KR20220082045A - Fc 격리를 통한 이식된 세포 보호 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 회피하기 위해 향상된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현을 포함하는 세포를 최초로 제공한다. 세포는 향상된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현을 추가로 포함하는 저면역 다능성 세포(HIP) 또는 ABO O형 혈액형 레수스 인자 음성 HIP 세포(HIPO-)를 포함하는 다능성 세포일 수 있다. 본 발명은 다능성 세포로부터 유래된 세포를 포함한다.
Description
I. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 15일에 출원된 미국 가출원 제 62/915,601호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하의 우선권을 주장하며, 상기 문헌은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
본 발명은 재생 세포 요법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 재생 세포 요법은 세포주를 필요한 환자에게 이식하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포주는 CD16, CD32, 또는 CD64 발현이 상승된 다능성 세포를 포함한다. 다른 구현예에서, 이들은 저면역원성이거나, O형 혈액형을 갖거나, Rh 인자 음성이다. 다른 구현예에서, 재생 세포 요법은 세포 이식 수용체의 면역계가 동종이계 물질을 거부하는 경향을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 재생 세포 요법은 손상된 기관 및 조직의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 재생 세포 요법은 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 또는 갑상선 세포를 이용하여 질병을 치료하거나 손상된 조직을 재활시키기 위해 사용된다.
재생 세포 요법은 손상된 기관 및 조직을 재생하기 위한 중요한 잠재적인 치료이다. 이식할 기관의 가용성이 낮고 그에 따른 긴 대기 시간이 있기 때문에 쉽게 구할 수 있는 세포주를 환자에게 이식하여 조직을 재생하는 가능성은 당연히 매력적이다. 재생 세포 요법은 동물 모델(예를 들어, 심근 경색 후)에서 이식 후 손상된 조직을 재활하는 데 있어서 유망한 초기 결과를 보여주었다. 그러나 이식 수용체의 면역계가 동종이계 물질을 거부하는 경향은 치료제의 잠재적인 효능을 크게 감소시키고 이러한 치료를 둘러싼 가능한 긍정적 효과를 감소시킨다.
자기 유래 유도 다능성 줄기세포(iPSC)는 이론적으로 환자 특이적 세포 기반 기관 복구 전략을 위한 무제한 세포 공급원을 구성한다. 그러나 이러한 생성은 기술 및 제조상의 문제를 제기하고 임의의 급성 치료 방식을 개념적으로 방지하는 긴 과정이다. 동종이계 iPSC 기반 요법 또는 배아줄기세포 기반 요법은 제조 관점에서 더 쉽고, 잘 선별되고 표준화된 고특질 세포 산물을 생성할 수 있다. 그러나 동종이계 유래 때문에 이러한 세포 산물은 거부될 것이다. 세포의 항원성을 감소시키거나 제거함으로써 보편적으로 허용 가능한 세포 산물을 생성할 수 있다. 다능성 줄기세포는 3배엽의 임의의 세포 유형으로 분화할 수 있기 때문에 줄기세포 요법의 잠재적인 적용은 광범위하다. 분화는 이식 부위의 기관 환경에서 분화 및 성숙을 계속하는 전구 세포를 이식함으로써 생체외 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 생체외 분화를 통해 연구원이나 임상의는 절차를 면밀히 모니터링하고 이식 전에 적절한 세포 집합이 생성되도록 할 수 있다.
그러나, 대부분의 경우, 미분화 다능성 줄기세포는 기형종을 형성하는 경향으로 인해 임상 이식 요법에서 기피된다. 오히려, 이러한 요법은 분화된 세포(예를 들어, 심부전을 앓고 있는 환자의 심근에 이식된 줄기세포 유래 심근세포)를 사용하는 경향이 있다. 이러한 다능성 세포 또는 조직의 임상 적용은 이식 후 세포의 성장 및 생존을 제어하는 "안전 기능"의 이점을 가질 수 있다.
당해 기술은 질병이 발병하거나 결핍된 세포를 재생하거나 대체하는 데 사용되는 세포를 생성할 수 있는 줄기세포를 찾고 있다. 다능성 줄기세포(PSC)는 많은 가능한 세포 유형으로 빠르게 증식하고 분화하기 때문에 사용될 수 있다. PSC 패밀리에는 서로 다른 기술을 통해 생성되고 고유한 면역원성 특징을 가진 다수의 구성원이 포함된다. PSC로부터 유래된 조작된 세포 또는 조직과의 환자 적합성은 면역 거부의 위험과 면역 억제의 요구 사항을 결정한다.
배반포의 내부 세포 덩어리로부터 단리된 배아 줄기세포(ESC)는 수용체와 미스매칭하는 조직적합성 항원을 나타낸다. 이 면역학적 장벽은 인간 백혈구 항원(HLA) 유형의 ESC 은행으로 해결할 수 없으며, 이는 HLA 매칭 PSC 이식편도 소수 항원으로 기능하는 비 HLA 분자의 미스매칭으로 인해 거부 반응을 겪기 때문이다. 이는 동종이계 유도 다능성 줄기세포(iPSC)에서도 마찬가지이다.
저면역원성 다능성(HIP) 세포 및 세포 산물은 T 세포, NK 세포 및 대식세포를 포함하는 면역계의 세포 성분으로부터 이를 보호하기 위해 유전자 녹아웃(knockout) 또는 전이유전자를 갖는다. 이는 또한 ABO O형 혈액형 및 Rh 음성(HIPO-)일 수 있다.
항체를 포함하는 두 가지 가장 관련된 사멸 메커니즘은 NK 세포, 대식세포, B-세포 또는 과립구에 의한 항체-의존성 세포독성(ADCC) 및 보체 전달계의 활성화를 통한 보체-의존성 세포독성(CDC)이다. 이러한 모든 사멸 메커니즘은 표적 세포에 결합하고 효과기 면역 세포 또는 보체를 활성화하는 항체를 활용한다(도 1a). IgG 항체는 ADCC와 CDC 모두의 강력한 매개체가 될 수 있다. IgG 항체에는 특이적 에피토프에 결합하는 두 개의 가변 Fab 영역이 있다. 결정화 가능한 Fc 영역은 돌출되어 NK 세포, B 세포, 대식세포, 과립구 또는 보체의 결합에 사용된다.
IgG의 Fc 부분을 인식하는 수용체는 FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), FcγRIII(CD16), 및 FcγRIV의 4가지 다른 클래스로 분류된다. FcγRI는 항체 불변 영역에 대해 높은 친화도와 제한된 이소형 특이성을 나타내고, FcγRII 및 FcγRIII는 IgG의 Fc 영역에 대해 낮은 친화도를 갖지만 더 넓은 이소형 결합 패턴을 가지며, FcγRIV는 중간 친화도 및 제한된 서브클래스 특이성을 갖는 최근에 확인된 수용체이다. 생리학적으로 FcγRI는 초기 면역 반응 동안 기능하고 FcγRII 및 RIII는 후기 면역 반응 동안 다가 항원을 둘러싼 응집체로 IgG를 인식한다.
항체가 Fab 영역을 통해 보호되지 않은 세포에 결합하는 경우, FC는 NK 세포(주로 CD16 수용체를 통함), 대식세포(주로 CD16, CD32 또는 CD64를 통함), B-세포(주로 CD32를 통함) 또는 과립구(주로 CD16, CD32 또는 CD64를 통함)에 의해 결합될 수 있고, ADCC를 매개한다. 보체는 또한 Fc에 결합하고 이의 전달계를 활성화하고 CDC 사멸을 위해 막 공격 복합체(MAC)를 형성할 수 있다.
인간에서 CD16은 세포외 면역글로불린 결합 영역(일명 FCGR3A 및 FCGR3B)에서 96% 서열 유사성을 갖는 CD16A 및 CD16B로 제공된다. FCGR3A의 경우 다수의 이소형이 있으며 명확한 주요 이소형은 없다.
다능성 세포는 현재 ADCC 또는 CDC에 대해 보호되지 않는다.
본 발명은 최초로 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 회피하기 위해 향상된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현을 포함하는 세포를 제공한다. 일반적으로 Fcγ 수용체를 발현하지 않는 표적 세포에서 하류 활성화 또는 억제 모티프의 부재를 감안할 때, CD64의 높은 Fc 친화도는 보호 Fc 격리를 위한 것이었다. Fcγ 수용체 I 내지 IV 중 하나 또는 이의 조합의 과발현은 또한 일부 또는 심지어 향상된 효능을 나타내야 한다.
본 발명은 CD16, CD32 또는 CD64 과발현이 국소 항체의 Fc 부분을 격리하여 ADCC 및 CDC를 억제하는 것을 제공한다(도 1b). 세포는 저면역 다능성 세포(HIP), ABO O형 혈액형 레수스(Rhesus) 인자 음성 HIP 세포(HIPO-) 유도 다능성 줄기세포(iPSC), O-인 iPSC, 배아 줄기세포(ESC), 또는 O-인 ESC를 포함하는 다능성 세포일 수 있으며, 이중 임의의 것은 향상된 CD64 발현을 추가로 포함한다.
CD64는 항시적으로 대식세포 및 단핵구에서만 존재하며 일반적으로 조직 세포에서는 발현되지 않는다. 이는 Fc-감마 수용체 1(FcγRI)로 더 일반적으로 공지되어 있으며 IgG Fc 영역에 높은 친화도로 결합한다. 표적 세포에 대한 CD64 과발현은 IgG Fc를 격리하고 세포 활성화를 위한 세포내 모티프가 없는 표적 세포에 결합한다. 유리 Fab 영역이 인접 표적 세포에 결합하더라도 Fc의 점유는 ADCC 또는 CDC를 방지한다.
따라서, 본 발명은 변형된 다능성 세포를 제공하고, 상기 변형된 세포는 상기 변형된 다능성 세포의 모체 버전(parental version)과 비교할 때 상승된 수준의 CD16, CD32 또는 CD64 단백질 발현을 가지며, 상기 상승된 단백질 발현은 상기 변형된 다능성 세포를 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 대해 덜 민감하도록 한다. 일부 양태에서, CD64 단백질은 SEQ ID NO: 7에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 양태에서, CD64 단백질은 SEQ ID NO: 7의 서열을 갖는다. 일부 양태에서, CD16 단백질은 SEQ ID NO: 9 또는 10에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 양태에서, CD16 단백질은 SEQ ID NO: 9 또는 10의 서열을 갖는다. 일부 양태에서, CD32 단백질은 SEQ ID NO: 11, 12, 또는 13에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는다. 다른 양태에서, CD32 단백질은 SEQ ID NO: 11, 12, 또는 13의 서열을 갖는다.
본 발명의 일부 양태에서, 변형된 세포는 인간 저면역원성 다능성(HIP) 세포, 인간 저면역원성 다능성 ABO O형 혈액형 레수스 인자 음성(HIPO-) 세포, 인간 유도 다능성 줄기세포(iPSC), 또는 인간 배아 줄기세포(ESC)로부터 유래된다.
본 발명의 다른 양태에서, 변형된 세포는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 및 기니피그로 이루어진 군으로부터 선택되는 종으로부터 유래된다.
본 발명은 변형된 세포를 사멸시키는 촉발인자에 의해 활성화되는 자살 유전자를 추가로 포함하는 본 명세서에 기재된 변형된 다능성 세포를 제공한다. 일부 양태에서, 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제 유전자(HSV-tk)이고, 촉발인자는 간시클로버(ganciclovir)이다. 다른 양태에서, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO: 4에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 바람직한 양태에서, HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO: 4의 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 본 발명의 다른 양태에서, 자살 유전자는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 시토신 데아미나제 유전자(EC-CD)이고 촉발인자는 5-플루오로시토신(5-FC)이다. 바람직한 양태에서, EC-CD 유전자는 SEQ ID NO: 5에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩한다. 더욱 바람직한 양태에서, EC-CD 유전자는 SEQ ID NO: 5의 서열을 포함하는 단백질을 인코딩한다.
본 발명의 일부 양태에서, 자살 유전자는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩하고, 촉발인자는 이량체화의 화학적 유도제(CID)이다. 바람직한 양태에서 유전자는 SEQ ID NO: 6에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩한다. 더욱 바람직한 양태에서, 유전자는 SEQ ID NO: 6의 서열을 포함하는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩한다. 또 다른 바람직한 양태에서, CID는 AP1903이다.
본 발명은 본 명세서에 기재된 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 제공하고, 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, CAR 세포는 CAR-T 세포이다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 대상체에 이식하는 단계를 포함하는 방법을 제공하고, 대상체는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 기니피그이다. 일부 양태에서, 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 질병을 치료하는 방법을 제공하고, 본 명세서에 개시된 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 변형된 다능성 세포를 생성하기 위한 방법으로서, 다능성 세포의 모 비-변형된 형태에서 CD16, CD32, 또는 CD64의 발현을 증가시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 변형된 세포는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 또는 기니피그 유래이다. 일부 양태에서, 변형된 다능성 세포는 HIP 세포, HIPO-세포, iPSC 세포, 또는 ESC 세포로부터 유래된다.
본 발명의 일부 양태에서, 증가된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현은 프로모터의 제어 하에 인간 CD16, CD32, 또는 CD64 유전자의 적어도 하나의 카피의, 변형된 다능성 세포의 모체 버전으로의 도입으로부터 야기된다. 바람직한 양태에서, 프로모터는 항시성 프로모터이다.
본 발명은 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 양태에서, 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 질병을 치료하기 위한 약제로서, 본 명세서에 개시된 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 포함하는 약제를 제공한다. 일부 양태에서, 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 상기 변형된 세포의 모체 버전과 비교할 때 상승된 수준의 CD16, CD32, 또는 CD64 단백질 발현을 포함하는 변형된 세포를 제공하고, 상승된 단백질 발현은 상기 변형된 세포를 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 대해 덜 민감하도록 한다. 일부 양태에서, 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포, 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 ADCC 및 CDC의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 개략도이다. CD64를 발현하는 세포는 항체 Fc 도메인을 격리하고 ADCC 또는 CDC를 방지한다.
도 3은 CD52+ 인간 대식세포가 CD64의 항시적 발현에 의해 항-CD52 항체(알렘투주맙(alemtuzumab))-매개 ADCC로부터 보호되었음을 보여준다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. 이는 더 낮은 항-CD52 항체 농도에서 가장 분명하였다.
도 4는 CD52+ 인간 HIP iPSC 유래 내피 세포가 항-CD52 항체(알렘투주맙)로부터 생성된 NK 세포 ADCC로부터 CD64에 의해 보호되었음을 나타낸다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. CD64 전이유전자의 존재는 최고 수준의 항-CD52 항체를 제외하고 모든 수준에서 내피 세포를 유의미하게 복원하였다.
도 5는 CD52+ 대식세포가 CD64의 항시적 발현에 의해 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 CDC로부터 보호된다는 것을 보여준다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. 이는 더 낮은 항-CD52 항체 농도에서 가장 분명하였다.
도 6a 내지 도 6c는 CD52(도 6a), CD52 및 CD64(도 6b), 및 CD64(도 6c)를 발현하도록 조작된 마우스 HIP iEC를 보여준다.
도 7a 및 도 7b는 마우스 HIP iEC가 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만(도 7a), 마우스 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합함을 나타낸다(도 7b).
도 8은 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 동계 NK 세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 NK 세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 9는 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개된 동계 대식세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 대식세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 10은 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 동계 PMN ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 PMN 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 11은 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 동종이계 BALB/c NK 세포에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c NK 세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 12는 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존 방식으로 동종이계 BALB/c 대식세포에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행) CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c 대식세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 13은 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존 방식으로 동종이계 PMN에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행) CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c PMN 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 14는 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 CDC에 감응성이었고(상단 행), CD64를 발현하지 않았기 때문에 항-CD64 항체는 이 사멸에 영향을 미치지 않았음을 보여준다(하단 행).
도 15는 CD52+ CD64+ 마우스 B6 HIP iEC가 시험된 모든 농도에 걸쳐 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC로부터 보호되었고, 항-CD64 항체가 이러한 보호를 제거하였음을 나타낸다(하단 행).
도 16a 내지 도 16c는 CD52(도 16a), CD52 및 CD64(도 16b), 및 CD64(도 16c)를 발현하도록 조작된 인간 HIP iEC를 보여준다.
도 17a 및 도 17b는 인간 HIP iEC가 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만(도 17a), 인간 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합했음을 나타낸다(도 17b).
도 18은 CD64를 항시적으로 발현하는 인간 대식세포가 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합함을 보여준다.
도 19는 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 NK 세포 ADCC에 감응성이었지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우, 동종이계 NK 세포 사멸로부터 대부분 보호되었음을 보여준다(하단 행). 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다.
도 20은 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개된 동종이계 대식세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 대식세포 사멸로부터 대부분 보호되었음을 보여준다(하단 행). 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다.
도 21은 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC에 감응성이었으며(상단 행), CD64를 발현하지 않았기 때문에 항-CD64 항체는 이 사멸에 영향을 미치지 않음을 보여준다(하단 행).
도 22는 CD52+ CD64+ 인간 HIP iEC가 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC로부터 대부분 보호되었음을 보여준다. 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다. 항-CD64 항체는 이 보호를 제거하였다(하단 행).
도 23a 및 도 23b는 CD64를 발현하도록 조작된 인간(도 23a) 및 마우스(도 23b) 갑상선 상피 세포(epiC)를 보여준다. 인간 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, 인간 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합하였다(도 23c). 마우스 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, 마우스 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합하였다(도 23d).
도 24는 인간 epiC는 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만 인간 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 항-TPO Fc에 결합했음을 보여준다(도 24a). 마우스 epiC는 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만, 마우스 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 항-TPO Fc에 결합하였다(도 24b).
도 25는 ADCC에 대한 효과기 세포로서, 동계 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 C57BL/6 갑상선 epiC가 항-TPO-매개 사멸에 감응성이라는 것을 보여준다.
도 26은 CD64를 발현하는 C57BL/6 갑상선 epiC가 ADCC에 대한 효과기 세포로서, 동계 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 항-TPO-매개 사멸에 감응성이지 않음을 보여준다. 광범위한 항-TPO 농도에 걸쳐서 표적 세포는 항-TPO ADCC로부터 보호되었다.
도 27a 및 도 27b는 항체 매개 거부반응에 대해 임상적으로 관련된 생체내 모델을 보여준다. CD52를 보유하는 마우스 HIP iEC는 동계 수용체가 알렘투주맙으로 처리될 때 사멸되었다(도 27a). 그러나 CD52를 보유하고 CD64를 발현하는 마우스 HIP iEC는 항체 매개 거부반응으로부터 완전히 보호되었다.
도 2는 본 발명의 개략도이다. CD64를 발현하는 세포는 항체 Fc 도메인을 격리하고 ADCC 또는 CDC를 방지한다.
도 3은 CD52+ 인간 대식세포가 CD64의 항시적 발현에 의해 항-CD52 항체(알렘투주맙(alemtuzumab))-매개 ADCC로부터 보호되었음을 보여준다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. 이는 더 낮은 항-CD52 항체 농도에서 가장 분명하였다.
도 4는 CD52+ 인간 HIP iPSC 유래 내피 세포가 항-CD52 항체(알렘투주맙)로부터 생성된 NK 세포 ADCC로부터 CD64에 의해 보호되었음을 나타낸다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. CD64 전이유전자의 존재는 최고 수준의 항-CD52 항체를 제외하고 모든 수준에서 내피 세포를 유의미하게 복원하였다.
도 5는 CD52+ 대식세포가 CD64의 항시적 발현에 의해 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 CDC로부터 보호된다는 것을 보여준다. 항-CD64 항체는 보호를 제거하였다. 이는 더 낮은 항-CD52 항체 농도에서 가장 분명하였다.
도 6a 내지 도 6c는 CD52(도 6a), CD52 및 CD64(도 6b), 및 CD64(도 6c)를 발현하도록 조작된 마우스 HIP iEC를 보여준다.
도 7a 및 도 7b는 마우스 HIP iEC가 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만(도 7a), 마우스 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합함을 나타낸다(도 7b).
도 8은 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 동계 NK 세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 NK 세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 9는 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개된 동계 대식세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 대식세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 10은 CD52+ 마우스 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 동계 PMN ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 PMN 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 11은 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 동종이계 BALB/c NK 세포에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c NK 세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 12는 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존 방식으로 동종이계 BALB/c 대식세포에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행) CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c 대식세포 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 13은 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존 방식으로 동종이계 PMN에 의한 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 ADCC에 감응성이지만(상단 행) CD64를 공동 발현하는 경우 BALB/c PMN 사멸로부터 보호되었음을 보여준다(하단 행).
도 14는 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙) 매개 CDC에 감응성이었고(상단 행), CD64를 발현하지 않았기 때문에 항-CD64 항체는 이 사멸에 영향을 미치지 않았음을 보여준다(하단 행).
도 15는 CD52+ CD64+ 마우스 B6 HIP iEC가 시험된 모든 농도에 걸쳐 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC로부터 보호되었고, 항-CD64 항체가 이러한 보호를 제거하였음을 나타낸다(하단 행).
도 16a 내지 도 16c는 CD52(도 16a), CD52 및 CD64(도 16b), 및 CD64(도 16c)를 발현하도록 조작된 인간 HIP iEC를 보여준다.
도 17a 및 도 17b는 인간 HIP iEC가 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만(도 17a), 인간 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합했음을 나타낸다(도 17b).
도 18은 CD64를 항시적으로 발현하는 인간 대식세포가 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합함을 보여준다.
도 19는 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 NK 세포 ADCC에 감응성이었지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우, 동종이계 NK 세포 사멸로부터 대부분 보호되었음을 보여준다(하단 행). 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다.
도 20은 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개된 동종이계 대식세포 ADCC에 감응성이지만(상단 행), CD64를 공동 발현하는 경우 대식세포 사멸로부터 대부분 보호되었음을 보여준다(하단 행). 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다.
도 21은 CD52+ 인간 HIP iEC가 농도 의존성 방식으로 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC에 감응성이었으며(상단 행), CD64를 발현하지 않았기 때문에 항-CD64 항체는 이 사멸에 영향을 미치지 않음을 보여준다(하단 행).
도 22는 CD52+ CD64+ 인간 HIP iEC가 항-CD52 항체(알렘투주맙)-매개 CDC로부터 대부분 보호되었음을 보여준다. 가장 높은 항-CD52 항체 농도만이 약간의 세포독성을 유발하였다. 항-CD64 항체는 이 보호를 제거하였다(하단 행).
도 23a 및 도 23b는 CD64를 발현하도록 조작된 인간(도 23a) 및 마우스(도 23b) 갑상선 상피 세포(epiC)를 보여준다. 인간 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, 인간 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합하였다(도 23c). 마우스 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, 마우스 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합하였다(도 23d).
도 24는 인간 epiC는 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만 인간 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 항-TPO Fc에 결합했음을 보여준다(도 24a). 마우스 epiC는 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만, 마우스 epiC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 항-TPO Fc에 결합하였다(도 24b).
도 25는 ADCC에 대한 효과기 세포로서, 동계 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 C57BL/6 갑상선 epiC가 항-TPO-매개 사멸에 감응성이라는 것을 보여준다.
도 26은 CD64를 발현하는 C57BL/6 갑상선 epiC가 ADCC에 대한 효과기 세포로서, 동계 대식세포와 함께 인큐베이션될 때 항-TPO-매개 사멸에 감응성이지 않음을 보여준다. 광범위한 항-TPO 농도에 걸쳐서 표적 세포는 항-TPO ADCC로부터 보호되었다.
도 27a 및 도 27b는 항체 매개 거부반응에 대해 임상적으로 관련된 생체내 모델을 보여준다. CD52를 보유하는 마우스 HIP iEC는 동계 수용체가 알렘투주맙으로 처리될 때 사멸되었다(도 27a). 그러나 CD52를 보유하고 CD64를 발현하는 마우스 HIP iEC는 항체 매개 거부반응으로부터 완전히 보호되었다.
A. 도입
본 발명은 항체-의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)을 회피하기 위해 향상된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현을 포함하는 세포를 최초로 제공한다. 세포는 향상된 CD64 발현을 추가로 포함하는, 저면역 다능성 세포(HIP) 또는 ABO O형 혈액형 레수스 인자 음성 HIP 세포(HIPO-)를 포함하는 다능성 세포일 수 있다.
이 기술에 대한 한 가지 특정 특징은 자가면역 질병의 세포 치료일 수 있다. 자기 유래 에피토프에 대한 항체는 1형 당뇨병에서 베타 세포 사멸을 유발하고 자가 면역 갑상선염에서 갑상선 세포를 유발한다. 항체는 HLA 클래스 II 분자에 결합할 수 있다. 또한, HLA 비의존성 항체가 기재되었다. 재생 요법에 사용되는 세포가 동일한 에피토프를 가지고 있으면 이 항체에도 결합되어 사멸된다. 본 발명의 CD64 격리는 ADCC 또는 CDC를 방지한다.
본 발명의 일부 구현예에서, 저면역원성 다능성("HIP") 세포는 CD16, CD32, 또는 CD64 발현(HIP/CD16, HIP/CD32, 또는 HIP/CD64 세포)이 향상되도록 변형된다. HIP 세포는 본 명세서에 기재된 다수의 유전자 조작으로 인해 숙주 면역 반응을 회피한다. 세포에는 면역 반응을 유발하는 주요 면역 항원이 없으며 이는 포식 작용과 NK 세포 사멸이 방지되도록 설계되었다. 일부 구현예에서, HIP 세포는 유도 다능성 줄기세포(iPSC)에서 B2M 유전자의 두 대립인자의 활성을 제거하고; iPSC에서 CIITA 유전자의 두 대립인자의 활성을 제거하고; iPSC에서 CD47의 발현을 증가시킴으로써 제조된다. HIP 세포는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 제 WO2018132783호에 상세하게 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 저면역원성 다능성 O형 혈액형 Rh-("HIPO-") 세포는 CD16, CD32, 또는 CD64 발현(HIPO-/CD16 세포, HIPO-/CD32, 또는 HIPO-/CD64 세포)이 향상되도록 변형된다. HIPO-세포는 본 명세서에 기재된 다수의 유전적 또는 효소적 조작으로 인해 숙주 면역 반응을 회피한다. 세포에는 면역 반응을 유발하는 주요 혈액형과 면역 항원이 없으며, 이는 거부 반응, 포식 작용 또는 사멸이 방지되도록 설계되었다. 이는 특정 조직과 기관을 생성하기 위한 "기제조(off-the-shelf)" 세포 산물의 유도를 가능하게 한다. 인간 환자에서 인간 동종이계 HIPO-세포 및 그 유도체를 사용할 수 있다는 이점은 동종이계 이식에서 일반적으로 나타나는 장기 보조 면역억제 요법 및 약물 사용을 회피할 수 있는 능력을 포함하여 유의한 이점을 제공한다. 이는 또한 각 환자에 대한 개별 치료가 필요 없이 세포 요법을 사용할 수 있으므로 유의한 비용 절감 효과를 제공한다. HIPO-/CD16, HIPO-/CD32 또는 HIPO-/CD64 세포는 보편적으로 허용 가능한 유도체의 생성을 위한 보편적인 세포 공급원 역할을 할 수 있다. HIPO-세포는 각각 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 가출원 제 62/846,399호 및 제 62.855,499호에 기재되어 있다.
B. 정의
"다능성 세포"라는 용어는 미분화 상태를 유지하면서 자가 재생 및 증식할 수 있고 적절한 조건 하에서 특수화된 세포 유형으로 분화하도록 유도될 수 있는 세포를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다능성 세포"는 배아 줄기세포 및 태아, 양막 또는 체세포 줄기세포를 포함하는 다른 유형의 줄기세포를 포함한다. 예시적인 인간 줄기세포주는 H9 인간 배아 줄기세포주를 포함한다. 추가적인 예시적인 줄기세포주는 National Institutes of Health Human Embryonic Stem Cell Registry 및 Howard Hughes Medical Institute HUES 컬렉션을 통해 입수 가능한 것들을 포함한다(그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Cowan, C. A. et. al, New England J. Med. 350:13. (2004)]에 기재된 바와 같음).
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다능성 줄기세포"는 내배엽(예를 들어, 위 연결, 위장관, 폐 등), 중배엽(예를 들어, 근육, 뼈, 혈액, 비뇨생식기 조직 등) 또는 외배엽(예를 들어, 표피 조직 및 신경계 조직)의 3가지 배엽 중 어느 하나로 분화할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "다능성 줄기세포"는 또한 "유도 다능성 줄기세포" 또는 "iPSC", 비-다능성 세포로부터 유래된 다능성 줄기세포의 유형을 포함한다. 모 세포의 예는 다양한 수단에 의해 다능성, 미분화 표현형을 유도하도록 재프로그래밍된 체세포를 포함한다. 이러한 "iPS" 또는 "iPSC" 세포는 특정 조절 유전자의 발현을 유도하거나 특정 단백질의 외인성 적용에 의해 생성될 수 있다. iPS 세포의 유도 방법은 당업계에 공지되어 있으며 하기에 추가로 기재되어 있다. (예를 들어, 각각 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Zhou et al., Stem Cells 27 (11): 2667-74 (2009); Huangfu et al., Nature Biotechnol. 26 (7): 795 (2008); Woltjen et al., Nature 458 (7239): 766-770 (2009); 및 Zhou et al., Cell Stem Cell 8:381-384 (2009)] 참조). 유도된 다능성 줄기 세포(iPSC)의 생성이 아래에 기재되어 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "hiPSC"는 인간 유도 다능성 줄기세포이고, "miPSC"는 뮤린 유도 다능성 줄기세포이다.
"다능성 줄기세포 특성"은 다능성 줄기세포를 다른 세포와 구별하는 세포의 특성을 지칭한다. 적절한 조건에서 3개의 배엽(내배엽, 중배엽 및 외배엽) 모두의 세포 계통과 관련된 특성을 집합적으로 나타내는 세포 유형으로 분화할 수 있는 자손을 생성하는 능력은 다능성 줄기세포의 특성이다. 분자 마커의 특정 조합의 발현 또는 비발현 또한 다능성 줄기세포 특성이다. 예를 들어, 인간 다능성 줄기세포는 SSEA-3, SSEA-4, TRA-1-60, TRA-1-81, TRA-2-49/6E, ALP, Sox2, E-cadherin, UTF-1, Oct4, Rex1, 및 Nanog의 비제한적 목록의 마커를 적어도 다수, 일부 구현예에서는 모두 발현한다. 다능성 줄기세포와 관련된 세포 형태는 또한 다능성 줄기세포 특성이다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 세포는 내배엽 전구 세포 및/또는 간세포로 재프로그래밍되기 위해 다능성을 통할 필요가 없다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "다능성" 또는 "다능성 세포"는 제한된 수의 다른 특정 세포 유형을 생성할 수 있는 세포 유형을 지칭한다. 예를 들어, 유도된 다능성 세포는 내배엽 세포를 형성할 수 있다. 또한 다능성 혈액 줄기세포는 림프구, 단핵구, 호중구 등을 포함하여 다수의 유형의 혈액 세포로 분화할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "협능성(oligopotent)"은 단지 소수의 상이한 세포 유형으로 분화하는 성체 줄기세포의 능력을 지칭한다. 예를 들어, 림프 또는 골수 줄기세포는 각각 림프 또는 골수 계통의 세포를 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "단능성"은 단일 세포 유형을 형성하는 세포의 능력을 의미한다. 예를 들어, 정자 줄기세포는 정자 세포만 형성할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "만능성"은 전체 유기체를 형성하는 세포의 능력을 의미한다. 예를 들어, 포유류에서는 접합체와 첫 번째 분할 단계의 할구만이 만능성이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비-다능성 세포"는 다능성 세포가 아닌 포유류 세포를 지칭한다. 이러한 세포의 예는 분화된 세포뿐만 아니라 전구 세포를 포함한다. 분화된 세포의 예는 골수, 피부, 골격근, 지방 조직 및 말초 혈액으로부터 선택되는 조직으로부터의 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 예시적인 세포 유형은 섬유아세포, 간세포, 근아세포, 뉴런, 골아세포, 파골세포, 및 T-세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 유도된 다능성 세포, 내배엽 전구 세포 및 간세포를 생성하기 위해 사용되는 출발 세포는 비-다능성 세포일 수 있다.
분화된 세포는 다능성 세포, 협능성 세포, 단능성 세포, 전구 세포, 및 최종 분화된 세포를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 특정 구현예에서, 분화능이 더 적은 세포는 분화능이 더 큰 세포와 관련하여 "분화된" 것으로 여겨진다.
"체세포"는 유기체의 신체를 형성하는 세포이다. 체세포에는 유기체의 기관, 피부, 혈액, 뼈 및 결합 조직을 구성하는 세포가 포함되지만 생식 세포는 포함되지 않는다.
세포는 예를 들어 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래할 수 있다. 예시적인 비인간 포유류에는 마우스, 랫트, 고양이, 개, 토끼, 기니피그, 햄스터, 양, 돼지, 말, 소 및 비인간 영장류가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 세포는 성체 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래한다. 일부 구현예에서, 세포는 신생아 인간, 성인 인간, 또는 비인간 포유류로부터 유래한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 가축, 동물원 동물 또는 인간과 같은 임의의 동물을 지칭한다. "대상체" 또는 "환자"는 포유류, 예컨대 개, 고양이, 조류, 가축 또는 인간일 수 있다. "대상체" 및 "환자"의 특정 예에는 간, 심장, 폐, 신장, 췌장, 뇌, 신경 조직, 혈액, 뼈, 골수 등과 관련된 질병 또는 장애가 있는 개체(특히 인간)가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
포유류 세포는 인간 또는 비인간 포유류로부터 유래할 수 있다. 예시적인 비인간 포유류에는 마우스, 랫트, 고양이, 개, 토끼, 기니피그, 햄스터, 양, 돼지, 말, 소 및 비인간 영장류(예를 들어, 침팬지, 마카크 및 유인원)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 "저면역원성 다능성" 세포 또는 "HIP" 세포는 이의 다능성 특성을 유지하면서도 동종이계 숙주로 전달될 때 감소된 면역 거부 반응을 일으키는 다능성 세포를 의미한다. 바람직한 구현예에서, HIP 세포는 면역 반응을 일으키지 않는다. 따라서, "저면역원성"은 본 명세서에 개략된 바와 같은 면역공학 이전의 모(즉, "wt") 세포의 면역 반응과 비교할 때 유의하게 감소되거나 제거된 면역 반응을 지칭한다. 많은 경우에 HIP 세포는 면역학적으로 침묵화하지만 다능성 기능을 유지한다. HIP 특성에 대한 분석은 아래에 요약되어 있다.
본 명세서에서 "HIP/CD16", "HIP/CD32" 또는 "HIP/CD64" 세포는 각각 CD16, CD32 또는 CD64 발현이 향상된 HIP 세포를 의미한다.
본 명세서에서 "저면역원성 다능성 세포 O-" "저면역원성 다능성 ORh-" 세포 또는 "HIPO-" 세포는 ABO O형 혈액형 및 레수스 인자 Rh-인 HIP 세포를 의미한다. HIPO-세포는 O-세포로부터 생성되거나, O-가 되도록 효소적으로 변형되거나, O-가 되도록 유전자 조작될 수 있다.
본 명세서에서 "HIPO-/CD16", "HIPO-/CD32", 또는 "HIPO-/CD64" 세포는 CD16, CD32 또는 CD64 발현이 향상된 HIPO-세포를 의미한다.
"HLA" 또는 "인간 백혈구 항원" 복합체는 인간의 주요 조직적합성 복합체(MHC) 단백질을 인코딩하는 유전자 복합체이다. HLA 복합체를 구성하는 이러한 세포 표면 단백질은 항원에 대한 면역 반응의 조절을 담당한다. 인간에는 두 가지 MHC, 즉 클래스 I 및 클래스 II, "HLA-I" 및 "HLA-II"가 있다. HLA-I는 세포 내부에서 펩타이드를 제시하는 HLA-A, HLA-B 및 HLA-C의 3가지 단백질을 포함하고 HLA-I 복합체에 의해 제시되는 항원은 킬러 T-세포(CD8+ T-세포 또는 세포독성 T 세포라고도 함)를 유인한다. HLA-1 단백질은 β-2 마이크로글로불린(B2M)과 관련되어 있다. HLA-II는 HLA-DP, HLA-DM, HLA-DOB, HLA-DQ 및 HLA-DR의 5가지 단백질을 포함하며, 이는 세포 외부에서 T 림프구로 항원을 제시한다. 이는 CD4+ 세포(T-헬퍼 세포라고도 함)를 자극한다. "MHC" 또는 "HLA"의 사용은 유전자가 인간(HLA) 또는 뮤린(MHC)에서 유래했는지에 따라 달라지므로 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 따라서, 포유류 세포와 관련하여 이러한 용어는 본 명세서에서 상호 혼용될 수 있다.
본 명세서에서 "유전자 녹아웃(knock out)"은 특정 유전자가 이것이 존재하는 숙주 세포에서 불활성화되어 대상 단백질이 생성되지 않거나 불활성 형태가 되는 과정을 의미한다. 당업자에 의해 이해되고 아래에 추가로 기재되는 바와 같이, 이는 유전자로부터 핵산 서열을 제거하거나, 서열을 다른 서열로 중단시키거나, 리딩 프레임을 변이시키거나, 핵산의 조절 성분을 변이시키는 단계를 포함하는 다수의 상이한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 대상 유전자의 코딩 영역의 전부 또는 일부가 제거되거나 "넌센스" 서열로 대체될 수 있고, 프로모터와 같은 조절 서열의 전부 또는 일부가 제거되거나 대체될 수 있고, 번역 개시 서열이 제거되거나 대체되는 등과 같다.
본 명세서에서 "유전자 녹인(knock in)"은 숙주 세포에 유전적 기능을 부가하는 과정을 의미한다. 이로 인해 인코딩된 단백질 수준이 증가한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 이는 숙주 세포에 유전자의 하나 이상의 추가 카피를 추가하거나 단백질의 발현을 증가시키는 내인성 유전자의 조절 성분을 변이시키는 단계를 포함하는 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 이는 프로모터를 변형하거나, 다른 프로모터를 추가하거나, 인핸서를 추가하거나, 다른 유전자 발현 서열을 변형하여 달성할 수 있다.
"β-2 마이크로글로불린" 또는 "β2M" 또는 "B2M" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 β2M 단백질을 지칭하며; 인간 유전자는 수탁 번호 NC_000015.10:44711487-44718159를 갖는다.
"CD47 단백질" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 CD47 단백질을 지칭하고; 인간 유전자는 수탁 번호 NC_000016.10:10866208-10941562를 갖는다.
"CIITA 단백질" 단백질은 하기에 나타낸 아미노산 및 핵산 서열을 갖는 인간 CIITA 단백질을 지칭하고; 인간 유전자는 수탁 번호 NC_000003.12:108043094-108094200을 갖는다.
세포와 관련하여, "야생형"은 자연에 존재하는 세포를 의미한다. 그러나, 본 명세서에 사용된 다능성 줄기세포와 관련하여, 이는 또한 다능성을 야기하는 핵산 변화를 포함할 수 있지만 저면역원성을 달성하기 위한 본 발명의 유전자 편집 절차를 거치지 않은 iPSC를 의미한다.
본 명세서에서 "동계"는 면역학적 적합성이 있는, 예를 들어 면역 반응이 발생하지 않는 숙주 유기체 및 세포 이식의 유전적 유사성 또는 동일성을 지칭한다.
본 명세서에서 "동종이계"는 면역 반응이 생성되는 숙주 유기체 및 세포 이식의 유전적 비유사성을 지칭한다.
본 명세서에서 "B2M-/-"은 이배체 세포가 두 염색체 모두에서 B2M 유전자가 불활성화된 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이는 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
본 명세서에서 "CIITA-/-"는 이배체 세포가 두 염색체 모두에서 CIITA 유전자가 불활성화되었음을 의미한다. 본 명세서에 기재된 바와 같이, 이는 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
본 명세서에서 "CD47 tg"("전이유전자"를 의미함) 또는 "CD47+")는 숙주 세포가 일부 경우에는 CD47 유전자의 적어도 하나의 추가 카피를 가짐으로써, CD47을 발현한다는 것을 의미한다.
"Oct 폴리펩타이드"는 전사 인자의 팔량체 패밀리의 자연 발생 구성원 또는 가장 가까운 관련 자연 발생 패밀리 구성원, 또는 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여 유사한(적어도 50%, 80%, 또는 90% 활성 이내) 전사 인자 활성을 유지하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있는 이의 변이체 중 임의의 것을 지칭한다. 예시적인 Oct 폴리펩타이드는 Oct-1, Oct-2, Oct-3/4, Oct-6, Oct-7, Oct-8, Oct-9, 및 Oct-11을 포함한다. Oct3/4(본 명세서에서 "Oct4"라고 함)는 Pit-1, Oct-1, Oct-2 및 uric-86 사이에 보존된 150개 아미노산 서열인 POU 도메인을 포함한다. (그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Ryan, A. K. & Rosenfeld, M. G., Genes Dev. 11:1207-1225 (1997)] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 상기 열거된 것들 또는 Genbank 수탁 번호 NP-002692.2(인간 Oct4) 또는 NP-038661.1(마우스 Oct4)에 열거된 것과 같은 자연 발생 Oct 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열 범위에 대해 적어도 85%, 90% 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Oct 폴리펩타이드(예를 들어, Oct3/4 또는 Oct 4)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물에서 유래할 수 있다. 일반적으로 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Oct 폴리펩타이드(들)는 비-다능성 세포에서 다능성을 유도하는 데 도움이 될 수 있는 다능성 인자일 수 있다.
"Klf 폴리펩타이드"는 초파리 배아 패턴 조절인자 크루펠과 유사한 아미노산 서열을 포함하는 아연-핑거 단백질 크루펠(Kr
ppel) 유사 인자(Klf) 패밀리의 자연 발생 구성원, 또는 가장 가까운 관련 자연 발생 패밀리 구성원 또는 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여 유사한(적어도 50%, 80%, 또는 90% 활성 이내) 전사 인자 활성을 유지하고, 또한 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있는 이의 변이체 중 임의의 것을 지칭한다. (그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Dang, D. T., Pevsner, J. & Yang, V. W., Cell Biol. 32:1103-1121 (2000)] 참조). 예시적인 Klf 패밀리 구성원은 Klf1, Klf2, Klf3, Klf-4, Klf5, Klf6, Klf7, Klf8, Klf9, Klf10, Klf11, Klf12, Klf13, Klf14, Klf15, Klf16, 및 Klf17를 포함한다. Klf2 및 Klf-4는 마우스에서 iPS 세포를 생성할 수 있는 인자로 밝혀졌으며 관련 유전자 Klf1 및 Klf5도 효율성이 감소했지만 이를 생성하였다. (그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Nakagawa, et al., Nature Biotechnology 26:101-106(2007)] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 상기 열거된 것들 또는 Genbank 수탁 번호 CAX16088(마우스 Klf4) 또는 CAX14962(인간 Klf4)에 열거된 것과 같은 자연 발생 Klf 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 이의 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90% 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Klf 폴리펩타이드(예를 들어, Klf1, Klf4 및 Klf5)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Klf 폴리펩타이드(들)은 다능성 인자일 수 있다. Klf4 유전자 또는 폴리펩타이드의 발현은 출발 세포 또는 출발 세포 집합에서 다능성을 유도하는 데 도움이 될 수 있다.
"Myc 폴리펩타이드"는 Myc 패밀리의 자연 발생 구성원 중 임의의 것을 지칭한다. (예를 들어, 그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Adhikary, S. & Eilers, M., Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 6:635-645 (2005)] 참조). 이는 또한 가장 가까운 관련 자연 발생 패밀리 구성원과 비교할 때 유사한 전사 인자 활성(즉, 최소 50%, 80% 또는 90% 활성 이내)을 유지하는 변이체를 포함한다. 이는 자연 발생 패밀리 구성원의 적어도 DNA-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 추가로 포함하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 Myc 폴리펩타이드는 예를 들어 c-Myc, N-Myc 및 L-Myc를 포함한다. 일부 구현예에서, 변이체는 자연 발생 Myc 폴리펩타이드 패밀리 구성원, 예컨대 상기 열거된 것들 또는 Genbank 수탁 번호 CAA25015(인간 Myc)에 열거된 것과 비교하여 이의 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90% 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Myc 폴리펩타이드(예를 들어, c-Myc)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물에서 유래할 수 있다. 일반적으로 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Myc 폴리펩타이드(들)은 다능성 인자일 수 있다.
"Sox 폴리펩타이드"는 고이동성 기(HMG) 도메인의 존재를 특징으로 하는 SRY-관련 HMG-box(Sox) 전사 인자의 자연 발생 구성원 또는 가장 가까운 관련 자연 발생 패밀리 구성원과 비교할 때 유사한 전사 인자 활성(즉, 적어도 50%, 80% 또는 90% 활성 이내)을 유지하는 변이체 중 임의의 것을 지칭한다. 이는 또한 적어도 자연 발생 패밀리 구성원의 DNA-결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하고, 전사 활성화 도메인을 추가로 포함할 수 있다. (예를 들어, 그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Dang, D. T. et al., Int. J. Biochem. Cell Biol. 32:1103-1121 (2000)] 참조). 예시적인 Sox 폴리펩타이드는, 예를 들어 Sox1, Sox-2, Sox3, Sox4, Sox5, Sox6, Sox7, Sox8, Sox9, Sox10, Sox11, Sox12, Sox13, Sox14, Sox15, Sox17, Sox18, Sox-21, 및 Sox30을 포함한다. Sox1은 Sox2와 유사한 효율로 iPS 세포를 생성하는 것으로 나타났으며, Sox3, Sox15 및 Sox18 유전자 또한 Sox2보다 효율성이 다소 떨어지지만 iPS 세포를 생성하는 것으로 나타났다. (그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Nakagawa, et al., Nature Biotechnology 26:101-106(2007)] 참조). 일부 구현예에서, 변이체는 위에 열거된 것 또는 Genbank 수탁 번호 CAA83435(인간 Sox2)에 열거된 것과 같은 자연 발생 Sox 폴리펩타이드 패밀리 구성원과 비교하여 전체 서열에 걸쳐 적어도 85%, 90% 또는 95% 아미노산 서열 동일성을 갖는다. Sox 폴리펩타이드(예를 들어, Sox1, Sox2, Sox3, Sox15 또는 Sox18)는 인간, 마우스, 랫트, 소, 돼지 또는 다른 동물로부터 유래할 수 있다. 일반적으로 동일한 종의 단백질이 조작되는 세포 종과 함께 사용된다. Sox 폴리펩타이드(들)는 다능성 인자일 수 있다. 본 명세서에서 논의된 바와 같이, SOX2 단백질은 iPSC의 생성에서 특히 사용된다.
본 명세서에서 "분화된 저면역원성 다능성 세포" 또는 "분화된 HIP 세포" 또는 "dHIP 세포"는 저면역원성을 갖도록 조작되고(예를 들어, B2M 및 CIITA의 녹아웃 및 CD47의 녹인) 이후 대상체로의 궁극적인 이식을 위한 세포 유형으로 분화된 iPS 세포를 의미한다. 따라서, 예를 들어 HIP 세포는 간세포("dHIP 간세포"), 베타-유사 췌장 세포 또는 췌도 유기관("dHIP 베타 세포"), 내피 세포("dHIP 내피 세포") 등으로 분화될 수 있다. 병렬 정의는 "분화된 HIP/CD64" 및 분화된 HIPO-/CD64 세포에 적용된다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열과 관련하여 용어 "동일성" 퍼센트는 아래에 기재된 서열 비교 알고리즘(예를 들어, BLASTP 및 BLASTN 또는 당업자가 사용할 수 있는 다른 알고리즘) 중 하나를 사용하거나 육안 검사에 의해 측정된 바와 같이 최대 일치를 위해 비교 및 정렬할 때 동일한 뉴클레오타이드 또는 아미노산 잔기의 특정 백분율을 나타내는 2개 이상의 서열 또는 하위서열을 지칭한다. 적용에 따라, "동일성" 퍼센트는 비교되는 서열의 영역, 예를 들어 기능적 도메인에 걸쳐 존재할 수 있거나, 대안적으로 비교될 2개의 서열의 전체 길이에 걸쳐 존재할 수 있다. 서열 비교의 경우 일반적으로 하나의 서열이 시험 서열이 비교되는 참조 서열 역할을 한다. 서열 비교 알고리즘을 사용하는 경우 시험 서열와 참조 서열을 컴퓨터에 입력하고 필요에 따라 하위 서열 좌표를 지정하고 서열 알고리즘 프로그래밍 매개변수를 지정한다. 이어서 서열 비교 알고리즘은 지정된 프로그래밍 매개변수를 기반으로 참조 서열에 대하여 시험 서열(들)의 서열 동일성 퍼센트를 계산한다.
비교를 위한 서열의 최적 정렬은 예를 들어 문헌[Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482(1981)]의 국소 상동성 알고리즘, 문헌[Needleman & Wunsch, J. Mol. Biol. 48:443 (1970)]의 상동성 정렬 알고리즘, 문헌[Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 85:2444 (1988)]의 유사성 검색 방법, 이러한 알고리즘의 계산 구현예(Wisconsin Genetics Software Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis의 GAP, BESTFIT, FASTA, 및 TFASTA) 또는 육안 검사(일반적으로 문헌[Ausubel et al., infra] 참조)에 의해 수행될 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 결정하는 데 적합한 알고리즘의 한 예는 문헌[Altschul et al., J. Mol. Biol. 215:403-410(1990)]에 기재되어 있는 BLAST 알고리즘이다. BLAST 분석을 수행하기 위한 소프트웨어는 미국 국립 생명공학 정보 센터(www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 제공된다.
"억제제", "활성화제" 및 "조절제"는 생물학적으로 관련된 분자의 기능 또는 발현에 영향을 미친다. "조절제"라는 용어는 억제제와 활성화제를 모두 포함한다. 이는 표적 분자의 발현 또는 활성에 대한 시험관내 및 생체내 분석을 사용하여 확인될 수 있다.
"억제제"는, 예를 들어 표적 분자 또는 단백질에 결합하거나 발현을 억제하는 제제이다. 이는 자극을 부분적으로 또는 완전히 차단하거나 프로테아제 억제제 활성을 가질 수 있다. 이는 기재된 표적 단백질의 활성에 대한 불활성화, 탈감작화 또는 하향 조절을 포함하여 활성화를 감소, 저하, 방지 또는 지연시킬 수 있다. 조절제는 표적 분자 또는 단백질의 길항제일 수 있다.
"활성화제"는, 예를 들어 표적 분자 또는 단백질의 기능 또는 발현을 유도하거나 활성화하는 제제이다. 이는 표적 분자에 결합하거나, 그 활성을 자극하거나, 증가시키거나, 개방하거나, 활성화하거나 촉진할 수 있다. 활성화제는 표적 분자 또는 단백질의 작용제일 수 있다.
"상동체"는 뉴클레오타이드 서열, 펩타이드 서열, 기능적 또는 구조적 수준에서 참조 분자와 유사한 생리활성 분자이다. 상동체는 참조 서열과 특정 동일성 퍼센트를 공유하는 서열 유도체를 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 70퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 특정 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 80 또는 85퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 특정 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 90퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 특정 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 95퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 보다 구체적인 구현예에서, 상동성 또는 유도체 서열은 적어도 50, 55, 60, 65, 70, 75, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 또는 99 퍼센트 서열 동일성을 공유한다. 상동성 또는 유도체 핵산 서열은 또한 높은 엄격성 혼성화 조건 하에 참조 핵산 서열에 결합된 상태를 유지하는 능력에 의해 규정될 수 있다. 참조 분자와 구조적 또는 기능적 유사성을 갖는 상동체는 참조 분자의 화학적 유도체일 수 있다. 구조적 및 기능적 상동체 및 유도체를 검출, 생성 및 스크리닝하는 방법은 당업계에 공지되어 있다.
"혼성화"는 일반적으로 상보적 가닥이 용융 온도 미만의 환경에 존재할 때 변성된 DNA가 재어닐링하는 능력에 좌우된다. 프로브와 혼성화 가능한 서열 사이의 요망되는 상동성의 정도가 높을수록 사용할 수 있는 상대 온도가 높아진다. 결과적으로, 더 높은 상대 온도는 반응 조건을 더 엄격하게 하는 경향이 있고 더 낮은 온도는 덜 엄격하게 하는 경향이 있다. 혼성화 반응의 엄격성에 대한 추가 세부사항 및 설명은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Interscience Publishers (1995)]을 참조한다.
혼성화 반응의 "엄격성"은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 일반적으로 프로브 길이, 세척 온도 및 염 농도에 따른 경험적 계산이다. 일반적으로 더 긴 프로브는 적절한 어닐링을 위해 더 높은 온도가 필요하고 더 짧은 프로브는 더 낮은 온도가 필요하다.
본 명세서에 규정된 "엄격한 조건" 또는 "고엄격성 조건"은 (1) 세척을 위해 낮은 이온 강도 및 고온, 예를 들어 50℃에서 0.015 M 염화나트륨/0.0015 M 시트르산나트륨/0.1% 나트륨 도데실 술페이트의 사용; (2) 혼성화 동안 42℃에서 변성제, 예컨대 포름아미드, 예를 들어 50%(v/v) 포름아미드와 0.1% 소 혈청 알부민/0.1% Ficoll/0.1% 폴리비닐피롤리돈/50 Mm 인산나트륨 완충액(Ph 6.5)와 750 Mm 염화나트륨, 75 Mm 시트르산나트륨의 사용; 또는 (3) 42℃에서 50% 포름아미드, 5 x SSC(0.75 M NaCl, 0.075 M 시트르산나트륨), 50 Mm 인산나트륨(Ph 6.8), 0.1% 피로인산나트륨, 5 x Denhardt 용액, 초음파 처리된 연어 정자 DNA(50 μl/m1), 0.1% SDS 및 10% 덱스트란 술페이트를 사용하는 용액에서 밤새 혼성화, 42℃에서 0.2 x SSC(염화나트륨/시트르산나트륨)로 10분 세척 후 55℃에서 EDTA를 포함하는 0.1 x SSC로 구성된 10분의 고 엄격성 세척에 의해 확인될 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐 소정의 모든 최대 수치 제한은 마치 더 낮은 수치 제한이 본 명세서에 명시적으로 기재된 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서 전반에 걸쳐 소정의 모든 최소 수치 제한은 마치 더 높은 수치 제한이 본 명세서에 명시적으로 기재된 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함할 것이다. 본 명세서 전반에 걸쳐 소정의 모든 수치 범위는 마치 더 좁은 수치 범위가 모두 본 명세서에 명시적으로 기재된 것처럼 더 넓은 수치 범위 내에 속하는 모든 더 좁은 수치 범위를 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "변형"은 변형된 분자를 모 분자와 물리적으로 구별하는 변이를 지칭한다. 일 구현예에서, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제조된 CD47, HSVtk, EC-CD, 또는 iCasp9 변이체 폴리펩타이드의 아미노산 변화는 이를 본 명세서에 기재된 방법에 따라 변형되지 않은 상응하는 모체, 예를 들어 야생-유형 단백질, 자연 발생 돌연변이 단백질 또는 이러한 변이체 폴리펩타이드의 변형을 포함하지 않는 다른 조작된 단백질로부터 구별시킨다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 변이체 폴리펩타이드의 기능을 비변형 폴리펩타이드와 구별하는 하나 이상의 변형을 포함한다. 예를 들어, 변이체 폴리펩타이드의 아미노산 변화는 수용체 결합 특성에 영향을 미친다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 치환, 결실 또는 삽입 변형, 또는 이의 조합을 포함한다. 다른 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 비변형된 폴리펩타이드의 친화도과 비교하여 수용체에 대한 이의 친화도를 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함한다.
일 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 상응하는 천연 또는 모 서열에 대해 하나 이상의 치환, 삽입 또는 결실을 포함한다. 특정 구현예에서, 변이체 폴리펩타이드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 내지 40, 41 내지 50, 또는 51개 이상의 변형을 포함한다.
본 명세서에서 "에피솜 벡터"는 세포의 세포질에 존재하고 자율적으로 복제할 수 있는 유전 벡터를 의미하며; 예를 들어 이는 숙주 세포의 게놈 DNA에 혼입되지 않는다. 다수의 에피솜 벡터가 당업계에 공지되어 있고 하기에 기재되어 있다.
유전자와 관련하여 "녹아웃"은 녹아웃을 보유하는 숙주 세포가 유전자의 기능적 단백질 산물을 생성하지 않는다는 것을 의미한다. 본 명세서에 요약된 바와 같이, 녹아웃은 코딩 서열의 전부 또는 일부를 제거하는 것, 기능적 단백질이 생성되지 않도록 프레임시프트 돌연변이를 도입하는 것(절단된 서열 또는 넌센스 서열 중 하나), 유전자가 전사되지 않도록 조절 성분(예를 들어, 프로모터)을 제거 또는 변이시키는 것, mRNA에의 결합을 통해 번역을 방지하는 것 등의 다양한 방식으로 발생할 수 있다. 일반적으로 녹아웃은 게놈 DNA 수준에서 수행되므로 세포의 자손도 영구적으로 녹아웃을 보유한다.
유전자와 관련하여 "녹인"은 녹인을 보유하는 숙주 세포가, 세포에서 활성인 보다 기능적인 단백질을 갖는다는 것을 의미한다. 본 명세서에 요약된 바와 같이, 녹인은 다양한 방식으로, 일반적으로는 단백질을 인코딩하는 전이유전자(tg)의 적어도 하나의 카피를 세포에 도입함으로써 수행될 수 있지만, 이는 또한 조절 성분을 대체함으로써, 예를 들어, 내인성 유전자에 항시성 프로모터를 추가함으로써도 수행될 수 있다. 일반적으로 녹인 기술에 의해 전이유전자의 과외의 카피가 숙주 세포에 혼입된다.
VII. 본 발명의 세포
본 발명은 CD16, CD32, 또는 CD64 발현이 향상된 다능성 세포를 생성하기 위한 조성물 및 방법론을 제공한다. 본 발명의 일부 양태에서, 세포는 유도 다능성 줄기세포(IPSC), O-유도 다능성 줄기세포(iPSCO-), 배아 줄기세포(ESC), O-배아 줄기세포(ESCO-), 저면역원성 다능성(HIP) 세포, 저면역원성 다능성 O-(HIPO-) 세포, 또는 이로부터 유래되거나 분화된 세포로부터 유래될 수 있다.
A. 유전자 변이 방법론
본 발명은 CD16, CD32, 또는 CD64 발현이 향상된 두 세포를 생성하기 위해 세포 내에서 또는 무세포 조건에서 핵산 서열을 변형시키는 방법을 포함한다. 예시적인 기술은 상동 재조합, 녹인, ZFN(아연 핑거 뉴클레아제), TALEN(전사 활성화제 유사 효과기 뉴클레아제), CRISPR(집합에 의해 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복)/Cas9 및 다른 부위 특이적 뉴클레아제 기술을 포함한다. 이러한 기술은 적절한 유전자좌위 부위에서 이중 가닥 DNA 절단을 가능하게 한다. 이러한 제어된 이중 가닥 파손은 특정 유전자좌위 부위에서 상동 재조합을 촉진한다. 이 과정은 서열을 인식하여 결합하고 핵산 분자의 이중 가닥 파손을 유도하는 엔도뉴클레아제를 사용하여 염색체와 같은 핵산 분자의 특정 서열을 표적화하는 데 중점을 둔다. 이중 가닥 파손은 오류가 발생하기 쉬운 비-상동성 말단 연결(NHEJ) 또는 상동 재조합(HR)에 의해 복구된다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다수의 상이한 기술을 사용하여 본 발명의 다능성 세포를 조작할 수 있을 뿐만 아니라 iPSC를 조작하여 본 명세서에 개략된 바와 같이 저면역원성이 되도록 할 수 있다.
일반적으로, 이러한 기술은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들어, HIP 세포의 생성에서 CRISPR은 CD47 기능을 녹인하는 바이러스 기술(예를 들어, 렌티바이러스)을 사용하여 조작된 세포에서 활성 B2M 및/또는 CIITA 단백질의 발현을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 또한, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 일 구현예는 B2M을 녹아웃시키기 위한 CRISPR 단계, 이어서 CD47 기능성을 녹인시키기 위한 렌티바이러스의 최종 단계로 CIITA를 녹아웃시키기 위한 CRISPR 단계를 순차적으로 이용하지만, 이들 유전자는 다른 기술을 사용하여 다른 순서로 조작할 수 있다.
하기에서 보다 충분히 논의되는 바와 같이, 재프로그래밍 유전자의 일시적 발현은 일반적으로 다능성 줄기세포를 생성/유도하기 위해 수행된다.
a. CRISPR 기술
일 구현예에서, 세포는 당업계에 공지된 바와 같이 집합에 의해 규칙적으로 이격된 짧은 회문 반복)/Cas("CRISPR") 기술을 사용하여 조작된다. CRISPR은 개시 iPSC를 생성하거나 iPSC에서 HIP 세포를 생성하는 데 사용할 수 있다. CRISPR을 기반으로 하는 많은 기술이 있으며, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Doudna and Charpentier, Science doi:10.1126/science.1258096]을 참조한다. CRISPR 기술 및 키트는 상업적으로 판매된다.
b. TALEN 기술
일부 구현예에서, 본 발명의 HIP 세포는 전사 활성화제-유사 효과기 뉴클레아제(TALEN) 방법론을 사용하여 제조된다. TALEN은 실질적으로 어떠한 요망되는 DNA 서열에도 결합하고 이를 절단하도록 조작될 수 있는 뉴클레아제와 조합된 제한 효소이다. TALEN 키트는 상업적으로 판매된다.
c. 아연 핑거 기술
일 구현예에서, 세포는 Zn 핑거 뉴클레아제 기술을 사용하여 조작된다. Zn 핑거 뉴클레아제는 아연 핑거 DNA 결합 도메인을 DNA 절단 도메인에 융합하여 생성된 인공 제한 효소이다. 아연 핑거 도메인은 요망되는 특정 DNA 서열을 표적화하도록 조작될 수 있으며 이를 통해 아연 핑거 뉴클레아제가 복잡한 게놈 내의 고유한 서열을 표적화할 수 있다. 내인성 DNA 복구 기전을 활용함으로써 이러한 시약은 CRISPR 및 TALEN과 유사한 고등 유기체의 게놈을 정확하게 변이하는 데 사용할 수 있다.
d. 바이러스 기반 기술
레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 아데노바이러스 벡터 및 센다이 바이러스 벡터의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않는 본 발명의 HIP 세포를 생성(및 iPCS의 최초 생성)하는 데 사용될 수 있는 다양한 바이러스 기술이 존재한다. iPSC 생성에 사용되는 에피솜 벡터는 아래에 기재되어 있다.
e. 간섭 RNA를 이용한 유전자 하향 조절
다른 구현예에서, HLA 분자에 사용되는 단백질을 인코딩하는 유전자는 RNAi 기술에 의해 하향조절된다. RNA 간섭(RNAi)은 RNA 분자가 특정 mRNA 분자를 분해하게 하여 종종 유전자 발현을 억제하는 과정이다. 두 가지 유형의 RNA 분자인 microRNA(miRNA)와 소형 간섭 RNA(siRNA)는 RNA 간섭의 핵심이다. 이는 표적 mRNA 분자에 결합하고 이의 활성을 증가시키거나 감소시킨다. RNAi는 세포가 바이러스 및 트랜스포존과 같은 기생 핵산으로부터 방어하도록 돕는다. RNAi는 또한 발달에 영향을 미친다.
sdRNA 분자는 19 내지 21개 염기의 가이드(안티센스) 가닥을 포함하는 비대칭 siRNA 클래스이다. 이는 5' 포스페이트, 2'Ome 또는 2'F 변형된 피리미딘 및 3' 위치에 6개의 포스포티오에이트를 포함한다. 이는 또한 3' 접합된 스테롤 모이어티, 3' 위치에 2개의 포스포티오에이트 및 2'Ome 변형된 피리미딘을 포함하는 센스 가닥을 포함한다. 두 가닥 모두 3의 길이를 초과하지 않는 비변형 퓨린의 인접 가닥을 갖는 2' Ome 퓨린을 포함한다. sdRNA는 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 미국 특허 제 8,796,443호에 개시되어 있다.
이들 기술 모두에 대해, 널리 공지된 재조합 기술이 사용되어 본 명세서에 개략된 바와 같은 재조합 핵산을 생성한다. 특정 구현예에서, 재조합 핵산(요망되는 폴리펩타이드, 예를 들어 CD47, 또는 파괴 서열을 인코딩하는 것 중 어느 하나)은 발현 작제물에서 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열에 작동 가능하게 연결될 수 있다. 조절 뉴클레오타이드 서열은 일반적으로 숙주 세포 및 치료 대상체에 적절할 것이다. 다양한 유형의 적절한 발현 벡터 및 적절한 조절 서열이 다양한 숙주 세포에 대해 당업계에 공지되어 있다. 통상적으로, 하나 이상의 조절 뉴클레오타이드 서열은 프로모터 서열, 리더 또는 신호 서열, 리보솜 결합 부위, 전사 개시 및 종결 서열, 번역 개시 및 종결 서열, 및 인핸서 또는 활성화 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 당업계에 공지된 항시적 또는 유도성 프로모터가 또한 고려된다. 프로모터는 자연 발생 프로모터이거나 하나 초과의 프로모터의 요소를 조합하는 혼성체 프로모터일 수 있다. 발현 작제물은 플라스미드와 같은 에피솜 상의 세포에 존재할 수 있거나, 발현 작제물이 염색체에 삽입될 수 있다. 특정 구현예에서, 발현 벡터는 형질전환된 숙주 세포의 선택을 가능하게 하는 선택 마커 유전자를 포함한다. 특정 구현예는 적어도 하나의 조절 서열에 작동 가능하게 연결된 변이체 폴리펩타이드를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터를 포함한다. 본 명세서에서 사용하기 위한 조절 서열은 프로모터, 인핸서, 및 다른 발현 제어 요소를 포함한다. 특정 구현예에서, 발현 벡터는 형질전환될 숙주 세포, 발현하고자 하는 특정 변이체 폴리펩타이드, 벡터의 카피 수, 그 카피 수를 제어하는 능력, 또는 항생제 마커와 같은 벡터에 의해 인코딩된 임의의 다른 단백질의 발현의 선택을 위해 설계된다.
적합한 포유류 프로모터의 예는 예를 들어 하기 유전자로부터의 프로모터를 포함한다: 햄스터의 유비퀴틴/S27a 프로모터(제 WO 97/15664호), 유인원 공포 바이러스 40(SV40) 초기 프로모터, 아데노바이러스 주요 후기 프로모터, 마우스 메탈로티오네인-I 프로모터, 라우스 육종 바이러스(RSV)의 긴 말단 반복 영역, 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터(MMTV), 몰로니 뮤린 백혈병 바이러스 긴 말단 반복 영역 및 인간 거대세포바이러스(CMV)의 초기 프로모터. 다른 이종 포유류 프로모터의 예는 액틴, 면역글로불린 또는 열 충격 프로모터(들)이다.
추가 구현예에서, 포유류 숙주 세포에서 사용하기 위한 프로모터는 폴리오마 바이러스, 계두 바이러스(1989년 7월 5일 공개된 UK 2,211,504호), 소 유두종 바이러스, 조류 육종 바이러스, 거대세포바이러스, 레트로바이러스, B형 간염 바이러스 및 유인원 바이러스 40(SV40)과 같은 바이러스의 게놈으로부터 획득될 수 있다. 추가 구현예에서, 이종 포유류 프로모터가 사용된다. 예로는 액틴 프로모터, 면역글로불린 프로모터 및 열 충격 프로모터가 포함된다. SV40의 초기 및 후기 프로모터는 SV40 바이러스 복제 기점을 또한 포함하는 SV40 제한 단편으로 간편하게 획득된다. 문헌[Fiers et al., Nature 273: 113-120(1978)]. 인간 거대세포바이러스의 전초기 프로모터는 HindIII E 제한 단편으로 간편하게 획득될 수 있다. 문헌[Greenaway, P. J. et al., Gene 18: 355-360 (1982)]. 상기 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.
B. 다능성 세포의 생성
본 발명은 다능성 세포로부터 비-면역원성 다능성 세포를 생성하는 방법을 제공한다. 따라서 제1 단계는 다능성 줄기세포를 제공하는 단계이다.
마우스 및 인간 다능성 줄기세포(일반적으로 iPSC로 지칭됨; 뮤린 세포의 경우 miPSC 또는 인간 세포의 경우 hiPSC)의 생성은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, iPCS의 생성을 위한 다양한 상이한 방법이 있다. 원 유도는 Oct3/4, Sox2, c-Myc 및 Klf4의 4가지 전사 인자의 바이러스 도입을 사용하여 마우스 배아 또는 성체 섬유아세포에서 수행되었고; 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[Takahashi and Yamanaka Cell 126:663-676 (2006)] 및 구체적으로 본 명세서에 기재된 기술을 참조한다. 그 이후로 많은 방법이 개발되었으며; 검토를 위해 둘 모두 그 중 특히 hiPSC를 생성하는 방법에 대해 그 전문이 참조로 명시적으로 포함되는 문헌[Seki et al., World J. Stem Cells 7(1):116-125 (2015) 및 Lakshmipathy and Vermuri, editors, Methods in Molecular Biology: Pluripotent Stem Cells, Methods and Protocols, Springer 2013]을 참조한다(예를 들어, 후자의 참조문헌의 3장 참조).
일반적으로, iPSC는 일반적으로 에피솜 벡터를 사용하여 도입되는 숙주 세포에서 하나 이상의 "재프로그래밍 인자"의 일시적인 발현에 의해 생성된다. 이러한 조건에서 소량의 세포가 iPSC가 되도록 유도된다(일반적으로 선택 마커가 사용되지 않기 때문에 이 단계의 효율성은 낮음). 세포가 "재프로그래밍"되고 다능성이 되면 에피솜 벡터(들)가 손실되고 내인성 유전자를 사용하여 인자를 생성한다. 에피솜 벡터(들)의 이러한 손실은 "제로 풋프린트" 세포라고 하는 세포를 생성한다. 이는 유전적 변형이 더 적을수록(특히 숙주 세포의 게놈에서) 더 좋기 때문에 바람직하다. 따라서, 생성된 hiPSC에는 영구적인 유전적 변형이 없는 것이 바람직하다.
또한, 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 사용될 수 있거나 사용되는 재프로그래밍 인자의 수는 변할 수 있다. 일반적으로 더 적은 수의 재프로그래밍 인자가 사용되면 "다능성"뿐만 아니라, 세포가 다능성 상태로 형질전환되는 효율성이 감소하며, 예를 들어, 더 적은 재프로그래밍 인자는 완전히 다능성은 아니지만 더 적은 세포 유형으로만 분화할 수 있는 세포를 생성할 수 있다.
일부 실시예에서, 단일 재프로그래밍 인자인 OCT4가 사용된다. 다른 구현예에서, 2개의 재프로그래밍 인자, OCT4 및 KLF4가 사용된다. 다른 구현예에서, 3개의 재프로그래밍 인자, OCT4, KLF4 및 SOX2가 사용된다. 다른 구현예에서, 4개의 재프로그래밍 인자, OCT4, KLF4, SOX2 및 c-Myc가 사용된다. 다른 실시예에서, SOKMNLT; SOX2, OCT4(POU5F1), KLF4, MYC, NANOG, LIN28 및 SV40L T 항원으로부터 선택되는 5, 6 또는 7개의 재프로그래밍 인자가 사용될 수 있다.
일반적으로, 이들 재프로그래밍 인자 유전자는 당업계에 공지되어 있고 상업적으로 입수가능한 에피솜 벡터 상에 제공된다. 예를 들어, ThermoFisher/Invitrogen은 hiPSC의 제로 풋프린트 생성을 위한 센다이 바이러스 재프로그래밍 키트를 판매한다(카탈로그 번호 A34546 참조). ThermoFisher는 EBNA 기반 시스템을 또한 판매한다(카탈로그 번호 A14703 참조).
또한, 상업적으로 이용 가능한 hiPSC 계통이 많이 있으며; 예를 들어, 제로 풋프린트, 바이러스 혼입이 없는 인간 iPSC 세포주인 Gibco® Episomal hiPSC 계통 K18945를 참조한다(또한 문헌[Burridge et al, 2011, supra] 참조).
일반적으로, 당업계에 공지된 바와 같이, iPSC는 본 명세서에 기재된 바와 같은 재프로그래밍 인자를 일시적으로 발현함으로써 CD34+ 제대혈 세포, 섬유아세포 등과 같은 비-다능성 세포로부터 제조된다.
예를 들어, 성공적인 iPSC는 또한 재프로그래밍 효율이 감소했지만 C-Myc를 제외하고 Oct3/4, Sox2 및 Klf4만을 사용하여 생성되었다.
일반적으로, iPSC는 KLF4, Nanog, OCT4, SOX2, ESRRB, TBX3, c-Myc 및 TCL1을 포함하는 특정 인자의 발현을 특징으로 한다. 본 발명의 목적을 위한 이들 인자의 새로운 또는 증가된 발현은 내인성 유전자좌위의 유도 또는 조절을 통하거나 전이유전자로부터의 발현으로 이루어질 수 있다.
예를 들어, 뮤린 iPSC는 그 전문 및 구체적으로 miPSC 생성을 위한 방법 및 시약과 관련하여 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Diecke et al, Sci Rep. 2015, Jan. 28;5:8081 (doi:10.1038/srep08081)]의 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 또한, 예를 들어 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[Burridge et al., PLoS One, 2011 6(4):18293] 및 구체적으로 본 명세서에 요약된 방법을 참조한다.
일부 경우에, 세포의 다능성은 예를 들어 재프로그래밍 인자에 대해 분석하거나 본 명세서 및 실시예에 요약된 바와 같은 분화 반응을 수행함으로써 본 명세서에 요약된 바와 같이 측정되거나 확인된다.
C. 저면역원성 다능성(HIP) 세포의 생성
다능성 세포로부터 HIP 세포를 생성하는 단계는 세포 활성의 최소 파괴를 야기하지만 세포에 면역침묵화를 부여하는 3가지 정도의 유전적 변화로 수행된다.
본 명세서에 논의된 바와 같이, 일 구현예는 MHC I 및 II(세포가 인간인 경우 HLA I 및 II)의 단백질 활성의 감소 또는 제거를 이용한다. 이는 구성 요소를 인코딩하는 유전자를 변이시켜 수행할 수 있다. 일 구현예에서, 유전자의 코딩 영역 또는 조절 서열은 CRISPR를 사용하여 파괴된다. 다른 구현예에서, 유전자 번역은 간섭 RNA 기술을 사용하여 감소된다. 세 번째 변화는 CD47과 같은 대식세포 포식작용에 대한 감응성을 조절하는 유전자의 변화이며, 이는 일반적으로 바이러스 기술을 사용하는 유전자의 "녹인"이다.
CRISPR이 유전적 변형에 사용되는 일부 경우에, 세포주의 고효율 편집을 가능하게 하는 Cas9 작제물을 포함하는 hiPSC 세포가 사용될 수 있고; 예를 들어, Life Technologies의 인간 에피솜 Cas9 iPSC 세포주, A33124를 참조한다.
1. HLA-I 감소
본 발명의 HIP 세포는 MHC I 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA I)의 감소를 포함한다.
당업자가 이해하는 바와 같이, 기능의 감소는 유전자로부터 핵산 서열을 제거하거나, 다른 서열로 서열을 중단시키거나, 핵산의 조절 성분을 변이시키는 단계를 포함하는 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 예를 들어, 대상 유전자의 코딩 영역의 전부 또는 일부가 제거되거나 "넌센스" 서열로 대체될 수 있고, 프레임시프트 돌연변이가 이루어질 수 있고, 프로모터와 같은 조절 서열의 전부 또는 일부가 제거되거나 대체될 수 있고, 번역 개시 서열이 제거되거나 대체될 수 있는 등의 방법에 의한다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 다능성 세포에서 MHC I 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA I)의 성공적인 감소는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 다음과 같이, 예를 들어, HLA 복합체에 결합하는 표지된 항체를 사용하는 FACS 기술을 사용하여; 예를 들어, 인간 주요 조직적합성 HLA 클래스 I 항원의 알파 사슬에 결합하는 상업적으로 이용 가능한 HLA-A,B,C 항체를 사용하여 측정될 수 있다.
a. B2M 변이
일 구현예에서, HLA-1 활성의 감소는 인간 서열이 본 명세서에 개시되어 있는 다능성 줄기세포에서 β-2 마이크로글로불린 유전자의 발현을 파괴함으로써 수행된다. 이러한 변이는 일반적으로 본 명세서에서 유전자 "녹아웃"으로 지칭되며, 본 발명의 HIP 세포에서 이는 숙주 세포의 두 대립인자에 대해 수행된다. 일반적으로 두 파괴를 모두 수행하는 기술은 동일하다.
특히 유용한 구현예는 유전자를 파괴하기 위해 CRISPR 기술을 사용한다. 일부 경우에는 CRISPR 기술을 사용하여 유전자의 코딩 영역에 작은 결실/삽입을 도입하여 기능적 단백질이 생성되지 않도록 하며, 종종 프레임시프트 돌연변이의 결과로 정지 코돈의 생성을 야기하여 절단된 비-기능성 단백질이 제조된다.
따라서, 유용한 기술은 마우스의 B2M 유전자 또는 인간의 B2M 유전자의 코딩 서열을 표적화하도록 설계된 CRISPR 서열을 사용하는 것이다. 유전자 편집 후, 형질감염된 iPSC 배양물을 단일 세포로 해리시킨다. 단일 세포를 전체 크기 콜로니로 확장하고 CRISPR 절단 부위에서 비정상적인 서열의 존재를 스크리닝하여 CRISPR 편집을 시험한다. 두 대립 인자 모두에서 결실된 클론을 선택한다. 이러한 클론은 PCR에 의해 입증된 바와 같이 B2M을 발현하지 않았고 FACS 분석에 의해 입증된 바와 같이 HLA-1을 발현하지 않았다(예를 들어, 실시예 1 및 6 참조).
B2M 유전자가 불활성화되었는지를 시험하기 위한 분석이 공지되어 있고 본 명세서에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 분석은 B2M 단백질에 대한 항체로 프로빙된 세포 용해물의 웨스턴 블롯이다. 다른 구현예에서, 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(rt-PCR)은 불활성화 변이의 존재를 확인한다.
또한, 세포는 HLA I 복합체가 세포 표면에서 발현되지 않는다는 것을 확인하기 위해 시험될 수 있다. 이는 위에서 논의한 바와 같이 하나 이상의 HLA 세포 표면 성분에 대한 항체를 사용하는 FACS 분석에 의해 분석될 수 있다.
두 대립인자에서 B2M 유전자를 침묵화시키려고 할 때 다른 이들이 좋지 않은 결과를 획득하였다는 점은 주목할 만한다. 예를 들어 문헌[Gornalusse et al., Nature Biotech. Doi/10.1038/nbt.3860)]을 참조한다.
2. HLA-II 감소
HLA I의 감소에 더하여, 본 발명의 HIP 세포는 또한 MHC II 기능이 부재한다(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA II).
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 기능의 감소는 유전자로부터 핵산 서열 제거, 유전자에 핵산 서열 추가, 리딩 프레임 파괴, 다른 서열에 의한 서열의 중단, 또는 핵산의 조절 성분의 변이를 포함하여 다수의 방식으로 달성될 수 있다. 일 구현예에서, 대상 유전자의 인코딩 영역의 전부 또는 일부가 제거되거나 "넌센스" 서열로 대체될 수 있다. 다른 구현예에서, 프로모터와 같은 조절 서열은 제거 또는 대체될 수 있고, 번역 개시 서열은 제거 또는 대체될 수 있다.
다능성 세포 또는 이의 유도체에서 MHC II 기능(세포가 인간 세포로부터 유래된 경우 HLA II)의 성공적인 감소는 단백질에 대한 항체를 사용한 웨스턴 블로팅, FACS 기술, rt-PCR 기술 등과 같은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 측정할 수 있다.
a. CIITA 변이
일 구현예에서, HLA-II 활성의 감소는 인간 서열이 본 명세서에 제시된 다능성 줄기세포에서 CIITA 유전자의 발현을 파괴함으로써 수행된다. 이러한 변이는 일반적으로 본 명세서에서 유전자 "녹아웃"으로 지칭되며, 본 발명의 HIP 세포에서 이는 숙주 세포의 두 대립인자에 대해 수행된다.
CIITA 유전자가 불활성화되었는지를 시험하기 위한 분석이 공지되어 있고 본 명세서에 기재되어 있다. 일 구현예에서, 분석은 CIITA 단백질에 대한 항체로 프로빙된 세포 용해물의 웨스턴 블롯이다. 다른 구현예에서, 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(rt-PCR)은 불활성화 변이의 존재를 확인한다.
또한, HLA II 복합체가 세포 표면에서 발현되지 않는다는 것을 확인하기 위해 세포를 시험할 수 있다. 다시 말하면, 이 분석은 당업계에 공지된 바와 같이 수행된다. 예시적인 분석에는 아래에 요약된 바와 같이 인간 HLA 클래스 II HLA-DR, DP 및 대부분의 DQ 항원에 결합하는 상업용 항체를 사용하는 웨스턴 블롯 또는 FACS 분석이 포함된다.
특히 유용한 구현예는 CRISPR 기술을 사용하여 CIITA 유전자를 파괴한다. CRISPR은 모든 MHC II 분자의 필수 전사 인자인 마우스의 Ciita 유전자 또는 인간의 CIITA 유전자의 코딩 서열을 표적화하도록 설계되었다. 유전자 편집 후, 형질감염된 iPSC 배양물을 단일 세포로 해리시켰다. 이를 전체 크기의 콜로니로 확장하고 CRISPR 절단 부위에서 비정상적인 서열의 존재를 스크리닝하여 성공적인 CRISPR 편집을 위해 시험하였다. 결실된 클론은 PCR에 의해 결정된 바와 같이 CIITA를 발현하지 않았고 FACS 분석에 의해 결정된 바와 같이 MHC II/HLA-II를 발현하지 않았다.
3. 포식 작용 감소
일반적으로 B2M 및 CIITA 녹아웃을 사용하는 HLA I 및 II(또는 MHC I 및 II)의 감소에 더하여, 본 발명의 HIP 세포는 대식세포 포식작용 및 NK 세포 사멸에 대한 감소된 감응성을 나타낸다. 생성된 HIP 세포는 하나 이상의 CD47 전이유전자로 인해 면역 대식세포와 천연 경로를 "이탈"한다.
a. CD47 증가
일부 구현예에서, 감소된 대식세포 포식작용 및 NK 세포 사멸 감응성은 HIP 세포 표면 상의 증가된 CD47에 기인한다. 이는 "녹인" 또는 트랜스제닉(transgenic) 기술을 사용하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다수의 방식으로 수행된다. 일부 경우에, 증가된 CD47 발현은 하나 이상의 CD47 전이유전자로부터 기인한다.
따라서, 일부 구현예에서, 유도성 또는 항시성 프로모터의 제어 하에 CD47 유전자의 하나 이상의 카피가 HIP 세포에 첨가되며, 후자가 바람직하다. 일부 구현예에서, 렌티바이러스 작제물은 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 바와 같이 사용된다. CD47 유전자는 당업계에 공지된 적절한 프로모터의 제어 하에 숙주 세포의 게놈으로 혼입될 수 있다.
HIP 세포주는 B2M-/-CIITA-/-iPSC로부터 생성되었다. 블라스티시딘(Blasticidin) 마커를 사용하여 CD47을 발현하는 렌티바이러스 벡터를 포함하는 세포를 선택하였다. CD47 유전자 서열을 합성하고 DNA를 블라스티시딘 내성을 갖는 플라스미드 렌티바이러스 pLenti6/V5에 클로닝하였다(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).
일부 구현예에서, CD47 유전자의 발현은 내인성 CD47 유전자의 조절 서열을 변이시킴으로써, 예를 들어 내인성 프로모터를 항시성 프로모터 또는 상이한 유도성 프로모터로 대체함으로써 증가될 수 있다. 이는 일반적으로 CRISPR과 같은 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
변이되면, 충분한 CD47 발현의 존재는 실시예에 기재된 것과 같은 공지된 기술, 예컨대 항-CD47 항체를 사용한 웨스턴 블롯, ELISA 분석 또는 FACS 분석을 사용하여 분석할 수 있다. 일반적으로 이와 관련하여 "충분함"은 NK 세포 사멸을 침묵화시키는 HIP 세포 표면의 CD47 발현 증가를 의미한다. 세포의 자연 발현 수준은 MHC I이 제거되면 NK 세포 용해로부터 세포를 보호하기에는 너무 낮다.
4. 자살 유전자
일부 구현예에서, 본 발명은 "자살 유전자" 또는 "자살 스위치"를 포함하는 저면역원성 다능성 세포를 제공한다. 이는 바람직하지 않은 방식으로 성장하고 분열하는 경우 저면역원성 다능성 세포의 사멸을 유발할 수 있는 "안전 스위치"로 기능하도록 혼입된다. "자살 유전자" 절제 접근법은 특정 화합물에 의해 활성화될 때만 세포 사멸을 야기하는 단백질을 인코딩하는 유전자 전달 벡터에 자살 유전자를 포함한다. 자살 유전자는 독성이 없는 화합물을 선택적으로 독성이 강한 대사 산물로 전환시키는 효소를 인코딩할 수 있다. 그 결과 효소를 발현하는 세포를 특이적으로 제거한다. 일부 구현예에서, 자살 유전자는 헤르페스바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk) 유전자이고 촉발인자는 간시클로버이다. 다른 구현예에서, 자살 유전자는 에스케리키아 콜라이 시토신 데아미나제(EC-CD) 유전자이고 촉발인자는 5-플루오로시토신(5-FC)이다(둘 모두 그 전문이 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[Barese et al., Mol. Therap. 20(10):1932-1943 (2012), Xu et al., Cell Res. 8:73-8 (1998)]).
다른 구현예, 유전자는 유도성 카스파제 단백질이다. 유도성 카스파제 단백질은 아폽토시스를 유도할 수 있는 카스파제 단백질의 적어도 일부를 포함한다. 일 구현예에서, 카스파제 단백질의 일부는 SEQ ID NO: 6에 예시된다. 바람직한 구현예에서, 유도성 카스파제 단백질은 iCasp9이다. 이는 F36V 돌연변이가 있는 인간 FK506-결합 단백질 FKBP12의 서열을 포함하며, 일련의 아미노산을 통해 인간 카스파제 9를 인코딩하는 유전자에 연결된다. FKBP12-F36V는 소분자 이량체화제, AP1903에 높은 친화도로 결합한다. 따라서, 본 발명에서 iCasp9의 자살 기능은 화학적 이량체화 유도제(CID)의 투여에 의해 촉발된다. 일부 구현예에서, CID는 소분자 약물 AP1903이다. 이량체화는 아폽토시스의 빠른 유도를 유발한다. (각각 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 제 WO2011146862호; 문헌[Stasi et al, N. Engl. J. Med 365;18 (2011); Tey et al., Biol. Blood Marrow Transplant. 13:913-924 (2007)] 참조).
5. CD16, CD32, 또는 CD64 발현
본 발명의 세포는 증가된 CD16, CD32 또는 CD64 발현으로 인해 ADCC 및 CDC에 대한 감소된 감응성을 갖는다. 생성된 세포는 증가된 발현으로 인해 항체를 격리한다. 일 구현예에서, 세포는 하나 이상의 CD16, CD32, 또는 CD64 전이유전자를 포함한다.
a. CD16, CD32, 또는 CD64 증가
일부 구현예에서, 감소된 ADCC 또는 CDC 감응성은 세포 표면 상의 증가된 CD16, CD32 또는 CD64로부터 기인한다. 이는 "녹인" 또는 형질전환 기술을 사용하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 다수의 방식으로 수행된다. 일부 경우에, 증가된 CD16, CD32 또는 CD64 발현은 하나 이상의 전이유전자에서 기인한다.
따라서, 일부 구현예에서, CD16, CD32, 또는 CD64 유전자의 하나 이상의 카피가 유도성 또는 항시성 프로모터의 제어 하에 세포에 추가되며, 후자가 바람직하다. 일부 구현예에서, 렌티바이러스 작제물은 본 명세서에 기재되거나 당업계에 공지된 바와 같이 사용된다. 유전자는 당업계에 공지된 적합한 프로모터의 제어 하에 숙주 세포의 게놈으로 혼입될 수 있다.
CD16, CD32, 또는 CD64를 발현하는 렌티바이러스 벡터를 포함하는 세포는 블라스티시딘 마커를 사용하여 선택된다. 유전자 서열이 합성되고 DNA는 예를 들어 블라스티시딘 내성을 갖는 플라스미드 렌티바이러스 pLenti6/V5로 클로닝될 수 있다(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA).
일부 구현예에서, 유전자의 발현은 내인성 CD16, CD32 또는 CD64 유전자의 조절 서열을 변이함으로써, 예를 들어 내인성 프로모터를 항시성 프로모터로 또는 상이한 유도성 프로모터로 대체함으로써 증가될 수 있다. 이는 일반적으로 CRISPR과 같은 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있다.
일단 변이되면, 충분한 발현의 존재는 실시예에 기재된 것과 같은 공지된 기술, 예컨대 항-CD16, CD32 또는 CD64 항체를 사용하는 웨스턴 블롯, ELISA 분석 또는 FACS 분석을 사용하여 분석할 수 있다. 일반적으로 이와 관련하여 "충분함"은 항체를 격리하고 ADCC 또는 CDC를 억제하는 세포 표면의 발현 증가를 의미한다.
6. HIP 표현형 및 다능성 유지에 대한 분석
HIP 세포가 생성되면, 본 명세서 및 실시예에 일반적으로 기재된 바와 같이, 이는 저면역원성 및/또는 다능성 보유에 대해 분석될 수 있다.
예를 들어, 저면역원성은 다수의 기술을 사용하여 분석된다. 하나의 예시적인 기술은 동종이계 숙주로의 이식 및 숙주 면역계를 이탈하는 HIP 세포 성장(예를 들어, 기형종)에 대한 모니터링을 포함한다. HIP 유도체를 루시퍼라제를 발현하도록 형질도입한 다음 생물발광 이미징을 사용하여 수행할 수 있다. 유사하게, HIP 세포에 대한 숙주 동물의 T 세포 및/또는 B 세포 반응은 HIP 세포가 숙주 동물에서 면역 반응을 일으키지 않는다는 것을 확인하기 위해 시험된다. T 세포 기능은 Elispot, Elisa, FACS, PCR 또는 질량 세포 측정(CYTOF)에 의해 평가된다. B 세포 반응 또는 항체 반응은 FACS 또는 루미넥스를 사용하여 평가된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 세포는 선천성 면역 반응, 예를 들어, NK 세포 사멸을 회피하는 능력에 대해 분석될 수 있다. NK 세포 용해 활성은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 시험관내 또는 생체내에서 평가된다.
유사하게, 다능성의 보유는 다양한 방식으로 시험된다. 일 구현예에서, 다능성은 본 명세서에 일반적으로 기재된 바와 같은 특정 다능성-특이적 인자의 발현에 의해 분석된다. 추가적으로 또는 대안적으로, HIP 세포는 다능성의 표시로서, 하나 이상의 세포 유형으로 분화된다.
D. HIPO-CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 세포의 생성
본 발명의 일부 양태에서, 상기와 같이 생성된 HIP 세포는 O-혈액형을 갖는 다능성 세포에서 과정이 개시될 것이기 때문에 이미 HIPO-세포일 것이다.
본 발명의 다른 양태는 A 및 B 항원의 효소적 전환을 포함한다. 바람직한 양태에서, B 항원은 효소를 사용하여 O로 전환된다. 보다 바람직한 양태에서, 효소는 α-갈락토시다제이다. 이 효소는 B 항원의 말단 갈락토스 잔기를 제거한다. 본 발명의 다른 양태는 A 항원으로부터 O로의 효소적 전환을 포함한다. 바람직한 양태에서, A 항원은 α-N-아세틸갈락토사미니다제를 사용하여 O로 전환된다. 효소적 전환은 예를 들어, 각각 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Olsson et al., Transfusion Clinique et Biologique 11:33-39(2004)]; 미국 특허 제 4,427,777호, 제 5,606,042호, 제 5,633,130호, 제 5,731,426호, 제 6,184,017호, 제 4,609,627호 및 제5,606,042호; 및 국제 공개 제 WO9923210호에 기재되어 있다.
본 발명의 다른 구현예는 ABO 유전자 엑손 7을 녹아웃시키거나 SLC14A1(JK) 유전자를 침묵화시킴으로써 세포를 유전자 조작하는 단계를 포함한다. 본 발명의 다른 구현예는 Rh 혈액형 시스템(RH)의 C 및 E 항원, Kell 시스템(KEL)에서 K, Duffy 시스템(FY)에서 Fya 및 Fy3, Kidd 시스템(JK)에서 Jkb, 또는 MNS 혈액형 시스템의 U 및 S를 녹아웃시키는 단계를 포함한다. CRISPR, 탈렌(talens) 또는 상동 재조합과 같은 당업계에 공지되거나 본 명세서에 기재된 임의의 녹아웃 방법론이 사용될 수 있다.
E. 본 발명의 바람직한 구현예
본 발명의 CD16, CD32, 또는 CD64 과발현 HIP, HIPO-, iPSC, iPSCO-, ESC, 또는 ESCO-세포, 또는 이의 유도체는 예를 들어 1형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 실명, 혈관 질병 및 재생 의학 요법에 반응하는 다른 질병을 치료하는 데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 임의의 세포 유형으로의 분화를 위해 세포를 사용하는 것을 고려한다. 따라서, CD16, CD32 또는 CD64 발현이 향상되고 다능성을 나타내지만 인간 환자와 같은 동종이계 숙주에 이식될 때, 다능성 세포 또는 이의 분화된 산물로서, 숙주 ADCC 또는 CDC 반응을 일으키지 않는 세포가 본 명세서에서 제공된다.
일 양태에서, 본 발명의 세포는 키메라 항원 수용체(CAR)를 인코딩하는 핵산을 포함하며, CD16, CD32, 또는 CD64 발현은 증가되었다. CAR은 세포외 도메인, 막관통 도메인, 및 세포내 신호전달 도메인을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포외 도메인은 CD19, CD20, CD22, CD38, CD123, CS1, CD171, BCMA, MUC16, ROR1, 및 WT1로 이루어진 군으로부터 선택되는 항원에 결합한다. 특정 구현예에서, 세포외 도메인은 단일 사슬 가변 단편(scFv)을 포함한다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD3ζ, CD4, CD8α, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ, CD28, 4-1BB, OX40, ICOS, CTLA-4, PD-1, LAG-3, 및 BTLA를 포함한다.
특정 구현예에서, CAR은 항-CD19 scFv 도메인, CD28 막관통 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 세포내 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, CAR은 항-CD19 scFv 도메인, CD28 막관통 도메인, 4-1BB 신호전달 세포내 도메인, 및 CD3 제타 신호전달 세포내 도메인을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 명세서에 기재된 세포 중 어느 하나의 시험관내 분화에 의해 생성된 단리된 CAR-T 과발현 세포 CD16, CD32, 또는 CD64가 제공된다. 일부 구현예에서, 세포는 세포독성 저면역 CAR-T 세포이다.
다양한 구현예에서, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-3, IL-6, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에서 CAR 작제물을 보유하는 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다.
특정 구현예에서, 시험관내 분화에 의해 생성된 본 발명의 단리된 CAR-T 세포는 암의 치료로서 사용된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 치료 유효량의 본 명세서에 기재된 임의의 단리된 CAR-T 세포를 포함하는 조성물을 투여함으로써 암 환자를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 투여 단계는 정맥내 투여, 피하 투여, 결절내 투여, 종양내 투여, 척수강내 투여, 흉막내 투여, 및 복강내 투여를 포함한다. 특정 예에서, 투여는 일시 또는 연속 관류를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 암은 백혈병, 림프종 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈액암이다. 다양한 구현예에서, 암은 고형 종양 암 또는 액체 종양 암이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 단리된 CAR-T/CD16, CD32, 또는 CD64 세포 중 어느 하나를 제조하는 방법을 제공한다. 본 방법은 본 발명의 세포 중 어느 하나의 시험관내 분화를 포함하며, 시험관내 분화는 bFGF, EPO, Flt3L, IGF, IL-2, IL-3, IL-6, IL-7, IL-15, GM-CSF, SCF, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성장 인자 또는 사이토카인을 포함하는 배양 배지에서 이를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 배양 배지는 BMP 활성화제, GSK3 억제제, ROCK 억제제, TGFβ 수용체/ALK 억제제, 및 NOTCH 활성화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 시험관내 분화는 영양 세포 상에서 HIPO-세포를 배양하는 단계를 포함한다. 다양한 구현예에서, 시험관내 분화는 모의 미세 중력에서 배양하는 단계를 포함한다. 특정 예에서, 모의 미세 중력에서의 배양은 적어도 72시간 동안 이루어진다.
일부 양태에서, CD16, CD32, 또는 CD64 발현이 향상된 세포로부터 분화된 단리되고 조작된 저면역 심장 세포(저면역원성 심장 세포)가 본 명세서에 제공된다.
일부 양태에서, 심장 병태 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 방법은 본 명세서에 기재된 바와 같은 본 발명의 세포로부터 유래된 단리되고 조작된 저면역 심장 세포 중 어느 하나의 집합의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 투여는 환자의 심장 조직으로의 이식, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 관상동맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 심근내 주사, 경내막 주사, 경외막 주사 또는 주입을 포함한다.
일부 구현예에서, 심장 병태 또는 질병은 소아 심근병증, 연령-관련 심근병증, 확장성 심근병증, 비후성 심근병증, 제한성 심근병증, 만성 허혈성 심근병증, 분만주위 심근병증, 염증성 심근병증, 다른 심근병증, 심근염, 심근 허혈성 재관류 손상, 심실 기능 장애, 심부전, 울혈성 심부전, 관상 동맥 질병, 말기 심장 질병, 죽상 동맥 경화증, 허혈, 고혈압, 재협착, 협심증, 류마티스 심장, 동맥 염증 또는 심혈관 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 시험관내 분화에 의해 HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포의 집합으로부터 저면역 심장 세포의 집합을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공되며, HIPO-세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고 CD47 발현이 증가되었다. 본 방법은 (a) GSK 억제제를 포함하는 배양 배지에서 HIPO-세포 집합을 배양하는 단계; (b) WNT 길항제를 포함하는 배양 배지에서 HIPO-세포 집합을 배양하여 전심장 세포 집합을 생성하는 단계; 및 (c) 인슐린을 포함하는 배양 배지에서 전심장 세포의 집합을 배양하여 저면역 심장 세포의 집합을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GSK 억제제는 CHIR-99021, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, GSK 억제제는 약 2 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, WNT 길항제는 IWR1, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, WNT 길항제는 약 2 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다.
일부 양태에서, HIPO-세포로부터 분화된 단리되고 조작된 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 내피 세포가 본 명세서에 제공된다. 다른 양태에서, 본 발명의 단리되고 조작된 내피 세포는 모세관 내피 세포, 혈관 내피 세포, 대동맥 내피 세포, 뇌 내피 세포, 및 신장 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 혈관 병태 또는 질병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 치료 유효량의 본 발명의 단리되고 조작된 내피 세포 집합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 방법은 본 명세서에 기재된 단리되고 조작된 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 내피 세포 중 어느 하나의 집합의 치료 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체 또는 부형제를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 투여는 환자의 심장 조직으로의 이식, 정맥내 주사, 동맥내 주사, 관상동맥내 주사, 근육내 주사, 복강내 주사, 심근내 주사, 경내막 주사, 경외막 주사 또는 주입을 포함한다.
일부 구현예에서, 혈관 병태 또는 질병은 혈관 손상, 심혈관 질병, 혈관 질병, 허혈성 질병, 심근경색, 울혈성 심부전, 고혈압, 허혈성 조직 손상, 사지 허혈, 뇌졸중, 신경병증 및 뇌혈관 질병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 시험관내 분화에 의해 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 세포의 집합으로부터 저면역 내피 세포의 집합을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공되며, HIPO-세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고 CD47 발현이 증가하였다. 본 방법은 (a) GSK 억제제를 포함하는 제1 배양 배지에서 HIPO-세포 집합을 배양하는 단계; (b) VEGF 및 bFGF를 포함하는 제2 배양 배지에서 HIPO-세포 집합을 배양하여 전-내피 세포 집합을 생성하는 단계; 및 (c) ROCK 억제제 및 ALK 억제제를 포함하는 제3 배양 배지에서 전-내피 세포의 집합을 배양하여 저면역 내피 세포의 집합을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GSK 억제제는 CHIR-99021, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, GSK 억제제는 약 1 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, ROCK 억제제는 Y-27632, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ROCK 억제제는 약 1 μM 내지 약 20 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, ALK 억제제는 SB-431542, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ALK 억제제는 약 0.5 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다.
일부 구현예에서, 제1 배양 배지는 2 μM 내지 약 10 μM의 CHIR-99021을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 배양 배지는 50 ng/ml VEGF 및 10 ng/ml bFGF를 포함한다. 다른 구현예에서, 제2 배양 배지는 Y-27632 및 SB-431542를 추가로 포함한다. 다양한 구현예에서, 제3 배양 배지는 10 μM Y-27632 및 1 μM SB-431542를 포함한다. 특정 구현예에서, 제3 배양 배지는 VEGF 및 bFGF를 추가로 포함한다. 특정 경우에, 제1 배양 배지 및/또는 제2 배지에는 인슐린이 부재한다.
일부 양태에서, CD16, CD32 또는 CD64-과발현 세포로부터 분화된 단리되고 조작된 저면역 도파민신경세포(DN)이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고, CD47 발현이 증가되었으며, 뉴런은 O형 혈액형 및 Rh-이다.
일부 구현예에서, 단리된 도파민신경세포는 뉴런 줄기세포, 뉴런 전구 세포, 미성숙 도파민신경세포, 및 성숙 도파민신경세포으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 신경퇴행성 질병 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 단리된 저면역 도파민신경세포 중 어느 하나의 집합의 치료적 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 저면역 도파민신경세포의 집합은 생분해성 스캐폴드 상에 있다. 투여는 이식 또는 주사를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 신경퇴행성 질병 또는 병태는 파킨슨병, 헌팅턴병, 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 시험관내 분화에 의해 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 도파민신경세포의 집합을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고, CD47 발현이 증가되었으며, 혈액형은 O 및 Rh-이다. 일부 구현예에서, 본 방법은 (a) 소닉헤지호그(sonic hedgehog)(SHH), BDNF, EGF, bFGF, FGF8, WNT1, 레티노산, GSK3β 억제제, ALK 억제제, 및 ROCK 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인자를 포함하는 제1 배양 배지에서 세포 집합을 배양하여 미성숙 도파민신경세포의 집합을 생성하는 단계; 및 (b) 미성숙 도파민신경세포의 집합을 제1 배양 배지와 상이한 제2 배양 배지에서 배양하여 도파민신경세포의 집합을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GSKβ 억제제는 CHIR-99021, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, GSKβ 억제제는 약 2 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, ALK 억제제는 SB-431542, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ALK 억제제는 약 1 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, 제1 배양 배지 및/또는 제2 배양 배지에는 동물 혈청이 부재한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 또한 비-도파민신경세포으로부터 저면역 도파민신경세포의 집합을 분리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 저면역 도파민신경세포의 단리된 집합을 동결보존하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 세포로부터 분화된 단리된 조작된 저면역 췌장소도 세포가 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고, CD47 발현이 증가되었으며, 혈액형은 O형 및 Rh-이다.
일부 구현예에서, 단리된 저면역 췌장소도 세포는 췌도 전구 세포, 미성숙 췌장소도 세포, 및 성숙 췌장소도 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 단리된 CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 췌장소도 세포 중 어느 하나의 집합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 저면역 췌장소도 세포의 집합은 생분해성 스캐폴드 상에 있다. 일부 경우에, 투여는 이식 또는 주사를 포함한다.
일부 양태에서, 시험관내 분화에 의해 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 세포의 집합으로부터 저면역 췌장소도 세포의 집합을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, HIPO-세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고, CD47 발현이 증가되었으며, 혈액형은 O형 및 Rh-이다. 본 방법은 (a) 인슐린-유사 성장 인자(IGF), 형질전환 성장 인자(TGF), 섬유아세포 성장 인자(EGF), 표피 성장 인자(EGF), 간세포 성장 인자(HGF), 소닉헤지호그(SHH) 및 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 형질전환 성장 인자-β(TGFβ) 슈퍼패밀리, 골형성 단백질-2(BMP2), 골형성 단백질-7(BMP7), GSK3β 억제제, ALK 억제제, BMP 유형 1 수용체 억제제, 및 레티노산로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 인자를 포함하는 제1 배양 배지에서 CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 세포의 집합을 배양하여 미성숙 췌장소도 세포 집합을 생성하는 단계; 및 (b) 미성숙 췌장소도 세포 집합을 제1 배양 배지와 상이한 제2 배양 배지에서 배양하여 저면역 췌장소도 세포 집합을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, GSK 억제제는 CHIR-99021, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, GSK 억제제는 약 2 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, ALK 억제제는 SB-431542, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ALK 억제제는 약 1 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, 제1 배양 배지 및/또는 제2 배양 배지에는 동물 혈청이 부재한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 또한 비-췌장소도 세포로부터 CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 췌장소도 세포의 집합을 단리하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 저면역 췌장소도 세포의 단리된 집합을 동결보존하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, CD16, CD32 또는 CD64-과발현 세포로부터 분화된 단리되고 조작된 저면역 망막 색소 상피(RPE) 세포가 본 명세서에 제공되며, 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고 CD47 발현이 증가했으며 혈액형은 O형 및 Rh-이다.
일부 구현예에서, 단리된 저면역 RPE 세포는 RPE 전구 세포, 미성숙 RPE 세포, 성숙 RPE 세포, 및 기능적 RPE 세포로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 안구 병태를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 본 방법은 치료적 유효량의 본 명세서에 기재된 단리된 CD16, CD32, 또는 CD64-과발현 RPE 세포 집합 중 어느 하나의 집합을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 본 조성물은 치료적으로 유효한 담체를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 단리된 저면역 RPE 세포의 집합은 생분해성 스캐폴드 상에 있다. 일부 구현예에서, 투여는 환자의 망막에 대한 이식 또는 주사를 포함한다. 일부 구현예에서, 안구 병태는 습성 황반 변성, 건성 황반 변성, 청소년 황반 변성, 레버 선천성 신경감동(Leber's Congenital Ameurosis), 색소성 망막염 및 망막 박리로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 시험관내 분화에 의해 세포 집합으로부터 CD16, CD32 또는 CD64-과발현 망막 색소 상피(RPE) 세포의 집합을 생성하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 일부 구현예에서, HIPO-세포에서 내인성 β-2 마이크로글로불린(B2M) 유전자 활성 및 내인성 클래스 II 트랜스활성화제(CIITA) 유전자 활성이 제거되었고 CD47 발현이 증가되었다. 본 방법은 (a) 액티빈(activin) A, bFGF, BMP4/7, DKK1, IGF1, 노긴(noggin), BMP 억제제, ALK 억제제, ROCK 억제제, 및 VEGFR 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 인자 중 어느 하나를 포함하는 제1 배양 배지에서 HIPO-세포 집합을 배양하여, 전-RPE 세포 집합을 생성하는 단계; 및 (b) 제1 배양 배지와 상이한 제2 배양 배지에서 전-RPE 세포의 집합을 배양하여 저면역 RPE 세포의 집합을 생성하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, ALK 억제제는 SB-431542, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ALK 억제제는 약 2 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다. 일부 구현예에서, ROCK 억제제는 Y-27632, 이의 유도체, 또는 이의 변이체이다. 일부 경우에, ROCK 억제제는 약 1 μM 내지 약 10 μM 범위의 농도에 있다.
일부 구현예에서, 제1 배양 배지 및/또는 제2 배양 배지에는 동물 혈청이 부재한다.
일부 구현예에서, 본 방법은 비-RPE 세포로부터 저면역 RPE 세포의 집합을 단리하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본 방법은 저면역 RPE 세포의 단리된 집합을 동결보존하는 단계를 추가로 포함한다.
일 양태에서, 인간 다능성 줄기세포(PSC)는 CD16, CD32 또는 CD64 과발현에 의해 ADCC 또는 CDC에 저항성이다. 일부 구현예에서, 이는 저면역 다능성 줄기세포(hiPSC)이다. 이는 a) 각 대립인자에서 B2M 유전자의 파괴(예를 들어, B2M-/-), b) 각 대립인자에서 CIITA 유전자의 파괴(예를 들어, CIITA-/-), 및 c) CD47 유전자의 과발현(CD47+, 예를 들어 CD47 유전자의 하나 이상의 추가 카피 도입 또는 게놈 유전자 활성화에 의함)에 의해 저면역원성이 된다. 이는 hiPSC 집합을 B2M-/-CIITA-/-CD47tg가 되도록 한다. 바람직한 양태에서, 세포는 비-면역원성이다. 다른 구현예에서, HIP 세포는 상기 기재된 바와 같이 비면역원성 B2M-/-CIITA-/-CD47tg가 되지만 필요할 때 생체내에서 세포를 사멸시키도록 유도되는 유도성 자살 유전자를 포함함으로써 추가로 변형된다. 다른 양태에서, CD16, CD32, 또는 CD64 과발현 HIPO 세포는 ABO 유전자 엑손 7을 녹아웃하거나 SLC14A1(JK) 유전자를 침묵화하여 HIP 세포가 혈액형이 O형이 되고 Rh 혈액형 시스템(RH)의 C 및 E 항원, Kell 시스템(KEL)의 K, Duffy 시스템(FY)의 Fya 및 Fy3, Kidd 시스템(JK)의 Jkb 또는 MNS 혈액형 시스템의 U 및 S를 녹아웃하여 세포가 Rh-가 될 때 생성된다.
F. HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 세포의 유지
일단 생성되면, HIPO-CD16, CD32 또는 CD64 세포는 iPSC를 유지하는 것으로 공지된 바와 같이 미분화 상태로 유지될 수 있다. 예를 들어, HIP 세포는 분화를 방지하고 다능성을 유지하는 배양 배지를 사용하여 마트리겔에서 배양된다.
G. HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 세포의 분화
본 발명은 대상체로의 후속 이식을 위해 상이한 세포 유형으로 분화되는 HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포를 제공한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 분화 방법은 공지된 기술을 사용하여 요망되는 세포 유형에 좌우된다. 세포는 현탁액에서 분화된 다음 세포 생존을 촉진하기 위해 마트리겔, 젤라틴 또는 피브린/트롬빈 형태와 같은 겔 매트릭스 형태에 배치된다. 분화는 당업계에 공지된 바와 같이, 일반적으로 세포 특이적 마커의 존재를 평가함으로써 분석된다.
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 세포는 간세포 기능의 상실 또는 간의 간경변을 다루기 위해 간세포로 분화된다. HIPO-세포를 간세포로 분화시키는 데 사용할 수 있는 많은 기술이 있으며; 예를 들어 특히 분화를 위한 방법론 및 시약에 대해 그 전문이 참조로 명시적으로 본 명세서에 포함되는 문헌[Pettinato et al., doi:10.1038/spre32888, Snykers et al., Methods Mol Biol 698:305-314 (2011), Si-Tayeb et al, Hepatology 51:297-305 (2010) and Asgari et al., Stem Cell Rev (:493-504 (2013)}을 참조한다. 분화는 일반적으로 알부민, 알파 태아단백질, 피브리노겐을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간세포 관련 및/또는 특이적 마커의 존재를 평가함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석된다. 분화는 또한 암모니아 대사, LDL 저장 및 흡수, ICG 흡수 및 방출, 글리코겐 저장과 같은 기능에 의해 측정될 수 있다.
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 세포는 I형 진성 당뇨병(T1DM)을 다루기 위해 이식을 위한 베타-유사 세포 또는 췌도 유기관으로 분화된다. 세포 시스템은 T1DM을 다루는 유망한 방법이며, 예를 들어, 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Ellis et al., doi/10.1038/nrgastro.2017.93]을 참조한다. 또한 문헌[Pagliuca et al.]은 hiPSC에서 β-세포의 성공적인 분화에 대해 보고하고 있다(특히, 인간 다능성 줄기세포로부터 기능성 인간 β 세포의 대규모 생성을 나타낸 방법 및 시약에 대해 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[doi/10.106/j.cell.2014.09.040] 참조). 문헌[Furthermore, Vegas et al.]은 인간 다능성 줄기세포로부터 기능성 인간 β 세포의 생성 후 숙주에 의한 면역 거부를 회피하기 위해 캡슐화하는 것을 제시하고 있다; (특히, 인간 다능성 줄기세포로부터 인간 β 세포의 대규모 생성을 나타낸 방법 및 시약에 대해 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[doi:10.1038/nm.4030] 참조).
분화는 일반적으로 인슐린을 포함하지만 이에 제한되지 않는 β 세포 관련 또는 특이적 마커의 존재를 평가함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석된다. 분화는 또한 글루코스 대사 측정과 같은 기능에 의해 측정될 수 있으며, 일반적으로 특히 본 명세서에 요약된 바이오마커에 대해 그 전문의 내용이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Muraro et al, doi:10.1016/j.cels.2016.09.002]을 참조한다.
dHIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 베타 세포가 생성되면, 이는 문맥/간, 장막, 위장관 점막, 골수, 근육 또는 피하 주머니 내로 이식될 수 있다(본 명세서에서 논의된 바와 같이 세포 현탁액으로서, 또는 겔 매트릭스 내).
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 세포는 시력을 위협하는 안구질병을 다루기 위해 망막 색소 상피(RPE)로 분화된다. 인간 다능성 줄기세포는 특히 분화 기술 및 시약을 위해 문헌에 요약된 방법 및 시약에 대해 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[Kamao et al., Stem Cell Reports 2014:2:205-18]에 요약된 기술을 사용하여 RPE 세포로 분화되었으며; 또한 특히 RPE 세포 시트를 생성하고 환자에게 이식하는 기술에 대해 그 전문이 포함되는 문헌[Mandai et al., doi:10.1056/NEJMoa1608368]을 참조한다.
분화는 일반적으로 관련 RPE 및/또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다. 예를 들어, 특히 결과 섹션의 첫 번째 단락에 요약된 마커에 대해 그 전문의 내용이 참조로 본 명세서에 포함되는 문헌[Kamao et al., doi:10.1016/j.stemcr.2013.12.007]을 참조한다.
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포는 심혈관 질병을 다루기 위해 심근세포로 분화된다. hiPSC를 심근세포로 분화시키는 기술은 당업계에 공지되어 있고 실시예에서 논의된다. 분화는 일반적으로 관련 심근세포 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있고; 예를 들어 특히 심근세포를 포함하는 줄기세포를 분화하는 방법에 대해서는 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Loh et al., doi:10.1016/j.cell.2016.06.001]을 참조한다.
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포는 말초 동맥 질병을 다루기 위해 내피 콜로니 형성 세포(ECFC)로 분화되어 새로운 혈관을 형성한다. 내피 세포를 분화시키는 기술이 공지되어 있다. 예를 들어, 특히 인간 다능성 줄기세포로부터 내피 세포의 생성을 위한 방법 및 시약 및 이식 기술에 대해 그 전문이 참조로 포함되는 문헌[Prasain et al., doi:10.1038/nbt.3048]을 참조한다. 분화는 일반적으로 관련 내피 세포 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능을 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다.
일부 구현예에서, HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포는 자가면역 갑상선염을 다루기 위해 갑상선 호르몬을 분비할 수 있는 갑상선 전구 세포 및 갑상선 여포 유기관으로 분화된다. 갑상선 세포를 분화시키는 기술은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 특히 인간 다능성 줄기세포로부터 갑상선 세포의 생성을 위한 방법 및 시약, 및 이식 기술에 대해 그 전문이 참조로 명시적으로 포함되는 문헌[Kurmann et al., doi:10.106/j.줄기.2015.09.004]을 참조한다. 분화는 일반적으로 관련 갑상선 세포 또는 특이적 마커의 존재를 평가하거나 기능에 의해 측정함으로써 당업계에 공지된 바와 같이 분석될 수 있다.
H. 분화된 HIPO-/CD16, CD32 또는 CD64 세포의 이식
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 분화된 HIPO-/CD16, CD32, 또는 CD64 유도체는 세포 유형 및 이들 세포의 궁극적인 용도 둘 모두에 좌우되는 당업계에 공지된 기술을 사용하여 이식된다. 일반적으로, 본 발명의 세포는 정맥내로 또는 환자의 특정 위치에 주사에 의해 이식된다. 특정 위치에 이식할 때 세포가 고정되는 동안 분산을 방지하기 위해 겔 매트릭스에 현탁될 수 있다.
본 명세서에 기재된 발명이 더 완전히 이해될 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다.
VIII. 실시예
HIP 및 HIPO-세포는 그 전문이 각각 본 명세서에 참조로 포함되는 제 WO2018/132783호, 제 PCT/US19/42123호, 제 PCT/US19/42117호, 및 가출원 제 62/698,973호, 제 62/698,978호, 제 62/698,981호, 제 62/698,984호, 제 62/846,399호, 제 62/855,499호에 개시된 바와 같이 생성된다.
A. 실시예 1: CD64가 대식세포를 NK 세포 ADCC 사멸로부터 보호함
항시적 CD64 발현은 항-CD52 항체로 유발 시험될 때 자연적으로 CD52를 발현하는 대식세포를 NK 세포 ADCC로부터 보호하는 것으로 나타났다. 지속적으로 CD52를 발현하는 저면역 대식세포(B2M -/- CIITA -/- CD47 tg HIP iPSC에서 유래됨)를 시험관 내 임피던스(impedance) 분석(ACEA BioSciences, San Diego, CA)을 위한 XCelligence 플랫폼에 플레이팅하였다. 이는 플라스틱 접시에 부착되어 컨플루언스(confluence) 층을 형성하였다. FDA 승인을 받은 인간화 IgG 항체 알렘투주맙(Bio-Rad, Hercules, CA, 카탈로그 번호 MCA6101)을 0.001, 0.01, 0.1 또는 1.0 μg/ml의 농도로 추가하였다. 알렘투주맙은 ADCC와 CDC를 모두 매개할 수 있는 항-CD52 항체이다. 이어서, NK 세포를 분석에 추가하였다. 대식세포 사멸을 특수 96웰 E-플레이트(ACEA BioSciences)에서 전극 사이의 임피던스를 측정하여 평가하였다.
도 3의 상단 행은 고농도의 알렘투주맙이 NK 세포-매개 ADCC에 필요하고 대식세포가 1.0 μg/ml에서만 사멸되었음을 보여준다. 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니나, 가장 높은 알렘투주맙 농도에서, 모든 CD64 수용체가 점유되었고 ADCC를 경감시키기에 충분한 알렌투주맙 Fc 도메인을 격리하는 데 이용 가능하지 않다고 가정된다. CD64에 대한 차단 항체(Thermo Fisher Scientific, Carlsbad, CA, Clone 10.1, 카탈로그 번호 MA1-10270)를 5 μg/ml(하단 행)의 농도로 분석에 첨가하면 ADCC 사멸이 향상되었다. 표적 세포 사멸은 이미 0.001 μg/ml의 알렘투주맙 농도에서 시작되었다. 알렘투주맙 농도가 증가함에 따라 CD64 차단 항체의 존재하에 대식세포 사멸이 더 효율적이 되었다.
B. 실시예 2: CD64가 대식세포를 CDC 사멸로부터 보호함
CD64는 항-CD52 항체로 유발 시험될 때 CDC로부터 CD52+ 대식세포를 보호하는 것으로 나타났다. 대식세포를 Xcelligence 플레이트에 플레이팅하고 실시예 1에서와 같이 알렘투주맙으로 유발 시험하였다. 분석에서 추가 혈액형 항체를 회피하기 위해 혈액형 A형 공여체의 혈청(표적 세포의 혈액형에 적합함)을 첨가하였다. 그러나 모든 보체 성분이 존재하였다. 도 5의 첫 번째 행은 더 낮은 농도의 알렘투주맙이 심각한 사멸로 이어지지 않았기 때문에 대식세포가 CDC에 대해 일부 항시적인 보호를 나타냄을 보여준다. CD64 보호는 알렘투주맙의 0.001 및 0.01 μg/ml에서 명확하게 나타났다. 이는 항-CD64 항체가 유의한 CDC 사멸을 야기했기 때문이다(도 5, 하단 행). 이는 대식세포가 높은 항체 농도에서 압도될 수 있는 CD64 발현을 통해 CDC에 대해 항시적 보호를 나타낸다는 것을 보여준다.
C. 실시예 3: CD64가 NK 세포에 의한 ADCC 사멸로부터 조작된 내피 세포를 보호함
CD64는 항-CD52 항체로 유발 시험될 때 ADCC로부터 CD52+ 내피 세포를 보호하는 것으로 나타났다. 내피 세포를 다음과 같이 HIP 세포로부터 분화시켰다. 분화 프로토콜을 60% HIP 컨플루언스에서 시작한 다음, 배지를 2% B-27 마이너스 인슐린(둘 모두 Gibco, Thermo Fisher Scientific Brand) 및 5 μM CHIR-99021(Selleckchem, Munich, Germany)을 포함하는 RPMI-1640으로 변경하였다. 2일째에, 배지를 환원 배지로 변경하였다: 2% B-27 마이너스 인슐린(Gibco) 및 2 μM CHIR-99021(Selleckchem)을 포함하는 RPMI-1640. 배양 4일째부터 7일째까지 세포를 2% B-27 - 인슐린 + 50 ng/ml 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF; R&D Systems, Minneapolis, MN), 10 ng/ml 인간 섬유아세포 성장 인자 염기성(FGFb; R&D Systems), 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO), 및 1 μM SB 431542(Sigma-Aldrich)를 포함하는 RPMI-1640, RPMI-1640 EC 배지에 노출시켰다. 내피 세포 덩어리를 7일째부터 볼 수 있었고 세포를 내피 세포 기본 배지 2(PromoCell, Heidelberg, Germany) + 보충제, 10% FCS hi(Gibco), 1% pen/strep, 25 ng/ml VEGF, 2 ng/ml FGFb, 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich), 및 1 μM SB 431542(Sigma-Aldrich)에 유지시켰다. 분화 프로토콜을 14일 후에 완료하였다; 분화 과정에서 분리된 미분화 세포. TrypLE Express(Gibco)를 사용하여 3 내지 4일마다 세포를 1:3으로 계대하였다. 이어서 HIP 유래 상피 세포를 CD52를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질전환하였다: 형질감염 실험을 위해 6웰 플레이트의 웰당 1.5Х105개의 인간 B2M -/- CIITA -/- CD47 tg EC를 플레이팅하였다. 세포를 세포 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, Fugene(Promaga, Fitchburg, WI)과 5 μg의 CD52 발현 입자(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC200493L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 형질감염을 수행하였다. 형질감염 시약 용액을 OptiMEM(Gibco)에 피펫팅하고, 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. DNA 형질감염 복합체를 2 ml 세포 배지에 배치하였다. 24시간 후, 형질감염을 중지시키고 세포를 내피 세포 배지(Gibco)에서 추가로 48시간 동안 성장시켰다. 성공적인 형질감염을 유세포 분석에 의해 확인하였고 CD52 양성 세포를 FACS Aria(CD52 APC: 클론 HI186, Biolegend)에 대한 FACS 분류를 통해 농축시켰다.
CD52+ B2M -/- CIITA -/- CD47 tg EC의 서브세트를 동일한 프로토콜을 사용하여 CD64를 발현하기 위해 렌티바이러스로 추가로 형질전환시켰다. 형질감염을 Fugene(Promaga) 및 5 μg의 CD64 발현 플라스미드(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC207487L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 수행하였다. 형질감염을 위에서 설명한 대로 중지시키고 세포를 추가로 48시간 동안 확장하였다. 성공적인 형질감염을 유세포 분석에 의해 확인하고 CD64 양성 세포를 FACS Aria(CD64 PE: 클론 10.1, BD)에 대한 FACS 분류를 통해 농축시켰다. 이 CD52/CD64 이중 양성 집합을 이후 배양 확장하였다.
두 EC 계통 모두 XCelligence 분석에서 평가하였다. 도 4 상단 행은 CD52가 유의한 ADCC 감응성을 부여했음을 보여준다. 하단 행의 CD64-발현 CD52 tg EC는 특히 더 낮은 알렘투주맙 농도에서 ADCC에 대해 훨씬 더 잘 보호되었다.
상이한 분석을 사용하여, CD64는 항-CD52 항체로 유발 시험될 때 ADCC로부터 CD52+ 마우스 내피 세포를 보호하는 것으로 다시 나타났다. 내피 세포를 다음과 같이 마우스 HIP iPSC로부터 분화시켰다. 마우스 HIP iPSC를 6웰 플레이트의 젤라틴에 플레이팅하고 마우스 iPSC 배지에서 유지하였다. 세포가 60% 컨플루언스에 도달한 후 분화를 시작하고 배지를 2% B-27 - 인슐린(both Gibco) 및 5 μM CHIR-99021(Selleckchem, Munich, Germany)을 포함하는 RPMI-1640으로 변경하였다. 2일째에 배지를 환원 배지로 변경하였다: 2% B-27 - 인슐린(both Gibco) 및 2 μM CHIR-99021(Selleckchem)을 포함하는 RPMI-1640. 4일째부터 7일째까지 세포를 2% B-27 - 인슐린 + 50 ng/mL 마우스 혈관 내피 성장 인자(mVEGF; R&D Systems, Minneapolis, MN), 10 ng/mL 마우스 섬유아세포 성장 인자 염기성(mFGFb; R&D Systems), 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich, Saint Louis, MO), 및 1 μM SB 431542(Sigma-Aldrich)를 포함하는 RPMI-1640, RPMI-1640 EC 배지에 노출시켰다. 내피 세포 덩어리는 7일째부터 볼 수 있었고 세포를 EGM-2 SingleQuots 배지(Lonza) + 10% FCS hi(Gibco), 25 ng/mL mVEGF, 2 ng/mL mFGFb, 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich), 및 1 μM SB 431542에 유지시켰다. 21일 후에 분화 과정을 완료하고 분화 과정 동안 미분화 세포가 분리되었다. 정제를 위해 세포를 음성 선택을 위해 항-CD15 mAb 코팅된 자기 마이크로비드(Miltenyi, Auburn, CA)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 MACS 정제에 적용하였다. 통과액의 고도로 정제된 miEC를 EGM-2 SingleQuots 배지 + 보충제 및 10% FCS hi에서 배양하였다. TrypLE를 사용하여 3 내지 4일마다 세포를 1:3으로 계대하였다. 이의 표현형을 CD31(ab28364, Abcam) 및 VE-Cadherin(sc-6458, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)에 대한 면역형광법(IF)에 의해 확인하였다.
일부 HIP 유래 마우스 iEC를 CD52를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입시켰다: 형질감염 실험을 위해, 1.5Х105개의 마우스 HIP iEC를 6웰 플레이트에서 웰당 플레이팅하였다. 세포를 세포 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, Fugene(Promaga, Fitchburg, WI)과 5 μg의 CD52 발현 입자(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC200493L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 형질감염을 수행하였다. 형질감염 시약 용액을 OptiMEM(Gibco)에 피펫팅하고, 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. DNA 형질감염 복합체를 2 ml의 세포 배지에 첨가하였다. 24시간 후, 형질감염을 중지시키고 세포를 내피 세포 배지(Gibco)에서 추가로 48시간 동안 성장시켰다.
마우스 HIP iEC(CD52)의 하위세트를 동일한 프로토콜을 사용하여 CD64를 발현하도록 렌티바이러스로 추가로 형질전환시켰다. 형질감염을 Fugene(Promaga) 및 5 μg의 CD64 발현 플라스미드(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC207487L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 수행하였다. 형질감염을 위에서 설명한 대로 중지시키고 세포를 추가로 48시간 동안 확장하였다.
일부 HIP 유래 마우스 iEC를 위의 프로토콜에 따라 CD64만 발현하도록 형질도입시켰다.
도 6a 내지 도 6c는 전이유전자의 강한 발현으로 성공적인 형질감염을 보여준다. 마우스 HIP iECS(CD52, 도 6a), 마우스 HIP iEC(CD52 CD64, 도 6b) 및 마우스 HIP iEC(CD64, 도 6c)의 유세포 분석 히스토그램이 도시된다. CD52(CD52 APC: 클론 HI186, Biolegend) 및 CD64(CD64 PE: 클론 10.1, BD)에 대한 항체를 사용하여 유세포 분석을 수행하였다. 모든 iEC 풀을 후속 분석을 위해 배양 확장하였다.
알렘투주맙 Fc에 결합하는 iEC의 능력을 유세포 분석을 사용하여 평가하였다. 세포를 0.0001 μg/ml 내지 1.0 μg/ml의 농도에서 알렘투주맙(카탈로그 번호 MCA6101, BioRad, Hercules, CA)과 함께 인큐베이션하였다. 염소 항-인간 IgG(H+L) F(ab')2 이차 항체(카탈로그 번호 Q-11221MP, Qdot 655 tag, Invitrogen)를 사용하여 알렘투주맙 Fc 결합을 정량화하였다. 분석을 LSRFortessa 세포분석기(BD Biosciences)에서 수행하였다.
도 7a는 마우스 HIP iEC가 임의의 알렘투주맙에 결합하지 않음을 보여준다. 그러나 마우스 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 있었다(도 7b).
마우스 B6 iEC(CD52) 및 마우스 B6 iEC(CD52, CD64)를 ADCC가 가능한 상이한 동계 B6 효과기 면역 세포를 사용한 XCelligence 분석에서 평가하였다. 도 8 상단 행은 CD52+ iEC가 농도 의존성 알렘투주맙 매개 NK 세포 ADCC에 적용되었음을 보여준다. 하단 행의 CD64-발현 CD52 tg iEC는 시험된 모든 농도에서 NK 세포 사멸로부터 보호되었다.
도 9는 효과기 세포로서 동계 B6 대식세포를 사용한 Xcelligence 분석을 보여준다. CD52+ iEC는 농도 의존성 알렘투주맙 매개 대식세포 ADCC에 적용되었다. 하단 행의 CD64 발현 CD52 tg iEC는 시험된 모든 농도에서 대식세포 사멸로부터 보호되었다.
도 10은 효과기 세포로서 동계 B6 다형핵 세포(PMN)를 사용한 Xcelligence 분석을 보여준다. CD52+ iEC는 농도 의존성 알렘투주맙 매개 PMN ADCC에 적용되었다. 하단 행의 CD64 공동-발현은 시험된 모든 농도에서 PMN 사멸에 대해 표적을 보호하였다. 따라서, iEC에서의 CD64 발현은 1.0 μg/ml의 높은 알렘투주맙 농도에서도 모든 ADCC 현상에 대해 보호하였다.
CD64-발현 HIP 세포가 동종이계 NK 세포, 대식세포 및 PMN으로부터 보호된 상태로 유지됨을 추가로 확인하기 위해, 동종이계 효과기 면역 세포에 대해 상기 분석을 반복하였다. 이러한 분석에서 효과기 세포를 표적 세포 항체 결합 또는 직접적인 세포-세포 상호작용을 통해 검출된 동종이계 항원에 의해 자극하였다.
도 11 상단 행은 CD52+ B6 HIP iEC가 동종이계 BALB/c NK 세포에 의한 농도 의존성 알렘투주맙 매개 ADCC에 적용되었음을 보여준다. 하단 행의 CD64-발현 CD52 tg HIP iEC는 시험된 모든 농도에서 동종이계 NK 세포 사멸로부터 보호되었다. 동종이계 NK 세포에 의한 추가적인 직접적인 사멸은 없었다.
도 12는 효과기 세포로서 동종이계 BALB/c 대식세포를 사용한 Xcelligence 분석을 보여준다. CD52+ HIP iEC는 동종이계 대식세포에 의한 농도 의존성 알렘투주맙 매개 ADCC에 적용되었다. 하단 행의 CD64 발현 CD52 tg HIP iEC는 시험된 모든 농도에서 동종이계 대식세포 사멸로부터 보호되었다. 동종이계 대식세포에 의한 추가적인 직접적인 사멸은 없었다.
도 13은 효과기 세포로서 동종이계 BALB/c PMN을 사용한 Xcelligence 분석을 보여준다. CD52+ HIP iEC는 동종이계 PMN에 의해 농도 의존성 알렘투주맙 매개 ADCC에 적용되었다. 하단 행의 CD64 공동 발현은 시험된 모든 농도에서 동종이계 PMN 사멸에 대해 표적을 다시 보호하였다. 동종이계 PMN에 의한 추가적인 직접 사멸은 없었다. 따라서, CD64 발현 HIP iEC는 ADCC 및 직접적인 세포독성을 통해 동계 및 동종이계 선천 면역 세포 사멸로부터 보호되었다.
도 14는 적합한 동계 B6 혈청 및 증가하는 농도의 알렘투주맙과 함께 인큐베이션된 Xcelligence 플랫폼 상의 마우스 B6 HIP iEC(CD52)를 보여준다. CD52+ 마우스 B6 HIP iEC는 0.0001 μg/ml의 매우 낮은 알렘투주맙 농도에서도 알렘투주맙 매개 CDC 현상에 감응성이다(상단 행). 이러한 표적은 CD64를 발현하지 않기 때문에 CD64에 대한 차단 항체는 표적 세포 사멸에 영향을 미치지 않았다(하단 행).
도 15는 CD64를 공동-발현하는 CD52+ 마우스 B6 HIP iEC가 시험된 모든 알렘투주맙 농도에서 CDC에 대해 보호되었음을 보여준다(상단 행). CD64에 대한 차단 항체는 보호를 제거하고 표적을 CDC에 취약하게 하였다(하단 행).
D. 실시예 4: CD64는 ADCC 및 CDC 사멸로부터 조작된 인간 내피 세포를 보호함
인간 HIP iPCS를 내피 세포(iEC)로 분화시켰다. 분화 프로토콜을 60% HIP iPSC 컨플루언스에서 시작하고, 배지를 2% B-27 - 인슐린(둘 다 Gibco, Thermo Fisher Scientific Brand) 및 5 μM CHIR-99021(Selleckchem, Munich, Germany)을 포함하는 RPMI-1640으로 변경하였다. 2일째에, 배지를 환원 배지로 변경하였다: 2% B-27 - 인슐린(Gibco) 및 2 μM CHIR-99021(Selleckchem)을 포함하는 RPMI-1640. 배양 4일째부터 7일째까지 세포를 2% B-27 - 인슐린 + 50 ng/ml 인간 혈관 내피 성장 인자(VEGF; R&D Systems, Minneapolis, MN), 10 ng/ml 인간 섬유아세포 성장 인자 염기성(FGFb; R&D Systems), 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich), 및 1 μM SB 431542(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)를 포함하는 RPMI-1640, RPMI-1640 EC 배지에 노출시켰다. 내피 세포 덩어리를 7일째부터 볼 수 있었고 세포를 내피 세포 기본 배지 2(PromoCell, Heidelberg, Germany) + 보충제, 10% FCS hi(Gibco), 1% pen/strep, 25 ng/ml VEGF, 2 ng/ml FGFb, 10 μM Y-27632(Sigma-Aldrich), 및 1 μM SB 431542(Sigma-Aldrich)에 유지시켰다. 분화 프로토콜을 14일 후에 완료하였다; 분화 과정에서 미분화 세포가 분리되었다. TrypLE Express(Gibco)를 사용하여 3 내지 4일마다 세포를 1:3으로 계대하였다.
이어서 일부 인간 HIP iEC를 CD52를 발현하는 렌티바이러스 벡터로 형질전환하였다: 형질감염 분석을 위해 6웰 플레이트의 웰당 1.5Х105개의 인간 HIP iEC를 플레이팅하였다. 세포를 세포 인큐베이터에서 37℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 다음날, Fugene(Promaga, Fitchburg, WI)과 5 μg의 CD52 발현 입자(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC200493L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 형질감염을 수행하였다. 형질감염 시약 용액을 OptiMEM(Gibco)에 피펫팅하고, 혼합하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다. DNA 형질감염 복합체를 2 ml 세포 배지에 배치하였다. 24시간 후, 형질감염을 중지시키고 세포를 내피 세포 배지(Gibco)에서 추가로 48시간 동안 성장시켰다.
동일한 프로토콜을 사용하여 인간 HIP iEC(CD52)의 하위세트를 렌티바이러스로 추가로 형질감염시켜 CD64를 발현시켰다. 형질감염을 Fugene(Promaga) 및 5 μg의 CD64 발현 플라스미드(Origene, Rockville, MD, 카탈로그 번호: RC207487L2V)를 3:2의 비율로 사용하여 수행하였다. 형질감염을 위에서 설명한 대로 중지시키고 세포를 추가로 48시간 동안 확장하였다.
일부 HIP 유래 인간 iEC를 상기 프로토콜에 따라 CD64만을 발현하도록 형질도입시켰다.
도 16a 내지 도 16c는 전이유전자의 강한 발현으로 성공적인 형질감염을 보여준다. 인간 HIP iEC(CD52, 도 16a), 인간 HIP iEC(CD52 CD64, 도 16b) 및 마우스 HIP iEC(CD64, 도 16c)의 유세포 분석 히스토그램이 도시된다. CD52(CD52 APC: 클론 HI186, Biolegend) 및 CD64(CD64 PE: 클론 10.1, BD)에 대한 항체를 사용하여 유세포 분석을 수행하였다. 모든 iEC 풀을 후속 분석을 위해 배양 확장하였다.
알렘투주맙 Fc에 결합하는 인간 HIP iEC의 능력을 유세포 분석을 사용하여 평가하였다. 세포를 0.0001 μg/ml 내지 1.0 μg/ml의 농도에서 알렘투주맙(카탈로그 번호 MCA6101, BioRad, Hercules, CA)과 함께 인큐베이션하였다. 염소 항-인간 IgG(H+L) F(ab')2 이차 항체(카탈로그 번호 Q-11221MP, Qdot 655 tag, Invitrogen)를 사용하여 알렘투주맙 Fc 결합을 정량화하였다. 분석을 LSRFortessa 세포분석기(BD Biosciences)에서 수행하였다.
도 17a는 인간 HIP iEC가 임의의 알렘투주맙에 결합하지 않음을 보여준다. 그러나 인간 HIP iEC(CD64)는 농도 의존성 방식으로 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 있었다(도 17b).
대식세포는 항시적으로 CD64를 발현하기 때문에, 이를 인간 HIP iEC의 알렘투주맙 Fc 결합 능력을 비교하기 위한 대조군으로 사용하였다. PBMC를 새 지원자 혈액에서 Ficoll 분리에 의해 단리하고 10% FCS hi, 1% pen-strep(all Gibco) 및 10 ng/ml 인간 M-CSF(Peprotech)가 포함된 RPMI 1640에 재현탁하였다. 세포를 ml당 1 x 106개 세포의 농도로 24웰 플레이트에 플레이팅하고(24웰 플레이트당 1 ml) 배지를 6일까지 2일마다 교체하였다. 세포를 분석에 사용하기 전에 대식세포를 6일부터 1 μg/ml 인간 IL2(Peprotech)로 24시간 동안 자극하였다.
도 18은 알렘투주맙 Fc에 결합하는 인간 대식세포의 능력을 보여준다. 알렘투주맙 Fc 결합은 농도 의존성이었다.
도 19 상단 행은 CD52+ 인간 HIP iEC가 동종이계 NK 세포에 의해 농도-의존성 알렘투주맙-매개 ADCC에 적용된다는 것을 보여준다. 하단 행의 CD64-발현 CD52 tg HIP iEC는 동종이계 NK 세포 사멸에 대해 크게 보호되었다. 사멸은 항-CD52 항체(알렘투주맙)의 1.0 μg/ml에서만 발생하였다. 동종이계 NK 세포에 의한 추가적인 직접적인 사멸은 없었다.
도 20 상단 행은 CD52+ 인간 HIP iEC가 동종이계 대식세포에 의한 농도-의존성 알렘투주맙-매개 ADCC에 적용됨을 보여준다. 하단 행의 CD64-발현 CD52 tg HIP iEC는 동종이계 NK 세포 사멸에 대해 크게 보호되었다. 사멸은 항-CD52 항체(알렘투주맙)의 1.0 μg/ml에서만 발생하였다. 동종이계 대식세포에 의한 추가적인 직접적인 사멸은 없었다. 따라서, CD64 발현 인간 HIP iEC는 ADCC 및 직접적인 세포독성 둘 모두를 통해 동종이계 NK 세포 및 대식세포 사멸로부터 보호되었다.
도 21은 적합한 ABO-일치 동종이계 혈청 및 증가하는 농도의 알렘투주맙과 함께 인큐베이션된 XCelligence 플랫폼 상의 인간 HIP iEC(CD52)를 보여준다. CD52+ 인간 HIP iEC는 0.001 μg/ml의 매우 낮은 알렘투주맙 농도에서도 알렘투주맙 매개 CDC에 감응성이었다(상단 행). 이러한 표적은 CD64를 발현하지 않았기 때문에 CD64에 대한 차단 항체는 표적 세포 사멸에 영향을 미치지 않았다(하단 행).
도 22는 CD64를 공동-발현하는 CD52+ 인간 HIP iEC가 CDC에 대해 크게 보호되었음을 보여준다(상단 행). 사멸은 항-CD52 항체(알렘투주맙)의 1.0 μg/ml에서만 발생하였다. CD64에 대한 차단 항체는 보호를 제거하고 표적을 CDC에 취약하게 하였다(하단 행).
E. 실시예 5: 갑상선 상피 세포 상의 CD64 발현이 IgG 항체 Fc를 격리함
ADCC 및 CDC로부터 세포를 보호하기 위해 IgG Fc를 격리하기 위한 표적 세포 상의 CD64 발현이 갑상선 상피 세포에서 나타났다. 이러한 세포는 일반적으로 하시모토병에서 자가면역 항체에 의해 공격을 받으므로 임상적으로 관련된 세포 유형이다. 마우스 B6 갑상선 상피 세포(카탈로그 번호: mGFP-6040, Cell Biologics, Chicago, IL) 및 불멸화 인간 갑상선 상피 세포(카탈로그 번호: INS-CI-1017, InSCREENeX, Braunschweig, Germany)를 구입하였다. CD64 발현을 위에서 설명한 바와 같이 수행하였다.
도 23은 인간 갑상선 상피 세포(epiC, 도 23a) 및 마우스 epiC(도 23b)에서 CD64의 성공적인 발현을 보여준다. 세포가 알렘투주맙 Fc에 결합하는 능력을 상기 기재된 바와 같은 결합 분석에서 평가하였다. 인간 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, CD64+ 인간 epiC는 IgG Fc의 농도 의존성 결합을 보였다(도 23c). 유사하게, 마우스 epiC는 알렘투주맙 Fc에 결합할 수 없었지만, CD64+ 마우스 epiC는 IgG Fc의 농도 의존성 결합을 나타내었다(도 23d).
다음으로, CD64 발현 인간 및 마우스 epiC에 의한 항-TPO Fc의 격리를 분석하였다. 자가면역 갑상선염(하시모토병)에서 유도된 항-TPO 항체는 인간의 갑상선 세포 파괴와 갑상선 기능 저하증의 원인이 된다. 토끼-항-마우스 TPO 항체(다클론, 카탈로그 번호: ab203057, Abcam, Cambridge, MA)를 사용하여 질병 모델을 설계하였다. 이 항체는 마우스 갑상선 상피 세포의 TPO를 인식하고 Fc를 통해 인간 CD64에 결합할 수 있다.
인간 및 마우스 갑상선 epiC가 항-TPO Fc에 결합하는 능력을 유세포분석을 사용하여 평가하였다. 세포를 0.0001 μg/ml 내지 1.0 μg/ml 농도의 항-TPO(다클론, 카탈로그 번호: ab203057, Abcam, Cambridge, MA)와 함께 인큐베이션하였다. 염소 항-토끼 IgG(H+L) F(ab')2 2차 항체(카탈로그 번호 Q11422MP, Qdot 655 tag, Invitrogen)를 사용하여 항-TPO Fc 결합을 정량화하였다. 분석을 LSRFortessa 세포분석기(BD Biosciences)에서 수행하였다.
도 24a 및 도 24b는 인간 epiC가 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만, CD64+ 인간 epiC는 항-TPO Fc의 농도 의존성 결합을 보여주었다(도 24a). 유사하게, 마우스 epiC는 항-TPO Fc에 결합할 수 없었지만, CD64+ 마우스 epiC는 항-TPO Fc의 농도 의존성 결합을 나타내었다(도 23b). 따라서 Fc 격리의 개념을 임상적으로 관련된 세포 유형에서 확인하였다.
도 25는 XCelligence 플랫폼에서 C57BL/6 갑상선 epiC의 시험관 내 사멸을 보여준다. 표적 세포를 다양한 농도의 항-TPO(0.001 μg/ml 내지 1.0 μg/ml) 및 ADCC에 대한 효과기 세포로서 동계 대식세포와 함께 인큐베이션하였다. 표적 세포 사멸을 0.01 μg/ml 내지 1.0 μg/ml의 항-TPO 농도에서 관찰하였다. 이는 마우스 epiC가 시험관내에서 항-TPO ADCC에 감응성이라는 것을 보여주었다.
도 26은 동일한 분석 설계를 나타내지만 CD64를 발현하는 C57BL/6 갑상선 epiC를 사용하였다. 항-TPO 및 동계 대식세포와 함께 인큐베이션했을 때, 항-TPO 농도에서 사멸이 관찰되지 않았다. CD64 발현은 항-TPO ADCC로부터 마우스 갑상선 epiC를 보호하는 데 효과적인 것으로 나타났다.
F. 실시예 6: CD64 발현은 생체내 사멸로부터 마우스 내피 세포를 보호함
생체내 모델은 CD64가 항체 매개 거부반응으로부터 마우스 내피 세포를 보호함을 보여주었다. 동종이계 C57BL/6 마우스를 동종이계 세포 거부를 회피하기 위해 C57BL/6 HIP iEC의 수용체로 선택하였으므로 모델은 순전히 항체 기반이었다. 백만 개의 CD52 발현 마우스 HIP iEC를 피하 이식하였다. 알렘투주맙을 이식 후 0일과 3일째에 1 mg 투여량으로 복강내 투여하였다. 이식 세포 생존을 평가하기 위해 BLI를 사용하여 동물을 매일 촬영하였다.
도 27a 및 도 27b는 생체내 이식편 생존을 나타낸다. 도 27a는 알렘투주맙 부재 하(좌측) 및 알렘투주맙 치료 하(우측)의 C57BL/6 HIP iEC(CD52)의 생존을 보여준다. 알렘투주맙 투여는 5일째에 100% 이식편 손실을 야기하였다. 도 27b는 알렘투주맙 부재 하 (좌측) 및 알렘투주맙 치료 하(우측)의 C57BL/6 HIP iEC(CD52, CD64)의 생존을 보여준다. 모든 이식편은 항체 매개 거부반응으로부터 보호되었으며 모든 이식편은 BLI 신호의 관련 감소 없이 연구 기간 동안 생존하였다. 이 분석은 CD64 발현이 항체 매개 거부 반응에 대해 표적 세포를 저항성이 되도록 한다는 것을 확인시켜 주었다. 이 생체내 모델은 ADCC 및 CDC 사멸 메커니즘을 조합하였다.
IX. 예시적인 서열:
SEQ ID NO: 1 - 인간 ß-2-마이크로글로불린
MSRSVALAVLALLSLSGLEAIQRTPKIQVYSRHPAENGKSNFLNCYVSGFHPSDIEVDLLKNGERIEKVEHSDLSFSKDWSFYLLYYTEFTPTEKDEYACRVNHVTLSQPKIVKWDRDI
SEQ ID NO: 2 - 인간 CIITA 단백질, 160 아미노산 N 말단
MRCLAPRPAGSYLSEPQGSSQCATMELGPLEGGYLELLNSDADPLCLYHFYDQMDLAGEEEIELYSEPDTDTINCDQFSRLLCDMEGDEETREAYANIAELDQYVFQDSQLEGLSKDIFKHIGPDEVIGESMEMPAEVGQKSQKRPFPEELPADLKHWKP
SEQ ID NO: 3 - 인간 CD47
MWPLVAALLLGSACCGSAQLLFNKTKSVEFTFCNDTVVIPCFVTNMEAQNTTEVYVKWKFKGRDIYTFDGALNKSTVPTDFSSAKIEVSQLLKGDASLKMDKSDAVSHTGNYTCEVTELTREGETIIELKYRVVSWFSPNENILIVIFPIFAILLFWGQFGIKTLKYRSGGMDEKTIALLVAGLVITVIVIVGAILFVPGEYSLKNATGLGLIVTSTGILILLHYYVFSTAIGLTSFVIAILVIQVIAYILAVVGLSLCIAACIPMHGPLLISGLSILALAQLLGLVYMKFVE
SEQ ID NO: 4 - 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(HSV-tk)
MASYPCHQHASAFDQAARSRGHSNRRTALRPRRQQEATEVRLEQKMPTLLRVYIDGPHGMGKTTTTQLLVALGSRDDIVYVPEPMTYWQVLGASETIANIYTTQHRLDQGEISAGDAAVVMTSAQITMGMPYAVTDAVLAPHVGGEAGSSHAPPPALTLIFDRHPIAALLCYPAARYLMGSMTPQAVLAFVALIPPTLPGTNIVLGALPEDRHIDRLAKRQRPGERLDLAMLAAIRRVYGLLANTVRYLQGGGSWWEDWGQLSGTAVPPQGAEPQSNAGPRPHIGDTLFTLFRAPELLAPNGDLYNVFAWALDVLAKRLRPMHVFILDYDQSPAGCRDALLQLTSGMVQTHVTTPGSIPTICDLARTFAREMGEAN
SEQ ID NO: 5 - 에스케리키아 콜라이 시토신 데아미나제(EC-CD)
MSNNALQTIINARLPGEEGLWQIHLQDGKI상기AQSGVMPITENSLDAEQGLVIPPFVEPHIHLDTTQTAGQPNWNQSGTLFEGIERWAERKALLTHDDVKQRAWQTLKWQIANGIQHVRTHVDVSDATLTALKAMLEVKQEVAPWIDLQIVAFPQEGILSYPNGEALLEEALRLGADVVGAIPHFEFTREYGVESLHKTFALAQKYDRLIDVHCDEIDDEQSRFVETVAALAHHEGMGARVTASHTTAMHSYNGAYTSRLFRLLKMSGINFVANPLVNIHLQGRFDTYPKRRGITRVKEMLESGINVCFGHDDVFDPWYPLGTANMLQVLHMGLHVCQLMGYGQINDGLNLITHHSARTLNLQDYGIAAGNSANLIILPAENGFDALRRQVPVRYSVRGGKVIASTQPAQTTVYLEQPEAIDYKR
SEQ ID NO: 6 - 절단 인간 카스파제 9
GFGDVGALESLRGNADLAYILSMEPCGHCLIINNVNFCRESGLRTRTGSNIDCEKLRRRFSSLHFMVEVKGDLTAKKMVLALLELAQQDHGALDCCVVVILSHGCQASHLQFPGAVYGTDGCPVSVEKIVNIFNGTSCPSLGGKPKLFFIQACGGEQKDHGFEVASTSPEDESPGSNPEPDATPFQEGLRTFDQLDAISSLPTPSDIFVSYSTFPGFVSWRDPKSGSWYVETLDDIFEQWAHSEDLQSLLLRVANAVSVKGIYKQMPGCFNFLRKKLFFKTS
SEQ ID NO: 7 - 인간 CD64
NM_000566
MWFLTTLLLWVPVDGQVDTTKAVITLQPPWVSVFQEETVTLHCEVLHLPGSSSTQWFLNGTATQTSTPSYRITSASVNDSGEYRCQRGLSGRSDPIQLEIHRGWLLLQVSSRVFTEGEPLALRCHAWKDKLVYNVLYYRNGKAFKFFHWNSNLTILKTNISHNGTYHCSGMGKHRYTSAGISVTVKELFPAPVLNASVTSPLLEGNLVTLSCETKLLLQRPGLQLYFSFYMGSKTLRGRNTSSEYQILTARREDSGLYWCEAATEDGNVLKRSPELELQVLGLQLPTPVWFHVLFYLAVGIMFLVNTVLWVTIRKELKRKKKWDLEISLDSGHEKKVISSLQEDRHLEEELKCQEQKEEQLQEGVHRKEPQGAT
SEQ ID NO: 8 - 인간 CD52
NM_001803
MKRFLFLLLTISLLVMVQIQTGLSGQNDTSQTSSPSASSNISGGIFLFFVANAIIHLFCFS
SEQ ID NO: 9 - 인간 CD16 FCGR3A
NM_001803
MAEGTLWQILCVSSDAQPQTFEGVKGADPPTLPPGSFLPGPVLWWGSLARLQTEKSDEVSRKGNWWVTEMGGGAGERLFTSSCLVGLVPLGLRISLVTCPLQCGIMWQLLLPTALLLLVSAGMRTEDLPKAVVFLEPQWYRVLEKDSVTLKCQGAYSPEDNSTQWFHNESLISSQASSYFIDAATVDDSGEYRCQTNLSTLSDPVQLEVHIGWLLLQAPRWVFKEEDPIHLRCHSWKNTALHKVTYLQNGKGRKYFHHNSDFYIPKATLKDSGSYFCRGLFGSKNVSSETVNITITQGLAVSTISSFFPPGYQVSFCLVMVLLFAVDTGLYFSVKTNIRSSTRDWKDHKFKWRKDPQDK
SEQ ID NO: 10 - 인간 CD16 FCGR3B
NM_001803
MWQLLLPTALLLLVSAGMRTEDLPKAVVFLEPQWYSVLEKDSVTLKCQGAYSPEDNSTQWFHNENLISSQASSYFIDAATVNDSGEYRCQTNLSTLSDPVQLEVHIGWLLLQAPRWVFKEEDPIHLRCHSWKNTALHKVTYLQNGKDRKYFHHNSDFHIPKATLKDSGSYFCRGLVGSKNVSSETVNITITQGLAVSTISSFSPPGYQVSFCLVMVLLFAVDTGLYFSVKTNI
SEQ ID NO: 11 - 인간 CD32 FCGR2A
NM_001803
MTMETQMSQNVCPRNLWLLQPLTVLLLLASADSQAAAPPKAVLKLEPPWINVLQEDSVTLTCQGARSPESDSIQWFHNGNLIPTHTQPSYRFKANNNDSGEYTCQTGQTSLSDPVHLTVLSEWLVLQTPHLEFQEGETIMLRCHSWKDKPLVKVTFFQNGKSQKFSHLDPTFSIPQANHSHSGDYHCTGNIGYTLFSSKPVTITVQVPSMGSSSPMGIIVAVVIATAVAAIVAAVVALIYCRKKRISANSTDPVKAAQFEPPGRQMIAIRKRQLEETNNDYETADGGYMTLNPRAPTDDDKNIYLTLPPNDHVNSNN
SEQ ID NO: 12 - 인간 CD32 FCGR2B
NM_001803
MGILSFLPVLATESDWADCKSPQPWGHMLLWTAVLFLAPVAGTPAAPPKAVLKLEPQWINVLQEDSVTLTCRGTHSPESDSIQWFHNGNLIPTHTQPSYRFKANNNDSGEYTCQTGQTSLSDPVHLTVLSEWLVLQTPHLEFQEGETIVLRCHSWKDKPLVKVTFFQNGKSKKFSRSDPNFSIPQANHSHSGDYHCTGNIGYTLYSSKPVTITVQAPSSSPMGIIVAVVTGIAVAAIVAAVVALIYCRKKRISALPGYPECREMGETLPEKPANPTNPDEADKVGAENTITYSLLMHPDALEEPDDQNRI
SEQ ID NO: 13 - 인간 CD32 FCGR2C
NM_001803
MGILSFLPVLATESDWADCKSPQPWGHMLLWTAVLFLAPVAGTPAAPPKAVLKLEPQWINVLQEDSVTLTCRGTHSPESDSIPWFHNGNLIPTHTQPSYRFKANNNDSGEYTCQTGQTSLSDPVHLTVLSEWLVLQTPHLEFQEGETIVLRCHSWKDKPLVKVTFFQNGKSKKFSRSDPNFSIPQANHSHSGDYHCTGNIGYTLYSSKPVTITVQAPSSSPMGIIVAVVTGIAVAAIVAAVVALIYCRKKRISANSTDPVKAAQFEPPGRQMIAIRKRQPEETNNDYETADGGYMTLNPRAPTDDDKNIYLTLPPNDHVNSNN
본 명세서에 개시되거나 언급된 모든 간행물 및 특허 문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 전술한 설명은 예시 및 설명의 목적으로만 제공되었다. 이 설명은 본 발명을 개시된 정확한 형태로 제한하려는 것이 아니다. 본 발명의 범위는 본 명세서에 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> THE REGENTS OF THE UNIVERSITY OF CALIFORNIA
<120> TRANSPLANTED CELL PROTECTION VIA FC SEQUESTRATION
<130> RUC014W
<140> PCT/US2020/055120
<141> 2020-10-09
<150> 62/915,601
<151> 2019-10-15
<160> 13
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 119
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Ser Arg Ser Val Ala Leu Ala Val Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser
1 5 10 15
Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg
20 25 30
His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser
35 40 45
Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu
50 55 60
Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp
65 70 75 80
Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp
85 90 95
Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile
100 105 110
Val Lys Trp Asp Arg Asp Ile
115
<210> 2
<211> 160
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Met Arg Cys Leu Ala Pro Arg Pro Ala Gly Ser Tyr Leu Ser Glu Pro
1 5 10 15
Gln Gly Ser Ser Gln Cys Ala Thr Met Glu Leu Gly Pro Leu Glu Gly
20 25 30
Gly Tyr Leu Glu Leu Leu Asn Ser Asp Ala Asp Pro Leu Cys Leu Tyr
35 40 45
His Phe Tyr Asp Gln Met Asp Leu Ala Gly Glu Glu Glu Ile Glu Leu
50 55 60
Tyr Ser Glu Pro Asp Thr Asp Thr Ile Asn Cys Asp Gln Phe Ser Arg
65 70 75 80
Leu Leu Cys Asp Met Glu Gly Asp Glu Glu Thr Arg Glu Ala Tyr Ala
85 90 95
Asn Ile Ala Glu Leu Asp Gln Tyr Val Phe Gln Asp Ser Gln Leu Glu
100 105 110
Gly Leu Ser Lys Asp Ile Phe Lys His Ile Gly Pro Asp Glu Val Ile
115 120 125
Gly Glu Ser Met Glu Met Pro Ala Glu Val Gly Gln Lys Ser Gln Lys
130 135 140
Arg Pro Phe Pro Glu Glu Leu Pro Ala Asp Leu Lys His Trp Lys Pro
145 150 155 160
<210> 3
<211> 293
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Met Trp Pro Leu Val Ala Ala Leu Leu Leu Gly Ser Ala Cys Cys Gly
1 5 10 15
Ser Ala Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe
20 25 30
Cys Asn Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala
35 40 45
Gln Asn Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp
50 55 60
Ile Tyr Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp
65 70 75 80
Phe Ser Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala
85 90 95
Ser Leu Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr
100 105 110
Thr Cys Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu
115 120 125
Leu Lys Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn Glu Asn Ile Leu
130 135 140
Ile Val Ile Phe Pro Ile Phe Ala Ile Leu Leu Phe Trp Gly Gln Phe
145 150 155 160
Gly Ile Lys Thr Leu Lys Tyr Arg Ser Gly Gly Met Asp Glu Lys Thr
165 170 175
Ile Ala Leu Leu Val Ala Gly Leu Val Ile Thr Val Ile Val Ile Val
180 185 190
Gly Ala Ile Leu Phe Val Pro Gly Glu Tyr Ser Leu Lys Asn Ala Thr
195 200 205
Gly Leu Gly Leu Ile Val Thr Ser Thr Gly Ile Leu Ile Leu Leu His
210 215 220
Tyr Tyr Val Phe Ser Thr Ala Ile Gly Leu Thr Ser Phe Val Ile Ala
225 230 235 240
Ile Leu Val Ile Gln Val Ile Ala Tyr Ile Leu Ala Val Val Gly Leu
245 250 255
Ser Leu Cys Ile Ala Ala Cys Ile Pro Met His Gly Pro Leu Leu Ile
260 265 270
Ser Gly Leu Ser Ile Leu Ala Leu Ala Gln Leu Leu Gly Leu Val Tyr
275 280 285
Met Lys Phe Val Glu
290
<210> 4
<211> 376
<212> PRT
<213> Herpes simplex virus
<400> 4
Met Ala Ser Tyr Pro Cys His Gln His Ala Ser Ala Phe Asp Gln Ala
1 5 10 15
Ala Arg Ser Arg Gly His Ser Asn Arg Arg Thr Ala Leu Arg Pro Arg
20 25 30
Arg Gln Gln Glu Ala Thr Glu Val Arg Leu Glu Gln Lys Met Pro Thr
35 40 45
Leu Leu Arg Val Tyr Ile Asp Gly Pro His Gly Met Gly Lys Thr Thr
50 55 60
Thr Thr Gln Leu Leu Val Ala Leu Gly Ser Arg Asp Asp Ile Val Tyr
65 70 75 80
Val Pro Glu Pro Met Thr Tyr Trp Gln Val Leu Gly Ala Ser Glu Thr
85 90 95
Ile Ala Asn Ile Tyr Thr Thr Gln His Arg Leu Asp Gln Gly Glu Ile
100 105 110
Ser Ala Gly Asp Ala Ala Val Val Met Thr Ser Ala Gln Ile Thr Met
115 120 125
Gly Met Pro Tyr Ala Val Thr Asp Ala Val Leu Ala Pro His Val Gly
130 135 140
Gly Glu Ala Gly Ser Ser His Ala Pro Pro Pro Ala Leu Thr Leu Ile
145 150 155 160
Phe Asp Arg His Pro Ile Ala Ala Leu Leu Cys Tyr Pro Ala Ala Arg
165 170 175
Tyr Leu Met Gly Ser Met Thr Pro Gln Ala Val Leu Ala Phe Val Ala
180 185 190
Leu Ile Pro Pro Thr Leu Pro Gly Thr Asn Ile Val Leu Gly Ala Leu
195 200 205
Pro Glu Asp Arg His Ile Asp Arg Leu Ala Lys Arg Gln Arg Pro Gly
210 215 220
Glu Arg Leu Asp Leu Ala Met Leu Ala Ala Ile Arg Arg Val Tyr Gly
225 230 235 240
Leu Leu Ala Asn Thr Val Arg Tyr Leu Gln Gly Gly Gly Ser Trp Trp
245 250 255
Glu Asp Trp Gly Gln Leu Ser Gly Thr Ala Val Pro Pro Gln Gly Ala
260 265 270
Glu Pro Gln Ser Asn Ala Gly Pro Arg Pro His Ile Gly Asp Thr Leu
275 280 285
Phe Thr Leu Phe Arg Ala Pro Glu Leu Leu Ala Pro Asn Gly Asp Leu
290 295 300
Tyr Asn Val Phe Ala Trp Ala Leu Asp Val Leu Ala Lys Arg Leu Arg
305 310 315 320
Pro Met His Val Phe Ile Leu Asp Tyr Asp Gln Ser Pro Ala Gly Cys
325 330 335
Arg Asp Ala Leu Leu Gln Leu Thr Ser Gly Met Val Gln Thr His Val
340 345 350
Thr Thr Pro Gly Ser Ile Pro Thr Ile Cys Asp Leu Ala Arg Thr Phe
355 360 365
Ala Arg Glu Met Gly Glu Ala Asn
370 375
<210> 5
<211> 427
<212> PRT
<213> Escherichia coli
<400> 5
Met Ser Asn Asn Ala Leu Gln Thr Ile Ile Asn Ala Arg Leu Pro Gly
1 5 10 15
Glu Glu Gly Leu Trp Gln Ile His Leu Gln Asp Gly Lys Ile Ser Ala
20 25 30
Ile Asp Ala Gln Ser Gly Val Met Pro Ile Thr Glu Asn Ser Leu Asp
35 40 45
Ala Glu Gln Gly Leu Val Ile Pro Pro Phe Val Glu Pro His Ile His
50 55 60
Leu Asp Thr Thr Gln Thr Ala Gly Gln Pro Asn Trp Asn Gln Ser Gly
65 70 75 80
Thr Leu Phe Glu Gly Ile Glu Arg Trp Ala Glu Arg Lys Ala Leu Leu
85 90 95
Thr His Asp Asp Val Lys Gln Arg Ala Trp Gln Thr Leu Lys Trp Gln
100 105 110
Ile Ala Asn Gly Ile Gln His Val Arg Thr His Val Asp Val Ser Asp
115 120 125
Ala Thr Leu Thr Ala Leu Lys Ala Met Leu Glu Val Lys Gln Glu Val
130 135 140
Ala Pro Trp Ile Asp Leu Gln Ile Val Ala Phe Pro Gln Glu Gly Ile
145 150 155 160
Leu Ser Tyr Pro Asn Gly Glu Ala Leu Leu Glu Glu Ala Leu Arg Leu
165 170 175
Gly Ala Asp Val Val Gly Ala Ile Pro His Phe Glu Phe Thr Arg Glu
180 185 190
Tyr Gly Val Glu Ser Leu His Lys Thr Phe Ala Leu Ala Gln Lys Tyr
195 200 205
Asp Arg Leu Ile Asp Val His Cys Asp Glu Ile Asp Asp Glu Gln Ser
210 215 220
Arg Phe Val Glu Thr Val Ala Ala Leu Ala His His Glu Gly Met Gly
225 230 235 240
Ala Arg Val Thr Ala Ser His Thr Thr Ala Met His Ser Tyr Asn Gly
245 250 255
Ala Tyr Thr Ser Arg Leu Phe Arg Leu Leu Lys Met Ser Gly Ile Asn
260 265 270
Phe Val Ala Asn Pro Leu Val Asn Ile His Leu Gln Gly Arg Phe Asp
275 280 285
Thr Tyr Pro Lys Arg Arg Gly Ile Thr Arg Val Lys Glu Met Leu Glu
290 295 300
Ser Gly Ile Asn Val Cys Phe Gly His Asp Asp Val Phe Asp Pro Trp
305 310 315 320
Tyr Pro Leu Gly Thr Ala Asn Met Leu Gln Val Leu His Met Gly Leu
325 330 335
His Val Cys Gln Leu Met Gly Tyr Gly Gln Ile Asn Asp Gly Leu Asn
340 345 350
Leu Ile Thr His His Ser Ala Arg Thr Leu Asn Leu Gln Asp Tyr Gly
355 360 365
Ile Ala Ala Gly Asn Ser Ala Asn Leu Ile Ile Leu Pro Ala Glu Asn
370 375 380
Gly Phe Asp Ala Leu Arg Arg Gln Val Pro Val Arg Tyr Ser Val Arg
385 390 395 400
Gly Gly Lys Val Ile Ala Ser Thr Gln Pro Ala Gln Thr Thr Val Tyr
405 410 415
Leu Glu Gln Pro Glu Ala Ile Asp Tyr Lys Arg
420 425
<210> 6
<211> 282
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Phe Gly Asp Val Gly Ala Leu Glu Ser Leu Arg Gly Asn Ala Asp
1 5 10 15
Leu Ala Tyr Ile Leu Ser Met Glu Pro Cys Gly His Cys Leu Ile Ile
20 25 30
Asn Asn Val Asn Phe Cys Arg Glu Ser Gly Leu Arg Thr Arg Thr Gly
35 40 45
Ser Asn Ile Asp Cys Glu Lys Leu Arg Arg Arg Phe Ser Ser Leu His
50 55 60
Phe Met Val Glu Val Lys Gly Asp Leu Thr Ala Lys Lys Met Val Leu
65 70 75 80
Ala Leu Leu Glu Leu Ala Gln Gln Asp His Gly Ala Leu Asp Cys Cys
85 90 95
Val Val Val Ile Leu Ser His Gly Cys Gln Ala Ser His Leu Gln Phe
100 105 110
Pro Gly Ala Val Tyr Gly Thr Asp Gly Cys Pro Val Ser Val Glu Lys
115 120 125
Ile Val Asn Ile Phe Asn Gly Thr Ser Cys Pro Ser Leu Gly Gly Lys
130 135 140
Pro Lys Leu Phe Phe Ile Gln Ala Cys Gly Gly Glu Gln Lys Asp His
145 150 155 160
Gly Phe Glu Val Ala Ser Thr Ser Pro Glu Asp Glu Ser Pro Gly Ser
165 170 175
Asn Pro Glu Pro Asp Ala Thr Pro Phe Gln Glu Gly Leu Arg Thr Phe
180 185 190
Asp Gln Leu Asp Ala Ile Ser Ser Leu Pro Thr Pro Ser Asp Ile Phe
195 200 205
Val Ser Tyr Ser Thr Phe Pro Gly Phe Val Ser Trp Arg Asp Pro Lys
210 215 220
Ser Gly Ser Trp Tyr Val Glu Thr Leu Asp Asp Ile Phe Glu Gln Trp
225 230 235 240
Ala His Ser Glu Asp Leu Gln Ser Leu Leu Leu Arg Val Ala Asn Ala
245 250 255
Val Ser Val Lys Gly Ile Tyr Lys Gln Met Pro Gly Cys Phe Asn Phe
260 265 270
Leu Arg Lys Lys Leu Phe Phe Lys Thr Ser
275 280
<210> 7
<211> 374
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Trp Phe Leu Thr Thr Leu Leu Leu Trp Val Pro Val Asp Gly Gln
1 5 10 15
Val Asp Thr Thr Lys Ala Val Ile Thr Leu Gln Pro Pro Trp Val Ser
20 25 30
Val Phe Gln Glu Glu Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val Leu His Leu
35 40 45
Pro Gly Ser Ser Ser Thr Gln Trp Phe Leu Asn Gly Thr Ala Thr Gln
50 55 60
Thr Ser Thr Pro Ser Tyr Arg Ile Thr Ser Ala Ser Val Asn Asp Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Arg Gly Leu Ser Gly Arg Ser Asp Pro Ile
85 90 95
Gln Leu Glu Ile His Arg Gly Trp Leu Leu Leu Gln Val Ser Ser Arg
100 105 110
Val Phe Thr Glu Gly Glu Pro Leu Ala Leu Arg Cys His Ala Trp Lys
115 120 125
Asp Lys Leu Val Tyr Asn Val Leu Tyr Tyr Arg Asn Gly Lys Ala Phe
130 135 140
Lys Phe Phe His Trp Asn Ser Asn Leu Thr Ile Leu Lys Thr Asn Ile
145 150 155 160
Ser His Asn Gly Thr Tyr His Cys Ser Gly Met Gly Lys His Arg Tyr
165 170 175
Thr Ser Ala Gly Ile Ser Val Thr Val Lys Glu Leu Phe Pro Ala Pro
180 185 190
Val Leu Asn Ala Ser Val Thr Ser Pro Leu Leu Glu Gly Asn Leu Val
195 200 205
Thr Leu Ser Cys Glu Thr Lys Leu Leu Leu Gln Arg Pro Gly Leu Gln
210 215 220
Leu Tyr Phe Ser Phe Tyr Met Gly Ser Lys Thr Leu Arg Gly Arg Asn
225 230 235 240
Thr Ser Ser Glu Tyr Gln Ile Leu Thr Ala Arg Arg Glu Asp Ser Gly
245 250 255
Leu Tyr Trp Cys Glu Ala Ala Thr Glu Asp Gly Asn Val Leu Lys Arg
260 265 270
Ser Pro Glu Leu Glu Leu Gln Val Leu Gly Leu Gln Leu Pro Thr Pro
275 280 285
Val Trp Phe His Val Leu Phe Tyr Leu Ala Val Gly Ile Met Phe Leu
290 295 300
Val Asn Thr Val Leu Trp Val Thr Ile Arg Lys Glu Leu Lys Arg Lys
305 310 315 320
Lys Lys Trp Asp Leu Glu Ile Ser Leu Asp Ser Gly His Glu Lys Lys
325 330 335
Val Ile Ser Ser Leu Gln Glu Asp Arg His Leu Glu Glu Glu Leu Lys
340 345 350
Cys Gln Glu Gln Lys Glu Glu Gln Leu Gln Glu Gly Val His Arg Lys
355 360 365
Glu Pro Gln Gly Ala Thr
370
<210> 8
<211> 61
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Met Lys Arg Phe Leu Phe Leu Leu Leu Thr Ile Ser Leu Leu Val Met
1 5 10 15
Val Gln Ile Gln Thr Gly Leu Ser Gly Gln Asn Asp Thr Ser Gln Thr
20 25 30
Ser Ser Pro Ser Ala Ser Ser Asn Ile Ser Gly Gly Ile Phe Leu Phe
35 40 45
Phe Val Ala Asn Ala Ile Ile His Leu Phe Cys Phe Ser
50 55 60
<210> 9
<211> 359
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Met Ala Glu Gly Thr Leu Trp Gln Ile Leu Cys Val Ser Ser Asp Ala
1 5 10 15
Gln Pro Gln Thr Phe Glu Gly Val Lys Gly Ala Asp Pro Pro Thr Leu
20 25 30
Pro Pro Gly Ser Phe Leu Pro Gly Pro Val Leu Trp Trp Gly Ser Leu
35 40 45
Ala Arg Leu Gln Thr Glu Lys Ser Asp Glu Val Ser Arg Lys Gly Asn
50 55 60
Trp Trp Val Thr Glu Met Gly Gly Gly Ala Gly Glu Arg Leu Phe Thr
65 70 75 80
Ser Ser Cys Leu Val Gly Leu Val Pro Leu Gly Leu Arg Ile Ser Leu
85 90 95
Val Thr Cys Pro Leu Gln Cys Gly Ile Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro
100 105 110
Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu
115 120 125
Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro Gln Trp Tyr Arg Val Leu Glu
130 135 140
Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp
145 150 155 160
Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu Ser Leu Ile Ser Ser Gln Ala
165 170 175
Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr Val Asp Asp Ser Gly Glu Tyr
180 185 190
Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu
195 200 205
Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys
210 215 220
Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys His Ser Trp Lys Asn Thr Ala
225 230 235 240
Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn Gly Lys Gly Arg Lys Tyr Phe
245 250 255
His His Asn Ser Asp Phe Tyr Ile Pro Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser
260 265 270
Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Phe Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser
275 280 285
Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile
290 295 300
Ser Ser Phe Phe Pro Pro Gly Tyr Gln Val Ser Phe Cys Leu Val Met
305 310 315 320
Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr
325 330 335
Asn Ile Arg Ser Ser Thr Arg Asp Trp Lys Asp His Lys Phe Lys Trp
340 345 350
Arg Lys Asp Pro Gln Asp Lys
355
<210> 10
<211> 233
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Trp Gln Leu Leu Leu Pro Thr Ala Leu Leu Leu Leu Val Ser Ala
1 5 10 15
Gly Met Arg Thr Glu Asp Leu Pro Lys Ala Val Val Phe Leu Glu Pro
20 25 30
Gln Trp Tyr Ser Val Leu Glu Lys Asp Ser Val Thr Leu Lys Cys Gln
35 40 45
Gly Ala Tyr Ser Pro Glu Asp Asn Ser Thr Gln Trp Phe His Asn Glu
50 55 60
Asn Leu Ile Ser Ser Gln Ala Ser Ser Tyr Phe Ile Asp Ala Ala Thr
65 70 75 80
Val Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Thr Asn Leu Ser Thr Leu
85 90 95
Ser Asp Pro Val Gln Leu Glu Val His Ile Gly Trp Leu Leu Leu Gln
100 105 110
Ala Pro Arg Trp Val Phe Lys Glu Glu Asp Pro Ile His Leu Arg Cys
115 120 125
His Ser Trp Lys Asn Thr Ala Leu His Lys Val Thr Tyr Leu Gln Asn
130 135 140
Gly Lys Asp Arg Lys Tyr Phe His His Asn Ser Asp Phe His Ile Pro
145 150 155 160
Lys Ala Thr Leu Lys Asp Ser Gly Ser Tyr Phe Cys Arg Gly Leu Val
165 170 175
Gly Ser Lys Asn Val Ser Ser Glu Thr Val Asn Ile Thr Ile Thr Gln
180 185 190
Gly Leu Ala Val Ser Thr Ile Ser Ser Phe Ser Pro Pro Gly Tyr Gln
195 200 205
Val Ser Phe Cys Leu Val Met Val Leu Leu Phe Ala Val Asp Thr Gly
210 215 220
Leu Tyr Phe Ser Val Lys Thr Asn Ile
225 230
<210> 11
<211> 317
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Met Thr Met Glu Thr Gln Met Ser Gln Asn Val Cys Pro Arg Asn Leu
1 5 10 15
Trp Leu Leu Gln Pro Leu Thr Val Leu Leu Leu Leu Ala Ser Ala Asp
20 25 30
Ser Gln Ala Ala Ala Pro Pro Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Pro
35 40 45
Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Gln Gly
50 55 60
Ala Arg Ser Pro Glu Ser Asp Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn
65 70 75 80
Leu Ile Pro Thr His Thr Gln Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn
85 90 95
Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser
100 105 110
Asp Pro Val His Leu Thr Val Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr
115 120 125
Pro His Leu Glu Phe Gln Glu Gly Glu Thr Ile Met Leu Arg Cys His
130 135 140
Ser Trp Lys Asp Lys Pro Leu Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly
145 150 155 160
Lys Ser Gln Lys Phe Ser His Leu Asp Pro Thr Phe Ser Ile Pro Gln
165 170 175
Ala Asn His Ser His Ser Gly Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly
180 185 190
Tyr Thr Leu Phe Ser Ser Lys Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Val Pro
195 200 205
Ser Met Gly Ser Ser Ser Pro Met Gly Ile Ile Val Ala Val Val Ile
210 215 220
Ala Thr Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala Val Val Ala Leu Ile Tyr
225 230 235 240
Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser Thr Asp Pro Val Lys Ala
245 250 255
Ala Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met Ile Ala Ile Arg Lys Arg
260 265 270
Gln Leu Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu Thr Ala Asp Gly Gly Tyr
275 280 285
Met Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp Asp Asp Lys Asn Ile Tyr
290 295 300
Leu Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn Ser Asn Asn
305 310 315
<210> 12
<211> 310
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Met Gly Ile Leu Ser Phe Leu Pro Val Leu Ala Thr Glu Ser Asp Trp
1 5 10 15
Ala Asp Cys Lys Ser Pro Gln Pro Trp Gly His Met Leu Leu Trp Thr
20 25 30
Ala Val Leu Phe Leu Ala Pro Val Ala Gly Thr Pro Ala Ala Pro Pro
35 40 45
Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Gln Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu
50 55 60
Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Arg Gly Thr His Ser Pro Glu Ser Asp
65 70 75 80
Ser Ile Gln Trp Phe His Asn Gly Asn Leu Ile Pro Thr His Thr Gln
85 90 95
Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr
100 105 110
Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp Pro Val His Leu Thr Val
115 120 125
Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro His Leu Glu Phe Gln Glu
130 135 140
Gly Glu Thr Ile Val Leu Arg Cys His Ser Trp Lys Asp Lys Pro Leu
145 150 155 160
Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys Ser Lys Lys Phe Ser Arg
165 170 175
Ser Asp Pro Asn Phe Ser Ile Pro Gln Ala Asn His Ser His Ser Gly
180 185 190
Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr Thr Leu Tyr Ser Ser Lys
195 200 205
Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Ala Pro Ser Ser Ser Pro Met Gly Ile
210 215 220
Ile Val Ala Val Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala
225 230 235 240
Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Leu Pro
245 250 255
Gly Tyr Pro Glu Cys Arg Glu Met Gly Glu Thr Leu Pro Glu Lys Pro
260 265 270
Ala Asn Pro Thr Asn Pro Asp Glu Ala Asp Lys Val Gly Ala Glu Asn
275 280 285
Thr Ile Thr Tyr Ser Leu Leu Met His Pro Asp Ala Leu Glu Glu Pro
290 295 300
Asp Asp Gln Asn Arg Ile
305 310
<210> 13
<211> 323
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Met Gly Ile Leu Ser Phe Leu Pro Val Leu Ala Thr Glu Ser Asp Trp
1 5 10 15
Ala Asp Cys Lys Ser Pro Gln Pro Trp Gly His Met Leu Leu Trp Thr
20 25 30
Ala Val Leu Phe Leu Ala Pro Val Ala Gly Thr Pro Ala Ala Pro Pro
35 40 45
Lys Ala Val Leu Lys Leu Glu Pro Gln Trp Ile Asn Val Leu Gln Glu
50 55 60
Asp Ser Val Thr Leu Thr Cys Arg Gly Thr His Ser Pro Glu Ser Asp
65 70 75 80
Ser Ile Pro Trp Phe His Asn Gly Asn Leu Ile Pro Thr His Thr Gln
85 90 95
Pro Ser Tyr Arg Phe Lys Ala Asn Asn Asn Asp Ser Gly Glu Tyr Thr
100 105 110
Cys Gln Thr Gly Gln Thr Ser Leu Ser Asp Pro Val His Leu Thr Val
115 120 125
Leu Ser Glu Trp Leu Val Leu Gln Thr Pro His Leu Glu Phe Gln Glu
130 135 140
Gly Glu Thr Ile Val Leu Arg Cys His Ser Trp Lys Asp Lys Pro Leu
145 150 155 160
Val Lys Val Thr Phe Phe Gln Asn Gly Lys Ser Lys Lys Phe Ser Arg
165 170 175
Ser Asp Pro Asn Phe Ser Ile Pro Gln Ala Asn His Ser His Ser Gly
180 185 190
Asp Tyr His Cys Thr Gly Asn Ile Gly Tyr Thr Leu Tyr Ser Ser Lys
195 200 205
Pro Val Thr Ile Thr Val Gln Ala Pro Ser Ser Ser Pro Met Gly Ile
210 215 220
Ile Val Ala Val Val Thr Gly Ile Ala Val Ala Ala Ile Val Ala Ala
225 230 235 240
Val Val Ala Leu Ile Tyr Cys Arg Lys Lys Arg Ile Ser Ala Asn Ser
245 250 255
Thr Asp Pro Val Lys Ala Ala Gln Phe Glu Pro Pro Gly Arg Gln Met
260 265 270
Ile Ala Ile Arg Lys Arg Gln Pro Glu Glu Thr Asn Asn Asp Tyr Glu
275 280 285
Thr Ala Asp Gly Gly Tyr Met Thr Leu Asn Pro Arg Ala Pro Thr Asp
290 295 300
Asp Asp Lys Asn Ile Tyr Leu Thr Leu Pro Pro Asn Asp His Val Asn
305 310 315 320
Ser Asn Asn
Claims (42)
- 변형된 다능성 세포로서, 상기 변형된 다능성 세포는 상기 변형된 다능성 세포의 모체 버전(parental version)과 비교할 때 상승된 수준의 CD16, CD32 또는 CD64 단백질 발현을 가지며, 상기 상승된 단백질 발현은 상기 변형된 다능성 세포를 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 대해 덜 민감하도록 하는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 상승된 단백질 발현은 CD64 단백질이고, 상기 CD64 단백질은 SEQ ID NO: 7에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 갖는, 변형된 다능성 세포.
- 제2항에 있어서, 상기 CD64 단백질은 SEQ ID NO: 7의 서열을 갖는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간 저면역원성 다능성(HIP) 세포로부터 유래되는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간 저면역원성 다능성 ABO O형 혈액형 레수스(Rhesus) 인자 음성(HIPO-) 세포로부터 유래되는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간 유도 다능성 줄기세포(iPSC)로부터 유래되는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간 배아 줄기세포(ESC)로부터 유래되는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 및 기니피그로 이루어진 군으로부터 선택되는 종으로부터 유래되는, 변형된 다능성 세포.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형된 세포의 사멸을 야기하는 촉발인자에 의해 활성화되는 자살 유전자를 추가로 포함하는, 변형된 다능성 세포.
- 제9항에 있어서, 상기 자살 유전자는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제 유전자(HSV-tk)이고 상기 촉발인자는 간시클로버(ganciclovir)인, 변형된 다능성 세포.
- 제10항에 있어서, 상기 HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO: 4에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제11항에 있어서, 상기 HSV-tk 유전자는 SEQ ID NO: 4의 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제9항에 있어서, 상기 자살 유전자는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 시토신 데아미나제 유전자(EC-CD)이고 상기 촉발인자는 5-플루오로시토신(5-FC)인, 변형된 다능성 세포.
- 제13항에 있어서, 상기 EC-CD 유전자는 SEQ ID NO: 5에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제14항에 있어서, 상기 EC-CD 유전자는 SEQ ID NO: 5의 서열을 포함하는 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제9항에 있어서, 상기 자살 유전자는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩하고 상기 촉발인자는 이량체화의 화학적 유도제(CID)인, 변형된 다능성 세포.
- 제16항에 있어서, 상기 유전자는 SEQ ID NO: 6에 대해 적어도 90% 서열 동일성을 포함하는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제17항에 있어서, 상기 유전자는 SEQ ID NO: 6의 서열을 포함하는 유도성 카스파제 단백질을 인코딩하는, 변형된 다능성 세포.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CID는 AP1903인, 변형된 다능성 세포.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포로서, 상기 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 세포.
- 제20항에 있어서, 상기 CAR 세포는 CAR-T 세포인, 변형된 다능성 세포.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 상기 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 대상체에 이식하는 단계를 포함하는 방법으로서, 상기 대상체는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 기니피그인, 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 변형된 다능성 세포로부터 유래된 상기 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 및 망막 색소 내피 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 투여하는 단계를 포함하여, 질병을 치료하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 제24항에 있어서, 상기 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
- 상기 다능성 세포의 상기 모 비-변형된 형태에서 CD16, CD32, 또는 CD64의 발현을 증가시키는 단계를 포함하여, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포를 생성하는 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 세포는 인간, 원숭이, 소, 돼지, 닭, 칠면조, 말, 양, 염소, 당나귀, 노새, 오리, 거위, 버팔로, 낙타, 야크, 라마, 알파카, 마우스, 랫트, 개, 고양이, 햄스터, 또는 기니피그 유래인, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 다능성 세포는 HIP 세포로부터 유래되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 다능성 세포는 HIPO-세포로부터 유래되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 다능성 세포는 iPSC로부터 유래되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 변형된 다능성 세포는 ESC로부터 유래되는, 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 증가된 CD16, CD32, 또는 CD64 발현은, 프로모터의 제어 하에 인간 CD16, CD32 또는 CD64 유전자의 적어도 하나의 카피를 상기 변형된 다능성 세포의 상기 모체 버전 내로 도입함으로써 야기되는, 방법.
- 제33항에 있어서, 상기 프로모터는 항시성 프로모터인, 방법.
- 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 제35항에 있어서, 상기 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
- 질병을 치료하기 위한 약제로서, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 변형된 다능성 세포로부터 유래된 세포를 포함하는 약제.
- 제38항에 있어서, 상기 유도체 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제.
- 제38항에 있어서, 상기 질병은 I형 당뇨병, 심장 질병, 신경 질병, 암, 안구 질병, 혈관 질병, 및 갑상선 질병으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제.
- 변형된 세포로서, 상기 변형된 세포의 모체 버전과 비교할 때 상승된 수준의 CD16, CD32, 또는 CD64 단백질 발현을 포함하고, 상기 상승된 단백질 발현은 상기 변형된 세포를 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 보체-의존성 세포독성(CDC)에 대해 덜 민감하도록 하는, 변형된 세포.
- 제41항에 있어서, 상기 세포는 키메라 항원 수용체(CAR) 세포, 내피 세포, 도파민신경세포, 췌장소도 세포, 심근세포, 망막 색소 내피 세포 및 갑상선 세포로 이루어진 군으로부터 선택되는, 변형된 세포.
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