KR20220080102A

KR20220080102A - B형 간염에 대한 인간 중화 항체와 관련된 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20220080102A
Application number: KR1020227011839A
Authority: KR
Inventors: 차오 왕; 미첼 누센즈웨이그
Original assignee: 더 락커펠러 유니버시티
Priority date: 2019-09-11
Filing date: 2020-09-11
Publication date: 2022-06-14
Also published as: JP2022547551A; CN114728066A; EP4021503A4; US20220315645A1; EP4021503A1; WO2021050954A1; CA3154556A1

Abstract

B형 간염 바이러스(HBV)에 의해 발현되는 에피토프에 특이적으로 결합하는 광범위 중화 항체(bNAb) 및 이의 항원 결합 단편이 제공된다. bNAb는 HBV S 항원(HBsAg) 상의 비중첩 에피토프를 표적으로 한다. bNAb, 또는 변형된 bNAb를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. bNAb들의 조합이 포함되며, 이는 HBV 감염의 예방 및 치료에 유용하고, 감염된 개체에서 HBV 탈출 돌연변이의 발달을 억제하는 데 유용한다. bNAb 및 이의 항원 단편을 인코딩하는 발현 벡터가 포함되며, bNAb 및 이의 항원 단편을 제조하는 방법도 포함된다. 백신으로 사용하기 위한 HBV 펩티드가 제공되며, 이는 HBsAg로부터의 비중첩 에피토프를 적어도 2개 포함한다. bNAb 또는 이의 항원 단편을 포함하는 진단 시약이 제공되며, HBV를 검출하고 HBV 감염을 진단하는 방법도 제공된다.

Description

B형 간염에 대한 인간 중화 항체와 관련된 조성물 및 방법

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2019년 9월 11일에 출원된 미국 가특허출원 제62/898,735호, 및 2020년 2월 27일에 출원된 미국 가특허출원 제62/982,276호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각의 전체 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.

연방 후원 연구 또는 개발에 관한 진술

본 발명은 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 허여 번호 UL1TR001866에 따른 정부 지원으로 만들어졌다. 정부는 본 발명에 대한 일정 권리를 갖는다.

서열 목록

본 출원에는 ASCII 형식으로 전자적으로 제출된 서열 목록이 포함되어 있으며, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되어 있다. 2020년 9월 9일에 생성된 상기 ASCII 사본의 이름은 076091_00092_SL.txt이고, 크기는 307,317 바이트이다.

B형 간염 바이러스(HBV) 감염은, 효과적인 백신이 존재함에도 불구하고, 2억 5,700만 명의 사람들이 감염된 상태로 살고 있는 것으로 추정되면서 전 세계적인 주요 건강 문제로 남아 있다. 성인의 95%와 1세에서 5세 사이의 어린이의 50 내지 75%가 자연적으로 HBV를 제어하는 반면, 유아의 10%만이 자연적으로 회복된다. 나머지는 간경화와 간세포 암종으로 이어질 수 있는 만성 감염으로 발전한다. 만성 감염은 항바이러스제로 억제될 수 있지만, 효과적인 치료법은 없다(Dienstag, 2008; Revill et al., 2016; Thomas, 2019).

HBV는 헤파드나비리다에(Hepadnaviridae) 계통의 외피보유 이중 가닥 DNA 바이러스이다. HBV의 게놈은 병원성 인간 DNA 바이러스 중에서 가장 작은 게놈으로, 단 4개의 오픈 리딩 프레임(open reading frame)이 있다. 감염된 간 세포는 감염성 HBV 비리온(Dane 입자)과 비감염성 서브바이러스(subviral) 입자(Australia 항원)를 모두 생성한다(Dane et al., 1970; Hu and Liu, 2017). 비리온은 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 포함하는 지질막으로 캡시드화된(encapsidated) 바이러스 게놈과 HBV 핵심 항원(core antigen)(HBcAg)을 포함하는 42nm 직경의 입자이다(Blumberg, 1964; Venkatakrishnan and Zlotnick, 2016). 서브바이러스 입자에는 바이러스 게놈이 없다.

HBV 균주는 원래 4개의 HBsAg 혈청형(adr, adw, ayw 및 ayr)으로 분류되었다. 유전 분석은 여러 개의 고도로 보존된 도메인을 밝혀냈고, 4개의 혈청형과 높은 상관관계가 있는 8개의 유전자형 A-H를 정의하였다(Norder et al., 2004). HBV 표면 단백질인 HBsAg는 4개의 추정되는 막횡단 도메인을 가지고 있으며, PreS1-, PreS2- 및 S-영역으로 세분될 수 있다. S 도메인은 4개의 막횡단 도메인을 모두 포함하는 226개의 아미노산으로 이루어진 시스테인이 풍부한 단백질이다(Abou-Jaoude and Sureau, 2007). 또한, S-단백질은 아스파라긴 잔기 146에서 글리코실화될 수 있다(Julithe et al., 2014).

HBsAg에 대한 항체(항-HBs)는 성공적인 백신화 및 급성 감염으로부터의 회복과 관련이 있는 반면, HBcAg에 대한 항체(항-HBc)는 과거 또는 현재 HBV 감염을 가리킨다(Ganem, 1982). 실제로, 만성적으로 감염된 개인과 자연적으로 회복된 개인들 간의 가장 유의한 차이점은 HBsAg에 대한 강력한 항체 반응이다(Ganem, 1982). 반대로, 급성 감염 동안 이러한 항체를 생산할 수 없는 것은 만성(chronicity)과 관련이 있다(Trepo et al., 2014). 이러한 연관성이 확립된 감염으로부터 보호되거나 제거되는 항-HBs 항체의 병인학적 역할을 반영하는지 여부는 알려져 있지 않다. 그러나, 항-CD20 요법(예를 들어, 리툭시맙(rituximab))에 의해 노출된 인간에서 항체 생성 B 림프구의 고갈은 HBV 재활성화와 관련이 있으며, 이는 B 세포 및/또는 이의 항체 제품이 감염을 조절하는 데 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다(Loomba and Liang, 2017).

HBsAg에 대한 몇 가지 인간 항체가 다음을 포함한 다양한 방법을 사용하여 얻어졌다: 파지 디스플레이(Kim and Park, 2002; Li et al., 2017; Sankhyan et al., 2016; Wang et al., 2016); 인간화 마우스(Eren et al., 1998); Epstein-Barr 바이러스 유도 B 세포 형질전환(Heijtink et al., 2002; Heijtink et al., 1995; Sa'adu et al., 1992); 하이브리도마 기술(Colucci et al., 1986); 인간 B 세포 배양(Cerino et al., 2015); 및 마이크로웰 어레이 칩(microwell array chip)(Jin et al., 2009; Tajiri et al., 2010). 그러나, 이 연구에서 공여자는 혈청 중화 활성에 대해 선택되지 않았다. 따라서, HBV 감염 퇴치를 위한 개선된 접근법 및 조성물에 대한 요구가 남아 있다. 본 발명은 이러한 요구에 부합한다.

본 발명은 높은 수준의 혈청 중화 활성에 대해 선택된 면역화되고 자발적으로 회복된 개인들에서 HBsAg에 대한 인간 체액성 면역 반응의 설명을 부분적으로 제공한다. 본 발명은 이들 개인들이 HBsAg에서 공유된 비중첩 에피토프(non-overlapping epitope)를 표적으로 하는 밀접하게 관련된 bNAb를 발달시킨다는 것을 입증한다. 펩티드 표적이 있는 항체들 중 하나의 결정 구조는 루프를 나타내는데, 이는 특정 아미노산 잔기가 탈출 바이러스(escape virus)에서 자주 돌연변이되는 이유와 감염을 제어하기 위해 bNAb의 조합이 필요할 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 인간화된 마우스의 생체 내 실험에서는 bNAb가 보호적이며, 조합하여 사용될 때 치료적일 수 있음을 보여준다.

본원에 기재된 임의의 항체는 이의 불변 영역의 적어도 하나의 변형을 포함할 수 있다. 변형은 임의의 하나 이상의 아미노산에 대해 이루어질 수 있다. 변형은 많은 바람직한 효과를 나타낼 수 있다. 특정 접근법에서, 변형은 항체의 생체 내 반감기를 증가시키거나, Fc 수용체에 결합하는 항체의 능력을 변경하거나, 태반을 통과하거나 혈액-뇌 장벽을 통과하거나 혈액-고환 장벽을 통과하는 항체의 능력을 변경하거나, 항체의 응집을 억제하거나, 또는 상기 변형의 조합이거나, 또는 항체가 표지 또는 기질에 부착되는 변형이다. 구현예에서, 변형은 항체의 제조가능성(manufacturability)을 개선시킨다. 구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체 또는 이들의 조합은 효소-결합 면역흡착 검정(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 검정과 같은 면역학적 검정, 또는 ELISA 검정 대조군에 존재할 수 있다. ELISA 검정은 직접 ELISA 검정, 간접 ELISA 검정, 샌드위치 ELISA 검정, 또는 경쟁 ELISA 검정 중 어느 하나일 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 본원에 기재된 적어도 하나의 항체, 또는 이의 항원 결합 단편을 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 간염 바이러스 감염을 예방 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 항체는 불변 영역의 적어도 하나의 변형을 포함할 수 있다. 구현예에서, 조성물은 B형 간염 바이러스에 감염되었거나 감염될 위험이 있는 개체에게 투여된다. 한 접근법에서, 적어도 2개의 항체가 투여되고, 이때 선택적으로 2개의 항체는 별개의 HBV 에피토프를 인식한다. 일 구현예에서, 적어도 2개의 개별 항체를 투여하는 것은 항체에 대해 내성이 있는 바이러스의 형성을 억제한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 백신 제형을 제공한다. 일 구현예에서, 백신 제형은 단리된 또는 재조합 펩티드, 또는 상기 펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고, 이때 펩티드는, 본원에서 추가로 설명되는 바와 같이, HepB 면역 내성(immune resistance)에 의해 빈번하게 표적화되고, 반대 전하를 띤 잔기에 의해 고정된 루프에 위치하고 있는 에피토프로부터 유래된다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 재조합 발현 벡터, 및 상기 발현 벡터를 포함하는 키트를 제공한다. 발현 벡터는 본원에 기재된 임의의 항체의 적어도 중쇄 및 경쇄 CDR을 인코딩한다. 재조합 발현 벡터를 포함하는 세포뿐만 아니라 항체를 발현시키는 발현 벡터를 포함하는 세포를 배양하고, 세포로부터 항체를 분리함으로써 항체를 제조하는 방법이 포함된다. 이러한 세포 및/또는 항체를 함유하는 세포 배양 배지도 포함된다.

도 1. HBV 백신화되고 회복된 개인들의 항체 반응. (A) 공여자 스크린. 159명의 지원자로부터 얻은 혈청을 ELISA에 의한 항-HBs 결합(x축) 및 HepG2-NTCP 세포를 사용한 HBV 혈청 중화 능력(y축)에 대해 평가하였다. y축의 혈청 중화 능력은 감염된 HepG2-NTCP 세포의 상대 백분율의 역수로 계산되었다. 노출되지 않은 나이브(naive) 공여자의 값은

1이다. 중화 테스트는 최종 검정 부피에서 1:5 혈청 희석도로 수행되었다. 각 점은 개별 공여자를 나타낸다. 녹색은 백신화되지 않고 노출되지 않음을 나타내고, 흑색은 백신화됨을 나타내며, 적색은 자발적으로 회복되었음을 나타낸다. 점선은 무혈청 대조군을 나타낸다. 상위 중화자(top neutralizer)(4보다 큰 혈청 중화 능력)가 표시된다(오른쪽 상단). 네모 박스는 도 2a에 표시된 대표적인 샘플이다. 스피어만의 순위 상관 계수(Spearman's rank correlation coefficient)(r_s) 및 유의값(significance value)(p). (B 및 C) 혈청(B) 또는 정제된 IgG(C)에 의한 용량 의존적 HBV 중화. 감염률을 측정하기 위해 두 가지 검정법이 사용되었다: 배지에서 HBsAg 단백질을 측정하기 위한 ELISA(상단 패널) 및 HepG2-NTCP 세포에서 HBcAg에 대한 면역형광 염색(하단 패널). 점선은 바이러스 단독 대조군을 나타낸다. (D) HBV 표면 단백질의 세 가지 형태를 나타내는 개략도: L-, M- 및 S-단백질. 이 세 가지 형태의 외피보유 단백질은 모두 동일한 S-영역을 공유하는데, L-단백질 및 M-단백질의 경우 N-말단 연장부로서 각각 PreS1/PreS2 및 PreS2 단독을 갖는다. (E) 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 생성된 S-단백질은 혈청 중화 활성을 차단한다. 그래프는 첨가된 S-단백질 양의 함수로서 감염 효율을 보여준다. 폴리클로날 IgG 항체(pAb)의 농도가 표시된다. 상부 및 하부 패널은 (B) 및 (C)와 같다. 적어도 두 가지 실험의 대표적인 사례가 표시된다. 도 8 및 표 S1을 또한 참조한다.
도 2. S-단백질 특이적 항체. (A) S-단백질 특이적 기억 B 세포의 빈도. 알로피코시아닌(allophycocyanin)- 및 피코에리트린(phycoerythrin)-태그된 S-단백질(S-단백질-APC 및 S-단백질-PE) 모두에 결합하는 모든 IgG⁺ 기억 B 세포의 백분율을 표시하는 대표적인 유세포 분석 플롯. 다른 개인들의 유세포 분석 플롯은 도 9a에 나와 있다. 실험은 두 번 반복되었다. (B) S-단백질 결합 IgG⁺ 기억 B 세포의 빈도와 혈청 중화 활성 사이의 상관관계를 보여주는 점도표(dot plot). 스피어만의 순위 상관 계수(r_s) 및 유의값(p). (C) 각 파이형 도표는 개별 공여자 유래 항체를 나타내며, 짝을 이룬 중쇄 및 경쇄가 있는 시퀀싱된 항체의 총 수가 중앙에 표시된다. IGH 및 IGL 가변 유전자 서열의 조합이 동일하고, 각 개체에서 밀접하게 관련된 CDR3을 갖는 항체가 표시되어 있다. 동일한 색상의 슬라이스는 개체들 간의 IGH 및 IGL 가변 유전자의 조합이 동일하거나 유사한 공유 항체를 나타낸다(도 9b). 회색 슬라이스는 단일 공여자에게 고유한 밀접하게 관련된 서열을 갖는 항체를 나타낸다. 백색에는 싱글렛(singlet)이 있다. (D) 공여자 #60/#146(H006 및 H008), #146/#13(H014 및 H012), 및 #13/#60/#146(H021, H003 및 H004) 각각으로부터의 대표적인 IGHV3-30/IGLV3-21, IGHV3-33/IGLV3-21 및 IGHV3-23/IGLV3-21 항체에 대한 V(D)J 정렬. 네모 박스 안의 회색 잔기는 항체들 간에 공유된다. 도 9 및 표 S2를 또한 참조한다. 도면은 나타나는 순서대로 각각 서열 번호 1438-1451을 개시한다.
도 3. 광범위한 교차 반응성. (A) S-단백질에 대한 결합(adr 혈청형). S-단백질에 대한 표시된 인간 모노클로날 항체의 결합에 필요한 50% 유효 농도(EC₅₀,ng/ml). 리비비루맙(Libivirumab)(Eren et al., 2000; Eren et al., 1998) 및 항-HIV 항체 10-1074(Mouquet et al., 2012)를 각각 양성 및 음성 대조군으로 사용하였다. 모든 항체를 테스트했다. (B) ELISA에 의한 S-단백질에 대한 성숙되고 비돌연변이 공통 조상(unmutated common ancestor, UCA) 항체 H006, H019, 및 H020의 비교 결합. (C) HBsAg의 5가지 서로 다른 혈청형에 결합하는 항-HBs 항체. 패널(A)와 유사하게, EC₅₀ 값은 색상으로 구분되며: 적색, 50 ng/ml 이하; 주황색, 50 내지 100 ng/ml; 황색, 100 내지 200 ng/ml; 및 백색, 200 ng/ml 초과. 약어 b.d.는 검출 한계 미만을 나타낸다. 모든 항체를 테스트했다. 모든 실험은 최소 두 번 수행되었다. 도 10을 또한 참조한다.
도 4. HBsAg 에피토프. (A) 경쟁 ELISA는 3 그룹의 항체를 정의한다. 경쟁 ELISA의 결과는 비오틴화된 항체에 의한 결합 퍼센트로 표시되고, 색으로 설명됨: 흑색, 0-25%; 짙은 회색, 26-50%; 밝은 회색, 51-75%; 백색, 76% 초과. 약한 결합제(H002, H012, H013, H014, 및 H018)는 제외되었다. 두 실험의 대표적인 사례. (B) S-단백질의 알라닌 스캐닝 돌연변이체(alanine scanning mutant)에 대한 ELISA의 결과. 항체 결합에 필수적인 아미노산만 표시된다. 야생형 S-단백질에 상대적인 돌연변이체에 대한 결합: 흑색, 0-25%; 짙은 회색, 26-50%; 밝은 회색, 51-75%; 흰색, 75% 초과. 추가 세부 사항은 도 11에 제공되어 있다. (C) S-단백질의 인간 탈출 돌연변이(escape mutation)에 대한 ELISA 결과. 야생형 S-단백질 및 빈 벡터(empty vector)는 각각 양성 및 음성 대조군 역할을 한다. 야생형 S-단백질에 상대적인 돌연변이체에 대한 결합: 흑색, 0-25%; 짙은 회색, 26-50%; 밝은 회색, 51-75%; 흰색, 75% 초과. 볼드체로 표시된 아미노산 돌연변이는 인간에서 자주 관찰되는 돌연변이를 나타낸다(Ma and Wang, 2012). (B 및 C)에서 테스트된 항체는 중화 활성에 따라 그룹-I, 그룹-II, 및 그룹-III으로부터 선택되었다(도 5a 내지 5c). 모든 실험은 최소 두 번 수행되었다. 도 11을 또한 참조한다.
도 5. 모노클로날 항체에 의한 시험관내 중화. (A 및 B) HepG2-NTCP 세포를 사용한 시험관내 중화 검정. 배지 중 HBsAg의 ELISA(A) 및 항-HBcAg 면역형광(B)에 의해 측정된 표시된 농도의 bNAb의 존재 하에서의 감염률. 항-HIV 항체 10-1074(Mouquet et al., 2012) 및 리비비루맙(Eren et al., 2000; Eren et al., 1998)을 각각 음성 및 양성 대조군으로 사용했다. 대응하는 IC₅₀은 패널 (C)의 왼쪽 및 중간 열에 표시되어 있다. 모든 실험은 최소 2회 반복되었다. (C) HepG2-NTCP 세포를 사용한 시험관내 중화 검정의 경우 HBsAg ELISA(왼쪽 열) 및 HBcAg 면역형광(중간 열), 또는 1차 인간 간세포를 사용한 시험관내 중화의 경우 HBeAg ELISA(오른쪽 열)에 기반하여 계산된 bNAb 50% 최대 억제 농도(IC₅₀). 약어 b.d. 및 n.d.는 각각 검출 한계 미만 및 완료되지 않음을 나타낸다. (D) 1차 인간 간세포를 사용한 시험관내 중화. 배지 중 HBeAg의 수준을 ELISA로 측정하였다. 계산된 IC₅₀ 값은 패널 (C)의 오른쪽 열에 표시된다. 실험은 3회 반복되었다. (E) HepG2-NTCP 세포를 사용한 시험관내 중화 검정. IgG 항체를 이의 상응하는 Fab 단편과 비교하였다. Fab 단편의 농도는 IgG에 상응하도록 조정되었다. 실험은 2회 수행되었다. 도 12를 또한 참조한다.
도 6. 인식 모티프에 결합된 H015의 결정 구조. 단결정을 사용하여 고해상도(1.78 Å) 구조를 얻었다. (A) 항원성 루프 영역에 걸쳐 있는 합성 펩티드(각각 서열 번호 1452-1455, 나타난 순서대로)는 항체 결합을 위해 ELISA에 적용되었다. 테스트된 항체 중에서 H015만이 펩티드-11 및 펩티드-12에 결합한다. 실험은 3회 수행되었으며, 자세한 내용은 도 13a에 나와 있다. (B 및 C) H015 중쇄(녹색)의 CDR1(R31), CDR2(W52 및 F53) 및 CDR3(E99, P101, L103 및 L104) 및 경쇄(청록색)(B)의 CDR3(P95)에 결합하는 펩티드. 중쇄(녹색) 상의 상호작용 잔기(C)는 R31(주쇄), W52, F53(주쇄), E99, P101(주쇄), L103(주쇄), L104(소수성)이다. 경쇄(청록색)와의 접점 중 하나는 P95이다. (D) 2Fo-Fc 맵에서 볼 수 있는 결합된 펩티드의 전자 밀도 맵(electron density map)은 높은 점유율(92%)을 나타내는 1 RMSD에서 윤곽이 그려졌다. (E) 인식 모티프인 KPSDGN(서열 번호: 1)은 K141과 D144 사이의 염-브릿지로 인해 날카로운 헤어핀 형태를 채택하고, P142와 G145에서 꼬임(kink)에 의해 촉진된다. 글리신 145(G145, 동그라미로 표시된 부분)는 아르기닌으로 돌연변이될 때 면역계를 탈출하는 잔기이다. 도 13를 또한 참조한다.
도 7. 항-HBs bNAb는 생체 내에서 보호 및 치료적이다. (A 및 E) 각각 예방 및 치료 프로토콜의 다이어그램. (B) 이소형 대조군 항체 10-1074를 사용한 예방(Mouquet et al., 2012). (C 및 D) 각각 H020 및 H007을 사용한 예방. (B-D)의 점선은 검출 한계를 나타낸다. (F) 대조군 항체 10-1074를 사용한 바이러스혈증(viremic) huFNRG 마우스의 치료. (G 및 H) 각각 H020 단독 또는 H007 단독에 의한 바이러스혈증 huFNRG 마우스의 치료. 혈청 내 HBV DNA 수준을 매주 모니터링했다. 총 5 내지 8마리의 마우스로 구성된 두 개의 독립적인 실험을 조합하여 표시했다. (I) (G), (H) 및 (J)에서 표시된 마우스(적색 화살표)의 S-단백질 서열의 돌연변이. S-단백질 서열 크로마토그램은 도 14에 나와 있다. (J-L) 각각 항-HBs bNAb H006 + H007(J), 또는 H017 + H019(K), 또는 H016 + H017 + H019(L)의 조합을 사용한 바이러스혈증 huFNRG 마우스의 치료. 시퀀싱은 (K) 및 (J)의 마우스 중 어느 것도 S-단백질에 탈출 돌연변이가 있는 바이러스를 보유하고 있지 않음을 보여주었다. 도 14를 또한 참조한다.
도 8. 도 1과 관련된, HBV에 대한 항체 면역 반응의 특성화. (A) HBV 감염의 여러 단계에 대한 도식적 표현. 이 연구를 위해 백신화되거나 감염되고 자연적으로 회복된 개인을 모집했다. (B) 159명의 지원자로부터의 혈청(최종 검정 부피에서 1:50 희석)을 스크리닝했으며, 도 1a를 또한 참조한다. (C-E) 다양한 개인 그룹 간의 항-HBs ELISA 역가(상단 패널) 및 이의 혈청 중화 능력(하단 패널)의 비교. 백신화되거나 회복된 개인은 백신화되지 않은 개인보다 통계적으로 더 높은 항-HBs 역가(상단 패널, C) 및 더 강력한 중화 활성(하단 패널, C)을 나타낸다. 젊은 개인(45세 이하)은 HBsAg에 대해 약간 더 높은 항체 면역 반응을 보였다(D). 성별 간에 차이가 발견되지 않았다(E).
도 9. 도 2와 관련된, 항-HBs의 항체 클로닝 및 서열 분석. (A) 12명의 모든 공여자의 말초 혈액 단핵세포에서 S-단백질 특이적 기억 B 세포의 빈도. 세부 사항은 도 2a와 유사하다. (B) 파이형 도표는 항-HBs 항체의 분포를 보여준다. 도 범례는 도 2c와 유사하다. 각 슬라이스에 대한 VH 및 VL 유전자가 표시되어 있으며, 20개의 선택된 항-HBs 항체가 표지되어 있다. (C) IGH Fab 영역을 기반으로 하는 모든 클로닝된 항-HBs 항체의 계통수(phylogenetic tree). HBsAg로 분류된 244개 기억 B 세포로부터의 IGH Fab 영역을 정렬한 후 트리를 구축하였다.
도 10. 도 3과 관련된, 20개의 항-HBs 항체의 자가반응성(autoreactivity). (A) 모노클로날 항체의 자가반응성. 양성 대조군 항체는 HEp-2 세포의 핵을 효율적으로 염색하였다. 20개의 항-HBs 항체뿐만 아니라 항-HBs 항체 리비비루맙 및 항-HIV 항체 10-1074도 테스트되었다. (B) 20개의 항-HBs 항체의 다중반응성(polyreactivity) 프로파일. ELISA는 이중 가닥 DNA(dsDNA), 인슐린, 키홀 림펫 헤모시아닌(keyhole limpet hemocyanin, KLH), 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS) 및 단일 가닥 DNA(ssDNA) 항원에 대한 항체 결합을 측정한다. 적색 및 녹색 선은 각각 양성 대조군 항체 ED38 및 음성 대조군 항체 mGO53을 나타내는 한편, 점선은 양성 반응성에 대한 컷오프 값(cut-off value)을 나타낸다(Gitlin et al., 2016).
도 11. 도 4와 관련된 알라닌 스캐닝 및 펩티드 스크리닝. (A) HBsAg의 알라닌 스캐닝 돌연변이체에 대한 ELISA 결과. 돌연변이체에 대한 결합은 야생형 S-단백질로 정규화되었다: 흑색, 0-25%; 짙은 회색, 26-50%; 밝은 회색, 51-75%; 백색, 76% 초과. 실험은 3회 수행되었다. 밑줄 친 시스테인, 알라닌, 및 S-단백질 생산에 중요한 것으로 공지된 아미노산은 돌연변이되지 않았다(Salisse and Sureau, 2009).. 도면은 서열 번호: 1456을 개시한다. (B) 알라닌 스캐닝 결과의 개략도. 도면은 1차 아미노산 서열을 서열 번호: 1456으로 그리고 알라닌 돌연변이를 포함하는 서열을 서열 번호: 1457로 개시한다.
도 12. 도 5와 관련된, 항-HBs bNAb 비돌연변이 공통 조상 항체 또는 조합의 시험관내 중화 검정. (A-B) 항-HBs bNAb 및 이의 상응하는 비돌연변이 공통 조상(UCA) 항체의 시험관내 중화 검정. 상대적인 감염률은 배양 배지 중 HBsAg 단백질 수준(A) 또는 세포 내 HBcAg 염색(B)에 기반하여 계산되었다. (C) 1:1 또는 1:1:1 비율에서 항체 조합의 동일한 총량 및 상이한 에피토프를 인식하는 항-HBs bNAb의 시험관내 중화 검정.
도 13. 도 6과 관련된, H015의 결정 구조 및 이의 선형 에피토프에 대한 상세한 정보. (A) 항원성 루프 영역에 대해 합성된 펩티드(나타난 순서대로 각각 서열 번호 1458-1476)는 항체 결합을 위해 ELISA에 적용되었다. 테스트된 항체 중에서 H015만이 펩티드-11 및 펩티드-12에 결합한다. (B) H015 Fab에 대한 데이터 수집 및 개선 통계(refinement statistics)가 요약되어 있다. 가장 높은 해상도의 쉘에 대한 통계는 괄호 안에 표시되어 있다. 개선 프로그램 PHENIX 1.16. (C) 녹색/적색 밀도는 편향되지 않은 생략 맵(unbiased omit map)이다. 적색은 노이즈와 동일한 음의 밀도이다. (D) 펩티드 내 및 Fab 단편과 펩티드 간의 접촉 표.
도 14. 도 7과 관련된, 항체-처리된 huFNRG 마우스에서 HBV DNA 수준 및 S-단백질 서열. (A) 대조군 항체 10-1074, 항-HBs bNAb H020, 항-HBs bNAb H007, 항-HBs bNAb의 조합(H006 + H007), (H017 + H019), 및 (H016 + H017 + H019)에 의해 처리된 대표적인 개별 huFNRG 마우스에서의 HBV DNA 수준. 마우스 혈청 중 HBV DNA 수준을 매주 모니터링했다. 화살표가 없는 마우스는 마지막 시점에 탈출 돌연변이를 보유하지 않는다. (B) 표시된 마우스(화살표 및 숫자)의 S-단백질 서열의 일부는 아래에 크로마토그램으로 표시되며, 돌연변이는 화살촉 모양으로 표시된다. (B)는 S-단백질 아미노산 및 뉴클레오티드 서열을 각각 서열 번호 1477 및 1478로 개시한다. 아미노산 잔기 및 뉴클레오티드를 개시하는 후속 크로마토그램으로 표시되는 서열은 열 순서대로 각각 서열 번호 1479, 1480, 1480, 1480-1482, 1479, 1478, 1480, 1480, 1478, 1480, 및 1483-1488이다. (C-D) 항체 주입 전 및 후의 마우스 혈청에서의 HBsAg 수준. 마우스를 항-HBs 조합 H017 + H019(C)(도 7k 참조) 및 H016 + H017 + H019(D)(도 7l 참조)로 처리했다. 각 라인은 NCU/ml(밀리리터당 국가 임상 단위(national clinical unit))로 표현된 혈청 HBsAg 수준의 농도를 갖는 마우스를 나타낸다.

본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서 전반에 걸쳐 주어진 모든 수치 범위는 이의 상한 및 하한 값을 포함할 뿐만 아니라 그 안에 포함되는 보다 좁은 모든 수치 범위를, 마치 이러한 보다 좁은 수치 범위가 모두 본원에 명시적으로 기재된 것처럼 포함한다.

본 발명은 본 명세서, 표 및 도면에 기재된 모든 뉴클레오티드 서열, 및 이에 상보적인 모든 서열, DNA 서열의 RNA 등가물, 본원에 기재된 모든 아미노산 서열, 및 아미노산 서열을 인코딩하는 모든 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 모든 항체 서열과 이들의 기능적 단편이 포함된다. 본원에 제공된 서열과 80-99% 유사성 - 80% 및 99%를 포함하여 이들 사이의 수치 범위를 포함함 -을 갖는 폴리뉴클레오티드 및 아미노산 서열이 본 발명에 포함된다. 본원에 기재된 모든 아미노산 서열은 아미노산 서열을 포함하는 단백질 또는 폴리펩티드의 기능에 악영향을 미치지 않는 보존적 치환과 같은 아미노산 치환을 포함할 수 있다. 본원에서 "항체"에 대한 언급이 이루어질 때 그것이 반드시 단일 항체 분자를 의미하는 것이 아님을 인지할 것이다. 예를 들어, "항체를 투여하는 것"은 복수의 동일한 항체를 투여하는 것을 포함한다. 유사하게, "항체"를 포함하는 조성물은 복수의 동일한 항체를 포함할 수 있다.

본 발명의 아미노산 및 폴리뉴클레오티드 서열의 경우, 서열의 인접 단편이 포함되며, 2개의 아미노산부터 전장 단백질 서열까지의 범위일 수 있다. 이러한 단편을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열도 포함된다.

본 발명은 항체 및 이의 항원 단편을 인코딩하는 DNA 및 RNA 서열, 및 본 발명의 이점이 주어진다면, 공지된 접근법에 따라 제형화 및/또는 전달될 수 있는 단백질 또는 DNA 및/또는 RNA 백신으로서 예방 및 치료적 접근법에 사용하기 위한 본원에 기재된 임의의 바이러스 펩티드를 포함한다. 본 발명은 항체, 이의 항원 결합 단편, 및 본원에 기재된 임의의 바이러스 단백질 또는 펩티드를 인코딩하는 cDNA 서열을 포함한다. cDNA를 함유하는 발현 벡터가 또한 포함되며, 상기 항체, 이의 항원 결합 단편, 및 바이러스 단백질 및 펩티드를 인코딩한다.

본 출원 또는 특허의 도면, 텍스트 및 표의 모든 서열은 모든 공여자 ID와 관련된 모든 아미노산 서열, 및 모든 상보성 결정 영역(complementarity determining region, CDR)에 대해 제공된 아미노산 서열의 모든 가능한 조합, 예를 들어, 중쇄 서열 및 람다 또는 카파 경쇄 서열인 경쇄 서열을 포함하는, 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열의 모든 조합, 및 중쇄 CDR1, CDR2, CDR3 서열의 모든 조합을 포함한다. 본 발명은 본원에 기재된 항체들의 모든 조합을 포함한다. 하나 이상의 항체는 또한 항체들의 임의의 조합에서 제외될 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 B형 간염 단백질과 시험관내 복합체로 존재하는 본원에 기재된 항체를 포함한다.

구현예에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스 에피토프에 특이적으로 결합하는 단리된 또는 재조합 항체를 제공하며, 이때 항체는 선택적으로 이의 불변 영역의 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 이의 아미노산 서열의 변형을 포함한다.

구현예에서, 본원에 기재된 하나 이상의 항체는 돌연변이되지 않은 또는 돌연변이된 형태의 HBsAg 단백질 또는 S-단백질에 존재하는 에피토프에 특이적으로 결합한다.

구현예에서, 본원에 기재된 항체는 하나 이상의 HepB 탈출 돌연변이를 포함하는 B형 간염 단백질에 결합한다. 구현예에서, 항체는 작은 중성 잔기를 큰 양전하 잔기로 치환한 돌연변이를 포함하는 B형 간염 바이러스 단백질에 결합한다. 구현예에서, 돌연변이는 당 업계에 공지된 소위 "a" 결정 부위에 존재한다. 구현예에서, 에피토프는 HBsAg 단백질의 주요 친수성 영역에 존재한다. 구현예에서, 항체가 결합하는 에피토프는 S-단백질의 예측된 또는 실제 세포외 도메인을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 S-단백질에 존재한다.

구현예에서, 기재된 항체가 결합하는 에피토프는 HBsAg L-단백질, M-단백질, 또는 S-단백질에 공통이다. 구현예에서, 항체는, 본 출원 또는 특허 출원일 현재 아미노산 서열이 데이터베이스에 존재하므로 수탁 번호: AAL66340.1을 통해 접근 가능한 아미노산 서열을 포함하는, HBsAg의 L-단백질 버전에 존재하는 에피토프에 결합한다. 일 구현예에서, 이 아미노산 서열은 다음과 같다:

MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPVAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQAMQWNSTTFHQALLDPRVRGLYFPAGGSSSGTVNPVPTTASPISSIFSRTGDPAPNMESTTSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTSPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPCLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI (서열 번호: 2).

구현예에서, 본 발명은 단 2개의 단백질, 또는 적어도 2개의 단백질의 사용을 포함한다. 일 구현예에서, S 단백질은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 또는 인간 세포 배양물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 다른 적합한 세포 유형으로부터 정제된 B 세포를 분류하기 위한 미끼(bait)로서 사용될 수 있다. 구현예에서, S 단백질은 Uniprot ID_P30019 하에 이용가능한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성되며, 이의 아미노산 서열은 본 출원 또는 특허 출원일에 데이터베이스에 존재하는 그대로 본원에 포함된다. 일 구현예에서, S 단백질은 하기 서열을 포함한다:

MENTASGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGAPTCPGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYHGMLPVCPLLPGTSTTSTGPCKTCTIPAQGTSMFPSCCCTKPSDGNCTCIPIPSSWAFARFLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSVIWMMWYWGPSLYNILSPFLPLLPIFFCLWVYI (서열 번호: 3).

비제한적 구현예에서, 알라닌 스캐닝에 사용되는 S 폴리뉴클레오티드 서열은 하기를 포함한다:

ATGGAGAACATCACATCAGGATTCCTAGGACCCCTGCTCGTGTTACAGGCGGGGTTTTTCTTGTTGACAAGAATCCTCACAATACCGCAGAGTCTAGACTCGTGGTGGACTTCTCTCAATTTTCTAGGGGGATCTCCCGTGTGTCTTGGCCAAAATTCGCAGTCCCCAACCTCCAATCACTCACCAACCTCCTGTCCTCCAATTTGTCCTGGTTATCGCTGGATGTGTCTGCGGCGTTTTATCATATTCCTCTTCATCCTGCTGCTATGCCTCATCTTCTTATTGGTTCTTCTGGATTATCAAGGTATGTTGCCCGTTTGTCCTCTAATTCCAGGATCAACAACAACCAGTACGGGACCATGCAAAACCTGCACGACTCCTGCTCAAGGCAACTCTATGTTTCCCTCATGTTGCTGTACAAAACCTACGGATGGAAATTGCACCTGTATTCCCATCCCATCGTCCTGGGCTTTCGCAAAATACCTATGGGAGTGGGCCTCAGTCCGTTTCTCTTGGCTCAGTTTACTAGTGCCATTTGTTCAGTGGTTCGTAGGGCTTTCCCCCACTGTTTGGCTTTCAGCTATATGGATGATGTGGTATTGGGGGCCAAGTCTGTACAGCATCGTGAGTCCCTTTATACCGCTGTTACCAATTTTCTTTTGTCTCTGGGTATACATTTAA (서열 번호: 4).

바로 위의 DNA 서열에 의해 인코딩된 아미노산 서열은 다음과 같다:

MENITSGFLGPLLVLQAGFFLLTRILTIPQSLDSWWTSLNFLGGSPVCLGQNSQSPTSNHSPTSCPPICPGYRWMCLRRFIIFLFILLLCLIFLLVLLDYQGMLPVCPLIPGSTTTSTGPCKTCTTPAQGNSMFPSCCCTKPTDGNCTCIPIPSSWAFAKYLWEWASVRFSWLSLLVPFVQWFVGLSPTVWLSAIWMMWYWGPSLYSIVSPFIPLLPIFFCLWVYI (서열 번호: 5).

구현예에서, 본 발명의 항체는 상기 서열을 포함하거나 이로 구성된 단백질에 의해 형성될 수 있는 선형 에피토프 및 구조적 에피토프(confirmation epitope)를 포함하는, 임의의 상기 아미노 서열에 존재하는 에피토프에 결합한다.

일 구현예에서, 단리된 또는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 본원에 추가로 기재된 바와 같이, 구조적으로 정의된 펩티드 루프로 구성된 에피토프에 특이적으로 결합한다. 구현예에서, 루프는 HepB 표면 단백질의 부분 구조를 포함하고, 인간 탈출 G145에서 발견되는 가장 빈번하게 표적화된 잔기를 포함하는 루프의 존재를 입증하는 도 6에 일반적으로 도시된 바와 같다. 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 이 구조는 이 돌연변이체가 탈출할 수 있는 이유와 일반적으로 발견되는 추가 탈출 돌연변이체가 존재하는 이유를 설명하는 것으로 간주된다. 또한, 상기 구조 및 항체 펩티드 복합체는 약물 발견을 위한 새롭고 이전에 발견되지 않은 표적을 나타낸다. 따라서, 구현예에서, 본 발명은 이러한 구조의 형성을 방해할 수 있고, 따라서 바이러스의 생존력을 또한 방해할 수 있는 약물 후보의 스크리닝을 제공한다. 당업자는 본 발명으로부터, 약물 후보가 복합체를 방해할 수 있는지 여부를 확인하기 위해 검정을 설계하는 방법, 및 본원에 기재된 항체가 이러한 검정에 사용될 수 있는 방법을 인식할 것이다.

구현예에서, 본원에 기재된 항체는 본원에 기재된 임의의 펩티드 서열로 구성된 아미노산 서열에 특이적으로 결합한다. 구현예에서, 펩티드는 서열 KPSDG(서열 번호: 6) 또는 이의 돌연변이체를 포함한다. 구현예에서, 본원에 기재된 항체는 서열 PSSSSTKPSDGNSTS(서열 번호: 7), 또는 이의 돌연변이체를 포함하는 아미노산 서열의 에피토프에 특이적으로 결합한다. 본 발명의 펩티드의 추가적이고 비제한적 예시는 도 6에 나타낸 것들, 예를 들어, 펩티드-11 및 펩티드-12를 포함한다.

구현예에서, 본 발명은 하나 이상의 별개의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 사용을 포함하는 조성물 및 방법을 포함한다. 구현예에서, 본 발명의 방법은 별개의 B형 간염 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합을 투여하는 것을 포함한다. 구현예에서, 별개의 항체는 HBsAg 상의 2개의 지배적인 비중첩 항원 부위에 존재하는 에피토프, 또는 S-단백질 상에 존재하는 에피토프를 인식한다. 구현예에서, 본 발명은 본원에 기재된 그룹-I 및 그룹-II 항체의 조합의 사용을 제공한다. 따라서, 본 발명은 항체 조합의 동시 투여 또는 순차적 투여를 포함한다. 일 구현예에서, 별개의 항체의 조합의 투여는 항체 중 어느 하나 단독의 효과에 내성이 있는 바이러스의 형성을 억제한다. 구현예에서, 본 발명은 적어도 하나의 그룹 I 항체 및 적어도 하나의 그룹 II 항체를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하며, 이때 상기 항체들 중 적어도 하나는 G145R 돌연변이 내성이다. 비제한적인 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되고, 이를 필요로 하는 개체에게 투여될 수 있는 항체는 H006, H007, H0017, H0019, 또는 H020 중 적어도 하나를 포함한다. 또한, H005, H008 및 H009는 H006과 유사하므로 H006의 대안으로 사용될 수 있다.

모든 카파 및 람다 경쇄를 포함하여, 본원에 기재된 H 및 L 쇄의 모든 조합이 포함된다. 구현예에서, 본 발명의 단일 항체는 하나의 항체로부터의 H+L 쇄 및 또 다른 항체로부터의 H+L 쇄를 포함할 수 있다. 구현예에서, 항체는 개체로부터 얻은 임의의 B 세포에서 코딩되지 않은 변형을 포함하고/하거나 항체는 개체로부터의 생물학적 샘플이 본 발명의 항체를 동정 및/또는 생성 및/또는 특성화하는 데 적어도 부분적으로 사용되는 개체의 면역 세포에 의해 생성되지 않는다. 구현예에서, 본 발명에 의해 제공되는 항체는 재조합적으로 제조될 수 있고, 항체의 아미노산 서열이 추론된 임의의 샘플에서 코딩된 불변 영역과 상이할 수 있는 선택된 불변 영역으로 발현될 수 있다.

상기 논의된 바와 같이, 구현예에서, 본 발명은 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합, 또는 상기 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어진 조성물을 포함한다. 구현예에서, 본 발명의 항체의 조합은 돌연변이에 의한 바이러스 탈출을 예방하는 데 효과적이다. 이와 관련하여, 본 발명은 모든 항체 조합이, 효과적이지 않은 H006과 H007의 조합과 같이, 돌연변이에 의한 탈출을 방지하는 데 효과적인 것은 아님을 입증하는 데이터를 포함한다. 따라서, 구현예에서, 항체의 조합 또는 항원 결합 단편은 하나 이상의 일반적으로 발생하는 탈출 돌연변이를 일괄적으로 표적화하며, 탈출 돌연변이의 예시는 당 업계에 공지되어 있고 본원에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 항체의 조합 및 이의 항원 결합 단편은 공통 탈출 돌연변이의 비중첩 그룹을 표적화할 수 있다. 따라서, 구현예에서, 본 발명은 개별 에피토프만을 일괄적으로 표적화하지만 일반적으로 발생하는 탈출 돌연변이에 대해 중첩 민감성을 갖는 항체의 임의의 조합을 배제한다는 단서를 포함한다.

구현예에서, 본 발명, 및 본 발명의 조합 및 방법에 포함된 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 리비비루맙의 중화 능력과 같은 대조군 중화 활성 값보다 더 큰 바이러스 중화 활성을 갖는다. 구현예에서, 본 발명의 적어도 하나의 항체 또는 항원 결합 단편은 128 ng/ml 미만, 또는 35 ng/ml 미만, 또는 5 ng/ml 미만이고, 128 ng/ml와 5 ng/ml 사이의 모든 정수 및 정수 범위를 포함하는 IC₅₀ 값으로 바이러스 중화 활성을 나타낸다. 이러한 중화 활성은 ELISA 또는 면역형광 검정과 같은 공지된 접근법을 사용하여, 그리고 본 발명의 실시예 5에 추가로 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 구현예에서, 본 발명에 포함되는 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 이의 CDR에 의해 정의된 바와 같이, H016, H017 및 H019 항체로부터 선택된 항체 또는 항원 결합 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 일 구현예에서, 본 발명은 이들 항체의 조합을 포함하고, 이의 항원 결합 단편을 포함할 수 있다. 구현예에서, 항체의 조합은 H017 및 H019 항체, 및/또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 일 구현예에서, 상기 조합은 선택적으로 H016 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 추가로 포함한다. 구현예에서, 본 발명의 조합은 H017 및 H019 항체 또는 이의 항원 결합 단편만으로 이루어진 조합을 포함한다. 구현예에서, 본 발명의 조합은 H016, H017, 및 H019 항체 또는 이의 항원 결합 단편만으로 이루어진 조합을 포함한다. 기재된 항체 조합, 및 본원에 기재된 모든 다른 항체 및 이의 항원 결합 단편을 순차적으로 및 동시에 투여하는 방법은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 따라서, 본 발명은, 특정 구현예에서 H017 및 H019, 또는 H016, H017, 및 H019 및 이의 항원 결합 단편을 포함하거나 이로 이루어진 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합을, 필요로 하는 개체에게 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 항원 결합 단편을 포함하는 추가의 항체 및 항체 조합은 H004, H005, 및 H009, 및 H020의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

H016, H017 및 H019 항체와 관련하여, 표 S2에서 알 수 있는 바와 같이, H016 항체는 아미노산 서열 GFTFPSHT(서열 번호: 8)를 갖는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 ISTTSEAI(서열 번호: 9)를 갖는 중쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 ARVGLALTISGYWYFDL(서열 번호: 10)을 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다. H016 항체는 아미노산 서열 QSISSN(서열 번호: 11)을 갖는 카파 경쇄 CDR1, CDR2 아미노산 서열 RAS를 갖는 카파 경쇄, 및 CDR3 아미노산 서열 QQYDHWPLT(서열 번호 아니오: 12)를 갖는 카파 경쇄를 포함한다.

표 S2에서 알 수 있는 바와 같이, H017 항체는 아미노산 서열 GFTFSNYW(서열 번호: 13)를 갖는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 ISTDGSST(서열 번호: 14)를 갖는 중쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 ARGSTYYFGSGSVDY(서열 번호: 15)를 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다. H017 항체는 CDR1 서열 SSDIGVYNY(서열 번호: 16)를 갖는 람다 경쇄, CDR2 서열 DVT를 갖는 람다 경쇄, 및 CDR3 서열 SSYRGSSTPYV(서열 번호: 17)를 갖는 람다 경쇄를 포함한다.

표 S2에서 알 수 있는 바와 같이, H019 항체는 아미노산 서열 GGSITTGDYY(서열 번호: 18)를 갖는 중쇄 CDR1, 아미노산 서열 IYYSGST(서열 번호: 19)를 갖는 중쇄 CDR2, 및 아미노산 서열 AIYMDEAWAFE(서열 번호: 20)를 갖는 중쇄 CDR3을 포함한다. H019 항체는 아미노산 서열 QSIGNY(서열 번호: 21)를 갖는 람다 경쇄 CDR1, CDR2 아미노산 서열 AVS를 갖는 람다 경쇄, 및 CDR3 아미노산 서열 QQSYTISLFT(서열 번호: 22)를 갖는 람다 경쇄를 포함한다.

특정 구현예에서, 항체는 비천연 발생 돌연변이와 같은 하나 이상의 변형을 함유한다. 비제한적 예시로서, 특정 접근법에서 항체의 Fc 영역은 변경될 수 있고, 임의의 IgG 유형 또는 IgA 유형 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는, 임의의 이소형일 수 있다. 본 발명의 항체는 항체의 특정 생물학적 특성을 개선하기 위해, 예를 들어 안정성을 개선하기 위해, 효과기 기능(effector function)을 변경하기 위해, 세포 매개된 면역과의 상호작용 및 조직(태반, 혈액-뇌 장벽, 혈액-고환 장벽)을 통한 전달을 개선 또는 방지하기 위해, 재활용, 반감기 및 기타 효과 예를 들어 제조가능성 및 전달을 개선하기 위해 변형될 수 있다.

구현예에서, 본 발명의 항체는 설명이 본원에 참조로 포함되어 있는, 문헌(참조: Buchanan, et al., Engineering a therapeutic IgG molecule to address cysteinylation, aggregation and enhance thermal stability and expression mAbs 5:2, 255-262; March/April 2013, 및 Zalevsky J. et al., (2010) Nature Biotechnology, Vol. 28, No.2, p157-159, and Ko, S-Y, et al., (2014) Nature, Vol. 514, p642-647, and Horton, H. et al., Cancer Res 2008; 68: (19), October 1, 2008)에 기재된 바와 같이, 당 업계에 공지된 기술을 사용하여 변형될 수 있다. 특정 구현예에서 항체 변형은 항체의 생체 내 반감기를 증가시키거나(예를 들어, LS 돌연변이), Fc 수용체에 결합하는 항체의 능력을 변경시키거나(예를 들어, GRLR 돌연변이), 태반을 가로지르거나 혈액 뇌 장벽을 가로지르거나 혈액 고환 장벽을 가로지르는 능력을 변경시킨다. 따라서, 특정 구현예에서 항체 변형은 G에서 R로, L에서 R로, M에서 L로, 또는 N에서 S로의 변화, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

구현예에서 이중특이적 항체는, 예를 들어 별개의 항체로부터의 중쇄 및 경쇄 쌍을 단일 항체로 조합함으로써 본원에 기재된 바와 같은 항체의 단편을 변형 및/또는 조합함으로써 제공된다. 이중특이적 항체를 제조하는 적합한 방법은 당 업계, 예를 들어 문헌(참조: Kontermann, E. et al., Bispecific antibodies, Drug Discovery Today, Volume 20, Issue 7, July 2015, Pages 838-847)에 공지되어 있으며, 이에 대한 설명은 본원에 참조로 포함되어 있다.

구현예에서, 본원에 기재된 임의의 항체는 변형된 중쇄, 변형된 경쇄, 변형된 불변 영역, 또는 이들의 조합을 포함하므로 인간에 의해 생성된 항체와 구별되도록 한다. 구현예에서, 변형은 초가변 영역 및/또는 프레임워크 영역(FR)에서 이루어진다.

구현예에서, 기재된 항체를 포함하지만 이에 제한되지 않는 본원에 기재된 항체에 대한 돌연변이는 인간에서 원래 생성된 항체에 대한 변형을 포함한다. 이러한 변형은 항체 반감기를 증가시키기 위한 중쇄를 포함하지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

구현예에서, 본 발명의 항체는 본원에 기재된 가변 영역을 가지며, 이들 서열 중 임의의 것을 포함하거나 이로 이루어질 수 있고, 본원에 명시적으로 개시된 서열과 80-99% 유사성 - 80% 및 99%를 포함하여 이들 사이의 수치 범위를 포함함 -을 갖는 서열을 포함할 수 있되, 단 상이한 서열을 갖는 항체는 변형되지 않은 서열을 갖는 항체와 동일하거나 유사한 결합 친화도를 유지한다. 구현예에서, 서열은 본원에 명시적으로 개시된 서열과 적어도 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 유사하다.

표 S2에 기재된 서열을 포함하는 항체는 단리되고, 적어도 결합 친화도에 대해, 그리고 바이러스 중화 활성과 같이 본원에 달리 기재된 바와 같이 특성화되었다. 따라서, 구현예에서 본 발명은 중화 항체를 제공한다. 용어 "중화 항체"는 바이러스 감염을 억제, 감소 또는 완전히 예방하는 항체 또는 복수의 항체를 지칭한다. 임의의 특정 항체가 중화 항체인지 여부는 하기 실시예에 기재된 시험관내 검정에 의해, 그리고 달리 당 업계에 공지된 바와 같이 결정될 수 있다. 용어 "광범위 중화(broadly neutralizing)" 항체는 바이러스의 하나 이상의 균주 또는 혈청형을 중화할 수 있는 항체를 지칭한다.

본 발명의 항체는 손상되지 않은 면역글로불린으로서, 또는 항원 결합(Fab) 단편, Fab' 단편, (Fab')₂ 단편, Fd(중쇄의 N-말단 부분) 단편, Fv 단편(2개의 가변 도메인), dAb 단편, 단일 도메인 단편 또는 단일 모노머 가변 항체 도메인, 단리된 CDR 영역, 단일쇄 가변 단편(scFv), 및 바이러스 결합 능력 및 바람직하게는 하기 추가로 기재된 바와 같은 바이러스 중화 활성을 보유하는 기타 항체 단편을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 면역글로불린의 항원 결합 단편으로서 제공될 수 있다. 구현예에서, 기재된 CDR을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 가변 영역은 이중특이적 T-세포 인게이저(BiTE), 이중특이적 킬러 세포 인게이저(BiKE), 또는 키메라 항원 수용체(CAR)로서, 예를 들어 키메라 항원 수용체 T 세포(예를 들어, CAR T 세포)를 생산하기 위해 사용될 수 있다. 구현예에서, 본 발명은 3개의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 3가 항체를 포함한다.

본 발명의 항체 및 항원은 약제학적 제형으로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 항체 및 항원과 같은 본원에 기재된 임의의 단백질(펩티드 및 폴리펩티드 포함)을 인코딩하는 DNA 또는 RNA 폴리뉴클레오티드를 투여하는 것은 또한 단백질이 개인에서 발현된다면 이러한 단백질을 개체에게 전달하는 방법인 것으로 간주된다. 단백질을 인코딩하는 DNA 및 RNA를 전달하는 방법은 당 업계에 공지되어 있으며, 본 발명의 이점이 주어진다면 단백질, 특히 기재된 항원을 전달하도록 조정될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 항체는 임의의 적합한 발현 벡터(들)를 사용하여 이러한 항체를 인코딩하는 DNA 분자로서, 또는 항체를 인코딩하는 RNA 분자로서 투여될 수 있다.

항체 또는 바이러스 항원 또는 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 약제학적 제형은 이들을 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체로는 용매, 분산 매질, 등장제 등이 포함된다. 담체는 액체, 반고체, 예를 들어 페이스트 또는 고체 담체일 수 있다. 담체의 예로는 물, 식염수 또는 기타 완충제(예를 들어, 인산염, 시트레이트 완충제), 오일, 알코올, 단백질(예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴), 탄수화물(예를 들어, 단당류, 이당류 및 글루코스, 수크로스, 트레할로스, 만노스, 만니톨, 소르비톨 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물), 겔, 지질, 리포솜, 수지, 다공성 매트릭스, 결합제, 충전제, 코팅, 안정화제, 보존제, 리포솜, 항산화제, 킬레이트제, 예를 들어 EDTA; 나트륨과 같은 염 형성 반대 이온; 비이온성 계면활성제 예를 들어 TWEEN, PLURONICS 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 또는 이들의 조합이 포함된다. 구현예에서, 약제학적/백신 제형은 추가 제제를 첨가하지 않고 전달되는 항체와 같이 대조군에 비해 개선된 활성을 나타내거나, 또는 특정 첨가 제제는 항체의 활성을 향상시킨다.

상기 제형은 하나 초과의 항체 유형 또는 항원을 함유할 수 있고, 따라서 본원에 기재된 바와 같은 항체의 혼합물, 항원의 혼합물, 및 이들의 조합이 포함될 수 있다. 이들 성분들은 임의의 적합한 방식, 예를 들어, 혼합, 용해, 현탁, 유화, 캡슐화, 흡수 등에 의해 담체와 조합될 수 있고, 정제, 캡슐, 분말(동결건조 분말 포함), 시럽, 주사, 섭취, 주입에 적합한 현탁액 등과 같은 제형으로 제조될 수 있다. 서방형(sustained-release) 제제도 제조될 수 있다.

본 발명의 항체 및 백신 성분은 피험자(subject)에서 B형 간염 바이러스 감염의 치료 및/또는 예방, 뿐만 아니라 한 개체에서 다른 개체로의 전파 억제 및/또는 예방을 위해 사용된다.

바이러스 감염의 "치료"라는 용어는 발병을 지연시키고/시키거나, 진행을 늦추고/늦추거나, 바이러스 부하를 감소시키고/시키거나 감염에 의해 야기되는 증상을 개선하기 위해 바이러스 감염을 효과적으로 억제하는 것을 의미한다.

바이러스 감염의 "예방"이라는 용어는 감염의 발병이 지연되고/되거나 감염 발병률 또는 감염될 가능성이 감소하거나 제거됨을 의미한다.

구현예에서, 바이러스 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해, 본원에 개시된 항체 또는 항원 백신의 치료량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여한다. "치료학적 유효량"이라는 용어는 감염을 치료 및/또는 예방하기 위해 감염을 억제하는데 필요한 용량을 의미한다.

항체 또는 항원 백신의 투여량은 질병 상태 및 기타 임상 요인, 예를 들어 피험자의 체중 및 상태, 요법에 대한 피험자의 반응, 제형 유형 및 투여 경로에 따라 달라진다. 치료적으로 효과적이고, 유해하지 않은 정확한 투여량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 성인 인간에게 비경구적으로 투여하기 위한 항체의 적합한 용량은 주 1회 또는 심지어 월 1회 하루에 환자 체중 1kg당 약 0.1 내지 20 mg의 범위이며, 사용된 전형적인 초기 범위는 약 2 내지 10 mg/kg 범위 내이다. 항체는 결국 혈류에서 제거될 것이므로 재투여가 필요할 수 있다. 대안적으로, 제어 방출 매트릭스로 제공되는 항체의 이식 또는 주사가 사용될 수 있다.

항체는 경구, 경피 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 복강내, 피내, 피하 또는 근육내)를 포함하는 표준 경로에 의해 피험자에게 투여될 수 있다. 또한, 항체 및/또는 항원 백신은 상당한 양의 항체 또는 백신이 제어 방출 방식으로 혈류에 들어갈 수 있도록 주사 또는 외과적 이식 또는 부착에 의해 체내로 도입될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체는, 예를 들어, 바이러스가 수용자의 신체 세포에 들어가기 전에 바이러스를 중화하기 위해 하나 이상의 예방 조성물 또는 장치에 혼입된다. 예를 들어, 특정 구현예에서 조성물 및/또는 장치는 겔로서 형성될 수 있는 폴리머 매트릭스를 포함하고, 친수성 폴리머, 소수성 폴리머, 폴리(아크릴산)(PAA), 폴리(락트산)(PLA), 카라기난, 폴리스티렌 설포네이트, 폴리아미드, 폴리에틸렌 옥사이드, 셀룰로오스, 폴리(비닐피롤리돈)(PVP), 폴리(비닐 알코올)(PVA), 키토산, 폴리(에틸아크릴레이트), 메틸메타크릴레이트, 클로로트리메틸 암모늄 메틸메타크릴레이트, 수산화인회석, 펙틴, 돼지 위 점액, 폴리(세바스산)(PSA), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 마그네슘 스테아레이트(MS), 폴리에틸렌 글리콜, 검(gum) 기반 폴리머 및 이의 변이체, 폴리 (D,L)-락티드(PDLL), 폴리비닐 아세테이트 및 포비돈, 카복시폴리메틸렌, 및 이들의 유도체 중 적어도 하나를 포함한다. 특정 측면에서, 본 발명은 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)을 포함하지만 반드시 이에 제한되지 않는 임의의 적합한 생체적합성 물질로부터 형성된 마이크로입자 또는 나노입자에 항체를 포함하는 것을 포함한다. 리포솜 및 마이크로솜 조성물도 포함된다. 특정 측면에서, 본 발명의 겔은 카보머, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 프로필렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 소르브산, 디메티콘, 소르비톨 용액, 또는 이들의 조합을 포함한다. 구현예에서, 본 발명의 겔은 벤조산, BHA, 미네랄 오일, 페글리콜 5 올레에이트, 페곡솔 7 스테아레이트, 및 정제수 중 하나 또는 조합을 포함하고, 이들 조성물의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

본 발명의 항체는 당업자에게 이용가능한 기술을 사용함으로써 생성될 수 있다. 예를 들어, 항체의 H 및 L 쇄 중 하나 또는 둘 다를 인코딩하는 하나 또는 별개의 DNA 분자는 표준 분자 클로닝 기술을 사용하여 코딩 서열에 기초하여 구축될 수 있다. 생성된 DNA는 당 업계에 공지된 다양한 적합한 발현 벡터에 배치될 수 있고, 이어서 숙주 세포 내로 형질감염되며, 상기 세포는 시험관내에서 배양된 인간 세포가 바람직하지만, 이. 콜라이(E. coli) 또는 효모 세포, 유인원 COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, 및 인간 배아 신장 293 세포 등을 포함할 수 있다. 항체는 중쇄 및 경쇄에 대한 별도의 벡터를 포함하지만 이에 제한되지 않는 단일 또는 별도의 발현 벡터로부터 생산될 수 있으며, 적절하게 카파 및 람다 경쇄에 대한 별도의 벡터를 포함할 수 있다.

구현예에서, 항체는 세포로부터 단리될 수 있다. 구현예에서, 항체는 재조합 항체이다. "재조합" 항체는 항체가 하나 이상의 발현 벡터로부터 세포 내 발현에 의해 생성됨을 의미한다.

특정 접근법에서 본 발명은 상기 논의된 바와 같은 중화 항체, 및 이러한 항체의 생산을 자극하는 방법을 포함한다.

특정 접근법에서, 본 발명은 본원에 기재된 조성물을 사용하여 개체를 백신화하고, 백신화에 반응하여 생성된 중화 항체의 존재, 부재 및/또는 양을 결정하는 것을 포함한다. 따라서, 적어도 중화 항체 생산 측면에서 백신화의 효능을 결정하고 모니터링하는 방법이 포함된다. 일 구현예에서, 중화 항체의 부재, 및/또는 적절한 기준 값 미만의 중화 항체의 양을 결정한 후, 본 발명은 본원에 개시된 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 후속 투여 및 측정을 통해 치료 효능을 추적하고, 이에 따라 치료를 추가로 조정할 수 있다.

본 발명의 항체 및 단백질은 검출가능하게 표지되고/되거나 기질에 부착될 수 있다. 면역학적 검정 및/또는 장치에 통상적으로 사용되는 임의의 기질 및 검출가능한 표지가 포함된다. 구현예에서, 기질은 항체 및/또는 바이러스 단백질의 고정 및/또는 검출 및/또는 정량화를 촉진하기 위해 또 다른 결합 파트너와 특이적으로 결합하는 비오틴, 또는 유사한 제제를 포함한다.

구현예에서, 임의의 유형의 효소 결합 면역흡착(ELISA) 검정이 사용될 수 있고, 진단 목적을 위해 본 발명의 폴리펩티드 및/또는 항체를 사용하여 수행될 수 있으며, 직접, 간접 및 경쟁적 ELISA 검정, 및 본 발명의 이점이 주어진다면 당업자에게 명백할 이들의 조정된 형태(adaptation)를 포함할 수 있다.

본원에 기재된 임의의 진단 결과는 임의의 적합한 대조군과 비교될 수 있다. 또한, 임의의 진단 결과는 유형의 표현 매체(tangible medium of expression)에 고정되어 의료인 또는 임의의 다른 수령인에게 전달될 수 있다. 일 측면에서, 본 발명은 B형 간염 바이러스에 감염된 것으로 개체를 진단하고, 본 발명의 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함한다.

특정 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편의 적어도 H 및 L 쇄를 인코딩하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터; 발현 벡터를 포함하는 세포 및 세포 배양물; 이러한 세포를 배양하고 세포 배양물로부터 항체를 분리하는 것을 포함하는 방법; 항체를 포함하는 세포 배양 배지, 세포 배양물로부터 분리된 항체, 및 본 발명의 항체 및/또는 폴리펩티드를 인코딩하는 발현 벡터를 포함하는 키트를 포함한다. 항체 및/또는 폴리펩티드를 함유하는 제품이 제공되어 있으며, 이때 항체 및/또는 폴리펩티드는 하나 이상의 밀봉된 용기에 포함된 약제학적 제형으로 제공되고, 이는 멸균될 수 있고 이러한 제제가 인간 또는 비인간 피험자에게 투여하기에 적합할 수 있는 임의의 방식으로 배열될 수 있다. 제품/키트는 상기 조성물을 투여하는 데 사용하기 위한 하나 이상의 물품을 추가로 포함할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이지 제한하려는 것은 아니다.

실시예 1

HBV에 대한 혈청학적 반응

HBsAg에 대한 뛰어난 항체 반응을 보이는 개인들을 선택하기 위해, 본 발명자들은 159명의 지원자로부터 얻은 혈청에 대해 ELISA 검정을 수행했다. 여기에는 15명의 감염되지 않았고 백신화되지 않은 대조군(HBsAg^-, 항-HBs^-, 항-HBc^-), 20명의 감염되고 자발적으로 회복된 지원자(HBsAg^-, 항-HBs^+/-, 항-HBc⁺), 및 124명의 백신화된 지원자(HBsAg^-, 항-HBs^+/-, 항-HBc^-)가 포함되었다. 이들 개인들은 광범위한 항-HBs 역가를 나타냈다(도 1a 및 도 8b의 x축, 표 S1). 중화 활성을 결정하기 위해, 본 발명자들은 나트륨 타우로콜레이트 공동 수송 폴리펩티드(NTCP)-과발현 HepG2 세포에서 HBV 감염을 차단하는 능력을 테스트했다(Michailidis et al., 2017; Yan et al., 2012)(도 1a 및 도 8b 및 8c의 y축, 표 S1). 이어서, 높은 수준의 중화 활성을 갖는 개인들로부터 정제된 혈청 또는 항체를 다양한 희석액에 걸쳐 비교했다(도 1b 및 1c). 항-HBs ELISA 역가는 중화 활성과 양의 상관관계가 있지만(r_s=0.492, p＜0.001, 스피어만의 순위 상관), 지원자 #99 및 #49에 의해 예시된 바와 같이 주목할만한 예외가 있었는데, 이들의 혈청은 높은 항-HBs ELISA 역가에도 불구하고 HBV를 중화하지 못했다(도 1a). 따라서, HBsAg에 대한 ELISA 역가는 시험관내 중화 활성을 완전히 예측하지 못한다.

HBV 표면 단백질인 HBsAg는 PreS1-, PreS2- 및 S-영역으로 세분될 수 있다(도 1d). 이들 영역 중 어느 것이 선택된 상위 중화자에서 중화 반응의 주요 표적인지를 결정하기 위해, 본 발명자들은 S-단백질을 사용하여 시험관내 중화 활성을 차단했다. S-단백질로 구성된 HBV 백신을 투여받은 지원자의 중화 활성은 S-단백질에 의해 완전히 차단되었다(도 1e의 흑색 선). 우리의 코호트에서 자발적으로 회복된 개인들의 경우, 이 집단이 항-PreS1 또는 항-PreS2 항체를 생산하는 능력이 보고되었음에도 불구하고 이들도 마찬가지였다(Coursaget et al., 1988; Li et al., 2017; Sankhyan et al., 2016)(도 1e의 적색 선). 이러한 결과는 선별된 개인들에서 중화 항체 반응이 면역화 또는 감염에 관계없이 주로 S-단백질을 겨냥하는 것임을 시사한다.

실시예 2

HBV에 대한 인간 모노클로날 항체

선별된 개인들에서 중화 활성을 담당하는 항체를 특성화하기 위해, 본 발명자들은 S-단백질 결합 클래스 전환 기억 B 세포(S-protein binding class-switched memory B cell)를 정제했다(Escolano et al., 2019; Scheid et al., 2009a). 노출되지 않은 나이브 대조군 및 낮은 항-HBs ELISA 역가를 갖는 백신화된 개인들은 배경 수준의 S-단백질 특이적 기억 B 세포를 보여주었다(도 2a 및 9a). 이와 달리, 높은 중화 활성을 갖는 개인들은 IgG⁺ 기억 구획(memory compartment)의 0.03-0.07%를 구성하는 S-항원 결합 B 세포의 뚜렷한 집단을 나타냈다(CD19-MicroBeads⁺ CD20-PECy7⁺ IgG-Bv421⁺ S-단백질-PE⁺ S-단백질-APC⁺ 오브알부민-Alexa Fluor 488^-)(도 2a 및 9a). 엘리트 HIV-1 중화자(elite HIV-1 neutralizer)에서의 발견과 일치하게(Rouers et al., 2017), S-단백질 특이적 세포의 분획은 개인의 중화 역가와 직접적인 상관관계가 있었다(r_s=0.699, p=0.0145, 스피어만의 순위 상관)(도 2b).

면역글로불린 중쇄(IGH) 및 경쇄(IGL 또는 IGK) 유전자는 PCR에 의해 단일 기억 B 세포로부터 증폭되었다(Robbiani et al., 2017; Scheid et al., 2009b; von Boehmer et al., 2016). 전반적으로, 본 발명자들은 높은 항-HBs ELISA 역가를 갖는 8명의 지원자로부터의 S-단백질 결합 기억 B 세포로부터 244 쌍의 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 얻었다(도 9b 및 9c, 표 S2). 밀접하게 관련된 CDR3를 갖는 동일한 Ig 가변 유전자 단편에 의해 인코딩된 항체를 생산하는 세포로 구성된 확장된 클론이 각각의 상위 중화자 #146, #60 및 #13에서 발견되었다(도 2c). 또한, IGHV3-30/IGLV3-21은 #146 및 #60에 존재했고; IGHV3-33/IGLV3-21은 #146 및 #13에 존재했으며; IGHV3-23/IGLV3-21은 #146, #60 및 #13에 존재했다. 이러한 항체의 가변 다양성 및 연결(V(D)J) 영역은 아미노산 수준에서 대략 80% 동일했다(도 2d). 관련된 Ig 중쇄 및 경쇄를 갖는 항체가 지원자 #55(HBV에 감염되었지만 회복됨)와 백신화된 개인들 사이에서 또한 확인되었다(도 2c 및 9b). 본 발명자들은 상위 HBV 중화자가 관련된 Ig 중쇄 및 경쇄를 발현시키는 항원 결합 B 세포의 클론을 생성한다고 결론지었다.

실시예 3

반응성의 폭

H001 내지 H020으로 지정된 5명의 대표적인 항체 20개를 발현 및 추가 테스트를 위해 선별했다(도 9b). 20개의 모든 항체는 18-350 ng/ml 범위의 50% 유효 농도(EC₅₀) 값으로 ELISA에 의해 B 세포 선택(HBsAg adr CHO)에 사용된 S-단백질 항원에 대한 반응성을 보여주었다(도 3a). 이러한 항체는 유추된 비돌연변이 공통 조상(UCA)으로의 복귀에 의해 밝혀진 바와 같이 항원 결합을 향상시키는 체세포 돌연변이를 보유했다(도 3b). 따라서, 높은 결합 활성을 위해서는 친화성 성숙이 필수적이었다.

상수 "a" 결정인자와 두 개의 가변적이고 상호 배타적인 결정인자 "d/y" 및 "w/r"(Bancroft et al., 1972; Le Bouvier, 1971)에 의해 정의된 바와 같이 HBV의 4가지 주요 혈청형이 존재하며, 혈청형과 유전자형 사이에는 통계적으로 매우 유의한 연관성이 있다(Kramvis et al., 2008; Norder et al., 2004). 항체가 다른 HBsAg 혈청형에 교차 반응하는지 확인하기 위해, 본 발명자들은 효모 발현 혈청형 "adr", "adw" 및 "ayw"와 인간 혈액으로부터 정제된 "ad" 및 "ay" 항원과 같은 5가지 추가 HBsAg 항원을 사용하여 ELISA를 수행했다(도 3c). 테스트된 많은 항체는 HBV-면역화된 인간화 마우스로부터 단리된 후 임상적으로 테스트된 인간 항-HBs 모노클로날 항체인 리비비루맙보다 더 낮은 광범위한 교차 반응성 및 EC₅₀ 값을 나타냈다. 이들 항체는 다중반응성 ELISA 및 HEp-2 면역형광 검정에서 각각 테스트될 때 다중반응성도 자가반응성도 아니었다(도 10a 및 10b). 본 발명자들은 테스트된 항체가 다양한 HBV 혈청형과 광범위하게 교차 반응한다고 결론지었다.

실시예 4

S-단백질 상의 항원 에피토프

선택된 항체가 중첩 또는 비중첩 에피토프에 결합하는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 경쟁 ELISA 검정을 수행했으며, 이때 S-단백질은 선택된 항체와 함께 사전 인큐베이션된 후 2차 비오틴화된 항체와 함께 인큐베이션되었다. ELISA에서 약한 수준의 결합을 나타내는 항체(H002, H012, H013, H014, H018)는 제외되었다. 예상대로, 테스트된 모든 항체는 자가 비오틴화 모노클로날의 결합을 차단한 반면(도 4a의 황색 네모 박스), 대조군 인간 항-HIV 항체 10-1074는 항-HBs 항체 중 어느 것도 차단하지 못했다. 경쟁 ELISA에서는 3개의 상호 배타적인 모노클로날 항체 그룹을 동정하였으며, 이는 HBsAg에 적어도 3개의 우세한 비중첩 항원 부위가 있음을 시사한다(그룹-I의 경우 적색 네모 박스, 그룹-II의 경우 청색 네모 박스, 및 그룹-III에서는 H017, 도 4a). 경쟁 ELISA에서 2번 이상 항체 테스트를 거친 개인들 각각은 3개의 비중첩 에피토프 중 2개를 표적으로 하는 모노클로날 항체를 발현시켰다(도 4a 및 9b).

이러한 에피토프를 추가로 정의하기 위해, 본 발명자들은 S-단백질 생산에 중요한 시스테인, 알라닌 및 아미노산 잔기를 제외하고 S-단백질의 예측된 세포외 도메인 대부분에 걸쳐 있는 일련의 알라닌 돌연변이체를 생성했다(Salisse and Sureau, 2009)(도 1d). 각 항체 그룹의 대표적인 항체와 돌연변이 단백질을 사용한 ELISA 검정에서는 경쟁 검정에서 정의된 세 그룹에 부분적으로 대응하는 일련의 결합 패턴을 보여주었다(도 4b 및 11). 예를 들어, 돌연변이 I110A 및 T148A는 H004, H006, H019 및 H020으로 예시된 그룹-I 항체의 결합을 방해했지만, H007, H015 및 H016 또는 그룹-III 항체 H017로 예시된 그룹-II 항체에 대해서는 측정 가능한 효과가 거의 없었다(도 4b 및 11).

그러나 알라닌 스캐닝에서는 D144 및 G145와 같은 일부 잔기가 고유 항원에 대한 결합에 대해 서로 경쟁할 수 없음에도 불구하고 그룹-I 및 그룹-II 모두에서 모노클로날의 결합에 중요함을 시사했다(도 4b 및 11). 임의의 특정 이론에 구속되지 않고, D144A 및 G145A 돌연변이는 HBsAg의 전체 구조를 변경하여 일반적으로 단백질 상의 독립적인 부위를 표적으로 하는 항체의 결합을 방해하는 것으로 간주된다.

알라닌 스캐닝 외에도, 본 발명자들은 만성적으로 감염된 개인에서 발견되는 44개의 일반적인 자연 발생 탈출 변이체도 생성했다(Hsu et al., 2015; Ijaz et al., 2012; Ma and Wang, 2012; Salpini et al., 2015). 알라닌 스캐닝에서는 그룹-I 및 그룹-II의 일부 항체가 G145A에 내성이 있음을 보여주는 반면, 동일한 위치에서 상응하는 자연 발생 돌연변이인, G145E 및 G145R은 대부분의 항체에 의해 감소된 결합을 나타내었다(도 4c). 테스트된 항체 중 그룹-I 및 그룹-III의 H017 및 H019는 각각 G145 돌연변이에 대한 가장 큰 내성 및 가장 큰 폭(breadth)과 상보성을 나타냈다(도 4c). 본 발명자들은 선별된 개인들로부터 얻은 인간 항-HBs 모노클로날이 HBsAg의 별개의 에피토프를 인식하며, 그 대부분은 단백질의 다른 영역에 걸쳐 있는 비선형 형태적 에피토프인 것으로 결론지었다.

실시예 5

시험관내 중화 활성

새로운 모노클로날이 시험관내에서 HBV를 중화하는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 HepG2-NTCP 세포를 사용하여 중화 검정을 수행하였다(도 5a 및 5b). 50% 억제 농도(IC₅₀) 값은 HBsAg/HBeAg ELISA 또는 HBcAg 발현에 대한 면역형광 염색을 기반으로 계산되었다(Michailidis et al., 2017)(도 5c). 중화 활성은 1차 인간 간세포를 사용한 시험관내 중화 검정에 의해 추가로 확인되었다(Michailidis et al., 2020)(도 5c 및 5d). 테스트된 20개 항체 중 14개는 5 ng/ml만큼 낮은 IC₅₀ 값으로 중화 활성을 나타냈다(도 5c). 이에 비해, 리비비루맙은 각각 ELISA 및 면역형광 검정에 기반한 중화 검정에서 35 및 128 ng/ml의 IC₅₀을 나타냈다(도 5c). 유추된 UCA의 감소된 활성으로 설명된 바와 같이 체세포 돌연변이는 강력한 중화 활성에 필수적이었다(도 12a 및 12b). 또한, Fab 단편에 대한 IC₅₀ 값이 온전한 항체보다 두 자릿수(2 orders of magnitude) 더 높기 때문에 최적의 활성에는 2가 결합이 필요했다(도 5e). 마지막으로, 그룹-I, 그룹-II 및 그룹-III 항체가 조합되었을 때 명백한 시너지 효과가 없었다(도 12c). 본 발명자들은, 그룹-I H004, H005, H006, H008, H009, H019, 및 H020과 그룹-II H007, H015, 및 H016을 포함한 새로운 모노클로날의 절반이 리비비루맙보다 훨씬 더 강력했다고 결론지었다(도 5c).

실시예 6

H015 항체/펩티드 복합체의 구조

H015는 이의 결합이, 선형 에피토프의 존재를 나타내는 위치 K141-G145에 걸쳐 있는 5개의 연속적인 알라닌 돌연변이에 의해 억제되었다는 점에서 다른 항체와 상이하였다. 이 아이디어는 S-단백질의 예측된 세포외 도메인을 포함하는 일련의 중첩 펩티드에 대해 ELISA에 의해 확인되었다(도 6a 및 13a). 데이터는 H015가, 추정되는 세포외 도메인의 중심 근처에 있고, 자연 감염 동안 가장 빈번하게 돌연변이되는 아미노산들 중 일부를 함유하는 KPSDGN(서열 번호: 23)에 결합함을 보여주었다.

H015 결합에 대한 분자적 기초를 조사하기 위해, 이의 Fab 단편을 표적 펩티드 에피토프 PSSSSTKPSDGNSTS(서열 번호: 24)와 공결정화하였고, 이때 인식 서열의 측면에 있는 모든 시스테인 잔기는 비생리학적 교차(non-physiological cross-linking)를 피하기 위해 세린으로 치환되었다. 1.78 Å 구조(도 6b 및 13b)는 펩티드가 주로 면역글로불린 중쇄에 결합되어(도 6b 및 6c), IgL의 CDR3(P95)과 단 한 번의 접촉으로 IgH의 CDR1(R31), CDR2(W52, F53) 및 CDR3(E99, P101, L103, L104)의 잔기와 상호작용한다는 것을 보여주었다. 펩티드는 K141과 G145 사이에 단 하나의 수소 결합만 보이기 때문에 잔기 K141에서 G145를 포함하는 3:5 유형의 3개 잔기 베타 헤어핀(클래스 3)을 채택하고(Milner-White and Poet, 1986), 베타 시트의 일부가 아니다. 펩티드는 K141과 D144 사이에 형성된 염 브릿지에 의해 추가로 안정화된다(도 6d 및 13c). 흥미롭게도, 인식 잔기 옆에 있는 2개의 잔기의 Cα(C139 및 C147) 사이의 거리는 6.4 Å이고, 고유 HBsAg 구조에서 발견되는 C139와 C147 사이에 이황화 결합을 형성할 태세이다(Ito et al., 2010). H015 Fab는 주로 단일 염 브릿지(라이신에서 아스파르테이트, 0.9± 0.3 Kcal/mol)(White et al., 2013) 및 5개의 수소 결합(1-2 Kcal/mol/결합)(Sheu et al., 2003)으로 구성된 큰 결합 표면(866 Å²; 600-900 Å²의 항체-항원 묻힌 표면(antibody-antigen buried surface)(Braden and Poljak, 1995))을 포함하는 Fab-펩티드 접촉부(도 13d)를 통해 펩티드의 형태를 안정화하는 것으로 보인다. 또한, 펩티드는 이황화물이 없는 경우에도 펩티드 내 접촉을 통해 루프를 추가로 제한한다(도 13d).

헤어핀을 형성하는 잔기는 알라닌 스캐닝에 의해 밝혀진 바와 같이 항-HBs 항체 인식에 중요하다(도 4b 및 11). 또한, 이러한 각 잔기는 자연 감염 동안 면역 인식에 중요한 것으로 확인되었다(Ma and Wang, 2012). 가장 흔한 자연 발생 S-단백질 탈출 돌연변이인 G145R은 작은 중성 잔기(도 6e에서 동그라미로 표시된 잔기)를 큰 양전하 잔기로 대체하여 잠재적으로 항원 결합 표면을 변경한다. G145는 77.9의 양의 파이 각도를 채택하고, 그렇게 함으로써 베타 가닥에 꼬임이 도입되는데, 이 구조는 아르기닌으로의 대체로 인해 붕괴될 것이다.

HBsAg는 N146에서 글리코실화될 수 있으며, 이 부위도 엄격하게 보존된다. 그러나 일부 연구에서는 이 글리코실화 부위가 결코 완전히 채워지지 않아 바이러스 외피 표면에 글리코실화 및 비글리코실화 이소형이 거의 1:1 비율로 생성된다고 제안했다(Julithe et al., 2014). 글리코실화는 NAG-NAG-MAN 또는 NAG-(FUC)-NAG-MAN일 수 있다(Hyakumura et al., 2015). 본 발명자들은 Fab의 존재 하에 펩티드의 N146에 접합된 7량체 및 11량체 글리칸을 그래프팅하여 푸코실화된 옵션과 푸코실화되지 않은 옵션을 모두 모델링했다. 본 발명자들은 두 글리코실화 형태가 Fab와 충돌하지 않고 최소한의 비틀림 조정만으로 해당 위치에서 허용된다는 것을 발견했지만, 푸코실화된(분지형) 글리칸은 Fab에 대한 약간의 추가 비틀림 각도 변화도 필요로 했다.

실시예 7

인간화 마우스의 보호 및 치료

HBV 감염은 인간, 침팬지, 나무 두더지(tree shrew) 및 인간 간 키메라 마우스로 제한된다(Sun and Li, 2017). 우리의 항-HBs bNAb가 생체 내 감염을 예방하는지 여부를 확인하기 위해 본 발명자들은 인간 간 키메라 Fah ^-/- NODRag1 ^-/- IL2rg ^null (huFNRG) 마우스를 생성하고(de Jong et al., 2014), HBV 감염 전에 대조군 또는 H020(그룹-I) 또는 H007(그룹-II) 항체를 주입했다(도 7a 내지 7d). 이 두 항체는 비중첩 부위에 결합하고 광범위하고 강력한 중화 활성을 나타내기 때문에 선택되었다. 2개의 독립적인 실험에서 6마리의 대조군 동물이 모두 감염되었지만, H007 또는 H020을 사용한 사전 노출 예방은 완전히 보호적이었다(도 7b 내지 7d). 본 발명자들은 주요 바이러스 표면 항원 상의 다른 에피토프를 표적으로 하는 단일 항-HBs bNAb가 생체 내 감염을 예방할 수 있다고 결론지었다.

bNAb가 또한 확립된 감염을 제어할 수 있는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 대조군 항체 또는 bNAb H020(그룹-I) 또는 H007(그룹-II)을 혈청 1ml당 10⁶-10⁸카피의 HBV 바이러스 부하를 갖는 huFNRG 마우스에 주입했다(도 7e 내지 7h 및 도 14a 및 14ai). Fah ^-/- NODRag1 ^-/- IL2rg ^null 마우스는 면역 결핍이 심하고, T 및 B 림프구가 없기 때문에 적응 면역 반응을 일으킬 수 없다. 또한, IL2rg ^null 돌연변이는 다중 수용체를 통한 사이토카인 신호전달을 방지하여 항체 의존적 세포 세포독성(antibody-dependent cellular cytotoxicity)을 비롯한 선천성 면역 기능의 결핍을 초래한다. 따라서, 항체 요법 단독에 의한 huFNRG 마우스에서 10⁶-10⁸ DNA 카피/ml의 바이러스혈증 제거는 예상되지 않을 것이다.

대조군 항체를 투여받은 동물은 바이러스혈증이 약 10¹¹ DNA 카피/ml까지 추가로 증가하였다(도 7f). 이와 달리, H020을 투여받은 5마리의 마우스는 약 30일 동안 안정적인 바이러스혈증 수준을 유지했으며(도 7g), 그 후 2마리의 마우스는 증가된 바이러스혈증을 보였다(도 7g의 화살표-1/3). H007을 투여받은 5마리의 마우스에서 유사한 결과가 관찰되었으며(도 7h), 이때 한 마리만 약 50일째에 바이러스혈증이 약간 증가한 것으로 나타났다(도 7h의 화살표-5).

항체 단독요법 동안 증가된 HBV DNA 수준을 보인 동물에서 탈출 돌연변이가 발생했는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 마우스 혈액에서 회수된 바이러스 DNA를 시퀀싱하였다. H020(그룹-I) 또는 H007(그룹-II) 단독요법을 탈출한 3마리의 마우스 모두 S-단백질에서 G145R 돌연변이를 지닌 바이러스가 발달하였다(도 7g의 화살표-1/3, 도 7h, 도 7i, 및 도 14의 화살표-5). 이 돌연변이는 인간의 주요 면역 탈출 돌연변이를 나타낸다(Zanetti et al., 1988). 또한, S-단백질의 동일한 위치에서의 돌연변이는 낮은 수준의 바이러스혈증을 유지한 마우스에서도 식별되었지만(도 7g의 화살표-2/4, 도 7h, 도 7i 및 도 14의 화살표-6/7), 대조군 동물에서는 식별되지 않았다(도 14). 이러한 결과는 항-HBs bNAb 단독요법이 시험관내 bNAb 결합 특성과 일치하는 탈출 돌연변이의 출현을 초래한다는 것을 보여준다(도 4c).

2개의 개별 에피토프를 표적으로 하는 bNAb의 조합이 내성 균주의 출현을 방해하는지 여부를 확인하기 위해, 본 발명자들은 H006 + H007(각각 그룹-I 및 그룹-II)을 8마리의 HBV-감염된 huFNRG 마우스에 공동 투여했다(도 7j). H006(그룹-I)은 D144A 및 G145A 돌연변이에 대한 내성이 있으므로 이 목적을 위해 선택되었다(도 4b). H007 단독요법과 유사하게, 60일 관찰 기간 동안 H006 + H007 항-HBs bNAb 조합으로 처리된 동물에서는 약간의 바이러스혈증 증가만이 있었다(도 7j 및 14a). 그러나, 서열 분석에서는 3마리의 마우스에서 K122R/G145R, C137Y, 및 C137Y/D144V를 비롯한 내성 돌연변이가 발달한 것으로 밝혀졌다(도 7j, 도 7i 및 도 14에서 화살표-8/9/10). 이러한 돌연변이는 H006(그룹-I) 및 H007(그룹-II) 모두에 대한 결합 손실을 부여한다(도 4c). 따라서, 별개의 에피토프를 표적으로 하지만 동일한 임상적 탈출 변이체에 민감한 2개의 항-HBs bNAb의 조합은 탈출 돌연변이의 출현을 억제하기에 충분하지 않다.

탈출 돌연변이의 출현을 차단하기 위해, 본 발명자들은 H017 + H019(각각 그룹-III 및 그룹-I) bNAb를 조합했는데, 그 이유는 이들이 일반적으로 발생하는 자연 돌연변이에 대해 상보적인 민감성(complementary sensitivity)을 나타내었기 때문이다(도 4c). 조합하여 처리된 7마리의 마우스 중 어느 것도 서열 분석에 의해 평가될 때 증가된 바이러스혈증 또는 탈출 돌연변이를 나타내지 않았다(도 7k 및 14a). H016, H017 및 H019(각각 그룹-II, 그룹-III, 그룹-I) 삼중 항체 조합으로 처리된 9마리의 동물에서도 유사한 효과가 관찰되었다(도 7l 및 14a). 또한, 이들 조합 둘 모두는 혈청에서 HBsAg 수준을 극적으로 감소시켰다(도 14c 및 14d). 종합하면, 이러한 발견은 bNAb에 의한 HBV 감염의 제어가 공통 탈출 돌연변이의 비중첩 그룹을 표적으로 하는 항체의 조합을 필요로 함을 시사한다.

리소스 표

실시예 8

이 실시예는 전술한 결과를 얻기 위해 사용된 재료, 방법 및 피험자에 대한 설명을 제공한다.

실험 모델 및 피험자

인간 피험자

지원자 모집 및 채혈은 기관 감사 위원회(institutional review board, IRB QWA-0947)에서 승인한 프로토콜에 따라 록펠러 대학 병원(Rockefeller University Hospital)에서 수행되었다. 연구 참가자의 연령 범위는 22세 내지 65세였으며, 평균 43세였고, 여성:남성 비율은 81:78이었다(도 8d 및 8e, 표 S1).

동물

Fah ^-/-NODRag1 ^-/- IL2rg ^null(FNRG) 암컷 마우스가 보고된 바와 같이 생산되었으며(de Jong et al., 2014), 록펠러 대학의 AAALAC 인증 시설에서 유지 관리되었다. 동물 프로토콜은 NIH 지침을 따르고, 프로토콜 #18063에 따라 록펠러 대학 동물실험윤리위원회(Rockefeller University Institutional Animal Care and Use Committee)의 승인을 받았다. 암컷 한배새끼는 실험 그룹에 무작위로 할당되었다.

세포주

HepG2-NTCP 세포(Michailidis et al., 2017) 및 HepDE19 세포(Cai et al., 2012)는 콜라겐 코팅된 플라스크에서 10% 또는 3% 소태아혈청(FBS) 및 0.1 mM 비필수 아미노산(NEAA)이 보충된 둘베코의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, DMEM) 중에서 유지되었다. Huh7.5-NTCP 세포는 10% FBS 및 0.1 mM NEAA가 보충된 DMEM에서 유지되었다. 모든 간 세포주는 37℃, 5% CO₂에서 배양되었다. 인간 배아 신장 HEK293-6E 현탁 세포는 120 rpm에서 진탕하면서 37℃, 8% CO₂에서 배양되었다.

바이러스

HepDE19 세포에서 HBV 함유 상청액을 수집하고, 이전에 설명된 바와 같이 농축시켰다(Michailidis et al., 2017). 농축된 바이러스 스톡을 분취하여 -80℃에서 보관했다. 생체 내 실험을 위해 원래 환자 혈청에서 시작된 마우스 계대된 유전자형 C HBV 바이러스의 분취액 중 하나(Billerbeck et al., 2016)를 -80℃에서 보관하고, 마우스 감염 실험을 위해 해동했다. 보호 및 치료 실험을 위해, 마우스당 1x10⁴개의 DNA 카피를 사용하여 동물에게 정맥내 주사했다.

박테리아

이. 콜라이 DH5-알파를 230 rpm에서 진탕하면서 37℃에서 배양하였다.

방법

인간 샘플 수집

록펠러 대학 병원에서 지원자로부터 말초 혈액 샘플을 수집했다. 응고된 전혈을 원심분리하여 혈청을 단리하고, -80℃에서 보관하기 위해 분취하였다. PBMC를 프릿 장벽(frit barrier)이 있는 세포 분리 튜브를 사용하여 단리하고, 10% 디메틸설폭사이드(DMSO)가 보충된 90% 열-불활성화 FBS 중에서 액체 질소에서 동결보존했다.

HBV 스톡

HepDE19 세포(Cai et al., 2012)를 테트라사이클린 없이 배양하여 HBV 복제를 유도하였다. 7일 후, 상청액을 2주 동안 격일로 수집하고, 새로운 배지를 첨가하였다. 각 수집 후에 배지를 회전시켜 세포 파편을 제거하고, 0.22 μm 필터를 통과시키고, 4℃에서 유지시켰다. 수집된 배지는 Centricon Plus-70 원심분리 필터 장치(Millipore-Sigma, Billerica, MA)를 사용한 원심분리를 통해 100배 농축되었다. 마우스 계대된 유전자형 C HBV 바이러스(Billerbeck et al., 2016)가 생체 내 마우스 실험에 사용되었다.

시험관내 HBV 중화 검정

시험관내 HBV 감염은 이전에 설명된 바와 같이 수행되었다(Michailidis et al., 2017). 간단히 말해서, HepG2-NTCP 세포를 96웰 콜라겐 코팅된 플레이트에서 10% FBS 및 0.1 mM NEAA가 보충된 DMEM에 시딩했다. 다음날 배지를 3% FBS, 0.1 mM NEAA, 및 2% DMSO가 포함된 DMEM으로 교체하고, 감염 전 추가로 24시간 동안 배양하였다. 접종은 3% FBS 및 0.1 mM NEAA 4% PEG 및 2% DMSO가 보충된 DMEM에서 수행되었다. 항체 또는 혈청 샘플을 세포에 첨가하기 전에 37℃에서 1시간 동안 접종 배지에서 바이러스와 함께 인큐베이션하였다. 혈청 중화 능력(도 1a 및 8b의 y축)은 토끼 항-HBV 핵심 항체(AUSTRAL Biologicals)에 의해 면역염색된 감염된 HepG2-NTCP 세포의 상대 백분율의 역수로 계산되었다. 예를 들어, 감염된 세포의 상대 백분율이 100%인 경우(혈청 미첨가 또는 노출되지 않은 나이브 대조군 공여자로부터의 혈청), 혈청 중화 능력은 1로 계산될 것이지만; 감염된 세포의 상대 백분율이 50% 또는 10%인 경우, 혈청 중화 능력은 2 또는 10이 될 것이다. 차단 중화 검정을 위해, 상이한 농도의 S-단백질 항원을 HBV 바이러스와 함께 인큐베이션하기 전에 37℃에서 1시간 동안 정제된 폴리클로날 항체와 인큐베이션하였다. 그 다음 세포를 37℃에서 1,000 g로 원심분리하여 1시간 동안 스핀접종했다(spinoculated). 24시간 인큐베이션 후, 상청액을 제거하고, 세포를 PBS로 5회 세척하고, 3% FBS, 0.1 mM NEAA 및 2% DMSO가 보충된 신선한 DMEM 100 μl로 세척하였다. 분석을 위해 감염 7일 후에 상청액과 세포를 모두 수거했다. 1차 인간 간세포에서의 중화 검정은, 수거되어 콜라겐 코팅된 플레이트 상에서 간세포 한정 배지(Corning)에 접종된 고도로 인간화된 마우스의 간 유래 간세포를 사용하여 위와 같이 수행되었다(Michailidis et al., 2020).

화학발광 면역검정

분비된 항원 HBsAg 또는 HBeAg의 정량적 분석을 위해, 수집된 상청액 50 μl를 제조업체의 지침에 따라 화학발광 면역검정(CLIA) 키트(Autobio Diagnostics Co., Zhengzhou, China)의 96웰 플레이트에 로딩했다. FLUOstar Omega 광도계(BMG Labtech)를 사용하여 플레이트를 판독했다. 절대 농도를 측정하고, 상대 값을 동일한 레인에 있는 바이러스 단독 대조군 웰로 정규화하여 계산했다. 예를 들어, 바이러스 단독 대조군 웰(기준으로 간주됨)의 절대 HBsAg/HBeAg 수준은 20 NCU/ml(밀리리터당 국가 임상 단위(national clinical unit))이지만, 하나의 중화 혈청 샘플을 첨가하면 이를 5 NCU/ml로 줄일 수 있다. 따라서, 정규화 후, 상대적인 HBsAg/HBeAg 수준은 대조군에서 100%로, 이 중화 혈청에 대해 25%로 계산되었다. 많은 요인(바이러스 농도, 세포 농도, 면역형광 판독 등)이 플레이트 또는 실험 라운드마다 달라지기 때문에, 비교를 위해 데이터를 결합하려면 정규화가 필요한다.

면역형광

세포를 실온에서 20분 동안 4% 파라포름알데히드에 고정하고, PBS로 세척하고, PBS 중 0.1% Triton X-100으로 투과화시켰다. 5% 염소 혈청으로 차단한 후, 세포를 4℃에서 밤새 토끼 항-HBV 핵심 항체(AUSTRAL Biologicals)와 함께 인큐베이션하고, 염소 항-토끼 Alexa Fluor 594(Thermo Fisher Scientific)로 시각화했다. 핵은 DAPI로 염색되었다. 세포는 Nikon Eclipse TE300 형광 현미경을 사용하여 이미지화되었고, ImageJ로 처리되었다. 고함량 이미징 분석을 위해 ImageXpress Micro XLS(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)가 사용되었다. 절대 HBc⁺ 백분율을 얻었고, HBc⁺ 세포의 상대 백분율을 동일한 레인에 있는 바이러스 단독 대조군 웰로 정규화하여 계산했다. 예를 들어, 바이러스 단독 대조군 웰(기준으로 간주됨)의 절대 HBc⁺ 세포 백분율은 40%이지만, 중화 혈청 샘플을 하나 첨가하면 이를 10%로 줄일 수 있다. 따라서, 정규화 후, HBc⁺ 세포의 상대 백분율은 대조군 웰에서 100%로, 이 중화 혈청 샘플에 대해 25%로 계산되었다. 많은 요인(바이러스 농도, 세포 농도, 면역형광 판독 등)이 플레이트 또는 실험 라운드마다 달라지기 때문에, 비교를 위해 데이터를 결합하려면 정규화가 필요한다.

ELISA 검정

임상 테스트를 위해 혈액 샘플을 메모리얼 슬론 케터링 암 센터(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)에 제출하였다. HBsAg 단백질 및 항-HBc 항체의 존재 뿐만 아니라 항-HBs 역가는 제조업체의 지침에 따라 ELISA(Abbott Laboratories)에 의해 측정되었다.

HBsAg 단백질에 대한 혈청 또는 재조합 IgG 항체의 결합(주요 리소스 표 참조)은 PBS 중 항원 10 μg/ml로 ELISA 플레이트를 코팅하여 측정되었다. 플레이트를 PBS 중 2% BSA로 차단하고, 항체와 함께 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 시각화는 HRP-접합된 염소 항-인간 IgG(Thermo Fisher Scientific)로 수행되었다. 최대 결합에 필요한 50% 유효 농도(EC₅₀)는 소프트웨어 PRISM에서 비선형 회귀 분석에 의해 측정되었다.

경쟁 ELISA를 위해 플레이트를 0.12 μg/ml HBsAg(adr CHO)로 코팅하고, 16.7 μg/ml 1차 항체와 함께 2시간 동안 인큐베이션한 다음, 0.25 μg/ml 비오틴화된 이차 항체를 직접 첨가하고, 모두 실온에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 검출은 스트렙타비딘(streptavidin)-HRP(BD Biosciences)로 수행되었다.

자가반응성 및 다중반응성

자가반응성 및 다중반응성 검정을 기재된 바와 같이 수행되었다(Gitlin et al., 2016; Mayer et al., 2017; Robbiani et al., 2017). 자가반응성 검정을 위해, 모노클로날 항체를 항핵 항체(Antinuclear antibodies)(HEp-2) 키트(MBL International)로 테스트했다. 항체를 100 μg/ml에서 인큐베이션하고, 10 μg/ml에서 Alexa Fluor 488 AffiniPure F(ab')₂ Fragment Goat Anti-Human IgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch)로 검출했다. 형광 이미지는 광시야 형광 현미경(Axioplan 2, Zeiss), 40x 건조 대물렌즈 및 Hamamatsu Orca ER B/W 디지털 카메라로 촬영되었다. 이미지는 Image J로 분석되었다. 항핵 항체를 포함한 인간 혈청(MBL International)을 양성 대조군으로 사용했다. 다중반응성 ELISA 검정을 위해, 이중 가닥 DNA(dsDNA), 인슐린, 키홀 림펫 헤모시아닌(KLH), 지질다당류(LPS) 및 단일 가닥 DNA(ssDNA)의 5가지 다른 항원에 대한 항체 결합을 측정했다. ED38(Wardemann et al., 2003) 및 mG053(Yurasov et al., 2005) 항체는 각각 양성 및 음성 대조군으로 사용되었다.

합성 펩티드

S-단백질 항원의 항원 루프 영역에 걸쳐 있는 18개의 펩티드는 록펠러 대학의 단백질체학 리소스 센터(Proteomics Resource Center)에서 합성되었다. 펩티드 ELISA의 경우 플레이트를 PBS 중 펩티드 10 μg/ml로 코팅했다.

HBsAg 결합 기억 B 세포

차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포(ProSpec)에서 발현되고 정제된 S-단백질(adr 혈청형) 및 오브알부민(Sigma-Aldrich)을 EZ-Link™ Micro NHS-PEG4-비오틴화 키트(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 비오틴화했다. S-단백질-PE 및 S-단백질-APC는 비오틴-S-단백질 2-3 μg을, 각각 PBS 중 스트렙타비딘-PE(eBioscience) 또는 스트렙타비딘-APC(BD Biosciences)와 함께 4℃에서 밤새 암실에서 인큐베이션하여 제조되었다. 오브알부민-Alexa Fluor 488은 비오틴-오브알부민을 스트렙타비딘-Alexa Fluor 488(Thermo Fisher Scientific)과 함께 인큐베이션하여 생성되었다.

B 세포 정제, 라벨링, 및 분류는 이전에 설명된 바와 같이 수행되었다(Escolano et al., 2019; Robbiani et al., 2017; Tiller et al., 2008; von Boehmer et al., 2016). 간단히 말해서, PBMC를 해동하고, 37℃에서 RPMI 배지로 세척했다. B 림프구는 CD19 MicroBeads(Miltenyi Biotec)를 사용하여 양성 선택된 후 인간 Fc 블록(BD Biosciences) 및 항-CD20-PECy7(BD Biosciences), 항-IgG-Bv421(BD Biosciences), 10 μg/ml의 S-단백질-PE, 10 μg/ml의 S-단백질-APC, 및 10 μg/ml의 오브알부민-Alexa Fluor 488과 함께 4℃에서 20분 동안 인큐베이션되었다. 단일 CD20⁺ IgG⁺ S-단백질-PE⁺ S-단백질-APC⁺ Ova-Alexa Fluor 488^- 기억 B 세포를 FACSAriaII(Becton Dickinson)를 사용하여 96웰 플레이트로 분류하고, -80℃에서 보관했다.

항체 클로닝, 시퀀싱 및 생산

항체 클로닝, 시퀀싱 및 생산은 이전에 보고된 바와 같이 수행되었다(Robbiani et al., 2017; Tiller et al., 2008; von Boehmer et al., 2016). 프라이머는 표 S3에 나열되어 있다. H006, H019 및 H020의 비돌연변이 공통 조상(UCA) 항체 서열은 gBlock IDT(표 S3)에 의해 합성되었고, 발현을 위해 항체 벡터에 삽입되었다. V(D)J 유전자 단편 및 CDR3 서열은 IgBlast(Ye et al., 2013) 및/또는 IMGT/V-QUEST(Brochet et al., 2008)에 의해 결정되었다.

S-단백질 돌연변이유발

표적 점 돌연변이가 있는 올리고뉴클레오티드 단편은 gBlock IDT(표 S3)에 의해 합성되었고, 서열 및 결찰 독립적인 클로닝(Sequence and Ligation-Independent Cloning, SLIC)에 의해 플라스미드 p1.3xHBV-WT의 항원 루프 영역으로 대체되었다. 돌연변이 플라스미드를 X-tremeGENE 9 DNA 형질감염 시약(Sigma-Aldrich)을 사용하여 Huh-7.5-NTCP 세포에 형질감염시키고, 24시간 후 배양 배지를 무혈청 DMEM으로 교체하였다. 2일 후 상청액을 수집하고 -80℃에서 보관했다. 무혈청 배지(50 μl)를 ELISA 플레이트를 코팅하는 데 직접 사용했다.

결정화, X선 데이터 수집, 구조 결정 및 개선

50 mM Tris 8.0, 50 mM NaCl 중 항체 Fab(25 mg/ml)를 5:1 v/v로 동일한 완충액에서 펩티드(5 mg/ml)와 혼합했다. Fab:펩티드의 몰비는 약 1:2이다. 펩티드 합성(Proteomics Resource Center, RU)에서 모든 펩티드-11 시스테인 잔기를 세린으로 치환하여 결정을 얻었다. Fab15/펩티드-11Ser의 결정화 조건은 실온에서 시팅 드롭 증기 확산법(sitting-drop vapor-diffusion method)에 의해 상업용 스크린(Morpheus by Molecular Dimensions)으로부터 확인되었다. 데이터 수집에 사용된 결정은 0.12 M 에틸렌 글리콜(디, 트리, 테트라 및 펜타-에틸렌 글리콜), pH 6.5의 0.1 M 버퍼 믹스 1(이미다졸/MES) 및 30% 침전제 믹스 1(20% v/v PEG 500* MME; 10% w/v PEG 20000)로 이루어진 침전 용액 중에서 초기 설정(위치 E1)으로부터 직접 얻었다. 결정은 추가 동결보호제 없이 모액으로부터 직접 액체 질소에서 플래시 냉각되었다. X선 회절 데이터는 APS(Advanced Photon Source) 빔라인 24-ID-E에서 단결정으로부터 1.78 Å 분해능으로 수집되었다. 데이터는 빔라인에서 사용 가능한 소프트웨어인 RAPD를 사용하여 프로그램 XDS(Kabsch, 2010a, b) 및 CCP4 제품군(Collaborative Computational Project, 1994)의 기타 데이터 처리 유틸리티와 통합 및 확장되었다. Phenix(Adams et al., 2010)의 초기 검색 모델로 (PDB: 5GGU)의 단일 FAB 분자를 사용하여 Phaser(McCoy et al., 2007)로 분자를 교체하여 초기 위상 추정치(initial phase estimate) 및 전자 밀도 맵을 얻었다. 반복적인 모델 구축과 구조적 개선은 각각 COOT(Emsley et al., 2010) 및 Phenix를 사용하여 수동으로 수행되었다. 펩티드 밀도는 잘 정의되었고, 잔기 STKPSDGNST(서열 번호: 25)에 대해 90% 점유율로 개선되었다. 다른 모든 잔기는 보이지 않았으며, 다른 잔기가 존재할 수 있는 영역은 임의의 펩티드 원자와 관련된 결정 접촉이 없는 완전히 용매이다. 최종 모델의 품질은 허용 영역 내에서 관찰된 잔기의 96%가 Ramachandran에서 언급된 바와 같이 양호했다. 데이터 수집 및 개선 통계가 요약되어 있다(도 13b). 모든 분자 그래픽은 PyMOL(버전 2.0 Schroedinger, LLC)로 준비되었다. 원자 좌표 및 실험 구조 인자는 수탁 코드 6VJT로 PDB에 기탁되었다.

인간화된 마우스 및 생체 내 연구

이전에 설명된 바와 같이 6 내지 8주령의 Fah ^-/-NODRag1 ^-/- IL2rg ^null(FNRG) 암컷 마우스에게 소아 여성 공여자 HUM4188(Lonza Bioscience)에서 유래한 백만 개의 인간 간세포를 이식하였다(de Jong et al., 2014). 간단히 말해서, 이소플루란 마취 동안 마우스는 피부와 복막 절개를 받아 비장이 노출되었다. 28 게이지 바늘을 사용하여 백만 개의 간세포를 비장에 주입했다. 그 다음 4.0 VICRYL 봉합사(Johnson & Johnson)를 사용하여 복막을 근접하게 하고, MikRon Autoclip 수술 클립(Becton Dickinson)을 사용하여 피부를 봉합했다. 마우스는 체중 감소와 전반적인 건강에 기초하여 니티시논(nitisinone)(Yecuris) 약물을 중단했다. 인간 특이적 ELISA(Bethyl Labs)를 사용하여 마우스 혈청에서 인간 알부민 정량화에 의해 인간화를 모니터링했다. 인간 알부민 값이 1 mg/ml보다 큰 인간화 FNRG 마우스를 감염 실험에 사용했다. 인간 간 키메라(huFNRG) 마우스는 면역 결핍이 극도로 심하다. Rag1 ^-/-은 마우스를 B 및 T 세포 결핍으로 만들고, IL2rg ^null 돌연변이는 여러 수용체를 통한 사이토카인 신호전달을 방지하여 기능적 NK 세포의 결핍을 초래한다. 또한, 유전적 배경은 준최적 항원 제시, T 및 NK 세포 기능의 결함, 감소된 대식세포 사이토카인 생산, 억제된 상처 치유, 및 C5 보체 결핍과 함께 NOD 배경이다. 따라서 마우스는 항체 의존적 세포 매개 세포독성(ADCC) 또는 수동적 항체 강화 적응 면역을 포함한 항체 의존적 효과기 기능을 생성할 수 없을 것이다.

PBS에 희석된 마우스 계대 유전자형 C HBV 바이러스의 게놈 등가물(genome equivalent, GE) 1x10⁴개를 마우스에게 정맥내 주사했다. 예방 실험을 위해, 모노클로날 항체 500 μg을 감염 20시간 전에 복강내 투여하고, 감염 6시간 전에 다시 투여하였다. 치료 실험(therapy experiment)을 위해, 확립된 HBV 감염(＜10⁸ DNA 카피/혈청 ml)을 갖는 huFNRG 마우스에게 500 μg의 각 모노클로날 항체를 주 3회 복강내 주사하였다.

매주 수집된 마우스 혈청 내 DNA는 QIAamp DNA Blood Mini Kit(Qiagen)를 사용하여 추출되었다. 총 HBV DNA는 정량적 PCR에 의해 측정되었다(Michailidis et al., 2017). TaqMan Universal PCR Master Mix(Applied Biosystems), 프라이머 및 프로브를 사용하여 PCR을 수행했다(표 S3).

서열 분석을 위해 혈청으로부터 HBV DNA를 얻기 위해, 프라이머(표 S3) 및 Phusion DNA 중합효소(Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 S 도메인을 증폭했다. 98℃에서 30초 동안 초기 변성이 일어나고, 40번의 증폭 주기(98℃에서 10초간, 60℃에서 30초간, 72℃에서 30초간)에 이어 72℃에서 5분 동안 한 주기가 일어났다. 약 700 bp 단편이 Sanger 시퀀싱을 위해 겔 추출되었다. MacVector를 사용하여 서열 정렬을 수행했다.

정량화 및 통계 분석

통계 분석에 대한 자세한 정보는 결과 및 도 범례에서 확인할 수 있다. 상관관계는 스피어만의 순위 상관 방법(Spearman's rank correlation method)에 의해 평가되었다(도 1a 및 2b). 통계적 유의성은 Benjamini-Hochberg 절차로 수정된 p 값을 사용하여 Dunn의 Kruskal-Wallis 다중 비교에 의해 계산되었다(도 8c). ELISA 검정에 의한 50% 유효 농도(EC₅₀) 값(도 3a 및 3c) 및 중화 검정에 의한 50% 억제 농도(IC₅₀) 값(도 5c)은 PRISM 소프트웨어의 비선형 회귀 분석에 의해 계산되었다.

실시예에 대한 논의

이전 연구에서는 소수의 달리 선택되지 않은 자발적으로 회복되거나 백신화된 개인으로부터 몇 가지 항-HBs 중화 항체를 확인했다(Cerino et al., 2015; Colucci et al., 1986; Eren et al., 1998; Heijtink et al., 2002; Heijtink et al., 1995; Jin et al., 2009; Kim and Park, 2002; Li et al., 2017; Sa'adu et al., 1992; Sankhyan et al., 2016; Tajiri et al., 2007; Tokimitsu et al., 2007; Wang et al., 2016). 이와 달리, 본 발명에서는, 144명의 노출된 지원자의 혈청을 선별하여 엘리트 중화자를 식별하였다. 공여자들 간의 혈청학적 활성은 대단히 달랐고, 소수의 개인은 높은 수준의 중화 활성을 나타냈다. 이 활성을 이해하기 위해, 본 발명자들은 상위 공여자로부터 얻은 단일 B 세포에서 244개의 항-HBs 항체를 단리했다. 테스트된 엘리트 공여자 각각은 S-단백질 상의 3개의 비중첩 부위를 표적으로 하는 bNAb를 발현시키는 기억 B 세포의 확장된 클론을 보여주었다. 또한, 몇몇 bNAb의 아미노산 서열은 서로 다른 개인들 간에 매우 유사하였다. 이러한 밀접하게 관련된 항체는 동일한 에피토프를 표적으로 한다.

관련이 없는 엘리트 개인에서 HBV bNAb 클론의 근사 동일성(near identity)은 HIV-1(Scheid et al., 2011; West et al., 2012), 인플루엔자(Laursen and Wilson, 2013; Pappas et al., 2014; Wrammert et al., 2011), 지카(Robbiani et al., 2017), 및 말라리아(Tan et al., 2018)에 대한 엘리트 응답자에 대한 보고서와 유사하다. 그러나, 엘리트 항-HBs bNAb들 중 어느 것도 이전에 보고된 HBV 중화 항체와 IgH 및 IgL을 둘 다 공유하지 않으며, 이들 중 최고는 클리닉에서 테스트되었지만 본 발명의 일부 bNAb보다 강력하지 않다(리비비루맙 IC₅₀: 35 ng/ml, 투비루맙(tuvirumab) IC₅₀: 약 100 ng/ml)(Galun et al., 2002; Heijtink et al., 2001; van Nunen et al., 2001).

기재된 알라닌 스캐닝 및 경쟁 결합 분석은 bNAb에 의해 동시에 인식될 수 있는 적어도 3개의 도메인의 존재와 일치한다(Gao et al., 2017; Tajiri et al., 2010; Zhang et al., 2016). 그러나, 도메인은 이전에 정의된 두 개의 원형 펩티드 에피토프인 123-137 및 139-148 중 하나로 제한되는 것으로 보이지 않는다(Tajiri et al., 2010; Zhang et al., 2016). 대신, 대부분의 외부 도메인에 걸쳐 있는 잔기는 그룹-I 및 그룹-II 항체 모두에 의한 결합에 기여할 수 있다. 예를 들어, 알라닌 스캐닝에서는 그룹-I H020 결합이 I110, K141, D144, G145 및 T148에 의존하는 반면, 그룹-II H016 결합은 T123, D144 및 G145에 의존한다는 것을 나타낸다. 따라서, 비중첩 결합 부위가 있음에도 불구하고, 필수 잔기 중 일부는 그룹-I 및 그룹-II에 의해 공유되며, 이는 에피토프가 형태적임을 시사한다. 또한, 마우스 및 인간 항체를 사용하여 동정된 S-단백질 상의 항체 에피토프는 완전히 다를 수 있다(Chen et al., 1996; Ijaz et al., 2003; Paulij et al., 1999; Zhang et al., 2019; Zhang et al., 2016). 마지막으로, 감염된 인간에서 자주 돌연변이되는 잔기인 G145(Ma and Wang, 2012; Tong et al., 2013)는 테스트된 모든 그룹-II에 의한 결합에 필수적이지만, 테스트된 모든 그룹-I 또는 그룹-III 항체에 의한 결합에는 필수적이지 않은 것으로 생각된다.

그룹-II bNAb H015 및 이의 선형 에피토프의 결정화는 P142, S/T143, D144 및 G145를 포함하는 루프를 밝혀냈으며, 이들 모두는 자연 감염 중에 자주 돌연변이되어 기록이 잘 되어 있는(well-documented) 면역 탈출 변이체를 생성한다(Hsu et al., 2015; Ijaz et al., 2012; Ma and Wang, 2012; Salpini et al., 2015). 면역 탈출 외에도, 이 구조를 형성하는 잔기는 아마도 세포 표면 글리코사미노글리칸과 바이러스 상호작용을 촉진함으로써 감염성에도 필수적이다(Sureau and Salisse, 2013). 구조의 안정성에 기여하는 K141, P142 뿐만 아니라 C139 및 C147의 돌연변이는 바이러스 감염성을 감소시킨다(Salisse and Sureau, 2009). 임의의 특정 이론에 얽매이지 않고, 새롭게 밝혀진 H015-펩티드 루프 구조를 불안정하게 하는 약물도 감염성을 방해할 수 있다고 생각된다.

가장 흔한 면역 탈출 변이체 중 하나인 G145R 돌연변이는 작은 중성 잔기가 부피가 큰 전하를 띠는 잔기로 대체된 것으로, 이는 펩티드 루프를 고정하는 K141과 D144 사이의 염 브릿지를 파괴함으로써 항원성을 방해할 가능성이 있다. 그러나, 이러한 급격한 구조적 변화는 감염성을 변경하지 않는데(Salisse and Sureau, 2009), 아마도 추가 전하가 HBV와 세포 표면 글리코사미노글리칸 사이의 그 밖에 변경된 상호작용을 보상하기 때문일 것이다(Sureau and Salisse, 2013). 따라서, 추가 전하는 G145R이 감염성을 유지하면서 지배적인 면역 탈출 변이체로 기능하도록 할 수 있다.

본 발명은 부분적으로 S-단백질 항원이 현재 FDA 승인 백신에 사용되는 항원이고, 정제된 S-단백질이 백신화되거나 자발적으로 회복되었는지 여부에 관계없이 엘리트 중화자의 혈청에서 거의 모든 중화 활성을 차단했기 때문에 S-단백질 항원을 겨낭하는 항체를 설명하고 있다. 그럼에도 불구하고, 감염에서 회복된 개인은 HBsAg의 PreS1 도메인에 대한 항체도 생성한다(Li et al., 2017; Sankhyan et al., 2016). PreS1 도메인은 바이러스가 간세포의 진입 인자(entry factor) NCTP와 상호작용하는 데 필수적이며, PreS1에 대한 강력한 중화 항체가 설명되었다(Li et al., 2017). 그러나, 이들은 자연 발생 항체가 아니라 노출되지 않았거나 백신화된 건강한 공여자로부터 얻은 파지 라이브러리에서 파생된 무작위로 쌍을 이룬 IgH 및 IgL 쇄이다(Li et al., 2017). 또한, 파지 항체는 중화 활성을 향상시키기 위해 추가 엔지니어링이 필요했다(Li et al., 2017). 따라서, 인간 면역계가 강력한 항-PreS1 bNAb를 또한 생산하는지 여부는 아직 밝혀지지 않았다.

만성 HBV 감염은 효과적인 치료 전략이 필요한 세계적인 주요 공중 위생 문제로 남아 있다(Graber-Stiehl, 2018; Lazarus et al., 2018; Revill et al., 2016). 만성 감염자는 면역계를 무력화시키는 것으로 추정되는 압도적인 양의 HBsAg를 생성한다. 결과적으로, 바이러스를 정상적으로 제거할 수 있는 면역 세포가 항원에 반응할 수 없으며, 이 현상을 고갈(exhaustion) 또는 아네르기(anergy)라고 한다(Ye et al., 2015). 항-HBs 항체의 출현은 아마도 항-HBs 항체가 항원을 제거하고 생산적인 면역 반응의 출현을 촉진할 수 있기 때문에 질병으로부터의 자발적인 회복과 관련이 있다(Celis and Chang, 1984; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016). 이러한 발견은 수동적으로 투여된 항체가 항바이러스제와 함께 사용되어 항원 부담을 추가로 감소시키면서 질병의 장기간 제어를 유지하는 면역 반응을 향상시킬 수 있다는 가설로 이어졌다. HBV에 감염된 huFNRG 마우스에서 현재 기술된 결과는, 강력한 bNAb를 사용한 항체 단독요법이 만성적으로 감염된 개인에서 흔히 발견되는 동일한 탈출 돌연변이의 출현으로 이어질 수 있음을 나타낸다. 또한, 모든 bNAb 조합이 돌연변이에 의한 탈출을 예방하는 데 효과적인 것은 아니다. 별도의 에피토프를 표적으로 하지만 H006 및 H007과 같이 일반적으로 발생하는 탈출 돌연변이에 대해 중복되는 민감성을 갖는 조합은 효과가 없다. 이와 달리, 공통 탈출 돌연변이에 대한 상보적 민감성을 갖는 조합은 HBV에 감염된 huFNRG 마우스에서 탈출 돌연변이의 출현을 방지한다. 따라서, 상기 기재된 바와 같이, 본 발명은 이러한 잠재적인 문제를 피하기 위해 상보적 활성을 갖는 항체의 조합을 사용한 HBV 감염에 대한 면역요법을 제공한다.

하기 참조문헌 목록은 임의의 특정 참조문헌(들)이 특허성에 중요하다는 표시가 아니다.

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추가 표 S1. 도 1과 관련하여, 공여자에 대한 상세한 정보.

각 공여자의 혈청 샘플의 항-HBs ELISA 역가(도 1a 및 8b의 x축) 및 상대 감염률(도 1a 및 8b의 y축)은 각각 ELISA 검정 및 시험관내 중화 검정에 의해 측정되었다.

추가 표 S2. 도 2와 관련하여, 짝을 이룬 중쇄 및 경쇄를 갖는 클로닝된 항체에 대한 상세한 정보.

가변(V), 다양성(D) 및 연결(J) 유전자, 가변 유전자의 돌연변이(V MUT), 클로닝된 면역글로불린 중쇄, 카파 경쇄 및 람다 경쇄의 CDR3 아미노산 서열이 나열되어 있다. 이 항체는 IGHV 유전자에 따라 분류되며, 선택된 H001-H020 항체가 표시되어 있다. 도 2d에서 서열 정렬에 사용된 H021 항체도 표시되어 있다. IGH CDR3의 아미노산 길이는 5 내지 27개 아미노산으로, 16개 아미노산에서 가장 높은 피크를 보였고, 평균 약 15개 아미노산으로 구성되었다. 16개의 시스테인 함유 IGH CDR3이 있다.

표 S3. 프라이머 및 합성 뉴클레오티드 서열.

전술한 내용으로부터, 본 발명은 백신화되었거나 HBV 감염으로부터 자발적으로 회복된 개인을 스크리닝하는 것을 설명한다는 것이 인식될 것이다. 기억 B 세포로부터의 항체 클로닝은, 5명의 상위 개인들 모두가 HBV S 항원(HBsAg) 상의 3개의 비중첩 에피토프를 표적으로 하는 광범위 중화 항체(bNAb)의 클론을 생성한다는 것을 나타냈다. 동일한 면역글로불린 가변, 다양성 및 연결 중쇄 및 경쇄 유전자를 갖는 클론은 엘리트 중화자들 간에 공유되었다. 단일 bNAb는 감염으로부터 인간화 마우스를 보호했지만, 감염이 확립된 마우스의 내성 돌연변이에 대해 선택되었다. 이와 달리, 감염은 인간 감염 동안 일반적으로 나타나는 돌연변이에 대한 상보적 민감성을 갖는 비중첩 에피토프를 표적으로 하는 bNAb의 조합에 의해 검출가능한 탈출 돌연변이가 없는 상태에서 제어되었다. 인간 면역 탈출 변이체에서 자주 돌연변이되는 잔기를 함유하는 펩티드 에피토프를 갖는 bNAb 중 하나의 공결정 구조는 반대 전하를 띤 잔기에 의해 고정된 루프를 나타냈다. 이 구조는 만성 HBV 감염에 대한 면역요법이, 본원에 기재된 바와 같이, 상보적 bNAb의 조합을 필요로 할 수 있는 이유에 대한 분자적 설명을 제공한다.

본 발명은 특정 구현예들을 통해 설명되었지만, 일상적인 변형이 당업자에게 명백할 것이며, 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> THE ROCKEFELLER UNIVERSITY <120> COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO HUMAN NEUTRALIZING ANTIBODIES TO HEPATITIS B <130> 076091.00092 <140> <141> <150> 62/982,276 <151> 2020-02-27 <150> 62/898,735 <151> 2019-09-11 <160> 1488 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 6 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1 Lys Pro Ser Asp Gly Asn 1 5 <210> 2 <211> 400 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 2 Met Gly Gly Trp Ser Ser Lys Pro Arg Gln Gly Met Gly Thr Asn Leu 1 5 10 15 Ser Val Pro Asn Pro Leu Gly Phe Phe Pro Asp His Gln Leu Asp Pro 20 25 30 Ala Phe Gly Ala Asn Ser Asn Asn Pro Asp Trp Asp Phe Asn Pro Asn 35 40 45 Lys Asp His Trp Pro Glu Ala Asn Gln Val Gly Ala Gly Ala Phe Gly 50 55 60 Pro Gly Phe Thr Pro Pro His Gly Gly Leu Leu Gly Trp Ser Pro Gln 65 70 75 80 Ala Gln Gly Ile Leu Thr Thr Val Pro Val Ala Pro Pro Pro Ala Ser 85 90 95 Thr Asn Arg Gln Ser Gly Arg Gln Pro Thr Pro Ile Ser Pro Pro Leu 100 105 110 Arg Asp Ser His Pro Gln Ala Met Gln Trp Asn Ser Thr Thr Phe His 115 120 125 Gln Ala Leu Leu Asp Pro Arg Val Arg Gly Leu Tyr Phe Pro Ala Gly 130 135 140 Gly Ser Ser Ser Gly Thr Val Asn Pro Val Pro Thr Thr Ala Ser Pro 145 150 155 160 Ile Ser Ser Ile Phe Ser Arg Thr Gly Asp Pro Ala Pro Asn Met Glu 165 170 175 Ser Thr Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln Ala Gly 180 185 190 Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu Asp Ser 195 200 205 Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys Pro Gly 210 215 220 Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser Cys Pro 225 230 235 240 Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe Ile Ile 245 250 255 Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val Leu Leu 260 265 270 Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly Thr Ser 275 280 285 Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ser Pro Ala Gln Gly 290 295 300 Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly Asn 305 310 315 320 Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu 325 330 335 Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val Pro 340 345 350 Phe Val Gln Trp Phe Val Gly Leu Ser Pro Thr Val Trp Leu Ser Val 355 360 365 Ile Trp Met Met Trp Tyr Trp Gly Pro Cys Leu Tyr Asn Ile Leu Ser 370 375 380 Pro Phe Leu Pro Leu Leu Pro Ile Phe Phe Cys Leu Trp Val Tyr Ile 385 390 395 400 <210> 3 <211> 226 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 3 Met Glu Asn Thr Ala Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln 1 5 10 15 Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 20 25 30 Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ala Pro Thr Cys 35 40 45 Pro Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 50 55 60 Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 65 70 75 80 Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 85 90 95 Leu Leu Asp Tyr His Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu Pro Gly 100 105 110 Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ile Pro Ala 115 120 125 Gln Gly Thr Ser Met 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aaacctacgg atggaaattg cacctgtatt cccatcccat cgtcctgggc tttcgcaaaa 480 tacctatggg agtgggcctc agtccgtttc tcttggctca gtttactagt gccatttgtt 540 cagtggttcg tagggctttc ccccactgtt tggctttcag ctatatggat gatgtggtat 600 tgggggccaa gtctgtacag catcgtgagt ccctttatac cgctgttacc aattttcttt 660 tgtctctggg tatacattta a 681 <210> 5 <211> 226 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 5 Met Glu Asn Ile Thr Ser Gly Phe Leu Gly Pro Leu Leu Val Leu Gln 1 5 10 15 Ala Gly Phe Phe Leu Leu Thr Arg Ile Leu Thr Ile Pro Gln Ser Leu 20 25 30 Asp Ser Trp Trp Thr Ser Leu Asn Phe Leu Gly Gly Ser Pro Val Cys 35 40 45 Leu Gly Gln Asn Ser Gln Ser Pro Thr Ser Asn His Ser Pro Thr Ser 50 55 60 Cys Pro Pro Ile Cys Pro Gly Tyr Arg Trp Met Cys Leu Arg Arg Phe 65 70 75 80 Ile Ile Phe Leu Phe Ile Leu Leu Leu Cys Leu Ile Phe Leu Leu Val 85 90 95 Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly 100 105 110 Ser Thr Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala 115 120 125 Gln Gly Asn Ser Met Phe Pro Ser Cys 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Sequence: Synthetic primer <400> 1278 aaggtgtcca gtgtgargtg cag 23 <210> 1279 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1279 cccagatggg tcctgtccca ggtgcag 27 <210> 1280 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1280 caaggagtct gttccgaggt gcag 24 <210> 1281 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1281 ggaaggtgtg cacgccgctg gtc 23 <210> 1282 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1282 gttcggggaa gtagtccttg ac 22 <210> 1283 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1283 atgaggstcc cygctcagct gctgg 25 <210> 1284 <211> 28 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer 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Synthetic primer <400> 1302 gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatctccacc ttggtccctc c 51 <210> 1303 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1303 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtcacct tgaaggagtc tgg 53 <210> 1304 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1304 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggtg 44 <210> 1305 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1305 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgacccaggc gc 52 <210> 1306 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1306 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gagatgcagc tgctggagtc tgg 53 <210> 1307 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1307 ccgatgggcc 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Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1323 ccgatgggcc cttggtcgac gctgacgaga cggtgaccct ggtc 44 <210> 1324 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1324 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagcc acc 53 <210> 1325 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1325 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct cagatgaagt tggtggagtc tggg 54 <210> 1326 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1326 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccgt ggtc 44 <210> 1327 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1327 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagcc acc 53 <210> 1328 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1328 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tggtggagtc tg 52 <210> 1329 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1329 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggtt 44 <210> 1330 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1330 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagcc acc 53 <210> 1331 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1331 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggttcact tggcggagtc tgg 53 <210> 1332 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1332 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaagaga cggtgaccaa tgtccc 46 <210> 1333 <211> 56 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1333 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gaagttgtgt 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<212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1339 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggct 44 <210> 1340 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1340 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagcc acc 53 <210> 1341 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1341 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtacaac tgatggagtc tggg 54 <210> 1342 <211> 44 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1342 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggct 44 <210> 1343 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1343 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagac accc 54 <210> 1344 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1344 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tggtggagtc tg 52 <210> 1345 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1345 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggttc 45 <210> 1346 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1346 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gacatccagg tgacccagtc ac 52 <210> 1347 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1347 gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatgtccacc ttggtccctc c 51 <210> 1348 <211> 53 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1348 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gagatgcacc tggtggagtc tgg 53 <210> 1349 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1349 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cagtgaccag ggtgc 45 <210> 1350 <211> 55 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1350 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gaaatactgc tgacgcagtc tccag 55 <210> 1351 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1351 gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatctccacc ttggtccctc c 51 <210> 1352 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1352 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gaggtgcagc tggtggagtc c 51 <210> 1353 <211> 45 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1353 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag ggttc 45 <210> 1354 <211> 52 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1354 ctagtagcaa ctgcaaccgg 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<211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1360 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gacatccaga tgacccagtc tccg 54 <210> 1361 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1361 gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gatctccagc ttggtcccct g 51 <210> 1362 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1362 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tgcaggagtc g 51 <210> 1363 <211> 46 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1363 ccgatgggcc cttggtcgac gctgaggaga cggtgaccag gtttcc 46 <210> 1364 <211> 54 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1364 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gacatccaga tgacccagtc tcca 54 <210> 1365 <211> 51 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1365 gaagacagat ggtgcagcca ccgtacgttt gaactccacc ttggtccctc c 51 <210> 1366 <211> 37 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <400> 1366 ggcttgaagc tcctcactcg agggygggaa cagagtg 37 <210> 1367 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1367 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatgcaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1368 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1368 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaagca 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1369 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1369 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 gcattgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1370 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1370 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atggcacccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1372 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg catgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1373 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1373 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct 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tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1375 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1375 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct agcaccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1376 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1376 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattgcagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1377 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1377 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagca tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1379 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcagcaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1380 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1380 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacagcaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1381 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1381 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacag caagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1382 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1382 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccgcaacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1383 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1383 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtgcagg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1384 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1384 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggc accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1385 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1385 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg agcatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1386 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1386 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcgca 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1387 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1387 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 gcatgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1388 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1388 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcgcaa ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc 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ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctgcagctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1391 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1391 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctgc aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1392 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1392 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca agcaaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1393 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1393 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcgcatct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1394 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1394 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaacgca atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1395 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1395 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct gcatttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1396 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1396 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atggcaccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1397 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1397 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttgcat catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1398 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1398 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga 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tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaagca 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1402 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1402 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 gcagatggaa attgcacctg 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tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatgcaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1405 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1405 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggag catgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1406 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1406 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcgcatg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 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acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattgcaatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1409 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1409 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 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<400> 1411 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccagcatcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1412 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1412 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 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polynucleotide <400> 1418 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 gcagagtggg cctcagtccg tttctcttgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1419 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1419 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg 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Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1425 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttcgcatgg ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1426 <211> 489 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1426 acaagaatcc tcacaatacc gcagagtcta gactcgtggt ggacttctct caattttcta 60 gggggatctc ccgtgtgtct tggccaaaat tcgcagtccc caacctccaa tcactcacca 120 acctcctgtc ctccaatttg tcctggttat cgctggatgt gtctgcggcg ttttatcata 180 ttcctcttca tcctgctgct atgcctcatc ttcttattgg ttcttctgga ttatcaaggt 240 atgttgcccg tttgtcctct aattccagga tcaacaacaa ccagtacggg accatgcaaa 300 acctgcacga ctcctgctca aggcaactct atgtttccct catgttgctg tacaaaacct 360 acggatggaa attgcacctg tattcccatc ccatcgtcct gggctttcgc aaaataccta 420 tgggagtggg cctcagtccg tttctctgca ctcagtttac tagtgccatt tgttcagtgg 480 ttcgtaggg 489 <210> 1427 <211> 421 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1427 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc 60 gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt 120 agctatggca tgcactgggt ccgccaggct ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt 180 atatcatatg atggaagtaa taaatactat gcagactccg tgaagggccg attcaccatc 240 tccagagaca attccaagaa cacgctgtat ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac 300 acggctgtgt attactgtgc gaaagatgct tatctttctg cagcgagagg atacggtatg 360 gacgtctggg gccaagggac cacggtcacc gtctcctcag cgtcgaccaa gggcccatcg 420 g 421 <210> 1428 <211> 417 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1428 ctagtagcaa ctgcaaccgg ttcctgggcc tcctatgtgc tgactcagcc accctcggtg 60 tcagtggccc caggacagac ggccaggatt acctgtgggg gaaacaacat tggaagtaaa 120 agtgtgcact ggtaccagca gaagccaggc caggcccctg tgctggtcgt ctatgatgat 180 agcgaccggc cctcagggat ccctgagcga ttctctggct ccaactctgg gaacacggcc 240 accctgacca tcagcagggt cgaagccggg gatgaggccg actattactg tcaggtgtgg 300 gatagtagta gtgatcatgt ggtattcggc ggagggacca agctgaccgt cctaggtcag 360 cccaaggctg ccccctcggt cactctgttc ccaccctcga gtgaggagct tcaagcc 417 <210> 1429 <211> 412 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1429 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga 60 ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc 120 agtggtgatt actactggag ttggatccgc cagcccccag ggaagggcct ggagtggatt 180 gggtacatct attacagtgg gagcacctac tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc 240 atatcagtag acacgtccaa gaaccagttc tccctgaagc tgagctctgt gactgccgca 300 gacacggccg tgtattactg tgccatctac atggatgagg cctgggcttt tgatatctgg 360 ggccaaggga caatggtcac cgtctcttca gcgtcgacca agggcccatc gg 412 <210> 1430 <211> 381 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1430 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc 60 ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc 120 agctatttaa attggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct 180 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat 240 ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct gaagattttg caacttacta ctgtcaacag 300 agttacagta tttccttatt cacttttggc caggggacca agctggagat caaacgtacg 360 gtggctgcac catctgtctt c 381 <210> 1431 <211> 415 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1431 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga 60 ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc acctgcactg tctctggtgg ctccatcagt 120 agttactact ggagctggat ccggcagccc ccagggaagg gactggagtg gattgggtat 180 atctattaca gtgggagcac caactacaac ccctccctca agagtcgagt caccatatca 240 gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg aagctgagct ctgtgaccgc cgcagacacg 300 gccgtgtatt actgtgcgag acacctttat cgctatggtt ataggaacta ctttgactac 360 tggggccagg gaaccctggt caccgtctcc tcagcgtcga ccaagggccc atcgg 415 <210> 1432 <211> 378 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 1432 ctagtagcaa ctgcaaccgg tgtacattct gacatccaga tgacccagtc tccatcttcc 60 gtgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc 120 agctggttag cctggtatca gcagaaacca gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct 180 gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat 240 ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct gaagattttg caacttacta ttgtcaacag 300 gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga gggaccaagg tggagatcaa acgtacggtg 360 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polypeptide <400> 1441 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ala Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Ile Asp Val Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Gln Val Val Asn 35 40 45 Asp Asp Thr Glu Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Val Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 1442 <211> 121 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1442 Gln Val Gln Leu Met Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Tyr 20 25 30 Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Leu Ile Trp Arg Asp Gly Ser Asn Ser His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1444 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Thr Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Lys Ile Val Asn Lys Asn Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Leu Tyr 35 40 45 Asp Asp Asp Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Trp Asn Ala Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Asn Gly Ser Asn His 85 90 95 Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Val 100 105 <210> 1445 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (38)..(39) <223> Any amino acid <400> 1445 Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Arg Ser Arg Asn Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Xaa Xaa Gly Gln Thr Pro Leu Leu Val Val Tyr 35 40 45 Ala Asp Ser Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1455 Ser Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala 1 5 10 15 <210> 1456 <211> 72 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1456 Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Ile Pro Gly Ser Thr Thr Thr 1 5 10 15 Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Asn Ser 20 25 30 Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro Thr Asp Gly Asn Cys Thr 35 40 45 Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu 50 55 60 Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp 65 70 <210> 1457 <211> 72 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ile or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (23)..(23) <223> Thr or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (41)..(41) <223> Lys or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (42)..(42) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (43)..(43) <223> Thr or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Asp or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (45)..(45) <223> Gly or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (48)..(48) <223> Thr or Ala <220> <223> See specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 1457 Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Xaa Pro Gly Ser Thr Thr Thr 1 5 10 15 Ser Thr Gly Xaa Cys Lys Xaa Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Asn Ser 20 25 30 Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Asn Cys Xaa 35 40 45 Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Lys Tyr Leu Trp Glu 50 55 60 Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp 65 70 <210> 1458 <211> 83 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1458 Leu Val Leu Leu Asp Tyr Gln Gly Met Leu Pro Val Cys Pro Leu Leu 1 5 10 15 Pro Gly Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ile 20 25 30 Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys Pro 35 40 45 Ser Asp Gly Asn Cys Thr Cys Ile Pro Ile Pro Ser Ser 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1463 Pro Gly Thr Ser Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr 1 5 10 15 <210> 1464 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1464 Thr Thr Ser Thr Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ile Pro Ala Gln 1 5 10 15 <210> 1465 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1465 Gly Pro Cys Lys Thr Cys Thr Ile Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met 1 5 10 15 <210> 1466 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1466 Thr Cys Thr Ile Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 <210> 1467 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1467 Pro Ala Gln Gly Thr Ser Met Phe Pro Ser Cys Cys Cys Thr Lys 1 5 10 15 <210> 1468 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1473 Pro Ile Pro Ser Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp 1 5 10 15 <210> 1474 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1474 Ser Trp Ala Phe Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg 1 5 10 15 <210> 1475 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1475 Ala Arg Phe Leu Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu 1 5 10 15 <210> 1476 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1476 Trp Glu Trp Ala Ser Val Arg Phe Ser Trp Leu Ser Leu Leu Val 1 5 10 15 <210> 1477 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1477 Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly 20 <210> 1478 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1478 aagacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttgttg ctgtacaaaa 60 ccttcggacg ga 72 <210> 1479 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1479 Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Arg 20 <210> 1480 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1480 aagacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttgttg ctgtacaaaa 60 ccttcggaca ga 72 <210> 1481 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1481 Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Glu 20 <210> 1482 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1482 aagacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttgttg ctgtacaaaa 60 ccttcggacg aa 72 <210> 1483 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1483 Arg Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Arg 20 <210> 1484 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1484 aggacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttgttg ctgtacaaaa 60 ccttcggaca ga 72 <210> 1485 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1485 Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Tyr 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Asp Gly 20 <210> 1486 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1486 aagacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttattg ctgtacaaaa 60 ccttcggacg ga 72 <210> 1487 <211> 24 <212> PRT <213> Hepatitis B virus <400> 1487 Lys Thr Cys Thr Thr Pro Ala Gln Gly Thr Ser Thr Phe Pro Ser Tyr 1 5 10 15 Cys Cys Thr Lys Pro Ser Val Gly 20 <210> 1488 <211> 72 <212> DNA <213> Hepatitis B virus <400> 1488 aagacctgca cgactcctgc tcaagggacc tctacgtttc cctcttattg ctgtacaaaa 60 ccttcggtcg ga 72

Claims

단리된 또는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로서, 상기 단리된 또는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 상보성 결정 영역(complementarity determining region, CDR)을 포함하고, 상기 상보성 결정 영역(CDR)은 표 S2의 항체 중쇄 및 경쇄 CDR로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 아미노산 서열 CDR1, CDR2 및 CDR3을 포함하는 것인, 단리된 또는 재조합 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 S2의 항체 H017의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 또는 표 S2의 항체 H019의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 표 S2의 항체 H016의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 재조합 또는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 표 S2의 H004의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 또는 표 S2의 H005의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 또는 표 S2의 H008의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열, 또는 표 S2의 H009의 중쇄 및 경쇄 CDR1, CDR2 및 CDR3 서열을 포함하는, 재조합 또는 단리된 항체 또는 이의 항원 결합 단편.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 항체는 이의 불변 영역의 적어도 하나의 변형을 포함하고, 이때 상기 변형은 상기 항체의 생체 내 반감기를 증가시키거나, Fc 수용체에 결합하는 상기 항체의 능력을 변경하거나, 상기 항체의 응집을 억제하거나, 또는 상기 변형의 조합이거나, 또는 상기 항체는 검출가능한 표지 또는 기질에 부착되는 것인, 재조합 또는 단리된 항체.
제4항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 항체는 상기 항체의 생체 내 반감기를 증가시키는 변형을 포함하는, 재조합 또는 단리된 항체.
제4항에 있어서, 상기 재조합 또는 단리된 항체는 Fc 수용체에 결합하는 상기 항체의 능력을 변경하는 변형을 포함하는, 재조합 또는 단리된 항체.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 조합을 포함하는 약제학적 조성물.
제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 항체들의 조합을 포함하는, 약제학적 조성물.
제8항에 있어서, 상기 항체들의 조합은 H017 및 H019 항체를 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
제9항에 있어서, 상기 조성물은 H016 항체를 추가로 포함하는, 조성물.
B형 간염 바이러스 감염을 예방 또는 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 유효량을 B형 간염 바이러스 감염의 예방 또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하고, 선택적으로 상기 적어도 하나의 항체는 불변 영역의 적어도 하나의 변형을 포함하는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 투여는 H017 및 H019 항체를 포함하는 항체들의 조합을 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 투여는 H016 항체를 투여하는 것을 추가로 포함하는 것인, 방법.
제11항에 있어서, 상기 방법은 상기 항체들 중 적어도 2개의 조합을 투여하는 것을 포함하고, 이때 상기 적어도 2개의 항체들의 조합을 투여하는 것은 B형 간염 바이러스 S 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 바이러스의 S-단백질 중 적어도 하나에 하나 이상의 탈출 돌연변이를 포함하는 B형 간염 바이러스에 의한 감염에 대한 치료 및/또는 예방 효과를 제공하는 것인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 항체들 중 적어도 2개의 조합은 H017 및 H019 항체를 포함하는 것인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 항체들 중 적어도 2개의 조합은 H016 항체를 추가로 포함하는 것인, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 이의 항원 결합 단편 중 어느 하나의 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터.
제17항에 기재된 하나 이상의 재조합 발현 벡터를 포함하는 세포.
제18항에 기재된 세포를 배양하는 단계 및 상기 세포로부터 항체를 분리하는 단계를 포함하는 방법.
제17항에 기재된 인코딩하는 하나 이상의 발현 벡터를 포함하는 키트.
B형 간염 바이러스 검출하는 방법으로서, 상기 방법은,
개체로부터의 생물학적 샘플을 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 항체와 접촉시키는 단계, 및 상기 항체 및 B형 간염 바이러스 단백질을 포함하는 복합체의 존재를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 항체 및 펩티드에 의해 형성되는 복합체를 방해함으로써 B형 간염 바이러스 S-단백질의 항원 루프 영역(antigenic loop region)을 표적화하는 능력에 대해 하나 이상의 후보 약물 작용제를 테스트하는 것을 포함하는 방법.
B형 간염 바이러스 S 항원(HBsAg)으로부터의 비중첩 에피토프(non-overlapping epitope)를 적어도 2개 포함하는 백신으로서, 선택적으로 상기 비중첩 에피토프 중 적어도 하나는 일반적으로 발생하는 탈출 돌연변이를 포함하지 않는 것인, 백신.
제23항에 있어서, 상기 백신은 HBsAg로부터의 비중첩 에피토프를 적어도 3개 포함하는, 백신.
제23항에 기재된 백신을, B형 간염 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료가 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, B형 간염 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 투여는 HBsAg로부터의 비중첩 에피토프를 적어도 3개 포함하는 것인, 방법.
제26항에 있어서, 상기 개체의 B형 간염 바이러스는 상기 백신을 투여한 이후에 탈출 돌연변이를 포함하는 B형 간염 바이러스가 발생하지 않는 것인, 방법.