JP2022552010A - 癌患者における免疫系活性を調節し、癌を治療するための装置及び方法 - Google Patents
癌患者における免疫系活性を調節し、癌を治療するための装置及び方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022552010A JP2022552010A JP2022523039A JP2022523039A JP2022552010A JP 2022552010 A JP2022552010 A JP 2022552010A JP 2022523039 A JP2022523039 A JP 2022523039A JP 2022523039 A JP2022523039 A JP 2022523039A JP 2022552010 A JP2022552010 A JP 2022552010A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- subject
- splenic nerve
- nerve
- splenic
- electrical pulses
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 255
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 150
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 130
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 title description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 671
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 claims abstract description 604
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims abstract description 215
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 118
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 118
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims abstract description 104
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 81
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims abstract description 81
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 56
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 37
- 230000004087 circulation Effects 0.000 claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 246
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 246
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 203
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 187
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 187
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 120
- 230000036765 blood level Effects 0.000 claims description 116
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims description 115
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 114
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 114
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 claims description 114
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 112
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 108
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 108
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 claims description 108
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 91
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 claims description 89
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 84
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 82
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 claims description 63
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 60
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 60
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 claims description 49
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 claims description 49
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 claims description 49
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 48
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 47
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims description 32
- 210000004977 neurovascular bundle Anatomy 0.000 claims description 31
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 31
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 25
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 25
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 24
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 23
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 23
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 claims description 18
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 16
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims description 13
- 210000002563 splenic artery Anatomy 0.000 claims description 13
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims description 12
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims description 12
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 claims description 12
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 11
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 9
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 7
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 claims description 4
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 claims 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 abstract description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 79
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 65
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 65
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 61
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 56
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 50
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 43
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 31
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 30
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 27
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 23
- 230000006870 function Effects 0.000 description 20
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 18
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 18
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 18
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 17
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 14
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 13
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 11
- -1 MIP-3α Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 238000004146 energy storage Methods 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 10
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 10
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 8
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 230000008859 change Effects 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 238000003491 array Methods 0.000 description 7
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000004020 conductor Substances 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 6
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 5
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 5
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 4
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 4
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 4
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 4
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 4
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 4
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 4
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 4
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 4
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 4
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 4
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 4
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 4
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 4
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 description 3
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000209094 Oryza Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N [NH4+].[Cl-].[K] Chemical compound [NH4+].[Cl-].[K] PVNJLUVGTFULAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 210000002434 celiac artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000005931 immune cell recruitment Effects 0.000 description 3
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 229920000052 poly(p-xylylene) Polymers 0.000 description 3
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 description 2
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001023379 Homo sapiens Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100035133 Lysosome-associated membrane glycoprotein 1 Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229910002113 barium titanate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 230000005669 field effect Effects 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 229910000154 gallium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 2
- 210000005007 innate immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052451 lead zirconate titanate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000010363 phase shift Effects 0.000 description 2
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000035485 pulse pressure Effects 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKWLILHTTGWKLQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrothieno[3,4-b][1,4]dioxine Chemical compound O1CCOC2=CSC=C21 GKWLILHTTGWKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=NN1 WSMQKESQZFQMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-3-[[methyl-[2-[methyl-[[1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]indol-3-yl]methyl]amino]ethyl]amino]methyl]chromen-4-one;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C=1OC2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)C=1CN(C)CCN(C)CC(C1=CC=CC=C11)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GOZMBJCYMQQACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150093802 CXCL1 gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034221 Growth-regulated alpha protein Human genes 0.000 description 1
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 1
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003334 KNbO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002177 L01XE27 - Ibrutinib Substances 0.000 description 1
- 102100023487 Lens fiber major intrinsic protein Human genes 0.000 description 1
- 229910003327 LiNbO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910012463 LiTaO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010047660 Mitochondrial intermediate peptidase Proteins 0.000 description 1
- 229930191564 Monensin Natural products 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N Monensin A Natural products O1C(CC)(C2C(CC(O2)C2C(CC(C)C(O)(CO)O2)C)C)CCC1C(O1)(C)CCC21CC(O)C(C)C(C(C)C(OC)C(C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 230000006051 NK cell activation Effects 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920001609 Poly(3,4-ethylenedioxythiophene) Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- JRPBQTZRNDNNOP-UHFFFAOYSA-N barium titanate Chemical compound [Ba+2].[Ba+2].[O-][Ti]([O-])([O-])[O-] JRPBQTZRNDNNOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 1
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 1
- 239000012777 electrically insulating material Substances 0.000 description 1
- 239000007772 electrode material Substances 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 1
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960001507 ibrutinib Drugs 0.000 description 1
- XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N ibrutinib Chemical compound C1=2C(N)=NC=NC=2N([C@H]2CN(CCC2)C(=O)C=C)N=C1C(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XYFPWWZEPKGCCK-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N indium;oxotin Chemical compound [In].[Sn]=O AMGQUBHHOARCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- HFGPZNIAWCZYJU-UHFFFAOYSA-N lead zirconate titanate Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[O-2].[Ti+4].[Zr+4].[Pb+2] HFGPZNIAWCZYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 1
- GQYHUHYESMUTHG-UHFFFAOYSA-N lithium niobate Chemical compound [Li+].[O-][Nb](=O)=O GQYHUHYESMUTHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000007898 magnetic cell sorting Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960005358 monensin Drugs 0.000 description 1
- GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N monensin A Chemical compound C([C@@](O1)(C)[C@H]2CC[C@@](O2)(CC)[C@H]2[C@H](C[C@@H](O2)[C@@H]2[C@H](C[C@@H](C)[C@](O)(CO)O2)C)C)C[C@@]21C[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](OC)[C@H](C)C(O)=O)O2 GAOZTHIDHYLHMS-KEOBGNEYSA-N 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000008904 neural response Effects 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N novaluron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(OC(F)(F)F)F)=CC=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F NJPPVKZQTLUDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 1
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004923 pancreatic tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229920002463 poly(p-dioxanone) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000000622 polydioxanone Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- UKDIAJWKFXFVFG-UHFFFAOYSA-N potassium;oxido(dioxo)niobium Chemical compound [K+].[O-][Nb](=O)=O UKDIAJWKFXFVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006479 redox reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N sodium tungstate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][W]([O-])(=O)=O XMVONEAAOPAGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005476 soldering Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000001845 splenic macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 1
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006200 vaporizer Substances 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/36002—Cancer treatment, e.g. tumour
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/01—Measuring temperature of body parts ; Diagnostic temperature sensing, e.g. for malignant or inflamed tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
- A61B5/021—Measuring pressure in heart or blood vessels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/02—Detecting, measuring or recording pulse, heart rate, blood pressure or blood flow; Combined pulse/heart-rate/blood pressure determination; Evaluating a cardiovascular condition not otherwise provided for, e.g. using combinations of techniques provided for in this group with electrocardiography or electroauscultation; Heart catheters for measuring blood pressure
- A61B5/024—Detecting, measuring or recording pulse rate or heart rate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/02—Details
- A61N1/04—Electrodes
- A61N1/05—Electrodes for implantation or insertion into the body, e.g. heart electrode
- A61N1/0551—Spinal or peripheral nerve electrodes
- A61N1/0556—Cuff electrodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36053—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for vagal stimulation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/3606—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system adapted for a particular treatment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36128—Control systems
- A61N1/36135—Control systems using physiological parameters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36128—Control systems
- A61N1/36135—Control systems using physiological parameters
- A61N1/36139—Control systems using physiological parameters with automatic adjustment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36128—Control systems
- A61N1/36146—Control systems specified by the stimulation parameters
- A61N1/3615—Intensity
- A61N1/36157—Current
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36128—Control systems
- A61N1/36146—Control systems specified by the stimulation parameters
- A61N1/36167—Timing, e.g. stimulation onset
- A61N1/36171—Frequency
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/3605—Implantable neurostimulators for stimulating central or peripheral nerve system
- A61N1/36128—Control systems
- A61N1/36146—Control systems specified by the stimulation parameters
- A61N1/36167—Timing, e.g. stimulation onset
- A61N1/36178—Burst or pulse train parameters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/372—Arrangements in connection with the implantation of stimulators
- A61N1/378—Electrical supply
- A61N1/3787—Electrical supply from an external energy source
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N1/00—Electrotherapy; Circuits therefor
- A61N1/18—Applying electric currents by contact electrodes
- A61N1/32—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents
- A61N1/36—Applying electric currents by contact electrodes alternating or intermittent currents for stimulation
- A61N1/372—Arrangements in connection with the implantation of stimulators
- A61N1/37211—Means for communicating with stimulators
- A61N1/37217—Means for communicating with stimulators characterised by the communication link, e.g. acoustic or tactile
Abstract
本明細書中に記載されるのは、癌を有する被験者における免疫系をモニター又は調節するための方法及び装置、並びに被験者における癌を治療するための方法及び装置である。埋め込まれた装置は被験者の脾神経を電気的に刺激することができ、これは、癌の治療のために、炎症系を調節すること(例えば、被験者における炎症を増加又は減少させるための1つ以上の炎症誘発性サイトカイン、及び/又は抗炎症性サイトカインの血中レベルを増加又は減少させることにより)、及び/又は1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化若しくは増加させることができる。埋め込まれた医療装置は脾神経を電気的に刺激するように構成された2つ以上の電極を含み、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを、装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含んでもよい。
Description
[関連出願に関する相互参照]
本出願は2019年10月17日に出願された米国仮出願第62/916,703号に対する優先権の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は2019年10月17日に出願された米国仮出願第62/916,703号に対する優先権の利益を主張し、これは、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
[技術分野]
本明細書に記載されるのは、脾神経を電気的に刺激するように構成される埋め込まれた装置を使用して、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法、及び癌を治療する方法である。このような方法を実行するための埋め込み可能な装置及びシステムがさらに記載される。
本明細書に記載されるのは、脾神経を電気的に刺激するように構成される埋め込まれた装置を使用して、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法、及び癌を治療する方法である。このような方法を実行するための埋め込み可能な装置及びシステムがさらに記載される。
癌患者の炎症状態は、疾患の予後に重大な影響を及ぼす可能性がある。ナチュラルキラー(NK)細胞を含む自然免疫系は、一般に癌細胞に応答して活性化し、これは身体の本来の炎症防御システムの一部である。同時に、癌を有する患者に投与される抗炎症剤は、癌を治療するための他の癌治療との組み合わせにおいて有効であることが見出されている(Rayburnら、Anti-inflammatory Agents for Cancer Therapy、Mol Cell Pharmacol.、vol.1、no.1、pp.29-43(2009)を参照のこと)。このように、癌患者の炎症状態を慎重にコントロールすることは、疾患治療に役立つ。
癌を有する被験者への抗炎症薬の投与が癌治療を助けることが見出されている一方で、身体の自然免疫系が癌細胞を標的化し死滅させるよう機能できるように、ある程度の量の炎症があることが望ましい。患者間で、又は時間を跨いだ同じ患者においてさえも一貫しない薬物動態が原因となり、抗炎症薬の投与は、被験者の炎症状態を制御するには不正確な手順となっている。加えて、大部分の薬物は、投与後のピークの、及びトラフの生物学的利用能で機能し、これは一貫した炎症状態制御を妨げる。
本明細書で参照されるすべての刊行物、特許、及び特許出願の開示は、それぞれ、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれる任意の参照が本開示と矛盾する場合、本開示が優先するものとする。
本明細書中に記載されるのは、癌を有する被験者の免疫系を(例えば、炎症を増加又は減少させることにより)調節する方法、及び被験者における癌を治療する方法である。また、被験者の免疫系を調節するように構成された埋め込み可能な装置、被験者における癌を治療するように構成された埋め込み可能な装置、及び癌を有する被験者における炎症を低減するように構成された埋め込み可能な装置、並びにそのような装置と通信し、及び/又はそのような装置に電力を供給するように構成されたインテロゲータを含むシステムも記載される。
癌を有する被験者の免疫系を調節する方法は、被験者の免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含み得る。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。
被験者における癌を治療する方法は、前記被験者の前記免疫系を調節し、前記癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含み得る。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。
上記の方法において、免疫系を調節することは、被験者における1つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含み得る。例えば、免疫系を調節することは、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞の活性を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるNK細胞の循環及び/又は活性を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者における細胞傷害性T細胞の循環を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるNK細胞の循環及び/又は活性を増加させること、被験者における細胞傷害性T細胞の循環を減少させることを含み得る。
本方法は、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含むことができる。あるいは、この方法は、炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含み得る。炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカインは、炎症性サイトカイン(増加又は減少のいずれか)にあり得る。炎症性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESであってもよい。炎症誘発性サイトカインは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)とすることができる。抗炎症性サイトカインは、インターロイキン-10(IL-10)とすることができる。
免疫系を調節することは、被験者における炎症を増加させることを含むことができる。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって増加させてもよい。被験者における炎症は、インターロイキン-10(IL-10)などの、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることによって増加させてもよい。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させ、そしてインターロイキン-10(IL-10)などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることによって増加させてもよい。炎症を増加させるために免疫系を調節することは、約30Hz~約100Hzなどの約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができ、炎症を増加させるために免疫系を調節することはアノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができる。
あるいは、免疫系を調節することは被験者における炎症を低減することを含むことができる。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させることによって減少させてもよい。被験者における炎症は、インターロイキン-10(IL-10)などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることによって減少させてもよい。被験者における炎症は、腫瘍壊死因子α(TNF-α)などの被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させ、インターロイキン-10(IL-10)などの被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることによって減少させてもよい。炎症を低減するために免疫系を調節することは、約3Hz~約20Hzなどの25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができ、炎症を増加させるために免疫系を調節することはカソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスで脾神経を電気的に刺激することを含むことができる。
癌を有する被験者における炎症を減少させる方法は、被験者における炎症を減少させるために免疫系を調節するのに十分な脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を含む、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含んでもよい。この方法は、癌を有する被験者を同定することをさらに含み得る。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられてもよい。
免疫系を調節することは、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含むことができる。炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESとすることができる。
免疫系を調節することは、被験者における1つ以上の免疫細胞の活性を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞の活性を減少させることを含み得る。免疫系を調節することは、NK細胞の活性及び/又は循環を増加させることを含み得る。免疫系を調節することは、NK細胞の活性及び/又は循環を増加させること、並びに細胞傷害性T細胞の循環を減少させることを含み得る。
本方法は、装置において外部超音波変換器から超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することとをさらに含むことができる。埋め込み装置に電力を供給する超音波は、外部装置を使用して送信することができる。
上記の方法において、脾神経は、約1ms以下の長さの1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して電気的に刺激される。この二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含むことができる。あるいは、二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含むことができる。
上記の方法において、脾神経は、1つ以上の二相電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。上記の方法において、脾神経は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して電気的に刺激され得る。アノード相とそれに続いてカソード相とを含む二相電気パルスは、被験者における炎症を増加させるために、例えば、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるために有益であることが見出された。カソード位相とそれに続くアノード位相とを含む二相電気パルスは、被験者における炎症を低減するのに有益であることが見出された。この二相電気パルスは、好ましくは400μs以下、例えば300μs以下、好ましくは約200μsの持続時間を有する。二相電気パルスの持続時間は、カソード相とアノード相との間で均等に分割することができる。この二相電気パルスは、好ましくはアノード相とカソード相との間の位相間隔を含む。位相間隔は、好ましくは50~60μs、30~70μsなど、10~100μsの持続時間を有する。そのような二相電気パルス、又はそのような二相電気パルスを含むパルス列は、癌を治療するのに特に有用である。二相電気パルスは例えば、5~50Hzなど、100Hz未満の速度で送出することができる。二相電気パルスの振幅は例えば、約250μA~約1.8mAなど、100μA~2.6mAとすることができる。この二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
上記の方法において、脾神経は、2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して電気的に刺激することができ、パルス列は約50ms以上、例えば、約500ms以上、又は約50ms~約2分の滞留時間によって分離される。任意で、埋め込まれた装置は、滞留時間中に無線で電力供給される。
上記の方法において、脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の方法において、脾神経は、トリガ信号に応答して電気的に刺激され得る。トリガ信号は、装置が受信した超音波で符号化することができる。トリガ信号は脾神経活性に基づくことができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。トリガ信号は、測定された生理学的状態に基づくことができる。生理学的状態は例えば、温度、脈拍数、又は血圧とすることができる。生理学的状態は、埋め込まれた装置によって測定することができる。この方法は、脾神経活性又は生理学的状態に関連する超音波後方散乱符号化情報を放出することを含むことができる。脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱は、外部装置によって受信することができる。超音波後方散乱は、装置の状態、又は装置によって放出される1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化することができる。この方法は、外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを含むことができる。上記の方法において、脾神経活動は、埋め込まれた装置によってモニターされ得る。
上記の方法において、埋め込まれた装置は、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれ得る。
上記の方法において、方法は、この被験者に抗癌剤を投与することをさらに含むことができる。
上記の方法において、被験者はヒトとすることができる。
さらに、本明細書に記載されているのは、上記の方法のいずれか1つで使用するように構成された埋め込み可能な装置である。
埋め込み可能な装置は、例えば癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を含む。この装置は、脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに含むことができる。この神経カフは、脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状の神経カフであり得る。この装置は、神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに含むことができる。この本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置することができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における1つ以上の免疫細胞を活性化するように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者のナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞を活性化するように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞の循環を活性化及び/又は増加させるように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、ナチュラルキラー(NK)細胞の循環を活性化及び/又は増加させ、被験者における細胞傷害性T細胞の循環を減少させるように構成することができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。あるいは、この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者中の炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESとすることができる。この炎症性サイトカインは、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症誘発性サイトカインとすることができる。この炎症性サイトカインは、インターロイキン-10(IL-10)などの抗炎症性サイトカインとすることができる。
この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を増加させるように構成することができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。炎症誘発性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。抗炎症性サイトカインは例えば、インターロイキン-10(IL-10)とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を増加させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を減少させるように構成することができる。被験者における炎症を増加させるために、この装置は、約30Hz~約100Hzなど、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
あるいは、この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を低減するように構成することができる。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。炎症誘発性サイトカインは例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。抗炎症性サイトカインは例えば、インターロイキン-10(IL-10)とすることができる。この装置は、脾神経を電気的に刺激すると、被験者において、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を減少させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を増加させるように構成することができる。被験者における炎症を低減するために、この装置は、約3Hz~約20Hzなど、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、1つ以上の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、例えば癌を治療するために、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるためなどに、被験者における炎症を増加させるために、アノード相に続いてカソード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この装置は、例えば癌を治療するために、被験者におえる炎症を低減するために、カソード相に続いてアノード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。好ましくはこの装置は、300μs以下、好ましくは約200μsなど、400μs以下の持続時間を有する二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される。この装置は、二相電気パルスの持続時間がカソード相とアノード相との間で均等に分割されるように構成することができる。この装置は、二相電気パルスがアノード相とカソード相との間の位相間隔を含むように構成することができる。この位相間隔は、好ましくは50~60μs、30~70μsなど、10~100μsの持続時間を有する。この二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
埋め込み可能な装置は、被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極と、脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、被験者の脾神経を刺激するために所定のパターンの複数の電気パルスが使用される場合に、被験者における癌の治療に関連付けられる所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように2つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路とを備えることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞又は細胞傷害性T細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における細胞傷害性T細胞の循環の減少を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞の循環又は活性の増加及び細胞傷害性T細胞の循環の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカイン(例えば、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン)の血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカイン(例えば、炎症誘発性サイトカイン又は抗炎症性サイトカイン)の血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の炎症の増加を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の炎症の低減を引き起こすことに関連付けることができる。この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けることができる。
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第1の動作モードと、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の減少を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第2の動作モードと、を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、上記埋め込み可能な装置が構成され得る場合に、コントローラ。この動作モードは、トリガ信号に基づいて選択されてもよい。このトリガ信号は、脾神経活性に基づいてもよい。埋め込み可能な装置は無線通信システムを含むことができ、トリガ信号を無線で受信するように構成することができる。
この装置は、超音波を受信するように構成された超音波変換器を備え、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することができる。
この装置は、約1ms以下の長さの1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。
この装置は、複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。この複数の二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含むことができる。この複数の二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含むことができる。
この装置は、2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができ、パルス列は約50ms以上、例えば、約50ms~約2分、又は約500ms以上の滞留時間によって分離される。この装置は、滞留時間中に、超音波を介するなど、電力を無線で受信するように構成することができる。
この装置は、少なくとも第1のパルス列と、それに続く第2パルス列とを含む複数のパルス列を提供するように構成することができ、第1パルス列内の電気パルスは、第2パルス列内の電気パルスの振幅よりも低い振幅を有する。
上記の装置のいずれか1つにおいて、脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激され得る。
上記の装置のいずれにおいても、装置は、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備えることができる。この神経カフは、脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状の神経カフであり得る。
上記の装置のいずれにおいても、装置は、無線通信システムをさらに備えることができる。この装置は、例えば、無線通信システムの一部として、超音波を受信するように構成された超音波変換器を含み、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することができる。
上記の装置のいずれか1つにおいて、装置は、トリガ信号に応答して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。トリガ信号は、装置が受信した超音波で符号化することができる。トリガ信号は脾神経活性に基づくことができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。トリガ信号は、測定された生理学的状態に基づくことができる。この装置は、生理学的状態を測定するように構成されたセンサをさらに備えることができる。この生理学的状態は、温度、脈拍数、又は血圧とすることができる。
上記の装置のいずれか1つにおいて、装置は、脾神経活性をモニターするように構成することができる。
上記の装置のいずれか1つにおいて、装置は、脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波(例えば、超音波後方散乱波)を放出するように構成することができる。脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波は、外部装置によって受信されるように構成することができる。この後方散乱波は、装置の状態、又は装置によって放出された1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化することができる。
上記の装置のいずれか1つにおいて、埋め込まれた装置は、約5mm3以下の体積を有し得る。
さらに、上記の装置のうちのいずれか1つと、装置を無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステムが提供される。
本明細書に記載されるのは、脾神経を電気的に刺激するように構成される埋め込まれた装置を使用して、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法、及び癌を治療する方法である。さらに、そのような方法で使用するための埋め込み可能な装置と、1つ以上の埋め込み可能な装置、及びその1つ以上の埋め込み可能な装置と無線で通信するように構成されたインテロゲータを含むシステムと、について説明する。
標的効果を制限しながら身体の免疫系を調節するように構成された埋め込み可能な装置は、効果的な癌治療のために癌患者の炎症状態を制御するために使用され得る。脾神経は患者の脾臓につながり、脾神経を電気的に刺激することによる選択的脾神経調節は脾臓における免疫細胞(ナチュラルキラー(NK)細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の活性を増加又は減少させることができ、又は1つ以上の炎症誘発性又は抗炎症性サイトカイン若しくはケモカインの血中濃度、ひいては被験者の炎症状態を増加又は減少させることができる。例えば、癌を有する被験者の免疫系を調節する方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節することを含むことができる。被験者における癌を治療する方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療することを含むことができる。
脾神経を電気的に刺激することにより、ナチュラルキラー(NK)細胞若しくは細胞傷害性T細胞などの免疫細胞の活性又は不活性化が生じる。例えばNK細胞の循環を増加させるか、細胞傷害性T細胞の循環を減少させるか、又はその両方を同時に行うために、脾神経を電気的に刺激することができる。また、炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインの血中濃度は、脾神経を電気的に刺激することによって制御され得る。活性化されたNK細胞や細胞傷害性T細胞、並びにある種のサイトカインは、全身の癌細胞を殺傷するのに重要な役割を果たしている。特定がん種は炎症環境の増加に対してより反応しやすく、一方、他がん種はより小さな炎症環境に対してより反応しやすい。さらに、炎症環境の減少は例えば、癌を有する被験者における疼痛、発熱、非癌性組織壊死、ショック又は他の条件をコントロールするのに有用であり得る。
脾神経の選択的電気刺激は、脾神経がどのように刺激されるかに依存した手法で免疫系を調節することができる。例えば、本明細書中にさらに記載されるように、特定の電気パルスパラメータを使用して脾神経を刺激することは、炎症の増加(例えば、炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/又はIL-1βなど)の血中濃度の増加、及び/又は抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度の減少)をもたらし得る。炎症は例えば、より高い周波数の電気パルス(例えば、約30Hz以上、又は約30Hz~約100Hzなど、約25Hz以上の周波数)を使用して、及び/又は複数のアノード第1の二相電気パルスを使用して脾神経を刺激することによって増加され得る。特定の他の電気パルスパラメータを用いて脾神経を刺激することにより、炎症誘発性サイトカイン(例えば、TNF-α、IL-6、及び/又はIL-1βなど)の血中濃度の減少及び/又は抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度の増加)の減少が生じ得る。炎症は例えば、より低い周波数の電気パルス(例えば、約1Hz~約20Hz、又は約3Hz~約20Hzなど、25Hz未満の周波数)を使用して、及び/又は複数のカソード第1の二相電気パルスを使用して脾神経を刺激することによって、減少され得る。循環の増加及び/又は免疫細胞(NK細胞など)の活性化はまた、被験者における炎症の増加又は減少のいずれかを伴う、脾神経を電気的に刺激することから生じ得る。
この埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を含む。この埋め込み可能な装置は、2つ以上の電極が脾神経と電気的に連絡するように、被験者に完全に埋め込まれてもよい。この装置は、脾神経を電気的に刺激するために、脾神経に複数の電気パルスを提供するように構成されることができる。例えば、この装置は、被験者における癌の治療、被験者における炎症の増加若しくは被験者における炎症の低減(又は癌の治療及び炎症の増加の両方、若しくは癌の治療及び炎症の低減の両方)に関連付けられる所定のパターンに従って、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して複数の電気パルスを提供するように構成することができる。特定の例示的な構成では、この装置は、装置の動作モードを(例えば、炎症の増加を引き起こす第1のモードと炎症の低減を引き起こす第2のモードとの間で)選択可能であるコントローラを備えることができる。
腹腔は埋め込み可能な装置のためには限られた空間を有するため、この装置はサイズを縮小するように設計され得る。埋め込み可能な装置に電力を供給するための有効な方法は、超音波の送信を含む。例えばこの装置は、外部の超音波変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成することができる。また、超音波は、埋め込み可能な装置へ、又は埋め込み可能な装置から情報を送信するために使用されてもよい。例えば、埋め込み可能な装置によって受信された超音波は、脾神経をいつ及び/又はどのように刺激するかに関する情報を提供するトリガ信号を符号化してもよい。この埋め込み可能な装置は、脾神経によって伝達される電気信号を検出するように構成することができる。次いで埋め込み可能な装置は、検出された電気信号に関する情報を符号化する超音波後方散乱を放出してもよく、検出された電気信号に基づいて埋め込み可能な装置がトリガ信号自体を生成してもよい。
この装置は、(1つ以上の超音波変換器又は1つ以上の無線周波数アンテナなどの)無線通信システムと、超音波変換器と電気的に通信し、脾神経を電気的に刺激するように、及び/又は脾神経によって送信された電気信号を検出するように構成された2つ以上の電極とを有する本体を含むことができる。この埋め込み可能な装置は、任意で、身体に取り付けられた神経カフを含む。この脾神経カフは、装置を脾神経又は脾神経血管束に取り付け、電極を脾神経と電気的に連絡するように寸法決めされ、構成されている。
無線の埋め込まれた神経刺激装置では、エネルギー効率に何らかの考慮が払われる。無線電力送出は、被験者に不可逆的な損傷を引き起こし得る組織加熱に対する安全上の懸念によって制限される。さらに、刺激電極を介する高レベルの電荷注入は、水の電気分解及び電極材料への損傷をもたらし得る。したがって、最小量の電荷を使用して神経組織の最大活性化を達成するように構成された刺激パルスパラメータが一般に好ましい。例えば、いくつかの実施形態では、刺激電気パルスは、長さが1ms未満(例えば、長さが約100μs~約400μs)である。この長さのパルスは被験者におけるサイトカインレベル又は免疫細胞活性化を効果的に調節(すなわち、増加又は減少)し得る。埋め込み可能な装置は、被験者におけるレベルを効果的に調節するために脾神経を刺激し、一方で、組織を刺激するために電荷を効率的に放出してもよい。サイトカインレベルの調節又は免疫細胞活性化は患者における炎症状態制御を可能にし、癌治療に有用である。
いくつかの埋め込み可能な装置について、刺激のエネルギー要求が、次の刺激パルスを送出するために十分に再充電されることのできる前にエネルギー貯蔵装置を枯渇させるシナリオが存在し得る。これらの状況では、その組織に電気パルスを連続的に印加することは望ましくない場合がある。被験者におけるサイトカインレベルの有効な調整は、2つ以上の電気パルスを含むパルス列を適用することによって達成され得、ここで、パルス列は滞留時間によって分離されることが見出された。この滞留時間は装置時間が再充電することを可能にするが、依然として免疫系を効果的に調整する。
埋め込み可能な装置は被験者に埋め込まれるように構成され、それは哺乳動物であってもよい。いくつかの実施形態では、この被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類(ネズミ又はマウスなど)である。
本明細書で提供される方法は、無線通信システムを有する埋め込まれた医療装置を使用して記載されるが、免疫系調整方法は完全に埋め込まれてもそうでなくてもよい他の適当な装置を使用して行われてもよいことが企図される。それにもかかわらず、記載される埋め込み可能な装置は、記載された免疫系調整方法を実装するために特によく適している。
[定義]
本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書で使用されるように、単数形「a」、「an」、及び「the」は文脈が明らかにそわないことを指示しない限り、複数の参照を含む。
本明細書では、「約」若しくは「おおよそ」の値又はパラメータへの参照は、その値又はパラメータそれ自体に向けられた変動を含む(及び記載する)。例えば、「約X」を指す記載は「X」の記載を含む。
本明細書に記載される本発明の態様及び変形は、「それからなる」及び/又は「本質的にそれからなる」態様及び変形を含むことが理解される。
「生理学的状態」という用語は、生理学的環境内で推定若しくは測定される1つ以上の生理学的状態又はパラメータ又は値を指す。したがって、「生理学的状態」は、体温、pH、pO2、心拍数、呼吸数、検体の有無、検体の量、歪み、又は生理学的環境内で測定される任意の他の数値を含むことができる。
本明細書では、用語「被験者」及び「患者」は、脊椎動物を指すために互換的に使用される。
本明細書では、用語「治療する」、「治療すること」、「治療」、及び「療法」は、少なくとも1つの症状の軽減、阻害、抑制、若しくは排除を介した異常の改善、疾患若しくは異常の進行の遅延、疾患若しくは異常の再発の遅延、又は疾患若しくは異常の阻害を含む、病状又は異常に苦しむ被験者に利益を提供する任意の行為を同義に指す。
値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の各介在値、及びその明言された範囲内の任意の他の明言された値又は介在値は、本開示の範囲内に包含されることが理解されるべきである。明言された範囲が上限又は下限を含む場合、それらの何れかを除外する範囲もまた、本開示に含まれる。
本明細書で記載される様々な実施形態の特性のうちの1つ、いくつか、又はすべては、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わせられてもよいことは理解されるべきである。本明細書で使用される項目見出しは、構成的な目的のためでしかなく、記載される主題を制限すると解釈すべきではない。
「実施形態」に関連して上述した特徴及び選好は別個の選好であり、その特定の実施形態のみに限定されるものではなく、技術的に実現可能な他の実施形態からの特徴と自由に組み合わせられてもよく、特徴の好ましい組み合わせを形成してもよい。この記載は当業者が本発明を作成及び使用することを可能にするために提示され、特許出願及びその要件の文脈で提供される。記載された実施形態に対する種々の変形は当業者に容易に明らかであり、本明細書での一般的な原理は他の実施形態に適用されてもよい。したがって、本発明は、示された実施形態に限定されることを意図するものではなく、本明細書に記載された原理及び特徴と一致する最も広い範囲を与えられるべきである。
[免疫系調節及びがん治療]
癌を有する被験者の免疫系は例えば、被験者内の免疫細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)を活性化することによって、又は腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、及び/又はRANTESのうちの1つ以上などの特定の炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインの血中濃度を調節する(例えば、増加又は減少させる)ことによって調節することができる。この免疫系は例えば、被験者中の癌を治療するために(例えば、1つ若しくは複数の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加又は減少させることによって、又は癌細胞を殺傷し得るNK細胞及び/若しくは細胞傷害性T細胞などの特定の免疫細胞の循環を活性化並びに/又は増加させることによって)調節されてもよい。いくつかの例では、NK細胞の循環を活性化及び/又は増加させ、細胞傷害性T細胞の循環を減少させることによって、被験者中の癌を治療するために免疫系を調節することができる。癌、癌治療及び/又は炎症に関連付けられる1つ以上の有害な症状(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることにより)を減少させるように免疫系を調節することができる。
癌を有する被験者の免疫系は例えば、被験者内の免疫細胞(例えば、ナチュラルキラー(NK)細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)を活性化することによって、又は腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、及び/又はRANTESのうちの1つ以上などの特定の炎症誘発性又は抗炎症性サイトカインの血中濃度を調節する(例えば、増加又は減少させる)ことによって調節することができる。この免疫系は例えば、被験者中の癌を治療するために(例えば、1つ若しくは複数の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加又は減少させることによって、又は癌細胞を殺傷し得るNK細胞及び/若しくは細胞傷害性T細胞などの特定の免疫細胞の循環を活性化並びに/又は増加させることによって)調節されてもよい。いくつかの例では、NK細胞の循環を活性化及び/又は増加させ、細胞傷害性T細胞の循環を減少させることによって、被験者中の癌を治療するために免疫系を調節することができる。癌、癌治療及び/又は炎症に関連付けられる1つ以上の有害な症状(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることにより)を減少させるように免疫系を調節することができる。
患者の癌は、任意の種類、例えば、頭頸部癌、膵臓癌、乳癌、グリア癌、卵巣癌、子宮頸癌、胃癌、皮膚癌、結腸癌、直腸癌、肺癌、腎臓癌、又は甲状腺癌のいずれでもよい(が、これらに限定はされない)。この埋め込み可能な装置が全身の免疫応答を調節するため、埋め込み可能な装置は脾神経を刺激して、癌に近接することなく癌を治療することができる。癌は切除不能癌である可能性もあれば、切除不能境界癌の可能性もある。例えば、癌は体内での腫瘍の位置が原因で手術によって除去できないこともあれば、周囲の重要な組織のために標的放射線によって治療できないこともある。免疫系を全身的に調節することによって、生来の抗癌系を使用して癌が治療され得る。
本明細書中に記載される方法を使用して調節(すなわち、血中濃度の増加又は減少)され得る例示的なサイトカイン又はケモカインは、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-18、M-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-3α、RANTES、TNF-α、VEGF、G-CSF、GM-CSF、GRO/KC及びIFN-γのうちの1つ以上を含む。
被験者の脾神経は、例えば本明細書に記載される埋め込み可能な医療装置の使用を通じて、免疫系を調節するために電気的に刺激され得る。記載される埋め込み可能な医療装置は、被験者の脾神経と電気的に連絡している2つ以上の電極を含み、任意で、埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させるエネルギー波(超音波など)を受信するように構成される無線通信システム(例えば、超音波変換器)を含むことができる。この埋め込み可能な装置は、例えば外部の超音波変換器(例えば、インテロゲータ)から超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを、埋め込まれた医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換してもよい。
この埋め込み可能な医療装置は、脾神経を電気的に刺激する位置で(すなわち、装置の電極が脾神経と電気的に連絡するように)被験者に完全に埋め込まれてもよい。この装置は例えば、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれ得る。脾神経を脾動脈から分離する必要はない。本明細書でさらに説明されるように、埋め込み可能な装置は、装置を脾神経又は脾神経血管束(脾神経及び脾動脈の両方を含む)に取り付け、装置の1つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように寸法決めされ構成される、神経カフを含んでもよい。
脾神経の電気刺激は、脾臓内にある又は脾臓を通過する(ナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞などの)免疫細胞の活性を、並びに/又は腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、及び/若しくはRANTESなどの炎症誘発性又は抗炎症性であり得る特定のサイトカインの放出を(減少又は増加させるなど)調節することによって、免疫系を調節することができる。この電気信号は例えば、脾神経によって伝達される神経信号を誘導するか、又は遮断することができ、脾臓機能を変化させる。
本明細書に記載される方法及び装置は、患者における癌を治療するために使用されてもよい。脾神経の電気刺激は、癌の治療に有用な、NK細胞及び/若しくは細胞傷害性T細胞などの特定の免疫細胞の活性化、並びに/又は1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、又はIL-1βのよう)の血中濃度の増加をもたらし得る。脾神経の電気刺激は、NK細胞の活性化並びに/又は循環の増加及び/若しくは細胞傷害性T細胞の循環の減少、並びに/又は癌の治療に有用な1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、又はIL-1βなど)及び/若しくは抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度の増加及び/若しくは減少をもたらしうる。
一例では、癌は、1つ以上の抗癌剤の投与などの、1以上の追加の癌治療法と組み合わせて、脾神経を電気的に刺激することによって治療される。この抗癌剤は例えば、小分子薬物又は生物学的薬物(抗体若しくは抗体断片など)であってもよい。脾神経を電気的に刺激するのと組み合わせて投与され得る例示的な抗癌剤は、アビラテロン、ベバシズマブ、ボルテゾミブ、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、デノスマブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エンザルタミド、エルロチニブ、エロトポシド、エベロリウム、フルオロウラシル(5-FU)、ゲムシタビン、イブルチニブ、イマチニブ、メトトレキサート、ニボルマブ、ニロチニブ、パクリタキセル、パルボシクリブ、ペブロリズマブ、ペムテトレックスド、ペルツズマブ、リツキシマブ、ルキソリチニブ、及びトラスツズマブなどを含むが、これらに限定はされない。
免疫系調整の方向(すなわち、サイトカイン放出及び/若しくは免疫細胞(例えば、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)活性化の増加又は減少)は、(例えば、パルス長、パルス周波数、及び/又は電流振幅によって制御される)ような脾神経に送出される電荷の量及び/又はパルスの極性(又は二相パルスについての極性シーケンス)に依存し得る。例えば、脾神経に送達される少量の電荷はサイトカイン(例えば、TNF-α)血中レベル及び/又はNK細胞活性を減少させることができるが、脾神経に送出されるより多量の電荷は被験者のサイトカイン(例えば、TNF-α)血中レベル及び/又はNK細胞活性を増加させ得る。パルスの、カソード又はアノードのような極性(又はカソード第1又はアノード第1のような二相パルスにおけるパルスの極性のシーケンス)は、また、脾神経の誘発応答に影響を及ぼすこともでき、それによって、送出される電荷の効率(及び影響)を変更する。例えば、脾神経に投与されるカソード第1二相パルスは、脾神経に投与されるアノード第1二相パルスと同じ誘発応答を得るために、増加したパルス振幅を必要とする。
がん、がん治療、又は炎症に関連付けられる1つ以上の有害な症状は、特定の炎症性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/若しくはIL-βなど)の血中濃度を低下させることによって軽減され得る。例示的な有害症状には、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、及びショックが含まれ得る。例えば、脾神経への電気シグナルは増加したノルアドレナリン放出を引き起こすことがあり、これはアセチルコリン放出を増加させるために脾臓内のT細胞を刺激する。アセチルコリンは脾臓マクロファージによるTNFα及びIL-6放出の下方制御をシグナル伝達し、それにより、被験者の炎症を低減する。免疫系の調整は、被験者の炎症を低減すること、被験者の炎症性サイトカインの放出を減少させること、又は被験者の炎症性サイトカインの濃度を減少させることを可能にし得る。
既知の方法、例えば、関節における腫脹の低減、被験者によって報告される低減された疼痛又は不快感、放射線学に基づく炎症のスコアの変化、炎症によって引き起こされる骨又は組織の損傷の反転、又はサイトカイン濃度などの1つ以上の血液マーカーの測定を使用して、炎症の増加又は低減を決定することができる。血液中のサイトカインは、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)、質量分析、又は任意の他の適切な方法などの公知の方法によって測定することができる。
免疫細胞活性化(例えば、NK細胞活性化若しくは細胞傷害性T細胞活性化)及び/又は循環は、1つ以上の活性化マーカーを検出するなど、公知の方法を使用して(例えば、フローサイトメトリー(蛍光活性化細胞選別(FACS)など)、イムノブロッティング、ELISA、又は他の公知の方法を使用することによって)、又は細胞媒介性細胞傷害性アッセイを使用して測定され得る。
脾神経を電気的に刺激するために、埋め込まれた装置は、1つ以上の電気パルスを放出する。装置によって放出される1つ以上の電気パルスは、1つ以上の直流パルス又は1つ以上の交流パルスを含むことができる。装置によって放出される1つ以上の電気パルスは、1つ以上の定電圧パルスを含むことができる。2つ以上の電気パルスは、滞留時間によって分離することができる。この装置はパルス列において複数の電気パルスを放出するように構成することができ、パルス列は滞留時間によって分離することができる。
脾神経の電気刺激は、免疫応答を増加又は減少させるように構成することができる。例えば、この電気刺激は、被験者における活性化免疫細胞(活性NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)のレベルを増加させるように構成することができる。この電気刺激は、被験者における活性化免疫細胞(活性NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)のレベルを減少させるように構成することができる。この電気刺激は、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成することができる。電気刺激は、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-18、M-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-3α、RANTES、TNF-α、VEGF、G-CSF、GM-CSF、GRO/KC、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、及びIL-10のうち1つ以上の血中濃度を増加させるように構成することができる。この電気刺激は、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成することができる。電気刺激は、IL-12、IL-13、IL-17A、IL-18、M-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-3α、RANTES、TNF-α、VEGF、G-CSF、GM-CSF、GRO/KC、IFN-γ、IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、及びIL-10のうち1つ以上の血中濃度を増加させるように構成することができる。
例として、電気刺激は、NK細胞及び/若しくは細胞傷害性T細胞の活性を減少させるか、1つ以上の炎症誘発性サイトカインのレベルを減少させるか、又はより低い周波数の電気パルス(例えば、約0.1Hz~約20Hz、約0.1Hz~約15Hz、又は約3Hz~約20Hzなど、約25Hz未満、又は約20Hz未満)を使用して1つ以上の抗炎症性サイトカインのレベルを増加させるように構成されてもよい。刺激は、強直性であってもよく、複数のパルス列を含んでもよい。例として、強直性刺激は約30秒~約30分間(約30秒~約1分間、約1分間~約2分間、約2分間~約5分間、約5分間~約10分間、約10分間~約20分間、又は約20分間~約30分間など)持続し得る。パルス列は例えば、約5以上のパルス、又は約5~約50パルス列(約5~約10、約10~約15、約15~約20、約20~約30、約30~約40、又は約40~約50パルスなど)を含み得、パルス列は滞留時間によって分離され得る。パルス列を分離する滞留時間はパルス列間で同じであってもよく、パルス列間で異なるものであってもよい。このパルス列は、同じパルスパラメータ又は異なるパルスパラメータを有していてもよい。例えば、パルス列間のパルスの振幅は異なっていてもよい(すなわち、第1のパルス列内のパルスが第1の振幅を有し、第2のパルス列内のパルスが第2の振幅を有する)。パルス列内のパルスの振幅は、刺激の持続時間中の前のパルス列(例えば、直前のパルス列)内のパルスの振幅よりも高くすることができる。パルス列内のパルスの振幅は、直前のパルス列内のパルスの振幅と比較して、所定量だけ増加し得る。パルス列の持続時間は約30秒~約30分間(約30秒~約1分間、約1分間~約2分間、約2分間~約5分間、約5分間~約10分間、約10分間~約20分間、又は約20分間~約30分間など)持続し得る。炎症を増加させるために使用される電気パルスは、複数のアノード第1の二相電気パルスを含むことができる。
別の例では、電気刺激は、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞の活性を増加させるか、1つ以上の炎症誘発性サイトカインのレベルを増加させるか、及び/又はより高い周波数の電気パルス(約20Hz~約1kHzなど約20Hzより高い周波数、約30Hz~約1kHzなど約25Hzより高い周波数、又は約30Hz~約100Hzなど)を使用して1つ以上の抗炎症性サイトカインのレベルを減少させるように構成されてもよい。電気刺激は強直性であってよく、例えば、約30秒~約30分間(例えば、約30秒~約1分間、約1分間~約2分間、約2分間~約5分間、約5分間~約10分間、約10分間~約20分間、又は約20分間~約30分間)持続してよい。炎症を増加させるために使用される電気パルスは、複数のカソード第1の二相電気パルスを含むことができる。
埋め込み可能な装置によって放出される電気パルスのパターンは、所定のパルスパターンであってもよい。この所定のパターンは、装置上のメモリに格納されてもよく、埋め込み可能な装置に通信されてもよい。電気パルスの所定のパターンは、所望の効果に関連付けられる電気パルスのパラメータ(例えば、周波数、パルス形状、振幅、長さなどのうちの1つ以上)を含む。
例えば、この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療することに関連付けられてもよい。例えば、この所定のパターンは、ナチュラルキラー細胞の循環の増加及び/又は活性化に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及びナチュラルキラー細胞の循環又は活性を増加させることに関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及び炎症を増加させること(1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/若しくはIL-1βなど)の血中濃度を増加させること、並びに/又は被験者における1つ以上の抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度を減少させることなど)に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における、癌を治療すること、ナチュラルキラー細胞の活性及び/若しくは循環を増加させること、又は炎症を増加させること(1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/若しくはIL-1βなど)の血中濃度を増加させること、並びに/又は被験者における1つ以上の抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度を減少させることなど)に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における癌を治療すること及び炎症を低減すること(1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/若しくはIL-1βなど)の血中濃度を減少させること、並びに/又は被験者における1つ以上の抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度を減少させることなど)に関連付けられてもよい。
この所定のパターンは、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における、癌を治療すること、ナチュラルキラー細胞の活性及び/若しくは循環を増加させること、又は炎症を低減すること(1つ以上の炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、及び/若しくはIL-1βなど)の血中濃度を減少させること、並びに/又は被験者における1つ以上の抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度を減少させることなど)に関連付けられてもよい。
この埋め込み可能な装置は、複数の動作モードから動作モードを選択できる集積回路を含んでもよい。例えば、この複数の動作モードは、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する炎症誘発モードと、所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する抗炎症モードとを含んでもよい。この集積回路は、トリガ信号に基づいて動作モードを選択することができる。このトリガ信号は、例えば望ましい炎症状態より低いものが検出された場合に、炎症の増加を引き起こすために炎症誘発モードに入るように、埋め込み可能な装置に信号を送ることができる。又は、このトリガ信号は、望ましい炎症状態よりも高いものが検出された場合に、炎症の低減を引き起こすために抗炎症モードに入るように、埋め込み可能な装置に信号を送ることができる。この炎症状態は、例えば脾神経活性及び/又は他の生理学的状態に基づいて、埋め込み可能な装置自体によって検出されてもよい。又は、この炎症状態は、直接的又は間接的(すなわち、1つ以上の中間装置を介して)のいずれかで埋め込み可能な装置にトリガ信号を伝達可能な、異なる装置によって検出され得る。
この電気パルスは、約1マイクロ秒(μs)以上(約5μs以上、約10μs以上、約20μs以上、約50μs以上、約100μs以上、約150μs以上、約250μs以上、約500μs以上、約1ミリ秒(ms)以上、約5ms以上、約10ms以上、約25ms以上、約50ms以上、約100ms以上、約200ms以上、又は約500ms以上など)であり得る。この1つ以上の電気パルスは、約1000ms以下(約500ms以下、約200ms以下、約100ms以下、又は約50ms以下、約25ms以下、約10ms以下、約5ms以下、約1ms以下、約500μs以下、約250μs以下、約150μs以下、約100μs以下、約50μs以下、約20μs以下、約10μs以下、又は約5μs以下など)であり得る。この1つ以上の電気パルスは、長さが1ms未満、例えば、長さが約50μs~約450μs、長さが約100μs~約400μs、又は長さが約200μs~約400μsであり得る。
電気パルス間の滞留時間(すなわち、パルス間隔)は、約1マイクロ秒(μs)以上(約5μs以上、約10μs以上、約20μs以上、約50μs以上、約100μs以上、約250μs以上、約500μs以上、約1ミリ秒(ms)以上、約5ms以上、約10ms以上、約25ms以上、又は約50ms以上など)であり得る。この滞留時間は、約100ms以下(約50ms以下、約25ms以下、約10ms以下、約5ms以下、約1ms以下、約500μs以下、約250μs以下、約100μs以下、約50μs以下、約20μs以下、約10μs以下、又は約5μs以下など)であり得る。
この1つ以上の電気パルスは、約1マイクロアンペア(μA)以上(約5μA以上、約10μA以上、約25μA以上、約50μA以上、約100μA以上、約250μA以上、約500μA以上、約1ミリアンペア(mA)以上、約5mA以上、約10mA以上、又は約25mA以上など)であり得る。この1つ以上の電気パルスは、約50mA以下(約25mA以下、約10mA以下、約5mA以下、約1mA以下、約500μA以下、約250μA以下、約100μA以下、約50μA以下、約25μA以下、約10μA以下、約5μA以下、又は約1μA以下など)であり得る。例として、1つ以上の電気パルスの振幅は、約500μA~約10mA(約750μA~約5mA、又は約1mA~約1.8mAなど)であり得る。
この1つ以上の電気パルスは、約0.1Hz以上(約0.5Hz以上、約1Hz以上、約3Hz以上、約5Hz以上、約10Hz以上、約25Hz以上、約30Hz以上、約50Hz以上、約100Hz以上、約200Hz以上、約300Hz以上、約400Hz以上、約500Hz以上、約600Hz以上、約700Hz以上、約800Hz以上、約1kHz以上、約2kHz以上、又は約5kHz以上など)の周波数を有し得る。この1つ以上の電気パルスは、約10kHz以下(約5kHz以下、約2kHz以下、約1kHz以下、約800Hz以下、約700Hz以下、約600Hz以下、約500Hz以下、約400Hz以下、約300Hz以下、約200Hz以下、約100Hz以下、約50Hz以下、約30Hz以下、約25Hz以下、約10Hz以下、約5Hz以下、約3Hz以下、約1Hz以下、又は約0.5Hz以下など)の周波数を有し得る。
この埋め込まれた装置は、脾神経に電圧パルスを生成するように構成することができる。その電圧は、約50mV以上(約100mV以上、約250mV以上、約500mV以上、約1V以上、約2.5V以上、約5V以上、又は約10V以上など)であり得る。この電圧は、約20V以下(約15V以下、約10V以下、約5V以下、約2.5V以下、約1V以下、約500mV以下、約250mV以下、又は約100mV以下など)であり得る。
脾神経に投与される電気パルスは、正弦波、正方形、鋸歯状、又は任意の他の適切な形状であってもよい。電気パルスは単相(すなわち、カソード相のみ又はアノード相のみを有する)又は二相(すなわち、カソード相及びアノード相の両方を有する)であってもよい。本明細書で使用される「二相パルス」は、アノード相及びカソード相を有する単一パルスを指す。二相パルスにおけるカソード相及びアノード相の順序はいずれの順序(すなわち、アノード優先又はカソード優先)であってもよい。二相パルスのアノード相及びカソード相は位相間隔(例えば、約10μs~約150μsの長さ、例えば、約10μs~約20μs、約20μs~約40μs、約40μs~約60μs、約60μs~約80μs、約80μs~約100μs、又は約100μs~約150μsの長さ)によって分離されてもよい。この位相間隔は一般に、偶発的な酸化還元反応の反転を可能にするのに十分に短く、電荷が反転する前に神経の実質的な脱分極を可能にするのに十分に長い。二相パルスの長さは、アノード相及びカソード相の長さを指し、二相パルスの任意選択的に存在する位相間隔の長さを除外する。
この装置はパルス列において複数の電気パルスを放出するように構成することができ、パルス列は滞留時間によって分離することができる。埋め込み可能な装置は、滞留時間の間電力回路を充電することができる。例えば、この装置は、滞留時間の間、電力回路に蓄積することができる超音波又は高周波を介して無線エネルギーを受信することができる。パルス列間の滞留時間は、約50ミリ秒(ms)以上、約100ms以上、約200ms以上、約300ms以上、約400ms以上、約500ms以上約600ms以上、約700ms以上、約1秒以上、約1.5秒以上、約2秒以上、約5秒以上、又は約10秒以上であり得る。パルス列間の滞留時間は、約2分以下、約90秒以下、約30秒以下、約20秒以下、約15秒以下、約10秒以下、約4秒以下などの約5秒以下、約3秒以下、約2秒以下、約1.5秒以下、又は約1.5秒以下であり得る。例として、パルス列間の滞留時間は、約0.5秒~約15秒、又はそれらの間の任意の値であり得る。別の例では、パルス列間の滞留時間は、約50ms~約2分の間とし得る。
パルス列間の滞留時間を含む電気パルスパターンは、無線で電力供給される埋め込み可能な装置にとって特に有利であり得る。腹腔内の利用可能な空間が限られているため、埋め込み可能な装置は小さいことが好ましい。一般に電池はかさばり、埋め込み可能な装置は無電池であることが一般には好ましい(ただし、1つ以上のエネルギー記憶コンデンサを短期間、又は一次的なエネルギー貯蔵装置を含んでもよい)。しかしながら、装置からの電気パルスの放出は、多くの場合かなりの電力を消費する。したがって、埋め込み可能な装置は電気パルス列の間の滞留期間中に(例えば、装置に電力を供給する超音波を介して)エネルギーを受信するように構成することができる。
例として、埋め込み可能な装置は、例えば癌を治療するために、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるためなどに、被験者における炎症を増加させるために、アノード相に続いてカソード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。埋め込み可能な装置は、例えば癌を治療するために、被験者におえる炎症を低減するために、カソード相に続いてアノード相を含む二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成することができる。好ましくは、この装置は、300μs以下、好ましくは約200μsなど、400μs以下の持続時間を有する二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される。この装置は、二相電気パルスの持続時間がカソード相とアノード相との間で均等に分割されるように構成することができる。この装置は、二相電気パルスがアノード相とカソード相との間の位相間隔を含むように構成することができる。位相間隔は、好ましくは50~60μs、30~70μsなど、10~100μsの持続時間を有する。二相パルスは、二相方形波パルスとすることができる。
脾神経の電気刺激は、埋め込み可能な装置によって受信されるか、又は埋め込み可能な装置によって生成されるトリガ信号に応答して生じ得る。例えば、埋め込み可能な医療装置によって受信された超音波が、脾神経を電気的に刺激するように埋め込み可能な医療装置に命令するトリガ信号を符号化することができる。トリガ信号は、埋め込み可能な装置によって放出される電気パルスの周波数、振幅、持続時間、パルスパターン、パルス形状、又は滞留時間を含む命令を含んでもよい。例えば、トリガ信号は埋め込み可能な装置に、神経活性を刺激するために第1の周波数で脾神経を刺激し、神経活性を遮断するために第2の周波数で脾神経を刺激するように命令することができる。
トリガ信号は、脾神経の活性、免疫系状態の変化、炎症の増加若しくは低減、又は炎症応答に基づくことができる。本明細書でさらに記載するように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出し、その脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成することができる。この超音波後方散乱は、脾神経活性に関連する情報を得るために超音波後方散乱を復号することのできるインテロゲータによって受信することができる。この情報は、インテロゲータによって分析されるか、又はその情報を分析するために別のコンピュータシステムに中継されることができる。脾神経の活性に基づいて、インテロゲータは埋め込み可能な医療装置にトリガ信号を送信し、装置に脾神経を電気的に刺激するよう命令することができる。トリガ信号は、ベースラインの脾神経活性と比較した脾神経活性の増加に基づいていてもよい。ベースラインの脾神経活性は例えば、個々の被験者において確立することができ、そのトリガ信号は、ベースラインの脾神経活性からの逸脱に基づくことができる。
トリガ信号は例えば、ある期間にわたって脾神経から測定された電圧電位変化又は電圧電位変化パターンに基づくことができる。電圧変化(例えば、電圧スパイク)は脾神経を通過する活動電位を示すものであり、これは、埋め込まれた装置上の電極によって検出される。電圧スパイクの周波数及び/又は振幅の差(活動電位の単一電圧スパイク又は複合電圧スパイク)は、1つ以上の電気パルスを脾神経に放出することによって調整される場合のある免疫活性の変化を示し得る。
トリガシステムはまた、埋め込み可能な医療装置又は任意の他の装置若しくは方法によって測定される場合のある、生理学的条件などの1つ以上の追加の因子又は代わりの因子に基づいてもよい。トリガ信号が基礎とすることができる例示的な生理学的条件は温度、血圧、又は脈拍数を含むが、これらに限定されない。生理学的条件は、例えば被験者が発熱を有する場合には、免疫系が調整されるべきでない、又は急性疾患などの何らかの理由で、異なる電気パルスパターンを使用して調整されるべきでないことを実証する場合がある。
トリガ信号は、脾神経活動パターンの分析、及び温度、脈拍、又は血圧などの検出された生理学的状態に基づくことができる。脾神経活性は、埋め込み可能な医療装置、又は他の何らかの装置若しくは方法によって検出されてもよい。
トリガ信号は、過去の期間にわたって、例えば、数分、数時間、又は数日間にわたって検出された集計情報(例えば、脾神経活性及び/又は生理学的条件)に関連する情報に基づくことができる。例えば、トリガが約30秒、約1分、約5分、約15分、約30分、約1時間、約2時間、約4時間、約8時間、約12時間、約24時間、約2日、約4日、又は約7日以内から検出される脾神経活性に関連する情報に基づき得る。
埋め込み可能な医療装置は、その埋め込み可能な装置に電力を供給し動作させる超音波を送信することができるインテロゲータを使用して動作させることができる。本明細書でさらに説明するように、このインテロゲータは超音波を埋め込み可能な装置に送信し、及び/又は埋め込み可能な装置から放射された超音波後方散乱を受信することができる超音波変換器を含む装置である。インテロゲータは、被験者の外部の装置であってもよく、被験者が着用することができる。インテロゲータによって送信される超音波は、トリガ信号を符号化することができる。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の免疫系を調節する例示的な方法では、その方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者における1つ以上の免疫細胞(えば、ナチュラルキラー細胞)を活性化することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって(被験者における1つ以上の炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β))の血中濃度を増加させることなどによって)被験者における炎症を増加させることを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の免疫系を調節する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、(i)被験者における1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)を活性化すること、及び/又は(ii)(被験者における1つ以上の炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β))の血中濃度を増加させることなどによって)被験者における炎症を増加させることを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
被験者(例えばヒト)における癌を治療する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
被験者(例えばヒト)における癌を治療する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞など)を活性化し、被験者における癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の願を治療する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって(被験者における1つ以上の炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β))の血中濃度を増加させることなどによって)被験者における炎症を増加させ、癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の願を治療する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞など)を活性化し、(例えば、1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β)の血中濃度を増加させることによって)被験者における炎症を増加させ、癌を治療することを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の炎症を低減する例示的な方法では、その方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の炎症を低減するように免疫系を調節することを含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)における炎症を低減する例示的な方法では、その方法が、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)を不活性化することを含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられ得る。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激する。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づき得る。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の炎症を低減する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者における1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β))の血中濃度を減少させることを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
癌を有する被験者(例えば、ヒト)の炎症を低減する例示的な方法では、この方法は、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激し、それによって、(i)被験者における1つ以上の免疫細胞(ナチュラルキラー細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)を不活性化すること、及び(ii)(被験者における1つ以上の炎症性サイトカイン(腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β))の血中濃度を減少させることなどによって)被験者における炎症を低減させることを含む。本方法は任意に、装置において、(例えば、外部超音波変換器から)超音波を受信することと、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、をさらに含むことができる。脾神経はトリガ信号に応答して電気的に刺激することができる。トリガ信号は例えば、装置によって受信された超音波で符号化されてもよく、又は、装置自体によって生成されてもよい。このトリガ信号は脾神経活性及び/又は測定された生理学的状態(例えば、温度、脈拍数、又は血圧)に基づくことができる。任意で、この脾神経活性及び/又は生理学的状態は、装置自体によって測定される。
[被験者の免疫系状態又は炎症をモニターする方法]
埋め込み可能な医療装置は、個体の免疫系状態又は炎症をモニターするよう構成することができる。前述したように、脾神経活性は、TNF-α、IL-6、又はIL-1βなどの炎症誘発性サイトカインを含む脾臓サイトカイン放出に加え、脾臓内に存在するかは脾臓を通過する免疫細胞の活性に関連付けられている。したがって、脾神経活性をモニターすることで、免疫系及び炎症のモニターが可能となり、癌治療に情報を提供することができる。例えば、被験者の炎症状態の減少が、例えば埋め込み可能な装置によって(例えば、標的状態に対して)検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞(例えば、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)の循環を活性化及び/若しくは増加させ、並びに/又は(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって)炎症を増加させるために、脾神経を電気的に刺激してもよい。被験者の炎症状態の増加が、例えば埋め込み可能な装置によって(例えば、標的状態に対して)検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞(例えば、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)を不活性化させ、及び/又は(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって)炎症を低減するために、脾神経を電気的に刺激してもよい。本明細書でさらに記載されるように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出するように構成された1つ以上の電極を含むことができる。脾神経活性を検出するように構成された1つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激するように構成された1つ以上の電極と同じであっても異なっていてもよい。
埋め込み可能な医療装置は、個体の免疫系状態又は炎症をモニターするよう構成することができる。前述したように、脾神経活性は、TNF-α、IL-6、又はIL-1βなどの炎症誘発性サイトカインを含む脾臓サイトカイン放出に加え、脾臓内に存在するかは脾臓を通過する免疫細胞の活性に関連付けられている。したがって、脾神経活性をモニターすることで、免疫系及び炎症のモニターが可能となり、癌治療に情報を提供することができる。例えば、被験者の炎症状態の減少が、例えば埋め込み可能な装置によって(例えば、標的状態に対して)検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞(例えば、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)の循環を活性化及び/若しくは増加させ、並びに/又は(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって)炎症を増加させるために、脾神経を電気的に刺激してもよい。被験者の炎症状態の増加が、例えば埋め込み可能な装置によって(例えば、標的状態に対して)検出される場合、その埋め込み可能な装置は、免疫細胞(例えば、NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞)を不活性化させ、及び/又は(例えば、1つ以上の炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることによって)炎症を低減するために、脾神経を電気的に刺激してもよい。本明細書でさらに記載されるように、埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性を検出するように構成された1つ以上の電極を含むことができる。脾神経活性を検出するように構成された1つ以上の電極は、脾神経を電気的に刺激するように構成された1つ以上の電極と同じであっても異なっていてもよい。
脾神経活性を介して免疫系状態をモニターすることで、炎症応答などの免疫応答の開始、オフセット、又は規模のモニターが可能となる。免疫系の状態の変化は、ベースライン脾神経活性と比較して、脾神経活性の増加、脾神経活性の減少、又は脾神経活性のパターンの変化によって検出されてもよい。例えば、炎症の増加は、脾神経活性の減少又は脾神経活性のパターンの変化によって示され得る。
この埋め込み可能な医療装置は、脾神経活性に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出するように構成された超音波変換器を含むことができる。この情報は、例えば、周波数、電圧、形状、又はパルスパターンなど、脾神経によって送信される電気生理学的パルスに関連する情報を含むことができる。情報を符号化する超音波後方散乱波は、インテロゲータによって受信され、情報を復号するために分析されることができる。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器はまた、埋め込み可能な装置に電力を供給する超音波を受信することができ、この超音波は、超音波後方散乱を受信するように構成されたインテロゲータ又は別個のインテロゲータによって送信されてもよい。埋め込み可能な医療装置の超音波変換器は、外部変換器から超音波を受信し、超音波からのエネルギーを埋め込み可能な医療装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する。
電流は超音波変換器を通って流れ、この電流は脾神経活性に関連する情報を符号化するように変調され得る。例えば、埋め込み可能な医療装置は、超音波変換器に電気的に接続された集積回路と、脾神経活性を検出するように構成された電極とを含むことができる。この集積回路は、脾神経活性に関連する情報を符号化するために電流を変調する変調回路を含むことができる。超音波後方散乱は超音波変換器を介して流れる電流によって影響されるので、超音波変換器によって放出される超音波後方散乱は変調された電流へと符号化された脾神経活性情報を符号化する。
埋め込まれた医療装置によって検出された電気信号の逸脱は、免疫系の状態の変化を示す。例えば、ある期間にわたる脾神経の電圧電位の上昇は、被験者の炎症の増加を示す。脾神経活性のベースライン信号の逸脱から、炎症応答の開始、オフセット、及び規模を決定することが可能である。
埋め込み可能な医療装置によって放出された超音波後方散乱は外部装置(例えば、インテロゲータ)によって受信され得、超音波後方散乱に符号化された情報は、免疫系の状態、又は炎症応答などの免疫系の状態の変化を決定するために分析され得る。
炎症の増加などの免疫応答の変化は、抗癌治療(例えば、脾神経を電気的に刺激すること、及び/又は抗癌剤の投与)などの治療が被験者に実施されるべきであることを示すことができる。したがって、抗癌治療は、免疫系状態の変化に応答して被験者に実施され得る。例えば、薬物療法は、免疫系の状態の変化に応答して被験者に実施される。別の例では、この治療は脾神経の電気刺激である。
[埋め込み可能な装置]
この埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を含み、この装置は、被験者の免疫系を調節し及び/又は癌を治療するために、癌を有する被験者における脾神経を電気的に刺激するように構成される。この埋め込み可能な装置は、1つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフ(例えば、螺旋状神経カフであってもよい)を含むことができる。例えば、この神経カフは1つ以上の電極を含むことができ、脾神経又は脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成することができる。埋め込まれた装置は、無線通信システム(例えば、1つ以上の超音波変換器又は1つ以上の無線周波数アンテナ)と、装置を動作させる集積回路とを収容する本体を含むことができる。例えば、この超音波変換器は超音波を受信し、受信した超音波を装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成することができる。この装置の本体は、超音波変換器と(例えば、集積回路を介して)電気で連絡する2つ以上の電極又はセンサを含むか、又はそれらに接続され得る。無線通信システムを流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波中の情報を符号化するために調節され得る。符号化された情報は、例えば、センサによって検出された(温度、パルス、及び/又は血圧などの)生理学的条件、電極によって検出された電気生理学的信号、装置の状態(例えば、装置が超音波に符号化された信号を受信していることを確認している状態、集積回路の動作を確認している状態、又は装置が電力供給されていることを確認している状態)、又は埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスに関連する情報を含んでいてもよい。
この埋め込み可能な装置は、脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を含み、この装置は、被験者の免疫系を調節し及び/又は癌を治療するために、癌を有する被験者における脾神経を電気的に刺激するように構成される。この埋め込み可能な装置は、1つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフ(例えば、螺旋状神経カフであってもよい)を含むことができる。例えば、この神経カフは1つ以上の電極を含むことができ、脾神経又は脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成することができる。埋め込まれた装置は、無線通信システム(例えば、1つ以上の超音波変換器又は1つ以上の無線周波数アンテナ)と、装置を動作させる集積回路とを収容する本体を含むことができる。例えば、この超音波変換器は超音波を受信し、受信した超音波を装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成することができる。この装置の本体は、超音波変換器と(例えば、集積回路を介して)電気で連絡する2つ以上の電極又はセンサを含むか、又はそれらに接続され得る。無線通信システムを流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波中の情報を符号化するために調節され得る。符号化された情報は、例えば、センサによって検出された(温度、パルス、及び/又は血圧などの)生理学的条件、電極によって検出された電気生理学的信号、装置の状態(例えば、装置が超音波に符号化された信号を受信していることを確認している状態、集積回路の動作を確認している状態、又は装置が電力供給されていることを確認している状態)、又は埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスに関連する情報を含んでいてもよい。
埋め込み可能な装置キャブは、装置を脾神経又は脾神経動脈に取り付けるように寸法決めされ構成された、本体に取り付けられた神経カフを備える。この本体は例えば、本体(ハウジングを含んでいてもよい)を神経カフの外面上に配置することによって、神経カフに取り付けられてもよい。この神経カフはさらに、電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するよう寸法決めされ構成される。この神経カフは脾神経を少なくとも部分的に取り囲み、2つ以上の電極を脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成することができる。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者の免疫系を調節するように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって被験者における1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化及び/又は増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、(1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症性サイトカイン)の血中濃度を増加させること、及び/又は1つ以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の血中濃度を減少させることによって)被験者における炎症を増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者において、1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化及び/又は増加させ、(1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症性サイトカイン)の血中濃度を増加させること、及び/又は1つ以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の血中濃度を減少させることによって)炎症を増加させるように構成される。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化及び/又は増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、(1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症性サイトカイン)の血中濃度を増加させること、及び/又は1つ以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の血中濃度を減少させることによって)被験者における炎症を増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化及び/又は増加させ、(1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症性サイトカイン)の血中濃度を増加させること、及び/又は1つ以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の血中濃度を減少させることによって)炎症を増加させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の循環を活性化及び/又は増加させ、(1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/又はインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症性サイトカイン)の血中濃度を減少させること、及び/又は1つ以上の抗炎症性サイトカイン(例えば、IL-10)の血中濃度を減少させることによって)炎症を低減させ、癌を治療するように構成される。任意に、この装置は、超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。
完全に埋め込み可能な装置の一例では、この装置は、癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された1つ以上の電極を含み、この装置は脾神経を電気的に刺激し、それによって、被験者の炎症を低減するために被験者の免疫系を調節するように構成される。任意に、この装置は超音波を受信し、超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換するように構成された超音波変換器をさらに含む。炎症は、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられてもよい。この装置は、1つ以上の炎症性サイトカイン(例えば、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、及び/若しくはインターロイキン-1β(IL-1β)などの炎症誘発性サイトカイン)の血中濃度を低下させ、並びに/又は抗炎症性サイトカイン(IL-10など)の血中濃度を上昇させるように構成することができる。被験者において、脾神経を電気的に刺激する際。この装置は、脾神経を電気的に刺激する被験者における1つ以上の免疫細胞(NK細胞及び/又は細胞傷害性T細胞など)の活性を減少させるように構成することができる。
[埋め込み可能な装置の本体]
神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するために、又は神経に電気パルスを放出するために使用され得る埋め込み可能な装置は、脾神経又は脾神経血管束と係合するように構成された神経カフに取り付けられた本体を含むことができる。この本体は、例えば本体と神経カフとの間の介在リードを伴わずに神経カフに取り付けられている。例えば、この本体は、身体に埋め込まれたときに本体と神経カフとが同時に配置されるように、神経カフの外面上に配置されてもよい。この本体は、2つ以上の電極に電気的に接続された無線通信システムを含んでもよい。この2つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成することができ、この電極のうちの少なくとも1つは神経カフ上に含まれる。神経カフは例えば、本明細書でさらに詳細に説明されるように、螺旋状神経カフであってもよい。埋め込み可能な装置は完全に埋め込み可能であり、すなわち、埋め込み後に被験者の体外に有線又はリードが接続されない。
神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するために、又は神経に電気パルスを放出するために使用され得る埋め込み可能な装置は、脾神経又は脾神経血管束と係合するように構成された神経カフに取り付けられた本体を含むことができる。この本体は、例えば本体と神経カフとの間の介在リードを伴わずに神経カフに取り付けられている。例えば、この本体は、身体に埋め込まれたときに本体と神経カフとが同時に配置されるように、神経カフの外面上に配置されてもよい。この本体は、2つ以上の電極に電気的に接続された無線通信システムを含んでもよい。この2つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成することができ、この電極のうちの少なくとも1つは神経カフ上に含まれる。神経カフは例えば、本明細書でさらに詳細に説明されるように、螺旋状神経カフであってもよい。埋め込み可能な装置は完全に埋め込み可能であり、すなわち、埋め込み後に被験者の体外に有線又はリードが接続されない。
この装置の2つ以上の電極は神経カフ上の1つ以上の電極を含み、無線通信システムと電気的に接続される。この装置の本体は集積回路をさらに含んでもよく、その集積回路を介して無線通信システムに電極が接続される。集積回路は、装置本体の無線通信システムを動作させるように構成することができ、電気生理学的信号を検出する、及び/又は、電気パルスを放出するために埋め込み可能な装置の2つ以上の電極を動作させることができる。任意で、この埋め込み可能な装置は、生理学的状態を検出するように構成された1つ以上のセンサ(温度センサ、酸素センサ、pHセンサ、歪みセンサ、圧力センサ、インピーダンスセンサ、又は検体の濃度を検出することができるセンサなど)を含む。
埋め込み可能な装置の本体は、別個の装置(外部インテロゲータ又は別の埋め込み可能な装置など)と通信することができる無線通信システムを含むことができる。例えば、この無線通信は、神経に1つ以上の電気パルスを放出するための命令を受信するように、並びに/又は神経によって送信される検出された電気生理学的信号に関連付けられるデータ、及び/若しくは1つ以上の生理学的条件(例えば、検体のパルス、温度、圧力、存在又は濃度など)に関連付けられるデータなどの情報を送信するように構成されてもよい。無線通信システムは、例えば1つ以上の超音波変換器又は1つ以上の無線周波数アンテナを含むことができる。また、無線通信システムは、別の装置から(例えば、超音波又は無線周波数(RF)を介して)、埋め込み可能な装置に電力を供給するために使用され得るエネルギーを受信するように構成されてもよい。
検出された電気生理学的信号又は生理学的状態に関する情報は、無線通信システムを使用して受信装置に送信されてもよい。例えば、無線通信システムは、超音波後方散乱波又は無線周波数後方散乱波を使用して、検出された電気生理学的信号又は生理学的状態に関する情報を符号化するように動作することができる、2つ以上の超音波変換器を含んでもよい。電気生理学的信号を検出し、検出されたその電気生理学的信号に関連する情報を符号化することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第2018/009910A2号に記載される。電気パルスを放出するために超音波を使用して動作できる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第2018/009912A2号に記載される。超音波によって電力供給され、検出された生理学的条件を符号化する超音波後方散乱を放出することができる例示的な埋め込み可能な装置は、国際公開第2018/009905A2号及び国際公開第2018/009911A2号に記載される。
この装置本体に含まれる集積回路は電極又はセンサと無線通信システム(例えば、1つ以上の超音波変換器又は1つ以上のRFアンテナ)との間を電気的に接続し、通信することができる。この集積回路は、電流中の情報を符号化するために無線通信システム(例えば、1つ以上の超音波変換器又は1つ以上の無線周波数アンテナ)を通って流れる電流を変調する、無線通信システム内の変調回路を含むか、又は動作させることができる。変調された電流は無線通信システムが放出する後方散乱波(例えば、超音波後方散乱波又は高周波後方散乱波)に影響し、後方散乱波は情報を符号化する。
図1は、ハウジングによって取り囲まれてもよく、神経カフに取り付けられ得る、埋め込み可能な装置本体のための例示的な基板組立体の側面図を示す。この基板組立体は無線通信システム(例えば、超音波変換器)102及び集積回路104を含む。この例では、集積回路104はコンデンサ106を含む電力回路を含む。この例ではコンデンサは、(集積回路チップ上にはないという点で)「オフチップ」コンデンサであるが、依然として回路に電気的に集積されている。コンデンサは、無線通信システムによって受信されたエネルギー(例えば、超音波)から変換された電気エネルギーを一時的に蓄積することができ、エネルギーを蓄積又は放出するために集積回路104によって動作させることができる。任意で、本体は、生理学的状態を検出するように構成されたセンサ108をさらに含む。超音波変換器102、集積回路104、コンデンサ106、及びオプションのセンサ108は、この例では、プリント回路基板であってもよい回路基板110上に据えられている。回路基板110は、回路基板及び/又は集積回路を神経カフの1つ以上の電極に電気的に接続する1つ以上のフィードスルー112a、112b、112c、並びに112dをさらに含んでいてもよい。無線通信システム102は、集積回路104と電気的に接続され、集積回路104はここではフィードスルー112a、112b、112c、及び112dを介して電極に電気的に接続され、それによって、無線通信システム102を電極に電気的に接続する。
無線通信システムは、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を受信するように構成することができる。この命令は例えば、インテロゲータなどの別個の装置によって送信されてもよい。例として、埋め込み可能な装置によって受信された超音波(例えば、インテロゲータによって送信されたもの)は、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。別の例では、埋め込み可能な装置によって受信されたRF波が、埋め込み可能な装置を動作させるための命令を符号化することができる。この命令は例えば、埋め込み可能な装置に、装置の電極を通して電気パルスを放出するように命令するトリガ信号を含んでいてもよい。トリガ信号は例えば、電気パルスがいつ放出されるべきか、パルス周波数、パルス電力若しくは電圧、パルス形状、及び/又はパルス持続時間に関する情報を含んでいてもよい。
埋め込み可能な装置は任意で、無線通信システムを介して、インテロゲータによって受信され得る情報(すなわち、アップリンク通信)を送信するように構成され、動作され得る。無線通信システムは、情報を符号化する通信信号(例えば、超音波又は無線周波数波)を能動的に生成するように構成することができる。無線通信システムは、後方散乱波(例えば、超音波後方散乱波又はRF後方散乱波)上で符号化された情報を送信するように構成することができる。後方散乱通信は情報を送信するより低電力の方法を提供し、これは、使用されるエネルギーを最小化するための小型装置にとって特に有益である。例として、無線通信システムは超音波を受信し、埋め込み可能な装置によって送信された情報を符号化することができる超音波後方散乱を放出するように構成された1つ以上の超音波変換器を含んでいてもよい。電流は超音波変換器を通して流れ、情報を符号化するために変調され得る。この電流は、例えば電流を変調するセンサに電流を通すことによって直接的に変調されてもよく、例えば検出された生理学的条件又は電気生理学的パルスに基づいて変調回路を使用して電流を変調することによって間接的に変調されてもよい。
無線通信システムによって送信される情報は、検出された生理学的状態又は埋め込み可能な装置によって検出された電気生理学的パルスに関連しない情報を含むことができる。例えば、この情報は、埋め込み可能な装置の状態に関連する情報、又は電気パルスが放出されたことを確認する確認信号、電力、周波数、電圧、持続時間、若しくは放出された電気パルスに関連する他の情報、及び/又は埋め込み可能な装置の識別コードのうちの1つ以上を含むことができる。任意で、集積回路は情報をデジタル化するように構成され、無線通信システムはデジタル化された情報を送信することができる。
無線通信システムを使用して無線で送信された情報は、インテロゲータで受信することができる。この情報は後方散乱波(例えば、超音波後方散乱又は高周波後方散乱)で符号化されることによって送信することができる。この後方散乱は、インテロゲータによって受信され、例えば符号化された情報を決定するために解読され得る。後方散乱通信に関するさらなる詳細は本明細書で提供され、追加の例はWO2018/009905、WO2018/009908、WO2018/009910、WO2018/009911、WO2018/009912、国際特許出願第PCT/US2019/028381号、国際特許出願第PCT/US2019/028385号、及び国際特許出願第PCT/2019/048647号で提供され、これらの各々はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。この情報は、変調回路を使用して集積回路により符号化することができる。この変調回路は無線通信システムの一部であり、集積回路によって動作させることも、集積回路内に収容することもできる。
インテロゲータは、エネルギー波(例えば、超音波又は無線周波数波)を送信することができ、このエネルギー波は、無線通信システムを通って流れる電流を生成する(例えば、超音波変換器又は無線周波数アンテナを通って流れる電流を生成する)ために、装置の無線通信システムによって受信される。次いで、流れる電流は、無線通信システムによって放出される後方散乱波を発生させることができる。この変調回路は、情報を符号化するために、無線通信システムを流れる電流を変調するように構成することができる。例えば、この変調回路は、インテロゲータから超音波を受信する超音波変換器に電気的に接続されてもよい。受信した超音波によって生成された電流は、情報を符号化するために、変調回路を使用して変調することができ、その結果、情報を符号化するために超音波変換器によって超音波後方散乱波が放出される。同様のアプローチは、無線周波数波を受信する無線周波数アンテナを用いてとることができる。変調回路は、オン/オフスイッチ又は電界効果トランジスタ(FET)などの1つ以上のスイッチを含む。埋め込み可能な装置と共に使用することができる例示的なFETは、金属-酸化物-半導体電界効果トランジスタ(MOSFET)である。変調回路は、無線通信システムを流れる電流のインピーダンスを変更することができ、この無線通信システムを流れる電流の変動は情報を符号化する。後方散乱波で符号化された情報は、神経により伝達された電気生理学的信号、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルス、又は埋め込み可能な装置のセンサによって検出された生理学的状態に関連する情報を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、埋め込み可能な装置についての一意の識別子を含むことができる。これは、例えば、複数の埋め込み可能な装置が被験者に埋め込まれたときに、インテロゲータが正しい埋め込み可能な装置と連絡することを確実にするために有用であり得る。後方散乱波で符号化された情報は、埋め込み可能な装置によって放出された電気パルスを検証する検証信号を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、エネルギー蓄積回路(又はエネルギー蓄積回路内の1つ以上のコンデンサ)に蓄積されたエネルギー量又は電圧を含むことができる。後方散乱波で符号化された情報は、検出されたインピーダンスを含むことができる。インピーダンス測定値の変化は、瘢痕組織又は電極の経時的な劣化を識別することができる。
変調回路は、情報をデジタル化信号若しくはアナログ信号で能動的に符号化することができるデジタル回路又は混合信号集積回路(集積回路の一部であってもよい)を使用して動作させてもよい。デジタル回路又は混合信号集積回路は、メモリと、埋め込み型装置を動作させるための1つ以上の回路ブロック、システム、又はプロセッサとを含んでいてもよい。このメモリは例えば、埋め込み可能な装置によって放出され得る電気パルスの1つ以上の所定のパターンを格納してもよい。これらのシステムは、例えば、埋め込み可能な装置上に格納されるか、又はインテロゲータと埋め込み可能な装置との間の超音波通信を介して提供される、1つ以上のプログラムを実行可能なオンボードコントローラ(例えば、マイクロコントローラ若しくはプロセッサ、有限状態機械実装、又はデジタル回路)を含み得る。デジタル回路又は混合信号集積回路は、アナログ-デジタル変換器(ADC)を含むことができ、これは、デジタル回路又は混合信号集積回路によって信号が処理され得るように、インテロゲータから放出される超音波に符号化されたアナログ信号を変換することができる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、例えば組織を刺激するための電気パルスを生成するように、電力回路を動作させることもできる。デジタル回路又は混合信号集積回路は、インテロゲータによって送信された超音波に符号化されたトリガ信号を受信するように構成することができ、そのトリガ信号に応答して電気パルスを放電するように電力回路を動作させる。
無線通信システムは、1つ、2つ、又は3つ以上の超音波変換器などの1つ以上の超音波変換器を含んでいてもよい。無線通信システムは、例えば第1の偏波軸を有する第1の超音波変換器と、第2の偏波軸を有する第2の超音波変換器とを含むことができ、ここで第2の超音波変換器は第2の偏波軸が第1の偏波軸と直交するように配置され、第1の超音波変換器及び第2の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。無線通信システムは、第1の偏波軸を有する第1の超音波変換器と、第2の偏波軸を有する第2の超音波変換器と、第3の偏波軸を有する第3の超音波変換器とを含んでもよく、第2の超音波変換器は、第2の偏波軸が第1の偏波軸及び第3の偏波軸に直交するように配置され、第3の超音波変換器は、第3の偏波軸が第1の偏波及び第2の偏波軸に直交するように位置決めされ、第1の超音波変換器及び第2の超音波変換器は、装置に電力を供給し超音波後方散乱を放出する超音波を受信するように構成される。図2は、2つの直交して配置された超音波変換器を含む装置の本体のための基板組立体の一例を示す。この基板組立体は、プリント回路基板などの回路基板202と、コンデンサ206を含む電力回路である集積回路204とを含む。本体は、集積回路208に電気的に接続された第1の超音波変換器208と、集積回路204に電気的に接続された第2の超音波変換器210とをさらに含む。第1の超音波変換器208は第1の偏波軸212を含み、第2の超音波変換器210は第2の偏波軸214を含む。第1の超音波変換器208及び第2の超音波変換器は、第1の偏波軸212が第2の偏波軸214に直交するように配置される。
超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、容量型微細加工超音波変換器(CMUT)若しくは圧電微細加工超音波変換器(PMUT)などの微細加工超音波変換器とすることができ、又はバルク圧電変換器とすることができる。バルク圧電変換器は、結晶、セラミック、又はポリマーなどの任意の天然又は合成材料とすることができる。例示的なバルク圧電変換器データは、チタン酸バリウム(BaTiO3)、チタン酸ジルコン酸鉛(PZT)、酸化亜鉛(ZO)、窒化アルミニウム(AlN)、水晶、ベルリナイト(AlPO4)、トパズ、ランガサイト(La3Ga5SiO14)、オルトリン酸ガリウム(GaPO4)、ニオブ酸リチウム(LiNbO3)、タンタル酸リチウム(LiTaO3)、ニオブ酸カリウム(KNbO3)、タングステン酸ナトリウム(Na2Wo3)、ビスマスフェライト(BiFeO3)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、及びニオブ酸鉛マグネシウム-チタン酸鉛(PMN-PT)を含む。
バルク圧電変換器はほぼ立方体(すなわち、約1:1:1(長さ:幅:高さ)のアスペクト比)であってもよい。圧電変換器は、長さ又は幅アスペクトの何れかにおいて、約7:5:1以上、又は約10:10:1以上など、約5:5:1以上のアスペクト比を有する板状であってもよい。バルク圧電変換器は、約3:1:1以上のアスペクト比で長く狭く、その最長寸法は超音波後方散乱波の方向(すなわち、分極軸)に整列される。バルク圧電変換器の1寸法は、変換器の駆動周波数又は共振周波数に対応する波長(λ)の1/2に等しくすることができる。この共振周波数において、変換器の何れかの面に衝突する超音波は、逆位相に達するために180°の位相シフトを受け、2つの面の間で最大の変位を引き起こすだろう。いくつかの実施形態では、圧電変換器の高さは(約40μm~約400μm、約100μm~約250μm、約250μm~約500μm、又は約500μm~約1000μmなど)約10μm~約1000μmである。圧電変換器の高さは(約4mm以下、約3mm以下、約2mm以下、約1mm以下、約500μm以下、約400μm以下、250μm以下、約100μm以下、又は約40μm以下など)約5mm以下であり得る。圧電変換器の高さは、長さが(約40μm以上、約100μm以上、約250μm以上、約400μm以上、約500μm以上、約1mm以上、約2mm以上、約3mm以上、又は約4mm以上など)約20μm以上であり得る。超音波変換器830は、最長寸法において(約4mm以下、約3mm以下、約2mm以下、約1mm以下、約500μm以下、約400μm以下、250μm以下、約100μm以下、又は約40μm以下など)約5mm以下の長さを有することができる。超音波変換器830は、最長寸法において(約40μm以上、約100μm以上、約250μm以上、約400μm以上、約500μm以上、約1mm以上、約2mm以上、約3mm以上、又は約4mm以上など)約20μm以上の長さを有することができる。
この超音波変換器は、無線通信システムに含まれる場合、集積回路との電気通信を可能にするために、2つの電極と接続することができる。第1の電極は変換器の第1の面に取り付けられ、第2の電極は変換器の第2の面に取り付けられ、ここで第1の面及び第2の面は、1つの寸法に沿って変換器の対向する側面である。電極は例えば、銀、金、白金、白金黒、ポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン(PEDOT))、導電性ポリマー(導電性PDMS又はポリイミドなど)、又はニッケルを含むことができる。変換器の電極間の軸は、変換器の動きと直交してもよい。
埋め込み可能な装置は。エネルギーを無線で受信し、そのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成されてもよく、この電気エネルギーは、装置に電力を供給するために使用されてもよい。無線通信システムがエネルギーを無線で受信するために使用されてもよく、別個のシステムがエネルギーを受信するように構成されてもよい。例えば、超音波変換器(無線通信システム内に収容される超音波変換器又は異なる超音波変換器であってもよい)は超音波を受信し、その超音波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成することができる。任意で、RFアンテナ(無線通信システム内に包含されるRFアンテナ又は異なるRFアンテナであってもよい)はRF波を受信し、そのRF波からのエネルギーを電気エネルギーに変換するように構成される。電気エネルギーは、装置に電力を供給するために集積回路に送信される。電気エネルギーが装置に直接電力を供給してもよく、集積回路が後の使用のためにエネルギーを蓄積するために電力回路を動作させてもよい。
この集積回路は、エネルギー蓄積回路を含むことのできる電力回路を含むことができる。エネルギー蓄積回路は、蓄電池、又は1つ以上のコンデンサなどの代替エネルギー蓄積装置であってもよい。埋め込み可能な装置は好ましくは無電池であり、代わりに、1つ以上のコンデンサに依存してもよい。一例として、埋め込み可能な装置が(例えば、無線通信システムを通して)受信した超音波又は高周波からのエネルギーは、電流に変換され、エネルギー蓄積回路に蓄積され得る。このエネルギーは、デジタル回路、変調回路、又は1つ以上の増幅器に電力を供給するなど、埋め込み型装置を動作させるために使用することができ、又は組織を刺激するために使用される電気パルスを生成するために使用することができる。電力回路は例えば、整流器及び/又はチャージポンプをさらに含んでもよい。
集積回路は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出すよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された装置の2つ以上の電極を動作させるように構成されてもよく、この電極のうちの少なくとも1つは神経カフ上に含まれる。電極は神経カフ上、装置の本体上、又はその両方に配置されてもよい(例えば、1つ以上の電極が装置の本体上にあってもよく、1つ以上の電極が神経カフ上にあってもよい)。いくつかの実施形態では、本体のハウジングが電極として動作する。例えば、装置が神経カフ上に1つ以上の作用電極を含んでもよく、ハウジングが対電極として構成されてもよい。従って、装置のハウジングが集積回路に電気的に接続されてもよい。神経カフ上の1つ以上の電極は、例えば1つ以上のフィードスルーを介して、集積回路に電気的に接続される。
この埋め込み可能な装置は、生理学的状態を検出するように構成された1つ以上のセンサを含むことができる。このセンサは、例えば装置の本体の一部として、又は神経カフ上に含まれてもよい。このセンサは、温度、酸素濃度、pH、(グルコースなどの)検体、歪み、又は圧力などの生理学的条件を検出するように構成される。生理学的条件の変動はインピーダンスを変調し、次に、集積回路に電気的に接続される検出回路、又は集積回路の一部を介して流れる電流を変調する。埋め込み型装置は、例えば同じ生理学的条件又は異なる生理学的条件を検出する場合のある(2、3、4、5つ又はそれ以上など、)1つ以上のセンサを備えていてもよい。埋め込み可能な装置は例えば、10、9、8、7、6、又は5つ以下のセンサを備えることができる。例えば、埋め込み可能な装置は、体温を検出するように構成された第1のセンサと、spO2などの酸素を検出するように構成された第2のセンサとを備えていてもよい。両方の生理学的条件の変化は無線通信システムによって放出される後方散乱波で符号化することができ、この後方散乱波は、外部コンピューティングシステム(インテロゲータなど)によって解読することができる。
埋め込み可能な装置の本体は、神経カフに、例えば、螺旋状神経カフの外面に取り付けられる。この本体は、神経カフの末端、又は神経カフの中央部分に取り付けられてもよい。必要に応じて、ハンドル部は、神経カフに取り付けられ、身体に近接する位置に取り付けられてもよい。埋め込み可能な装置は、例えば、神経カフに取り付けられた身体に近接する位置で螺旋状神経カフに取り付けられたハンドル部と、神経カフの端部などの末端の位置で神経カフに取り付けられた第2のハンドル部とを含むことができる。螺旋状神経カフに取り付けられた埋め込み可能な装置本体の例が、図7D、7E、7F、8C、及び9Cに示されている。ハンドル部は、任意で、埋め込み可能な装置の本体に取り付けることができる。
埋め込み可能な装置の本体は接着剤(例えば、エポキシ、糊、セメント、はんだ、又は他の結合剤)、1つ以上の留め具(例えば、ステープル、ねじ、ボルト、クランプ、リベット、ピン、ロッドなど)によって、又は埋め込み後に神経カフから分離しないことを確実にするために神経カフに本体をしっかりと取り付けるための任意の他の適切な手段によって、神経カフに取り付けられてもよい。図3は、留め具(306及び308)を使用して神経カフ304に取り付けられた例示的な本体302を示す。この本体は細長い形状を有していてもよく、本体の端部(すなわち、取り付け端部)は神経カフに取り付けることができ、その反対側の端部(すなわち、延長端部)は神経カフから延びることができる(例えば、図7Eの神経カフに取り付けられた本体を参照されたい)。本体は、この例では、神経カフの外面に直接(すなわち、本体と神経カフとの間にリードを介在させることなく)取り付けられる。
本体はハウジングを含むことができ、このハウジングは基部、1つ以上の側壁、及び頂部を含むことができる。ハウジングは、任意で導電性材料から作製され、神経により伝達された電気生理学的信号を検出するよう、又は神経に電気パルスを放出するように構成された埋め込み可能な装置の1つ以上の電極のうちの1つとして構成されてもよい。例えば、本体のハウジングは対電極として構成されてもよく、神経カフ上の1つ以上の電極は操作電極として構成されてもよい。ハウジングは、生体不活性金属(例えば、鋼又はチタン)又は生体不活性セラミック(例えば、チタニア又はアルミナ)などの生体不活性材料から作成され得る。このハウジングは、好ましくは密閉されており、体液が本体に入るのを防止する。
図4を参照すると、音響窓406は、本体のハウジング402に、例えばハウジングの上部に含まれ得る。この音響窓は、音響波が埋め込み可能な装置の本体内の1つ以上の超音波変換器によって受信され得るように、音響波がハウジングを貫通することを可能にする、より薄い材料(箔など)である。ハウジングは、(又はハウジングの音響窓)は、超音波がハウジングを貫通することを可能にするために薄くあってもよく、例えば約75μm以下、約50μm以下、約25μm以下、約15μm以下、又は約10μm以下など、厚さが約100マイクロメートル(μm)以下である。ハウジング(又はハウジングの音響窓)の厚さは、約5μm~約10μm、約10μm~約15μm、約15μm~約25μm、約25μm~約50μm、約50μm~約75μm、又は約75μm~約100μmの厚さであってもよい。
ハウジング402は、ポリマー又はオイル(シリコーンオイルなど)などの音響伝導性材料で充填されてもよい。この素材はハウジングの外部の組織とハウジング内の組織との間の音響インピーダンス不整合を低減するために、ハウジング内の空きスペースを埋めることができる。したがって、装置の本体は、好ましくは空気がない、又は真空である。ハウジングに、例えばハウジングの側壁(図4参照)に、ハウジングを音響伝導性材料で充填することを可能にするために、ポート404をハウジングに含めることができる。ハウジングが材料で充填されると、埋め込み後の材料の漏れを回避するために、ポートを密閉することができる。
埋め込み可能な装置のハウジングは比較的小さく、これは、埋め込み可能な装置にしばしば関連付けられる組織炎症を制限する一方で、快適かつ長期間の埋め込みを可能にする。装置のハウジングの最長寸法は、長さが約8mm以下、約7mm以下、約6m以下、約5mm以下、約4mm以下、約3mm以下、約2mm以下、約1mm以下、約0.5mm以下、約0.3mm以下、約0.1mm以下であってもよい。装置のハウジングの最長寸法は、装置の最長寸法において、約0.05mm以上、約0.1mm以上、約0.3mm以上、約0.5mm以上、約1mm以上、約2mm以上、約3mm以上、約4mm以上、約5mm以上、約6mm以上、又は約7mm以上であってもよい。例えば、装置のハウジングの最長寸法は、長さ約0.3mm~約8mm、長さ約1mm~約7mm、長さ約2mm~約6mm、又は長さ約3mm~約5mmとすることができる。埋め込み可能な装置のハウジングは(約8mm3以下、6mm3以下、4mm3以下、又は3mm3以下など)約10mm3以下の容積を有することができる。いくつかの実施態様において、埋め込み可能な装置のハウジングは、約0.5mm3~約8mm3、約1mm3~約7mm3、約2mm3~約6mm、又は約3mm3~約5mm3の容積を有する。
ハウジング(ハウジングの底部など)は貫通ポートを含むことができ、この貫通ポートは神経カフの貫通ポートと整列してもよい。フィードスルーは、神経カフの1つ以上の電極をハウジング内の本体の構成要素に電気的に接続することができる。例えば、このフィードスルーは、集積回路及び/又は装置本体の無線通信システムに電気的に接続されてもよい。図5Aはフィードスルーポート504を有するハウジング502を示し、図5Bは、身体構成要素を神経カフの1つ以上の電極に電気的に接続するように配置されたフィードスルー506を有するハウジングを示す。図5Cは例示的な装置の断面図を示し、ここで、フィードスルー506は、神経カフ上の電極508を、本体ハウジング502内に配置された電子回路510(集積回路、無線通信システムなど)に電子的に接続する。このフィードスルーは例えば、(銀、銅、金、白金、白金黒、又はニッケルを含む金属などの)金属、サファイア、又は導電性セラミック(例えば、インジウムスズ酸化物(ITO))を含んでもよい。電極は、はんだ付け、レーザ溶接、又はフィードスルーを電極に圧着するなどの任意の適切な手段を使用してフィードスルーと接続されてもよい。
埋め込み可能な装置は被験者に埋め込むことができる。被験者は例えば、哺乳動物とすることができる。被験者は、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、又はげっ歯類(ネズミ又はマウスなど)とすることができる。神経カフは、これらの動物、又は他の動物のいずれかのうちで、糸状組織(脾神経、又は脾神経血管束など)を少なくとも部分的に包むように構成され得る。
[埋め込み可能な装置の神経カフ]
埋め込み可能な装置は、装置を脾神経及び/又は脾動脈に取り付け、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように位置するよう寸法決めされ構成された神経カフを含むことができる。脾神経カフは螺旋状神経カフとすることができる。
埋め込み可能な装置は、装置を脾神経及び/又は脾動脈に取り付け、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように位置するよう寸法決めされ構成された神経カフを含むことができる。脾神経カフは螺旋状神経カフとすることができる。
脾神経カフは、埋め込み可能な装置を脾神経及び/又は脾動脈上の所定の位置に保持するように構成される。脾神経カフは、脾神経及び/又は脾臓動脈上での埋め込み可能な装置の何らかの回転運動を可能にするように構成することができる。脾神経カフは、脾神経及び/又は脾動脈に内向きの圧力を働かせることによって、その神経及び/又は動脈を把持することができる。脾神経カフによって働く内向きの圧力の量は、脾神経カフのバネ定数に加えて、脾神経カフのサイズ及び曲率に基づいて決定することができる。この内向きの圧力は、挿入後に組織が治癒する間、埋め込み型装置を所定の位置に保持するのに十分であるべきであるが、脚部に接触する神経上膜又は血管壁が損傷されるほど高くはないべきである。脾神経又は神経血管束に対する内向きの圧力は、(約0.7MPa以下、約0.5MPa以下、又は約0.3MPa以下など)約1MPa以下であり得る。脾神経又は神経血管束に対する内向きの圧力は、(約0.1MPaから約0.3MPa、約0.3MPaから約0.5MPa、約0.5MPaから約0.7MPa、又は約0.7MPaから約1MPaなど、)約0.1MPaから約1MPaであり得る。
神経カフは、神経を含む糸状組織の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状基板と、その基板の長さに沿って配置された1つ以上の電極とを含む。神経カフは任意で、1つ以上のハンドル部、例えば、基板の端部に取り付けられたハンドル部を含んでもよい。神経カフは螺旋状神経カフであってもよい。
神経カフの内径は、被験者の種又は被験者内の他の解剖学的差異(例えば、特定の被験者内の神経のサイズ。例として、その内径は、直径で(約1mm~約2mm、約2mm~約3mm、約3mm~約4mm、約4mm~約5mm、約5mm~約6mm、約6mm~約7mm、又は約7mm~約8mmなど)約1mm~約8mmであり得る)に依存して異なり得る糸状組織の直径に基づいて選択されてもよい。
神経カフは、少なくとも1回転だけ神経の周りを包むように構成されてもよい。例えば、神経カフは、約1~約1.3回転、約1.3~約1.7回転、約1.7~約2回転、約2~約2.5回転、約2.5~約3回転、又は約3~約4回転など、約1~約4回転だけ神経の周りを包むことができる。神経カフは、約1.5回転だけ神経の周りを包むように構成されてもよい。
任意で、神経カフの基材は、螺旋形状に巻かれた細長い材料である。螺旋状基板は、実質的に平坦な内面及び/又は実質的に平坦な外面を有していてもよい。この基板の幅は、実質的に均一であってもよく、任意で、テーパ状又は丸みを帯びた端部を有する可能性がある。基板の幅は縁部を定義し、縁部は神経カフが弛緩位置にあるとき、基板が螺旋形状に巻きつくにつれて、互いに接触してもよく、接触しなくてもよい。例えば、ギャップは、基板の回転を分離してもしなくてもよい。基板は、内面、基板の第1の縁部、及び基板の第2の縁部を定義する幅を有することができ、ここで第1の縁部の少なくとも一部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第2の縁部の少なくとも一部と接触する。あるいは、基板は、内面、基板の第1の縁部、及び基板の第2の縁部を定義する幅を有することができ、ここで第1の縁部は、神経カフが弛緩位置にある場合に第2の縁部に接触しない。
神経カフの基板は、生体適合性及び/又はエラストマー材料であり得る電気絶縁材料から作製される。例示的な基板材料にはシリコーン、シリコーンゴム、ポリジメチルシオロキサン(PDMS)、ウレタンポリマー、ポリ(p-キシリレン)ポリマー(PARYLENE(登録商標)の商品名で販売されているポリ(p-キシリレン)ポリマーなど)、又はポリイミドが含まれるが、これらに限定されない。
神経カフの基板は2つ以上の層を含んでもよく、これらの層は同じ材料であっても、異なる材料であってもよい。これらの層は神経カフの内面を形成し、線維組織に接触する内層と、神経カフの外面を形成する外層とを含むことができる。導電性材料は、神経カフの電極を形成することができる内層と外層との間に配置することができる。例えば、内層は電極を規定する導電性材料を露出させるために、内面上に1つ以上の開口部を含むことができる。別個の内層及び外層は、基板の螺旋形状をさらに規定することができる。例えば、内層は、螺旋状神経カフが屈曲構成にあるときに外層よりも高い張力下にあってもよく、これは螺旋状神経カフが弛緩構成にあるときに基板を内側に強制的に丸くさせる。
神経カフの幅は神経カフの長さ(すなわち、神経カフの両端間の螺旋の中央を走る軸に沿った最大距離)、基板の回転数、及び(もしあれば)基板回転間のギャップの大きさに依存することができる。神経カフの長さは、約4mm~約20mm(約4mm~約7mm、約7m~約10mm、約10mm~約13mm、約13mm~約16mm、又は約16mm~約20mmなど)とすることができる。基板の幅(又は内側幅)は、約2mm~約8mm(約2mm~約4mm、約4mm~約6mm、又は約6mm~約8mmなど)とすることができる。
神経カフは可撓であってもよく、埋め込み時に神経カフの操作を可能にする。例えばいくつかの実施形態では、螺旋状神経カフは、螺旋状神経カフを少なくとも部分的に巻き戻すことによって屈曲位置に構成し、螺旋構成の螺旋状神経カフを用いて弛緩位置に構成することができる。図6Aは、屈曲位置にある例示的な螺旋状神経カフを示し、ここでは神経カフの右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が一緒に接合され、右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分のいずれかの端部に一方向に取り付けられた第1のハンドル部及び第2のハンドル部を引っ張り、接合部材に取り付けられた第3のハンドル部を反対方向に引っ張ることによって、部分的に巻き戻される。図6Bは、弛緩位置にある、図6Aに示されるのと同じ螺旋状神経カフを示す。
神経カフには、右巻き螺旋部分、左巻き螺旋部分、又は右巻き螺旋部分及び左巻き螺旋部分の両方が含まれることがある。例えば神経カフは、直接的に、又は接続部材(線形、湾曲状、又はヒンジ式であってもよい)を介して、左巻き螺旋部分に接合された右巻き螺旋部分を含んでもよい。
神経カフの1つ以上の電極は、神経カフ基板の内側表面上に配置されてもよく、コーティングされなくてもよく、又は導電性材料でコーティングされてもよい(例えば、電極の電気特性を改善するためにポリ(3,4-エチレンジオキシチオフェン)(PEDOT)ポリマー又は他の導電性ポリマー若しくは金属で電気メッキされてもよい)。この電極のうちの1つ以上は、点電極であり得る。1つ以上の電極は細長くすることができ、例えば基板の長さに沿って配置することができる。この電極は、基板の端部の前、基板の端部、又は基板の端部を越えて終端することができる。1つ以上の電極は神経カフ上のフィードスルーに接続され得、これは電極が基板の外面又は神経カフの外面に取り付けられた本体に電気的に接続されることを可能にする。
神経カフは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10個又はそれ以上の電極など、1つ以上の電極を含むことができる。この電極のうちの1つ以上は、神経に電気パルスを放出するように構成することができる。神経カフは、神経に電気パルスを放出するように構成された1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個以上の電極を含むことができる。この電極のうちの1つ以上は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成することができる。神経カフは、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成された1、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10個以上の電極を含むことができる。1つ以上の電極は神経に電気パルスを放出するように構成することができ、この1つ以上の電極は、神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成することができる。電気パルスを放出するように構成された電極は、電気生理学的信号を検出するように構成された電極よりも幅が広くてもよい。神経カフの電極(2つ以上の電極を有する)は、神経カフの長さに沿って、互いに並んで、又は異なる方向に配置されてもよい。
任意のハンドル部は、外科用把持ツール(例えば、鉗子、フック、又は他の把持若しくはグリップ器具)によって把持されるように構成され、埋め込み中に神経カフを操作するために有用であり得る。このハンドル部は、基板から延びる、又は基板内に部分的に埋め込まれてもよく、ハンドル部の把持及び神経カフの操作を容易にするために、基板よりも可撓及び/又は薄くてもよい。ハンドル部は、例えばハンドル部内に、又はハンドル部のいずれかの端部が基板に取り付けられることによってループを形成することによって、ループを含むことができる。ハンドル部は可撓性フィラメント(糸、紐、コード、縫合糸、又はワイヤなど)を備えることができ、これは、被験者内に埋め込まれると任意で生分解性となる。ハンドル部は、ポリグリコリド、ポリジオキサノン、ポリカプロラクトン、又はそれらのコポリマーなどの生体吸収性材料を含むことができる。
任意のハンドル部は神経カフの端部に近接して(例えば、神経カフの先端で)神経カフに取り付けられてもよい。神経カフは、任意で1つより多いハンドル部を含む。例えば、基板は、基板の反対側の端部に近接する追加のハンドル部、及び/又は基板の中間部分に近接する追加のハンドル部を含んでもよい。神経カフが本体に取り付けられる場合、本明細書でさらに議論されるように、ハンドル部のうちの1つは、本体に対して近位であっても、本体に対して遠位であってもよい。例として、本体は神経カフの第1の端部に近位に取り付けることができ、ハンドル部は、螺旋状神経カフの第2の端部に近位に取り付けられる。本体は神経カフの第1の端部の近位に取り付けることができ、ハンドル部は神経カフの第1の端部の近位に取り付けられる。いくつかの実施形態では本体が神経カフの第1の端部に近位に取り付けられ、第1のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、第2のハンドル部は神経カフの第2の端部に近位に取り付けられる。あるいは、本体は神経カフの中間部分に取り付けることができ、第1のハンドル部は神経カフの第1の端部に近位に取り付けられ、第2のハンドル部は本体に近位に取り付けられ、任意で、第3のハンドル部は神経カフの第2の端部に近位に取り付けられる。
任意で、神経カフに取り付けられた2つ以上のハンドル部が互いに接合される。例えば、第1のハンドル部は螺旋状神経カフの第1の端部に近位に取り付けられた第1の端部を含み、第2のハンドル部は神経カフの第2の端部に近位に取り付けられた第1の端部を含み、第1のハンドル部の第2の端部及び第2のハンドル部の第2の端部は互いに接合される。
図7Aは、任意で本明細書に記載される埋め込み可能な装置の一部となり得る、例示的な螺旋状神経カフを示す。図7Bは、図7Aに示される神経カフを異なる角度から示す。神経カフ700は、外層704及び内層706を含む螺旋状基板702を含む。神経カフは約1.5回転だけ神経の周りを包むように構成され、ギャップ714は基板の回転を分離する。基板702は左巻き螺旋として構成されるが、右巻き螺旋状基板を有する実施形態も考えられる。細長い電極708は、螺旋状基板702の内面に配置される。細長い電極708はフィードスルーポート710からかかり、螺旋状基板702の端部712の前の位置で終端する。電極708は外層704と内層706との間にあり、内層106は、電極708を神経カフ700の内面に露出させる細長いカットアウトを含む。代替的な実施形態では、電極が内層706の上に配置される。図7D及び図7Eは、ハウジング722を有する本体に取り付けられた図7A及び図7Bの螺旋状神経カフを示す。ハウジング722は、螺旋状神経カフ基板702の外面に取り付けられる。フィードスルー724は、細長い電極708を本体に電気的に接続するフィードスルーポート710を通過する。
図7Cは、図7A及び図7Bに示される神経カフと同様の例示的な螺旋状神経カフを示すが、基板702の第1の端部712に近接する螺旋状基板702に取り付けられた第1のハンドル部718と、基板702の第2の端部716に近接する螺旋状基板702に取り付けられた第2のハンドル部720とをさらに含む。第1のハンドル部718及び第2のハンドル部720はそれぞれ、ループを形成する可撓性フィラメントであり、フィラメントの各端部は基板702に取り付けられる。フィラメントの端部は、内層706と外層704との間の基板702内に埋め込まれている。図7Fは、ハウジング722を有する本体に取り付けられた図7Cの螺旋状神経カフを示す。ハウジング722は、螺旋状神経カフ基板702の外面に取り付けられる。
図8A及び図8Bは、それぞれ、螺旋状神経カフ800の別の例の正面視点及び裏面視点を示す。神経カフ800は、接続部材808を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント804及び右巻き螺旋セグメント806を有する基板802を含む。図示された神経カフ800の接続部材808は、神経の周りを360度回転一回よりもわずかに少ない回転をする、基板802の湾曲した細長い部分である。フィードスルーポート810は接続部材808に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。基板802は外層812及び内層814を含み、外層812と内層814との間に導電性中間層816を挟む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント204で基板802の内面上の神経によって伝達される電気生理学的信号を検出するように構成される3つの並列の細長い電極(818、820、及び822)と、右巻き螺旋セグメント206で基板802の内面上の神経に電気パルスを放出するように構成される第4の細長い電極824とを含む。電極は、内層814の開口部によって画定される。図示の例では、第4の細長い電極824は電極818、820、及び822よりも幅広である。図8Cは、ハウジング826を有する本体に取り付けられた図8A及び図8Bの螺旋状神経カフを示す。ハウジング826は、接続部材808において螺旋状神経カフ基板802の外面に取り付けられる。フィードスルー828は、電極818、820、822、及び824を本体に電気的に接続するフィードスルーポート810を通過する。
図9A及び図9Bは、それぞれ、螺旋状神経カフ900の別の例の正面視点及び底面視点を示す。神経カフ900は、接続部材908を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント904及び右巻き螺旋セグメント906を有する基板902を含む。図示された神経カフ900の接続部材908は、基板902の湾曲した細長い部分であり、図8A及び図8Bに示された神経カフの接続部材よりもより短い。フィードスルーポート910は接続部材908に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ900の基板902は、基板902の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント904における基板902の内面上の3つの細長い電極(912、914、及び916)と、右巻き螺旋セグメント906における基板902の内面上の第4の細長い電極918とを含む。図9Cは、ハウジング920を有する本体に取り付けられた図9A及び図9Bの螺旋状神経カフを示す。ハウジング920は、螺旋状神経カフ基板902の外面に取り付けられる。
図10A及び図10Bは、それぞれ、螺旋状神経カフ1000の別の例の下面視点及び上面視点を示す。神経カフ1000は、接続部材1008を介して互いに接合された左巻き螺旋セグメント1004及び右巻き螺旋セグメント1006を有する基板1002を含む。図示された神経カフ1000の接続部材1008は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート1010は接続部材1008に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ1000の基板1002は、基板1002の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、左巻き螺旋セグメント1004における基板1002の内面上に3つの並列の細長い電極(1012、1014、及び1016)を含み、神経カフ1000の端部1018を越えて延びる。図示の例では、接合端部1020で互いに接合されている電極1012、1014、及び1016。この神経カフはさらに、右巻き螺旋セグメント1006における基板1002の内面上に第4の細長い電極1022を含み、これは、神経カフ1000の反対側の端部1024を越えて延びる。
図11A及び図11Bは、それぞれ、螺旋状神経カフ1100の別の例の下側視点及び上側視点を示す。神経カフ1100は、接続部材1108を介して互いに接合された第1の左巻き螺旋セグメント1104及び第2の左巻き螺旋セグメント1106を有する基板1102を含む。図示された神経カフ1100の接続部材1108は、細長く直線状の接続部材である。フィードスルーポート1110は接続部材1108に沿って配置され、これにより、本体が、基板の内面に配置された電極に電気的に接続されることが可能になる。図示されていないカフ1100の基板1102は、基板1102の内面に沿って配置された電極を有する単一層を含む。螺旋状神経カフは、この例では、第1の左巻き螺旋セグメント1104における基板1102の内面上に3つの並列の細長い電極(1112、1114、及び1116)を含み、神経カフ1100の端部1118を越えて延びる。この神経カフはさらに、第2の左巻き螺旋セグメント1106における基板1102の内面上に第4の細長い電極1120を含み、これは、神経カフ1100の反対側の端部1122を越えて延びる。
[インテロゲータ]
インテロゲータは、埋め込み型装置に電力を供給する及び/又は動作させるために使用される超音波を使用して、1つ以上の埋め込み型装置と無線で通信するよう構成されている。例えば、インテロゲータは、埋め込み型装置に電気パルスを放出するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み型装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み型装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、及び/又は測定された生理学的条件に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び/又は超音波受信機として(又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができるトランシーバとして)動作することができる1つ以上の超音波変換器を含む。1つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは1つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。この超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離され得る。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信するよう構成される第1の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信するよう構成される第2の装置とを備える。アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。任意で、アレイは可撓性である。アレイは、平面又は非平面であってもよい。
インテロゲータは、埋め込み型装置に電力を供給する及び/又は動作させるために使用される超音波を使用して、1つ以上の埋め込み型装置と無線で通信するよう構成されている。例えば、インテロゲータは、埋め込み型装置に電気パルスを放出するように命令するトリガ信号などの、装置を動作させるための命令を符号化する超音波を送信することができる。インテロゲータは、埋め込み型装置によって送信された情報を符号化する、埋め込み型装置からの超音波後方散乱をさらに受信することができる。この情報は例えば、検出された電気生理学的パルス、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、及び/又は測定された生理学的条件に関連する情報を含んでいてもよい。インテロゲータは、超音波送信機及び/又は超音波受信機として(又は超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができるトランシーバとして)動作することができる1つ以上の超音波変換器を含む。1つ以上のこの変換器は変換器アレイとして配置することができ、インテロゲータは1つ以上の変換器アレイを任意に含むことができる。この超音波送信機能は、別個の装置上の超音波受信機能から分離され得る。すなわち、任意に、インテロゲータは、超音波を埋め込み可能な装置に送信するよう構成される第1の装置と、埋め込み可能な装置から超音波後方散乱を受信するよう構成される第2の装置とを備える。アレイ内の変換器は、規則的な間隔、不規則な間隔を有する、又は疎に位置づけることができる。任意で、アレイは可撓性である。アレイは、平面又は非平面であってもよい。
例示的なインテロゲータが図12に示されている。図示されたインテロゲータは、複数の超音波変換器を有する変換器アレイを示す。この変換器アレイは、1個以上、2個以上、3個以上、5個以上、7個以上、10個以上、15個以上、20個以上、25個以上、50個以上、100個以上、250個以上、500個以上、1000個以上、2500個以上、5000個以上、又は10000個以上の変換器を含むことができる。この変換器アレイは、100000個以下、50000個以下、25000個以下、10000個以下、5000個以下、2500個以下、1000個以下、500個以下、200個以下、150個以下、100個以下、90個以下、80個以下、70個以下、60個以下、50個以下、40個以下、30個以下、25個以下、20個以下、15個以下、10個以下、7個以下、又は5個以下の変換器を含むことができる。変換器アレイは、例えば50個以上の超音波変換器画素を備えるチップとすることができる。
図12に示されるインテロゲータは単一の変換器アレイを図示するが、このインテロゲータは1つ以上、2つ以上、又は3つ以上の別個のアレイを含むことができる。インテロゲータは、例えば10個以下の変換器アレイ(9、8、7、6、5、4、3、2、又は1個の変換器アレイなど)を含むことができる。この別個のアレイは例えば、被験者の異なる地点に位置づけることができ、同じ又は異なる埋め込み可能な装置と通信することができる。アレイは、埋め込み可能な装置の対向側に配置することができる。インテロゲータは、特定用途向け集積回路(ASIC)を含むことができ、ASICは、変換器アレイ内の各変換器のためのチャネルを含む。チャネルは、(「T/Rx」によって図12に示される)スイッチを含むことができる。このスイッチは、代替的に、超音波を送信するか又は超音波を受信するように、チャネルに接続された変換器を構成することができる。このスイッチは、超音波受信回路を、より高電圧の超音波送信回路から分離することができる。
チャネルに接続された変換器は、超音波を受信するためだけに、又は超音波を送信するためだけに構成されてもよく、スイッチはチャネルから任意に省略される。チャネルは、送信された超音波を制御するように動作する遅延制御部を含むことができる。遅延制御部は例えば、位相シフト、時間遅延、パルス周波数及び/又は波形(振幅及び波長を含む)を制御することができる。遅延制御部は、超音波を送信するために変換器によって使用されるより高い電圧に遅延制御からの入力パルスをシフトする、レベルシフタに接続することができる。各チャネルの波形及び周波数を表すデータが、「波テーブル」に格納され得る。これは、各チャネルの送信波形を異ならせることを可能にする。次いで、このデータを変換器アレイへの実際の送信信号へと「流れ」ださせるために、遅延制御及びレベルシフタを使用することができる。いくつかの実施形態では、各チャネルに対する送信波形は、マイクロコントローラ又は他のデジタルシステムの高速シリアル出力によって直接生成され、レベルシフタ又は高電圧増幅器を介して変換器素子に送られることができる。ASICは、ASICに供給される第1の電圧を、チャネルに印加されるより高い第2の電圧に変換するために、チャージポンプ(図12に図示)を含むことができる。チャネルは、遅延制御部を動作させるデジタルコントローラなどのコントローラによって制御することができる。
超音波受信回路では、受信した超音波は変換器(受信モードに設定)によって電流に変換され、データ取り込み回路に送信される。増幅器、アナログ-デジタル変換器(ADC)、可変利得増幅器、若しくは組織損失を補償する時間利得制御可変利得増幅器、及び/又は帯域通過フィルタが受信回路に含まれ得る。ASICは、(インテロゲータの着用可能な実施形態に好ましい)電池などの電源から電力を引き出すことができる。図12に図示される例では、ASICに1.8Vの電源が供給され、これはチャージポンプによって32Vに増加されるが、任意の適切な電圧を使用することができる。いくつかの実施形態では、インテロゲータは、プロセッサと非一時的コンピュータ可読メモリとを含む。いくつかの実施形態では、上述のチャネルがT/Rxスイッチを含まず、代わりに、良好な飽和回復を有する低ノイズ増幅器の形態の高電圧Rx(受信器回路)を有する独立したTx(送信)及びRx(受信)を包含する。T/Rx回路は、循環装置を含むことができる。変換器アレイは、インテロゲータ送信/受信回路内の処理チャネルよりも多くの変換器素子を包含することができ、マルチプレクサはパルスごとに送信素子の異なるセットを選択する。例えば、3:1マルチプレクサを介して192個の物理変換器素子に接続された64個の送信受信チャネルであって、64個の変換器素子のみが所与のパルス上でアクティブである。
インテロゲータは、埋め込み可能となるように構成することができる。あるいは、インテロゲータは外部にある(すなわち、埋め込まれていない)ように構成される。例として、外部インテロゲータは、着用可能であり得、ストラップ又は接着剤によって本体に固定されてもよい。別の例では、外部インテロゲータは、ワンドであり得、(医療専門家などの)ユーザに保持されてもよい。インテロゲータは、縫合糸、単純な表面張力や、布ラップ、スリーブ、弾性バンドなどの衣類ベースの固定装置を介して、又は皮下固定によって本体に保持することができる。インテロゲータの変換器又は変換器アレイは、変換器の残りの部分とは別個に配置されてもよい。例えば、変換器アレイは、第1の位置(例えば、1つ以上の埋め込まれた装置の近位)で被験者の皮膚に固定され得、インテロゲータの残りは、第2の位置に配置されてよく、ワイヤは変換器又は変換器アレイをインテロゲータの残りに繋ぐ。
変換器アレイの具体的な設計は、アレイ内の個々の変換器の所望の貫通深さ、開口サイズ、及びサイズに依存する。変換器アレイのレイリー距離Rは、次のように計算される。
ここで、Dは開口部のサイズであり、λは伝播媒体(すなわち組織)内の超音波の波長である。当技術分野で理解されるように、レイリー距離は、アレイによって放出されるビームが完全に形成される距離である。すなわち、受信電力を最大にするために、その圧力場は、レイリー距離での自然焦点に収束する。したがって、埋め込み可能な装置は、変換器アレイからレイリー距離とほぼ同じ距離にあってもよい。
変換器アレイ内の個々の変換器は、ビームフォーミング又はビームステアリングのプロセスを通して、レイリー距離と、変換器アレイによって放出される超音波のビームの位置とを制御するように調整することができる。線形拘束最小分散(LCMV)ビームフォーミングなどの技術は、複数の埋め込み可能な装置を外部の超音波トランシーバと通信させるために使用することができる。例えば、Bertrandらの、Beamforming Approaches for Untethered、Ultrasonic Neural Dust Motes for Cortical Recording(a Simulation Study、IEEE EMBC,2014年8月)を参照されたい。ビームステアリングは、アレイ内の変換器によって放出される超音波の電力又は位相を調整することによって行われてもよい。
インテロゲータは、1つ以上の変換器を使用して超音波をビームステアリングするための命令、1つ以上の埋め込み可能な装置の相対位置を決定するための命令、1つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動をモニターするための命令、1つ以上の埋め込み可能な装置の相対移動を記録するための命令、及び複数の埋め込み可能な装置からの後方散乱を逆畳み込みするための命令のうちの1つ以上を含むことができる。
任意に、インテロゲータは、モバイル装置(例えば、スマートフォン又はタブレット)などの別個のコンピュータシステムを使用して制御される。コンピュータシステムは、例えばネットワーク接続、無線(RF)接続、又はBluetooth(登録商標)を介して、インテロゲータに無線通信することができる。コンピュータシステムは例えば、インテロゲータをオン又はオフしてもよく、又はインテロゲータによって受信された超音波に符号化された情報を分析してもよい。
[埋め込み型装置とインテロゲータとの間の通信]
埋め込み型装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み型装置は、埋め込み型装置上の1つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み型装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み型装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギ蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギ蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放出するために使用されるエネルギを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み型装置に送信され、電気パルスが放出されるべきであるということを知らせることができる。トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状(例えば、交流、直流、又はパルスパターン)など、放出されるべき電気パルスに関する情報を含むことができる。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放出するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
埋め込み型装置とインテロゲータとは、超音波を使用して互いに無線で通信する。埋め込み型装置は、埋め込み型装置上の1つ以上の超音波変換器を介してインテロゲータから超音波を受信し、この超音波は、埋め込み型装置を動作させるための命令を符号化することができる。埋め込み型装置上の超音波変換器の振動は、この変換器の電気端子間に電圧を生成し、集積回路を含む装置を通して電流が流れる。電流はエネルギ蓄積回路を充電するために使用することができ、このエネルギ蓄積回路は、例えばトリガ信号を受信した後に電気パルスを放出するために使用されるエネルギを格納することができる。このトリガ信号は、インテロゲータから埋め込み型装置に送信され、電気パルスが放出されるべきであるということを知らせることができる。トリガ信号は、周波数、振幅、パルス長、又はパルス形状(例えば、交流、直流、又はパルスパターン)など、放出されるべき電気パルスに関する情報を含むことができる。デジタル回路はトリガ信号を解読し、パルスを放出するために電極及び電気蓄積回路を動作させることができる。
超音波後方散乱が埋め込み型装置から放射されてもよく、これは、埋め込み型装置、埋め込み型装置によって放射された電気パルス、埋め込み型装置によって検出された電気生理学的パルス、又は検出された生理学的条件に関する情報を符号化することができる。例えば、超音波後方散乱は、電気パルスが放出されたことを検証する検証信号を符号化することができる。埋め込み型装置は電気生理学的信号を検出するように構成することができ、検出された電気生理学的信号に関する情報は超音波後方散乱によってインテロゲータに送信されることができる。超音波後方散乱で信号を符号化するために、埋め込み型装置の超音波変換器を通して流れる電流は、検出された電気生理学的信号又は測定された生理学的条件などの符号化された情報の関数として変調される。電流の変調はアナログ信号であり得、これは、例えば、検出された脾神経活性によって直接変調され得る。代替的には、電流の変調はデジタル化された信号を符号化し、これは集積回路内のデジタル回路によって制御され得る。後方散乱は、外部の超音波トランシーバ(初期超音波を送信した外部の超音波トランシーバと同じであっても、異なっていてもよい)によって受信される。したがって、電気生理学的信号からの情報は、後方散乱超音波の振幅、周波数、又は位相の変化によって符号化することができる。
図13は、埋め込み型装置と通信するインテロゲータを示す。外部の超音波トランシーバは、組織を通過することができる超音波(「搬送波」)を放出する。搬送波は、小型化された超音波変換器(例えば、小型化されたバルク圧電変換器、PUMT、又はCMUT)に機械的振動を生じさせる。超音波変換器の両端に電圧が生成され、これは、埋め込み可能な装置上の集積回路を通して流れる電流を付与する。超音波変換器を通して流れる電流は、埋め込み可能な装置上の変換器に、後方散乱超音波を放出させる。集積回路は、情報を符号化するために超音波変換器を通して流れる電流を変調することができ、結果としてもたらされた超音波後方散乱波が情報を符号化することができる。後方散乱波は、インテロゲータによって検出することができ、超音波後方散乱に符号化された情報を解釈するために分析することができる。
インテロゲータと埋め込み可能な装置との間の通信は、超音波を送受信するパルスエコー法を使用することができる。パルスエコー法では、インテロゲータが所定の周波数で一連のインテロゲーションパルスを送信し、次いで、埋め込まれた装置から後方散乱エコーを受信する。パルスは、正方形、長方形、三角形、鋸歯状、又は正弦波であり得る。出力されるパルスは、2レベル(GND及びPOS)、3レベル(GND、NEG、POS)、5レベル、又は任意の他の複数レベル(例えば、24ビットDACを使用する場合)とすることができる。このパルスは、動作中にインテロゲータによって連続的に送信することができる。パルスがインテロゲータによって連続的に送信されるとき、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を受信するように構成することができ、そのインテロゲータ上の変換器の一部は超音波を送信するように構成することができる。超音波を受信するように構成される変換器と、超音波を送信するように構成される変換器とは、インテロゲータの同じ変換器アレイ上にあることができ、異なる変換器アレイ上にあることもできる。インテロゲータ上の変換器が超音波を代替的に送信又は受信するように構成することができる。例えば、変換器は、1つ以上のパルスを送信することと、休止期間との間をサイクルすることができる。この変換器は、1つ以上のパルスを送信するときに超音波を送信するように構成され、次いで、休止期間中に受信モードに切り替えることができる。
後方散乱超音波は、埋め込み可能な装置によってデジタル化することができる。例えば埋め込み可能な装置は、オシロスコープ又はアナログ-デジタル変換器(ADC)及び/又はメモリを含むことができ、これらは、電流(又はインピーダンス)変動における情報をデジタル的に符号化することができる。情報を符号化することができるデジタル化された電流変動は、超音波変換器によって受信され、これは、次いでデジタル化された音波を送信する。デジタル化されたデータは、例えば特異値分解(SVD)と最小二乗法に基づく圧縮とを使用することによって、アナログデータを圧縮することができる。この圧縮は、相関器又はパターン検出アルゴリズムによって行われることができる。後方散乱信号は、単一の時点で再構成データポイントを生成するために、後方散乱領域の第4順のバターワースバンドパスフィルタ整流積分などの、一連の非線形変換を経てもよい。このような変換は、ハードウェア(すなわち、ハードコーディングされた)又はソフトウェアの何れかで行うことができる。
デジタル化されたデータは一意の識別子を含むことができる。この一意の識別子は、例えば、複数の埋め込み型装置及び/又は複数の電極対を備える埋め込み型装置を備えるシステムにおいて有用であり得る。例えば一意の識別子は、複数の埋め込み型装置からのものであるとき、例えば埋め込み型装置から(検証信号などの)情報を送信するときに、発端の埋め込み型装置を識別することができる。埋め込み型装置は複数の電極対を備えることができ、これらの電極対は、単一の埋め込み型装置によって同時に又は代替的に電気パルスを放射してもよい。電極の異なる対は例えば、異なる組織(例えば、異なる神経若しくは異なる筋肉)又は同じ組織の異なる領域において電気パルスを放出するように構成することができる。デジタル化された回路は、どの電極対が電気パルスを放射したかを識別及び/又は検証するために、一意の識別子を符号化することができる。
デジタル化された信号は、アナログ信号のサイズを圧縮することができる。デジタル化された信号の減少したサイズは、超音波後方散乱で符号化された情報のより効率的な報告を可能にすることができる。デジタル化を通じて送信される情報のサイズを圧縮することによって、潜在的に重複する信号を正確に送信することができる。
インテロゲータは、複数の埋め込み可能な装置と通信することができる。これは、例えば、多入力多出力(MIMO)システム理論を使用して行うことができる。例えば、時分割多重化、空間多重化、又は周波数多重化を使用した、インテロゲータと複数の埋め込み可能な装置との間の通信。インテロゲータは、逆畳み込みされ得る複数の埋め込み可能な装置からの結合された後方散乱を受信することができ、それによって、各埋め込み可能な装置から情報を抽出する。インテロゲータは、変換器アレイからの送信された超音波を、ビームステアリングを介して特定の埋め込み可能な装置へと集束させることができる。このインテロゲータは、送信された超音波を第1の埋め込み可能な装置に集束させ、第1の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信し、送信された超音波を第2の埋め込み可能な装置に集束させ、第2の埋め込み可能な装置からの後方散乱を受信する。インテロゲータは、超音波を複数の埋め込み可能な装置に送信することができ、次いで、複数の埋め込み可能な装置から超音波を受信する。
[例示的な実施形態]
以下の実施形態は例示的なものであり、本出願の範囲を限定することを意図するものではない。
以下の実施形態は例示的なものであり、本出願の範囲を限定することを意図するものではない。
[実施形態1]
癌を有する被験者の免疫系を調整する方法であって、
被験者の免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
癌を有する被験者の免疫系を調整する方法であって、
被験者の免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
[実施形態2]
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態1に記載の方法。
[実施形態3]
被験者における癌を治療する方法であって、
被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
被験者における癌を治療する方法であって、
被験者の免疫系を調節し、被験者における癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
[実施形態4]
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態3に記載の方法。
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態3に記載の方法。
[実施形態5]
免疫系を調節することが、被験者における1つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含む、実施形態1乃至4のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における1つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含む、実施形態1乃至4のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態6]
免疫系を調節することが、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞の活性を増加させることを含む、実施形態5に記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞の活性を増加させることを含む、実施形態5に記載の方法。
[実施形態7]
免疫系を調節することが、被験者におけるNK細胞の循環又は活性を増加させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者におけるNK細胞の循環又は活性を増加させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態8]
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態9]
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、実施形態1乃至6のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態10]
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、実施形態8又は9に記載の方法。
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、実施形態8又は9に記載の方法。
[実施形態11]
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態8又は9に記載の方法。
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態8又は9に記載の方法。
[実施形態12]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態11に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態11に記載の方法。
[実施形態13]
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態8又は9に記載の方法
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態8又は9に記載の方法
[実施形態14A]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態13に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態13に記載の方法。
[実施形態14B]
免疫系を調節することが、被験者における炎症を増加させることを含む、実施形態1乃至7のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症を増加させることを含む、実施形態1乃至7のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態15]
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態14Bに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態14Bに記載の方法。
[実施形態16]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態15に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態15に記載の方法。
[実施形態17]
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態14B乃至16のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態14B乃至16のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態18]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態17に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態17に記載の方法。
[実施形態19]
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を上昇させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を低下させることを含む、実施形態14B乃至18のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を上昇させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を低下させることを含む、実施形態14B乃至18のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態20]
脾神経が、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態14B乃至19のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態14B乃至19のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態21]
脾神経が、約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態14B乃至20のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態14B乃至20のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態22]
脾神経が、アノード相と、それに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態14B乃至21のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、アノード相と、それに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態14B乃至21のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態23]
免疫系を調節することが、被験者における炎症を低減することを含む、実施形態1乃至7のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症を低減することを含む、実施形態1乃至7のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態24]
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態23に記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、実施形態23に記載の方法。
[実施形態25]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態24に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態24に記載の方法。
[実施形態26]
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態23乃至25のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を低下させることを含む、実施形態23乃至25のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態27]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態26に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態26に記載の方法。
[実施形態28]
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を低下させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を上昇させることを含む、実施形態23乃至27のいずれか1つに記載の方法。
免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を低下させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を上昇させることを含む、実施形態23乃至27のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態29]
脾神経が、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態23乃至28のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態23乃至28のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態30]
脾神経が、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態23乃至29のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、実施形態23乃至29のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態31]
カソード相に続くアノード相を含む複数の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激する、実施形態23乃至30のいずれか一つに記載の方法。
カソード相に続くアノード相を含む複数の二相電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激する、実施形態23乃至30のいずれか一つに記載の方法。
[実施形態32]
癌を有する被験者における炎症を低減する方法であって、
被験者における炎症を低減するために免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
癌を有する被験者における炎症を低減する方法であって、
被験者における炎症を低減するために免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、被験者の脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
[実施形態33]
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態32に記載の方法。
癌の被験者を同定することをさらに含む、実施形態32に記載の方法。
[実施形態34]
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態32又は33に記載の方法。
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態32又は33に記載の方法。
[実施形態35]
装置において外部超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
を含む、実施形態1乃至34のいずれか1つに記載の方法
装置において外部超音波変換器からの超音波を受信することと、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
を含む、実施形態1乃至34のいずれか1つに記載の方法
[実施形態36]
外部装置を使用して、埋め込まれた装置に電力を供給する超音波を送信することを含む、実施形態35に記載の方法。
外部装置を使用して、埋め込まれた装置に電力を供給する超音波を送信することを含む、実施形態35に記載の方法。
[実施形態37]
脾神経が、約1ms以下の長さの1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至36のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約1ms以下の長さの1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至36のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態38]
脾神経が、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至37のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至37のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態39]
脾神経が、約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至38のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至38のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態40]
脾神経が、複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至21、23乃至30、及び32乃至39のいずれか1つに記載の方法。
脾神経が、複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至21、23乃至30、及び32乃至39のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態41]
二相電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、実施形態23に記載の方法。
二相電気パルスは、カソード相が続くアノード相を備える、実施形態23に記載の方法。
[実施形態42]
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態23に記載の方法。
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態23に記載の方法。
[実施形態43]
脾神経が、2つ以上の電気パルスを備える複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、そのパルス列は約500ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態1乃至42の何れか1つに記載の方法。
脾神経が、2つ以上の電気パルスを備える複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、そのパルス列は約500ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態1乃至42の何れか1つに記載の方法。
[実施形態44]
滞留時間が約50ミリ秒~約2分、又は約500ミリ秒以上である、実施形態43に記載の方法。
滞留時間が約50ミリ秒~約2分、又は約500ミリ秒以上である、実施形態43に記載の方法。
[実施形態45]
複数のパルス列は、少なくとも第1のパルス列と、それに続く第2のパルス列とを含み、第1のパルス列内の電気パルスは、第2のパルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態43又は44に記載の方法。
複数のパルス列は、少なくとも第1のパルス列と、それに続く第2のパルス列とを含み、第1のパルス列内の電気パルスは、第2のパルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態43又は44に記載の方法。
[実施形態46]
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至42のいずれか1つに記載の方法。
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態1乃至42のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態47]
脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して起こる、実施形態1乃至46のいずれか1つに記載の方法。
脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して起こる、実施形態1乃至46のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態48]
トリガ信号が、装置が受信する超音波で符号化される、実施形態47に記載の方法。
トリガ信号が、装置が受信する超音波で符号化される、実施形態47に記載の方法。
[実施形態49]
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態47又は48に記載の方法。
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態47又は48に記載の方法。
[実施形態50]
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態47乃至49の何れか1つに記載の方法。
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態47乃至49の何れか1つに記載の方法。
[実施形態51]
脾神経活性が、埋め込まれた装置によってモニターされる、実施形態49又は50のいずれか1つに記載の方法。
脾神経活性が、埋め込まれた装置によってモニターされる、実施形態49又は50のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態52]
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態47乃至51のいずれか1つに記載の方法。
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態47乃至51のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態53]
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態52に記載の方法。
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態52に記載の方法。
[実施形態54]
生理学的条件が埋め込まれた装置によって測定される、実施形態52又は53に記載の方法。
生理学的条件が埋め込まれた装置によって測定される、実施形態52又は53に記載の方法。
[実施形態55]
脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出することを備える、実施形態51乃至53の何れか1つに記載の方法。
脾神経活性又は生理学的条件に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出することを備える、実施形態51乃至53の何れか1つに記載の方法。
[実施形態56]
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、実施形態55に記載の方法。
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、実施形態55に記載の方法。
[実施形態57]
超音波後方散乱は、装置のステータスに関連する情報、又は装置によって放出される1つ以上の電気パルスをさらに符号化する、実施形態55又は56に記載の方法。
超音波後方散乱は、装置のステータスに関連する情報、又は装置によって放出される1つ以上の電気パルスをさらに符号化する、実施形態55又は56に記載の方法。
[実施形態58]
外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える、実施形態56又は57に記載の方法。
外部装置において、トリガ信号を符号化する超音波を送信することを備える、実施形態56又は57に記載の方法。
[実施形態59]
埋め込まれた装置が、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、実施形態1乃至58のいずれか1つに記載の方法。
埋め込まれた装置が、脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、実施形態1乃至58のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態60]
抗癌剤を被験者に投与することをさらに含む、実施形態1乃至59のいずれか1つに記載の方法。
抗癌剤を被験者に投与することをさらに含む、実施形態1乃至59のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態61]
被験者がヒトである、実施形態1乃至60の何れか1つに記載の方法。
被験者がヒトである、実施形態1乃至60の何れか1つに記載の方法。
[実施形態62]
実施形態1乃至61のいずれか1つに記載の方法を実行するように構成された埋め込み可能な装置。
実施形態1乃至61のいずれか1つに記載の方法を実行するように構成された埋め込み可能な装置。
[実施形態63]
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置。
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置。
[実施形態64]
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
[実施形態65]
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
[実施形態66]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における1つ以上の免疫細胞を活性化するように構成される、実施形態63乃至65のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における1つ以上の免疫細胞を活性化するように構成される、実施形態63乃至65のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態67]
装置が、脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞を活性化するように構成される、実施形態6に記載の装置。
装置が、脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞を活性化するように構成される、実施形態6に記載の装置。
[実施形態68]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞の循環を増加させるか、又は活性化するように構成される、実施形態67に記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞の循環を増加させるか、又は活性化するように構成される、実施形態67に記載の装置。
[実施形態69]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態70]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態71]
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、実施形態69又は70に記載の方法。
炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮成長因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、実施形態69又は70に記載の方法。
[実施形態72]
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態69又は70に記載の方法。
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態69又は70に記載の方法。
[実施形態73]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態72に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態72に記載の方法。
[実施形態74]
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態69又は70に記載の方法
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態69又は70に記載の方法
[実施形態75]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態74に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態74に記載の方法。
[実施形態76]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症を増加させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症を増加させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態77]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態76に記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態76に記載の装置。
[実施形態78]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態77に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態77に記載の方法。
[実施形態79]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態77又は78に記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態77又は78に記載の装置。
[実施形態80]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態79に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態79に記載の方法。
[実施形態81]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を増加させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を減少させるように構成される、実施形態76乃至80のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を増加させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を減少させるように構成される、実施形態76乃至80のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態82]
約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至81のいずれか1つに記載の装置。
約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至81のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態83]
約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至82のいずれか1つに記載の装置。
約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至82のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態84]
アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至83のいずれか1つに記載の装置。
アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態76乃至83のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態85]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を減少させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者の炎症を減少させるように構成される、実施形態63乃至68のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態86]
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の炎症を低減するために被験者の免疫系を調節するのに十分に脾神経を電気的に刺激するように構成される、装置。
癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、被験者の炎症を低減するために被験者の免疫系を調節するのに十分に脾神経を電気的に刺激するように構成される、装置。
[実施形態87]
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態85又は86に記載の方法。
炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、実施形態85又は86に記載の方法。
[実施形態88]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態85乃至87のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、実施形態85乃至87のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態89]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態88に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態88に記載の方法。
[実施形態90]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態85乃至89のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、実施形態85乃至89のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態91]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態90に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態90に記載の方法。
[実施形態92]
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を減少させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を増加させるように構成される、実施形態85乃至91のいずれか1つに記載の装置。
脾神経を電気的に刺激すると、被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を減少させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を増加させるように構成される、実施形態85乃至91のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態93]
25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至92のいずれか1つに記載の装置。
25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至92のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態94]
約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至93のいずれか1つに記載の装置。
約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至93のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態95]
カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至94のいずれか1つに記載の装置。
カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態85乃至94のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態96]
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極と、
脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、
所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の癌の治療に関連する所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように2つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路と、
を備える、埋め込み可能な装置。
被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極と、
脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、
所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者の癌の治療に関連する所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように2つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路と、
を備える、埋め込み可能な装置。
[実施形態97]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞若しくは細胞傷害性T細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96に記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞若しくは細胞傷害性T細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96に記載の装置。
[実施形態98]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96に記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96に記載の装置。
[実施形態99]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態100]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態101]
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態99又は100に記載の方法。
炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、実施形態99又は100に記載の方法。
[実施形態102]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態101に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態101に記載の方法。
[実施形態103]
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態99又は100に記載の方法
炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、実施形態99又は100に記載の方法
[実施形態104]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態103に記載の方法。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態103に記載の方法。
[実施形態105]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態106]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態105に記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態105に記載の装置。
[実施形態107]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態108]
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
所定のパターンが、所定のパターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、実施形態96乃至98のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態109]
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態106又は108に記載の方法。
炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、実施形態106又は108に記載の方法。
[実施形態110]
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態106、108、及び109のいずれか1つに記載の装置。
抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、実施形態106、108、及び109のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態111]
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第1の動作モードと、
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第2の動作モードと、
を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、コントローラが構成される、実施形態96乃至110のいずれか1つに記載の装置。
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、所定の炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第1の動作モードと、
所定の炎症パターンの複数の電気パルスが被験者の脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第2の動作モードと、
を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、コントローラが構成される、実施形態96乃至110のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態112]
動作モードは、トリガ信号に基づいて選択される、実施形態111に記載の装置。
動作モードは、トリガ信号に基づいて選択される、実施形態111に記載の装置。
[実施形態113]
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態112に記載の方法。
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態112に記載の方法。
[実施形態114]
無線通信システムを備え、トリガ信号を無線で受信するように構成される、実施形態112に記載の装置。
無線通信システムを備え、トリガ信号を無線で受信するように構成される、実施形態112に記載の装置。
[実施形態115]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び111乃至114のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び111乃至114のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態116]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約30Hzと約100Hzとの間の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び111乃至115のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約30Hzと約100Hzとの間の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び111乃至115のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態117]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び109乃至116のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至81、96乃至106、及び109乃至116のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態118]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、及び107乃至114のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、及び107乃至114のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態119]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、及び118のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、及び118のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態120]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二位相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、118及び19のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二位相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、118及び19のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態121]
長さ約1ms以下の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至120のいずれか1つに記載の装置。
長さ約1ms以下の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至120のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態122]
長さ約1ms以下の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至120のいずれか1つに記載の装置。
長さ約1ms以下の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至120のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態123]
約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至121のいずれか1つに記載の装置。
約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至121のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態124]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至122のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至122のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態125]
約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至124のいずれか1つに記載の装置。
約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至124のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態126]
複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至125のいずれか1つに記載の装置。
複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至125のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態127]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至125のいずれか1つに記載の装置
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、複数の二相電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至125のいずれか1つに記載の装置
[実施形態128]
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態126又は127に記載の装置。
二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、実施形態126又は127に記載の装置。
[実施形態129]
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態126又は127に記載の方法。
二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、実施形態126又は127に記載の方法。
[実施形態130]
装置は2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激し、パルス列が約500ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態63乃至129の何れか1つに記載の装置。
装置は2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して脾神経を電気的に刺激し、パルス列が約500ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態63乃至129の何れか1つに記載の装置。
[実施形態131]
装置が2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を提供するように構成され、パルス列は約50ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の装置。
装置が2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を提供するように構成され、パルス列は約50ms以上の滞留時間によって分離される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態132]
滞留時間が約50ミリ秒~約2分である、実施形態131又は132に記載の装置。
滞留時間が約50ミリ秒~約2分である、実施形態131又は132に記載の装置。
[実施形態133]
滞留時間が約500ms以上である、実施形態130乃至132のいずれか1つに記載の装置。
滞留時間が約500ms以上である、実施形態130乃至132のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態134]
複数のパルス列は、少なくとも第1パルス列と、それに続く第2パルス列とを含み、第1パルス列内の電気パルスは、第2パルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態130乃至133のいずれか1つに記載の装置。
複数のパルス列は、少なくとも第1パルス列と、それに続く第2パルス列とを含み、第1パルス列内の電気パルスは、第2パルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、実施形態130乃至133のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態135]
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の方法。
脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態136]
、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、強直性電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の装置。
、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、強直性電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至129のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態137]
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備える、実施形態63乃至136のいずれか1つに記載の装置。
2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備える、実施形態63乃至136のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態138]
神経カフが、脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状神経カフである、実施形態137に記載の装置。
神経カフが、脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状神経カフである、実施形態137に記載の装置。
[実施形態139]
神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、実施形態63乃至138のいずれか1つに記載の装置。
神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、実施形態63乃至138のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態140]
本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置される、実施形態139に記載の装置。
本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置される、実施形態139に記載の装置。
[実施形態141]
無線通信システムをさらに備える、実施形態63乃至140のいずれか1つに記載の装置。
無線通信システムをさらに備える、実施形態63乃至140のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態142]
超音波を受信し、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する
ように構成される超音波変換器を備える、実施形態63乃至141のいずれか1つに記載の装置。
超音波を受信し、
超音波からのエネルギーを装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する
ように構成される超音波変換器を備える、実施形態63乃至141のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態143]
トリガ信号に応答して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至142のいずれか1つに記載の装置。
トリガ信号に応答して脾神経を電気的に刺激するように構成される、実施形態63乃至142のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態144]
トリガ信号に応答して、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至143のいずれか1つに記載の装置。
トリガ信号に応答して、2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、複数の電気パルスを提供するように構成される、実施形態63乃至143のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態145]
トリガ信号が装置によって無線で受信される、実施形態143又は144に記載の装置。
トリガ信号が装置によって無線で受信される、実施形態143又は144に記載の装置。
[実施形態146]
トリガ信号が、装置によって受信された超音波で符号化される、実施形態143乃至145のいずれか1つに記載の装置。
トリガ信号が、装置によって受信された超音波で符号化される、実施形態143乃至145のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態147]
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態143乃至146のいずれか1つに記載の装置。
トリガ信号が脾神経活性に基づく、実施形態143乃至146のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態148]
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態143乃至147のいずれか1つに記載の方法。
トリガ信号が、ベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、実施形態143乃至147のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態149]
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態143乃至148のいずれか1つに記載の方法。
トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、実施形態143乃至148のいずれか1つに記載の方法。
[実施形態150]
生理学的状態を測定するように構成されたセンサを備える、実施形態63乃至149のいずれか1つに記載の装置。
生理学的状態を測定するように構成されたセンサを備える、実施形態63乃至149のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態151]
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態150に記載の方法。
生理学的条件が温度、脈拍数、又は血圧である、実施形態150に記載の方法。
[実施形態152]
脾神経活性をモニターするように構成されている、実施形態63乃至151のいずれか1つに記載の装置。
脾神経活性をモニターするように構成されている、実施形態63乃至151のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態153]
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波を放出するように構成される、実施形態63乃至152のいずれか1つに記載の装置。
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波を放出するように構成される、実施形態63乃至152のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態154]
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波が、外部装置によって受信されるように構成される、実施形態153に記載の装置。
脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波が、外部装置によって受信されるように構成される、実施形態153に記載の装置。
[実施形態155]
後方散乱波が、装置の状態、又は装置によって放出された1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、実施形態153又は154に記載の装置。
後方散乱波が、装置の状態、又は装置によって放出された1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、実施形態153又は154に記載の装置。
[実施形態156]
後方散乱波が超音波後方散乱波である、実施形態153乃至155のいずれか1つに記載の装置。
後方散乱波が超音波後方散乱波である、実施形態153乃至155のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態157]
埋め込まれた装置が、約5mm3以下の体積を有する、実施形態62乃至156のいずれか1つに記載の装置。
埋め込まれた装置が、約5mm3以下の体積を有する、実施形態62乃至156のいずれか1つに記載の装置。
[実施形態158]
実施形態62乃至157のいずれか1つに記載の装置と、装置に無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステム。
実施形態62乃至157のいずれか1つに記載の装置と、装置に無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステム。
[実施例]
本出願は、以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解され得る。以下の実施例は、出願をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の例を本明細書に示し説明したが、そのような例が単なる例として提供されることは明らかだろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された例の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
本出願は、以下の非限定的な実施例を参照することによって、より良く理解され得る。以下の実施例は、出願をより完全に説明するために提示され、本出願の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本出願の特定の例を本明細書に示し説明したが、そのような例が単なる例として提供されることは明らかだろう。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に想起されてもよい。本明細書に記載された方法を実施する際に、本明細書に記載された例の様々な代替形態が採用されてもよいことは理解されたい。
[実施例1:免疫系を調整する脾神経の刺激]
この実施例では、脾神経刺激は、リポ多糖類(LPS)の静脈内注入によってトリガされる急性免疫チャレンジに対する炎症応答を低減させるための方法として使用された。体重がおよそ250~400グラムである成体の雌雄のルイス・ラットは、MAのウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社から調達した。ラットを12時間の光/暗サイクルでペアで飼育し、自由に給餌した。すべての実験は、地域の動物実験委員会のガイドラインに従って行われた。
この実施例では、脾神経刺激は、リポ多糖類(LPS)の静脈内注入によってトリガされる急性免疫チャレンジに対する炎症応答を低減させるための方法として使用された。体重がおよそ250~400グラムである成体の雌雄のルイス・ラットは、MAのウィルミントンにあるチャールズ・リバー・ラボラトリーズ社から調達した。ラットを12時間の光/暗サイクルでペアで飼育し、自由に給餌した。すべての実験は、地域の動物実験委員会のガイドラインに従って行われた。
動物を、デジタル気化器(Kent Scientific、Torrington、CT)を使用して純酸素と混合したイソフルランガスを用いて完全に麻酔した。動物を仰臥位に置き、中心温度をモニターし赤外線加熱パッドを制御するために直腸体温計を挿入し、酸素飽和度をモニターするためにパルスオキシメーター(Kent Scientific、Torrington、CT)を右前足にクリップした。左側側面と腹部との毛皮を刈り込んだ。左大腿動脈及び静脈は、医療グレードのマイクロウレタンチューブ(Scientific Commodities、Inc.、Lake Havasu City、AZ)を使用してカテーテル処理され、ブタ腸粘膜由来の50U/mlヘパリンナトリウム溶液(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)でカテーテルを固定した。動脈圧波形を取り込むために、動脈ラインを圧力変換器(Stoelting、Wood Dale、IL)に接続し、静脈ラインを、後の工程における注入及び回収点として使用した。
腹腔へのアクセスを得るために正中開腹術を施行した。脾神経血管束を同定し、腹腔動脈からの近位起始部と、脾門部に入る前に動脈が分岐する遠位点の間で区域を選択した。動脈のおよそ3mmの断片を、その付随する脾神経枝と共に静脈及び周囲組織から穏やかに単離し、1mm間隔で位置づけられた3×50μm幅の白金電極(Microprobes、Inc.、Gaithersburg、MD)を包含する神経カフに入れた。3mm×3mmの正方形の0.004インチの白金シートから作成された特注の対電極を、カフから数ミリメートル離れて膵臓組織と接触して近くに位置づけた。最後に、Ag/Clペレット接地電極(WPI、Sarasota、FL)を腹腔内に位置づけた。
神経カフ電極が脾神経と電気的に接触していることを検証するために、カフの3つの電極及び接地電極は、疑似三極構成で差動増幅器(A-Mシステム、Sequim、WA)に接続された。信号を1000倍に増幅し、100Hzと5kHzの間で帯域通過フィルタをかけ、デジタルオシロスコープ(Tektronix、Beaverton、OR)で見た。自発的交感神経活性の存在は、カフが正しく位置づけられており、外科手技によって神経が損傷されていなかったことを示す指標として用いられた。手技の次の段階に進む前に、安定な神経活性を15分間モニターした。
適切な電極配置の検証に続いて、定電流絶縁パルス刺激器(A-M Systems、Sequim、WA)を使用して脾神経を刺激した。刺激装置の正端子を対電極に接続し、負端子を神経カフの中央電極に接続した。パルスは、以下のパラメータ、300μsパルス長(150μsカソード相、60μs位相間隔、150μsアノード相)、1mAと1.8mAとの間のパルス振幅、及び20分間にわたる5Hzの平均周波数で、を有する単極のカソード第1の二相方形波パルスであった。合計27匹のラットは刺激パルスを受け(23匹のラットは強直性5Hzパルスを受け、4匹のラットは平均周波数5Hzの滞留時間によって分離されたパルス列を有する「バースト」シミュレーションを受けた)、24匹のラットは刺激パルスを受けなかった(コントロール)。
先天性免疫反応をトリガするために、E. coli由来の致死量未満のリポ多糖(LPS)(Sigma-Aldrich、St.Louis、MO)を、刺激の終了の10分後に、500μlの生理食塩水ボーラス中に60μg/kgの濃度で静脈カテーテルを通して注入した。LPSは、-20℃で凍結した1mg/mlアリコートから毎日新鮮に調製した。
約200μlの血液を、以下の間隔、15分間の自然記録期間の終了に対応し、刺激の開始の直前である「ベースライン」、次いで、LPSの注入の45、90、135、及び180分後で、静脈カテーテルから採取した。血液を室温で30分間凝固させ、次いで20分間遠心分離し、その後、血清を直ちに抽出し、さらなる分析まで-20℃で凍結した。
血清サイトカイン(TNF-α及びIL-1β)レベルは、製造業者の指示に従って定量的ELISAキット(R&Dシステム、Minneapolis、MN)を使用して決定した。蛍光吸収は、96ウェルプレートリーダ(Thermo-Fisher Scientific、Waltham、MA)を使用して測定した。4パラメーターロジスティック回帰曲線が、製造業者によって供給された既知の標準サンプルに曲線を適合させることによって、サンプル中のサイトカイン濃度を計算するために使用された。
各サンプルにおいて測定されたTNF-α及びIL-1βの血清濃度を、LPS注入の開始に対して、それぞれ図14A及び図14Bに示す。図14Bでは、より低い振幅の刺激はIL-1βレベルに影響を及ぼさないように見えたので、1.5mAと1.8mAとの間の強直性刺激パルスを受けた動物のみが示されている。両コホートのTNF-α血清濃度はLPS投与に続いて約90分でピークに達した。免疫抑制神経刺激は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットの血清濃度と比較して、ピークTNF-α血清濃度の大幅な減少をもたらした(それぞれ3872pg/ml対1424pg/ml)。免疫抑制神経刺激を受けたラットのIL-1β血清濃度は、免疫抑制神経刺激を受けなかったラットのIL-1β血清濃度よりも低かった(180分後、それぞれ292pg/ml対296pg/ml)が、IL-1β血清濃度は180分の実験の間、増加し続けた。
強直性5Hz電気パルスを受けた23匹のラットについて、さらなる分析を行った。44匹の追加のコントロールラットについてもデータを収集した(合計n=68)。ラットのこの選択のために各サンプルにおいて測定されたTNF-αの血清濃度を、LPS注入の開始と比較して図14Cに示す。両コホートのTNF-α血清濃度はLPS投与に続いて約90分でピークに達した。免疫抑制神経刺激は、免疫抑制神経を受けなかったラットの血清濃度と比較して、ピークTNF-α血清濃度の大幅な減少をもたらした。刺激グループのTNF-αレベルは、45分、90分、135分、及び180分の時点で、偽動物と比較して有意に低かった(P<0.05、スチューデントのT検定)。
[実施例2:脾神経刺激-反応曲線と刺激反応効率]
脾神経における誘発化合物活動電位(CAP)を引き出すための異なる刺激パルスパラメータの有効性をテストするために、脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。2つの約3mmの長さの神経/動脈複合体が電極配置のために同定される。近位位置は、腹腔動脈からの脾神経及び動脈の分岐点のすぐ遠位になるように選択した。遠位位置は、脾門に入る前に脾動脈がいくつかの分岐に分裂する点のすぐ近位になるように選択した。これは、神経応答が刺激アーチファクトによって不明瞭にならないであろうことを確実にするために、記録電極と刺激電極との間の距離を最大にするために行われた。近位位置と遠位位置との間の典型的な間隔は、10mmと15mmとの間であった。刺激のためのカフ電極を近位位置に位置づけ、記録のためのカフ電極を遠位位置に位置づけた。様々なパラメータ(パルス長及び/又は振幅)の刺激カソード第1の二相方形波パルスを刺激電極に送出し、誘発されたCAPを測定し、記録電極で記録した。パラメータの各セットについて、測定可能なCAPを(μVで)誘発するために必要な最小振幅パルスを(mAで)決定し、次いで、刺激パルスが神経内の軸索の全てを活性化していたパルス振幅飽和点の増加に伴って、CAPのピークトゥピーク点がもはや成長しなくなるまで、振幅を段階的に増加させることによって、補充曲線を生成した。各パルス振幅レベルについて、脾神経を100のパルスで刺激し、ピークトゥピーク応答を計算するために、これらの100回の試行の平均CAPが使用された。方形電流パルスによって送出される電荷は振幅と持続時間との積であるので、神経から所与の振幅CAPを誘発するために必要な電荷量に関して、パラメータの各セットの効率の直接比較がこのようにして比較され得る。
脾神経における誘発化合物活動電位(CAP)を引き出すための異なる刺激パルスパラメータの有効性をテストするために、脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。2つの約3mmの長さの神経/動脈複合体が電極配置のために同定される。近位位置は、腹腔動脈からの脾神経及び動脈の分岐点のすぐ遠位になるように選択した。遠位位置は、脾門に入る前に脾動脈がいくつかの分岐に分裂する点のすぐ近位になるように選択した。これは、神経応答が刺激アーチファクトによって不明瞭にならないであろうことを確実にするために、記録電極と刺激電極との間の距離を最大にするために行われた。近位位置と遠位位置との間の典型的な間隔は、10mmと15mmとの間であった。刺激のためのカフ電極を近位位置に位置づけ、記録のためのカフ電極を遠位位置に位置づけた。様々なパラメータ(パルス長及び/又は振幅)の刺激カソード第1の二相方形波パルスを刺激電極に送出し、誘発されたCAPを測定し、記録電極で記録した。パラメータの各セットについて、測定可能なCAPを(μVで)誘発するために必要な最小振幅パルスを(mAで)決定し、次いで、刺激パルスが神経内の軸索の全てを活性化していたパルス振幅飽和点の増加に伴って、CAPのピークトゥピーク点がもはや成長しなくなるまで、振幅を段階的に増加させることによって、補充曲線を生成した。各パルス振幅レベルについて、脾神経を100のパルスで刺激し、ピークトゥピーク応答を計算するために、これらの100回の試行の平均CAPが使用された。方形電流パルスによって送出される電荷は振幅と持続時間との積であるので、神経から所与の振幅CAPを誘発するために必要な電荷量に関して、パラメータの各セットの効率の直接比較がこのようにして比較され得る。
異なるパルス幅が異なる充電効率を有するかどうかを決定するために、様々なパルス幅に対する電荷送出の関数として誘発された脾神経応答の振幅をプロットする補充曲線を生成した。所与のパルス振幅に対して、より長いパルスは、脾神経からより大きな複合活動電位(CAP)を引き出すことが見出された。50μAから2.5mAの範囲の変動振幅の200μs、400μs、1ms、又は2ms(カソード相とアノード相の間で、60μsの位相間隔で均等に分割)のカソード第1の二相方形波パルスを刺激電極で送出し、誘発CAPを記録電極で測定及び記録した。所与のパルス振幅について、より長いパルスは、脾神経からより大きなCAPを引き出した(例示的な結果については図15Aを参照のこと)。しかしながら、所与のパルスで注入された全電荷の関数として誘発応答をプロットすることによって、検出された信号におけるより大きなピークトゥピーク誘発応答によって決定されるように、200μsパルスがより長いパルス幅より優れていることがわかる。例示的な結果については図15Bを参照されたい。したがって、刺激パルスの送出は、より短いパルス幅を使用してより効率的である。図15A及び図15Bに示される結果は、それぞれ単一の動物から得られたが、異なるパルス長及び/又は振幅で異なる動物について同様の結果が観察された。
200μsのパルス長を有する刺激パルスについて、脾神経応答を引き出すためのパルス振幅閾値は、およそ1mAであり、およそ1.8mAで飽和し、より大きな振幅パルスは誘発応答に関して減少するリターンを生成した。
[実施例3:サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス長]
脾神経刺激パルス長が脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、300μs(n=7)又は1msパルス長(n=4)(カソード相とアノード相の間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)を使用して、5パルス/秒(5Hz)で印加された1.8mAのカソード第1の二相方形波パルスの列を使用して20分間刺激し、その後、10分間休止し、続いてラットに、免疫応答を誘発させるために、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中の60μg/kgのLPSを注入した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いて0分、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図16に示す。1.8mAパルス振幅を用いた刺激は、200μsパルス長で送出された場合、LPSチャレンジ後のTNF-α放出を減少させるのに有効であったが、1msパルス長を使用した場合には有効ではなかった。したがって、パルス長は、必要な電力を低減するために、及び有効な刺激を生成するために選択された。
脾神経刺激パルス長が脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、300μs(n=7)又は1msパルス長(n=4)(カソード相とアノード相の間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)を使用して、5パルス/秒(5Hz)で印加された1.8mAのカソード第1の二相方形波パルスの列を使用して20分間刺激し、その後、10分間休止し、続いてラットに、免疫応答を誘発させるために、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中の60μg/kgのLPSを注入した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いて0分、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図16に示す。1.8mAパルス振幅を用いた刺激は、200μsパルス長で送出された場合、LPSチャレンジ後のTNF-α放出を減少させるのに有効であったが、1msパルス長を使用した場合には有効ではなかった。したがって、パルス長は、必要な電力を低減するために、及び有効な刺激を生成するために選択された。
[実施例4:サイトカイン放出の調整のための脾神経刺激パルス振幅]
脾神経刺激パルス振幅が脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、10分間安静の前に750μA(n=5)、1.0mA(n=4)、1.5mA(n=2)又は1.8mA(n=7)の振幅を使用して、5パルス/秒(5Hz)で印加された300μsの(カソード相とアノード相の間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)カソード第1の二相方形波パルスの列を用いて20分間刺激し、その後10分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中の60μg/kgのLPSを注入した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いて0分、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図17Aに示す。LPS注入後の血清TNF-αレベルを減少させるのに全てのパルス振幅が有効であり、1mA以上の電流が最も有効なTNF-α減少を生じた。
脾神経刺激パルス振幅が脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、ラットのコホートにおいて一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。ラットの脾神経を、10分間安静の前に750μA(n=5)、1.0mA(n=4)、1.5mA(n=2)又は1.8mA(n=7)の振幅を使用して、5パルス/秒(5Hz)で印加された300μsの(カソード相とアノード相の間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)カソード第1の二相方形波パルスの列を用いて20分間刺激し、その後10分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中の60μg/kgのLPSを注入した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いて0分、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図17Aに示す。LPS注入後の血清TNF-αレベルを減少させるのに全てのパルス振幅が有効であり、1mA以上の電流が最も有効なTNF-α減少を生じた。
750μAパルスを使用して刺激されている4匹の追加のラット(合計n=9)、1.0mAパルスを使用して刺激されている2匹の追加のラット(合計n=6)、及び追加の44匹のコントロールラット(合計n=6)を用いて、同じプロトコルを使用して追加のデータを収集した。LPS注入の90分後の血清TNF-αレベルを、無刺激(コントロール)動物と比較して、図17Bに示す。1.5mAパルスを使用して刺激した動物のデータは、コホートサイズが小さいため、図17Bから省略した。より高い振幅のパルスはより低い振幅のパルスよりもTNF-αレベルを減少させる際により効果的であり、この効果の強度が、変化したパルス振幅で変調され得ることを実証している。
[実施例5:サイトカイン放出増加又は減少のための脾神経刺激]
刺激パラメータ(例えば、パルス周波数及び/又はパルス極性)を変更することによってサイトカインレベル(例えば、TNF-αレベル)を増加させることもできることを実証するために、実験も行った。本実験では、LPSの静脈注入によってトリガされた急性免疫攻撃に対する炎症応答を増加させる方法として、脾神経刺激を用いた。ラットのコホートに、実施例1に記載したように、脾神経血管束の周囲にカフを配置することにより、脾神経刺激電極カフを埋め込んだ。ラットの脾神経を、300μsのパルス長(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)を使用して(n=8)、30/秒(30Hz)の速度の31.8mAのアノード第1の二相方形波パルスの列を使用して40分間刺激した。刺激期間は、静脈カテーテルを通して生理食塩水の500μlボーラス中の60μg/kgのLPSをラットに注入した10分後に開始した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いてベースライン(LPS投与直前)、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されているように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図18Aに示す。これらのパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いTNF-α濃度を、45分の時点(それぞれ686pg/mlと比較して1536pg/ml)に加え、90分の時点(それぞれ3869pg/mlと比較して7123pg/ml)で有した。これらのデータは、脾神経刺激が免疫応答を増強する可能性を実証している。
刺激パラメータ(例えば、パルス周波数及び/又はパルス極性)を変更することによってサイトカインレベル(例えば、TNF-αレベル)を増加させることもできることを実証するために、実験も行った。本実験では、LPSの静脈注入によってトリガされた急性免疫攻撃に対する炎症応答を増加させる方法として、脾神経刺激を用いた。ラットのコホートに、実施例1に記載したように、脾神経血管束の周囲にカフを配置することにより、脾神経刺激電極カフを埋め込んだ。ラットの脾神経を、300μsのパルス長(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)を使用して(n=8)、30/秒(30Hz)の速度の31.8mAのアノード第1の二相方形波パルスの列を使用して40分間刺激した。刺激期間は、静脈カテーテルを通して生理食塩水の500μlボーラス中の60μg/kgのLPSをラットに注入した10分後に開始した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いてベースライン(LPS投与直前)、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されているように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図18Aに示す。これらのパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いTNF-α濃度を、45分の時点(それぞれ686pg/mlと比較して1536pg/ml)に加え、90分の時点(それぞれ3869pg/mlと比較して7123pg/ml)で有した。これらのデータは、脾神経刺激が免疫応答を増強する可能性を実証している。
追加の6匹のラットについてのデータを、上記のプロトコルを用いて収集した(合計n=14)。比較のために、第2のコホートを、300μsのパルス長(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する、n=22)を使用して、5/秒(5Hz)の速度の31.8mAのカソード第1の二相方形波パルスの列を使用して20分間刺激した。このグループの刺激期間は、60μg/kgのLPSをラットに注入する10分前に開始した。追加のコントロール動物についてのデータも収集した(合計n=68)。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図18Bに示す。30Hzパラメーターを使用して脾神経刺激を受けたラットは、コントロールの動物と比較して有意に高いTNF-α濃度を、45分の時点に加え、90分の時点で有した。対照的に、5Hzパルスパラメータで刺激された動物は、コントロールと比較してTNF-αの血清濃度の減少を示し、45、90及び135分で有意差が生じた。これらのデータは、使用する刺激パラメータの選択に依存して、脾神経刺激が免疫応答を増大させるだけでなく、それらを減少させる可能性を実証している。
[実施例6:サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルスパターン]
脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間(すなわち静止期)を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する強直性刺激パラダイムと比較した。2秒間に送出されるパルスの総数を、研究群間で制御した。
脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間(すなわち静止期)を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する強直性刺激パラダイムと比較した。2秒間に送出されるパルスの総数を、研究群間で制御した。
脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、1.8mAの「バースト」パルス列(10のカソード第1の二相300μsパルス(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)を20Hzで500ms、続いて1.5秒の滞留時間、n=5)又は1.8mAの「強直性」パルス列(連続するカソード第1の二相300μsパルス(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)で5Hz、n=7)で20分間刺激し、その後10分間休止し、続いてラットに、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中の60μg/kgのLPSを注入した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いてベースライン、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図19Aに示す。バーストパターンは強直パターンと比較してTNF-α放出を低減するのに等しく有効であり、したがって、装置が滞留時間中に充電できるように、無線で充電された埋め込み装置を使用して刺激を送出する場合に最適な方法である場合があることが見出された。
追加の16匹の動物についてのデータを、300μsのパルス長(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)(合計n=23)を使用して、5/秒(5Hz)の速度の31.8mAのカソード第1の二相方形波パルスの列を使用して、20分間連続的に刺激する(強直性刺激)ことによって収集した。追加のコントロール動物についてのデータも収集した(合計n=68)。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いてベースライン、45分、90分、及び180分の時点で測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図19Bに示す。これは、バーストパターンが、強直性パターンと比較してTNF-α放出を減少させるために等しく有効であることをさらに確認した。炎症誘発性サイトカインIL-1β(図19C)及びIL-6(図19D)放出に対するバースト刺激の効果もまた、TNF-αを試験するために使用したのと同じ血清サンプルを使用して試験した。TNF-αとは異なり、IL-1β及びIL-6のレベルは、初期の時点で偽レベルよりも有意に増加した。この効果は、強直性刺激パルスを用いて観察されたものとは異なる(図14B参照)。これらのデータは、刺激パターンが種々のサイトカインに同時に差次的に影響を及ぼすために使用され得ることを実証する。
[実施例7:脾神経活性の調整のための脾神経刺激パルス極性]
この実施例では、より低いパルス振幅で脾神経応答をトリガし、したがってエネルギー効率を改善するアノード第1パルスの能力を実証するために、二相パルスの順序を変えた。ラットのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込んだ。近位電極に刺激を送出し、遠位電極でCAPを記録することによって、100μA~2.6mAの範囲の変動振幅の、300μsの長さのアノード又はカソード第1の二相方形波パルス(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)について、補充曲線を生成した。代表的な動物からのデータを図20に示す。各点は、100の誘発応答の平均である。CAPを引き出すための閾値は、その閾値及び中間範囲応答ゾーンにおけるアノード第1パルスについてより低く、アノード第1パルスがカソード第1パルスより少ない電流でCAP応答をトリガすることができることを実証した。
この実施例では、より低いパルス振幅で脾神経応答をトリガし、したがってエネルギー効率を改善するアノード第1パルスの能力を実証するために、二相パルスの順序を変えた。ラットのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込んだ。近位電極に刺激を送出し、遠位電極でCAPを記録することによって、100μA~2.6mAの範囲の変動振幅の、300μsの長さのアノード又はカソード第1の二相方形波パルス(カソード相とアノード相との間で均等に分割され、60μsの位相間隔を有する)について、補充曲線を生成した。代表的な動物からのデータを図20に示す。各点は、100の誘発応答の平均である。CAPを引き出すための閾値は、その閾値及び中間範囲応答ゾーンにおけるアノード第1パルスについてより低く、アノード第1パルスがカソード第1パルスより少ない電流でCAP応答をトリガすることができることを実証した。
[実施例8:免疫細胞の抗腫瘍細胞傷害性の測定]
この実施例では、免疫細胞(ナチュラルキラー(NK)及び/又は細胞傷害性T細胞を含む)の細胞傷害活性は、末梢血から及び/又は脾臓から単離された細胞を使用して測定される。ラット、マウス、又は他の実験動物のコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性T細胞及びNK細胞の活性を増加させるため、又は細胞傷害性T細胞及びNK細胞の活性を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する(コントロール動物に対しては刺激しない)。末梢血サンプルを、刺激前、刺激後、並びに動物を屠殺する及び/又は脾臓を摘出する前に、動物から採取する。
この実施例では、免疫細胞(ナチュラルキラー(NK)及び/又は細胞傷害性T細胞を含む)の細胞傷害活性は、末梢血から及び/又は脾臓から単離された細胞を使用して測定される。ラット、マウス、又は他の実験動物のコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性T細胞及びNK細胞の活性を増加させるため、又は細胞傷害性T細胞及びNK細胞の活性を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する(コントロール動物に対しては刺激しない)。末梢血サンプルを、刺激前、刺激後、並びに動物を屠殺する及び/又は脾臓を摘出する前に、動物から採取する。
末梢血では、密度勾配遠心分離を用いて白血球を単離する。脾臓をホモジナイズし、密度勾配遠心分離によって白血球を単離する前に、溶解緩衝液(例えば、塩化アンモニウム-カリウム緩衝液)を使用してRBCを溶解することによって脾臓からの白血球を単離する。白血球画分は、ナイロンウールカラム中での1時間のインキュベーションを用いてB細胞を枯渇させる。得られたフロースルー懸濁液はT細胞及びNK細胞を含有し、アッセイの残りの工程に使用される。必要に応じて、NK細胞及びT細胞は、磁気細胞選別手順を使用して、この懸濁液から個別に精製することができる。この工程の間、磁気ビーズに共有結合した抗体で不要な細胞が標識されるネガティブ選択を使用することができる。次いで、この細胞懸濁液を、不要な細胞を結合する磁気カラムに通し、目的の細胞(すなわち、T細胞及び/又はNK細胞)を自由に流し、そして収集する。
培養YAC-1リンパ腫細胞を、アッセイの日にそれらが指数増殖期にあることを確実にするため、アッセイの前日に継代することにより調製する。YAC-1細胞(「標的」細胞)並びに単離された免疫細胞(「エフェクター」細胞)を、異なるエフェクター:標的比、10:1、20:1、40:1、及び100:1で4時間同時インキュベートする。培養後、市販の細胞毒性試験キット(例えば、51クロム放出キット又はLDH放出キット)を使用して、製造者の説明書に従って細胞毒性を測定する。次いで、標的細胞溶解の量を、コントロール条件と刺激条件との間で比較することができる。
[実施例9:循環末梢免疫細胞レベルの測定]
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性T細胞及びNK細胞の循環を増加させるため、又は細胞傷害性T細胞及びNK細胞の循環を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する(コントロール動物に対しては刺激しない)。新鮮な全血を、神経刺激の前及び20分後までの動物から収集する。
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。細胞傷害性T細胞及びNK細胞の循環を増加させるため、又は細胞傷害性T細胞及びNK細胞の循環を減少させるために、脾神経を電気的に刺激する(コントロール動物に対しては刺激しない)。新鮮な全血を、神経刺激の前及び20分後までの動物から収集する。
刺激の影響の大きさを決定するため、刺激前と刺激後のサンプルで、循環NK、T細胞、細胞傷害性T細胞のレベルを比較する。サンプルあたり少なくとも100μLの全血を抗凝固剤チューブに収集する。NK細胞(CD335)、T細胞(CD3)及び細胞傷害性T細胞(CD8a)に対する蛍光抗体を全血サンプルに添加し、室温で20~30分間インキュベートする。インキュベーション後、赤血球溶解を、RBC溶解緩衝液(例えば、塩化アンモニウム-カリウム緩衝液)を使用して5~10分間果たす。次いで、10mLのPBSを添加して反応を停止させ、細胞を遠心分離によってペレット化し、2mLのFCS緩衝液に再懸濁する。血球計を用いて懸濁液の細胞密度を測定する。細胞を再度遠心分離によりペレット化し、次いで1×107細胞/mLの濃度でFCS緩衝液に再懸濁する。最後に、7AADを添加してアポトーシス細胞を標識する。次いで、この懸濁液をフローサイトメーターに通して、全細胞集団中の各標識細胞型のパーセンテージを決定する。
[実施例10:多重サイトカイン/ケモカイン測定]
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。血清を神経刺激の前後の動物から収集し、サイトカイン/ケモカインレベルを決定するために市販のマルチプレックスアッセイで使用する(例えば、Bio-plex(登録商標)200 Luminex Suspension Array Analyzerによって読み取られる、Bio-plex Pro(商標)Rat Cytokine 23-Plex Assay(Bio-Rad)であり、これは、IL-12(p70)、IL-13、IL-17A、IL-18、M-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-3α、RANTES、TNF-α、VEGF、G-CSF、GM-CSF、GO/KC、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、及びIL-10のレベルを決定するために使用される)。相対レベルは、刺激前及び刺激後の条件において比較される。腫瘍学的治療に特に関心の高いサイトカイン及びケモカインは、抗癌活性を有するナチュラルキラー細胞の活性化因子であるIL-2と、腫瘍における血管系増殖の刺激因子であるVEGFと、活性化NK細胞によって分泌されるIFN-γと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する炎症誘発性サイトカインであることがそれぞれ知られているTNFα、IL-6及びIL-1βと、化学療法治療後の白血球の回復を刺激可能なG-CSFと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する抗炎症性サイトカインであるIL-10とを含む。
マウスのコホートにおいて、脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。血清を神経刺激の前後の動物から収集し、サイトカイン/ケモカインレベルを決定するために市販のマルチプレックスアッセイで使用する(例えば、Bio-plex(登録商標)200 Luminex Suspension Array Analyzerによって読み取られる、Bio-plex Pro(商標)Rat Cytokine 23-Plex Assay(Bio-Rad)であり、これは、IL-12(p70)、IL-13、IL-17A、IL-18、M-CSF、MCP-1、MIP-1α、MIP-3α、RANTES、TNF-α、VEGF、G-CSF、GM-CSF、GO/KC、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、及びIL-10のレベルを決定するために使用される)。相対レベルは、刺激前及び刺激後の条件において比較される。腫瘍学的治療に特に関心の高いサイトカイン及びケモカインは、抗癌活性を有するナチュラルキラー細胞の活性化因子であるIL-2と、腫瘍における血管系増殖の刺激因子であるVEGFと、活性化NK細胞によって分泌されるIFN-γと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する炎症誘発性サイトカインであることがそれぞれ知られているTNFα、IL-6及びIL-1βと、化学療法治療後の白血球の回復を刺激可能なG-CSFと、炎症誘発性表現型に感受性を示す癌に関連性を有する抗炎症性サイトカインであるIL-10とを含む。
[実施例11:インビボ腫瘍のモニター]
マウスの2つのコホートは、以下の手順のために使用されるだろう。脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。この電極は、マウスの腹腔内に配置される埋め込み可能なパルス発生器に接続される。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与える。回復期間の後、癌細胞(YAC-1細胞又はMC38細胞など)を、動物の脇腹の近くに皮下注射し、そして一定期間増殖させる。腫瘍細胞移植後の所定の間隔で、マウスの1つのコホートを、埋め込み可能なパルス発生器を活性化させることにより、毎日脾神経刺激に供する。このパルス発生器は、NK細胞及び細胞傷害性T細胞活性を増加させるように設計された刺激を送出するように予めプログラムされる。第2のコホート(コントロール)は第1のコホートと同様に処理されるが、パルス発生器が非アクティブのままである。このプロトコルは、両方のコホートにおいて一定期間の間継続する。さらに、動物はこの期間中に血液サンプリングを受け、血清サンプルがサイトカイン濃度を測定するよう試験される。この期間の終了時、動物を屠殺し、埋め込んだ腫瘍を切除する。腫瘍を測定し秤量して、それらのサイズ及び質量を決定する。腫瘍増殖の差を評価するため、刺激コホートから摘出した腫瘍のサイズをコントロールコホートから摘出した腫瘍のサイズと比較する。
マウスの2つのコホートは、以下の手順のために使用されるだろう。脾神経血管束を露出させ、一対のカフ電極を、実施例2に記載されるように神経/動脈複合体上に埋め込む。この電極は、マウスの腹腔内に配置される埋め込み可能なパルス発生器に接続される。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与える。回復期間の後、癌細胞(YAC-1細胞又はMC38細胞など)を、動物の脇腹の近くに皮下注射し、そして一定期間増殖させる。腫瘍細胞移植後の所定の間隔で、マウスの1つのコホートを、埋め込み可能なパルス発生器を活性化させることにより、毎日脾神経刺激に供する。このパルス発生器は、NK細胞及び細胞傷害性T細胞活性を増加させるように設計された刺激を送出するように予めプログラムされる。第2のコホート(コントロール)は第1のコホートと同様に処理されるが、パルス発生器が非アクティブのままである。このプロトコルは、両方のコホートにおいて一定期間の間継続する。さらに、動物はこの期間中に血液サンプリングを受け、血清サンプルがサイトカイン濃度を測定するよう試験される。この期間の終了時、動物を屠殺し、埋め込んだ腫瘍を切除する。腫瘍を測定し秤量して、それらのサイズ及び質量を決定する。腫瘍増殖の差を評価するため、刺激コホートから摘出した腫瘍のサイズをコントロールコホートから摘出した腫瘍のサイズと比較する。
[実施例12:脾神経刺激後の循環末梢免疫細胞レベルの測定]
脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、30Hzで30秒間、300μsの持続時間(60μsの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される)のカソード第1の二相方形波パルスからなる3mAの「バースト」パルス列(20分間継続する30秒の滞留時間(n=14)が続く)を用いて、又は同一のパルスからなる3mAの「強直」パルス列であるが、5/秒の連続速度(強直性 5Hz、n=35)で20分間繰り返すパルス列を用いて刺激した。LPS又は他の物質は注入しなかった。コントロールのコホート(n=38)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。新鮮な全血を、神経刺激の前及び120分後までのいくつかの時間ビンにおいて、動物から収集した。
脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。脾神経を、30Hzで30秒間、300μsの持続時間(60μsの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される)のカソード第1の二相方形波パルスからなる3mAの「バースト」パルス列(20分間継続する30秒の滞留時間(n=14)が続く)を用いて、又は同一のパルスからなる3mAの「強直」パルス列であるが、5/秒の連続速度(強直性 5Hz、n=35)で20分間繰り返すパルス列を用いて刺激した。LPS又は他の物質は注入しなかった。コントロールのコホート(n=38)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。新鮮な全血を、神経刺激の前及び120分後までのいくつかの時間ビンにおいて、動物から収集した。
刺激の効果の大きさを決定するため、刺激前と刺激後に採取したサンプルで、循環ナチュラルキラー(NK)細胞及び細胞傷害性T細胞のレベルを比較した。サンプルあたり少なくとも100μLの全血を抗凝固剤チューブに収集した。NK細胞(CD335)、T細胞(CD3)及び細胞傷害性T細胞(CD8a)に対する蛍光抗体を全血サンプルに添加し、室温で20~30分間インキュベートした。インキュベーション後、赤血球溶解を、RBC溶解緩衝液(例えば、塩化アンモニウム-カリウム緩衝液)を使用して10~20分間果たした。次いで、10mLのPBSを添加して反応を停止させ、細胞を遠心分離によってペレット化し、2mLのFCS緩衝液に再懸濁した。血球計を用いて懸濁液の細胞密度を測定した。細胞を再度遠心分離によりペレット化し、次いで1×107細胞/mLの濃度でFCS緩衝液に再懸濁した。最後に、色素を添加してアポトーシス細胞を標識した。次いで、この懸濁液をフローサイトメーターに通して、全細胞集団中の各標識細胞型のパーセンテージを決定した。
強直性5Hz刺激は、刺激前の時点と比較して末梢NK細胞のレベル(リンパ球のパーセントとして測定)を増加させた。これらの効果は、図21Aに示すように、50分及び80分の時点で偽動物において有意であった。バースト刺激を用いて治療した動物はNK細胞のより強い放出を示し、これは、15、35、50、80、及び120分の時点で偽レベルにおいて有意であった。さらに、強直性刺激は、偽刺激と比較して、35、80、及び120分の時点で細胞傷害性T細胞のレベルを減少させた(図21B)。この効果は、バースト刺激を用いて治療した動物では観察されなかった。これらのデータは、脾神経刺激がナチュラルキラー細胞の細胞増多を誘導し、細胞傷害性T細胞の細胞増多を阻害することができることと、パターン化された刺激は、強直性刺激と比較してこれらの効果を調節することができることとを実証している。
[実施例13:マウスの腫瘍増殖に及ぼす脾神経刺激の影響]
マウスの3つのコホートをこの実施例のために使用した。2つのコホート(刺激及び偽)について、脾神経血管束を無菌技術を使用して露出させ、1対のワイヤ電極は腹腔に(実施例1に記載されるように、1つは神経/動脈複合体上に)埋め込み、第2の電極は近くに配置したが、特定の構造には固定しなかった。この電極は、電極のためのコネクタを外部化した、埋め込まれた背側台座に接続された。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与えた。2~4日間の回復期間後、CT26結腸癌細胞を動物の脇腹近くに皮下注射した。この時、第3のナイーブ型コホート(コントロール)にも腫瘍細胞を注入した。腫瘍細胞移植の1日後から、マウスの最初のコホート(刺激、n=11)を、電極をパルス発生器に接続することにより、毎日脾神経刺激に供した。パルス発生器は、1.8mAの「強直性」パルス列(連続するカソード第一の二相300μsパルス(60μsの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される))を5Hzで20分間送出するようにプログラムされた。移植を用いた第2コホート(偽、n=14)は第1コホートと同様の方法で処理されるが、パルス発生器は一度もアクティブにならなかった。最終コホート(コントロール、n=34)は処理しなかった。このプロトコルを、全てのコホートにおいて16日間継続し、その間、腫瘍体積を決定するために、デジタルカリパスを使用して腫瘍サイズを2軸で測定した。偽グループグループとコントロールグループとの間で腫瘍増殖に有意差はなかったが、刺激グループの腫瘍はよりゆっくり増殖した。全体として、この効果は、個々の13日目、14日目、及び15日目に有意であった(図22A、*はp値<0.05を示す)。指数増殖曲線を、3つのコホートについてすべての日にわたるデータを使用して計算した(図22B)。これらの指数関数的適合からの95%信頼区間(図22C)を使用して、偽グループとコントロールグループとの間に有意差は観察されなかったが、より遅い腫瘍増殖を示した刺激グループについて有意な効果が存在した。これらのデータは、毎日の脾神経刺激がマウスにおける固形腫瘍の成長速度を低下させることができることを実証する。
マウスの3つのコホートをこの実施例のために使用した。2つのコホート(刺激及び偽)について、脾神経血管束を無菌技術を使用して露出させ、1対のワイヤ電極は腹腔に(実施例1に記載されるように、1つは神経/動脈複合体上に)埋め込み、第2の電極は近くに配置したが、特定の構造には固定しなかった。この電極は、電極のためのコネクタを外部化した、埋め込まれた背側台座に接続された。次に、創傷を縫合糸で閉じ、動物に回復の時間を与えた。2~4日間の回復期間後、CT26結腸癌細胞を動物の脇腹近くに皮下注射した。この時、第3のナイーブ型コホート(コントロール)にも腫瘍細胞を注入した。腫瘍細胞移植の1日後から、マウスの最初のコホート(刺激、n=11)を、電極をパルス発生器に接続することにより、毎日脾神経刺激に供した。パルス発生器は、1.8mAの「強直性」パルス列(連続するカソード第一の二相300μsパルス(60μsの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される))を5Hzで20分間送出するようにプログラムされた。移植を用いた第2コホート(偽、n=14)は第1コホートと同様の方法で処理されるが、パルス発生器は一度もアクティブにならなかった。最終コホート(コントロール、n=34)は処理しなかった。このプロトコルを、全てのコホートにおいて16日間継続し、その間、腫瘍体積を決定するために、デジタルカリパスを使用して腫瘍サイズを2軸で測定した。偽グループグループとコントロールグループとの間で腫瘍増殖に有意差はなかったが、刺激グループの腫瘍はよりゆっくり増殖した。全体として、この効果は、個々の13日目、14日目、及び15日目に有意であった(図22A、*はp値<0.05を示す)。指数増殖曲線を、3つのコホートについてすべての日にわたるデータを使用して計算した(図22B)。これらの指数関数的適合からの95%信頼区間(図22C)を使用して、偽グループとコントロールグループとの間に有意差は観察されなかったが、より遅い腫瘍増殖を示した刺激グループについて有意な効果が存在した。これらのデータは、毎日の脾神経刺激がマウスにおける固形腫瘍の成長速度を低下させることができることを実証する。
[実施例14:脾神経刺激が人間のサイトカイン産生及び循環NK細胞レベルに及ぼす影響]
ヒト患者10例の1コホートを以下の例で検討した。全患者が、腫瘍切除術の一環として開腹術が施行されていた。開腹後だが腫瘍切除に先立って、脾臓神経刺激を行った。サイトカインレベルをアッセイするために、以下の時点で、すなわち開腹後だが刺激に先立って、刺激直後に(t=0)、並びに刺激後60分及び120分(t=60及びt=120)に、血液サンプルを採取した。腹腔にアクセスした後に刺激電極を配置するため、外科チームは腹腔動脈からの分岐点の近くの近位脾神経血管束(脾動脈及び関連神経)の2cm以下のセグメントを分離した。個々の神経はサイズが小さいため、また神経損傷のリスクを回避するために、それ以上分離されなかった。浮動対向電極を有する2つの特注設計の4極神経カフ(Cortec Neuro GMBH)を、分離した脾動脈に沿って連続的に配置した。
ヒト患者10例の1コホートを以下の例で検討した。全患者が、腫瘍切除術の一環として開腹術が施行されていた。開腹後だが腫瘍切除に先立って、脾臓神経刺激を行った。サイトカインレベルをアッセイするために、以下の時点で、すなわち開腹後だが刺激に先立って、刺激直後に(t=0)、並びに刺激後60分及び120分(t=60及びt=120)に、血液サンプルを採取した。腹腔にアクセスした後に刺激電極を配置するため、外科チームは腹腔動脈からの分岐点の近くの近位脾神経血管束(脾動脈及び関連神経)の2cm以下のセグメントを分離した。個々の神経はサイズが小さいため、また神経損傷のリスクを回避するために、それ以上分離されなかった。浮動対向電極を有する2つの特注設計の4極神経カフ(Cortec Neuro GMBH)を、分離した脾動脈に沿って連続的に配置した。
一度カフが配置されると、様々な振幅で誘発された脾神経応答の存在を検出するように設計された固定刺激プロトコルが開始された。近位のカフでは、1相あたり150μsの持続時間、及び5Hzの周波数で100μsの位相間隔を有する二相パルスが送出された。刺激の第1の位相の間、パルスは、1つのセットの開始から次のセットの開始までの24秒周期で、30パルスの8セット(パルス列)で送出された。30パルスの各セット内で、パルス振幅を固定し、セット間で単調に増加させ、最初のセットでは30パルスを1mAで開始し、次いで次のセットでは30パルスを2mAで開始し、最後のセットでは30パルスを8mAで終了した。この間、遠位のカフは、増幅された電圧信号を記録する増幅器に接続された。5分間の休止期間の後、脾神経を、6mA(n=4)又は8mA(n=6)の単一パルス振幅を用いて、5Hzで15分間連続的に再び刺激した(カソード第1、1相あたり150μsの持続時間、100μsの位相間隔を有する二相パルス)。
10例中8例で、脾神経刺激前、刺激中、並びに刺激後に、収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧、心拍数、及びパルス酸素化などのバイタルサインを連続的にモニターした。これらのパラメータに対する刺激の効果を決定するため、各パラメータの平均値を、刺激前15分間、5Hzの連続する強直性刺激中15分間、刺激後15分間にわたって算出した。収縮期血圧(図23A)、平均血圧(図23B)、及び心拍数(図23C)は脾神経刺激の間、わずかであるが統計的に有意な減少を受けたが、一方、拡張期血圧(図23D)及びパルス酸素化(図23E)は有意に変化しなかった。これらの影響は軽度であったことから、脾神経刺激はヒトにおいて危険な心血管系への影響を引き起こさないことが示唆された。
脾神経刺激の終了前及び終了後0分、60分、及び120分に全血サンプルを採取し、血液サンプルを異なる分析のために複数の画分に分割した。
[サイトカイン分析]9/10の患者については、1つの画分は1.0μg/mLのLPSと共に4時間インキュベートし、一方で他の画分は5.0μg/mLのLPSと共に4時間インキュベートした。1人の患者について、血液をわずか0.01μg/mlのLPSと共に4時間インキュベートした。血漿を各血液サンプルから単離し、サイトカインレベルをサンドイッチELISAアッセイを用いて測定した。炎症誘発性サイトカイン(TNF‐α、IL‐6、IL‐1β)のレベルを、1つの抗炎症性サイトカイン(IL‐10)のレベルとともに測定した。この研究設計により、刺激前の血液サンプルによって産生されたサイトカインを刺激後に採取した血液サンプルと比較することにより、被験者内解析が可能となった。1μg/mLのLPSと共にインキュベートした血液サンプルでは、刺激後に全ての炎症誘発性サイトカイン(TNF-α、IL-6、IL-1β)レベルが減少したが(図24A、図24B、及び図24C)、IL-10レベルは増加した(図24D)。これらの効果は、刺激後120分の時点で最も強く、測定されたサイトカインの各々について有意であった。これらのデータは、脾神経刺激がヒト循環免疫細胞において抗炎症状態を誘導することを示唆する。5μg/mlのLPSに対する全血のサイトカイン応答は1μg/mlに対する応答より大きさが大きかったが、サンプル間の相対的効果は有意には異ならなかった。0.01μg/mlのLPSと共にインキュベートしたサンプルについては、サイトカインレベルの最小限の変化のみが検出された。
[ナチュラルキラー細胞分析]最初に、末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll-Paque Plusにおける密度勾配遠心分離を用いて単離した。次いで、PBMCをPBSで洗浄し、次いで、10%DMSOを添加して、ウシ胎仔血清中で-80℃で凍結した。解析の日に、細胞を37℃の水浴中で解凍し、そしてPBMCを再びPBS中で洗浄し、そしてcRPMI(RPMI 1640 + 10% FBS + 1% Pen/Strep + 1% NEAA + 1% NaPyruvate)及び2IU/mL DNnase中に再懸濁した。1時間のインキュベーション後、細胞を再び洗浄し、cRPMIに再懸濁した。細胞をプライミングするために、PBMCを、5ng/mLのIL-15と共に、1mL/ウェルの容量で48ウェルプレート中に106細胞/ウェルでプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした。
刺激前後の異なる時点でサンプリングしたNK細胞の特性を、プライミングしたPBMCを標的細胞株(721.221an EBVトランスフェクトB細胞株)と1:1の比で組み合わせることによって試験した。タンパク質輸送阻害剤モネンシン及びブレフェルジンAを添加する前に、細胞表面マーカーCD107Aに対する抗体を添加し、細胞と共に1時間インキュベートし、さらに6時間インキュベートした。次いで、細胞を、生存色素及び細胞外マーカーCD3、CD14、CD19及びCD56に対する抗体で染色した。最後に、透過化ステップを完了し、続いて細胞内マーカーTNF-α、MIP-1β、及びIFN-γについて染色した。
末梢血中で測定された(フローサイトメトリーを用いた全リンパ球のパーセンテージとしての)NK細胞の個数は、刺激前の時点と比較して、全ての患者について増加した(図25A)。この効果は刺激後1時間及び2時間の時点で有意であり、脾神経刺激がヒト癌患者において循環ナチュラルキラー細胞の増加を誘発することが実証された。さらに、活性化マーカーIFN-γ(図25B)、TNF-α(図25C)、MIP-1β(図25D)、及びCD107a(図25E)を発現するNK細胞の個数を、末梢NK細胞の割合に目的のマーカーを発現する細胞の割合を乗じることによって決定した。試験したすべての活性化マーカーについて、脾神経刺激後に末梢サンプル中の活性化NK細胞数の増加が認められ、刺激後の少なくとも1時点では刺激前サンプルに対して有意な効果が示された。これらのデータは、脾神経刺激がヒト癌患者の末梢血中のアクティブNK細胞数を増加させ得ることを実証する。
[実施例15:サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス及び振幅パターン]
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間(すなわち静止期)を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。加えて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「RC刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する「強直性」刺激パラダイムと比較した。RC刺激中に送出されたパルスの総数は、強直刺激中に送出されたパルスの総数未満であった。
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経の刺激後の被験者の血清TNF-αレベルの調整にどのように影響するかをテストするために、パルス列間の滞留時間(すなわち静止期)を有するラットのコホートにおいて、一連の電気パルスを用いて脾神経を刺激した。加えて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「RC刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。これを、刺激期間を通して定常周波数でパルスを送出する「強直性」刺激パラダイムと比較した。RC刺激中に送出されたパルスの総数は、強直刺激中に送出されたパルスの総数未満であった。
脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第1のグループ(n=13)の脾神経を、平均30パルスの合計8列からなる「RC」パルス列で刺激し、各パルス列を24秒の滞留時間で分離した。第1のパルス列は、3Hzで送出された、30個の連続したカソード第1の二相300μsパルス(60μsの位相間隔で、カソード相とアノード相との間で均等に分割される)から構成された。第1のパルス列は0.52mAの30パルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は0.129mA増加した。このように、最後のパルス列は1.42mAで30パルスからなっていた。あるいは、この神経を、(連続的な300μsパルスからなり、60μsの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される)「強直性」パルス列で、5Hz(n=23)で20分間刺激した。コントロールのコホート(n=68)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。全てのラットについて、刺激後10分間の休止の後、ラットに、静脈カテーテルを通して生理食塩水の500μlボーラス中に60μg/kgのLPSを注入した。血清TNF-αレベルを、LPS注入に続いてベースライン、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。LPS注入後及び刺激の完了後の時間の関数としての血清TNF-αレベルを図26に示す。バーストパターンは、送出されるパルスがより少ないにも関わらず、強直パターンと比較してTNF-α放出を低減するのに等しく有効であり、したがって、使用時間、電力消費を最小限に抑えるように、及び装置が滞留時間中に充電できるように、無線で充電された埋め込み装置を使用して刺激を送出する場合に最適な方法である場合があることが見出された。
[実施例16:サイトカイン放出調整のための脾神経刺激パルス極性]
脾臓に送出される二相刺激パルスの陰極及びアノード相の順序が脾神経の刺激後の被験者における血清サイトカインレベルの変調にどのように影響するかを試験するために、脾神経を、2つの異なるタイプの刺激パルスを使用して刺激した(第1の刺激パルスは先行カソード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にアノード相を有するパルスを含み(「カソード相刺激」)、第2の刺激パルスは先行アノード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にカソード相を有するパルスを含んだ(「アノード相刺激」))。これは、動物が刺激電極の配置を受けたが刺激されない偽刺激と比較された。
脾臓に送出される二相刺激パルスの陰極及びアノード相の順序が脾神経の刺激後の被験者における血清サイトカインレベルの変調にどのように影響するかを試験するために、脾神経を、2つの異なるタイプの刺激パルスを使用して刺激した(第1の刺激パルスは先行カソード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にアノード相を有するパルスを含み(「カソード相刺激」)、第2の刺激パルスは先行アノード相を有するパルスを含み、その後、滞留時間後にカソード相を有するパルスを含んだ(「アノード相刺激」))。これは、動物が刺激電極の配置を受けたが刺激されない偽刺激と比較された。
脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第1のグループの脾神経(「カソード刺激」、n=7)を、5Hzの一定速度及び1.8mAの振幅で20分間、一連のパルス(60μsの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割され、カソード相が最初に生じる連続300μsパルス)で刺激した。このグループについては、免疫反応を誘発させるために、静脈カテーテルを通して500μlの生理食塩水ボーラス中に60μg/kgのLPSを注入する20分前に刺激を開始した。第2のグループ(「アノード刺激」、n=6)については、脾神経を、一連のパルス(60μsの位相間隔でアノード相とカソード相との間で均等に分割され、アノード相が最初に生じる連続300μsパルス)で、30Hzの速度及び1.8mAの振幅で40分間刺激した。このグループでは、静脈カテーテルを通して生理食塩水の500μlボーラス中に60μg/kgのLPSを注入した10分後に刺激を開始した。コントロールのコホート(n=24)に電極を埋め込み、LPSを注入したが、刺激パルスは全く受けなかった。血清TNF-α、IL-6、及びIL-1βを、LPS注入に続いてベースライン、45分、90分、及び180分の時点で、実施例1に記載されるように測定した。カソード第1パルスパターンを含む刺激パルスはTNF-αレベル(図27A)及びIL-1βレベル(図27B)を減少させたが、IL-6レベルは変化しなかった(図27C)ことが見出された。逆に、アノード第一パルスを含む刺激は、測定したサイトカインの3つすべてにおいて増加をもたらした。これは、刺激の間に放出されるパルスの性質、特にパルス極性の順序がサイトカイン放出に異なる効果を有するために調節され得ることを実証する。
[実施例17:2パルスパターンを用いた脾神経刺激後の循環末梢免疫細胞レベルの測定]
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経刺激後の被験者の循環ナチュラルキラー細胞レベルにどのように影響するかを試験するために、2つの異なる刺激パターンを用いて脾神経を刺激した。ラットの1つのコホートにおいて、脾神経はパルス列間の滞留時間(すなわち、休止期間)(「バースト刺激」)を有するラットのコホートにおける一連の電気パルスを使用して刺激された。他方のコホートにおいて、脾神経がパルス列間の滞留時間(すなわち、休止期間)を有する一連の電気パルスを用いて再び刺激された。しかしながら、このラットのコホートにおいて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「RC刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。
振幅変調を含む脾神経刺激パルスパターンが脾神経刺激後の被験者の循環ナチュラルキラー細胞レベルにどのように影響するかを試験するために、2つの異なる刺激パターンを用いて脾神経を刺激した。ラットの1つのコホートにおいて、脾神経はパルス列間の滞留時間(すなわち、休止期間)(「バースト刺激」)を有するラットのコホートにおける一連の電気パルスを使用して刺激された。他方のコホートにおいて、脾神経がパルス列間の滞留時間(すなわち、休止期間)を有する一連の電気パルスを用いて再び刺激された。しかしながら、このラットのコホートにおいて、刺激パルスの振幅は各々の新しいパルス列の開始時に単調に増加し、その結果、各パルス列は固定された振幅で多数のパルスから成るが、後続パルス列は「RC刺激」と呼ばれる、前の列よりも高い振幅でのパルスから成っていた。
循環ナチュラルキラー(NK)細胞のレベルを、刺激前と刺激後に採取したサンプルで、いくつかの時点で比較した。脾神経血管束を露出させ、実施例1に記載したようにラットのコホートのためにカフ電極を埋め込んだ。第1のグループ(n=21)の脾神経を、平均60パルスの平均10列からなる「RC」パルス列で刺激し、各パルス列を20~40秒の滞留時間で分離した。全てのパルス列は、3Hzで送出された、300μsパルス(60μsの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される)から構成された。第1のパルス列は0.5mAで始まるセットパルスからなり、各連続パルス列における全てのパルスの振幅は6mAまで単調増加した。代替的に、この神経を、30秒の滞留時間(n=14)が続く、一連のパルス(60μsの位相間隔でカソード相とアノード相との間で均等に分割される、連続300μsパルス)からなる1.8mAの「バースト」パルス列で、30Hzで30秒間刺激した。このパターンを総計20分間繰り返した。血液サンプルを、刺激の直前、及び刺激後5時間ビンで収集した。各サンプル中のナチュラルキラー細胞の数を、フローサイトメトリーを用いて測定した。各コホートのNK細胞レベルは刺激開始後に増加した。しかしながら、これらの増加の大きさは異なっていた。RC刺激では、刺激開始21分後から115分後の間に効果が強く、36分後と70分後の間に統計学的有意差(P<0.05)が認められた。しかしながら、この効果は、115~150分の間のバースト刺激に対してより強かった(図28)。この実施例は、パルス列のタイミング及びパルス振幅の変調を含むパルスのパターンが被験者における循環免疫細胞のレベルに差次的に影響を及ぼし得ることを実証する。
Claims (153)
- 癌を有する被験者の免疫系を調節する方法であって、前記被験者の前記免疫系を調節するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
- 癌を有する被験者を同定することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 被験者における癌を治療する方法であって、前記被験者の免疫系を調節し、前記被験者における前記癌を治療するのに十分な、脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を備える、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
- 癌を有する被験者を同定することをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における1つ以上の免疫細胞の活性を増加させることを含む、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞の活性を増加させることを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項10記載の方法。
- 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項7又は8に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項12に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症を増加させることを含む、請求項1乃至6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項14に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項15記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項14~16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項17に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を増加させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を減少させることを含む、請求項14乃至18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項14乃至19のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項14乃至20のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項14乃至21のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症を低減することを含む、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させることを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項24に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させることを含む、請求項23乃至25のいずれか1項に記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項26に記載の方法。
- 前記免疫系を調節することが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を減少させること、及びインターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を増加させることを含む、請求項23乃至27のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項23乃至28のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで電気的に刺激される、請求項23乃至29のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経は、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項23乃至30のいずれか1項に記載の方法。
- 癌を有する被験者における炎症を低減する方法であって、前記被験者における炎症を低減するために免疫系を調節するのに十分な脾神経と電気的に連絡する1つ以上の電極を含む、完全に埋め込まれた装置を使用して、前記被験者の前記脾神経を電気的に刺激することを含む、方法。
- 癌を有する前記被験者を同定することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、請求項32又は33に記載の方法。
- 前記装置において外部超音波変換器からの超音波を受信することと、
前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換することと、
を含む、請求項1乃至34のいずれか1項に記載の方法。 - 外部装置を使用して、前記埋め込まれた装置に電力を供給する前記超音波を送信することを含む、請求項35に記載の方法。
- 前記脾神経が、約1ms以下の長さの1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項1乃至36のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項1乃至37のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項1乃至38のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経が、複数の二相電気パルスを備えるパルス列を使用して電気的に刺激される、請求項1乃至21、23乃至30、及び32乃至39のいずれか1項に記載の方法。
- 二相電気パルスが、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項23に記載の方法。
- 二相電気パルスが、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、請求項23に記載の方法。
- 前記脾神経は、2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して電気的に刺激され、前記パルス列は約50ms以上の滞留時間によって分離される、請求項1乃至42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記滞留時間が約50ミリ秒~約2分、又は約500ミリ秒以上である、請求項43に記載の方法。
- 前記複数のパルス列は、少なくとも第1のパルス列と、それに続く第2のパルス列とを含み、前記第1のパルス列内の電気パルスは、前記第2のパルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、請求項43又は44に記載の方法。
- 前記脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項1乃至42のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経を電気的に刺激することが、トリガ信号に応答して起こる、請求項1乃至46のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トリガ信号が、前記装置が受信する超音波で符号化される、請求項47に記載の方法。
- 前記トリガ信号が脾神経活性に基づく、請求項47又は48に記載の方法。
- 前記トリガ信号がベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、請求項47乃至49のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経活性が前記埋め込まれた装置によってモニターされる、請求項49又は50のいずれか1項に記載の方法。
- 前記トリガ信号は測定された生理学的状態に基づく、請求項47乃至51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記生理学的状態が、温度、脈拍数、又は血圧である、請求項52に記載の方法。
- 前記生理学的状態が前記埋め込まれた装置によって測定される、請求項52又は53に記載の方法。
- 脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する超音波後方散乱を放出することを含む、請求項51乃至53のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脾神経活性又は前記生理学的状態に関連する前記情報を符号化する前記超音波後方散乱が、外部装置によって受信される、請求項55に記載の方法。
- 前記超音波後方散乱は、前記装置の状態、又は前記装置によって放出される1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、請求項55又は56に記載の方法。
- 外部装置において、前記トリガ信号を符号化する超音波を送信することを含む、請求項56又は57のいずれか1項に記載の方法。
- 前記埋め込まれた装置が、前記脾神経及び脾動脈を取り囲む血管周囲筋膜に完全に埋め込まれる、請求項1乃至58のいずれか1項に記載の方法。
- 抗癌剤を前記被験者に投与することをさらに含む、請求項1乃至59のいずれか1項に記載の方法。
- 前記被験者がヒトである、請求項1乃至60のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1乃至61のいずれか1項に記載の方法を実行するように構成された埋め込み可能な装置。
- 被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置。
- 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記被験者の免疫系を調節するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
- 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記癌を治療するのに十分な脾神経を電気的に刺激するように構成される、埋め込み可能な装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における1つ以上の免疫細胞を活性化するように構成される、請求項63乃至65のいずれか1項に記載の装置。
- 前記装置が、前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞又は細胞傷害性T細胞を活性化するように構成される、請求項66に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者におけるナチュラルキラー(NK)細胞の循環を増加させるか、又は活性化するように構成される、請求項67に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項63乃至68のいずれか1項に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項63乃至68のいずれか1項に記載の装置。
- 前記炎症性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-1β(IL-1β)、インターロイキン-2(IL-2)血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、インターフェロン-γ(IFN-γ)、顆粒球コロニー刺激因子(G-SCF)、インターロイキン-10(IL-10)、又はRANTESである、請求項69又は70に記載の装置。
- 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項69又は70に記載の装置。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項72に記載の装置。
- 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項69又は70に記載の装置。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項74に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症を増加させるように構成される、請求項63乃至68のいずれか1項に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項76に記載の装置。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項77に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項77又は78に記載の装置。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項79に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を増加させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を減少させるように構成される、請求項76乃至80のいずれか1項に記載の装置。
- 約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項76乃至81のいずれか1項に記載の装置。
- 約30Hz~約100Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項76乃至82のいずれか1項に記載の装置。
- アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項76乃至83のいずれか1項に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者の炎症を低減するように構成される、請求項63乃至68のいずれか1項に記載の装置。
- 癌を有する被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極を備える埋め込み可能な装置であって、前記被験者の炎症を低減するために前記被験者の免疫系を調節するのに十分に前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、装置。
- 前記炎症が、疼痛、発熱、非癌性組織壊死、又はショックに関連付けられる、請求項85又は86に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度を増加させるように構成される、請求項85乃至87のいずれか1項に記載の装置。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項88に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度を減少させるように構成される、請求項85乃至89のいずれか1項に記載の装置。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項90に記載の装置。
- 前記脾神経を電気的に刺激すると、前記被験者における、腫瘍壊死因子α(TNF-α)の血中濃度を減少させ、インターロイキン-10(IL-10)の血中濃度を増加させるように構成される、請求項85乃至91のいずれか1項に記載の装置。
- 25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項85乃至92のいずれか1項に記載の装置。
- 約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスで前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項85乃至93のいずれか1項に記載の装置。
- カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを使用して、前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項85乃至94のいずれか1項に記載の装置。
- 被験者の脾神経と電気的に連絡するように構成された2つ以上の電極と、
前記脾神経又は脾神経血管束を少なくとも部分的に包むように構成された神経カフと、
前記被験者の前記脾神経を刺激するために所定のパターンの複数の電気パルスが使用される場合に、被験者における癌の治療に関連付けられる前記所定のパターンの複数の電気パルスを放出するように前記2つ以上の電極を動作させるように構成された集積回路と、
を含む、埋め込み可能な装置。 - 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞若しくは細胞傷害性T細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項96に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者におけるNK細胞の循環又は活性の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項96に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項96乃至98のいずれか1項に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項96乃至98のいずれか1項に記載の装置。
- 前記炎症性サイトカインが炎症誘発性サイトカインである、請求項99又は100に記載の装置。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項101に記載の装置。
- 前記炎症性サイトカインが抗炎症性サイトカインである、請求項99又は100に記載の装置。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項103に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、請求項96乃至98のいずれか1項に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症誘発性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は抗炎症性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項105に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、請求項96乃至98のいずれか1項に記載の装置。
- 前記所定のパターンが、前記所定のパターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における抗炎症性サイトカインの血中濃度の増加及び/又は炎症誘発性サイトカインの血中濃度の減少を引き起こすことに関連付けられる、請求項96乃至98のいずれか1項に記載の装置。
- 前記炎症誘発性サイトカインが、腫瘍壊死因子α(TNF-α)、インターロイキン-6(IL-6)、又はインターロイキン-1β(IL-1β)である、請求項106又は108に記載の装置。
- 前記抗炎症性サイトカインがインターロイキン-10(IL-10)である、請求項106、108、及び109のいずれか1項に記載の装置。
- 所定の炎症パターンの複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の増加を引き起こすことに関連付けられる、前記所定の炎症パターンの前記複数の電気パルスを提供する第1の動作モードと、
前記所定の炎症パターンの前記複数の電気パルスが前記被験者の前記脾神経を刺激するために使用される場合に、被験者における炎症の低減を引き起こすことに関連付けられる、所定の抗炎症パターンの複数の電気パルスを提供する第2の動作モードと、
を含む複数の動作モードから動作モードを選択するように、コントローラが構成される、請求項96乃至110のいずれか1項に記載の装置。 - 前記動作モードは、トリガ信号に基づいて選択される、請求項111に記載の装置。
- 前記トリガ信号は脾神経活性に基づく、請求項112に記載の装置。
- 無線通信システムを備え、前記トリガ信号を無線で受信するように構成される、請求項112に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約25Hz以上の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至81、96乃至106、及び111乃至114のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約30Hzと約100Hzとの間の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至81、96乃至106、及び111乃至115のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、アノード相とそれに続くカソード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至81、96乃至106、及び109乃至116のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、25Hz未満の周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至71、85乃至92、96乃至104、及び107乃至114のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、約3Hz~約20Hzの周波数で放出される複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、及び118のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、カソード相とそれに続くアノード相とを含む複数の二相電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至71、85乃至92、96乃至104、107乃至114、118及び119のいずれか1項に記載の装置。
- 長さ約1ms以下の1つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項63乃至120のいずれか1項に記載の装置。
- 約250μA~約10mAの振幅を有する1つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項63乃至121のいずれか1項に記載の装置。
- 約100Hz以下の周波数の1つ以上の電気パルスを使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項63乃至122のいずれか1項に記載の装置。
- 複数の二相電気パルスを含むパルス列を使用して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項63乃至123のいずれか1項に記載の装置。
- 前記二相電気パルスは、アノード相とそれに続くカソード相とを含む、請求項124に記載の装置。
- 前記二相電気パルスは、カソード相とそれに続くアノード相とを含む、請求項124に記載の装置。
- 前記装置は2つ以上の電気パルスを含む複数のパルス列を使用して前記脾神経を電気的に刺激し、前記パルス列が約50ms以上の滞留時間によって分離される、請求項63乃至126の何れか一項に記載の装置。
- 前記滞留時間が約50ミリ秒~約2分である、請求項127に記載の装置。
- 前記滞留時間が約500ms以上である、請求項127又は128に記載の装置。
- 前記複数のパルス列は、少なくとも第1パルス列と、それに続く第2パルス列とを含み、前記第1パルス列内の電気パルスは、前記第2パルス列内の電気パルスの振幅よりも小さい振幅を有する、請求項127乃至129のいずれか一項に記載の装置。
- 前記脾神経は、強直性電気パルスを使用して電気的に刺激される、請求項63乃至126のいずれか1項に記載の装置。
- 前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを前記脾神経と電気的に連絡するように配置するように構成された神経カフをさらに備える、請求項63乃至131のいずれか1項に記載の装置。
- 前記神経カフが、脾神経血管束の周りを少なくとも部分的に包むように構成された螺旋状神経カフである、請求項132に記載の装置。
- 神経カフに取り付けられた無線通信システムを備える本体をさらに備える、請求項63乃至133のいずれか1項に記載の装置。
- 前記本体は、螺旋状神経カフの外面上に配置される、請求項134に記載の装置。
- 無線通信システムをさらに備える、請求項63乃至135のいずれか1項に記載の装置。
- 超音波を受信し、
前記超音波からのエネルギーを前記装置に電力を供給する電気エネルギーに変換する
ように構成された超音波変換器を備える、請求項63乃至136のいずれか1項に記載の装置。 - トリガ信号に応答して前記脾神経を電気的に刺激するように構成される、請求項63乃至137のいずれか1項に記載の装置。
- トリガ信号に応答して、前記2つ以上の電極のうちの少なくとも1つを使用して、複数の電気パルスを提供するように構成される、請求項63乃至138のいずれか1項に記載の装置。
- 前記トリガ信号が前記装置によって無線で受信される、請求項138又は139に記載の装置。
- 前記トリガ信号が、前記装置によって受信された超音波で符号化される、請求項138乃至140のいずれか一項に記載の装置。
- 前記トリガ信号が脾神経活性に基づく、請求項138乃至141のいずれか1項に記載の装置。
- 前記トリガ信号がベースライン脾神経活性からの逸脱に基づく、請求項138乃至142のいずれか1項に記載の装置。
- 前記トリガ信号が測定された生理学的状態に基づく、請求項138乃至143のいずれか1項に記載の装置。
- 生理学的状態を測定するように構成されたセンサを備える、請求項63乃至144のいずれか1項に記載の装置。
- 前記生理学的状態が、温度、脈拍数、又は血圧である、請求項145に記載の装置。
- 脾神経活性をモニターするように構成されている、請求項63乃至146のいずれか1項に記載の装置。
- 脾神経活性又は生理学的状態に関連する情報を符号化する後方散乱波を放出するように構成される、請求項63乃至147のいずれか1項に記載の装置。
- 前記脾神経活性又は前記生理学的状態に関連する前記情報を符号化する前記後方散乱波が、外部装置によって受信されるように構成される、請求項148に記載の装置。
- 前記後方散乱波が、前記装置の状態、又は前記装置によって放出された1つ以上の電気パルスに関連する情報をさらに符号化する、請求項148又は149に記載の装置。
- 前記後方散乱波が超音波後方散乱波である、請求項148乃至150のいずれか一項に記載の装置。
- 前記埋め込まれた装置が、約5mm3以下の体積を有する、請求項62乃至151のいずれか1項に記載の装置。
- 請求項62乃至152のいずれか1項に記載の装置と、前記装置に無線通信又は電力供給するように構成された無線通信システムを備えるインテロゲータとを備えるシステム。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962916703P | 2019-10-17 | 2019-10-17 | |
US62/916,703 | 2019-10-17 | ||
PCT/US2020/056159 WO2021077020A1 (en) | 2019-10-17 | 2020-10-16 | Devices and methods for modulating immune system activity in a cancer patient and treating cancer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022552010A true JP2022552010A (ja) | 2022-12-14 |
JPWO2021077020A5 JPWO2021077020A5 (ja) | 2023-10-24 |
Family
ID=75538703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022523039A Pending JP2022552010A (ja) | 2019-10-17 | 2020-10-16 | 癌患者における免疫系活性を調節し、癌を治療するための装置及び方法 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240100327A1 (ja) |
EP (1) | EP4045136A4 (ja) |
JP (1) | JP2022552010A (ja) |
KR (1) | KR20220082063A (ja) |
CN (1) | CN114828945A (ja) |
AU (1) | AU2020367447A1 (ja) |
BR (1) | BR112022007324A2 (ja) |
CA (1) | CA3153938A1 (ja) |
IL (1) | IL292040A (ja) |
MX (1) | MX2022004584A (ja) |
WO (1) | WO2021077020A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20210016346A (ko) | 2018-04-19 | 2021-02-15 | 아이오타 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 비장 신경 활동을 조절하기 위해 초음파 통신을 사용하는 이식물 |
MX2020011010A (es) | 2018-04-19 | 2021-01-20 | Iota Biosciences Inc | Implantes utilizando comunicación ultrasónica para detección y estimulación neuronales. |
WO2020047152A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Iota Biosciences, Inc. | Implantable closed-loop neuromodulation device, systems, and methods of use |
KR102488054B1 (ko) | 2022-07-22 | 2023-01-13 | 조대희 | 다축 초음파 토션 에너지 투입 시스템 및 방법 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7418292B2 (en) * | 2003-10-01 | 2008-08-26 | Medtronic, Inc. | Device and method for attenuating an immune response |
US9662490B2 (en) * | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
US9717921B2 (en) * | 2012-07-17 | 2017-08-01 | Micron Devices, LLC | Treating inflammation, chronic pain and other disorders with neuromodulation |
WO2017011058A1 (en) * | 2015-07-10 | 2017-01-19 | Medtronic, Inc. | Ultrasound delivery for diagnosis and/or therapy |
CN114522341A (zh) * | 2015-10-21 | 2022-05-24 | 诺伊斯佩拉医疗有限公司 | 用于刺激治疗的装置、系统和方法 |
WO2017127758A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
CA3031761A1 (en) * | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Tulavi Therapeutics, Inc. | Treatment of sepsis and related inflammatory conditions by local neuromodulation of the autonomic nervous system |
WO2018009910A1 (en) * | 2016-07-07 | 2018-01-11 | The Regents Of The University Of California | Implants using ultrasonic backscatter for detecting electrophysiological signals |
US11446496B2 (en) * | 2017-12-20 | 2022-09-20 | Galvani Bioelectronics Limited | Treatment of disorders associated with inflammation |
-
2020
- 2020-10-16 KR KR1020227016576A patent/KR20220082063A/ko unknown
- 2020-10-16 WO PCT/US2020/056159 patent/WO2021077020A1/en unknown
- 2020-10-16 BR BR112022007324A patent/BR112022007324A2/pt unknown
- 2020-10-16 MX MX2022004584A patent/MX2022004584A/es unknown
- 2020-10-16 CA CA3153938A patent/CA3153938A1/en active Pending
- 2020-10-16 JP JP2022523039A patent/JP2022552010A/ja active Pending
- 2020-10-16 US US17/767,409 patent/US20240100327A1/en active Pending
- 2020-10-16 CN CN202080088069.8A patent/CN114828945A/zh active Pending
- 2020-10-16 EP EP20875920.9A patent/EP4045136A4/en active Pending
- 2020-10-16 AU AU2020367447A patent/AU2020367447A1/en active Pending
-
2022
- 2022-04-06 IL IL292040A patent/IL292040A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2022004584A (es) | 2022-09-26 |
WO2021077020A1 (en) | 2021-04-22 |
AU2020367447A1 (en) | 2022-04-21 |
US20240100327A1 (en) | 2024-03-28 |
IL292040A (en) | 2022-06-01 |
CA3153938A1 (en) | 2021-04-22 |
BR112022007324A2 (pt) | 2022-07-05 |
EP4045136A1 (en) | 2022-08-24 |
KR20220082063A (ko) | 2022-06-16 |
CN114828945A (zh) | 2022-07-29 |
EP4045136A4 (en) | 2023-11-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20240100327A1 (en) | Devices and methods for modulating immune system activity in a cancer patient and treating cancer | |
US20240017071A1 (en) | Implants using ultrasonic communication for modulating splenic nerve activity | |
US11717689B2 (en) | Implants using ultrasonic communication for neural sensing and stimulation | |
US20230233851A1 (en) | Devices and methods for treating cancer by splanchnic nerve stimulation | |
JP2019524230A (ja) | 組織を刺激するために超音波を用いたインプラント | |
CN111801137A (zh) | 与炎症相关的病症的治疗 | |
US20210308462A1 (en) | Implantable closed-loop neuromodulation device, systems, and methods of use | |
JP2022510162A (ja) | 神経活動を調節するためのデバイスネットワーク | |
JPWO2021077020A5 (ja) | ||
WO2023017253A1 (en) | Neuromodulation device |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20231016 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20231016 |