음파 후방산란을 수신하도록 구성된 인테로게이터 또는 별도의 인테로게이터에 의해 전송될 수 있다. 이식가능한 의료 장치의 초음파 변환기는 외부 변환기로부터 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 이식가능한 의료 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환한다.
전기 전류가 초음파 변환기를 통해서 흐르고, 이 전기 전류는 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩하기 위해 변조될 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 의료 장치는 초음파 변환기에 전기적으로 연결된 집적 회로, 및 비장 신경 활동을 검출하도록 구성된 전극을 포함할 수 있다. 집적 회로는 변조 회로를 포함할 수 있고, 이것은 전기 전류를 변조하여 비장 신경 활동과 관련된 정보를 인코딩할 수 있다. 초음파 후방산란은 초음파 변환기를 통해서 흐르는 전기 전류의 영향을 받으므로, 초음파 변환기에 의해 방출된 초음파 후방산란은 변조된 전기 전류 내로 인코딩된 비장 신경 활동 정보를 인코딩한다.
이식된 의료 장치에 의해 검출된 전기 신호의 편차는 면역 시스템 상태의 변화를 나타낸다. 예를 들어, 일정 기간에 걸친 비장 신경의 전압 전위의 증가는 대상체에서 증가된 염증을 나타낸다. 비장 신경 활동의 베이스라인 신호의 편차로부터 염증 반응의 개시, 종료, 및 크기를 결정하는 것이 가능하다.
이식가능한 의료 장치에 의해 방출된 초음파 후방산란은 외부 장치(예를 들어, 인테로게이터)에 의해 수신될 수 있고, 초음파 후방산란에 인코딩된 정보가 분석됨으로써 면역 시스템의 상태 또는 염증 반응과 같은 면역 시스템 상태의 변화를 결정할 수 있다.
염증의 증가와 같은 면역 반응의 변화는 항암 요법과 같은 요법이 대상체에 투여되어야 한다는 것을 나타낼 수 있다(예를 들어, 비장 신경의 전기 자극 및/또는 항암제의 투여). 따라서, 항암 요법은 면역 시스템 상태의 변화에 반응하여 대상체에 투여될 수 있다. 예를 들어, 면역 시스템 상태의 변화에 반응하여 약물 요법이 대상체에 투여된다. 다른 예에서, 상기 요법은 비장 신경의 전기 자극이다.
이식가능한 장치
이식가능한 장치는 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성되는 2개 이상의 전극을 포함하며, 이 장치는 대상체의 면역 시스템을 조정하고 및/또는 암을 치료하기 위해 암을 가진 대상체에서 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된다. 이식가능한 장치는 비장 신경과 전기 소통되도록 전극 중 하나 이상을 배치하도록 구성된 신경 커프(이것은 예를 들어 나선형 신경 커프일 수 있다)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경 커프는 전극 중 하나 이상을 포함할 수 있고, 비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성될 수 있다. 이식가능한 장치는 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나)을 함유하는 바디, 및 장치를 작동시키는 집적 회로를 포함한다. 예를 들어, 초음파 변환기는 초음파를 수신하고, 수신된 초음파를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있다. 장치의 바디는 초음파 변환기와 전기적으로 소통되는(예를 들어, 집적 회로를 통해) 2개 이상의 전극 또는 센서에 연결되거나 그것을 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전기 전류는 무선 통신 시스템에 의해 방출된 후방산란 파에 정보를 인코딩하기 위해 변조될 수 있다. 인코딩된 정보는, 예를 들어 센서에 의해 검출된 생리학적 상태(예컨대 체온, 맥박 및/또는 혈압), 전극에 의해 검출된 전기생리학적 신호, 장치의 상태(예를 들어, 장치가 초음파에 인코딩된 신호를 수신하고 있는지 확인하는 상태, 집적 회로의 작동을 확인하는 상태, 또는 장치에 전력이 제공되고 있는지 확인하는 상태), 또는 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스와 관련된 정보와 관련된 데이터를 포함할 수 있다.
이식가능한 장치는 바디에 부착된 신경 커프를 포함한다. 신경 커프는 장치를 비장 신경 또는 비장 신경 동맥에 부착할 수 있는 크기로 구성된다. 바디는, 예를 들어 신경 커프의 외부 표면에 바디(이것은 하우징을 포함할 수 있다)를 배치함으로써 신경 커프에 부착될 수 있다. 또한, 신경 커프는 비장 신경과 전기적으로 소통되는 상태로 전극을 배치할 수 있는 크기로 구성된다. 신경 커프는 비장 신경을 적어도 부분적으로 감싸고 2개 이상의 전극을 비장 신경과 전기적으로 소통되는 상태로 배치하도록 구성될 수 있다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키도록 구성된다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 염증을 증가시키도록 구성된다(예컨대 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 혈중 농도를 감소시킴으로써).
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키며, 대상체에서 염증을 증가시키도록 구성된다(예컨대 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 혈중 농도를 감소시킴으로써).
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 암을 치료하도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키며, 암을 치료하도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체에서 염증을 증가시키고(예컨대 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 혈중 농도를 감소시킴으로써), 암을 치료하도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키며, 대상체에서 염증을 증가시키고(예컨대 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 증가시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 혈중 농도를 감소시킴으로써), 암을 치료하도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)를 활성화하고 및/또는 순환을 증가시키며, 대상체에서 염증을 감소시키고(예컨대 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 감소시키고 및/또는 하나 이상의 항염증성 사이토카인(예를 들어, IL-10)의 혈중 농도를 감소시킴으로써), 암을 치료하도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다.
완전히 이식가능한 장치의 예에서, 장치는 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 하나 이상의 전극을 포함하며, 비장 신경을 전기 자극함으로써 대상체의 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시키도록 구성된다. 선택적으로, 장치는 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 더 포함한다. 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련될 수 있다. 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 하나 이상의 염증성 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 및/또는 인터류킨-1β(IL-1β)와 같은 전염증성 사이토카인)의 혈중 농도를 감소시키고 및/또는 항염증성 사이토카인(예컨대 IL-10)의 혈중 농도를 증가시키도록 구성될 수 있다. 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 하나 이상의 면역 세포(예컨대 NK 세포 및/또는 세포독성 T-세포)의 활성화를 감소시키도록 구성될 수 있다.
이식가능한 장치의 바디
신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하거나 전기 펄스를 신경으로 방출하기 위해 사용될 수 있는 이식가능한 장치는 비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발과 맞물리도록 구성된 신경 커프에 부착된 바디를 포함할 수 있다. 바디는, 예를 들어 바디와 신경 커프 사이에 매개 리드 없이 신경 커프에 부착된다. 예를 들어, 바디는 신체에 이식되었을 때 바디와 신경 커프가 동시에 배치되도록 신경 커프의 외부 표면에 배치될 수 있다. 바디는 2개 이상의 전극에 전기적으로 연결되는 무선 통신 시스템을 포함할 수 있다. 2개 이상의 전극은 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하거나 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성될 수 있으며, 전극 중 적어도 하나는 신경 커프 상에 포함된다. 신경 커프는, 예를 들어 본원에 더 상세히 설명된 것과 같은 나선형 신경 커프일 수 있다. 이식가능한 장치는 완전히 이식가능하며, 즉 이식 후 대상체의 신체 외부에서 와이어나 리드 연결이 필요 없다.
신경 커프 상의 전극 중 하나 이상을 포함하여 장치의 2개 이상의 전극은 무선 통신 시스템에 전기적으로 연결된다. 장치의 바디는 집적 회로를 더 포함할 수 있고, 전극은 집적 회로를 통해 무선 통신 시스템에 연결된다. 집적 회로는 장치 바디의 무선 통신 시스템을 작동시키도록 구성될 수 있으며, 이식가능한 장치의 2개 이상의 전극을 작동시킴으로써 전기생리학적 신호를 검출하고 및/또는 전기 펄스를 방출할 수 있다. 선택적으로, 이식가능한 장치는 생리학적 상태를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함한다(예컨대 온도 센서, 산소 센서, pH 센서, 스트레인 센서, 압력 센서, 임피던스 센서, 또는 분석물질의 농도를 검출할 수 있는 센서).
이식가능한 장치의 바디는 무선 통신 시스템을 포함할 수 있고, 이것은 별도의 장치(예컨대 외부 인테로게이터 또는 다른 이식가능한 장치)와 통신할 수 있다. 예를 들어, 무선 통신 시스템은 하나 이상의 전기 펄스를 신경으로 방출하고 및/또는 신경에 의해 전송된 검출된 전기생리학적 신호와 관련된 데이터 및/또는 하나 이상의 생리학적 상태(예를 들어, 맥박, 체온, 혈압, 분석물질의 존재 또는 농도 등)와 관려된 데이터와 같은 정보를 전송하라는 명령을 수신하도록 구성될 수 있다. 무선 통신 시스템은, 예를 들어 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나를 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템은 또한 다른 장치로부터 (예를 들어, 초음파 또는 무선주파수(RF)를 통해) 에너지를 수신하도록 구성될 수 있으며, 이것은 이식가능한 장치에 전력을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
검출된 전기생리학적 신호 또는 생리학적 상태에 대한 정보는 무선 통신 시스템을 사용하여 수신 장치로 전송될 수 있다. 예를 들어, 무선 통신 시스템은 2개 이상의 초음파 변환기를 포함할 수 있고, 이것은 검출된 전기생리학적 신호 또는 생리학적 상태에 대한 정보를 초음파 후방산란 파 또는 무선주파수 후방산란 파를 사용하여 인코딩하도록 작동될 수 있다. 전기생리학적 신호를 검출하고, 검출된 전기생리학적 신호와 관련된 정보를 인코딩할 수 있는 예시적인 이식가능한 장치는 WO 2018/009910 A2에 설명된다. 초음파를 사용하여 전기 펄스를 방출하도록 작동될 수 있는 예시적인 이식가능한 장치는 WO 2018/009912 A2에 설명된다. 초음파에 의해 전력이 제공되고, 검출된 생리학적 상태를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출할 수 있는 예시적인 이식가능한 장치는 WO 2018/009905 A2 및 WO 2018/ 009911 A2에 설명된다.
장치 바디에 포함된 집적 회로는 전극 또는 센서와 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 RF 안테나) 사이를 전기적으로 연결하고 서로 통신시킬 수 있다. 집적 회로는 무선 통신 시스템 내의 변조 회로를 포함하거나 작동시킬 수 있으며, 이것은 무선 통신 시스템(예를 들어, 하나 이상의 초음파 변환기 또는 하나 이상의 무선주파수 안테나)을 통해서 흐르는 전기 전류를 변조하여 전기 전류에 정보를 인코딩할 수 있다. 변조된 전기 전류는 무선 통신 시스템에 의해 방출된 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 파 또는 무선주파수 후방산란 파)에 영향을 미치고, 후방산란 파는 정보를 인코딩한다.
도 1은 하우징으로 둘러싸일 수 있고 신경 커프에 부착될 수 있는 이식가능한 장치 바디를 위한 예시적인 보드 조립체의 단면도를 도시한다. 보드 조립체는 무선 통신 시스템(예를 들어, 초음파 변환기)(102) 및 집적 회로(104)를 포함한다. 이 예에서 집적 회로(104)는 커패시터(106)를 포함하는 파워 회로를 포함한다. 이 예에서 커패시터는 "오프 칩" 커패시터(즉, 집적 회로 칩 상에 있지 않다)이지만, 회로에 여전히 전기적으로 통합되어 있다. 커패시터는 무선 통신 시스템에 의해 수신된 에너지(예를 들어, 초음파)로부터 전환된 전기 에너지를 임시 저장할 수 있고, 집적 회로(104)에 의해 에너지를 저장 또는 방출하도록 작동될 수 있다. 선택적으로, 바디는 생리학적 상태를 검출하도록 구성된 센서(108)를 더 포함한다. 초음파 변환기(102), 집적 회로(104), 커패시터(106) 및 선택적 센서(108)는 이 예에서 회로기판(110) 상에 장착되며, 이것은 인쇄회로기판일 수 있다. 회로기판(110)은 회로기판 및/또는 집적 회로를 신경 커프의 하나 이상의 전극과 전기적으로 연결하는 하나 이상의 피드스루(112a, 112b, 112c 및 112d)를 더 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템(102)은 집적 회로(104)와 전기적으로 연결되고, 집적 회로(104)는 피드스루(112a, 112b, 112c 및 112d)를 통해 전극에 전기적으로 연결되며, 이로써 무선 통신 시스템(102)과 전극을 전기적으로 연결한다.
무선 통신 시스템은 이식가능한 장치를 작동시키라는 명령을 수신하도록 구성될 수 있다. 명령은, 예를 들어 별도의 장치, 예컨대 인테로게이터에 의해 전송될 수 있다. 예로서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파(예를 들어, 인테로게이터에 의해 전송된 것들)가 이식가능한 장치를 작동시키라는 명령을 인코딩할 수 있다. 다른 예에서, 이식가능한 장치에 의해 수신된 RF 파가 이식가능한 장치를 작동시키라는 명령을 인코딩할 수 있다. 명령은, 예를 들어 장치의 전극을 통해서 전기 펄스를 방출하도록 이식가능한 장치에 명령하는 트리거 신호를 포함할 수 있다. 트리거 신호는, 예를 들어 전기 펄스가 방출되어야 할 시기, 펄스 주파수, 펄스 파워 또는 전압, 펄스 형상, 및/또는 펄스 길이에 관한 정보를 포함할 수 있다.
이식가능한 장치는 선택적으로 무선 통신 시스템을 통해 인테로게이터에 의해 수신될 수 있는 정보를 전송하도록 구성되고 작동될 수 있다(즉, 업링크 통신). 무선 통신 시스템은 정보를 인코딩하는 통신 신호(예를 들어, 초음파 또는 무선주파수 파)를 능동적으로 생성하도록 구성될 수 있다. 무선 통신 시스템은 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 파 또는 RF 후방산란 파)에 인코딩된 정보를 전송하도록 구성될 수 있다. 후방산란 통신은 정보를 전송하는 저 전력 방법을 제공하며, 이것은 소형 장치에 특히 유익하여 사용된 에너지를 최소화할 수 있다. 예로서, 무선 통신 시스템은 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된 하나 이상의 초음파 변환기를 포함할 수 있으며, 이것은 이식가능한 장치에 의해 전송된 정보를 인코딩할 수 있다. 초음파 변환기를 통해서 전류가 흐르고, 이것은 정보를 인코딩하도록 변조될 수 있다. 전류는, 예를 들어 전류를 변조하는 센서를 통해 전류를 통과시킴으로써 직접 변조될 수 있거나, 또는 예를 들어 검출된 생리학적 상태 또는 전기생리학적 펄스에 기초하여 변조 회로를 사용해서 전류를 변조함으로써 간접적으로 변조될 수 있다.
무선 통신 시스템에 의해 전송된 정보는 이식가능한 장치에 의해 검출된 생리학적 상태 또는 전기생리학적 펄스와 무관한 정보를 포함할 수 있다. 예를 들어, 정보는 이식가능한 장치의 상태 또는 전기 펄스가 방출된 것을 확인하는 확인 신호, 방출된 전기 펄스와 관련된 파워, 주파수, 전압, 길이, 또는 다른 정보, 및/또는 이식가능한 장치의 식별 코드 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 선택적으로, 집적 회로는 정보를 디지털화하도록 구성되고, 무선 통신 시스템은 디지털화된 정보를 전송할 수 있다.
무선 통신 시스템을 사용하여 무선 전송된 정보는 인테로게이터에 의해 수신될 수 있다. 정보는 후방산란 파(예를 들어, 초음파 후방산란 또는 무선주파수 후방산란)에 인코딩됨으로써 전송될 수 있다. 후방산란은, 예를 들어 인테로게이터에 의해 수신되고 해독될 수 있고, 이로써 인코딩된 정보를 결정할 수 있다. 후방산란 통신에 대한 추가의 상세내용이 본원에 제공되며, 추가 예가 WO 2018/009905; WO 2018/009908; WO 2018/009910; WO 2018/009911; WO 2018/009912; 국제특허출원 No. PCT/US2019/028381; 국제특허출원 No. PCT/US2019/028385; 및 국제특허출원 No. PCT/2019/048647에 제공되고, 이들 각각은 모든 취지를 위해 여기 참고로 포함된다. 정보는 변조 회로를 사용하여 집적 회로에 의해 인코딩될 수 있다. 변조 회로는 무선 통신 시스템의 일부이고, 집적 회로에 의해 작동되거나 집적 회로 내에 함유될 수 있다.
인테로게이터는 장치의 무선 통신 시스템에 의해 수신되는 에너지 파(예를 들어, 초음파 또는 무선주파수 파)를 전송함으로써 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전기 전류를 생성할 수 있다(예를 들어, 초음파 변환기 또는 무선주파수 안테나를 통해서 흐르는 전기 전류를 생성할 수 있다). 다음에, 흐르는 전류는 무선 통신 시스템에 의해 방출되는 후방산란 파를 생성할 수 있다. 변조 회로는 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류를 변조함으로써 정보를 인코딩하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 변조 회로는 인테로게이터로부터 초음파를 수신하는 초음파 변환기에 전기적으로 연결될 수 있다. 수신된 초음파에 의해 생성된 전류는 변조 회로를 사용하여 변조됨으로써 정보를 인코딩할 수 있고, 그 결과 초음파 변환기에 의해 방출된 초음파 후방산란 파가 생성됨으로써 정보를 인코딩한다. 무선주파수 파를 수신하는 무선주파수 안테나도 유사한 접근법이 차용될 수 있다. 변조 회로는 하나 이상의 스위치, 예컨대 온/오프 스위치 또는 필드-이펙트 트랜지스터(FET)를 포함한다. 이식가능한 장치와 함께 사용될 수 있는 예시적인 FET는 금속-산화물-반도체 필드-이펙트 트랜지스터(MOSFET)이다. 변조 회로는 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류의 임피던스를 변경할 수 있고, 무선 통신 시스템을 통해서 흐르는 전류의 변동은 정보를 인코딩한다. 후방산란 파에 인코딩된 정보는 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호, 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 또는 이식가능한 장치의 센서에 의해 검출된 생리학적 상태에 관한 정보를 포함할 수 있다. 후방산란 파에 인코딩된 정보는 이식가능한 장치에 대한 독특한 식별자를 포함할 수 있다. 이것은, 예를 들어 복수의 이식가능한 장치가 대상체에 이식될 때 인테로게이터가 정확한 이식가능한 장치와 통신하는 것을 보장하는데 유용할 수 있다. 후방산란 파에 인코딩된 정보는 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스를 검증하는 검증 신호를 포함할 수 있다. 후방산란 파에 인코딩된 정보는 에너지 저장 회로(또는 에너지 저장 회로의 하나 이상의 커패시터)의 전압 또는 저장된 에너지의 양을 포함할 수 있다. 후방산란 파에 인코딩된 정보는 검출된 임피던스를 포함할 수 있다. 임피던스 측정의 변화는 흉터 조직 또는 시간에 따른 전극의 변성을 확인할 수 있다.
변조 회로는 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로(이것은 집적 회로의 일부일 수 있다)를 사용하여 작동될 수 있으며, 이것은 디지털화된 신호 또는 아날로그 신호에 정보를 능동적으로 인코딩할 수 있다. 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 메모리 및 이식가능한 장치를 작동시키기 위한 하나 이상의 회로 블록, 시스템, 또는 프로세서를 포함할 수 있다. 메모리는, 예를 들어 이식가능한 장치에 의해 방출될 수 있는 전기 펄스의 하나 이상의 정해진 패턴을 저장할 수 있다. 이들 시스템은, 예를 들어 이식물에 저장된 또는 인테로게이터와 이식가능한 장치 사이의 초음파 통신을 통해 제공된 하나 이상의 프로그램을 실행할 수 있는 온보드 컨트롤러(예를 들어, 마이크로컨트롤러 또는 프로세서, 유한 상태 기계 구현, 또는 디지털 회로)를 포함할 수 있다. 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 아날로그-디지털 전환기(ADC)를 포함할 수 있고, 이것은 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로에 의해 신호가 처리될 수 있도록 인테로게이터로부터 방출된 초음파에 인코딩된 아날로그 신호를 전환할 수 있다. 또한, 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는, 예를 들어 조직을 자극할 수 있는 전기 펄스를 생성하기 위해 파워 회로를 작동시킬 수 있다. 디지털 회로 또는 혼합-신호 집적 회로는 인테로게이터에 의해 전송된 초음파에 인코딩된 트리거 신호를 수신하고, 파워 회로를 작동시켜 트리거 신호에 반응하여 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있다.
무선 통신 시스템은 하나 이상의 초음파 변환기, 예컨대 1, 2, 또는 3개 이상의 초음파 변환기를 포함할 수 있다. 무선 통신 시스템은, 예를 들어 제1 편극축을 가진 제1 초음파 변환기 및 제2 편극축을 가진 제2 초음파 변환기를 포함할 수 있고, 제2 편극축이 제1 편극축과 직교하도록 제2 초음파 변환기가 배치되며, 제1 초음파 변환기와 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 제공하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 무선 통신 시스템은 제1 편극축을 가진 제1 초음파 변환기, 제2 편극축을 가진 제2 초음파 변환기, 및 제3 편극축을 가진 제3 초음파 변환기를 포함할 수 있고, 제2 편극축이 제1 편극축 및 제3 편극축과 직교하도록 제2 초음파 변환기가 배치되며, 제2 편극축이 제1 편극축 및 제2 편극축과 직교하도록 제3 초음파 변환기가 배치되고, 제1 초음파 변환기와 제2 초음파 변환기는 장치에 전력을 제공하는 초음파를 수신하고 초음파 후방산란을 방출하도록 구성된다. 도 2는 2개의 직교 배치된 초음파 변환기를 포함하는 장치의 바디를 위한 보드 조립체의 예를 도시한다. 보드 조립체는 회로기판(202), 예컨대 인쇄회로기판, 및 커패시터(206)를 포함하는 파워 회로인 집적 회로(204)를 포함한다. 바디는 집적 회로(204)에 전기적으로 연결된 제1 초음파 변환기(208), 및 집적 회로(204)에 전기적으로 연결된 제2 초음파 변환기(210)를 더 포함한다. 제1 초음파 변환기(208)는 제1 편극축(212)을 포함하고, 제2 초음파 변환기(210)는 제2 편극축(214)을 포함한다. 제1 초음파 변환기(208)와 제2 초음파 변환기(210)는 제1 편극축(212)이 제2 편극축(214)과 직교하도록 배치된다.
초음파 변환기는, 무선 통신 시스템에 포함된다면, 마이크로-머신드(micro-machined) 초음파 변환기, 예컨대 용량성 마이크로-머신드 초음파 변환기(CMUT) 또는 압전성 마이크로-머신드 초음파 변환기(PMUT)일 수 있거나, 또는 벌크 압전 변환기일 수 있다. 벌크 압전 변환기는 크리스탈, 세라믹 또는 폴리머와 같은 임의의 천연 또는 합성 물질일 수 있다. 예시적인 벌크 압전 변환기 물질은 바륨 티타네이트(BaTiO3), 납 지르코네이트 티타네이트(PZT), 산화아연(ZO), 석영, 질화알루미늄(AlN), 베르리나이트(AlPO4), 토파즈, 랑가사이트(La3Ga5SiO14), 갈륨 오쏘포스페이트(GaPO4), 리튬 니오베이트(LiNbO3), 리튬 탄탈라이트(LiTaO3), 포타슘 니오베이트(KNbO3), 소듐 텅스테이트(Na2WO3), 비스무스 페라이트(BiFeO3), 폴리비닐리덴(디)플루오라이드(PVDF), 및 납 마그네슘 니오베이트-납 티타네이트(PMN-PT)를 포함한다.
벌크 압전 변환기는 대략 입방체일 수 있다(즉, 애스펙트 비가 약 1:1:1(길이:너비:높이이다). 압전 변환기는 판 모양일 수 있으며, 이때 애스펙트 비는 길이 또는 너비 측면에서 약 5:5:1 이상, 예컨대 약 7:5:1 이상, 또는 약 10:10:1 이상이다. 벌크 압전 변환기는 길고 좁으며, 애스펙트 비는 약 3:1:1 이상이고, 최장 치수가 초음파 후방산란 파의 방향으로(즉, 압전축) 정렬된다. 벌크 압전 변환기의 하나의 치수는 변환기의 구동 주파수 또는 공진 주파수에 상응하는 파장(λ)의 절반과 동일할 수 있다. 공진 주파수에서, 변환기의 어느 한 면에 충돌하는 초음파는 반대 위상에 도달하기 위해 180°위상 변이를 겪으며, 이것은 두 면 사이의 최대 변위를 유발한다. 일부 실시형태에서, 압전 변환기의 높이는 약 10 mm 내지 약 1000 mm(예컨대 약 40 mm 내지 약 400 mm, 약 100 mm 내지 250 mm, 약 250 mm 내지 약 500 mm, 또는 약 500 mm 내지 1000 mm)이다. 압전 변환기의 높이는 약 5 mm 이하(예컨대 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 mm 이하, 약 400 mm 이하, 250 mm 이하, 약 100 mm 이하, 또는 약 40 mm 이하)일 수 있다. 압전 변환기의 높이는 약 20 mm 이상(예컨대 약 40 mm 이상, 약 100 mm 이상, 약 250 mm 이상, 약 400 mm 이상, 약 500 mm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)일 수 있다. 초음파 변환기는 최장 치수로서 약 5 mm 이하(예컨대 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 500 mm 이하, 약 400 mm 이하, 250 mm 이하, 약 100 mm 이하, 또는 약 40 mm 이하)의 길이를 가질 수 있다. 초음파 변환기는 최장 치수로서 약 20 mm 이상(예컨대 약 40 mm 이상, 약 100 mm 이상, 약 250 mm 이상, 약 400 mm 이상, 약 500 mm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 또는 약 4 mm 이상)의 길이를 가질 수 있다.
초음파 변환기는, 무선 통신 시스템에 포함된다면, 2개의 전극에 연결될 수 있고, 이로써 집적 회로와 전기적으로 소통할 수 있다. 제1 전극은 변환기의 제1 면에 부착되고, 제2 전극은 변환기의 제2 면에 부착되며, 제1 면과 제2 면은 변환기에서 하나의 치수를 따라서 대향하는 면들이다. 전극은, 예를 들어 은, 금, 백금, 백금블랙, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT), 전도성 폴리머(예컨대 전도성 PDMS 또는 폴리이미드), 또는 니켈을 포함할 수 있다. 변환기의 전극 간 축은 변환기의 동작에 직교할 수 있다.
이식가능한 장치는 에너지를 무선 수신하고, 이 에너지를 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있으며, 이것은 장치에 전력을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 무선 통신 시스템이 에너지를 무선 수신하기 위해 사용될 수 있거나, 또는 별도의 시스템이 에너지를 수신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 초음파 변환기(이것은 무선 통신 시스템 내에 함유된 초음파 변환기 또는 상이한 초음파 변환기일 수 있다)가 초음파를 수신하고, 초음파의 에너지를 전기 에너지로 전환하도록 구성될 수 있다. 선택적으로, RF 안테나(이것은 무선 통신 시스템 내에 함유된 RF 안테나 또는 상이한 RF 안테나일 수 있다)가 RF 파를 수신하고, RF 파의 에너지를 전기 에너지로 전환하도록 구성된다. 전기 에너지는 집적 회로에 전송되어 장치에 전력을 제공한다. 전기 에너지가 장치에 직접 전력을 제공할 수 있거나, 또는 집적 회로가 파워 회로를 작동시켜 추후 사용을 위해 에너지를 저장할 수 있다.
집적 회로는 에너지 저장 회로를 포함할 수 있는 파워 회로를 포함할 수 있다. 에너지 저장 회로는 배터리, 또는 하나 이상의 커패시터와 같은 대안의 에너지 저장 장치를 포함할 수 있다. 이식가능한 장치는 바람직하게 무배터리형이며, 대신 하나 이상의 커패시터에 의존할 수 있다. 예로서, (예를 들어, 무선 통신 시스템을 통해) 이식가능한 장치에 의해 수신된 초음파 또는 무선주파수 파의 에너지가 전류로 전환되고, 에너지 저장 회로에 저장될 수 있다. 이 에너지는 디지털 회로, 변조 회로, 또는 하나 이상의 증폭기에 전력을 제공하는 등 이식가능한 장치를 작동시키기 위해 사용될 수 있거나, 또는 조직을 자극하는데 사용되는 전기 펄스를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 파워 회로는, 예를 들어 정류기 및/또는 차지 펌프를 더 포함할 수 있다.
집적 회로는 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하거나 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성된 장치의 2개 이상의 전극을 작동시키도록 구성될 수 있으며, 전극 중 적어도 하나는 신경 커프 상에 포함된다. 전극은 신경 커프 상에, 장치의 바디 상에, 또는 양쪽 모두에(예를 들어, 하나 이상의 전극이 장치의 바디 상에 있을 수 있고, 하나 이상의 전극이 신경 커프 상에 있을 수 있다) 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 바디의 하우징은 전극으로서 작동한다. 예를 들어, 장치는 신경 커프 상에 하나 이상의 작동 전극을 포함할 수 있고, 하우징이 상대 전극으로서 구성될 수 있다. 따라서, 장치의 하우징은 집적 회로에 전기적으로 연결될 수 있다. 신경 커프 상의 하나 이상의 전극은, 예를 들어 하나 이상의 피드스루를 통해 집적 회로에 전기적으로 연결된다.
이식가능한 장치는 생리학적 상태를 검출하도록 구성된 하나 이상의 센서를 포함할 수 있다. 센서(들)는, 예를 들어 장치의 바디의 일부로서 또는 신경 커프 상에 포함될 수 있다. 센서는 체온, 산소 농도, pH, 분석물질(예컨대 글루코오스), 스트레인, 또는 압력과 같은 생리학적 상태를 검출하도록 구성된다. 생리학적 상태의 변동은 임피던스를 변조하고, 이것은 차례로 집적 회로에 전기적으로 연결된 검출 회로 또는 집적 회로의 일부를 통해서 흐르는 전류를 변조한다. 이식가능한 장치는, 예를 들어 하나 이상의(예컨대 2, 3, 4, 5 이상의) 센서를 포함할 수 있으며, 이들은 동일한 생리학적 상태 또는 상이한 생리학적 상태를 검출할 수 있다. 이식가능한 장치는, 예를 들어 10, 9, 8, 7, 6 또는 5 이하의 센서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이식가능한 장치는 체온을 검출하도록 구성된 제1 센서 및 spO2와 같은 산소를 검출하도록 구성된 제2 센서를 포함할 수 있다. 양쪽 생리학적 상태의 변화는 무선 통신 시스템에 의해 방출된 후방산란 파에 인코딩될 수 있고, 이것은 외부 컴퓨터 시스템(예컨대 인테로게이터)에 의해 해독될 수 있다.
이식가능한 장치의 바디는, 예를 들어 나선형 신경 커프의 외부 표면에서 신경 커프에 부착된다. 바디는 신경 커프의 단부에, 또는 신경 커프의 중앙 부분에 부착될 수 있다. 선택적으로 핸들 부분이 신경 커프에 부착될 수 있고, 바디에 가까운 위치에 부착될 수 있다. 이식가능한 장치는, 예를 들어 신경 커프에 부착된 바디에 가까운 위치에서 나선형 신경 커프에 부착된 핸들 부분, 및 원위 위치에서, 예컨대 신경 커프의 단부에서 신경 커프에 부착된 제2 핸들 부분을 포함할 수 있다. 나선형 신경 커프에 부착된 이식가능한 장치 바디의 예는 도 7d, 7e, 7f, 8c, 및 9c에 도시된다. 핸들 부분은 선택적으로 이식가능한 장치의 바디에 부착될 수 있다.
이식가능한 장치의 바디는 접착제(예를 들어, 에폭시, 아교, 시멘트, 땜납, 또는 다른 바인더), 하나 이상의 고정장치(예를 들어, 스테이플, 스크류, 볼트, 클랩, 리벳, 핀, 로드 등), 또는 이식 후 신경 커프로부터 분리되지 않도록 바디를 신경 커프에 고정적으로 부착할 수 있는 임의의 다른 적합한 수단을 통해 신경 커프에 부착될 수 있다. 도 3은 고정장치(306 및 308)를 사용하여 신경 커프(304)에 부착된 예시적인 바디(302)를 도시한다. 바디는 장방형 모양을 가질 수 있고, 바디의 한쪽 단부(즉, 부착 단부)가 신경 커프에 부착될 수 있으며, 반대쪽 단부(즉, 연장 단부)는 신경 커프로부터 연장될 수 있다(예를 들어, 도 7e의 신경 커프에 부착된 바디 참조). 이 예에서 바디는 신경 커프의 외부 표면에 직접 부착된다(즉, 바디와 신경 커프 사이에 매개 리드 없이).
바디는 베이스, 하나 이상의 측벽, 및 상부를 포함할 수 있는 하우징을 포함할 수 있다. 하우징은 선택적으로 전기 전도성 물질로 이루어지며, 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하거나 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성된 이식가능한 장치의 하나 이상의 전극 중 하나로서 구성될 수 있다. 예를 들어, 바디의 하우징은 상대 전극으로서 구성될 수 있고, 신경 커프 상의 하나 이상의 전극은 작동 전극으로서 구성될 수 있다. 하우징은 생체비활성 물질, 예컨대 생체비활성 금속(예를 들어, 스틸 또는 티타늄) 또는 생체비활성 세라믹(예를 들어, 티타니아 또는 알루미나)로 이루어질 수 있다. 하우징은 바람직하게 밀폐 실링되며, 이것은 체액이 바디로 들어가는 것을 방지한다.
도 4를 참조하면, 음향 창(406)이, 예를 들어 하우징의 상부에서 바디의 하우징(402)에 포함될 수 있다. 음향 창은 음파가 하우징으로 침투하는 것을 허용하는 얇은 재료(예컨대 호일)이며, 이로써 음파는 이식가능한 장치의 바디 내의 하나 이상의 초음파 변환기에 의해 수신될 수 있다. 하우징(또는 하우징의 음향 창)은 초음파가 하우징을 통해 침투하는 것을 허용할만큼 얇을 수 있으며, 두께는 약 100 마이크로미터(μm) 이하, 예컨대 약 75μm 이하, 약 50μm 이하, 약 25μm 이하, 약 15μm 이하, 또는 약 10μm 이하이다. 하우징(또는 하우징의 음향 창)의 두께는 약 5μm 내지 약 10μm, 약 10μm 내지 약 15μm, 약 15μm 내지 약 25μm, 약 25μm 내지 약 50μm, 약 50μm 내지 약 75μm, 또는 약 75μm 내지 약 100μm일 수 있다.
하우징(402)은 폴리머 또는 오일(예컨대 실리콘 오일)과 같은 음향 전도 물질로 채워질 수 있다. 이 물질은 하우징 내의 빈 공간을 채워서 하우징 내외부 조직 간 음향 임피던스 미스매치를 감소시킬 수 있다. 따라서, 장치의 바디에는 바람직하게 공기나 진공이 없게 된다. 포트(404)가 하우징 상에, 예를 들어 하우징의 측벽에 포함될 수 있고(도 4 참조), 이로써 하우징이 음향 전도 물질로 채워질 수 있다. 일단 하우징이 음향 전도 물질로 채워지면, 이식 후 물질의 누출을 피하기 위해 포트는 실링될 수 있다.
이식가능한 장치의 하우징은 상대적으로 소형이며, 이것은 이식가능한 장치와 종종 관련되는 조직 염증을 제한하면서 편안하고 장기적인 이식을 허용한다. 장치의 하우징의 최장 치수는 길이가 약 8 mm 이하, 약 7 mm 이하, 약 6 mm 이하, 약 5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3 mm 이하, 약 2 mm 이하, 약 1 mm 이하, 약 0.5 mm 이하, 약 0.3 mm 이하, 약 0.1 mm 이하일 수 있다. 장치의 하우징의 최장 치수는 길이가 약 0.05 mm 이상, 약 0.1 mm 이상, 약 0.3 mm 이상, 약 0.5 mm 이상, 약 1 mm 이상, 약 2 mm 이상, 약 3 mm 이상, 약 4 mm 이상, 약 5 mm 이상, 약 6 mm 이상, 또는 약 7 mm 이상일 수 있다. 예를 들어, 장치의 하우징의 최장 치수는 길이가 약 0.3 mm 내지 약 8 mm, 약 1 mm 내지 약 7 mm, 약 2 mm 내지 약 6 mm, 또는 약 3 mm 내지 약 5 mm일 수 있다. 이식가능한 장치의 하우징은 약 10 mm3 이하(예컨대 약 8 mm3 이하, 6 mm3 이하, 4 mm3 이하, 또는 3 mm3 이하)의 부피를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식가능한 장치의 하우징은 약 0.5 mm3 내지 약 8 mm3, 약 1 mm3 내지 약 7 mm3, 약 2 mm3 내지 약 6 mm3, 또는 약 3 mm3 내지 약 5 mm3의 부피를 가진다.
하우징(예컨대 하우징 바닥)은 피드스루 포트를 포함할 수 있고, 이것은 신경 커프의 피드스루 포트와 정렬될 수 있다. 피드스루는 신경 커프의 하나 이상의 전극을 하우징 내의 바디의 구성요소와 전기적으로 연결할 수 있다. 예를 들어, 피드스루는 장치 바디의 무선 통신 시스템 및/또는 집적 회로에 전기적으로 연결될 수 있다. 도 5a는 피드스루 포트(504)를 가진 하우징(502)을 도시하고, 도 5b는 바디 구성요소를 신경 커프의 하나 이상의 전극에 전기적으로 연결하도록 배치된 피드스루(506)가 있는 하우징을 도시한다. 도 5c는 예시적인 장치의 단면도를 도시하며, 여기서는 피드스루(506)가 신경 커프 상의 전극(508)을 바디 하우징(502) 내에 배치된 전자 회로망(510)(집적 회로, 무선 통신 시스템 등)에 전기적으로 연결한다. 피드스루는, 예를 들어 금속(예컨대 은, 구리, 금, 백금, 백금블랙, 또는 니켈을 포함하는 금속) 사파이어, 또는 전도성 세라믹(예를 들어, 인듐 주석 산화물(ITO))일 수 있거나, 또는 이들을 포함할 수 있다. 전극은 솔더링, 레이저 용접, 또는 전극에 피드스루의 크림핑과 같은 임의의 적합한 수단을 사용하여 피드스루에 연결될 수 있다.
이식가능한 장치는 대상체에 이식될 수 있다. 대상체는, 예를 들어 포유류일 수 있다. 대상체는 인간, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 원숭이, 또는 설치류(예컨대 래트 또는 마우스)일 수 있다. 신경 커프는 임의의 이들 동물, 또는 다른 것들 내에서 섬유상 조직(예컨대 비장 신경, 또는 비장 신경혈관 다발) 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성될 수 있다.
이식가능한 장치 신경 커프
이식가능한 장치는 장치를 비장 신경 및/또는 비장 동맥에 부착하고, 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치할 수 있는 크기로 구성된 신경 커프를 포함할 수 있다. 비장 신경 커프는 나선형 신경 커프일 수 있다.
비장 신경 커프는 이식가능한 장치를 비장 신경 및/또는 비장 동맥 상의 제자리에 고정하도록 구성된다. 비장 신경 커프는 비장 신경 및/또는 비장 동맥 상에서 이식가능한 장치의 회전 움직임을 허용하도록 구성될 수 있다. 비장 신경 커프는 신경 및/또는 동맥에 내향 압력을 발휘함으로써 비장 신경 및/또는 비장 동맥을 꼭 붙잡을 수 있다. 비장 신경 커프에 의해 발휘되는 내향 압력의 양은 비장 신경 커프의 크기 및 곡률에 기초하여, 그리고 비장 신경 커프의 용수철 상수에 의해 결정될 수 있다. 내향 압력은 삽입 후 조직이 치유되는 동안 이식가능한 장치를 제자리에 고정하기에 충분해야 하지만 다리와 접촉하는 신경막이나 혈관벽이 손상될 정도로 높지는 않아야 한다. 비장 신경 또는 신경혈관 다발에 대한 내향 압력은 약 1 MPa 이하(예컨대 약 0.7 MPa 이하, 약 0.5 MPa 이하, 또는 약 0.3 MPa 이하)일 수 있다. 비장 신경 또는 신경혈관 다발에 대한 내향 압력은 약 0.1 MPa 내지 약 1 MPa(예컨대 약 0.1 MPa 내지 약 0.3 MPa, 약 0.3 MPa 내지 약 0.5 MPa, 약 0.5 MPa 내지 약 0.7 MPa, 또는 약 0.7 MPa 내지 약 1 MPa)일 수 있다.
신경 커프는 신경을 포함하는 섬유상 조직 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 기판, 및 기판의 길이를 따라서 배치된 하나 이상의 전극을 포함한다. 신경 커프는 선택적으로 하나 이상의 핸들 부분, 예를 들어 기판의 단부에 부착된 핸들 부분을 포함할 수 있다. 신경 커프는 나선형 신경 커프일 수 있다.
신경 커프의 내경은 섬유상 조직의 직경에 기초하여 선택될 수 있으며, 대상체의 종 또는 대상체의 다른 해부학적 차이(예를 들어, 특정 대상체에서 신경의 크기)에 따라 상이할 수 있다. 예로서, 내경은 직경이 약 1mm 내지 약 8mm일 수 있다(예컨대 약 1mm 내지 약 2mm, 약 2mm 내지 약 3mm, 약 3mm 내지 약 4mm, 약 4mm 내지 약 5mm, 약 5mm 내지 약 6mm, 약 6mm 내지 약 7mm, 또는 약 7mm 내지 약 8mm 직경).
신경 커프는 적어도 1 회전만큼 신경 주변을 감싸도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 신경 커프는 약 1 내지 약 4 회전, 예컨대 약 1 내지 약 1.3 회전, 약 1.3 내지 약 1.7 회전, 약 1.7 내지 약 2 회전, 약 2 내지 약 2.5 회전, 약 2.5 내지 약 3 회전, 또는 약 3 내지 약 4 회전만큼 신경 주변을 감쌀 수 있다. 신경 커프는 약 1.5 회전만큼 신경 주변을 감싸도록 구성될 수 있다.
선택적으로, 신경 커프의 기판은 나선형 모양으로 권선된 장방형 재료이다. 나선형 기판은 실질적으로 평평한 내부 표면 및/또는 실질적으로 평평한 외부 표면을 가질 수 있다. 기판의 폭은 실질적으로 균일할 수 있고, 선택적으로 점감형 또는 라운드형 단부를 가진다. 기판의 폭은 가장자리를 한정하며, 신경 커프가 릴렉스된 상태일 때 나선형 모양으로 기판이 권선됨에 따라 가장자리들이 서로 접촉할 수도 있고 접촉하지 않을 수도 있다. 예를 들어, 틈이 기판의 회전을 분리할 수도 있고 분리하지 않을 수도 있다. 기판은 내부 표면, 기판의 제1 가장자리, 및 기판의 제2 가장자리를 한정하는 폭을 가질 수 있고, 신경 커프가 릴렉스된 상태에 있을 때 제1 가장자리의 적어도 일부는 제2 가장자리의 적어도 일부와 접촉한다. 대안으로서, 기판은 내부 표면, 기판의 제1 가장자리, 및 기판의 제2 가장자리를 한정하는 폭을 가질 수 있고, 신경 커프가 릴렉스된 상태에 있을 때 제1 가장자리가 제2 가장자리와 접촉하지 않는다.
신경 커프의 기판은 생체적합성 및/또는 탄성중합체 물질일 수 있는 전기 절연 물질로 이루어진다. 예시적인 기판 물질은, 제한은 아니지만, 실리콘, 실리콘 러버, 폴리디메틸실록산(PDMS), 우레탄 폴리머, 폴리(p-크실릴렌) 폴리머(예컨대 상표명 PARYLENE®하에 판매중인 폴리(p-크실릴렌) 폴리머), 또는 폴리이미드를 포함한다.
신경 커프의 기판은 동일한 물질 또는 상이한 물질로 이루어질 수 있는 2개 이상의 층을 포함할 수 있다. 층은 신경 커프의 내부 표면을 형성하고 섬유 조직과 접촉하는 내부층, 및 신경 커프의 외부 표면을 형성하는 외부층을 포함할 수 있다. 전기 전도성 물질이 내부층과 외부층 사이에 배치될 수 있으며, 이것은 신경 커프의 전극을 형성할 수 있다. 예를 들어, 내부층은 전기 전도성 물질을 노출시키기 위해 내부 표면에 하나 이상의 개구를 포함할 수 있고, 이것은 전극을 한정한다. 분리된 내부층과 외부층은 기판의 나선형 모양을 더 한정할 수 있다. 예를 들어, 내부층은 나선형 신경 커프가 플렉스된 구성형태로 있을 때 외부층보다 더 높은 인장력하에 있을 수 있으며, 이것은 나선형 신경 커프가 릴렉스된 구성형태로 있을 때 기판이 안쪽으로 말리도록 한다.
신경 커프의 폭은 신경 커프의 길이(즉, 신경 커프의 단부들 사이에서 나선의 중심을 통해서 이어진 축을 따른 최대 거리), 기판의 회전수, 및 기판 회전 사이의 틈의 크기(만약 있다면)에 따를 수 있다. 신경 커프의 길이는 약 4mm 내지 약 20mm(예컨대 약 4mm 내지 약 7mm, 약 7mm 내지 약 10mm, 약 10mm 내지 약 13mm, 약 13mm 내지 약 16mm, 또는 약 16mm 내지 약 20mm)일 수 있다. 기판의 폭(또는 내부 폭)은 약 2mm 내지 약 8mm(예컨대 약 2mm 내지 약 4mm, 약 4mm 내지 약 6mm, 또는 약 6mm 내지 약 8mm)일 수 있다.
신경 커프는 가요성일 수 있으며, 이것은 이식시 신경 커프의 조종을 허용한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 나선형 신경 커프는 나선형 신경 커프를 적어도 부분적으로 언와인딩함으로써 플렉스된 상태로 구성될 수 있고, 나선형 신경 커프가 나선형 구성형태로 있는 릴렉스된 상태로 구성될 수 있다. 도 6a는 플렉스된 상태의 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 여기서는 오른손잡이 나선 부분과 왼손잡이 나선 부분의 어느 한 단부에 부착되고 함께 연결된 제1 핸들 부분과 제2 핸들 부분을 한 방향으로 잡아당기고, 연결 부재에 부착된 제3 핸들 부분을 반대쪽 방향으로 잡아당김으로써 신경 커프의 오른손잡이 나선 부분과 왼손잡이 나선 부분이 둘 다 부분적으로 풀려있다. 도 6b는 릴렉스된 상태의 도 6a에 도시된 동일한 나선형 신경 커프를 도시한다.
신경 커프는 오른손잡이 나선 부분, 왼손잡이 나선 부분, 또는 오른손잡이 나선 부분과 왼손잡이 나선 부분을 둘 다 포함할 수 있다. 예를 들어, 신경 커프는 연결 부재(이것은 선형, 만곡형, 또는 힌지형일 수 있다)를 통해서 또는 직접, 왼손잡이 나선 부분에 연결된 오른손잡이 나선 부분을 포함할 수 있다.
신경 커프의 하나 이상의 전극은 신경 커프 기판의 내부 표면에 배치될 수 있고, 코팅되지 않을 수도 있고 또는 전기 전도성 물질로 코팅될 수도 있다(예를 들어, 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(PEDOT) 폴리머 또는 전극의 전기적 특성을 개선할 수 있는 다른 전기 전도성 폴리머 또는 금속으로 전기도금된다). 전극 중 하나 이상은 점 전극일 수 있다. 전극 중 하나 이상은 장방형일 수 있고, 예를 들어 기판의 길이를 따라서 배치될 수 있다. 전극은 기판의 단부 앞에서, 기판의 단부에서, 또는 기판의 단부를 지나서 종료될 수 있다. 하나 이상의 전극은 신경 커프의 피드스루에 연결될 수 있으며, 이로써 기판의 외부 표면 또는 신경 커프의 외부 표면에 부착된 바디에 전극이 전기적으로 연결될 수 있다.
신경 커프는 하나 이상의 전극, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 전극 중 하나 이상은 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성될 수 있다. 신경 커프는 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 전극 중 하나 이상은 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성될 수 있다. 신경 커프는 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 이상의 전극을 포함할 수 있다. 하나 이상의 전극은 전기 펄스를 신경으로 방출하도록 구성될 수 있고, 하나 이상의 전극은 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성될 수 있다. 전기 펄스를 방출하도록 구성된 전극은 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 전극보다 폭이 더 넓을 수 있다. (하나 이상의 전극을 갖는) 신경 커프의 전극은 서로 나란히, 또는 상이한 방향으로 신경 커프의 길이를 따라서 배치될 수 있다.
선택적 핸들 부분은 수술 파지 도구(예를 들어, 포셉, 후크, 또는 다른 파지 또는 그립 기구)에 의해 파지되도록 구성되며, 이식 동안 신경 커프를 조종하는데 유용할 수 있다. 핸들 부분은 기판으로부터 연장되거나 기판 내에 부분적으로 매립될 수 있고, 핸들 부분의 파지 및 신경 커프의 조종을 용이하게 하기 위해 기판보다 더 가요성이고 및/또는 더 얇을 수 있다. 핸들 부분은, 예를 들어 핸들 부분 내에 루프를 포함할 수 있거나, 또는 기판에 부착된 핸들 부분의 어느 한 단부에 의해 루프를 형성함으로써 루프를 포함할 수 있다. 핸들 부분은 가요성 필라멘트(예컨대 실, 끈, 선, 봉합사, 또는 와이어)를 포함할 수 있으며, 이것은 선택적으로 대상체 내에 이식되었을 때 생분해성이다. 핸들 부분은 폴리글리콜라이드, 폴리디옥사논, 폴리카프로락톤, 또는 이들의 공중합체와 같은 생체흡수성 물질을 포함할 수 있다.
선택적 핸들 부분은 신경 커프의 단부 가까이에서(예를 들어, 신경 커프 팁에서) 신경 커프에 부착될 수 있다. 신경 커프는 선택적으로 하나 이상의 핸들 부분을 포함한다. 예를 들어, 기판은 기판의 반대쪽 단부에 가까이 있는 추가의 핸들 부분 및/또는 기판의 중앙 부분에 가까이 있는 추가의 핸들 부분을 포함할 수 있다. 신경 커프가 바디에 부착된 경우, 본원에 더 논의된 대로, 핸들 부분 중 하나는 바디에 가까이 또는 바디에 멀리 있을 수 있다. 예로서, 바디는 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착될 수 있고, 핸들 부분은 나선형 신경 커프의 제2 단부에 가까이 부착된다. 바디는 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착될 수 있고, 핸들 부분은 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착된다. 일부 실시형태에서, 바디는 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착되고, 제1 핸들 부분은 바디에 가까이 부착되며, 제2 핸들 부분은 신경 커프의 제2 단부에 가까이 부착된다. 대안으로서, 바디는 신경 커프의 중앙 부분에 부착될 수 있고, 제1 핸들 부분은 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착되며, 제2 핸들 부분은 바디에 가까이 부착되고, 선택적으로 제3 핸들 부분이 신경 커프의 제2 단부에 가까이 부착된다.
선택적으로, 신경 커프에 부착된 2개 이상의 핸들 부분이 함께 연결된다. 예를 들어, 제1 핸들 부분은 나선형 신경 커프의 제1 단부에 가까이 부착된 제1 단부를 포함하고, 제2 핸들 부분은 신경 커프의 제2 단부에 가까이 부착된 제1 단부를 포함하며, 제1 핸들 부분의 제2 단부와 제2 핸들 부분의 제2 단부가 함께 연결된다.
도 7a는 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 선택적으로 본원에 설명된 이식가능한 장치의 일부일 수 있다. 도 7b는 도 7a에 예시된 신경 커프를 상이한 각도에서 도시한다. 신경 커프(700)는 외부층(704) 및 내부층(706)을 포함하는 나선형 기판(702)을 포함한다. 신경 커프는 약 1.5 회전만큼 신경 주변을 감싸도록 구성되고, 틈(714)이 기판 회전을 분리한다. 기판(702)은 왼손잡이 나선으로서 구성되지만, 오른손잡이 나선 기판을 가진 실시형태도 고려된다. 장방형 전극(708)이 나선형 기판(702)의 내부 표면에 배치된다. 장방형 전극(708)은 피드스루 포트(710)로부터 걸쳐 있으며, 나선형 기판(702)의 단부(712) 앞의 위치에서 종료된다. 전극(708)은 외부층(704)과 내부층(706) 사이에 있고, 내부층(706)은 전극(708)을 신경 커프(700)의 내부 표면에 노출시키는 장방향 컷아웃을 포함한다. 대안의 실시형태에서, 전극은 내부층(706)의 상부에 배치된다. 도 7d 및 도 7e는 하우징(722)을 가진 바디에 부착된 도 7a 및 도 7b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(722)은 나선형 신경 커프 기판(702)의 외부 표면에 부착된다. 피드스루(724)가 피드스루 포트(710)를 통과하여 장방형 전극(708)을 바디에 전기적으로 연결한다.
도 7c는 도 7a 및 도 7b에 예시된 신경 커프와 유사한 예시적인 나선형 신경 커프를 도시하며, 이것은 기판(702)의 제1 단부(712) 가까이에서 나선형 기판(702)에 부착된 제1 핸들 부분(718), 및 기판(702)의 제2 단부(716) 가까이에서 나선형 기판(702)에 부착된 제2 핸들 부분(720)을 더 포함한다. 제1 핸들 부분(718) 및 제2 핸들 부분(720)은 각각 루프를 형성하는 가요성 필라멘트이고, 필라멘트의 각 단부가 기판(702)에 부착된다. 필라멘트의 단부는 내부층(706)과 외부층(704) 사이에서 기판(702) 내에 매립된다. 도 7f는 하우징(722)을 가진 바디에 부착된 도 7c의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(722)은 나선형 신경 커프 기판(702)의 외부 표면에 부착된다.
도 8a 및 도 8b는 나선형 신경 커프(800)의 다른 예의 정면 및 후면 투시도를 도시한다. 신경 커프(800)는 연결 부재(808)를 통해 함께 연결된 왼손잡이 나선형 세그먼트(804)와 오른손잡이 나선형 세그먼트(806)를 가진 기판(802)을 포함한다. 예시된 신경 커프(800)의 연결 부재(808)는 기판(802)의 만곡된 기다란 부분으로서, 신경 주변에서 1 회전보다 약간 더 적게 회전한다. 피드스루 포트(810)가 연결 부재(808)를 따라서 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 바디가 전기적으로 연결될 수 있게 한다. 기판(802)은 외부층(812) 및 내부층(814)을 포함하며, 외부층(812)과 내부층(814) 사이에 전기 전도성 중간층(816)이 개재된다. 이 예에서, 나선형 신경 커프는 왼손잡이 나선형 세그먼트(204)에서 기판(802)의 내부 표면 상의 신경에 의해 전송된 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성된 3개의 평행한 장방형 전극(818, 820, 및 822), 및 오른손잡이 나선형 세그먼트(806)에서 기판(802)의 내부 표면 상의 신경에 전기 펄스를 방출하도록 구성된 제4 장방형 전극(824)을 포함한다. 전극은 내부층(814)의 개구에 의해 한정된다. 예시된 예에서, 제4 장방형 전극(824)은 전극(818, 820, 및 822)보다 폭이 더 넓다. 도 8c는 하우징(826)을 가진 바디에 부착된 도 8a 및 8b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(826)은 연결 부재(808)에서 나선형 신경 커프 기판(802)의 외부 표면에 부착된다. 피드스루(828)가 피드스루 포트(810)를 통과하여 전극(818, 820, 822)을 바디에 전기적으로 연결한다.
도 9a 및 도 9b는 나선형 신경 커프(900)의 다른 예의 정면 및 후면 투시도를 도시한다. 신경 커프(900)는 연결 부재(908)를 통해 함께 연결된 왼손잡이 나선형 세그먼트(904)와 오른손잡이 나선형 세그먼트(906)를 를 가진 기판(902)을 포함한다. 예시된 신경 커프(900)의 연결 부재(908)는 기판(902)의 만곡된 기다란 부분으로서, 도 8a 및 8b에 예시된 신경 커프의 연결 부재보다 더 짧다. 피드스루 포트(910)가 연결 부재(908)를 따라서 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 바디가 전기적으로 연결될 수 있게 한다. 예시된 신경 커프(900)의 기판(902)은 단일층을 포함하고, 기판(902)의 내부 표면을 따라서 전극이 배치된다. 이 예에서, 나선형 신경 커프는 왼손잡이 나선형 세그먼트(904)에서 기판(902)의 내부 표면 상의 3개의 장방형 전극(912, 914, 및 916), 및 오른손잡이 나선형 세그먼트(906)에서 기판(902)의 내부 표면 상의 제4 장방형 전극(918)을 포함한다. 도 9c는 하우징(920)을 가진 바디에 부착된 도 9a 및 9b의 나선형 신경 커프를 도시한다. 하우징(920)은 나선형 신경 커프 기판(902)의 외부 표면에 부착된다.
도 10a 및 도 10b는 나선형 신경 커프(1000)의 다른 예의 하부 및 상부 투시도를 도시한다. 신경 커프(1000)는 연결 부재(1008)를 통해 함께 연결된 왼손잡이 나선형 세그먼트(1004)와 오른손잡이 나선형 세그먼트(1006)를 가진 기판(1002)을 포함한다. 예시된 신경 커프(1000)의 연결 부재(1008)는 기다란 선형 연결 부재이다. 피드스루 포트(1010)가 연결 부재(1008)를 따라서 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 바디가 전기적으로 연결될 수 있게 한다. 예시된 신경 커프(1000)의 기판(1002)은 단일층을 포함하고, 기판(1002)의 내부 표면을 따라서 전극이 배치된다. 이 예에서, 나선형 신경 커프는 왼손잡이 나선형 세그먼트(1004)에서 기판(1002)의 내부 표면 상의 3개의 평행한 장방형 전극(1012, 1014 및 1016)을 포함하고, 이들은 신경 커프(1000)의 단부(1018)를 지나서 연장된다. 예시된 예에서, 전극(1012, 1014, 및 1016)은 연결 단부(1020)에서 함께 연결된다. 신경 커프는 오른손잡이 나선형 세그먼트(1006)에서 기판(1002)의 내부 표면 상의 제4 장방형 전극(1022)을 더 포함하고, 이것은 신경 커프(1000)의 반대쪽 단부(1024)를 지나서 연장된다.
도 11a 및 도 11b는 나선형 신경 커프(1100)의 다른 예의 하부 및 상부 투시도를 도시한다. 신경 커프(1100)는 연결 부재(1108)를 통해 함께 연결된 왼손잡이 나선형 세그먼트(1104)와 오른손잡이 나선형 세그먼트(1106)를 가진 기판(1102)을 포함한다. 예시된 신경 커프(1100)의 연결 부재(1108)는 기다란 선형 연결 부재이다. 피드스루 포트(1110)가 연결 부재(1108)를 따라서 배치되며, 이것은 기판의 내부 표면에 배치된 전극에 바디가 전기적으로 연결될 수 있게 한다. 예시된 신경 커프(1100)의 기판(1102)은 단일층을 포함하고, 기판(1102)의 내부 표면을 따라서 전극이 배치된다. 이 예에서, 나선형 신경 커프는 왼손잡이 나선형 세그먼트(1104)에서 기판(1102)의 내부 표면 상의 3개의 평행한 장방형 전극(1112, 1114 및 1116)을 포함하고, 이들은 신경 커프(1100)의 단부(1118)를 지나서 연장된다. 신경 커프는 오른손잡이 나선형 세그먼트(1106)에서 기판(1102)의 내부 표면 상의 제4 장방형 전극(1120)을 더 포함하고, 이것은 신경 커프(1100)의 반대쪽 단부(1122)를 지나서 연장된다.
인테로게이터
인테로게이터는 초음파를 사용하여 하나 이상의 이식가능한 장치와 무선 통신하도록 구성되며, 초음파는 이식가능한 장치에 전력을 공급하고 및/또는 이식가능한 장치를 작동시키는데 사용된다. 예를 들어, 인테로게이터는 이식가능한 장치에 전기 펄스를 방출하도록 지시하는 트리거 신호와 같은 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩하는 초음파를 전송할 수 있다. 인테로게이터는 또한 이식가능한 장치로부터 전송된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 이식가능한 장치로부터 수신할 수 있다. 정보는, 예를 들어 검출된 전기생리학적 펄스, 이식가능한 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 및/또는 측정된 생리학적 상태와 관련된 정보를 포함할 수 있다. 인테로게이터는 초음파 전송기 및/또는 초음파 수신기로서(또는 교번적으로 초음파를 전송 또는 수신하도록 구성될 수 있는 트랜시버)로서 작동할 수 있는 하나 이상의 초음파 변환기를 포함한다. 하나 이상의 변환기는 변환기 어레이로 배치될 수 있으며, 인테로게이터는 선택적으로 하나 이상의 변환기 어레이를 포함할 수 있다. 초음파 전송 기능은 별도의 장치 상에서 초음파 수신 기능과 분리될 수 있다. 즉, 선택적으로 인테로게이터는 초음파를 이식가능한 장치로 전송하도록 구성된 제1 장치 및 이식가능한 장치로부터 초음파 후방산란을 수신하도록 구성된 제2 장치를 포함한다. 어레이에서 변환기들은 규칙적인 간격, 불규칙적인 간격을 갖거나, 드문드문 배치될 수 있다. 선택적으로, 어레이는 가요성이다. 어레이는 평면형, 또는 비평면형일 수 있다.
예시적인 인테로게이터가 도 12에 도시된다. 도시된 인테로게이터는 복수의 초음파 변환기를 갖는 변환기 어레이를 도시한다. 변환기 어레이는 1개 이상, 2개 이상, 3개 이상, 5개 이상, 7 개 이상, 10개 이상, 15개 이상, 20 개 이상, 25개 이상, 50 개 이상, 100 개 이상, 250개 이상, 500개 이상, 1000개 이상, 2500개 이상, 5000개 이상, 또는 10,000개 이상의 변환기을 포함할 수 있다. 변환기 어레이는 100,000개 이하, 50,000개 이하, 25,000개 이하, 10,000개 이하, 5000개 이하, 2500개 이하, 1000개 이하, 500개 이하, 200개 이하, 150개 이하, 100개 이하, 90개 이하, 80개 이하, 70개 이하, 60개 이하, 50개 이하, 40개 이하, 30개 이하, 25개 이하, 20개 이하, 15개 이하, 10개 이하, 7개 이하, 또는 이하 5개 이하의 변환기를 포함할 수 있다. 변환기 어레이는, 예를 들어 50개 이상의 초음파 변환기 픽셀을 포함하는 칩일 수 있다.
도 12에 도시된 인테로게이터는 단일 변환기 어레이를 도시하지만, 인테로게이터는 1개 이상, 2개 이상 또는 3개 이상의 개별 어레이를 포함할 수 있다. 인테로게이터는, 예를 들어 10개 이하의 변환기 어레이(예컨대, 9개, 8개, 7개, 6개, 5개, 4개, 3개, 2개 또는 1개의 변환기 어레이)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 개별 어레이는 대상체의 다른 지점들에 배치될 수 있고, 동일하거나 상이한 이식가능한 장치와 통신할 수 있다. 어레이들이 이식가능한 장치의 양측에 배치된다. 인테로게이터는 변환기 어레이의 각각의 변환기에 대해 하나의 채널을 포함하는 주문형 집적 회로(application specific integrated circuit)(ASIC)을 포함할 수 있다. 채널은 스위치(도 12에서 "T/Rx"로 표시된다)를 포함할 수 있다. 스위치는 초음파를 전송하거나 초음파를 수신하도록 채널에 연결된 변환기를 교번적으로 구성할 수 있다. 스위치는 초음파 수신 회로를 고전압 초음파 전송 회로로부터 분리할 수 있다.
채널에 연결된 변환기는 초음파를 수신하기만 하거나 전송하기만 하도록 구성될 수 있고, 스위치는 선택적으로 채널에서 생략된다. 채널은 전송된 초음파를 제어하도록 작동하는 지연 제어를 포함할 수 있다. 지연 제어는, 예를 들어 위상 변이, 시간 지연, 펄스 주파수 및/또는 파형(진폭 및 파장 포함)을 제어할 수 있다. 지연 제어는 지연 제어로부터의 입력 펄스를 초음파를 전송하기 위해 변환기에 의해 사용된 더 높은 전압으로 변화시키는 레벨 시프터에 연결될 수 있다. 각각의 채널에 대한 파형 및 주파수를 나타내는 데이터는 '파 테이블(wave table)'에 저장될 수 있다. 이는 각각의 채널의 전송 파형이 다를 수 있게 해준다. 그런 다음, 지연 제어 및 레벨 시프터는 이 데이터를 변환기 어레이로의 실제 전송 신호로 '스트리밍(streaming)'하도록 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 채널에 대한 전송 파형은 마이크로컨트롤러 또는 다른 디지털 시스템의 고속 직렬 출력에 의해 직접 생성되어 레벨 시프터 또는 고전압 증폭기를 통해 변환기 요소로 전송될 수 있다. ASIC는 ASIC에 공급되는 제1 전압을 채널에 인가되는 더 높은 제2 전압으로 변환하기 위한 전하 펌프(도 12에 도시된다)를 포함할 수 있다. 채널들은 지연 제어를 작동시키는 하나의 디지털 컨트롤러와 같은 하나의 컨트롤러에 의해 제어될 수 있다.
초음파 수신 회로에서, 수신된 초음파는 변환기(수신 모드로 설정)에 의해 전류로 변환되고, 전류는 데이터 캡처 회로로 전송된다. 증폭기, 아날로그-디지털 변환기(ADC), 가변 이득 증폭기, 또는 조직 손실을 보상하는 시간 이득 제어 가변 이득 증폭기, 및/또는 대역통과 필터가 수신 회로에 포함될 수 있다. ASIC는 배터리(인테로게이터의 웨어러블 실시형태에 선호된다)와 같은 전원에서 전력을 끌어올 수 있다. 도 12에 예시된 예에서, 1.8 V 전원이 ASIC에 제공되며, 이는 충전 펌프에 의해 32 V로 상승되지만, 임의의 적절한 전압이 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 인테로게이터는 프로세서 및/또는 비일시적 컴퓨터 판독 가능 메모리를 포함한다. 일부 실시형태에서, 위에서 설명된 채널은 T/Rx 스위치를 포함하지 않지만, 대신 우수한 포화 회복(saturation recovery)를 갖는 저잡음 증폭기 형태의 고전압 Rx(수신기 회로)와 함께 독립적인 Tx(전송) 및 Rx(수신)를 포함한다. T/Rx 회로는 순환기를 포함할 수 있다. 변환기 어레이는 인테로게이터 전송/수신 회로의 처리 채널들보다 더 많은 변환기 요소들을 함유할 수 있고, 다중화기가 각각의 펄스에 대해 전송 요소들의 다른 세트들을 선택한다. 예를 들어, 3:1 다중화기를 통해 192개의 물리적 변환기 요소들에 연결된 64개의 전송 수신 채널 - 하나의 주어진 펄스에서 오직 64개의 변환기 요소들만 활성화.
인테로게이터는 이식가능하도록 구성될 수 있다. 대안으로서, 인테로게이터는 외부에 있도록(즉, 이식되지 않도록) 구성된다. 예로서, 외부 인테로게이터는 웨어러블일 수 있고, 스트랩이나 접착제로 신체에 고정될 수 있다. 다른 예에서, 외부 인테로게이터는 사용자(예컨대, 의료전문가)가 쥘 수 있는 막대 형태의 것일 수 있다. 인테로게이터는 봉합, 단순 표면 장력, 천랩(cloth wrap), 슬리브, 탄성 밴드와 같은 의복 기반 고정 장치를 통해 또는 피하 고정에 의해 신체에 고정될 수 있다. 인테로게이터의 변환기 또는 변환기 어레이는 나머지 변환기와 별도로 위치될 수 있다. 예를 들어, 변환기 어레이는 제1 위치(예컨대, 하나 이상의 이식된 장치에 근접한 위치)에서 대상의 피부에 고정될 수 있고, 인테로게이터의 나머지 변환기 어레이는 제2 위치에 위치될 수 있으며, 와이어가 변환기 또는 변환기 어레이를 인테로게이터의 나머지 변환기 어레이에 테더링한다.
변환기 어레이의 특정 디자인은 원하는 침투 깊이, 개구 크기 및 어레이 내 개별 변환기의 크기에 의존한다. 변환기 어레이의 레일리 거리 R은 다음과 같이 계산된다.
여기서, D는 개구의 크기이고 λ는 전파 매체(즉, 조직) 내의 초음파의 파장이다. 당해 기술분야에서 이해되는 바와 같이, 레일리 거리(Rayleigh distance)는 어레이에 의해 방사되는 빔이 완전히 형성되는 거리이다. 즉, 수신 전력을 최대화하기 위해 가해지는 압력이 레일리 거리에서 자연 초점에 수렴한다. 따라서, 이식가능한 장치는 변환기 어레이로부터 레일리 거리와 대략 동일한 거리에 있을 수 있다.
변환기 어레이 내의 개별 변환기는 변환기 어레이에서 방출되는 초음파 빔의 레일리 거리와 위치를 빔 형성 또는 빔 조향 프로세스를 통해 제어하도록 변조될 수 있다. 선형 제약 최소 분산(LCMV) 빔 형성과 같은 기술이 복수의 이식형 장치를 외부 초음파 트랜시버와 통신시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, Bertrand et al., Beamforming Approaches for Untethered, Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording: a Simulation Study, IEEE EMBC(Aug. 2014)를 참조한다. 빔 조향은 어레이 내의 변환기들에 의해 방출되는 초음파의 파워 또는 위상을 조정함으로써 수행될 수 있다.
인테로게이터는 하나 이상의 변환기를 사용하여 초음파를 빔 조향하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 위치를 결정하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 운동을 모니터링하기 위한 명령, 하나 이상의 이식형 장치의 상대 운동을 기록하기 위한 명령, 및 복수의 이식형 장치로부터의 후방산란을 디콘볼루팅(deconvoluting)하기 위한 명령 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
선택적으로, 인테로게이터는 모바일 장치(예컨대, 스마트폰 또는 태블릿)와 같은 별도의 컴퓨터 시스템을 사용하여 제어된다. 컴퓨터 시스템은, 예를 들어 네트워크 연결, 무선 주파수(RF) 연결 또는 블루투스를 통해 인테로게이터와 무선 통신할 수 있다. 컴퓨터 시스템은, 예를 들어 인테로게이터를 온 또는 오프하거나, 인테로게이터에 의해 수신된 초음파에 인코딩된 정보를 분석할 수 있다.
이식가능한 장치와 인테로게이터 간의 통신
이식형 장치와 인테로게이터는 초음파를 사용하여 서로 무선 통신한다. 이식형 장치는 이식형 장치 상의 하나 이상의 초음파 변환기를 통해 인테로게이터로부터 초음파를 수신하고, 이 초음파는 이식형 장치를 작동시키기 위한 명령을 인코딩할 수 있다. 이식형 장치 상의 초음파 변환기의 진동은 변환기의 전기 단자 양단에 전압을 생성하고, 전류가 집적 회로를 포함하여 장치를 통해 흐른다. 전류는 예를 들어 트리거 신호를 수신한 후 전기 펄스를 방출하는 데 사용될 에너지를 저장할 수 있는 에너지 저장 회로를 충전하는 데 사용될 수 있다. 트리거 신호는 인테로게이터에서 이식형 장치로 전송되어, 전기 펄스가 방출되어야 한다는 것을 신호할 수 있다. 트리거 신호는 주파수, 진폭, 펄스 길이 또는 펄스 형상(예컨대, 교류, 직류 또는 펄스 패턴)과 같은 방출될 전기 펄스에 관한 정보를 포함할 수 있다. 디지털 회로가 트리거 신호를 해독하고 전극과 전기 저장 회로를 작동시켜 펄스를 방출할 수 있다.
초음파 후방산란이 이식형 장치로부터 방출될 수 있고, 이 초음파 후방산란은 이식형 장치, 이식형 장치에 의해 방출된 전기 펄스, 이식형 장치에 의해 검출된 전기생리학적 펄스, 또는 검출된 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩할 수 있다. 예를 들어, 초음파 후방산란은 전기 펄스가 방출되었음을 확인하는 확인 신호를 인코딩할 수 있다. 이식형 장치는 전기생리학적 신호를 검출하도록 구성될 수 있고, 검출된 전기생리학적 신호에 관한 정보는 초음파 후방산란에 의해 인테로게이터로 전송될 수 있다. 초음파 후방산란에 신호를 인코딩하기 위해, 이식형 장치의 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류는 검출된 전기생리학적 신호 또는 측정된 생리학적 상태와 같은 인코딩되는 정보의 함수로 변조된다. 전류의 변조는 아날로그 신호일 수 있고, 이것은, 예를 들어 검출된 비장 신경 활동에 의해 직접 변조될 수 있다. 대안으로서, 전류의 변조는 디지털화된 신호를 인코딩하며, 이것은 집적 회로의 디지털 회로에 의해 제어될 수 있다. 후방산란은 외부 초음파 트랜시버(초기 초음파를 전송했던 외부 초음파 트랜시버와 동일하거나 상이할 수 있다)에 의해 수신된다. 따라서, 전기생리학적 신호로부터의 정보는 후방산란된 초음파의 진폭, 주파수, 또는 위상의 변화에 의해 인코딩될 수 있다.
도 13은 이식형 장치와 통신하는 인테로게이터를 도시한다. 외부 초음파 트랜시버는 조직을 통과할 수 있는 초음파("반송파")를 방출한다. 반송파는 소형 초음파 변환기(예컨대, 소형 벌크 압전 변환기, PUMT 또는 CMUT)에 기계적 진동을 유발한다. 초음파 변환기 양단의 전압이 생성되고, 이는 이식형 장치 상의 집적 회로를 통해 흐르는 전류를 제공한다. 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류는 이식형 장치 상의 변환기가 후방산란 초음파를 방출하게 만든다. 집적 회로는 정보를 인코딩하기 위해 초음파 변환기를 통해 흐르는 전류를 변조할 수 있고, 결과의 초음파 후방산란 파가 정보를 인코딩할 수 있다. 후방산란 파는 인테로게이터에 의해 검출될 수 있고, 초음파 후방산란 파에 인코딩된 정보를 해석하도록 분석될 수 있다.
인테로게이터와 이식형 장치 사이의 통신은 초음파를 전송하고 수신하는 펄스 에코법(pulse-echo method)을 사용할 수 있다. 펄스 에코법으로, 인테로게이터는 소정의 주파수로 일련의 인터로게이션 펄스(interrogation pulse)를 전송한 다음, 이식된 장치로부터 후방산란 에코(backscatter echo)를 수신한다. 펄스는 정사각형, 직사각형, 삼각형, 톱니형 또는 사인파형일 수 있다. 펄스 출력은 2 레벨(GND 및 POS), 3 레벨(GND, NEG, POS), 5 레벨, 또는 임의의 다른 다중 레벨(예컨대, 24 비트 DAC를 사용하는 경우)일 수 있다. 펄스는 작동 중에 인테로게이터에 의해 연속적으로 전송될 수 있다. 펄스가 인테로게이터에 의해 연속적으로 전송되는 경우, 인테로게이터 상의 변환기들 중의 일부는 초음파를 수신하도록 구성될 수 있고, 인테로게이터 상의 변환기들 중의 일부는 초음파를 전송하도록 구성될 수 있다. 초음파를 수신하도록 구성되는 변환기들과 초음파를 전송하도록 구성되는 변환기들은 동일한 변환기 어레이에 있거나, 인테로게이터의 다른 변환기 어레이에 있을 수 있다. 인테로게이터 상의 변환기는 초음파를 교번적으로 전송 또는 수신하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 변환기는 하나 이상의 펄스 전송과 일시정지 기간 사이에서 사이클을 이룰 수 있다. 변환기는 하나 이상의 펄스를 전송할 때 초음파를 전송하도록 구성되고, 그런 다음 일시정지 기간 동안 수신 모드로 전환할 수 있다.
후방산란 초음파는 이식형 장치에 의해 디지털화될 수 있다. 예를 들어, 이식형 장치는 오실로스코프 또는 아날로그-디지털 변환기(ADC) 및/또는 메모리를 포함할 수 있으며, 이는 전류(또는 임피던스) 맥동에 정보를 디지털적으로 인코딩할 수 있다. 정보를 인코딩할 수 있는 디지털화된 전류 맥동은 초음파 변환기에 의해 수신되고, 그런 다음 초음파 변환기가 디지털화된 음파를 전송한다. 디지털화된 데이터는 예를 들어 특이값 분해(singular value decomposition)(SVD) 및 최소 제곱 기반 압축(least squares-based compression)을 사용함으로써 아날로그 데이터를 압축할 수 있다. 압축은 상관기 또는 패턴 검출 알고리즘에 의해 수행될 수 있다. 후방산란 신호는 단일 시간 인스턴스(single time instance)에서 재구성 데이터 포인트를 생성하기 위해 후방산란 영역의 4차 버터워스 대역통과 필터 정류 통합(4th order Butterworth bandpass filter rectification integration)과 같은 일련의 비선형 변환을 거칠 수 있다. 이러한 변환은 하드웨어(즉, 하드 코딩)에서 또는 소프트웨어에서 수행할 수 있다.
디지털화된 데이터는 고유 식별자를 포함할 수 있다. 고유 식별자는 예를 들어 복수의 이식형 장치를 포함하는 시스템 및/또는 복수의 전극 쌍을 포함하는 하나의 이식형 장치에서 유용할 수 있다. 예를 들어, 고유 식별자는 예를 들어 그 이식형 장치로부터의 정보(확인 신호와 같은)를 전송할 때 복수의 이식형 장치로부터 기원의 이식형 장치를 식별할 수 있다. 이식형 장치는 복수의 전극 쌍을 포함할 수 있고, 이들은 단일 이식형 장치에 의해 동시에 또는 교번적으로 전기 펄스를 방출할 수 있다. 예를 들어, 상이한 전극 쌍들은 상이한 조직들(예컨대, 상이한 신경들 또는 상이한 근육들) 또는 동일한 조직의 상이한 영역들에 전기 펄스를 방출하도록 구성될 수 있다. 디지털화된 회로는 어느 전극 쌍이 전기 펄스를 방출했는지를 식별 및/또는 확인하기 위해 고유 식별자를 인코딩할 수 있다.
디지털화된 신호는 아날로그 신호의 크기를 압축할 수 있다. 디지털화된 신호의 감소된 크기는 초음파 후방산란에 인코딩된 정보의 보다 효율적인 보고를 제공할 수 있다. 디지털화를 통해 전송되는 정보의 크기를 압축함으로써, 잠재적으로 겹치는 신호들이 정확하게 전송될 수 있다.
인테로게이터는 복수의 이식형 장치와 통신할 수 있다. 이것은, 예를 들어 다중 입력 다중 출력(MIMO) 시스템 이론을 사용하여 실행될 수 있다. 예를 들어, 인테로게이터와 복수의 이식형 장치 사이의 통신은 시분할 다중화, 공간 다중화 또는 주파수 다중화를 사용한다. 인테로게이터는 디콘볼루팅될 수 있는 복수의 이식형 장치로부터의 결합형 후방산란(combined backscatter)을 수신하여 각각의 이식형 장치로부터의 정보를 추출할 수 있다. 인테로게이터는 변환기 어레이로부터 전송되는 초음파를 빔 조향을 통해 특정 이식형 장치로 집중시킬 수 있다. 인테로게이터는 전송되는 초음파를 제1 이식형 장치에 집중시키고, 제1 이식형 장치로부터의 후방산란을 수신하고, 전송되는 초음파를 제2 이식형 장치로 집중시키고, 제2 이식형 장치로부터의 후방산란을 수신한다. 인테로게이터는 초음파를 복수의 이식형 장치로 전송한 다음, 복수의 이식형 장치로부터의 초음파를 수신할 수 있다.
예시적인 실시형태
하기 실시형태들은 예시적이며 본 출원의 범위를 제한하지 않는다.
실시형태 1. 암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 2. 제 1 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 3. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정하고 대상체에서 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 4. 제 3 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 하나 이상의 면역 세포의 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 6. 제 5 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포의 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 NK 세포의 순환 또는 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 또는 RANTES인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 12. 제 11 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 13. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 14A. 제 13 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 14B. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 15. 제 14B 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 16. 제 15 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 17. 제 14B 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 18. 제 17 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 19. 제 14B 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 증가시키는 단계, 및 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 20. 제 14B 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 25 Hz 이상의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 21. 제 14B 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 22. 제 14B 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 23. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 24. 제 23 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 25. 제 24 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 26. 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 27. 제 26 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 28. 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 감소시키는 단계, 및 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 29. 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 25 Hz 미만의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 30. 제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 31. 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 32. 암을 가진 대상체에서 염증을 감소시키는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시킬 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
실시형태 33. 제 32 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 35. 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
장치에서 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 단계, 및
초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 36. 제 35 항에 있어서, 외부 장치를 사용하여 이식된 장치에 전력을 제공하는 초음파를 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 39. 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 40. 제 1 항 내지 제 21 항, 제 23 항 내지 제 30 항, 및 제 32 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 41. 제 23 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 42. 제 23 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 43. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되며, 펄스 트레인은 약 50ms 이상의 유지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 44. 제 43 항에 있어서, 유지 시간은 약 50ms 내지 약 2분, 또는 약 500ms 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 45. 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 복수의 펄스 트레인은 적어도 제1 펄스 트레인과 뒤따른 제2 펄스 트레인을 포함하며, 제1 펄스 트레인의 전기 펄스는 제2 펄스 트레인의 전기 펄스의 진폭보다 낮은 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 46. 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 토닉 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 47. 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경의 전기 자극은 트리거 신호에 반응하여 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 48. 제 47 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 49. 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 50. 제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 51. 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서, 비장 신경 활동은 이식된 장치에 의해 모니터링되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 52. 제 47 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 53. 제 52 항에 있어서, 생리학적 상태는 체온, 맥박수, 또는 혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 54. 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서, 생리학적 상태는 이식된 장치에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 55. 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 56. 제 55 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 57. 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서, 초음파 후방산란은 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 58. 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 외부 장치에서 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 전송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 59. 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 비장 신경과 비장 동맥을 둘러싸고 있는 혈관주위 근막 내에 완전히 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 60. 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 61. 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
실시형태 62. 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 이식가능한 장치.
실시형태 63. 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치.
실시형태 64. 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
실시형태 65. 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
실시형태 66. 제 63 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 하나 이상의 면역 세포를 활성화하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 67. 제 6 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포를 활성화하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 68. 제 67 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포를 활성화하거나 또는 순환을 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 69. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 70. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 71. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 또는 RANTES인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 72. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 73. 제 72 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 74. 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 75. 제 74 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 76. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 77. 제 76 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 78. 제 77 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 79. 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 80. 제 79 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 81. 제 76 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 증가시키고, 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 82. 제 76 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 25 Hz 이상의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 83. 제 76 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 84. 제 76 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 85. 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 86. 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 대상체의 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시킬 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
실시형태 87. 제 85 항 또는 제 86 항에 있어서, 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 88. 제 85 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈증 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 89. 제 88 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 90. 제 85 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈증 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 91. 제 90 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 92. 제 85 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 감소시키고, 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 93. 제 85 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 25 Hz 미만의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 94. 제 85 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 95. 제 85 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 96.
대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극;
비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 신경 커프; 및
대상체에서 암의 치료와 관련된 정해진 패턴으로 복수의 전기 펄스를 방출하도록 2개 이상의 전극을 작동시키도록 구성된 집적 회로
를 포함하는 이식가능한 장치로서, 이때 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스는 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되는 장치.
실시형태 97. 제 96 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 98. 제 96 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 NK 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 99. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 100. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 101. 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 102. 제 101 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 103. 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 104. 제 103 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 105. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 106. 제 105 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 107. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 108. 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 109. 제 106 항 또는 제 108 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 110. 제 106 항, 제 108 항 및 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 111. 제 96 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 염증 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제1 작동 모드; 및
정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 항염증성 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제2 작동 모드
를 포함하는 복수의 작동 모드로부터 작동 모드를 선택하도록 컨트롤러가 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 112. 제 111 항에 있어서, 작동 모드는 트리거 신호에 기초하여 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 113. 제 112 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 114. 제 112 항에 있어서, 장치는 무선 통신 시스템을 포함하며, 트리거 신호를 무선 수신하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 115. 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 111 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 25 Hz 이상의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 116. 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 111 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 117. 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 109 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 118. 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 및 제 107 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 25 Hz 미만의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 119. 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 제 107 항 내지 제 114 항, 및 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 120. 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 제 107 항 내지 제 114 항, 제 118 항 및 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 121. 제 63 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 122. 제 63 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 123. 제 63 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 124. 제 63 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 125. 제 63 항 내지 제 124 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 126. 제 63 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 127. 제 63 항 내지 제 125 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 복수의 2위상 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 128. 제 126 항 또는 제 127 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 129. 제 126 항 또는 제 127 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 130. 제 63 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성되며, 펄스 트레인은 약 60ms 이상의 유지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 131. 제 63 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 제공하도록 구성되며, 펄스 트레인은 약 50ms 이상의 유지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 132. 제 130 항 또는 제 131 항에 있어서, 유지 시간은 약 50ms 내지 약 2분인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 133. 제 130 항 내지 제 132 항 중 어느 한 항에 있어서, 유지 시간은 약 500ms 이상인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 134. 제 130 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 펄스 트레인은 적어도 제1 펄스 트레인과 뒤따른 제2 펄스 트레인을 포함하며, 제1 펄스 트레인의 전기 펄스는 제2 펄스 트레인의 전기 펄스의 진폭보다 낮은 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 135. 제 63 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 토닉 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 136. 제 63 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 토닉 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 137. 제 63 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된 신경 커프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 138. 제 137 항에 있어서, 신경 커프는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 신경 커프인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 139. 제 63 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 커프에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 바디를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 140. 제 139 항에 있어서, 바디는 나선형 신경 커프의 외부 표면에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 141. 제 63 항 내지 제 140 항 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 142. 제 63 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서,
초음파를 수신하고; 및
초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 143. 제 63 항 내지 제 142 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 트리거 신호에 반응하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 144. 제 63 항 내지 제 143 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 트리거 신호에 반응하여 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 145. 제 143 항 또는 제 144 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 무선 수신되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 146. 제 143 항 내지 제 145 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 147. 제 143 항 내지 제 146 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 148. 제 143 항 내지 제 147 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 149. 제 143 항 내지 제 148 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 150. 제 63 항 내지 제 149 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 생리학적 상태를 측정하도록 구성된 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 151. 제 150 항에 있어서, 생리학적 상태는 체온, 맥박수, 또는 혈압인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 152. 제 63 항 내지 제 151 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경 활동을 모니터링하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 153. 제 63 항 내지 제 152 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파를 방출하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 154. 제 153 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파는 외부 장치에 의해 수신되도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 155. 제 153 항 또는 제 154 항에 있어서, 후방산란 파는 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩하는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 156. 제 153 항 내지 제 155 항 중 어느 한 항에 있어서, 후방산란 파는 초음파 후방산란 파인 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 157. 제 62 항 내지 제 156 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 약 5mm3 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
실시형태 158. 제 62 항 내지 제 157 항 중 어느 한 항의 장치, 및 장치와 무선 통신하거나 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터를 포함하는 시스템.
실시예
본 출원은 하기 비제한적 실시예를 참조하여 더 잘 이해될 수 있다. 하기 실시예들은 본 출원을 보다 충분히 예시하기 위해 제시되며, 본 출원의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 출원의 특정 실시예들이 제시되고 설명되었지만, 이러한 실시예들은 단지 예로서만 제공된다는 것이 자명할 것이다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 당업자에 의해 많은 변형, 변화, 및 치환이 일어날 수 있다. 본원에 설명된 방법을 실시하는데 있어서 여기 설명된 실시예에 대한 다양한 대안이 이용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다.
실시예 1: 면역 시스템을 조정하기 위한 비장 신경의 자극
이 실시예에서, 지질다당류(LPS)의 정맥내 주입에 의해 촉발된 급성 면역 챌린지에 대한 염증 반응을 감소시키기 위한 방법으로서 비장 신경 자극을 사용했다. 대략 250-400g 중량의 성체 수컷 및 암컷 루이스 래트를 매사츄세츠 윌밍턴 소재의 Charles River Laboratories에서 구입했다. 래트를 한 쌍식 우리에 넣고 12시간 명암 사이클하에 임의로 사료를 공급했다. 모든 실험은 지역 동물 관리 사용 위원회 가이드라인에 따라서 수행했다.
디지털 증발기(Kent Scientific, 코네티컷 토링턴)를 사용하여 순수한 산소와 혼합된 이소플루란 가스로 동물을 완전히 마취했다. 동물을 앙와위 자세로 두고, 직장 온도계를 삽입하여 코어 온도를 모니터링하여 적외선 가열 패드를 제어하고, 맥박 산소측정기(Kent Scientific, 코네티컷 토링턴)를 오른쪽 앞발에 고정시켜 산소포화도를 모니터링했다. 좌측 옆구리와 복부 주변의 털을 제거했다. 좌측 대퇴 동맥과 정맥에 의료등급 마이크로우레탄 튜브(Scientific Commodities, Inc., 애리조나 레이크 하바수 시티)를 사용하여 카테터를 삽입하고, 돼지 장 점막으로부터의 나트륨헤파린(Sigma-Aldrich, 미주리 세인트루이스) 50 U/ml 용액으로 카테터를 잠가두었다. 동맥압 파형을 포착하기 위해 압력 변환기(Stoelting, 일리노이 우드데일)에 동맥 라인을 연결하고, 이후 단계에서는 주입 및 회수 지점으로서 정맥 라인을 사용했다.
정중선 개복술을 수행하여 복강에 접근했다. 비장 신경혈관 다발을 확인했고, 복강 동맥의 근위 기원부와 비장 문으로 들어가기 전 동맥이 분기하는 원위 지점 사이에서 절편을 선택했다. 대략 3mm 동맥 단편을 수반되는 비장 신경 분지와 함께 정맥 및 주변 조직으로부터 부드럽게 분리하고, 1mm 간격으로 3x50μm 너비의 백금 전극을 함유하는 신경 커프에 배치했다(Microprobes, Inc., 메릴랜드 게티스버그). 3x3mm 정사각형 0.004" 백금 시트로 제조된 맞춤 제작된 상대 전극을 커프에서 수 밀리미터 떨어진 곳에서 췌장 조직과 접촉하도록 근처에 배치했다. 마지막으로, Ag/Cl 펠릿 접지 전극(WPI, 플로리다 새러소타)을 복강에 배치했다.
신경 커프 전극이 비장 신경과 전기적으로 접촉했는지 검증하기 위해, 커프의 3개 전극과 접지 전극을 유사-삼극 구성형태로 차등 증폭기(A-M systems, 워싱턴 세킴)에 연결했다. 디지털 오실로스코프(Tektronix, 오리건 비버턴)상에서 보인 대로 신호는 1000배 증폭되었고 밴드패스는 100 Hz와 5 kHz 사이에서 필터링되었다. 자발적 교감 신경 활동의 존재가 커프가 올바르게 배치되었고 신경이 수술 과정에 의해 손상되지 않았음을 나타내는 지표로 사용되었다. 15분 동안 안정적인 신경 활동을 모니터링한 후 다음 과정 단계를 계속했다.
적절한 전극 배치의 검증 후, 정전류 절연 펄스 자극기(A-M Systems, 워싱턴 세킴)를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 자극기의 양극 단자는 상대 전극에 연결하고 음극 단자는 신경 커프의 중간 전극에 연결했다. 펄스는 단극, 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스였고 변수는 다음과 같았다: 300μs 펄스 길이(150μs 캐소드 위상, 60μs 위상간 간격, 150μs 애노드 위상), 펄스 진폭 1 내지 1.8 mA, 및 20분 기간에 걸친 평균 주파수 5 Hz. 총 27마리의 래트가 자극 펄스를 받았고(23마리의 래트는 토닉 5 Hz 펄스를 받았고, 4마리의 래트는 "버스트" 자극을 받았는데, 이때 펄스 트레인은 유지 시간에 의해 분리되며, 평균 주파수는 5 Hz이다), 24마리의 래트는 자극 펄스를 받지 않았다(대조군).
선천 면역 반응을 개시하기 위해, 자극을 종료하고 10분 후, 이콜리(Sigma-Aldrich, 미주리 세인트루이스)의 지질다당류(LPS)의 치사량 아래 용량을 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg의 농도로 주입했다. LPS는 -20℃에서 냉동된 1mg/ml 알리쿼트로부터 매일 신선하게 제조했다.
혈액 약 200μL를 다음과 같은 간격으로 정맥 카테터로부터 채혈했다: 15분 자발 기록 기간 종료 및 자극 개시 직전에 상응하는 "베이스라인", 다음에 LPS 주입 후 45, 90, 135, 및 180분. 실온에서 30분간 혈액이 응고되도록 방치한 후 20분간 원심분리하고, 혈청을 바로 추출해서 추후 분석시까지 -20℃에서 냉동시켰다.
혈청 사이토카인(TNF-α 및 IL-1β) 수준을 제조자의 지시에 따라서 정량적 ELISA 키트(R&D systems, 미네소타 미네아폴리스)를 사용하여 결정했다. 96-웰 플레이트 리더(Thermo-Fisher Scientific, 매사츄세츠 월섬)를 사용하여 형광 흡수를 측정했다. 4-변수 논리 회귀 곡선을 사용하여 제조자에 의해 공급된 기지의 표준 샘플에 곡선을 핏팅해서 샘플 중 사이토카인 농도를 계산했다.
각 샘플에서 측정된 TNF-α 및 IL-1β의 혈청 농도를 각각 도 14a 및 도 14b에 LPS 주입 개시에 대하여 나타낸다. 도 14b에는 1.5 mA 내지 1.8 mA의 토닉 자극 펄스를 받은 동물만 제시되며, 더 낮은 진폭의 자극은 IL-1β 수준에 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다. 두 코호트 모두 TNF-α 혈청 농도는 LPS 투여 후 약 90분에 피크에 도달했다. 면역 억제 신경 자극은 면역 억제 신경 자극을 받지 않았던 래트의 혈청 농도와 비교하여 피크 TNF-α 혈청 농도의 실질적인 감소를 가져왔다(각각 3872 pg/ml 대 1424 pg/ml). IL-1β 혈청 농도는 180분 실험 동안 계속 증가했으며, 면역 억제 신경 자극을 받았던 래트의 IL-1β 혈청 농도는 면역 억제 신경 자극을 받지 않았던 래트의 IL-1β 혈청 농도보다 낮았다(각각 180분 후, 292 pg/ml 대 296 pg/ml).
토닉 5 Hz 전기 펄스를 받은 23마리 래트에 대해 추가 분석을 수행했다. 추가로 44마리 대조군 래트에 대해서도 데이터를 수집했다(총 n=68). 선발된 래트에 대해 각 샘플에서 측정된 TNF-α의 혈청 농도를 도 14c에 LPS 주입 개시에 대하여 나타낸다. 두 코호트 모두 TNF-α 혈청 농도는 LPS 투여 후 약 90분에 피크에 도달했다. 면역 억제 신경 자극은 면역 억제 신경 자극을 받지 않았던 래트의 혈청 농도와 비교하여 피크 TNF-α 혈청 농도의 실질적인 감소를 가져왔다. 자극 그룹의 TNF-α 수준은 위모델 동물에 비해 45, 90, 135, 및 180분 시간 포인트에서 유의하게 더 낮았다(P<0.05, student's T-test).
실시예 2: 비장 신경 자극-반응 곡선 및 자극 반응 효율
비장 신경에서 유발 화합물 작용 전위(CAP)를 도출하는데 있어서 상이한 자극 펄스 변수들의 효율을 시험하기 위해, 실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 전극 배치를 위해 약 3mm 길이의 신경/동맥 복합부위를 2곳 확인했다: 근위 위치는 복강 동맥으로부터 비장 신경 및 동맥이 분기하는 지점을 향해 바로 원위에 있도록 선택되었다. 원위 위치는 비장 문으로 들어가기 전 비장 동맥이 몇 개의 분기로 분할되는 지점을 향해 바로 근위에 있도록 선택되었다. 이것은 기록 전극과 자극 전극 간 거리를 최대화하여 신경 반응이 자극 인공물에 의해 방해받지 않도록 보장하기 위해 행해졌다. 근위 위치와 원위 위치 사이의 전형적인 이격거리는 10 내지 15mm였다. 자극을 위한 커프 전극은 근위 위치에 배치했고, 기록을 위한 커프 전극은 원위 위치에 배치했다. 가변 변수(펄스 길이 및/또는 진폭)의 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스 자극을 자극 전극에 전달했고, 기록 전극에서 유발 CAP를 측정하고 기록했다. 각 변수 세트에 대해, 측정가능한 CAP(μV 단위)를 유발하기 위해 필요한 최소 진폭 펄스(mA 단위)를 결정한 다음, CAP의 피크-투-피크 진폭이 펄스 진폭 증가와 함께 더 이상 증가하지 않을 때까지(자극 펄스가 신경의 모든 축삭을 활성화시킨 포화 지점) 단계적으로 진폭을 증가시킴으로써 동원 곡선을 생성했다. 각 펄스 진폭 수준에서, 비장 신경을 100 펄스로 자극했고, 이들 100회 시험의 평균 CAP를 사용하여 피크-투-피크 반응을 계산했다. 이 방식으로, 주어진 진폭의 CAP를 신경으로부터 유발하는데 필요한 전하량의 측면에서 각 변수 세트의 효율이 직접 비교될 수 있으며, 정방형 전류 펄스에 의해 전달된 전하는 진폭과 지속시간의 곱이다.
상이한 펄스 폭은 상이한 전하 효율을 가지는지 결정하기 위해, 유발 비장 신경 반응의 진폭을 플롯팅한 동원 곡선을 가변 펄스 폭에 대한 전하 전달의 함수로서 생성했다. 주어진 펄스 진폭에서 펄스가 길수록 비장 신경으로부터 더 큰 화합물 작용 전위(CAP)가 도출된다는 것이 판명되었다. 50μA 내지 2.5 mA 범위의 가변 진폭으로 200μs, 400μs, 1 ms, 또는 2 ms(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스를 자극 전극에 전달하고, 기록 전극에서 유발 CAP를 측정하고 기록했다. 주어진 펄스 진폭에서 펄스가 길수록 비장 신경으로부터 더 큰 CAP가 도출되었다(예시 결과는 도 15a 참조). 그러나, 주어진 펄스에서 주입된 총 전하의 함수로서 유발 반응을 플롯팅하면, 검출된 신호에서 더 큰 피크-투-피크 유발 반응에 의해 결정된 바 대로, 200μs 펄스가 더 긴 펄스 폭보다 성능이 뛰어나다는 것을 알 수 있다. 예시 결과는 도 15b를 참조한다. 따라서, 짧은 펄스 폭을 사용하여 자극 펄스를 전달하는 것이 더 효율적이다. 도 15a 및 15b에 나타낸 결과는 각각 단일 동물로부터 취해졌으며, 상이한 펄스 길이 및/또는 진폭에서 상이한 동물에 대해서도 유사한 결과가 관찰되었다.
200μs 펄스 길이를 가진 자극 펄스의 경우, 비장 신경 반응을 도출하기 위한 펄스 진폭 역치는 약 1 mA였고 약 1.8 mA에서 포화되었으며, 더 큰 진폭의 펄스는 유발 반응의 측면에서 이익을 감소시킨다.
실시예 3: 사이토카인 방출의 조정을 위한 비장 신경 자극 펄스 길이
비장 신경 자극 펄스 길이가 비장 신경 자극 후 대상체에서 혈청 TNF-α 수준의 조정에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 래트 코호트를 대상으로 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 300μs(n=7) 또는 1 ms 펄스 길이(n=4)(펄스 길이는 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)를 사용하여 초당 5 펄스로(5 Hz) 인가된 1.8 mA 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 래트의 비장 신경을 20분간 자극한 다음, 10분 휴식 후, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 래트에 주입하여 면역 반응을 유도했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. LPS 주입 후 0분, 45분, 90분, 및 180분의 시간 포인트에서 혈청 TNF-α 수준을 실시예 1에 설명된 대로 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 16에 나타낸다. 1.8 mA 펄스 진폭을 사용한 자극은 200μs 펄스 길이로 전달되었을 때 LPS 챌린지 후 TNF-α 방출을 감소시키는데 효과적이었지만, 1 ms 펄스 길이가 사용되었을 때는 그렇지 않았다. 따라서, 필요한 전력을 감소시키고 효과적인 자극을 생성하도록 펄스 길이가 선택되었다.
실시예 4: 사이토카인 방출의 조정을 위한 비장 신경 자극 펄스 진폭
비장 신경 자극 펄스 진폭이 비장 신경 자극 후 대상체에서 혈청 TNF-α 수준의 조정에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 래트 코호트를 대상으로 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 750μA(n=5), 1.0 mA(n=4), 1.5 mA(n=2) 또는 1.8 mA(n=7)의 진폭을 사용하여 초당 5 펄스로(5 Hz) 인가된 300μs 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 트레인을 사용하여 래트의 비장 신경을 20분간 자극한 다음, 10분 휴식 후, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 래트에 주입했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. LPS 주입 후 0분, 45분, 90분, 및 180분의 시간 포인트에서 혈청 TNF-α 수준을 실시예 1에 설명된 대로 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 17a에 나타낸다. 모든 펄스 진폭이 LPS 주입 후 혈청 TNF-α 수준을 감소시키는데 효과적이었고, 1 mA 이상의 전류가 가장 효과적인 TNF-α 감소를 야기했다.
750μA 펄스(총 n=9)를 사용하여 자극된 4마리 추가 래트, 1.0 mA 펄스(총 n=6)를 사용하여 자극된 2마리 추가 래트, 및 44마리 추가 대조군 래트(총 n=6)를 대상으로 동일한 프로토콜을 사용하여 데이터를 추가로 수집했다. LPS 주입 후 90분에 혈청 TNF-α 수준을 미자극(대조군) 동물과 대비해 도 17b에 나타낸다. 1.5 mA 펄스를 사용하여 자극된 동물에 대한 데이터는 코호트 크기가 작어서 도 17b에서 제외했다. 진폭이 큰 펄스일수록 진폭이 적은 펄스보다 TNF-α 수준을 감소시키는데 더 효과적이었으며, 이것은 다양한 펄스 진폭을 사용하여 효과의 강도가 조정될 수 있음을 증명한다.
실시예 5: 사이토카인 방출의 증가 또는 감소를 위한 비장 신경 자극
자극 변수(예를 들어, 펄스 주파수 및/또는 펄스 극성)를 변경함으로써 사이토카인 수준(예컨대 TNF-α 수준)이 또한 증가될 수 있는지 증명하기 위한 실험을 또 수행했다. 이 실험에서는 LPS의 IV 주입에 의해 촉발된 급성 면역 챌린지까지 염증 반응을 증가시키기 위한 방법으로서 비장 신경 자극을 사용했다. 비장 신경혈관 다발 주변에 커프를 배치하여 실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트에 비장 신경 자극 전극 커프를 이식했다. 300μs 펄스 길이(n=8)(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)를 사용하여 초당 30의 속도로(30 Hz) 1.8 mA 애노드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 래트의 비장 신경을 40분간 자극했다. 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 래트에 주입하고 10분 후에 자극을 시작했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 베이스라인(LPS 투여 직전)과 LPS 주입 후 45분, 90분, 및 180분에 실시예 1에 설명된 대로 혈청 TNF-α 수준을 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 18a에 나타낸다. 이들 변수를 사용하여 비장 신경이 자극된 래트는 45분 시간 포인트(각각 1536 pg/mL 대 686 pg/mL), 및 90분 시간 포인트(각각 7123 pg/mL 대 3869 pg/mL)에서 대조군 동물에 비해 유의하게 더 높은 TNF-α 농도를 가졌다. 이들 데이터는 면역 반응을 증강시킬 수 있는 비장 신경 자극의 잠재력을 증명한다.
추가로 6마리 래트에 대한 데이터를 상기 프로토콜을 사용하여 수집했다(총 n=14). 비교를 위해, 제2 코호트는 300μs 펄스 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, n=22)를 사용하여 초당 5의 속도로(5 Hz) 1.8 mA 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 20분간 자극했다. 이 그룹의 자극은 래트에 60μg/kg LPS를 주입하기 10분 전에 시작했다. 추가의 대조군 동물에 대한 데이터를 또한 수집했다(총 n=68). 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 18b에 나타낸다. 30 Hz 변수를 사용하여 비장 신경이 자극된 래트는 45분 시간 포인트 및 90분 시간 포인트에서 대조군 동물에 비해 유의하게 더 높은 TNF-α 농도를 가졌다. 반면, 5 Hz 펄스 변수를 사용하여 자극된 동물은 대조군에 비해 혈청 TNF-α 농도의 감소를 나타냈고, 45, 90 및 135분에서 유의한 차이가 발생했다. 이들 데이터는 사용된 자극 변수의 선택에 따라 면역 반응을 증강시킬 수 있을 뿐만 아니라 감소시킬 수도 있는 비장 신경 자극의 잠재력을 증명한다.
실시예 6: 사이토카인 방출의 조정을 위한 신경 자극 펄스 패턴
비장 신경 자극 펄스 패턴이 비장 신경 자극 후 대상체에서 혈청 TNF-α 수준의 조정에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 래트 코호트를 대상으로 펄스 트레인 사이에 유지 시간(즉, 중단 기간)을 두고 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 이것을 자극 기간 내내 일정한 주파수로 펄스를 전달하는 토닉 자극 개념과 비교했다. 연구 그룹별로 2초 기간 내에 전달되는 펄스의 총 수를 제어했다.
실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 비장 신경을 다음과 같이 자극했다: 1.8 mA "버스트" 펄스 트레인(500ms 동안 20 Hz로 10 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 이후 1.5초 유지 시간; n=5); 또는 20분 동안 1.8 mA "토닉" 펄스 트레인(연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격). 다음에, 10분 휴식 후 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 래트에 주입했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 베이스라인과 LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분의 시간 포인트에서 혈청 TNF-α 수준을 실시예 1에 설명된 대로 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 19a에 나타낸다. 버스트 패턴은 토닉 패턴과 비교하여 TNF-α 방출을 감소시키는데 똑같이 효과적임이 판명되었으며, 따라서 이것은 무선 충전 이식 장치를 사용하여 자극을 전달할 때 최적의 방법일 수 있으며, 장치는 유지 시간 동안 충전될 수 있다.
추가로 16마리 래트에 대한 데이터를 300μs 펄스 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)를 사용하여, 초당 5의 속도로(5 Hz) 1.8 mA 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스의 트레인을 사용하여 20분 동안 연속 자극함으로써(토닉 자극) 수집했다(총 n=23). 추가의 대조군 동물에 대한 데이터를 또한 수집했다(총 n=68). 혈청 TNF-α 수준을 베이스라인과 LPS 주입 후 45분, 90분 및 180분의 시간 포인트에서 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 19b에 나타낸다. 이로써 버스트 패턴이 토닉 패턴과 비교하여 TNF-α 방출을 감소시키는데 똑같이 효과적임이 더 확인되었다. 또한, 전염증성 사이토카인 IL-1β(도 19c) 및 IL-6(도 19d) 방출에 대한 버스트 자극의 효과를 TNF-α 시험에 사용된 것과 동일한 혈청 샘플을 사용하여 검사했다. TNF-α와 달리, IL-1β 및 IL-6 수준은 초기 시간 포인트에서 위모델 수준에 비해 유의하게 증가했다. 이 효과는 토닉 자극 펄스를 사용하여 관찰된 것과는 상이하다(도 14b 참조). 이들 데이터는 자극 패턴이 다양한 사이토카인에 동시에 차별적으로 영향을 미치기 위해 사용될 수 있음을 증명한다.
실시예 7: 비장 신경 활동의 조정을 위한 비장 신경 자극 펄스 극성
이 실시예에서는, 더 낮은 펄스 진폭에서 비장 신경 반응을 촉발시킴으로써 에너지 효율을 개선할 수 있는 애노드-우선 펄스의 능력을 증명하기 위해 2위상 펄스의 순서를 변경했다. 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 실시예 2에 설명된 대로 한 쌍의 커프 전극을 신경/동맥 복합부위에 이식했다. 근위 전극에 자극을 전달하고 원위 전극에서 CAP를 기록함으로써, 100μA 내지 2.6 mA 범위의 가변 진폭으로 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)의 애노드- 또는 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스에 대해 동원 곡선을 생성했다. 대표 동물로부터의 데이터를 도 20에 나타낸다. 각 포인트는 100회 유발 반응의 평균이다. CAP를 도출하기 위한 역치는 역치 및 중간-범위 반응 구역에서 애노드-우선 펄스에서 더 낮았으며, 이것은 애노드-우선 펄스가 캐소드-우선 펄스보다 더 적은 전류에서 CAP 반응을 촉발할 수 있음을 증명한다.
실시예 8: 면역 세포의 항종양 세포독성의 측정
이 실시예에서는, 면역 세포(자연살해(NK) 및/또는 세포독성 T-세포를 포함하는)의 세포독성 활동을 말초혈 및/또는 비장에서 분리된 세포를 사용하여 측정한다. 래트, 마우스 또는 다른 실험실 동물의 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 실시예 2에 설명된 대로 한 쌍의 커프 전극을 신경/동맥 복합부위에 이식한다. 비장 신경을 전기 자극하여 세포독성 T-세포 및 NK 세포의 활성화를 증가시키거나 또는 세포독성 T-세포 및 NK 세포의 활성화를 감소시킨다(대조군 동물은 자극을 주지 않는다). 자극 전, 자극 후, 및 동물을 죽이기 전 및/또는 비장을 제거하기 전 말초혈 샘플을 채혈한다.
밀도 구배 원심분리를 사용하여 말초혈에서 백혈구를 분리한다. 비장을 균질화하고, 암모늄-클로라이드-포타슘 버퍼와 같은 세포용해 버퍼로 RBC를 세포용해한 후, 밀도 구배 원심분리에 의해 백혈구를 분리하여 비장으로부터 백혈구를 분리한다. 나일론 울 칼럼에서 1시간 인큐베이션하여 백혈구 분획에서 B-세포를 고갈시킨다. 결과의 관통한 현탁액은 T-세포 및 NK 세포를 함유하며, 이후 분석 단계에 사용한다. 선택적으로, NK 세포 및 T-세포는 자기 세포 정렬 과정을 사용하여 이 현탁액으로부터 개별적으로 정제될 수 있다. 이 단계 동안, 자기 비드에 공유 결합된 항체로 원치않는 세포가 표지되는 음성 선택이 사용될 수 있다. 다음에, 세포 현탁액을 자기 칼럼을 통과시켜, 원치않는 세포는 칼럼에 결합시키고, 관심대상 세포(즉, T-세포 및/또는 NK 세포)는 자유 유동하게 하여 수집한다.
분석 당일 지수 성장기에 있도록 분석 1일 전 계대하여 배양된 YAC-1 림프종 세포를 준비한다. YAC-1 세포("표적" 세포)와 분리된 면역 세포("이펙터" 세포)를 10:1, 20:1, 40:1, 및 100:1의 상이한 이펙터:표적 비로 4시간 동안 같이 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 제조자의 지시에 따라서 상업적으로 이용가능한 세포독성 분석 키트(예를 들어, 51Cr 방출 키트 또는 LDH 방출 키트)를 사용하여 세포독성을 측정한다. 다음에, 대조군과 자극 조건의 표적 세포 세포용해의 양을 비교한다.
실시예 9: 순환 말초 면역 세포 수준의 측정
마우스의 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 실시예 2에 설명된 대로 한 쌍의 커프 전극을 신경/동맥 복합부위에 이식한다. 비장 신경을 전기 자극하여 T-세포, 세포독성 T-세포 및 NK 세포의 순환을 증가시키거나 또는 T-세포, 세포독성 T-세포 및 NK 세포의 순환을 감소시킨다(대조군 동물은 자극을 주지 않는다). 신경 자극 전과 자극 후 최대 20분까지 동물로부터 신선한 전혈을 채혈한다.
자극 전후 채취된 샘플에서 순환 NK, T-세포, 및 세포독성 T-세포의 수준을 비교하여 자극 효과의 크기를 결정한다. 샘플당 적어도 100μL 전혈을 항응고제 튜브에 채혈한다. NK 세포(CD335), T-세포(CD3) 및 세포독성 T-세포(CD8a)에 대한 형광 항체를 전혈 샘플에 첨가하고 실온에서 20-30분간 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 5-10분간 암모늄-클로라이드-포타슘 버퍼와 같은 RBC 세포용해 버퍼를 사용하여 적혈구 세포용해를 수행한다. 다음에, PBS 10mL를 첨가하여 반응을 중단시키고, 원심분리에 의해 세포를 펠릿화한 후 FCS 버퍼 2mL에 재현탁한다. 혈구계산판을 사용하여 현탁액의 세포 밀도를 결정한다. 원심분리에 의해 세포를 다시 펠릿화한 다음, 1x107 세포/ml의 농도로 FCS 버퍼에 재현탁한다. 마지막으로, 7AAD를 첨가하여 아포토시스 세포를 표지했다. 다음에, 이 현탁액을 유세포분석기를 통과시켜 전체 세포 집단에서 각 표지된 세포 타입의 퍼센트를 결정한다.
실시예 10: 복합적 사이토카인/케모카인 측정
마우스의 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 실시예 2에 설명된 대로 한 쌍의 커프 전극을 신경/동맥 복합부위에 이식한다. 신경 자극 전후 동물로부터 혈청을 수집하고, 상업적으로 이용가능한 복합 분석에 사용하여 사이토카인/케모카인 수준을 결정한다(예를 들어, Bio-Plex Pro™ Rat Cytokine 23-plex Assay(Bio-Rad), Bio-Plex® 200 Luminex Suspension Array Analyzer로 판독, IL-12(p70), IL-13, IL-17A, IL-18, M-CSF, MCP-1, MIP-1α, MIP-3α, RANTES, TNF-α, VEGF, G-CSF, GM-CSF, GRO/KC, IFN-γ, IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, 및 IL-10의 수준을 결정하기 위해 사용된다). 자극 전 및 자극 후 상태에서 상대적 수준을 비교한다. 종양의 치료를 위해 특히 관심있는 사이토카인 및 케모카인은 다음을 포함한다: IL-2, 항암 활성을 가진 자연살해 세포의 활성제; VEGF, 종양 혈관구조 성장의 자극제; IFN-γ, 활성화된 NK 세포에 의해 분비; TNF-α, IL-6, 및 IL-1β, 각각 전염증성 표현형에 민감한 암과 관련된 전염증성 사이토카인으로 알려져 있음; G-CSF, 화학요법 치료 후 백혈구의 회복을 자극할 수 있음; 및 IL-10, 전염증성 표현형에 민감한 암과 관련된 항염증성 사이토카인.
실시예 11: 생체내 종양 모니터링
마우스의 2개 코호트를 하기 과정에 사용한다. 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 실시예 2에 설명된 대로 한 쌍의 커프 전극을 신경/동맥 복합부위에 이식한다. 전극을 마우스의 복강에 배치된 이식가능한 펄스 발생기에 연결한다. 다음에, 상처를 봉합하고 동물에게 회복할 수 있는 시간을 준다. 회복 기간 후, 암세포(예컨대 YAC-1 또는 MC38 세포)를 동물의 옆구리 근처에 피하 주사하고 정해진 시간 기간 동안 성장시킨다. 마우스의 1개 코호트를 대상으로, 종양 세포 이식 후 정해진 간격으로 이식가능한 펄스 발생기를 활성화시켜 매일 비장 신경 자극을 수행한다. 펄스 발생기는 NK 세포 및 세포독성 T-세포 활성을 증가시키도록 설계된 자극을 전달하도록 미리 프로그래밍된다. 제2 코호트(대조군)는 제1 코호트와 유사한 방식으로 취급되지만 펄스 발생기를 비활성으로 유지한다. 이 프로토콜을 두 코호트에 대해 정해진 날짜 동안 지속하고, 이 기간 동안 동물로부터 혈액을 샘플링한 후, 혈청 샘플을 시험하여 사이토카인 농돌르 측정한다. 기간 종료시 동물을 죽이고 이식된 종양을 절제한다. 종양을 측정하고 칭량하여 크기 및 질량을 결정한다. 자극 코호트로부터 제거된 종양의 크기를 대조군 코호트로부터 제거된 것과 비교하여 종양 성장의 차이를 평가한다.
실시예 12: 비장 신경 자극 후 순환 말초 면역 세포 수준의 측정
비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 래트 코호트를 대상으로 실시예 1에 설명된 대로 커프 전극을 이식했다. 비장 신경을 다음과 같이 자극했다: 30초 동안 30 Hz로 캐소드-우선, 2위상, 방형파 펄스, 300μs 길이(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성된 3 mA "버스트" 펄스 트레인, 이후 30초 유지 시간, 20분 지속(n=14); 또는 동일 펄스로 구성된 3 mA "토닉" 펄스 트레인, 20분 동안 초당 5의 지속 속도로 반복(토닉 5 Hz; n=35). LPS 또는 다른 물질은 주입하지 않았다. 대조군 코호트(n=38)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 신경 자극 전과 자극 후 최대 120분 까지 여러 시간 빈에서 동물로부터 신선한 전혈을 채혈했다.
자극 전후 채취된 샘플에서 순환 자연살해(NK) 세포 및 세포독성 T-세포의 수준을 비교하여 자극 효과의 크기를 결정했다. 샘플당 적어도 100μL 전혈을 항응고제 튜브에 채혈했다. NK 세포(CD335), T-세포(CD3) 및 세포독성 T-세포(CD8a)에 대한 형광 항체를 전혈 샘플에 첨가하고 실온에서 20-30분간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 10-20분간 암모늄-클로라이드-포타슘 버퍼와 같은 RBC 세포용해 버퍼를 사용하여 적혈구 세포용해를 수행했다. 다음에, PBS 10mL를 첨가하여 반응을 중단시키고, 원심분리에 의해 세포를 펠릿화한 후 FCS 버퍼 2mL에 재현탁했다. 혈구계산판을 사용하여 현탁액의 세포 밀도를 결정했다. 원심분리에 의해 세포를 다시 펠릿화한 다음, 1x107 세포/ml의 농도로 FCS 버퍼에 재현탁했다. 마지막으로, 염료를 첨가하여 아포토시스 세포를 표지했다. 다음에, 이 현탁액을 유세포분석기를 통과시켜 전체 세포 집단에서 각 표지된 세포 타입의 퍼센트를 결정했다.
토닉 5 Hz 자극은 자극 전 시간 포인트에 비해 말초 NK 세포의 수준(림프구의 퍼센트로서 측정된)을 증가시켰다. 이들 효과는 도 21a에 도시된 대로 50분 및 80분 시간 포인트에서 위모델 동물에 비해 유의했다. 버스트 자극으로 처리된 동물은 NK 세포의 더 강한 방출을 나타냈으며, 이것은 15, 35, 50, 80 및 120분 시간 포인트에서 위모델 수준에 비해 유의했다. 또한, 토닉 자극은 위모델 자극에 비해 35, 80 및 120분 시간 포인트에서 세포독성 T 세포의 수준을 감소시켰다(도 21b). 이 효과는 버스트 자극 처리된 동물에서는 관찰되지 않았다. 이들 데이터는 비장 신경 자극이 자연살해 세포의 사이토시스를 유도하고 세포독성 T 세포의 사이토시스를 억제할 수 있다는 것과 패턴화된 자극은 토닉 자극과 비교했을 때 이들 효과를 조정할 수 있다는 것을 증명한다.
실시예 13: 마우스에서 종양 성장에 대한 비장 신경 자극의 효과
이 실시예에서는 마우스의 3개 코호트를 사용했다. 2개 코호트(자극 및 위모델)를 대상으로 무균 기술을 사용하여 비장 신경혈관 다발을 노출시키고, 한 쌍의 와이어 전극을 복강에 이식했다. 하나는 실시예 1에 설명된 대로 신경/동맥 복합부위에 이식했고, 다른 하나는 특정 구조에 고정시키지 않은 채로 근처에 배치했다. 전극용 커넥터가 외부에 있는 이식된 등쪽 받침대에 전극을 연결했다. 다음에, 상처를 봉합하고 동물에게 회복할 수 있는 시간을 주었다. 2-4일의 회복 기간 후, CT26 결장암 세포를 동물의 옆구리 근처에 피하 주사했다. 이때, 제3 코호트(나이브 대조군)에도 종양 세포를 주사했다. 마우스의 제1 코호트(자극, n=11)의 경우, 종양 세포 이식 후 제1일부터 전극을 펄스 발생기에 연결하여 매일 비장 신경 자극을 수행했다. 펄스 발생기는 20분 동안 5 Hz로 1.8 mA "토닉" 펄스 트레인(연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격))을 전달하도록 프로그래밍되었다. 이식물을 가진 제2 코호트(위모델, n=14)는 제1 코호트와 유사한 방식으로 취급했지만 펄스 발생기를 활성화시키지 않았다. 마지막 코호트(대조군, n=34)는 아무 취급도 없었다. 이 프로토콜을 모든 코호트에 대해 16일간 지속했고, 디지털 캘리퍼로 종양 크기를 2-축 측정하여 종양 부피를 결정했다. 위모델 그룹과 대조군 그룹 사이에는 종양 크기에 유의한 차이가 없었지만, 자극 그룹의 종양은 더 느리게 성장했다. 종합하면, 이 효과는 제13일, 제14일, 및 제15일에 각각 유의했다(도 22a, *는 p-값 <0.05을 나타낸다). 3개 코호트에 대해 모든 날짜의 데이터를 사용하여 지수 성장 곡선을 계산했다(도 22b). 이들 지수 곡선으로부터 95% 신뢰 구간을 사용하면(도 22c), 위모델 그룹과 대조군 그룹 사이에는 유의한 차이가 관찰되지 않았지만, 더 느린 종양 성장을 나타낸 자극 그룹의 경우 유의한 효과가 있었다. 이들 데이터는 매일 비장 신경을 자극하는 것이 마우스에서 고상 종양의 성장 속도를 감소시킬 수 있음을 증명한다.
실시예 14: 인체에서 사이토카인 생성 및 순환 NK 세포 수준에 대한 비장 신경 자극의 효과
10명의 인간 환자의 1개 코호트를 대상으로 하기 실시예 대로 연구했다. 모든 환자는 종양 절제 과정의 일부로서 개복술을 받았다. 개복술 후 종양 절제 전에 비장 신경 자극을 수행했다. 사이토카인 수준을 평가하기 위해 혈액 샘플을 다음의 시간 포인트에서 채혈했다: 개복술 후 자극 전; 자극 직후(t=0), 및 자극 후 60분 및 120분(t=60 및 t=120). 복강에 접근 후 자극 전극을 배치하기 위해, 외과팀은 복강 동맥의 분기점 근처에서 근위 비장 신경혈관 다발(비장 동맥 및 관련 신경)을 약 2cm 정도 분리했다. 개별 신경은 크기가 작고 신경이 손상될 위험이 있으므로 더 분리하지 않았다. 부동 상대 전극(Cortec Neuro GMBH)을 가진 맞춤 설계된 4극 신경 커프 2개를 분리된 비장 동맥을 따라 일렬로 배치했다.
일단 커프를 배치한 후, 다양한 진폭에서 유발 비장 신경 반응의 존재를 검출하도록 설계된 정해진 자극 프로토콜을 개시했다. 근위 커프에서 2위상 펄스를 위상당 150μs 길이, 위상간 간격 100μs로 하여 5 Hz 주파수로 전달했다. 제1 위상 자극 동안 30 펄스씩 8 세트의 펄스(펄스 트레인)가 전달되었고, 한 세트의 시작에서 다음 번 세트의 시작까지 24초 기간을 두었다. 30 펄스의 각 세트에서 펄스 진폭은 고정되었고, 세트마다 단조 증가하여, 제1 세트에서 1 mA의 30 펄스에서 시작하여 다음 번 세트에서는 2 mA의 30 펄스가 되었고, 마지막 세트에서는 8 mA의 30 로 종료되었다. 이 기간 동안 원위 커프를 증폭기에 연결하여 증폭된 전압 신호를 기록했다. 5분의 중간 기간 후, 6 mA(n=4) 또는 8 mA(n=6)의 단일 펄스 진폭을 사용하여 5 Hz(캐소드-우선, 2위상 펄스, 위상당 15μs 길이, 100μs 위상간 간격)로 15분 동안 계속 비장 신경을 다시 자극했다.
비장 신경 자극 전, 도중 및 후에 10명의 피험자 중 8명을 대상으로 수축기혈압, 확장기혈압, 평균혈압, 심박수 및 맥박산소화를 포함하는 활력 징후를 계속 모니터링했다. 이들 변수에 대한 자극의 효과를 결정하기 위해, 각 변수의 평균값을 자극 전 15분 기간, 5 Hz의 연속 토닉 자극 도중의 15분 기간, 및 자극 후 15분 기간에 걸쳐서 계산했다. 수축기혈압(도 23a), 평균혈압(도 23b), 및 심박수(도 23c)는 비장 신경 자극 동안 작지만 통계적으로 유의한 감소를 겪은 반면, 이완기혈압(도 23d) 및 맥박산소화(도 23e)는 유의하게 변하지 않았다. 이들 효과는 경미했으며, 이것은 비장 신경 자극이 인체에서 위험한 심혈관 효과를 야기하지 않는다는 것을 시사한다.
비장 신경 자극 종료 전과 종료 후 0분, 60분 및 120분에 전혈 샘플을 채혈했고, 상이한 분석들을 위해 여러 분획으로 분할했다.
사이토카인 분석
10명의 환자 중 9명을 대상으로, 1개 분획은 4시간 동안 1.0μg/mL LPS와 함께 인큐베이션했고, 다른 분획은 4시간 동안 5.0μg/mL LPS와 함께 인큐베이션했다. 1명의 환자는 4시간 동안 0.01μg/ml LPS와 함께 혈액을 인큐베이션했다. 각 혈액 샘플로부터 혈장을 분리하고 샌드위치 ELISA 분석을 사용하여 사이토카인 수준을 측정했다. 1개의 항염증성 사이토카인(IL-10)의 수준 및 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β)의 수준을 결정했다.
이 연구 설계를 통해 자극 전 혈액 샘플에서 생성된 사이토카인을 자극 후에 채혈된 혈액 샘플과 비교함으로써 피험자 내 분석이 가능했다. 1μg/mL LPS와 함께 인큐베이션된 혈액 샘플의 경우, 모든 전염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6, IL-1β) 수준이 자극 후 감소했고(도 24a, 도 24b, 및 도 24c), IL-10 수준은 증가했다(도 24d). 이들 효과는 자극 후 120분 시간 포인트에서 가장 강했으며, 측정된 사이토카인 각각에 대해 유의했다. 이들 데이터는 비장 신경 자극이 인체의 순환 면역 세포에서 항염증성 상태를 유도한다는 것을 시사한다. 5μg/ml LPS에 대한 전혈의 사이토카인 반응 크기는 1μg/mL에 대한 반응보다 컸지만, 샘플 간 상대적 효과에 의미있는 차이는 없었다. 0.01μg/ml LPS와 함께 인큐베이션된 샘플에서만 사이토카인 수준에 최소한의 변화가 검출되었다.
자연살해 세포 분석
먼저, 말초혈 단핵세포(PBMC)를 Ficoll-Paque Plus에서 밀도 구배 원심분리를 사용하여 분리했다. 다음에, PBMC를 PBS로 세척하고, 10% DMSO가 첨가된 태아 소 혈청 중에 -80℃로 냉동했다. 분석 당일 세포를 37℃ 수조에서 해동하고, PBMC를 PBS로 세척한 후, cRPMI(RPMI 1640 + 10% FBS + 1% Pen/Strep + 1% NEAA + 1% NaPyruvate) 및 2 IU/mL DNase에 재현탁했다. 1시간 인큐베이션 후, 세포를 다시 세척하고 cRPMI에 재현탁했다. 세포를 프라이밍하기 위해, PBMC를 48-웰 플레이트에 5 ng/mL IL-15과 함께 1 mL/웰의 부피로 106 세포/웰로 평판하고, 37℃에서 하룻밤 인큐베이션했다.
프라이밍된 PBMC와 표적 셀라인(721.221-EBV-형질감염 B-셀라인)을 1:1의 비로 조합해서 자극 전후의 상이한 시간 포인트에서 샘플링된 NK 세포의 특성을 시험했다. 세포-표면 마커 CD107a에 대한 항체를 첨가하고 세포와 함께 1시간 동안 인큐베이션한 후, 단백질 수송 억제제인 모넨신과 브레펠딘 A를 첨가하여 6시간 더 인큐베이션했다. 다음에, 세포를 세포외 마커 CD3, CD14, CD19 및 CD56에 대한 항체 및 생육성 염료로 염색했다. 마지막으로, 투과화 단계를 완료하고, 세포내 마커 TNF-α, MIP-1β 및 IFN-γ에 대해 염색했다.
(유세포분석법을 사용하여 총 림프구의 퍼센트로서) 말초혈에서 측정된 NK 세포의 수는 자극 전 시간 포인트에 비해 모든 환자에서 증가했다(도 25a). 이 효과는 자극 후 1h 및 2h 시간 포인트에서 유의했으며, 이것은 비장 신경 자극이 암을 가진 인간 환자에서 순환 자연살해 세포의 증가를 유도한다는 것을 증명한다. 또한, 말초 NK 세포의 비율에 관심대상 마커를 발현하는 세포의 비율을 곱해서 활성화 마커 IFN-γ(도 25b), TNF-α(도 25c), MIP-1β(도 25d) 및 CD107a(도 25e)를 발현하는 NK 세포의 수를 결정했다. 시험된 모든 활성화 마커에 대해, 비장 신경 자극 후 말초혈 샘플에서 활성화 NK 세포의 수가 증가했고, 적어도 하나의 자극 후 시간 포인트에서 자극 전 샘플에 비해 유의한 효과가 나타났다. 이들 데이터는 비장 신경 자극이 암을 가진 인간 환자의 말초혈에서 활성 NK 세포의 수를 증가시킬 수 있음을 증명한다.
실시예 15: 사이토카인 방출의 조정을 위한 비장 신경 자극 펄스 및 진폭 패턴
진폭 조정을 포함하는 비장 신경 자극 펄스 패턴이 비장 신경 자극 후 대상체에서 혈청 TNF-α 수준의 조정에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 래트 코호트를 대상으로 펄스 트레인 사이에 유지 시간(즉, 중단 기간)을 두고 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 추가로, 새로운 펄스 트레인을 시작할 때 자극 펄스의 진폭을 단조 증가시켰으며, 이로써 각 펄스 트레인은 고정 진폭의 다수의 펄스로 구성되고, 후속 펄스 트레인은 이전 트레인보다 더 높은 진폭의 펄스로 구성되었다("RC 자극"). 이것을 자극 기간 내내 일정한 주파수로 펄스를 전달하는 "토닉" 자극 개념과 비교했다. RC 자극 동안 전달된 펄스의 총 수는 토닉 자극 동안 전달된 펄스의 총 수보다 적었다.
실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 제1 그룹(n=13)의 비장 신경은 30 펄스의 총 8 트레인으로 구성된 "RC" 펄스 트레인으로 자극했으며, 각 펄스 트레인은 24초 유지 시간에 의해 분리되었다. 제1 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는 30 연속 캐소드-우선, 2위상 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.52 mA에서 30 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 0.129 mA씩 증가되었다. 따라서, 최종 펄스 트레인은 1.42 mA에서 30 펄스로 구성되었다. 대안으로서, 20분 동안 5 Hz(n=23)에서 1.8 mA "토닉" 펄스 트레인(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)을 사용하여 신경을 자극했다. 대조군 코호트(n=68)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 모든 래트는, 자극 후 10분 휴식 후, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS가 주입되었다. 베이스라인과 LPS 주입 후 45분, 90분, 및 180분의 시간 포인트에서 혈청 TNF-α 수준을 실시예 1에 설명된 대로 측정했다. 혈청 TNF-α 수준을 LPS 주입 후 시간 및 자극 완료의 함수로서 도 26에 나타낸다. RC 패턴은 더 적은 펄스가 전달됨에도 불구하고 토닉 패턴과 비교하여 TNF-α 방출을 감소시키는데 똑같이 효과적임이 판명되었고, 따라서 이것은 무선 충전 이식 장치를 사용하여 자극을 전달할 때 사용 시간, 전력 소비를 최소화할 수 있는 최적의 방법일 수 있으며, 장치는 유지 시간 동안 충전될 수 있다.
실시예 16: 사이토카인 방출의 조정을 위한 비장 신경 자극 펄스 극성
비장 신경에 전달된 2위상 자극 펄스의 캐소드 위상과 애노드 위상의 순서가 비장 신경 자극 후 대상체에서 혈청 사이토카인 수준의 조정에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 비장 신경을 두 상이한 타입의 자극 펄스를 사용하여 자극했다. 제1 타입은 선두의 캐소드 위상에 이어서 유지 시간 후 애노드 위상이 있는 펄스를 함유했고("캐소드 자극"), 제2 타입은 선두의 애노드 위상에 이어서 유지 시간 후 캐소드 위상이 있는 펄스를 함유했다("애노드 자극"). 이것을 동물에 자극 전극은 배치되지만 자극은 주지 않았던 위모델 자극과 비교했다.
실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 제1 그룹("캐소드 자극", n=7)의 비장 신경은 20분 동안 5 Hz의 일정한 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 캐소드 위상이 먼저 발생)를 사용하여 자극했다. 이 그룹의 경우, 면역 반응 유도를 위해 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 주입하기 20분 전에 자극을 시작했다. 제2 그룹("애노드 자극", n=6)은 40분 동안 30 Hz의 속도 및 1.8 mA의 진폭으로 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격, 애노드 위상이 먼저 발생)를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 이 그룹의 경우, 정맥 카테터를 통해 식염수 500μL 볼루스 중 60μg/kg LPS를 주입하고 10분 후에 자극을 시작했다. 대조군 코호트(n=24)에는 전극을 이식하고 LPS를 주입했지만 자극 펄스는 주지 않았다. 베이스라인과 LPS 주입 후 45분, 90분, 및 180분의 시간 포인트에서 혈청 TNF-α, IL-6, 및 IL-1β를 실시예 1에 설명된 대로 측정했다. 캐소드-우선 펄스 패턴을 포함한 자극 펄스는 TNF-α 수준(도 27a) 및 IL-1β 수준(도 27b)을 감소시켰지만 IL-6 수준(도 27c)은 그대로였음이 판명되었다. 반면, 애노드-우선 펄스를 포함한 자극은 측정된 모든 3개 사이토카인의 증가를 가져왔다. 이것은 사이토카인 방출에 대해 차별적 효과를 갖도록 자극 동안 방출된 펄스의 성질, 특히 펄스 극성의 순서가 조정될 수 있음을 증명한다.
실시예 17: 두 가지 펄스 패턴으로 비장 신경 자극 후 순환 말초 면역 세포 수준의 측정
진폭 조정을 포함하는 비장 신경 자극 펄스 패턴이 비장 신경 자극 후 대상체에서 순환 자연살해 세포 수준에 영향을 미치는 방식을 시험하기 위해, 비장 신경을 두 가지 상이한 자극 패턴을 사용하여 자극했다. 하나의 래트 코호트는, 펄스 트레인 사이에 유지 시간(즉, 중단 기간)을 두고 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다("버스트 자극"). 나머지 코호트도 펄스 트레인 사이에 유지 시간(즉, 중단 기간)을 두고 일련의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 자극했다. 그러나, 이 래트 코호트에서는, 새로운 펄스 트레인을 시작할 때마다 자극 펄스의 진폭을 단조 증가시켜, 각 펄스 트레인을 고정 진폭의 다수의 펄스로 구성했고, 후속 펄스 트레인은 이전 트레인보다 더 높은 진폭의 펄스로 구성했다("RC 자극").
자극 전후 몇몇 시간 포인트에서 채취된 샘플에서 순환 자연살해(NK) 세포의 수준을 비교했다. 실시예 1에 설명된 대로 래트 코호트를 대상으로 비장 신경혈관 다발을 노출시키고 커프 전극을 이식했다. 제1 그룹(n=21)의 비장 신경을 평균 60 펄스의 평균 10 트레인으로 구성된 "RC" 펄스 트레인으로 자극했으며, 각 펄스 트레인은 20-40초 유지 시간에 의해 분리된다. 모든 펄스 트레인은 3 Hz로 전달되는 300μs 펄스(캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격)로 구성되었다. 제1 펄스 트레인은 0.5 mA에서 시작하는 세트 펄스로 구성되었고, 각 연속 펄스 트레인에서 모든 펄스의 진폭은 최대 6 mA까지 단조 증가되었다. 대안으로서, 1.8 mA "버스트" 펄스 트레인으로 신경을 자극했으며, 이것은 30초 동안 30 Hz에서 일련의 펄스(연속 300μs 펄스, 캐소드와 애노드 위상 간 균등 분할, 60μs 위상간 간격), 이후 30초 유지 시간으로 구성되었다(n=14). 이 패턴을 총 20분 동안 반복했다. 자극 직전과 자극 후 5개 시간 포인트에서 혈액 샘플을 수집했다. 각 샘플에서 자연살해 세포의 수를 유세포분석법을 사용하여 측정했다. 각 코호트에서 NK 세포의 수준은 자극 개시 후 증가했다. 그러나, 증가의 크기는 상이했다. RC 자극의 경우, 자극 개시 후 21분과 115분 사이에 효과가 가장 강했고, 36분과 70분 사이에 통계적으로 유의한(P<0.05) 차이가 관찰되었다. 그러나, 버스트 자극의 경우, 115분과 150분 사이에 효과가 가장 강했다(도 28). 이 실시예는 펄스 트레인의 타이밍 및 펄스 진폭의 조정을 포함하는 펄스의 패턴이 대상체에서 순환 면역 세포의 수준에 차별적으로 영향을 미칠 수 있음을 증명한다.
Claims (153)
- 암을 가진 대상체의 면역 시스템을 조정하는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 대상체의 면역 시스템을 조정하고 대상체에서 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 하나 이상의 면역 세포의 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포의 활성화를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 또는 RANTES인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 증가시키는 단계, 및 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 25 Hz 이상의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 14 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 염증을 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 26 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역 시스템의 조정은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 감소시키는 단계, 및 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 증가시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 25 Hz 미만의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 암을 가진 대상체에서 염증을 감소시키는 방법으로서, 비장 신경과 전기적으로 소통되는 하나 이상의 전극을 포함하는 완전 이식된 장치를 사용하여 대상체의 비장 신경을 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시킬 수 있을만큼 충분히 전기 자극하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 32 항에 있어서, 암을 가진 대상체를 확인하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서, 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
장치에서 외부 초음파 변환기로부터 초음파를 수신하는 단계, 및
초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하는 단계
를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제 35 항에 있어서, 외부 장치를 사용하여 이식된 장치에 전력을 제공하는 초음파를 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 21 항, 제 23 항 내지 제 30 항, 및 제 32 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 전기적으로 자극되며, 펄스 트레인은 약 50ms 이상의 유지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 43 항에 있어서, 유지 시간은 약 50ms 내지 약 2분, 또는 약 500ms 이상인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 43 항 또는 제 44 항에 있어서, 복수의 펄스 트레인은 적어도 제1 펄스 트레인과 뒤따른 제2 펄스 트레인을 포함하며, 제1 펄스 트레인의 전기 펄스는 제2 펄스 트레인의 전기 펄스의 진폭보다 낮은 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 토닉 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경의 전기 자극은 트리거 신호에 반응하여 발생하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 47 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 47 항 또는 제 48 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 47 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 49 항 또는 제 50 항에 있어서, 비장 신경 활동은 이식된 장치에 의해 모니터링되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 47 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 52 항에 있어서, 생리학적 상태는 체온, 맥박수, 또는 혈압인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 52 항 또는 제 53 항에 있어서, 생리학적 상태는 이식된 장치에 의해 측정되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 51 항 내지 제 53 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란을 방출하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 55 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 초음파 후방산란은 외부 장치에 의해 수신되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 55 항 또는 제 56 항에 있어서, 초음파 후방산란은 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 56 항 또는 제 57 항에 있어서, 외부 장치에서 트리거 신호를 인코딩하는 초음파를 전송하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 58 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 비장 신경과 비장 동맥을 둘러싸고 있는 혈관주위 근막 내에 완전히 이식되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 59 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에 항암제를 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 61 항 중 어느 한 항의 방법을 수행하도록 구성된 이식가능한 장치.
- 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치.
- 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 대상체의 면역 시스템을 조정할 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
- 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 암을 치료할 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
- 제 63 항 내지 제 65 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 하나 이상의 면역 세포를 활성화하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 66 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포 또는 세포독성 T-세포를 활성화하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 67 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 자연살해(NK) 세포를 활성화하거나 또는 순환을 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6 (IL-6), 인터류킨-1β(IL-1β), 인터류킨-2(IL-2), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 인터페론-γ(IFN-γ), 과립구 콜로니-자극 인자(G-SCF), 인터류킨-10 (IL-10), 또는 RANTES인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 72 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 69 항 또는 제 70 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 74 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 76 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 77 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 77 항 또는 제 78 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 79 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 76 항 내지 제 80 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 증가시키고, 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 76 항 내지 제 81 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 25 Hz 이상의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 76 항 내지 제 82 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 76 항 내지 제 83 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 68 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 염증을 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 암을 가진 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극을 포함하는 이식가능한 장치로서, 대상체의 면역 시스템을 조정하여 대상체에서 염증을 감소시킬 수 있을만큼 충분히 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 장치.
- 제 85 항 또는 제 86 항에 있어서, 염증은 통증, 열, 비암성 조직 괴사, 또는 쇼크와 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 87 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈증 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 88 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 89 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈증 농도를 감소시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 90 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 91 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경의 전기 자극시 대상체에서 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)의 혈중 농도를 감소시키고, 인터류킨-10(IL-10)의 혈중 농도를 증가시키도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 92 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 25 Hz 미만의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 93 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수로 방출되는 복수의 전기 펄스로 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 85 항 내지 제 94 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기적으로 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 대상체의 비장 신경과 전기적으로 소통되도록 구성된 2개 이상의 전극;
비장 신경 또는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 신경 커프; 및
대상체에서 암의 치료와 관련된 정해진 패턴으로 복수의 전기 펄스를 방출하도록 2개 이상의 전극을 작동시키도록 구성된 집적 회로
를 포함하는 이식가능한 장치로서, 이때 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스는 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되는 장치. - 제 96 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 NK 세포 또는 세포독성 T 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 NK 세포의 순환 또는 활성화의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 전염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 101 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 99 항 또는 제 100 항에 있어서, 염증성 사이토카인은 항염증성 사이토카인인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 103 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 105 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 98 항 중 어느 한 항에 있어서, 정해진 패턴은 상기 정해진 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 항염증성 사이토카인의 혈중 농도의 증가 및/또는 전염증성 사이토카인의 혈중 농도의 감소를 야기하는 것과 관련되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 106 항 또는 제 108 항에 있어서, 전염증성 사이토카인은 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 인터류킨-6(IL-6), 또는 인터류킨-1β(IL-1β)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 106 항, 제 108 항 및 제 109 항 중 어느 한 항에 있어서, 항염증성 사이토카인은 인터류킨-10(IL-10)인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 96 항 내지 제 110 항 중 어느 한 항에 있어서,
정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 증가된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 염증 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제1 작동 모드; 및
정해진 염증 패턴의 복수의 전기 펄스가 대상체의 비장 신경을 자극하기 위해 사용되었을 때 대상체에서 감소된 염증을 야기하는 것과 관련된 정해진 항염증성 패턴으로 복수의 전기 펄스를 제공하는 제2 작동 모드
를 포함하는 복수의 작동 모드로부터 작동 모드를 선택하도록 컨트롤러가 구성되는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 111 항에 있어서, 작동 모드는 트리거 신호에 기초하여 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 112 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 112 항에 있어서, 장치는 무선 통신 시스템을 포함하며, 트리거 신호를 무선 수신하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 111 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 25 Hz 이상의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 111 항 내지 제 115 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 30 Hz 내지 약 100 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 81 항, 제 96 항 내지 제 106 항, 및 제 109 항 내지 제 116 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 및 제 107 항 내지 제 114 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 25 Hz 미만의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 제 107 항 내지 제 114 항, 및 제 118 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 약 3 Hz 내지 약 20 Hz의 주파수에서 방출되는 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 71 항, 제 85 항 내지 제 92 항, 제 96 항 내지 제 104 항, 제 107 항 내지 제 114 항, 제 118 항 및 제 119 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 복수의 2위상 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 120 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 길이가 약 1ms 이하인 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 250μA 내지 약 10 mA의 진폭을 갖는 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 122 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 약 100 Hz 이하의 주파수의 하나 이상의 전기 펄스를 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 123 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 복수의 2위상 전기 펄스를 포함하는 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 124 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 애노드 위상과 뒤따른 캐소드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 124 항에 있어서, 2위상 전기 펄스는 캐소드 위상과 뒤따른 애노드 위상을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 2 이상의 전기 펄스를 포함하는 복수의 펄스 트레인을 사용하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성되며, 펄스 트레인은 약 60ms 이상의 유지 시간에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 127 항에 있어서, 유지 시간은 약 50ms 내지 약 2분인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 127 항 또는 제 128 항에 있어서, 유지 시간은 약 500ms 이상인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 127 항 내지 제 129 항 중 어느 한 항에 있어서, 복수의 펄스 트레인은 적어도 제1 펄스 트레인과 뒤따른 제2 펄스 트레인을 포함하며, 제1 펄스 트레인의 전기 펄스는 제2 펄스 트레인의 전기 펄스의 진폭보다 낮은 진폭을 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 126 항 중 어느 한 항에 있어서, 비장 신경은 토닉 전기 펄스를 사용하여 전기적으로 자극되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 121 항 중 어느 한 항에 있어서, 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 비장 신경과 전기적으로 소통하여 배치하도록 구성된 신경 커프를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 132 항에 있어서, 신경 커프는 비장 신경혈관 다발 주변을 적어도 부분적으로 감싸도록 구성된 나선형 신경 커프인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 133 항 중 어느 한 항에 있어서, 신경 커프에 부착된 무선 통신 시스템을 포함하는 바디를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 134 항에 있어서, 바디는 나선형 신경 커프의 외부 표면에 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 135 항 중 어느 한 항에 있어서, 무선 통신 시스템을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 136 항 중 어느 한 항에 있어서,
초음파를 수신하고; 및
초음파의 에너지를 장치에 전력을 제공하는 전기 에너지로 전환하도록 구성된 초음파 변환기를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치. - 제 63 항 내지 제 137 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 트리거 신호에 반응하여 비장 신경을 전기 자극하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 138 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 트리거 신호에 반응하여 2개 이상의 전극 중 적어도 하나를 사용하여 복수의 전기 펄스를 제공하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 138 항 또는 제 139 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 무선 수신되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 138 항 내지 제 140 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 장치에 의해 수신된 초음파에 인코딩되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 138 항 내지 제 141 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 비장 신경 활동에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 138 항 내지 제 142 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 베이스라인 비장 신경 활동으로부터의 편차에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 138 항 내지 제 143 항 중 어느 한 항에 있어서, 트리거 신호는 측정된 생리학적 상태에 기초하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 144 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 생리학적 상태를 측정하도록 구성된 센서를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 145 항에 있어서, 생리학적 상태는 체온, 맥박수, 또는 혈압인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 146 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경 활동을 모니터링하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 63 항 내지 제 147 항 중 어느 한 항에 있어서, 장치는 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파를 방출하도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 148 항에 있어서, 비장 신경 활동 또는 생리학적 상태와 관련된 정보를 인코딩하는 후방산란 파는 외부 장치에 의해 수신되도록 구성된 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 148 항 또는 제 149 항에 있어서, 후방산란 파는 장치의 상태 또는 장치에 의해 방출된 하나 이상의 전기 펄스와 관련된 정보를 더 인코딩하는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 148 항 내지 제 150 항 중 어느 한 항에 있어서, 후방산란 파는 초음파 후방산란 파인 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 62 항 내지 제 151 항 중 어느 한 항에 있어서, 이식된 장치는 약 5mm3 이하의 부피를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제 62 항 내지 제 152 항 중 어느 한 항의 장치, 및 장치와 무선 통신하거나 전력을 제공하도록 구성된 무선 통신 시스템을 포함하는 인테로게이터를 포함하는 시스템.
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