KR20220077127A - 암 치료를 위한 키메라 항원 수용체 및 관련 방법 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
TYRP-1에 특이적으로 결합할 수 있는 키메라 항원 수용체 (CARs)를 포함하는 치료적 수용체와 관련된 방법 및 조성물이 제공된다. 개시된 조성물은 예를 들어, TYRP-1 특이적 CAR을 발현하는 세포(예: 면역 세포), TYRP-1 특이적 CAR을 암호화하는 핵산 및 TYRP-1 특이적 CAR 폴리펩타이드를 포함한다. 특정 관점은 TYRP-1 특이적 CAR, 예를 들어 TYRP-1 특이적 CAR을 발현하는 세포를 포함하는 조성물을 사용하여 흑색종을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, TYRP-1 결합 도메인, 힌지 영역, 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩타이드가 본원에서 제공된다.
Description
상호 참조
본 출원은 2019.09.06 자 출원된 미국 가출원 제62/897,062호에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 미국 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여된 승인 번호 CA197633 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
본 발명은 일반적으로 분자생물학 및 면역 요법 분야에 관한 것이다.
흑색종은 피부암이며 매년 96,000건 이상의 새로운 암 진단을 차지한다. 면역 체크포인트 차단 (ICB)은 진행성 전이성 흑색종의 최전선 요법으로 승인되었다. 항-CTLA-4 및 항-PD-1 병용 요법으로 약 60%의 반응률을 보이는 ICB에 의해 달성된 임상 반응에도 불구하고, 대부분의 환자는 치료에 반응하지 않으며 일부 반응자는 재발한다. 따라서, ICB에 반응하지 않거나 불응성인 흑색종 환자에 적합한 요법이 필요하다.
티로시나아제-관련 단백질-1(Tyrosinase-related protein-1, TYRP-1)은 멜라닌 세포와 흑색종 세포에서 특이적으로 발현되는 막관통 당단백질이다. TYRP-1은 흑색종 종양에서 널리 발현되며, 높은 수준의 발현은 바람직하지 않은 결과와 관련이 있다. 흑색종의 치료를 위해 TYRP-1의 효과적인 표적화를 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 본원에서 인식된다.
본 개시내용은 암 치료를 위해 TYRP-1을 표적하는 키메라 항원 수용체 (CARs)를 포함하는 치료적 수용체에 대한 당업계의 요구를 충족시킨다. 따라서, 본 개시내용의 특정 관점은 흑색종의 치료에 관한 것이다. 추가 구현예는 서열번호 5 또는 서열번호 10에 대해 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 서열을 포함하는 TYRP-1을 표적화하는 항원 결합 도메인에 관한 것이다. TYRP-1에 결합하는 치료적 수용체인 폴리펩타이드에 관한 조성물 및 방법은 흑색종과 같은 암을 치료하기 위한 용액으로서 제공된다. 구현예는 TYRP-1 표적화 폴리펩타이드, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 벡터, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 또는 벡터를 포함하는 세포, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 그의 표면 상에서 발현하는 세포, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 포함하는 약학 조성물, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 발현하는 세포를 포함하는 약학 조성물, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드의 제조 방법, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 발현하는 T 세포의 제조 방법, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 포함하는 조성물로 대상체를 치료하는 방법, TYRP-1 표적화 폴리펩타이드를 포함하는 세포의 집단, 및 TYRP-1 표적화 항원 결합 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. 이러한 요소들 중 하나 이상이 본 개시내용의 특정 구현예에서 제외될 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다.
일부 구현예에서, 본원에서 논의된 CAR 분자는 CAR 분자의 3개의 주요 영역을 가지며, 이는 하나 이상의 표적 분자(들)에 결합하는 세포외 도메인, 1차 세포내 신호전달 도메인을 함유하는 세포질 영역, 및 세포외 도메인과 세포질 도메인 사이의 막관통 영역이다. 일부 CAR 분자는 세포외 도메인과 막관통 도메인 사이에 스페이서를 갖는다. 또한, 하나 이상의 링커는 하나 이상의 영역 사이 또는 그 내에, 예컨대, 세포외 도메인 내 또는 결합 영역 내의 상이한 결합 영역 사이, 예컨대 경쇄의 가변 영역(VH)과 중쇄의 가변 영역(VL) 사이의 CAR 분자에 포함될 수 있다. 하나 이상의 태그가 본 개시내용의 CAR 분자에 포함될 수 있다. 태그는 하나 이상의 영역 사이 또는 그 내에 있을 수 있다. 예를 들어, CAR 분자는 VH 영역 및 VL 영역 사이의 태그를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, CAR 분자는 2개의 상이한 항원 결합 영역 사이의 태그를 포함할 수 있다. 추가 예에서, CAR 분자는 분자의 N-말단에 태그를 포함할 수 있다. 특정 영역에 관한 임의의 구현예는 본원에 개시된 임의의 다른 특정 영역에 대해 구현될 수 있다. 임의의 다른 특정 영역으로 구현될 수 있는 영역의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 세포외 도메인, TYRP-1 표적화 도메인, 서열번호 10과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 VH 도메인, 서열번호 10을 포함하는 Vh 도메인, 서열번호 5와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 VL 도메인, 서열번호 5를 포함하는 VL 도메인, 링커, 힌지, 세포외 스페이서, 막관통 도메인, 세포질 도메인, 세포내 신호전달 도메인, 1차 세포내 신호전달 도메인, 공자극 도메인, 태그, 검출 펩타이드 및 리더 펩타이드. 이들 영역 중 하나 이상은 본 개시내용의 특정 구현예에서 제외될 수 있다. 이들 영역 중 임의의 영역은 이의 기능에 따라 다른 영역의 N-말단 측 또는 C-말단 측에서 바로 인접할 수 있지만, 적어도 또는 최대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99개의 아미노산 길이(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)인 인접 영역 사이에 개재 아미노산이 있을 수 있음이 또한 고려된다.
추가 관점은 (a) (i) 가변 중 (VH) 영역; 및 (ii) 가변 경 (VL) 영역을 포함하는 항원 결합 도메인; 막관통 도메인 및 세포내 신호전달 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩타이드에 관한 것이다. 일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 10과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 11 (HCDR1), 서열번호 12 (HCDR2) 및 서열번호 13 (HCDR3)을 포함한다. 일부 구현예에서, VL 영역은 서열번호 5과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는다. 일부 구현예에서, VL 영역은 서열번호 6 (LCDR1), 서열번호 7 (LCDR2) 및 서열번호 8 (LCDR3)을 포함한다.
본 개시내용의 방법 관점은 암 치료를 위한 본 개시내용의 CAR 분자, 조성물, 및 세포의 용도에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 TYRP-1+ 암을 포함하고, 상기 TYRP-1+ 암은 TYRP-1+ 세포를 포함하거나 종양 세포 집단에서 적어도 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85 또는 90%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 TYRP-1+ 암 세포를 포함하는 암이다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종을 포함한다. 본 개시내용의 CAR 폴리펩타이드는 본원에 기재된 아미노산 서열 전부 또는 일부에 대해 적어도, 최대, 또는 정확히 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 영역, 도메인, 링커, 스페이서, 또는 그의 다른 부분을 가질 수 있다. 특정 구현예에서, CAR 폴리펩타이드는 서열번호 1-89 중 어느 하나와 적어도, 최대, 또는 정확히 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100% 동일한(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 도메인은 링커에 의해 분리된다. 일 구현예에서, 가변 영역의 순서는 VH-VL이다. 다른 구현예에서, 가변 영역의 순서는 VL-VH이다. 폴리펩타이드는 1, 2, 3, 4, 5 또는 그 이상의 링커와 같은 다중 링커를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 링커는 (적어도 또는 최대) 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99개의 아미노산(또는 여기에 속하는 유도가능한 임의의 범위) 길이이다. 특정 구현예에서, 링커는 4-40개의 아미노산 길이이다. 링커는 본원에 기재된 CAR 폴리펩타이드에서 임의의 도메인/영역을 분리할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 링커는 글리신 및 세린 잔기로만 구성된다(글리신-세린 링커). 일부 구현예에서, 링커는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG 서열 (서열번호 9)을 갖는 링커이다.
"단일-사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 각각의 CDR과 같은 항체의 VH 및 VL 도메인의 적어도 일부를 포함하며, 여기서 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 사슬에 존재한다. 일부 구현예에서 scFv는 중쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3 및 경쇄 가변 영역의 CDR1, CDR2, 및/또는 CDR3을 포함하는 것으로 고려된다. CDR1, CDR2, 또는 CDR3은 각각 CDR1, CDR2, 또는 CDR3으로서 본원에 제공된 서열번호에 제시된 서열을 포함하거나 이로 구성될 수 있음이 추가로 고려된다. 또한, CDR은 특정 CDR 서열의 한쪽 또는 양쪽 측면에 인접하는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 인접 아미노산 잔기(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)를 포함할 수 있고; 따라서, 표 1-3에 나타낸 것과 같은 특정 CDR 서열의 N-말단 또는 C-말단 말단에 하나 이상의 추가 아미노산이 있을 수 있다.
또한, scFv는 경쇄 가변 영역 및/또는 중쇄 영역의 CDR보다 더 많이 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 일부 구현예에서, 경쇄 가변 영역의 전부 또는 일부 및/또는 중쇄 가변 영역의 전부 또는 일부는 결합 도메인의 일부인 scFv에 포함된다. 일부 구현예에서, 순서는 VH-VL인 반면, 다른 구현예에서 순서는 VL-VH이다. 또한, 본원에 제공된 VH, VL, VH-VL, 또는 VL-VH 서열은 특히 그러한 변화가 경쇄 및 중쇄 가변 영역의 CDR을 변경하지 않는 경우, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10개 또는 그 이상의 삽입, 결실 및/또는 치환을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR 분자는 세포외 도메인과 세포질 영역(또한 세포내 도메인으로도 지칭됨) 사이에 막관통 도메인을 포함한다. 구현예는 T 세포 수용체의 알파 또는 베타 사슬, CD28, CD3 엡실론, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD123, CD134, CD137 또는 CD154 막관통 도메인인 막관통 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 17을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR 분자는 내부 세포 신호전달을 매개하는 세포질 영역을 갖는다. 일부 구현예에서, 이는 1차 또는 주요 세포내로 역할하는 CD3ζ(제타) 유래 신호전달 도메인으로 수행된다. 일부 구현예에서, 세포내 신호 전달 도메인은 서열번호 19를 포함하는 1차 신호전달 도메인을 포함한다. 추가 구현예에서, 세포질 영역은 1, 2 또는 3개의 공자극 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포질 영역은 2개의 공자극 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 공자극 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, IL-15Rα, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18) 또는 ICOS (CD278)에서 유래하지만 다른 공자극 도메인도 포함될 수 있다. 특정 구현예에서, 공자극 도메인은 4-1BB 공자극 도메인이다. 일부 구현예에서, 공자극 도메인은 서열번호 70을 포함한다. 일부 구현예에서, 공자극 도메인은 CD28 공자극 도메인이다. 일부 구현예에서, 공자극 도메인은 서열번호 18을 포함한다.
특정 구현예에서, 본 개시내용 전반에 걸쳐 설명된 폴리펩타이드는 단리되며, 이는 이들이 세포 환경에서 발견되지 않음을 의미한다. 일부 경우에, 이들은 정제되는데, 이는 아미노산 서열 및/또는 화학식이 상이한 폴리펩타이드로부터 대부분 완전히 분리되지는 않는 경우를 의미한다.
본원에 개시된 키메라 항원 수용체, 및 이의 부분을 암호화하는 서열을 포함하는 핵산이 구현예에서 제공된다. 핵산은 RNA 또는 DNA를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 핵산은 발현 구조체이다. 일부 구현예에서, 발현 구조체는 벡터이다. 특정 구현예에서, 벡터는 바이러스 벡터이다. 특정 구현예에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 벡터이거나 레트로바이러스로부터 유래된다. 일부 구현예에서, 레트로바이러스 벡터는 렌티바이러스 벡터를 포함하거나 렌티바이러스로부터 유래된다. 특정 구현예에서, 바이러스 벡터는 통합 핵산임을 주목한다. 또한, 핵산은 CAR을 암호화하는 핵산(예: DNA, RNA)이 CAR-암호화 서열을 TRAC 좌와 같은 게놈의 특정 좌로 통합하기 위해 사용되도록 유전자 편집에 관여하는 분자일 수 있다. 이는 일부 구현예에서 CRISPR/Cas9와 같은 유전자 편집 시스템을 포함한다. 핵산, 폴리뉴클레오타이드 또는 폴리뉴클레오타이드 영역 (또는 폴리펩타이드 또는 폴리펩타이드 영역)은 다른 서열에 대해 특정 백분율의 "서열 동일성" 또는 "상동성" (예: 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%--또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)을 갖는다는 것은 정렬될 때 염기(또는 아미노산)의 비율이 두 서열을 비교할 때 동일함을 의미한다. 이러한 정렬 및 퍼센트 상동성 또는 서열 동일성은 당업계에 공지된 소프트웨어 프로그램, 예를 들어 Ausubel et al. eds. (2007) Current Protocols in Molecular Biology에 기재된 것을 사용하여 결정될 수 있다. 핵산은 본원에 제공된 임의의 핵산 서열번호에 대해 이러한 서열 동일성 또는 상동성을 가질 수 있는 것으로 고려된다.
다른 구현예에서, 본원에서 논의된 임의의 CAR의 전부 또는 일부를 암호화하는 핵산을 포함하는 세포 또는 세포의 집단이 있다. 특정 구현예에서, 세포 또는 세포의 집단은 그의 게놈 내에 본원에 기재된 임의의 CAR 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 함유한다. 이는 세포의 게놈에 통합된 렌티바이러스 또는 레트로바이러스를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 세포 또는 세포의 집단은 서열번호 1-89 중 임의의 아미노산 서열을 갖는 것을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 본원에서 논의된 임의의 CAR의 전부 또는 일부를 발현한다. CAR 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산이 도입된 세포의 자손(F1, F2 및 그 이상)은 본원에 개시된 세포 또는 세포의 집단에 포함된다. 일부 구현예에서, 세포 또는 세포의 집단은 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T 세포 (NKT), 불변 자연 살해 T 세포 (iNKT), 줄기세포, 림프 전구 세포, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 줄기세포 (PBSC), 골수 세포, 태아 간세포, 배아 줄기세포, 제대혈세포, 유도만능줄기세포 (iPS 세포) 이다. 특정 구현예는 T 세포 또는 NK 세포인 세포에 관한 것이다. 일부 구현예에서, T 세포는 나이브 기억 T 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 나이브 기억 T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포 모두를 포함하는 세포의 집단이다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 및 CD8+ T 세포를 포함하는 나이브 기억 T 세포를 포함하는 세포의 집단이다. 일부 구현예에서, T 세포는 CD14 고갈, CD25 고갈 및/또는 CD62L 농축된 PBMC의 집단 유래 T 세포를 포함한다. 세포의 집단을 포함하는 구현예에서, 집단은 약, 적어도 약 또는 최대 약 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)개 세포이다. 특정 구현예에서, 약 103-108개의 세포가 있다. 특정 구현예에서, 세포는 세포를 받을 환자에 대해 자가(autologous)이다. 다른 구현예에서, 세포는 자가가 아니며 동종이계(allogenic)일 수 있다.
일부 관점에서, 본 개시내용은 본원에 기재된 하나 이상의 폴리펩타이드를 포함하는 세포에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 전구 세포 또는 줄기세포이다. 일부 구현예에서, 전구 세포 또는 줄기세포는 시험관 내에서 면역 세포로 분화된다. 일부 구현예에서, 세포는 T 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 자연 살해 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 생체 외이다. 용어 면역 세포는 감염성 질병 및 이물질 모두로부터 신체를 방어하는 데 관여하는 면역계의 세포를 포함한다. 면역 세포는 예를 들어 호중구, 호산구, 호염기구, 자연 살해 세포, B 세포 및 T 세포와 같은 림프구, 및 단핵구를 포함할 수 있다. T 세포는 예를 들어 CD4+, CD8+, 도움 T 세포, 세포독성 T 세포, γδ T 세포, 조절 T 세포, 억제 T 세포, Th1 세포, Th2 세포, Th17 세포, 및 자연 살해 T 세포를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 세포는 조절 T 세포이다.
또한, 일 구현예로서 세포의 집단을 포함하는 조성물이 포함되며, 여기서 상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 제형이다.
키메라 항원 수용체, 이러한 CAR을 암호화하는 핵산, 및 이러한 CAR을 함유하는 세포 및 조성물의 제조 및 사용 방법이 또한 제공된다. 방법은 CAR을 발현하는 세포의 제조, 암 환자의 치료, 흑색종 환자의 치료, CAR을 발현하는 T 세포 또는 NK 세포의 개발, TYRP-1 표적화 CAR 분자 발현 방법을 포함한다.
방법의 단계는 다음 단계 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상을 포함한다: TYRP-1 특이적 CAR의 영역을 클로닝하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 암호화하는 핵산을 세포 내로 도입하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 발현하도록 세포의 게놈을 편집하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 암호화하는 바이러스 벡터로 세포를 감염시키는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 발현하도록 게놈을 편집하기 위해 가이드 RNA (gRNA) 및/또는 주형을 세포 내로 도입하는 단계; 세포 또는 세포의 집단을 증폭시키는 단계; 세포 또는 세포의 집단을 하나 이상의 T 세포 또는 NK 세포 특성을 갖는 세포로 분화시키는 단계; 무혈청 배지로 세포를 배양하는 단계; T 세포 또는 NK 세포를 생산하기 위한 조건 하에 세포를 배양하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 발현하는 세포를 정제하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 발현하는 세포를 환자에게 투여하는 단계; 환자로부터 세포를 수득하는 단계; 환자로부터 세포를 분리하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR을 발현하는 세포를 선택하는 단계; 분류 가능한 태그를 사용하여 세포를 분리하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR과 관련된 태그를 검출하는 단계; TYRP-1 특이적 CAR과 관련된 태그를 측정하는 단계; 또는 TYRP-1 특이적 CAR 분자를 발현하는 세포를 투여하는 것에 추가하여 환자에게 다른 암 요법을 투여하는 단계.
특정 구현예에서, 본원에서 논의된 CAR 분자 중 하나를 암호화하는 핵산 또는 본원에서 논의된 CAR 분자 중 하나를 발현하도록 세포 게놈의 유전자 편집을 허용하는 핵산을 세포에 도입하는 단계를 포함하는 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포를 제조하는 방법이 있다. 특정 구현예에서, 세포는 CAR을 암호화하는 렌티바이러스로 형질도입된다. 일부 구현예에서, 세포는 CAR을 암호화하는 레트로바이러스로 형질도입된다. 일부 구현예에서, 세포는 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T 세포 (NKT), 불변 자연 살해 T 세포 (iNKT), 줄기세포, 림프 전구 세포, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 줄기세포 (PBSC), 골수 세포, 태아 간세포, 배아 줄기세포, 제대혈세포, 유도만능줄기세포 (iPS 세포)이다. 세포가 아직 T 세포 또는 NK 세포가 아닌 경우, 방법은 또한 세포의 T 세포 또는 NK 세포로의 분화를 촉진하는 조건 하에 세포를 배양하는 단계를 포함할 수 있다. 추가 구현예에서, 방법은 핵산을 세포 내로 도입하기 전 및/또는 후 세포를 증폭시키는 조건 하에 세포를 배양하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 무혈청 배지로 배양된다.
추가적인 방법은 TYRP-1 표적화 CAR을 발현하는 세포 집단을 포함하는 조성물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 암 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 환자는 피부암을 갖는다. 특정 구현예에서, 환자는 흑색종을 갖는다. 추가 구현예에서, 환자는 재발성 흑색종을 갖는다. 추가 구현예는 환자에게 추가 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 구현예는 환자에게 화학 요법 및/또는 방사선을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 면역 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 추가 요법은 본원에 기재된 추가 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 요법은 면역 체크포인트 억제제 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 요법은 본원에 기재된 면역 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제 요법은 PD-1 억제제 및/또는 CTLA-4 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제 요법은 본원에 기재된 하나 이상의 면역 체크포인트 단백질의 하나 이상의 억제제를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에서 (a) (i) 서열번호 10과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 가변 중 (VH) 영역 및 (ii) 서열번호 5와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 가변 경 (VL) 영역을 포함하는 항원 결합 도메인, (b) 막관통 도메인 및 (c) 세포내 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩타이드가 개시된다. 일부 구현예에서, VH 영역은 서열번호 10을 포함한다. 일부 구현예에서, VL 영역은 서열번호 5을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 신호 펩타이드를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 힌지 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, VH 및 VL 영역은 링커, 예를 들어 4 내지 40개 아미노산 길이의 링커에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 9를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 89를 포함한다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파 또는 베타 사슬 또는 CD28, CD3e (엡실론), CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD123, CD134, CD137 또는 CD154 유래 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 서열번호 17을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD3ζ(제타) 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 19를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 사이토카인 수용체 유래 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, IL-15Rα, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18) 또는 ICOS (CD278) 유래 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 18을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 서열번호 70을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인 및 막관통 도메인은 힌지 영역에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 IgG4 힌지, CD8α 힌지, IgG1 힌지 또는 CD34 힌지를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 14를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 15를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 16을 포함한다.
일부 관점에서, 본원에서 (a) 신호 펩타이드; (b) (i) 서열번호 10을 포함하는 가변 중 영역 및 (ii) 서열번호 5를 포함하는 가변 경 영역을 포함하는 항원 결합 도메인; (c) 8 내지 300개 아미노산 길이의 힌지 영역; (d) 막관통 도메인; 및 (e) 세포내 도메인을 포함하는 키메라 폴리펩타이드가 개시된다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인이다. 일부 구현예에서, 세포내 신호전달 도메인은 CD28 신호전달 도메인 및 CD3ζ(제타) 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, VH 영역 및 VL 영역은 링커에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 링커는 서열번호 9를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 14를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 15를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 16을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 1을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 2를 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 3을 포함한다. 일부 구현예에서, 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 88을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 TYRP-1 단백질에 특이적으로 결합한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 키메라 폴리펩타이드(예: CARs) 중 임의의 것을 암호화하는 핵산이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 핵산은 발현 구조체이다. 일부 구현예에서, 발현 구조체는 플라스미드이다. 일부 구현예에서, 발현 구조체는 바이러스 벡터이다. 일부 구현예에서, 바이러스 벡터는 레트로바이러스 유래 벡터 또는 렌티바이러스 유래 벡터이다. 일부 관점에서, 본원에 기재된 임의의 핵산을 포함하는 세포가 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, 핵산은 세포의 게놈에 통합된다. 일부 관점에서, 본원에 기재된 키메라 폴리펩타이드(예: CARs) 중 임의의 것을 포함하는 세포가 본원에 개시된다.
일부 구현예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T 세포 (NKT), 불변 자연 살해 T 세포 (iNKT), 줄기세포, 림프 전구 세포, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 줄기세포 (PBSC), 골수 세포, 태아 간세포, 배아 줄기세포, 제대혈세포 또는 유도만능줄기세포 (iPS 세포)이다. 일부 구현예에서, 세포는 기억 T 세포이다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 세포를 포함하는 세포의 집단이 본원에 개시된다. 추가 구현예는 세포의 집단을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 키메라 폴리펩타이드 또는 키메라 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 세포의 집단 또는 약학 조성물의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다.
하나 이상의 서열 또는 조성물의 사용은 본원에 기재된 임의의 방법에 기초하여 사용될 수 있다. 다른 구현예는 본 출원 전체에 걸쳐 논의된다. 본 개시내용의 일 관점와 관련하여 논의된 임의의 구현예는 본 개시내용의 다른 관점에도 적용되며 그 반대도 마찬가지이다. 예를 들어, 본원에 기재된 방법의 임의의 단계는 다른 방법에 적용될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 임의의 방법은 임의의 단계 또는 단계의 조합을 배제할 수 있다. 실시예 섹션의 구현예는 본원에 기재된 기술의 모든 관점에 적용 가능한 구현예로 이해된다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점은 다음 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명의 사상 및 범위 내의 다양한 변경 및 수정이 이 상세한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이므로, 상세한 설명 및 특정 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 나타내면서 단지 예시로서 제공되는 것임을 이해해야 한다.
다음 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하며 본 발명의 특정 측면들을 추가로 예시하기 위해 포함된다. 본 발명은 본원에 제시된 구체적인 구현예들의 상세한 설명과 함께 도면의 하나 이상을 참조하여 더 잘 이해될 수 있다.
도 1a 및 1b는 TYRP-1의 높은 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주 (도 1a) 및 TYRP-1의 낮은 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주 (도 1b)에 대해 제시된 CAR 구조체를 발현하는 T 세포의 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 2는 TYRP-1의 높은 발현(상단), TYRP-1의 낮은 발현(하단 좌측) 또는 TYRP-1의 낮은 발현(하단 우측)을 갖는 인간 흑색종 세포주와 공동-배양시 제시된 CAR 구조체를 발현하는 인간 PBMC에 의한 시험관내 사이토카인 분비를 나타낸다.
도 3a 및 3b는 뮤린 흑색종 세포주 B16-F10에 대해 제시된 CAR 구조체를 발현하는 마우스 CD3+ T 세포의 시험관내 세포독성(도 3a) 및 사이토카인 분비(도 3b)를 나타낸다.
도 4는 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C57/B6 면역적격 마우스에서 20D7SS, 20D7SM, 또는 20D7SL CAR 구조체를 발현하는 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 5는 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C56/B6 면역적격 마우스에서 20D7SL CAR 구조체를 발현하는 뮤린 T 세포의 상이한 용량의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 6은 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C57/B6 면역적격 마우스에서 20D7SL CAR을 단독으로 또는 표준 IL-2 치료와 병용하여 발현하는 뮤린 T 세포를 사용한 치료의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 20D7SL CAR을 발현하는 인간 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 8a-8c는 TYRP-1의 음성 발현을 갖는 인간 비-흑색종 세포주의 패널에서 20D7SL CAR을 발현하는 T 세포의 시간 경과에 따른 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 9a 및 9b는 TYRP-1 녹아웃 세포주와의 공동 배양 시 시험관내 사이토카인 분비 및 세포독성의 손실을 입증한다.
도 10a 및 10b는 상이한 공자극 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포의 시험관내 항종양 활성을 나타낸다.
도 11a 및 11b는 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 상이한 공자극 신호전달 도메인을 포함하는 CARS를 발현하는 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다
도 12a-12c는 TCGA 데이터세트, BMS-CA029 및 MK3475-001 임상 시험 데이터세트를 조합한 모든 환자에서 TYRP-1 발현을 보여준다.
도 1a 및 1b는 TYRP-1의 높은 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주 (도 1a) 및 TYRP-1의 낮은 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주 (도 1b)에 대해 제시된 CAR 구조체를 발현하는 T 세포의 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 2는 TYRP-1의 높은 발현(상단), TYRP-1의 낮은 발현(하단 좌측) 또는 TYRP-1의 낮은 발현(하단 우측)을 갖는 인간 흑색종 세포주와 공동-배양시 제시된 CAR 구조체를 발현하는 인간 PBMC에 의한 시험관내 사이토카인 분비를 나타낸다.
도 3a 및 3b는 뮤린 흑색종 세포주 B16-F10에 대해 제시된 CAR 구조체를 발현하는 마우스 CD3+ T 세포의 시험관내 세포독성(도 3a) 및 사이토카인 분비(도 3b)를 나타낸다.
도 4는 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C57/B6 면역적격 마우스에서 20D7SS, 20D7SM, 또는 20D7SL CAR 구조체를 발현하는 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 5는 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C56/B6 면역적격 마우스에서 20D7SL CAR 구조체를 발현하는 뮤린 T 세포의 상이한 용량의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 6은 B16-F10 흑색종 종양을 보유하는 C57/B6 면역적격 마우스에서 20D7SL CAR을 단독으로 또는 표준 IL-2 치료와 병용하여 발현하는 뮤린 T 세포를 사용한 치료의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 7a 및 7b는 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 20D7SL CAR을 발현하는 인간 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다.
도 8a-8c는 TYRP-1의 음성 발현을 갖는 인간 비-흑색종 세포주의 패널에서 20D7SL CAR을 발현하는 T 세포의 시간 경과에 따른 시험관내 세포독성을 나타낸다.
도 9a 및 9b는 TYRP-1 녹아웃 세포주와의 공동 배양 시 시험관내 사이토카인 분비 및 세포독성의 손실을 입증한다.
도 10a 및 10b는 상이한 공자극 도메인을 포함하는 CAR을 발현하는 T 세포의 시험관내 항종양 활성을 나타낸다.
도 11a 및 11b는 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 상이한 공자극 신호전달 도메인을 포함하는 CARS를 발현하는 T 세포의 생체내 항종양 활성을 나타낸다
도 12a-12c는 TCGA 데이터세트, BMS-CA029 및 MK3475-001 임상 시험 데이터세트를 조합한 모든 환자에서 TYRP-1 발현을 보여준다.
암 치료를 위해 TYRP-1을 표적화할 수 있는 키메라 항원 수용체(CAR)를 비롯한 치료적 수용체가 본원에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 CAR은 흑색종의 치료에 사용된다. 모듈식 DNA 조립 및 고처리량 특성화 방법을 사용하여, 본 발명자들은 TYRP-1에 반응하여 다양한 표적화 효율을 갖는 CAR 패널을 개발하여 건강한 조직에 대한 잠재적 독성을 피하면서 치료 효능을 달성하는 이상적인 구조체를 선택할 수 있게 했다. 본 개시내용의 구현예는 힌지 영역의 길이가 상이한 20D7SS(서열번호 1), 20D7SM(서열번호 2), 및 20D7SL(서열번호 3)로 명명된 CAR에 관한 것이다. TYRP-1 표적화 CAR은 다양한 환자 유래 흑색종 세포주를 효과적으로 표적할 수 있으며 표적 세포 표면의 TYRP-1 발현 수준에 따라 다양한 표적 효능을 갖는다. TYRP-1 CAR은 TYRP-1에 선택적이고 TYRP-1의 음성 발현이 있는 세포에서 세포독성 또는 사이토카인 방출을 나타내지 않는다. TYRP-1 표적화 CAR은 또한 IL-2가 있거나 없는 면역 적격 마우스 및 면역 저하 마우스의 다양한 환자 유래 흑색종 모델에서 확립된 흑색종을 제어할 수 있다. 추가적으로, 상이한 세포내 신호전달 도메인을 갖는 TYRP-1 CAR은 시험관내 및 생체내에서 유사한 항종양 활성을 갖는다.
Ⅰ. 정의
본 개시내용의 펩타이드는 키메라 항원 수용체, 또는 CAR을 포함하는 펩타이드에 관한 것이다. CAR은 면역 이펙터 세포에 임의의 특이성을 접목할 수 있는 조작된 수용체이다. 어떤 경우에는 이러한 수용체를 사용하여 단일클론 항체의 특이성을 T 세포에 이식한다. 수용체는 다른 출처의 부분으로 구성되어 있기 때문에 키메라라고 한다.
용어 "단백질(protein)", "폴리펩타이드(polypeptide)" 및 "펩타이드(peptide)"는 유전자 산물을 언급할 때 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"상동성(homology)" 또는 "동일성(identity)"은 2개의 펩타이드 또는 2개의 핵산 분자 사이의 서열 유사성을 의미한다. 동일성은 비교 목적으로 정렬될 수 있는 각 서열의 위치를 비교함으로써 결정될 수 있다. 비교 서열의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산에 의해 점유될 때, 분자는 그 위치에서 서열 동일성을 공유한다. 서열 간의 동일성 정도는 서열이 공유하는 일치하는 위치 또는 상동 위치의 수치의 함수이다. "비관련(unrelated)" 또는 "비-상동(non-homologous)" 서열은 본 개시내용의 서열 중 하나와 60% 미만의 동일성, 50% 미만의 동일성, 40% 미만의 동일성, 30% 미만의 동일성 또는 25% 미만의 동일성을 공유한다.
본원에 사용된 용어 "아미노 부분(amino portion)", "N-말단(N-terminus)", "아미노 말단(amino terminus)" 등은 폴리펩타이드 영역의 순서를 나타내는 데 사용된다. 더욱이, 어떤 것이 영역의 N-말단일 때 그것은 반드시 전체 폴리펩타이드의 말단(또는 끝)에 있는 것이 아니라, 단지 영역 또는 도메인의 N-말단에 있다. 유사하게, 본원에 사용된 용어 "카르복시 부분(carboxy portion)", "C-말단(C-terminus)", "카르복시 말단(carboxy terminus)" 등은 폴리펩타이드의 영역의 순서를 나타내는 데 사용되며, 어떤 것이 영역에 대한 C-말단인 경우 반드시 전체 폴리펩타이드의 말단(또는 끝)에 있는 것이 아니라, 영역 또는 도메인의 C-말단에 있다.
용어 "폴리뉴클레오타이드(polynucleotide)", "핵산(nucleic acid)" 및 "올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)"는 상호교환적으로 사용되며 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 또는 이들의 유사체인 임의의 길이의 뉴클레오타이드의 중합체 형태를 지칭한다. 폴리뉴클레오타이드는 3차원 구조를 가질 수 있으며 알려지거나 알려지지 않은 모든 기능을 수행할 수 있다. 다음은 폴리뉴클레오타이드의 비제한적인 예다: 유전자 또는 유전자 단편(예: 프로브, 프라이머, EST 또는 SAGE 태그), 엑손, 인트론, 메신저 RNA(mRNA), 전달 RNA, 리보솜 RNA, 리보자임, cDNA, dsRNA, siRNA, miRNA, 재조합 폴리뉴클레오타이드, 분지형 폴리뉴클레오타이드, 플라스미드, 벡터, 임의의 서열의 단리된 DNA, 임의의 서열의 단리된 RNA, 핵산 프로브 및 프라이머. 폴리뉴클레오타이드는 메틸화된 뉴클레오타이드 및 뉴클레오타이드 유사체와 같은 변형된 뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 존재하는 경우, 뉴클레오타이드 구조에 대한 변형은 폴리뉴클레오타이드의 조립 전 또는 후에 부여될 수 있다. 뉴클레오타이드의 서열은 비뉴클레오타이드 성분에 의해 중단될 수 있다. 폴리뉴클레오타이드는 예를 들어 표지 성분과의 접합에 의해 중합 후에 추가로 변형될 수 있다. 이 용어는 또한 이중 가닥 및 단일 가닥 분자를 모두 나타낸다. 달리 명시되거나 요구되지 않는 한, 폴리뉴클레오타이드인 본 발명의 임의의 구현예는 이중 가닥 형태 및 이중 가닥 형태를 구성하는 것으로 알려져 있거나 예측되는 2개의 상보적 단일 가닥 형태 각각을 모두 포함한다.
특정 단백질을 "암호화(encodes)"하는 "유전자(gene)", "폴리뉴클레오타이드(polynucleotide)", "암호화 영역(coding region)", "서열(sequence)", "세그먼트(segment)", "단편(fragment)" 또는 "전이유전자(transgene)"는 적절한 조절 서열의 제어하에 배치될 때 시험관내 또는 생체내에서 전사되고 임의로 유전자 산물, 예를 들어 폴리펩타이드로 번역되는 핵산 분자이다. 암호화 영역은 cDNA, 게놈 DNA 또는 RNA 형태로 존재할 수 있다. DNA 형태로 존재할 때, 핵산 분자는 단일 가닥(즉, 센스 가닥) 또는 이중 가닥일 수 있다. 암호화 영역의 경계는 5'(아미노) 말단의 시작 코돈과 3'(카르복시) 말단의 번역 종결 코돈에 의해 결정된다. 유전자는 원핵생물 또는 진핵생물 mRNA로부터의 cDNA, 원핵생물 또는 진핵생물 DNA로부터의 게놈 DNA 서열, 및 합성 DNA 서열을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 전사 종결 서열은 일반적으로 유전자 서열의 3'에 위치할 것이다.
용어 "항체(antibody)"는 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이량체, 다량체, 다중특이적 항체 및 인간, 마우스, 인간화, 키메라일 수 있거나 다른 종으로부터 유래될 수 있는 항체 단편을 포함한다. "단일클론 항체(monoclonal antibody)"는 특정 항원 부위에 대해 지시되는 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체이다.
"항체 또는 이의 기능적 단편(antibody or functional fragment thereof)"은 특정 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하거나 면역학적으로 반응성인 면역글로불린 분자를 의미하고, 폴리클로날 및 모노클로날 항체를 모두 포함한다. 용어 "항체"는 유전자 조작되거나 달리 변형된 형태의 면역글로불린, 예를 들어 인트라바디, 펩티바디, 키메라 항체, 완전 인간 항체, 인간화 항체 및 이종접합 항체(예: 이중특이적 항체, 디아바디, 트리아바디 및 테트라바디)를 포함한다. 용어 "기능적 항체 단편"은 예를 들어 Fab', F(ab')2, Fab, Fv, rlgG, 및 scFv 단편을 포함하는 항체의 항원 결합 단편을 포함한다. 용어 "scFv"는 전통적인 2쇄 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 도메인이 연결되어 하나의 쇄를 형성한 단일 쇄 Fv 항체를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "결합 친화도(binding affinity)"는 두 제제의 가역적 결합에 대한 평형 상수를 말하며 해리 상수(Kd)로 표현된다. 결합 친화도는 관련 없는 아미노산 서열에 대한 항체의 결합 친화도보다 적어도 25% 이상, 적어도 50% 이상, 적어도 75% 이상, 적어도 1배 이상, 적어도 2배 이상, 적어도 3배 이상, 적어도 4배 이상, 적어도 5배 이상, 적어도 6배 이상, 적어도 7배 이상, 적어도 8배 이상, 적어도 9배 이상, 적어도 10배 이상, 적어도 20배 이상, 적어도 30배 이상, 적어도 40배 이상, 적어도 50배 이상, 적어도 60배 이상, 적어도 70배 이상, 적어도 80배 이상, 적어도 90배 이상, 적어도 100배 이상, 또는 적어도 1000배 이상 또는 그 이상(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "결합활성(avidity)"은 희석 후 해리에 대한 2종 이상의 제제 복합체의 내성을 지칭한다. 용어 "면역반응성(immunoreactive)" 및 "우선적으로 결합(preferentially binds)"은 항체 및/또는 항원-결합 단편과 관련하여 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "결합(binding)"은 예를 들어 염 다리 및 물 다리와 같은 상호 작용을 포함하는 공유, 정전기, 소수성, 이온 및/또는 수소 결합 상호작용으로 인한 두 분자 사이의 직접적인 회합을 의미한다.
"개체(individual)", "대상체(subject)" 및 "환자(patient)"는 같은 의미로 사용되며 인간 또는 비인간을 가리킬 수 있다.
용어 "낮추다(lower)", "저하된(reduced)", "저하시키다(reduction)", "감소하다(decrease)" 또는 "억제하다(inhibit)"는 모두 통계적으로 유의한 양만큼 감소를 의미하기 위해 본원에서 일반적으로 사용된다. 그러나 의심의 여지를 없애기 위해 "낮추다(lower)", "저하된(reduced)", "저하시키다(reduction)", "감소하다(decrease)" 또는 "억제하다(inhibit)"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10% 감소, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100% 또는 100% 감소 포함(즉, 참조 샘플과 비교하여 수준이 없음), 또는 참조 수준과 비교하여 10-100% 사이의 임의의 감소를 의미한다.
본 출원 전체에 걸쳐, 용어 "약(about)"은 값이 값을 결정하기 위해 사용되는 장치 및/또는 방법에 대한 오차의 표준 편차를 포함한다는 것을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "증가된(increased)", "증가하다(increase)", "향상시키다(enhance)" 또는 "활성화하다(activate)"는 모두 일반적으로 정적으로 유의한 양만큼 증가를 의미하기 위해 본 명세서에서 사용되며; 의심의 여지를 없애기 위해, 용어 "증가된(increased)", "증가하다(increase)", "향상시키다(enhance)" 또는 "활성화하다(activate)"는 참조 수준과 비교하여 적어도 10%의 증가, 예를 들어 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 90% 또는 최대 100% 증가 및 100% 증가 포함 또는 참조 수준과 비교하여 10-100% 사이의 임의의 증가, 또는 적어도 약 2배, 또는 적어도 약 3배, 또는 적어도 약 4배, 또는 적어도 약 5배 또는 적어도 약 10배 증가, 또는 참조 수준과 비교하여 2배 내지 10배 이상의 증가를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"는 본 발명에 필수적이지만 필수 여부에 관계없이 불특정 요소를 포함할 수 있는 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소(들)와 관련하여 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "필수적으로 구성되는(consisting essentially of)"은 주어진 구현예에 필요한 요소들을 지칭한다. 이 용어는 본 발명의 실시예의 기본적이고 신규한 또는 기능적 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소의 존재를 허용한다. 약학 조성물과 관련하여, 용어 "필수적으로 구성되는"은 인용된 활성 성분을 포함하고, 임의의 다른 활성 성분을 배제하지만, 임의의 약학적 부형제 또는 치료학적으로 활성이 아닌 다른 성분을 배제하지 않는다.
용어 "구성되는(consisting of)"은 구현예의 설명에서 인용되지 않은 임의의 요소를 제외한 본 명세서에 설명된 바와 같은 조성물, 방법 및 이들의 각각의 구성요소를 지칭한다.
“포함하는(comprising)”이라는 용어의 맥락에서 설명된 구현예는 또한 “구성되는 또는 이루어진(consisting of)” 또는 “필수적으로 구성되는(consisting essentially of)”이라는 용어의 맥락에서 구현될 수 있는 것으로 고려된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태(“a”, “an” 및 “the”)는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법(the method)"에 대한 언급은 하나 이상의 방법 및/또는 본원에 설명된 유형의 단계 및/또는 본 개시내용 등을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예와 관련하여 논의된 임의의 제한이 본 발명의 임의의 다른 구현예에 적용될 수 있다는 것이 구체적으로 고려된다. 또한, 본 발명의 임의의 조성물은 본 발명의 임의의 방법에 사용될 수 있고, 본 발명의 임의의 방법은 본 발명의 임의의 조성물을 생산하거나 사용하기 위해 사용될 수 있다. 실시예들에 제시된 구현예의 관점들은 또한 다른 실시예의 다른 곳 또는 “발명의 내용”, “발명을 실시하기 위한 구체적인 내용”, “청구범위”, 및 “도면의 간단한 설명”과 같은 출원의 다른 곳에서 논의되는 구현예의 맥락에서 구현될 수 있는 구현예이다.
치료, 진단 또는 생리학적 목적 또는 효과의 맥락에서 모든 방법은 설명된 치료, 진단, 또는 생리적 목적이나 효과를 달성하거나 구현하기 위해 본원에서 논의된 임의의 화합물, 조성물 또는 제제의 "사용(Use of)"과 같은 "용도(use)" 청구항 언어에 설명될 수도 있다.
Ⅱ. 폴리펩타이드
A. 신호 펩타이드
본 개시내용의 폴리펩타이드는 신호 펩타이드를 포함할 수 있다. "신호 펩타이드"는 세포 내, 예를 들어, 특정 세포 소기관(예: 소포체) 및/또는 세포 표면에서 단백질의 수송 및 국소화를 지시하는 펩타이드 서열을 의미한다. 일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 초기 단백질을 소포체 내로 지시한다. 이것은 수용체가 글리코실화되고 세포막에 고정되어야 하는 경우 필수적이다. 일반적으로 대부분의 아미노 말단 성분에 고유하게 부착된 신호 펩타이드가 사용된다(예: 경쇄 - 링커 - 중쇄 방향을 갖는 scFv에서는 경쇄의 고유 신호가 사용됨). 일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 서열번호 4를 포함한다.
일부 구현예에서, 신호 펩타이드는 소포체(ER) 통과 후 절단되며, 즉 절단 가능한 신호 펩타이드다. 일부 구현예에서, 제한 부위는 절단을 용이하게 하기 위해 신호 펩타이드의 카르복시 말단에 있다.
B. 항원 결합 도메인
본 개시내용의 폴리펩타이드는 하나 이상의 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 TYRP-1 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 폴리펩타이드는 TYRP-1 결합 도메인 및 하나 이상의 추가 결합 도메인을 포함한다. "항원 결합 도메인"은 적절한 조건하에서 항원에 결합할 수 있는 폴리펩타이드의 영역을 기술한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 하나 이상의 항체를 기반으로 하는 단일 사슬 가변 단편(scFv)이다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드의 항원 결합 도메인은 TYRP-1 항체에 기초한 scFv, 예를 들어 IMC-20D7S 또는 임의의 다른 TYRP-1 항체이다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 가변 중쇄(VH) 영역 및 가변 경쇄(VL) 영역을 포함하며, VH 및 VL 영역은 동일한 폴리펩타이드 상에 존재한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 VH 및 VL 영역 사이에 링커를 포함한다. 링커는 항원 결합 도메인이 항원 결합을 위한 원하는 구조를 형성하도록 할 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩타이드의 항원-결합 도메인의 가변 영역은 VH 및/또는 VL CDR 1, CDR 2 및/또는 CDR 3 영역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이시킴으로써 변형되어 항체의 하나 이상의 결합 특성(예: 친화도)을 개선할 수 있다. 용어 "CDR"은 B 세포 및 T 세포에 의해 생성된 면역글로불린(항체) 및 T 세포 수용체의 가변 사슬의 일부를 기반으로 하는 상보성 결정 영역을 나타내며, 여기서 이들 분자는 특정 항원에 결합한다. 면역글로불린 및 T 세포 수용체와 관련된 대부분의 서열 변이가 CDR에서 발견되기 때문에, 이러한 영역은 때때로 초가변 영역으로 지칭된다. 돌연변이는 다양한 기술(예: 부위 지정 돌연변이 유발 또는 PCR 매개 돌연변이 유발)에 의해 도입될 수 있으며 항체 결합에 대한 효과 또는 관심 있는 다른 기능적 특성은 적절한 시험관내 또는 생체내 분석에서 평가될 수 있다. 바람직하게는 보존적 변형이 도입되고 일반적으로 CDR 영역 내의 1, 2, 3, 4 또는 5개 이하의 잔기가 변경된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 추가 또는 결실일 수 있다.
예를 들어, 하나 이상의 프레임워크 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 "역돌연변이"시킴으로써 면역원성을 감소시키기 위해 항체에 프레임워크 변형이 이루어질 수 있다.
항원 결합 도메인은 동일한 항원(다가) 또는 상이한 항원(다중 특이적)에 결합하는 VH 및 VL 영역 쌍으로 항원 결합 도메인을 다량체화함으로써 다중-특이적 또는 다가일 수 있는 것으로 또한 고려된다.
가변 영역(중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역)과 같은 항원 결합 영역 또는 CDR의 결합 친화도는 적어도 10-5M, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M, 10-10M, 10-11M, 10-12M, 또는 10-13M일 수 있다. 일부 구현예에서, 가변 영역(중쇄 및/또는 경쇄 가변 영역)과 같은 항원 결합 영역 또는 CDR의 KD는 적어도 10-5M, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M, 10-10M, 10-11M, 10-12M, 또는 10-13M(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)일 수 있다.
결합 친화도, KA, 또는 KD 는 표면 플라즈몬 공명(SRP) 기반 바이오센서, 동역학 배제 분석(KinExA), 편광 변조 경사 입사 반사율 차이(OI -RD), 또는 ELISA에 기반한 마이크로어레이 검출용 광학 스캐너와 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
일부 구현예에서, TYRP-1 결합 영역은 인간화된다. 일부 구현예에서, 인간화 결합 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 비인간화 결합 영역(예: 마우스 유래 결합 영역)을 포함하는 폴리펩타이드와 비교하여, 숙주 세포에서 동일하거나, 더 우수하거나, 또는 적어도 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 104, 106, 106, 108, 109, 110, 115, 또는 120%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 결합 친화도 및/또는 발현 수준을 갖는다.
일부 구현예에서, 인간 프레임워크의 FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4와 같은 프레임워크 영역은 각각 또는 집합적으로 마우스 프레임워크에 대해 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 또는 200개(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 아미노산 치환, 인접 아미노산 추가 또는 인접 아미노산 결실을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 마우스 프레임워크의 FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4와 같은 프레임워크 영역은 각각 또는 집합적으로 인간 프레임워크에 대해 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199 또는 200개(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 아미노산 치환, 인접 아미노산 추가 또는 인접 아미노산 결실을 가질 수 있다.
치환은 중쇄 또는 경쇄 가변 영역의 FR1, FR2, FR3, 또는 FR4의 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 위치에 있을 수 있다.
C. 세포외 스페이서
세포외 스페이서는 항원-결합 도메인을 막관통 도메인에 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 힌지는 항원 결합 도메인이 항원 결합을 용이하게 하기 위해 상이한 방향으로 배향되도록 하기에 충분히 유연하다. 일 구현예에서, 스페이서는 IgG 유래 힌지 영역이다. 대안으로는 면역글로불린의 CH2CH3 영역과 CD3의 일부가 있다. 일부 구현예에서, CH2CH3 영역은 L235E/N297Q 또는 L235D/N297Q 변형, 또는 CH2CH3 영역의 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 스페이서는 IgG4 유래이다. 세포외 스페이서는 힌지 영역을 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "힌지(hinge)"는 측면 폴리펩타이드 영역에 구조적 가요성 및 간격을 제공하는 가요성 폴리펩타이드 커넥터 영역(본원에서 "힌지 영역"으로도 지칭됨)을 지칭하고 천연 또는 합성 폴리펩타이드로 구성될 수 있다. 면역글로불린(예: IgG1)에서 유래된 "힌지"는 일반적으로 인간 IgG1의 Glu216에서 Pro230으로 늘어나는 것으로 정의된다(Burton (1985) Molec. Immunol., 22: 161- 206). 다른 IgG 이소타입의 힌지 영역은 중쇄간 이황화(S-S) 결합을 형성하는 첫 번째 및 마지막 시스테인 잔기를 동일한 위치에 배치함으로써 IgG1 서열과 정렬될 수 있다. 힌지 영역은 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제5,677,425호에 기재된 변경된 힌지 영역을 포함하나 이에 제한되지 않는 자연 발생 또는 비-자연 발생일 수 있다. 힌지 영역은 CH1 도메인의 것과 상이한 클래스 또는 서브클래스의 항체로부터 유래된 완전한 힌지 영역을 포함할 수 있다. 용어 "힌지" 는 또한 측면 영역에 가요성 및 간격을 제공하는 데 유사한 기능을 제공하는 CD8 및 기타 수용체로부터 유래된 영역을 포함할 수 있다.
세포외 스페이서는 적어도, 최대 또는 정확히 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 75, 100, 110, 119, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 또는 400개의 아미노산(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 길이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 세포외 스페이서는 면역글로불린(예: IgG)의 힌지 영역으로 구성되거나 이를 포함한다. 면역글로불린 힌지 영역 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, Tan et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 162; 및 Huck et al. (1986) Nucl. Acids Res 참조.
세포외 스페이서의 길이는 항원 자극 CAR 신호전달에 대한 반응으로 CAR의 신호전달 활성 및/또는 CAR-T 세포의 확장 특성에 영향을 미칠 수 있다. 일부 구현예에서, 50, 45, 40, 30, 35, 30, 25, 20, 15, 14, 13, 12, 11 또는 10개 미만의 아미노산과 같은 더 짧은 스페이서가 사용된다. 일부 구현예에서, 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 260, 270, 280 또는 290개 아미노산인 것과 같은 더 긴 스페이서는 생체내 또는 시험관내에서 증가된 증폭의 이점을 가질 수 있다.
비제한적인 예로서, 면역글로불린 힌지 영역은 다음 아미노산 서열 중 하나를 포함할 수 있다: DKTHT (서열번호 20); CPPC (서열번호 21); CPEPKSCDTPPPCPR (서열번호 22); ELKTPLGDTTHT (서열번호 23); KSCDKTHTCP (서열번호 24); KCCVDCP (서열번호 25); KYGPPCP (서열번호 26); EPKSCDKTHTCPPCP (서열번호 27 - human IgGl hinge); ERKCCVECPPCP (서열번호 28 - human IgG2 hinge); ELKTPLGDTTHTCPRCP (서열번호 29 - human IgG3 hinge); SPNMVPHAHHAQ (서열번호 30); ESKYGPPCPPCP (서열번호 14) 또는 ESKYGPPCPSCP (서열번호 32) (human IgG4 hinge-based) 등. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 15를 포함한다. 일부 구현예에서, 힌지 영역은 서열번호 16을 포함한다.
세포외 스페이서는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, 또는 IgG4 힌지 영역의 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 세포외 스페이서는 또한 야생형(자연 발생) 힌지 영역과 비교하여 하나 이상의 아미노산 치환 및/또는 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 예를 들어, 인간 IgG1 힌지의 His229는 Tyr로 치환되어 힌지 영역이 EPKSCDKTYTCPPCP 서열(서열번호 33)을 포함하도록 할 수 있다.
세포외 스페이서는 인간 CD8로부터 유래된 아미노산 서열을 포함할 수 있고; 예를 들어, 힌지 영역은 아미노산 서열 TTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACD (서열번호 34) 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다.
세포외 스페이서는 CH2 영역을 포함하거나 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 CH2 영역은 APEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAK (서열번호 35)이다. 세포외 스페이서는 CH3 영역을 포함하거나 추가로 포함할 수 있다. 예시적인 CH3 영역은 GQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK (서열번호 36)이다.
세포외 스페이서가 다중 부분을 포함하는 경우, 다양한 부분 사이에 0-50개 아미노산이 있을 수 있다. 예를 들어, 힌지 및 CH2 또는 CH3 영역 사이 또는 둘 다 존재하는 경우 CH2 및 CH3 영역 사이에 적어도, 최대, 또는 정확히 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45 또는 50개 아미노산(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)이 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 세포외 스페이서는 본질적으로 힌지, CH2 및/또는 CH3 영역으로 구성되며, 이는 힌지, CH2 및/또는 CH3 영역은 유일하게 존재하는 식별 가능한 영역이고 다른 모든 도메인 또는 영역은 제외되지만 식별 가능한 영역의 일부가 아닌 추가 아미노산이 존재할 수 있음을 의미한다.
D. 막관통 도메인
본 개시내용의 폴리펩타이드는 막관통 도메인을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 막을 가로지르는 소수성 알파 나선이다. 상이한 막관통 도메인은 상이한 수용체 안정성을 초래할 수 있다.
일부 구현예에서, 막관통 도메인은 세포외 스페이서와 세포질 영역 사이에 삽입된다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 세포외 스페이서와 하나 이상의 공자극 영역 사이에 삽입된다. 일부 구현예에서, 링커는 막관통 도메인과 하나 이상의 공자극 영역 사이에 있다.
진핵세포(예를 들어, 포유동물)의 세포막 내로 폴리펩타이드의 삽입을 제공하는 임의의 막관통 도메인이 사용에 적합할 수 있다. 하나의 비제한적 예로서, CD28 유래인 막관통 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV(서열번호 17)가 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD8 베타 유래: LGLLVAGVLVLLVSLGVAIHLCC (서열번호 37); CD4 유래: ALIVLGGVAGLLLFIGLGIFFCVRC (서열번호 38); CD3 제타 유래: LCYLLDGILFIYGVILTALFLRV (서열번호 39); CD28 유래: WVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV (서열번호 40); CD134 (OX40) 유래: VAAILGLGLVLGLLGPLAILLALYLL (서열번호 41); 또는 CD7 유래: ALPAALAVISFLLGLGLGVACVLA (서열번호 42)이다. 일부 구현예에서, 막관통 도메인은 CD28, CD8, CD4, CD3-zeta, CD134, 또는 CD7 유래이다.
E. 세포질 영역
항원 인식 후, 본 개시내용의 수용체는 클러스터링될 수 있고 신호는 세포질 영역을 통해 세포로 전달된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 공자극 도메인은 세포질 영역의 일부이다. 일부 구현예에서, 세포질 영역은 세포내 신호 전달 도메인을 포함한다. 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인 및 하나 이상의 공자극 도메인을 포함할 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩타이드에 사용하기에 적합한 세포질 영역 및/또는 공자극 영역은 항원 결합 도메인에 대한 항원의 결합에 의한 활성화에 반응하여 구별되고 검출가능한 신호(예: 세포에 의한 하나 이상의 사이토카인의 생산 증가; 표적 유전자의 전사 변화; 단백질 활성의 변화, 세포 행동의 변화, 예를 들어, 세포 사멸; 세포 증식; 세포 분화; 세포 생존; 세포 신호전달 반응의 조절 등)를 제공하는 임의의 바람직한 신호전달 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 세포질 영역은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6 등) ITAM 모티프를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포질 영역은 DAP10/CD28 유형 신호 사슬이 포함한다.
본 개시내용의 폴리펩타이드에 사용하기에 적합한 세포질 영역은 면역수용체 티로신-기반 활성화 모티프(ITAM)-함유 세포내 신호전달 폴리펩타이드를 포함한다. ITAM 모티브는 YX1X2(L/I)이며, 여기서 X1과 X2는 독립적으로 임의의 아미노산이다. 일부 경우에, 세포질 영역은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 ITAM 모티프를 포함한다. 일부 경우에, ITAM 모티프는 엔도도메인에서 두 번 반복되며, ITAM 모티프의 첫 번째 및 두 번째 경우는 6~8개의 아미노산에 의해 서로 분리되며, 예를 들어, (YX1X2(L/I))(X3)n(YX1X2(L/I)), 여기서 n은 6~8의 정수이고, 각각의 6~8 X3은 모든 아미노산이 될 수 있다.
적합한 세포질 영역은 ITAM 모티프를 함유하는 폴리펩타이드로부터 유래된 ΓΓΑM 모티프-함유 부분일 수 있다. 예를 들어, 적합한 세포질 영역은 임의의 ITAM 모티프-함유 단백질의 ITAM 모티프-함유 도메인일 수 있다. 따라서, 적합한 엔도도메인은 그것이 유래된 전체 단백질의 전체 서열을 포함할 필요는 없다. 적합한 ITAM 모티프 함유 폴리펩타이드의 예는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: DAP12, DAP10, FCER1G (Fc 엡실론 수용체 I 감마 사슬); CD3D (CD3 델타); CD3E (CD3 엡실론); CD3G (CD3 감마); CD3-zeta; 및 CD79A (항원 수용체 복합체-관련 단백질 알파 사슬).
일부 경우에, 세포질 영역은 DAP12(TYROBP; TYRO 단백질 티로신 키나제 결합 단백질; KARAP; PLOSL; DN AX-활성화 단백질 12; KAR 관련 단백질; TYRO 단백질 티로신 키나제 결합 단백질; 킬러 활성화 수용체 관련 단백질; 킬러 활성화 수용체 관련 단백질 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESPYQELQGQRSDVYSDLNTQRPYYK (서열번호 43); MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSGLRPVQAQAQSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESPYQELQGQRSDVYSDLNTQRPYYK (서열번호 44); MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEAATRKQRITETESPYQELQGQRSDVYSDLNTQRPYYK (서열번호 45); 또는 MGGLEPCSRLLLLPLLLAVSDCSCSTVSPGVLAGIVMGDLVLTVLIALAVYFLGRLVPRGRGAAEATRKQRITETESPYQELQGQRSDVYSDLNTQRPYYK (서열번호 46)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 DAP12 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 ESPYQELQGQRSDVYSDLNTQ (서열번호 47)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포질 영역은 FCER1G(FCRG, Fc 엡실론 수용체 I 감마 사슬, Fc 수용체 감마-사슬, fc-엡실론 R1-감마, fcR감마, fceRI 감마, 고친화성 면역글로불린 엡실론 수용체 서브유닛 감마, 면역글로불린 E 수용체, 높은 친화도, 감마 사슬 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 MIPAVVLLLLLLVEQAAALGEPQLCYILDAILFLYGIVLTLLYCRLKIQVRKAAITSYEKSDGVYTGLSTRNQETYETLKHEKPPQ (서열번호 48)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 FCER1G 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 DGVYTGLSTRNQETYETLKHE (서열번호 49)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포질 영역은 T 세포 표면 당단백질 CD3 델타 사슬(CD3D, CD3-DELTA, T3D, CD3 항원, 델타 서브유닛, CD3 델타, CD3d, CD3d 항원, 델타 폴리펩타이드(TiT3 복합체), OKT3, 델타 사슬, T 세포 수용체 T3 델타 사슬, T 세포 표면 당단백질 CD3 델타 사슬 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 다음 아미노산 서열(2개의 이소형) 중 하나의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산(aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140aa, 약 140aa 내지 약 150aa, 또는 약 150aa 내지 약 170aa의 인접 스트레치에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRMCQSCVELDPATVAGIIVTDVIATLLLALGVFCFAGHETGRLSGAADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK (서열번호 50) 또는 MEHSTFLSGLVLATLLSQVSPFKIPIEELEDRVFVNCNTSITWVEGTVGTLLSDITRLDLGKRILDPRGIYRCNGTDIYKDKESTVQVHYRTADTQALLRNDQVYQPLRDRDDAQYSHLGGNWARNK (서열번호 51).
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 CD3 델타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 DQVYQPLRDRDDAQYSHLGGN (서열번호 52)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포질 영역은 T 세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 사슬(CD3e, CD3e, T 세포 표면 항원 T3/Leu-4 엡실론 사슬, T 세포 표면 당단백질 CD3 엡실론 사슬, AI504783, CD3, CD3 엡실론, T3e 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 다음 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산(aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140aa, 약 140aa 내지 약 150aa, 또는 약 150aa 내지 약 205aa의 인접 스트레치에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MQSGTHWRVLGLCLLSVGVWGQDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILTCPQYPGSEILWQHNDKNIGGDEDDKNIGSDEDHLSLKEFSELEQSGYYVCYPRGSKPEDANFYLYLRARVCENCMEMDVMSVATIVIVDICITGGLLLLVYYWSKNRKAKAKPVTRGAGAGGRQRGQNKERPPPVPNPDYEPIRKGQRDLYSGLNQRRI (서열번호 53).
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 CD3 엡실론 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 엔도도메인 폴리펩타이드는 NPDYEPIRKGQRDLYSGLNQR (서열번호 54)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포질 영역은 T 세포 표면 당단백질 CD3 감마 사슬(CD3G, CD3g, T 세포 수용체 T3 감마 사슬, CD3-GAMMA, T3G, 감마 폴리펩타이드(TiT3 복합체) 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 세포질 영역은 다음 아미노산 서열의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산(aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140aa, 약 140aa 내지 약 150aa, 또는 약 150aa 내지 약 180aa의 인접 스트레치에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MEQGKGLAVLILAIILLQGTLAQSIKGNHLVKVYDYQEDGSVLLTCDAEAKNITWFKDGKMIGFLTEDKKKWNLGSNAKDPRGMYQCKGSQNKSKPLQVYYRMCQNCIELNAATISGFLFAEIVSIFVLAVGVYFIAGQDGVRQSRASDKQTLLPNDQLYQPLKDREDDQYSHLQGNQLRRN (서열번호 55).
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 CD3 감마 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포질 영역은 DQLYQPLKDREDDQYSHLQGN (서열번호 56)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 세포질 영역은 T 세포 표면 당단백질 CD3 제타 사슬(CD3Z, CD3z, T 세포 수용체 T3 제타 사슬, CD247, CD3-ZETA, CD3H, CD3Q, T3Z, TCRZ 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 세포질 영역은 다음 아미노산 서열(2개의 이소형) 중 하나의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산(aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 140aa, 약 140aa 내지 약 150aa, 또는 약 160aa 내지 약 170aa의 인접 스트레치에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열번호 57) 또는 MKWKALFTAAILQAQLPITEAQSFGLLDPKLCYLLDGILFIYGVILTALFLRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPQRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열번호 58). 일부 구현예에서, 세포질 영역은 RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR(서열번호 19)를 포함한다.
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 CD3 제타 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포질 영역은 다음의 임의의 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR (서열번호 19); NQLYNELNLGRREEYDVLDKR (서열번호 61); EGLYNELQKDKMAEAYSEIGMK (서열번호 62); 또는 DGLYQGLSTATKDTYDALHMQ (서열번호 63).
일부 구현예에서, 세포질 영역은 CD79A(B-세포 항원 수용체 복합체 관련 단백질 알파 사슬, CD79a 항원(면역글로불린 관련 알파), MB-1 막 당단백질, ig-알파, 막 결합 면역글로불린 관련 단백질, 표면 IgM 관련 단백질 등으로도 알려짐) 유래이다. 예를 들어, 적합한 세포질 영역은 다음 아미노산 서열(2개의 이소형) 중 하나의 약 100개 아미노산 내지 약 110개 아미노산(aa), 약 110개 aa 내지 약 115개 aa, 약 115개 aa 내지 약 120개 aa, 약 120개 aa 내지 약 130개 aa, 약 130개 aa 내지 약 150aa, 약 150aa 내지 약 200aa, 또는 약 200aa 내지 약 220aa의 인접 스트레치에 대해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNGTLIIQNVNKSHGGIYVCRVQEGNESYQQSCGTYLRVRQPPPRPFLDMGEGTKNRIITAEGIILLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열번호 64); 또는 MPGGPGVLQALPATIFLLFLLSAVYLGPGCQALWMHKVPASLMVSLGEDAHFQCPHNSSNNANVTWWRVLHGNYTWPPEFLGPGEDPNEPPPRPFLDMGEGTKNRIITAEGIILLFCAVVPGTLLLFRKRWQNEKLGLDAGDEYEDENLYEGLNLDDCSMYEDISRGLQGTYQDVGSLNIGDVQLEKP (서열번호 65).
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 전장 CD79A 아미노산 서열의 ITAM 모티프-함유 부분을 포함할 수 있다. 따라서, 적합한 세포질 영역은 다음의 아미노산 서열에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ENLYEGLNLDDCSMYEDISRG (서열번호 66).
일부 구현예에서, 적합한 세포질 영역은 DAP10/CD28 유형 신호전달 사슬을 포함할 수 있다. CD28 신호전달 사슬의 예는 아미노산 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열번호 67)이다. 일부 구현예에서, 적합한 엔도도메인은 아미노산 서열 FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열번호 67)의 전체 길이에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 개시내용의 폴리펩타이드에 사용하기에 적합한 추가의 세포질 영역은 ZAP70 폴리펩타이드, 예를 들어, 다음의 아미노산 서열의 약 300개 아미노산 내지 약 400개 아미노산, 약 400개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 또는 약 500개 아미노산 내지 619개 아미노산의 인접 스트레치에 대해 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 적어도 99%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. MPDPAAHLPFFYGSISRAEAEEHLKLAGMADGLFLLRQCLRSLGGYVLSLVHDVRFHHFPIERQLNGTYAIAGGKAHCGPAELCEFYSRDPDGLPCNLRKPCNRPSGLEPQPGVFDCLRDAMVRDYVRQTWKLEGEALEQAIISQAPQVEKLIATTAHERMPWYHSSLTREEAERKLYSGAQTDGKFLLRPRKEQGTYALSLIYGKTVYHYLISQDKAGKYCIPEGTKFDTLWQLVEYLKLKADGLIYCLKEACPNSSASNASGAAAPTLPAHPSTLTHPQRRIDTLNSDGYTPEPARITSPDKPRPMPMDTSVYESPYSDPEELKDKKLFLKRDNLLIADIELGCGNFGSVRQGVYRMRKKQIDVAIKVLKQGTEKADTEEMMREAQIMHQLDNPYIVRLIGVCQAEALMLVMEMAGGGPLHKFLVGKREEIPVSNVAELLHQVSMGMKYLEEKNFVHRDLAARNVLLVNRHYAKISDFGLSKALGADDSYYTARSAGKWPLKWYAPECINFRKFSSRSDVWSYGVTMWEALSYGQKPYKKMKGPEVMAFIEQGKRMECPPECPPELYALMSDCWIYKWEDRPDFLTVEQRMRACYYSLASKVEGPPGSTQKAEAACA (서열번호 69).
1. 공자극 영역
세포질 영역에 포함된 것과 같은 적절한 공자극 영역의 비제한적 예는 4-1BB(CD137), CD28, ICOS, OX-40, BTLA, CD27, CD30, GITR 및 HVEM의 폴리펩타이드를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
공자극 영역은 적어도, 최대, 또는 정확히 20, 25, 30, 35, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 또는 300개의 아미노산 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 길이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 4-1BB(TNFRSF9; CD137; CDwl37; ILA 등으로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 KRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCEL (서열번호 70)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 CD28(Tp44로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 FWVRSKRSRLLHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열번호 71)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 ICOS(AILIM, CD278, 및 CVID1로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 TKKKYSSSVHDPNGEYMFMRAVNTAKKSRLTDVTL (서열번호 72)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 OX-40(TNFRSF4, RP5-902P8.3, ACT35, CD134, OX40, TXGP1L로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 RRDQRLPPDAHKPPGGGSFRTPIQEEQADAHSTLAKI (서열번호 73)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 BTLA(BTLA1 및 CD272로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 CCLRRHQGKQNELSDTAGREINLVDAHLKSEQTEASTRQNSQVLLSETGIYDNDPDLCFRMQEGSEVYSNPCLEENKPGIVYASLNHSVIGPNSRLARNVKEAPTEYASICVRS (서열번호 74)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 CD27(S 152, T14, TNFRSF7 및 Tp55로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 HQRRKYRSNKGESPVEPAEPCRYSCPREEEGSTIPIQEDYRKPEPACSP (서열번호 75)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 CD30(TNFRSF8, D1S166E 및 Ki-1로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 RRACRKRIRQKLHLCYPVQTSQPKLELVDSRPRRSSTQLRSGASVTEPVAEERGLMSQPLMETCHSVGAAYLESLPLQDASPAGGPSSPRDLPEPRVSTEHTNNKIEKIYIMKADTVIVGTVKAELPEGRGLAGPAEPELEEELEADHTPHYPEQETEPPLGSCSDVMLSVEEEGKEDPLPTAASGK (서열번호 76)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 GITR(TNFRSF18, RP5-902P8.2, AITR, CD357 및 GITR-D로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 HIWQLRSQCMWPRETQLLLEVPPSTEDARSCQFPEEERGERSAEEKGRLGDLWV (서열번호 77)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 영역은 막관통 단백질 HVEM(TNFRSF14, RP3-395M20.6, ATAR, CD270, HVEA, HVEM, LIGHTR 및 TR2로도 알려짐)의 세포내 부분에서 유래한다. 예를 들어, 적합한 공자극 영역은 CVKRRKPRGDVVKVIVSVQRKRQEAEGEATVIEALQAPPDVTTVAVEETIPSFTGRSPNH (서열번호 78)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 공자극 도메인은 RSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS (서열번호 18)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 공자극 도메인은 사이토카인 수용체 유래 신호전달 도메인에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
F. 검출 펩타이드
일부 구현예에서, 본원에 기재된 폴리펩타이드는 검출 펩타이드(또한 "태그")를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 검출 펩타이드는 헤마글루티닌(HA; 예를 들어, YPYDVPDYA(서열번호 79); FLAG(예를 들어, DYKDDDDK(서열번호 80)); c-myc(예를 들어, EQKLISEEDL; 서열번호 81) 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 폴리펩타이드는 CD-20 미모토프 펩타이드(예: CPYSNPSLC (서열번호 89)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 폴리펩타이드는 서열번호 89에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 태그 서열을 포함한다. 다른 적합한 검출 펩타이드는 당업계에 공지되어 있다.
G. 펩타이드 링커
일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 펩타이드 링커(때때로 링커로 지칭됨)를 포함한다. 펩타이드 링커는 본원에 기재된 임의의 펩타이드 도메인/영역을 분리하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 링커는 신호 펩타이드와 항원 결합 도메인 사이, 항원 결합 도메인의 VH와 VL 사이, 항원 결합 도메인과 펩타이드 스페이서 사이, 펩타이드 스페이서와 막관통 도메인 사이, 공자극 영역 또는 공자극 영역의 N- 또는 C- 영역 측면 및/또는 막관통 도메인과 엔도도메인 사이에 위치할 수 있다. 펩타이드 링커는 다양한 아미노산 서열 중 임의의 것을 가질 수 있다. 도메인 및 영역은 일반적으로 가요성 성질을 갖는 펩타이드 링커에 의해 연결될 수 있지만, 다른 화학적 연결은 배제되지 않는다. 링커는 약 6 내지 약 40개 아미노산 길이, 또는 약 6 내지 약 25개 아미노산 길이의 펩타이드일 수 있다. 이러한 링커는 합성, 링커 암호화 올리고뉴클레오타이드를 사용하여 단백질을 커플링함으로써 생성될 수 있다.
가요성이 있는 펩타이드 링커를 사용할 수 있다. 펩타이드 링커는 적절한 펩타이드 링커가 일반적으로 가요성 펩타이드를 생성하는 서열을 가질 것이라는 점을 염두에 두고 사실상 모든 아미노산 서열을 가질 수 있다. 글리신 및 알라닌과 같은 작은 아미노산의 사용은 가요성 펩타이드를 만드는 데 유용하다. 이러한 서열의 생성은 당업자에게 일상적이다.
적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고 임의의 적합한 길이, 예를 들어 1개 아미노산(예: Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산(4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산 포함)일 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산 일 수 있다.
적합한 링커는 용이하게 선택될 수 있고 상이한 길이의 임의의 적합한 길이, 예를 들어 1개 아미노산(예: Gly) 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산(4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산 포함)일 수 있고, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 아미노산 일 수 있다.
예시적인 가요성 링커는 글리신 중합체(G)n, 글리신-세린 중합체(예를 들어, (GS)n, (GSGGS)n, (G4S)n 및 (GGGS)n을 포함하며, 여기서 n은 1 이상의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 (또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)이다. 글리신-알라닌 중합체, 알라닌-세린 중합체, 및 당업계에 공지된 기타 가요성 링커. 글리신 및 글리신-세린 폴리머를 사용할 수 있고; Gly와 Ser은 모두 상대적으로 구조화되지 않았으므로 구성 요소 사이의 중립적인 연결 고리 역할을 할 수 있다. 글리신 폴리머를 사용할 수 있고; 글리신은 알라닌보다 훨씬 더 많은 phi-psi 공간에 접근하고 더 긴 측쇄를 가진 잔기보다 훨씬 덜 제한된다. 예시적인 스페이서는 GGSG (서열번호 82), GGSGG (서열번호 83), GSGSG (서열번호 84), GSGGG (서열번호 85), GGGSG (서열번호 86), GSSSG (서열번호 87) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 링커는 (EAAAAK)n을 포함하고, 여기서 n은 적어도 1의 정수이다. 일부 구현예에서, n은 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 (또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)이다.
일부 구현예에서, 링커는 Whitlow 링커이다. 일부 구현예에서, 링커는 GSTSGSGKPGSGEGSTKG (서열번호 9)에 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 100%의 아미노산 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
H. 추가 변형 및 폴리펩타이드 향상
추가로, 본 개시내용의 폴리펩타이드는 화학적으로 변형될 수 있다. 폴리펩타이드의 글리코실화는 예를 들어 항원에 대한 폴리펩타이드의 친화성을 증가시키기 위해 폴리펩타이드 서열 내의 글리코실화의 하나 이상의 부위를 변형함으로써 변경될 수 있다(미국 특허 제5,714,350호 및 제6,350,861호).
본 개시내용의 폴리펩타이드의 영역 또는 단편은 서열번호 1-89 중 임의의 것에 대해 (적어도 또는 최대) 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200개 이상의 아미노산 치환, 인접 아미노산 부가, 또는 인접 아미노산 결실을 갖는 아미노산 서열을 가질 수 있는 것으로 고려된다. 대안적으로, 본 개시내용의 폴리펩타이드의 영역 또는 단편은 서열번호 1-89 중 임의의 것과 (적어도 또는 최대) 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 동일한 아미노산 서열을 포함하거나 이로 구성된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 더욱이, 일부 구현예에서, 영역 또는 단편은 서열번호 1-89 중 임의의 것에서 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499 또는 500 위치(여기서 1 위치는 서열의 N-말단에 있음)에서 시작하는 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500개 또는 그 이상의 인접 아미노산의 아미노산 영역을 포함한다. 본 개시내용의 폴리펩타이드는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 50개 또는 그 이상의 변이체 아미노산을 포함할 수 있거나, 서열번호 1-89 중 어느 하나의 적어도 또는 최대 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 300, 400, 500, 550, 600개 또는 그 이상(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 인접 아미노산과 적어도 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 유사하거나 동일하거나 상동일 수 있다.
본 개시내용의 폴리펩타이드는 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614 또는 615개의 치환(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)을 포함할 수 있다.
치환은 서열번호 1-89 중 하나의 아미노산 위치 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576, 577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592, 593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608, 609, 610, 611, 612, 613, 614, 또는 650(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)에 있을 수 있다.
본원에 기재된 폴리펩타이드는 적어도, 최대, 또는 정확히 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 300, 400, 500, 550, 1000개 또는 그 이상의 아미노산(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 고정된 길이일 수 있다.
치환 변이체는 일반적으로 단백질 내의 하나 이상의 부위에서 하나의 아미노산을 다른 것으로 교환하는 것을 포함하고, 다른 기능 또는 특성의 손실이 있거나 또는 없는 상태로, 폴리펩타이드의 하나 이상의 특성을 조절하도록 설계될 수 있다. 치환은 보존적일 수 있는데, 즉, 하나의 아미노산이 유사한 모양과 전하를 갖는 아미노산으로 대체된다. 보존적 치환은 당업계에 잘 알려져 있으며, 예를 들어, 알라닌에서 세린으로; 아르기닌에서 리신으로; 아스파라긴에서 글루타민 또는 히스티딘으로; 아스파테이트에서 글루타메이트로; 시스테인에서 세린으로; 글루타민에서 아스파라긴으로; 글루타메이트에서 아스파르테이트로; 글리신에서 프롤린으로; 히스티딘에서 아스파라긴 또는 글루타민으로; 이소류신에서 류신 또는 발린으로; 류신에서 발린 또는 이소류신으로; 리신에서 아르기닌으로; 메티오닌에서 류신 또는 이소류신으로; 페닐알라닌에서 티로신, 류신 또는 메티오닌으로; 세린에서 트레오닌으로; 트레오닌에서 세린으로; 트립토판에서 티로신으로; 티로신에서 트립토판 또는 페닐알라닌으로; 및 발린에서 이소류신 또는 류신으로의 교체를 포함한다. 대안적으로, 치환은 폴리펩타이드의 기능 또는 활성이 영향을 받도록 비보존적일 수 있다. 비보존적 교체는 일반적으로 극성 또는 전하를 띤 아미노산을 비극성 또는 전하를 띠지 않는 아미노산으로 또는 그 반대로와 같이 화학적으로 유사하지 않은 것으로 잔기를 치환하는 것을 포함한다.
단백질은 재조합되거나 시험관 내에서 합성될 수 있다. 대안적으로, 비재조합 또는 재조합 단백질은 박테리아로부터 단리될 수 있다. 이러한 변이체를 함유하는 박테리아가 조성물 및 방법에서 구현될 수 있음이 또한 고려된다. 따라서 단백질을 단리할 필요가 없다.
용어 “기능적으로 등가인 코돈(functionally equivalent codon)”은 아르기닌 또는 세린에 대한 6개의 코돈과 같이 동일한 아미노산을 암호화하는 코돈을 지칭하기 위해 본원에서 사용되며, 또한 생물학적으로 등가인 아미노산을 암호화하는 코돈을 지칭한다.
또한 아미노산 및 핵산 서열은 각각 추가 N- 또는 C-말단 아미노산, 또는 5’ 또는 3’ 서열과 같은 추가 잔기를 포함할 수 있고, 상기 서열이 단백질 발현이 관련된 생물학적 단백질 활성의 유지를 포함하여 상기 제시된 기준을 충족하는 한, 여전히 본질적으로 본원에 개시된 서열 중 하나에 제시된 바와 같을 수 있음이 이해될 것이다. 말단 서열의 추가는 특히, 예를 들어 코딩 영역의 5’ 또는 3’ 부분 중 하나에 인접하는 다양한 비-코딩 서열을 포함할 수 있는 핵산 서열에 적용된다.
다른 구현예에서, 폴리펩타이드의 기능의 변경은 하나 이상의 치환을 도입함으로써 의도된다. 예를 들어, 특정 아미노산은 상호작용 성분의 상호작용 결합 능력을 변경하기 위한 의도로 단백질 구조의 다른 아미노산으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 단백질 상호작용 도메인, 핵산 상호작용 도메인, 및 촉매 부위와 같은 구조는 이러한 기능을 변경하기 위해 치환된 아미노산을 가질 수 있다. 단백질의 생물학적 기능적 활성을 정의하는 것은 단백질의 상호작용 능력과 성질이기 때문에, 단백질 서열과 그 기본 DNA 코딩 서열에서 특정 아미노산 치환이 이루어질 수 있지만 그럼에도 불구하고 상이한 특성을 가진 단백질을 생성할 수 있다. 따라서 본 발명자들은 생물학적 유용성 또는 활성의 상당한 변경이 있도록 유전자의 DNA 서열에 다양한 변경이 이루어질 수 있음을 고려한다.
이러한 변경을 수행할 때 아미노산의 소수성 지표를 고려할 수 있다. 단백질에 상호작용적 생물학적 기능을 부여하는 데 있어서 소수성 아미노산 지표의 중요성은 일반적으로 당업계에서 이해된다(Kyte and Doolittle, 1982). 아미노산의 상대적인 소수성 특성은 생성된 단백질의 2차 구조에 기여하고, 이는 결국 단백질과 다른 분자, 예를 들어 효소, 기질(substrate), 수용체, DNA, 항체, 항원 등과의 상호작용을 정의한다는 것이 인정된다.
유사 아미노산의 치환은 친수성에 기초하여 효과적으로 이루어질 수 있음이 또한 당업계에서 이해된다. 본원에 참조로 포함된 미국 특허 제4,554,101호는 인접 아미노산의 친수성에 의해 좌우되는 단백질의 최대 로컬 평균 친수성이 단백질의 생물학적 특성과 상관관계가 있다고 기술하고 있다. 아미노산은 유사한 친수성 값을 갖는 다른 아미노산으로 치환될 수 있고 여전히 생물학적으로 등가이고 면역학적으로 등가인 단백질을 생성할 수 있는 것으로 이해된다.
위에서 약술한 바와 같이, 아미노산 치환은 일반적으로 아미노산 측쇄 치환기의 상대적 유사성, 예를 들어 소수성, 친수성, 전하, 크기 등을 기반으로 한다. 전술한 다양한 특성을 고려한 예시적인 치환은 잘 알려져 있으며 아르기닌 및 리신; 글루타메이트 및 아스파르테이트; 세린 및 트레오닌; 글루타민 및 아스파라긴; 및 발린, 류신 및 이소류신을 포함한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 단백질의 전부 또는 일부는 또한 통상적인 기술에 따라 용액 내 또는 고체 지지체 상에서 합성될 수 있다. 다양한 자동 합성기가 시판되고 있으며 공지된 프로토콜에 따라 사용할 수 있다. 예를 들어 각각 본원에 참조로 포함된 문헌[Stewart and Young, (1984); Tam et al., (1983); Merrifield, (1986); 및 Barany and Merrifield (1979)]을 참조 한다. 대안적으로, 펩타이드 또는 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 발현 벡터에 삽입되고, 적절한 숙주 세포로 형질전환되거나 형질주입되고, 발현에 적합한 조건 하에 배양되는 재조합 DNA 기술이 사용될 수 있다.
한 구현예는 단백질의 생산 및/또는 제시를 위한 미생물을 비롯한 세포로의 유전자 전달의 사용을 포함한다. 관심 단백질에 대한 유전자는 적절한 숙주 세포로 전달된 후 적절한 조건 하에서 세포 배양이 이루어질 수 있다. 사실상 모든 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산이 사용될 수 있다. 재조합 발현 벡터의 생성, 및 이에 포함된 요소들이 본원에서 논의된다. 대안적으로, 생산될 단백질은 단백질 생산에 사용되는 세포에 의해 정상적으로 합성되는 내인성 단백질일 수 있다.
Ⅲ. 세포
특정 구현예는 본 개시내용의 폴리펩타이드 또는 핵산을 포함하는 세포에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 세포는 면역 세포이다. 일부 구현예에서, 세포는 T 세포이다. "T 세포"(또한 "T-세포")는 도움 T 세포, 불변 자연 살해 T(iNKT) 세포, 세포독성 T 세포 및 조절 T 세포(Treg) 감마-델타 T 세포를 포함하지만 이에 제한되지 않는 CD3을 발현하는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다. T 세포는 CD4+ 또는 CD8+ T 세포를 의미할 수 있다. T 세포는 CD62L이 농축된 T 세포를 의미할 수 있다. 면역 세포는 자연 살해(NK) 세포, B 세포 또는 면역계의 임의의 다른 세포일 수 있다.
적합한 포유동물 세포는 1차 세포 및 불멸화 세포주를 포함한다. 적합한 포유동물 세포주는 인간 세포주, 비인간 영장류 세포주, 설치류(예를 들어, 마우스, 래트) 세포주 등을 포함한다. 적합한 포유동물 세포주는 HeLa 세포(예: American Type Culture Collection(ATCC) No. CCL-2), CHO 세포(예: ATCC No. CRL9618, CCL61, CRL9096), 인간 배아 신장(HEK) 293 세포(예: ATCC No. CRL-1573), Vero 세포, NIH 3T3 세포(예: ATCC No. CRL-1658), Huh-7 세포, BHK 세포(예: ATCC No. CCL10), PC12 세포 (ATCC No. CRL1721), COS 세포, COS-7 세포(ATCC No. CRL1651), RATI 세포, 마우스 L 세포(ATCC No. CCLI.3), HLHepG2 세포, Hut-78, Jurkat, HL-60, NK 세포주(예를 들어, NKL, NK92, 및 YTS) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 경우에, 세포는 불멸화 세포주가 아니라 대신 개체로부터 수득된 세포(예: 1차 세포)이다. 예를 들어, 일부 경우에, 세포는 개체로부터 수득된 면역 세포이다. 예를 들어, 세포는 개체로부터 수득된 T 림프구이다. 다른 예를 들어, 세포는 개체로부터 수득된 세포독성 세포이다. 또 다른 예로서, 세포는 줄기 세포(예를 들어, 말초 혈액 줄기 세포) 또는 개체로부터 수득된 전구 세포이다.
본 개시내용의 세포는 하나 이상의 치료용 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 하나 이상의 CAR 폴리펩타이드를 포함하는 세포가 개시된다. 일부 구현예에서, 세포는 종양 항원 결합 도메인을 포함하는 CAR 폴리펩타이드를 포함한다. 일부 구현예에서, 세포는 TYRP-1 결합 도메인을 포함하는 CAR 폴리펩타이드를 포함한다. CAR 폴리펩타이드를 포함하는 세포는 특정 구현예에서 하나 이상의 추가 치료 폴리펩타이드 및/또는 폴리뉴클레오타이드를 추가로 포함할 수 있다. 본 개시내용의 치료용 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 세포는 일부 구현예에서 치료 세포의 효능 또는 안전성을 개선시키는 하나 이상의 추가의 유전적 변형 (예를 들어, 유전적 돌연변이, 유전자 결실, 유전자 추가 등)을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 유전적 변형의 특정 비제한적 예는 Puig-Saus and Ribas. Gene editing: towards the third generation of adoptive T cell transfer therapies. Immuno-Oncology Technology. 2019 June 13; 1:19-26에 설명되어 있으며, 전체가 본원에서 참조로 포함된다.
Ⅳ. 게놈 DNA 변형 방법
특정 구현예에서, 게놈 DNA는 추가 돌연변이, 삽입 또는 결실을 포함하거나 본 발명의 특정 분자 구조체를 통합하여 구조체가 게놈 DNA로부터 발현되도록 변형된다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 세포의 게놈 DNA 내로 통합된다. 일부 구현예에서, 핵산은 렌티바이러스 또는 레트로바이러스 형질도입에 의한 유전자 전달과 같은 바이러스 형질도입을 통해 세포에 통합된다. 일부 구현예에서, 게놈 DNA는 레트로바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터, 또는 아데노-연관 바이러스 벡터를 통해 숙주 세포의 게놈 내로 본 개시내용의 폴리펩타이드(예를 들어, CAR)를 암호화하는 핵산의 통합에 의해 변형된다.
일부 구현예에서, 통합은 표적 통합이다. 일부 구현예에서, 표적화된 통합은 부위 특이적 재조합효소 및/또는 표적화 엔도뉴클레아제와 같은 DNA 소화제/폴리뉴클레오타이드 변형 효소의 사용을 통해 달성된다. 용어 "DNA 소화제"는 핵산의 뉴클레오타이드 서브유닛 사이의 결합(즉, 포스포디에스테르 결합)을 절단할 수 있는 작용제를 의미한다. 하나의 특정 표적은 TRAC(T 세포 수용체 알파 불변) 유전자좌이다. 예를 들어, 세포는 먼저 TRAC(T 세포 수용체 알파 불변) 유전자좌를 표적으로 하는 단일 가이드 RNA(sgRNA)와 복합된 Cas9 단백질로 구성된 리보핵단백질(RNP) 복합체로 전기천공될 것이다. 전기천공 15분 후, 세포는 CAR을 암호화하는 상동성 지정 복구(HDR) 주형을 운반하는 AAV6으로 처리될 것이다. 다른 예에서, 이중 가닥 또는 단일 가닥 DNA는 HDR 주형을 포함하고 RNP 복합체와 함께 전기천공을 통해 세포 내로 도입된다.
따라서, 일 관점에서, 본 개시는 표적화된 통합을 포함한다. 이를 달성하는 한 가지 방법은 부위-특이적 재조합효소 및/또는 표적화 엔도뉴클레아제와 같은 하나 이상의 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 대한 하나 이상의 인식 서열을 포함하는 외인성 핵산 서열(즉, 랜딩 패드)을 사용하는 것이다. 부위-특이적 재조합효소는 당업계에 잘 알려져 있으며 일반적으로 인버타제, 레졸바제 또는 인테그라제로 지칭될 수 있다. 부위-특이적 재조합효소의 비제한적 예는 람다 인테그라제, Cre 재조합효소, FLP 재조합효소, 감마-델타 레졸바제, Tn3 리졸바제, ΦC31 인테그라제, Bxb1-인테그라제, 및 R4 인테그라제를 포함할 수 있다. 부위-특이적 재조합효소는 특정 인식 서열(또는 인식 부위) 또는 이의 변이체를 인식하며, 이들 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Cre 재조합효소는 LoxP 부위를 인식하고 FLP 재조합효소는 FRT 부위를 인식한다.
고려되는 표적화 엔도뉴클레아제는 아연 핑거 뉴클레아제(ZFN), 메가뉴클레아제, 전사 활성화제-유사 효과기 뉴클레아제(TALEN), CRISPR/Cas-유사 엔도뉴클레아제, I-Tevl 뉴클레아제 또는 관련 단량체 하이브리드, 또는 인공 표적화된 DNA 이중 가닥 절단 유도제를 포함한다. 예시적인 표적화 엔도뉴클레아제는 하기에 추가로 설명된다. 예를 들어, 전형적으로, 징크 핑거 뉴클레아제는 DNA 결합 도메인(즉, 징크 핑거) 및 절단 도메인(즉, 뉴클레아제)을 포함하며, 이들 둘 모두는 하기에 기재되어 있다. 또한 폴리뉴클레오타이드 변형 효소의 정의에는 DNA 결합 도메인 및 뉴클레아제를 포함할 수 있는 것과 같이 당업자에게 공지된 임의의 다른 유용한 융합 단백질이 포함된다.
랜딩 패드 서열은 부위-특이적 재조합효소 및/또는 표적화 엔도뉴클레아제와 같은 특정 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 의해 선택적으로 결합 및 변형되는 적어도 하나의 인식 서열을 포함하는 뉴클레오타이드 서열이다. 일반적으로, 랜딩 패드 서열의 인식 서열(들)은 변형될 세포의 게놈에 내인적으로 존재하지 않는다. 예를 들어, 변형될 세포가 CHO 세포인 경우 랜딩 패드 서열의 인식 서열은 내인성 CHO 게놈에 존재하지 않는다. 표적화된 세포의 게놈 내에 내인적으로 존재하지 않는 고효율 뉴클레오타이드 변형 효소에 대한 인식 서열을 선택함으로써 표적화된 통합 속도를 개선할 수 있다. 내생적으로 존재하지 않는 인식 서열의 선택은 또한 잠재적인 표적외 통합을 감소시킨다. 다른 관점에서, 변형될 세포에서 고유한 인식 서열의 사용이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 다중 인식 서열이 랜딩 패드 서열에 사용되는 경우, 하나 이상은 외인성일 수 있고 하나 이상은 천연일 수 있다.
당업자는 부위-특이적 재조합 및/또는 표적화 엔도뉴클레아제에 의해 결합 및 절단된 서열을 쉽게 결정할 수 있다.
다중 인식 서열이 단일 랜딩 패드에 존재할 수 있어 랜딩 패드가 2개 이상의 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 의해 순차적으로 표적화되어 2개 이상의 고유한 핵산(무엇보다도 수용체 유전자 및/또는 유도성 리포터 포함)이 삽입될 수 있다. 대안적으로, 랜딩 패드에 다중 인식 서열이 존재하면 동일한 핵산의 다중 사본이 랜딩 패드에 삽입될 수 있다. 2개의 핵산이 단일 랜딩 패드를 표적으로 하는 경우, 랜딩 패드는 제1 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 대한 제1 인식 서열(예: 제1 ZFN 쌍), 및 제2 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 대한 제2 인식 서열(예: 제2 ZFN 쌍)을 포함한다. 대안적으로, 또는 추가적으로, 하나 이상의 인식 서열을 포함하는 개별 랜딩 패드는 다수의 위치에 통합될 수 있다. 증가된 단백질 발현은 페이로드의 다중 사본으로 형질전환된 세포에서 관찰될 수 있다. 대안적으로, 상이한 발현 카세트를 포함하는 다수의 고유한 핵산 서열이 동일하거나 상이한 랜딩 패드에 삽입될 때 다수의 유전자 생성물이 동시에 발현될 수 있다. 핵산의 수 및 유형에 관계없이, 표적화 엔도뉴클레아제가 ZFN인 경우, 예시적인 ZFN 쌍은 인식 서열을 수반하는 hSIRT, hRSK4, 및 hAAVS1을 포함한다.
일반적으로 말해서, 표적화된 통합을 용이하게 하는 데 사용되는 랜딩 패드는 적어도 하나의 인식 서열을 포함할 수 있다. 예를 들어, 착지 패드는 적어도 하나, 적어도 2개, 적어도 3개, 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개 또는 그 이상의 인식 서열을 포함할 수 있다. 하나 이상의 인식 서열을 포함하는 구현예에서, 인식 서열은 서로 고유할 수 있거나(즉, 상이한 폴리뉴클레오타이드 변형 효소에 의해 인식됨), 동일한 반복 서열, 또는 반복 및 고유 서열의 조합일 수 있다.
당업자는 랜딩 패드로 사용되는 외인성 핵산이 인식 서열(들) 외에 다른 서열도 포함할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 항생제 내성 유전자, 대사 선택 마커, 또는 형광 단백질과 같은 본원에 기재된 바와 같은 선택가능하거나 선별가능한 유전자를 암호화하는 하나 이상의 서열을 포함하는 것이 편리할 수 있다. 전사 조절 및 제어 요소(즉, 프로모터, 부분 프로모터, 프로모터 트랩, 시작 코돈, 인핸서, 인트론, 절연체 및 기타 발현 요소)와 같은 다른 보충 서열의 사용도 존재할 수 있다.
적절한 인식 서열(들)의 선택에 더하여, 높은 절단 효율을 갖는 표적화 엔도뉴클레아제의 선택은 또한 랜딩 패드(들)의 표적화된 통합 속도를 향상시킨다. 표적 엔도뉴클레아제의 절단 효율은 예를 들어 PCR 앰플리콘에서 CEL-1 분석 또는 삽입/결실(Indel)의 직접 시퀀싱과 같은 분석을 사용하는 것을 포함하는 당업계에 잘 알려진 방법을 사용하여 결정할 수 있다.
본 명세서에 개시된 방법 및 세포에 사용되는 표적화 엔도뉴클레아제의 유형은 다양할 수 있고 변할 것이다. 표적화 엔도뉴클레아제는 자연 발생 단백질 또는 조작된 단백질일 수 있다. 표적화 엔도뉴클레아제의 한 예는 징크-핑거 뉴클레아제이며, 이는 아래에서 더 자세히 논의된다.
사용될 수 있는 표적화 엔도뉴클레아제의 또 다른 예는 진핵 세포의 핵 내로 엔도뉴클레아제의 진입을 허용하는 적어도 하나의 핵 국소화 신호를 포함하는 RNA-가이드 엔도뉴클레아제이다. RNA-가이드 엔도뉴클레아제는 또한 하나 이상의 뉴클레아제 도메인 및 가이드 RNA와 상호작용하는 하나 이상의 도메인을 포함한다. RNA-가이드 엔도뉴클레아제는 RNA-가이드 엔도뉴클레아제가 특정 염색체 서열을 절단하도록 가이드 RNA에 의해 특정 염색체 서열에 지시된다. 가이드 RNA가 표적 절단에 대한 특이성을 제공하기 때문에, RNA-가이드 엔도뉴클레아제의 엔도뉴클레아제는 보편적이고 상이한 타겟 염색체 서열을 절단하기 위해 상이한 가이드 RNA와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 RNA-가이드 엔도뉴클레아제 단백질이 아래에서 더 상세히 논의된다. 예를 들어, RNA-가이드 엔도뉴클레아제는 CRISPR/Cas 단백질 또는 CRISPR/Cas-유사 융합 단백질, 클러스터링된 규칙적으로 산재된 짧은 회문 반복(CRISPR)/CRISPR-연관(Cas) 시스템으로부터 유래된 RNA-가이드 엔도뉴클레아제일 수 있다.
표적화 엔도뉴클레아제는 또한 메가뉴클레아제일 수 있다. 메가뉴클레아제는 큰 인식 부위를 특징으로 하는 엔도데옥시리보뉴클레아제, 즉 인식 부위는 일반적으로 약 12개 염기쌍 내지 약 40개 염기쌍 범위이다. 이 요구 사항의 결과로 인식 부위는 일반적으로 주어진 게놈에서 한 번만 발생한다. 메가뉴클레아제 중 "LAGLIDADG"라는 호밍 엔도뉴클레아제 계열은 게놈 및 게놈 공학 연구에 유용한 도구가 되었다. 메가뉴클레아제는 당업자에게 잘 알려진 기술을 사용하여 그들의 인식 서열을 변형함으로써 특정 염색체 서열에 표적화될 수 있다. 예를 들어, Epinat et al., 2003, Nuc. Acid Res., 31(11):2952-62 and Stoddard, 2005, Quarterly Review of Biophysics, pp. 1-47. 참조.
사용될 수 있는 표적화 엔도뉴클레아제의 또 다른 예는 전사 활성제-유사 효과기(TALE) 뉴클레아제이다. TALE은 새로운 DNA 표적에 결합하도록 쉽게 조작될 수 있는 식물 병원체 Xanthomonas의 전사 인자이다. TALE 또는 이의 절단된 버전은 FokI와 같은 엔도뉴클레아제의 촉매 도메인에 연결되어 TALE 뉴클레아제 또는 TALEN이라고 하는 표적화 엔도뉴클레아제를 생성할 수 있다. 예를 들어, Sanjana et al., 2012, Nature Protocols 7(1):171-192; Bogdanove A J, Voytas D F., 2011, Science, 333(6051):1843-6; Bradley P, Bogdanove A J, Stoddard B L., 2013, Curr Opin Struct Biol., 23(1):93-9. 참조.
또 다른 예시적인 표적화 엔도뉴클레아제는 부위-특이적 뉴클레아제이다. 특히, 부위 특이적 뉴클레아제는 그 인식 서열이 게놈에서 거의 발생하지 않는 "희귀 절단(rare-cutter)" 엔도뉴클레아제일 수 있다. 바람직하게는, 부위 특이적 뉴클레아제의 인식 서열은 게놈에서 한 번만 발생한다. 대안적으로, 표적화 뉴클레아제는 인공 표적화된 DNA 이중 가닥 파손 유도제일 수 있다.
일부 구현예에서, 통합 목표는 인테그라제를 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들어, phiC31 인테그라제는 박테리오파지 phiC31의 게놈 내에 암호화된 서열 특이적 재조합효소이다. phiC31 통합효소는 부착 부위(att)라고 하는 2개의 34개 염기쌍 서열 사이의 재조합을 매개하는데, 하나는 파지에서, 다른 하나는 박테리아 숙주에서 발견된다. 이 세린 인테그라제는 포유류 세포를 포함한 다양한 세포 유형에서 효율적으로 기능하는 것으로 나타났다. phiC31 인테그라제가 존재하는 경우 attB-함유 공여자 플라스미드는 천연 attP 부위와 서열 유사성을 갖는 부위(유사-attP 부위라고 함)에서의 재조합을 통해 표적 게놈으로 단방향 통합될 수 있다. phiC31 인테그라제는 모든 크기의 플라스미드를 단일 사본으로 통합할 수 있으며 보조 인자가 필요하지 않다. 통합된 전이유전자는 안정적으로 발현되고 유전된다.
일 구현예에서, 본 개시내용의 폴리뉴클레오타이드의 게놈 통합은 트랜스포사제의 사용을 통해 달성된다. 예를 들어, 척추 동물의 염색체에 정확하게 정의된 DNA 서열을 도입하도록 설계된 합성 DNA 트랜스포존(예: "Sleeping Beauty" 트랜스포존 시스템)을 사용할 수 있다. Sleeping Beauty 트랜스포존 시스템은 Sleeping Beauty(SB) 트랜스포사제와 특정 DNA 서열을 척추동물의 게놈에 삽입하도록 설계된 트랜스포존으로 구성된다. DNA 트랜스포존은 간단한 잘라내기 및 붙여넣기 방식으로 한 DNA 부위에서 다른 부위로 이동한다. 전위는 정의된 DNA 세그먼트가 한 DNA 분자에서 절단되어 동일하거나 다른 DNA 분자 또는 게놈의 다른 부위로 이동하는 정확한 과정이다.
다른 모든 Tc1/mariner-type 트랜스포사제와 마찬가지로 AB 트랜스포사제는 수용 DNA 서열의 TA 디뉴클레오타이드(dinucleotide) 염기쌍에 트랜스포존을 삽입한다. 삽입 부위는 동일한 DNA 분자 또는 다른 DNA 분자(또는 염색체)의 다른 곳에 있을 수 있다. 인간을 포함한 포유류 게놈에는 약 2억 개의 TA 부위가 있다. TA 삽입 부위는 트랜스포존 통합 과정에서 복제된다. TA 시퀀스의 이러한 복제는 전위의 특징이며 일부 실험에서 메커니즘을 확인하는 데 사용된다. 트랜스포사제는 트랜스포존 내에서 암호화될 수 있거나 트랜스포사제는 다른 소스에 의해 공급될 수 있으며, 이 경우 트랜스포존은 비자율적인(non-autonomous) 요소가 된다. 비자율적 트랜스포존은 삽입 후 독립적으로 계속해서 절제 및 재삽입을 할 수 없기 때문에 유전적 도구로 가장 유용하다. 트랜스포사제 유전자가 포함되어 있어도 유전자가 기능하지 않고 트랜스포존을 동원할 수 있는 트랜스포사제를 생성할 수 없기 때문에, 인간 게놈 및 기타 포유동물 게놈에서 확인된 모든 DNA 트랜스포존은 비자율적이다.
Ⅴ. 방법
본 개시내용의 관점은 피부암과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 흑색종을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 개시되어 있다. 일부 구현예에서, TYRP-1+ 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다. 추가 구현예에서, 본원에 기재된 치료적 수용체(예를 들어, CAR)는 면역 반응을 자극하기 위해 사용될 수 있다. 면역 반응 자극은 시험관내, 생체내 또는 생체외에서 수행될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 치료적 수용체는 재발을 예방하기 위한 것이다. 상기 방법은 일반적으로 본 개시내용의 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 발현 벡터, 또는 DNA, RNA(예를 들어, 시험관내 전사된 RNA), 또는 아데노-연관 바이러스(AAV)로 포유동물 세포를 유전적으로 변형시키거나 세포에 폴리펩타이드를 직접 전달하는 단계를 포함한다. 세포는 면역 세포(예를 들어, T 림프구 또는 NK 세포), 줄기 세포, 전구 세포 등일 수 있다. 일부 구현예에서, 세포는 본원에 기재된 세포이다.
일부 구현예에서, 유전자 변형은 생체 외에서 수행된다. 예를 들어, T 림프구, 줄기 세포, 또는 NK 세포(또는 본원에 기재된 세포)는 개체로부터 수득되고; 개체로부터 수득된 세포는 본 개시내용의 폴리펩타이드를 발현하도록 유전적으로 변형된다. 일부 경우에, 유전자 변형 세포는 생체 외에서 활성화된다. 다른 경우에, 유전자 변형 세포가 개인(예: 세포를 수득한 개체)에게 도입되고; 유전자 변형 세포는 생체 내에서 활성화된다.
일부 구현예에서, 방법은 암의 치료를 위한 본원에 기재된 세포 또는 펩타이드의 투여 또는 암에 걸린 사람에게의 투여에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 암은 TYRP-1+ 암이다. 일부 구현예에서, 암은 피부암이다. 일부 구현예에서, 암은 흑색종이다. 일부 구현예에서, 흑색종은 표재성 확산 흑색종, 모듈형 흑색종, 견봉-흑색종 흑색종, 흑색점 악성 흑색종, 흑색종 흑색종, 조직형성 흑색종, 안구 흑색종, 점막 흑색종 또는 전이성 흑색종이다. 추가 구현예에서, 본 명세서에서 논의된 암에 대한 치료는 광선각화증(AK)과 같은 전암(precancer)에 적용될 수 있다. 다른 구현예에서, 암은 피부의 편평 세포 암종일 수 있다. 추가 구현예에서, 환자는 이전에 흑색종 또는 전암성 흑색종을 갖고/있거나 흑색종의 위험이 있다.
Ⅵ. 추가 요법
A. 면역 요법
일부 구현예에서, 방법은 암 면역 요법의 투여를 포함한다. 암 면역 요법(때때로 면역 종양학, 약칭 IO라고도 함)은 암을 치료하기 위해 면역 체계를 사용하는 것이다. 면역 요법은 능동, 수동 또는 하이브리드(능동 및 수동)로 분류할 수 있다. 이러한 접근 방식은 암세포가 종종 표면에 종양 관련 항원(TAA)으로 알려진 면역 체계에 의해 감지될 수 있는 분자를 가지고 있다는 사실을 이용하고; 이들은 종종 단백질 또는 기타 거대분자(예: 탄수화물)이다. 능동 면역 요법은 TAA를 표적으로 하여 면역계가 종양 세포를 공격하도록 지시한다. 수동 면역 요법은 기존의 항종양 반응을 강화하고 단클론 항체, 림프구 및 사이토카인의 사용을 포함한다. 본 개시내용의 방법에 유용한 면역요법이 하기에 기재되어 있다.
1. 체크포인트 억제제 및 병용 치료
본 개시내용의 구현예는 면역 체크포인트 억제제(관문 억제제 요법으로도 지칭됨)의 투여를 포함할 수 있으며, 이는 하기에 추가로 설명된다. 체크포인트 억제제 요법은 하나의 세포 체크포인트 단백질만을 표적으로 하는 단일 요법일 수 있거나 또는 적어도 2개의 세포 체크포인트 단백질을 표적으로 하는 병용 요법일 수 있다. 예를 들어, 체크포인트 억제제 단독요법은 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 억제제 중 하나를 포함할 수 있거나 CTLA-4, B7-1 또는 B7-2 억제제 중 하나를 포함할 수 있다. 체크포인트 억제제 병용 요법은 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 억제제 중 하나를 포함할 수 있고, 병용하여 CTLA-4, B7-1 또는 B7-2 억제제 중 하나를 추가로 포함할 수 있다. 병용 요법에서 억제제의 병용은 동일한 조성일 필요는 없지만, 동시에, 실질적으로 동시에, 또는 두 억제제 모두의 주기적 투여를 포함하는 투여 요법으로 투여될 수 있으며, 여기서 기간은 본원에 설명된 기간일 수 있다.
a. PD-1, PD-L1 및 PD-L2 억제제
PD-1은 T 세포가 감염 또는 종양과 만나는 종양 미세 환경에서 작용할 수 있다. 활성화된 T 세포는 PD-1을 상향 조절하고 말초 조직에서 계속해서 PD-1을 발현한다. IFN-감마와 같은 사이토카인은 상피 세포 및 종양 세포에서 PD-L1의 발현을 유도한다. PD-L2는 대식세포와 수지상 세포에서 발현된다. PD-1의 주요 역할은 말초에서 이펙터 T 세포의 활성을 제한하고 면역 반응 동안 조직에 대한 과도한 손상을 방지하는 것이다. 본 개시내용의 억제제는 PD-1 및/또는 PD-L1 활성의 하나 이상의 기능을 차단할 수 있다.
"PD-1"의 대체 이름은 CD279 및 SLEB2를 포함한다. "PD-L1"의 대체 이름은 B7-H1, B7-4, CD274 및 B7-H를 포함한다.
"PD-L2"의 대체 이름은 B7-DC, Btdc 및 CD273를 포함한다. 일부 구현예에서, PD-1, PD-L1 및 PD-L2는 인간 PD-1, PD-L1 및 PD-L2이다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 PD-1이 리간드 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 관점에서, PD-1 리간드 결합 파트너는 PD-L1 및/또는 PD-L2이다. 다른 구현예에서, PD-L1 억제제는 PD-L1이 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 관점에서, PD-L1 결합 파트너는 PD-1 및/또는 B7-1이다. 다른 구현예에서, PD-L2 억제제는 PD-L2이 결합 파트너에 결합하는 것을 억제하는 분자이다. 특정 관점에서, PD-L2 결합 파트너는 PD-1이다. 억제제는 항체, 이의 항원 결합 단편, 이뮤노어드헤신, 융합 단백질, 또는 올리고펩타이드일 수 있다. 예시적인 항체는 미국 특허 제8,735,553호, 제8,354,509호 및 제8,008,449호에 기재되어 있으며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다. 본원에서 제공되는 방법 및 조성물에 사용하기 위한 다른 PD-1 억제제는 미국 특허 출원 번호 US2014/0294898, US2014/022021, 및 US2011/0008369(모두 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 것과 같이 당업계에 공지되어 있다.
일부 구현예에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체)이다. 일부 구현예에서, 항-PD-1 항체는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 및 피딜리주맙으로 구성된 군에서 선택된다. 일부 구현예에서, PD-1 억제제는 면역접착소(예를 들어, 불변 영역(예를 들어, 면역글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 면역접착소)이다. 일부 구현예에서, PD-L1 억제제는 AMP-224를 포함한다. MDX-1106-04, MDX-1106, ONO-4538, BMS-936558 및 OPDIVO®로도 알려진 니볼루맙은 WO2006/121168에 기재된 항-PD-1 항체이다. MK-3475, Merck 3475, 람브롤리주맙, KEYTRUDA® 및 SCH-900475로도 알려진 펨브롤리주맙은 WO2009/114335에 기재된 항-PD-1 항체이다. CT-011, hBAT 또는 hBAT-1로도 알려진 피딜리주맙은 WO2009/101611에 기술된 항-PD-1 항체이다. B7-DCIg로도 알려진 AMP-224는 WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재된 PD-L2-Fc 융합 가용성 수용체이다. 추가 PD-1 억제제는 MEDI0680(AMP-514라고도 함) 및 REGN2810을 포함한다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1 억제제, 예컨대 MEDI4736으로도 공지된 더발루맙, MPDL3280A로도 공지된 아테졸리주맙, MSB00010118C로도 공지된 아벨루맙, MDX-1105, BMS-936559 또는 이들의 조합이다. 특정 관점에서, 면역 체크포인트 억제제는 rHIgM12B7과 같은 PD-L2 억제제이다.
일부 구현예에서, 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 니볼루맙, 펨브롤리주맙 또는 피딜리주맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 PD-1, PD-L1, 또는 PD-L2 상의 동일한 에피토프와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다. 다른 구현예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 또는 99%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 가변 영역 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
b. CTLA-4, B7-1 및 B7-2 억제제
본원에서 제공되는 방법에서 표적화될 수 있는 또 다른 면역 체크포인트는 CD152로도 알려진 세포독성 T-림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)이다. 인간 CTLA-4의 완전한 cDNA 서열은 Genbank 수탁 번호 L15006을 가지고 있다. CTLA-4는 T 세포 표면에서 발견되며 항원 제시 세포 표면의 B7-1(CD80) 또는 B7-2(CD86)에 결합할 때 "오프" 스위치 역할을 한다. CTLA-4는 도움 T 세포의 표면에서 발현되고 억제 신호를 T 세포에 전달하는 면역글로불린 슈퍼패밀리의 멤버이다. CTLA-4는 T 세포 공동 자극 단백질인 CD28과 유사하며 두 분자 모두 항원 제시 세포의 B7-1 및 B7-2에 결합한다. CTLA-4는 억제 신호를 T 세포에 전달하는 반면 CD28은 자극 신호를 전달한다. 세포내 CTLA-4는 조절 T 세포에서도 발견되며 기능에 중요할 수 있다. T 세포 수용체와 CD28을 통한 T 세포 활성화는 B7 분자에 대한 억제 수용체인 CTLA-4의 발현을 증가시킨다. 본 개시내용의 억제제는 CTLA-4, B7-1 및/또는 B7-2 활성의 하나 이상의 기능을 차단할 수 있다. 일부 구현예에서, 억제제는 CTLA-4와 B7-1의 상호작용을 차단한다. 일부 구현예에서, 억제제는 CTLA-4와 B7-2의 상호작용을 차단한다.
일부 구현예에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA-4 항체(예를 들어, 인간 항체, 인간화 항체, 또는 키메라 항체), 그의 항원 결합 단편, 면역접착소, 융합 단백질 또는 올리고펩타이드다.
본 방법에 사용하기에 적합한 항-인간-CTLA-4 항체(또는 이로부터 유래된 VH 및/또는 VL 도메인)는 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 생성될 수 있다. 대안적으로, 당업계에서 인정된 항-CTLA-4 항체가 사용될 수 있다. 예를 들어, US 8,119,129, WO 01/14424, WO 98/42752; WO 00/37504(CP675,206, 트레멜리무맙으로도 알려짐; 이전에는 티실리무맙), 미국 특허 제6,207,156호; Hurwitz et al., 1998에 개시된 항-CTLA-4 항체는 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 전술한 각 간행물의 교시 내용은 참조로 본원에 포함된다. CTLA-4에 대한 결합에 대해 이러한 기술분야에서 인정된 항체와 경쟁하는 항체도 사용될 수 있다. 예를 들어, 인간화 CTLA-4 항체는 국제 특허 출원 WO2001/014424, WO2000/037504, 및 미국 특허 No. 8,017,114에 기술되어 있으며; 모두 본원에 참조로 포함된다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에서 체크포인트 억제제로서 유용한 추가의 항-CTLA-4 항체는 이필리무맙(10D1, MDX-010, MDX-101 및 Yervoy®로도 알려짐) 또는 이의 항원 결합 단편 및 변이체이다(예를 들어, WO0 1/14424 참조).
일부 구현예에서, 억제제는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙의 중쇄 및 경쇄 CDR 또는 VR을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 억제제는 트레멜리무맙 또는 이필리무맙의 VH 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인, 및 트레멜리무맙 또는 이필리무맙의 VL 영역의 CDR1, CDR2 및 CDR3 도메인을 포함한다. 다른 구현예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 PD-1, B7-1, 또는 B7-2 상의 동일한 에피토프와 결합하기 위해 경쟁하고/하거나 이에 결합한다. 다른 구현예에서, 항체는 상기 언급된 항체와 적어도 약 70, 75, 80, 85, 90, 95, 97, 또는 99%(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 가변 영역 아미노산 서열 동일성을 갖는다.
2. 공자극 분자의 억제
일부 구현예에서, 면역요법은 공자극 분자의 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 억제제는 B7-1(CD80), B7-2(CD86), CD28, ICOS, OX40(TNFRSF4), 4-1BB(CD137; TNFRSF9), CD40L(CD40LG), GITR(TNFRSF18) 및 이들의 조합의 억제제를 포함한다. 억제제는 억제 항체, 폴리펩타이드, 화합물 및 핵산을 포함한다.
3. 수지상 세포 요법
수지상 세포 요법은 수지상 세포가 림프구에 종양 항원을 제시하도록 하여 항종양 반응을 유발하고, 이는 림프구를 활성화하여 항원을 제시하는 다른 세포를 죽이도록 자극한다. 수지상 세포는 포유동물 면역계의 항원 제시 세포(APC)이다. 암 치료에서 암 항원 표적화를 돕는다. 수지상 세포를 기반으로 한 세포 암 치료의 한 예는 시풀류셀-T(sipuleucel-T)이다.
수지상 세포가 종양 항원을 제시하도록 유도하는 한 가지 방법은 자가 종양 용해물 또는 짧은 펩타이드(암 세포의 단백질 항원에 해당하는 단백질의 작은 부분)로 백신 접종하는 것이다. 이러한 펩타이드는 면역 및 항종양 반응을 증가시키기 위해 종종 보조제(고도의 면역원성 물질)와 함께 제공된다. 다른 보조제는 과립구 대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF)와 같은 수지상 세포를 유인 및/또는 활성화하는 단백질 또는 기타 화학 물질을 포함한다.
수지상 세포는 또한 종양 세포가 GM-CSF를 발현하도록 함으로써 생체내에서 활성화될 수 있다. 이것은 GM-CSF를 생산하도록 종양 세포를 유전적으로 조작하거나 GM-CSF를 발현하는 종양 용해성 바이러스로 종양 세포를 감염시켜 달성할 수 있다.
또 다른 전략은 환자의 혈액에서 수지상 세포를 제거하고 신체 외부에서 활성화하는 것이다. 수지상 세포는 단일 종양 특이적 펩타이드/단백질 또는 종양 세포 용해물(분해된 종양 세포의 용액)일 수 있는 종양 항원의 존재 하에 활성화된다. 이 세포(선택적 보조제 포함)는 주입되어 면역 반응을 유발한다.
수지상 세포 요법은 수지상 세포 표면의 수용체에 결합하는 항체의 사용을 포함한다. 항원은 항체에 추가될 수 있으며 수지상 세포가 성숙하도록 유도하고 종양에 대한 면역을 제공할 수 있다.
4. 사이토카인 요법
사이토카인은 종양 내에 존재하는 여러 유형의 세포에서 생성되는 단백질이다. 그들은 면역 반응을 조절할 수 있다. 종양은 종종 종양이 성장하고 면역 반응을 감소시키기 위해 그것들을 사용한다. 이러한 면역 조절 효과로 인해 면역 반응을 유발하는 약물로 사용될 수 있다. 일반적으로 사용되는 두 가지 사이토카인은 인터페론과 인터루킨이다.
인터페론은 면역 체계에 의해 생성된다. 그들은 일반적으로 항 바이러스 반응에 관여하지만 암에도 사용된다. 그들은 유형 I(IFNα 및 IFNβ), 유형 II(IFNγ) 및 유형 III(IFNλ)의 세 그룹으로 나뉜다.
인터루킨은 일련의 면역 체계 효과를 가지고 있다. IL-2는 예시적인 인터루킨 사이토카인 요법이다.
5. 입양 T 세포 요법
입양 T 세포 요법은 T 세포의 수혈(입양 세포 이식)에 의한 수동 면역의 한 형태이다. 그들은 혈액과 조직에서 발견되며 일반적으로 외래 병원체를 발견하면 활성화된다. 특히, T 세포의 표면 수용체가 표면 항원에 외부 단백질의 일부를 표시하는 세포를 만날 때 활성화된다. 이들은 감염된 세포 또는 항원 제시 세포(APC)일 수 있다. 그들은 정상 조직과 종양 조직에서 발견되며, 여기서 종양 침윤 림프구(TIL)로 알려져 있다. 이들은 종양 항원을 제시하는 수지상 세포와 같은 APC의 존재에 의해 활성화된다. 이들 세포가 종양을 공격할 수 있지만, 종양 내의 환경은 고도로 면역억제적이어서 면역 매개 종양 사멸을 예방한다.
종양 표적 T 세포를 생산하고 얻는 다양한 방법이 개발되었다. 종양 항원에 특이적인 T 세포는 종양 샘플(TIL)에서 제거하거나 혈액에서 여과할 수 있다. 후속 활성화 및 배양은 생체 외에서 수행되고 결과가 재주입된다. 종양 표적 T 세포는 유전자 요법을 통해 생성될 수 있다. 종양 표적 T 세포는 T 세포를 종양 항원에 노출시킴으로써 확장될 수 있다.
암 치료는 본원에 기재된 암 치료 중 임의의 것을 배제할 수 있는 것으로 고려된다. 또한, 본 개시내용의 구현예는 본원에 기재된 요법에 대해 이전에 치료를 받았거나, 현재 본원에 기재된 요법에 대해 치료를 받고 있거나, 본원에 기재된 요법에 대해 치료를 받지 않은 환자를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는 본원에 기술된 요법에 내성이 있는 것으로 결정된 환자이다. 일부 구현예에서, 환자는 본원에 기술된 요법에 민감성이 있는 것으로 결정된 환자이다.
B. 종양 용해 바이러스
일부 구현예에서, 추가 요법은 종양 용해성 바이러스를 포함한다. 종양용해성 바이러스는 암세포를 우선적으로 감염시켜 죽이는 바이러스이다. 감염된 암세포가 종양 용해에 의해 파괴됨에 따라 새로운 감염성 바이러스 입자 또는 비리온을 방출하여 남아 있는 종양을 파괴하는 데 도움을 준다. 종양 용해성 바이러스는 종양 세포를 직접 파괴할 뿐만 아니라 장기 면역 요법을 위해 숙주의 항종양 면역 반응을 자극하는 것으로 생각된다.
C. 다당류
일부 구현예에서, 추가 요법은 다당류를 포함한다. 버섯에서 발견되는 특정 화합물, 주로 다당류는 면역 체계를 상향 조절하고 항암 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 렌티난과 같은 베타 글루칸은 실험실 연구에서 대식세포, NK 세포, T 세포 및 면역계 사이토카인을 자극하는 것으로 나타났으며 면역 보조제로 임상 시험에서 조사되었다.
D. 신생항원
일부 구현예에서, 추가 요법은 신생항원 돌연변이의 표적화를 포함한다. 많은 종양이 돌연변이를 나타낸다. 이러한 돌연변이는 잠재적으로 T 세포 면역요법에 사용하기 위한 새로운 표적 항원(신생항원)을 생성한다. RNA 시퀀싱 데이터를 사용하여 확인된 바와 같이 암 병변에서 CD8+ T 세포의 존재는 돌연변이 부담이 높은 종양에서 더 높다. 자연 살해 세포 및 T 세포의 세포용해 활성과 관련된 전사체의 수준은 많은 인간 종양의 돌연변이 부하와 양의 상관관계가 있다.
E. 화학 요법
일부 구현예에서, 추가 요법은 화학요법을 포함한다. 화학요법제의 적합한 부류는 (a) 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드(예: 메클로레타민, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실), 에틸렌이민 및 메틸멜라민(예: 헥사메틸멜라민, 티오테파), 알킬설포네이트, 설포네이트 (예: 카르무스틴, 로무스틴, 클로로조티신, 스트렙토조신) 및 트리아진(예: 디카르바진), (b) 대사길항제, 예를 들어 엽산 유사체(예: 메토트렉세이트), 피리미딘 유사체(예: 5-플루오로우라실, 우라시타라빈), 아자시타라빈, 및 퓨린 유사체 및 관련 물질(예: 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 펜토스타틴), (c) 천연물, 예를 들어 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴, 빈크리스틴), 에피포도필로톡신(예: 에토포사이드, 테니포사이드), 항생제 , 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 및 미톡산트론), 효소(예: L-아스파라기나제) 및 생물학적 반응 조절제(예: 인터페론-α) 및 (d) 기타 제제, 예를 들어 백금 배위 착물(예: 시스플라틴, 카르보플라틴), 치환된 요소(예: 히드록시우레아), 메틸히디아진 유도체(예: 프로카바진) 및 부뇌피질 억제제(예: 탁솔 및 미토탄)를 포함한다. 일부 구현예에서, 시스플라틴은 특히 적합한 화학요법제이다.
시스플라틴은 예를 들어 전이성 고환 또는 난소 암종, 진행성 방광암, 두경부암, 자궁경부암, 폐암 또는 기타 종양과 같은 암을 치료하는 데 널리 사용되었다. 시스플라틴은 경구로 흡수되지 않으므로 예를 들어 정맥내, 피하, 종양내 또는 복강내 주사와 같은 다른 경로를 통해 전달되어야 한다. 시스플라틴은 단독으로 또는 다른 제제와 조합하여 사용될 수 있으며, 특정 구현예에서 고려되는 총 3개의 과정에 대해 3주마다 약 15 mg/m2내지 약 20 mg/m2를 포함하는 임상 적용에 사용되는 효과적인 용량이다. 일부 구현예에서, 치료용 폴리펩타이드를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드에 작동적으로 연결된 Egr-1 프로모터를 포함하는 구조체와 함께 세포 및/또는 대상체에 전달되는 시스플라틴의 양은 시스플라틴 단독을 사용할 때 전달될 양보다 적다.
다른 적합한 화학요법제는 항미세관제, 예를 들어 파클리탁셀("탁솔") 및 독소루비신 염산염("독소루비신")을 포함한다. 아데노바이러스 벡터를 통해 전달된 Egr-1 프로모터/TNFα 구조체와 독소루비신의 조합은 화학요법 및/또는 TNF-α에 대한 내성 극복에 효과적인 것으로 확인되었으며, 이는 구조체와 독소루비신의 병용 치료가 독소루비신 및 TNF-α 모두에 대한 내성을 극복함을 시사한다.
독소루비신은 잘 흡수되지 않으며 정맥내 투여하는 것이 바람직하다. 특정 구현예에서, 성인에 대한 적절한 정맥내 용량은 약 21일 간격으로 약 60mg/m2~약 75mg/m2 또는 약 3주 내지 약 4주 간격으로 반복되는 연속 2일 또는 3일 각각에 약 25mg/m2~약 30mg/m2 또는 일주일에 한 번 약 20 mg/m2를 포함한다. 고령자, 이전의 화학요법 또는 신생물성 골수 침범으로 인한 이전 골수 억제가 있는 경우, 또는 이 약물을 다른 골수 형성 억제제와 병용하는 경우 가장 낮은 용량을 사용해야 한다.
질소 머스타드는 본 개시내용의 방법에 유용한 또 다른 적합한 화학요법제이다. 질소 머스타드는 메클로레타민(HN2), 사이클로포스파미드 및/또는 이포스파미드, 멜팔란(L-사르콜리신) 및 클로람부실을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 사이클로포스파미드(CYTOXAN®)는 Mead Johnson으로부터 입수가능하고 NEOSTAR®는 Adria로부터 입수가능하다)는 또 다른 적합한 화학요법제이다. 성인에게 적합한 경구 투여량은 예를 들어 약 1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일을 포함하고, 정맥내 투여량은 예를 들어 초기에 약 2일 내지 약 5일에 걸쳐 약 40 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 또는 약 7일 내지 약 10일마다 약 10mg/kg 내지 약 15mg/kg 또는 주 2회 약 3 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 또는 약 1.5 mg/kg/일 내지 약 3 mg/kg/일의 분할 투여량을 포함한다. 위장에 대한 부작용 때문에 정맥 주사가 선호된다. 이 약물은 또한 때때로 근육내, 침윤 또는 체강 내로 투여된다.
추가의 적합한 화학요법제는 피리미딘 유사체, 예를 들어 시타라빈(시토신 아라비노사이드), 5-플루오로우라실(플루우라실; 5-FU) 및 플록수리딘(플루오로데-옥시우리딘; FudR)을 포함한다. 5-FU는 약 7.5 내지 약 1000 mg/m2 사이의 임의의 용량으로 대상체에게 투여될 수 있다. 또한, 5-FU 투여 일정은 다양한 기간 동안, 예를 들어 최대 6주 동안 또는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다.
젬시타빈 디포스페이트(GEMZAR®, Eli Lilly & Co., "젬시타빈"), 다른 적절한 화학요법제는 진행성 및 전이성 췌장암의 치료에 권장되며, 따라서 이러한 암에 대한 본 개시내용에서도 유용할 것이다.
환자에게 전달되는 화학요법제의 양은 가변적일 수 있다. 하나의 적합한 구현예에서, 화학요법제는 화학요법이 구조체와 함께 투여될 때 숙주에서 암의 정지 또는 퇴행을 야기하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학요법제는 화학요법제의 화학요법 유효량보다 2 내지 10,000배 적은 양으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 화학요법제는 화학요법제의 화학요법 유효량보다 약 20배, 약 500배, 또는 심지어 약 5000배 적은 양으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화학요법제는 유효 투여량의 결정뿐만 아니라 구조체와 병용하여 원하는 치료 활성에 대해 생체내에서 시험될 수 있다. 예를 들어, 그러한 화합물은 인간에서 테스트하기 전에 적합한 쥐, 생쥐, 닭, 소, 원숭이, 토끼 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 동물 모델 시스템에서 테스트할 수 있다. 시험관내 시험은 또한 실시예에 기술된 바와 같이 적절한 조합 및 투여량을 결정하는 데 사용될 수 있다.
F. 방사선 요법
일부 구현예에서, 추가 요법 또는 이전 요법은 전리 방사선과 같은 방사선을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "이온화 방사선"은 이온화(전자의 획득 또는 손실)를 생성하기에 충분한 에너지를 갖거나 핵 상호작용을 통해 충분한 에너지를 생성할 수 있는 입자 또는 광자를 포함하는 방사선을 의미한다. 예시적이고 바람직한 이온화 방사선은 x-방사선이다. 표적 조직 또는 세포에 x-방사선을 전달하는 수단은 당업계에 잘 알려져 있다.
일부 구현예에서, 전리방사선량은 20Gy를 초과하며, 1회 투여한다. 일부 구현예에서, 전리방사선량은 18Gy이며, 3회 투여한다. 일부 구현예에서, 전리방사선량은 적어도, 최대 또는 정확히 2, 4, 6, 8, 10, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 18, 19, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 또는 40 Gy(또는 그 안에서 유도가능한 범위)이다. 일부 구현예에서, 전리방사선은 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 투여된다. 1회 초과의 용량이 투여되는 경우, 투여량은 약 1, 4, 8, 12 또는 24시간 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 또는 16주, 또는 그 내에서 유도가능한 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, IR의 양은 IR의 총 용량으로 표시될 수 있으며, 그런 다음 분할된 용량으로 투여된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 총 용량은 각각 5Gy의 10분할된 용량으로 투여된 50Gy이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 50-90Gy이며 각각 2-3Gy의 20-60분할 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, IR의 총 용량은 적어도, 최대 또는 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 125, 130, 135, 140 또는 150(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)이다. 일부 구현예에서, 총 용량은 적어도, 최대 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45 또는 50 Gy(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 분할 용량으로 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도, 최대 또는 정확히 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40,41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 분할 용량(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)이 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 분할 용량이 1일 당 투여된다. 일부 구현예에서, 적어도, 최대, 또는 정확히 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 또는 30(또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위) 분할 용량이 1주 당 투여된다.
G. 수술
암에 걸린 사람의 약 60%는 예방, 진단 또는 병기, 치료 및 완화 수술을 포함하는 특정 유형의 수술을 받게 된다. 근치적 수술은 암 조직의 전체 또는 일부를 물리적으로 제거, 절제 및/또는 파괴하는 절제를 포함하며 본 구현예의 치료, 화학요법, 방사선 요법, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법 및/또는 대체 요법과 같은 다른 요법과 함께 사용될 수 있다. 종양 절제는 종양의 적어도 일부를 물리적으로 제거하는 것을 지칭한다. 수술에 의한 치료는 종양 절제 외에 레이저 수술, 냉동 수술, 전기 수술, 현미경으로 제어되는 수술(모스 수술)을 포함한다.
암세포, 조직 또는 종양의 일부 또는 전체를 절제하면 체내에 공동이 형성될 수 있다. 치료는 관류, 직접 주사 또는 추가 항암 요법과 함께 해당 부위의 국소 적용으로 달성할 수 있다. 이러한 치료는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일마다, 또는 1, 2, 3, 4 및 5주마다 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월마다 반복될 수 있다. 이러한 치료법도 다양한 복용량을 가질 수 있다.
H. 기타 제제
치료의 치료 효능을 개선하기 위해 다른 제제가 본 구현예의 특정 측면과 조합되어 사용될 수 있음이 고려된다. 이러한 추가 제제는 세포 표면 수용체 및 GAP 접합의 상향조절에 영향을 미치는 제제, 세포증식억제제 및 분화 제제, 세포 부착 억제제, 아폽토시스 유도제에 대한 과증식성 세포의 감수성을 증가시키는 제제, 또는 기타 생물학적 제제를 포함한다. GAP 접합의 수를 증가시킴으로써 세포간 신호전달의 증가는 이웃하는 과증식 세포 집단에 대한 항과증식 효과를 증가시킬 것이다. 다른 구현예에서, 세포증식억제제 또는 분화제는 치료의 항과증식성 효능을 개선하기 위해 본 구현예의 특정 측면과 조합하여 사용될 수 있다. 세포 부착의 억제제는 본 구현예의 효능을 개선하기 위해 고려된다. 세포 접착 억제제의 예는 초점 접착 키나제(FAK) 억제제 및 로바스타틴이다. 항체 c225와 같은 세포자멸사에 대한 과증식성 세포의 감수성을 증가시키는 다른 제제가 치료 효능을 개선하기 위해 본 구현예의 특정 측면과 조합되어 사용될 수 있다는 것이 추가로 고려된다.
Ⅶ. 약학 조성물
본 개시내용은 질병을 치료하고 이를 필요로 하는 대상체에서 면역 반응을 조절하는 방법을 포함한다. 본 개시내용은 면역 반응을 유도하거나 변형하기 위해 사용될 수 있는 약학 조성물의 형태일 수 있는 세포를 포함한다.
본 개시내용에 따른 조성물의 투여는 전형적으로 임의의 공통 경로를 통해 이루어질 것이다. 이것은 비경구, 정위, 피내, 피하, 경구, 경피, 근육내, 복강내, 복강내, 안와내, 이식, 흡입, 심실내, 비강내 또는 정맥내 주사를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 본 개시내용의 조성물(예를 들어, 치료적 수용체를 발현하는 세포를 포함하는 조성물)은 정맥내 주사를 통해 투여된다.
전형적으로, 본 개시내용의 조성물 및 요법은 투여 제형과 양립가능한 방식으로, 그리고 치료학적으로 유효하고 면역 변형이 되는 양으로 투여된다. 투여할 양은 치료할 대상체에 따라 다르다. 투여에 필요한 활성 성분의 정확한 양은 의사의 판단에 달려 있다.
적용 방식은 매우 다양할 수 있다. 세포 성분을 포함하는 약학 조성물의 투여를 위한 임의의 통상적인 방법이 적용가능하다. 약학 조성물의 투여량은 투여 경로에 따라 달라질 것이며 대상체의 크기 및 건강에 따라 달라질 것이다.
많은 경우에, 최대 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 또는 그 이상의 다중 투여가 바람직할 것이다. 투여는 2일 내지 12주 간격, 보다 일반적으로 1주 내지 2주 간격의 범위일 수 있다. 투여 과정은 동종반응성 면역 반응 및 T 세포 활성에 대한 분석이 뒤따를 수 있다.
문구 "약학적으로 허용 가능한(pharmaceutically acceptable)" 또는 "약리학적으로 허용 가능한(pharmacologically acceptable)"은 동물 또는 인간에게 투여될 때 유해한, 알레르기성 또는 기타 유해한 반응을 일으키지 않는 분자적 실체 및 조성물을 지칭한다. 본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고, 면역원성 및 치료 조성물에서의 그의 사용이 고려된다. 본 개시내용의 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 조성물이다.
본 개시내용의 조성물은 비경구 투여용으로 제제화될 수 있으며, 예를 들어 정맥내, 근육내, 피하 또는 심지어 복강내 경로를 통한 주사용으로 제제화될 수 있다. 전형적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로서 주사제로 제조될 수 있고 제제는 또한 유화될 수 있다.
주사용으로 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액; 참기름, 땅콩 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜을 포함하는 제형을 포함한다. 또한 제조 및 보관 조건에서 안정해야 하며 박테리아 및 곰팡이와 같은 미생물의 오염 작용에 대해 보존되어야 한다.
멸균 주사 용액은 활성 성분(즉, 본 개시내용의 세포)을 필요한 양의 적절한 용매에 필요에 따라 위에 열거된 다양한 기타 성분과 혼입시킨 후 여과 멸균함으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매질 및 위에 열거된 것들로부터 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균 활성 성분을 혼입함으로써 제조된다.
조성물의 유효량은 의도한 목표에 따라 결정된다. 용어 "단위 용량(unit dose)" 또는 "투여량(dosage)"은 대상체에서 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 그의 투여, 즉 적절한 경로와 관련하여 본원에서 논의된 원하는 반응을 생성하도록 계산된 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 치료 횟수와 단위 용량 모두에 따라 투여되는 양은 원하는 결과 및/또는 보호에 따라 다르다. 조성물의 정확한 양은 또한 의사의 판단에 달려 있으며 각 개체에 고유하다. 용량에 영향을 미치는 인자는 대상체의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표(증상의 경감 대 치유), 및 특정 조성물의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다. 제형화 시, 용액은 투여 제형과 양립가능한 방식으로 치료학적 또는 예방학적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 제형은 위에서 설명한 주사액의 유형과 같은 다양한 투여 형태로 쉽게 투여된다.
본 개시내용의 조성물 및 관련 방법, 특히 본 개시내용의 조성물의 투여는 또한 본 명세서에 기재된 추가 치료법과 같은 추가 요법의 투여와 병용하여 또는 당업계에 공지된 다른 전통적인 치료법과 병용하여 사용될 수 있다.
본 명세서에 개시된 치료적 조성물 및 치료는 수분 내지 수주 범위의 간격으로 다른 치료 또는 작용제보다 선행하거나, 동시 진행되고/되거나 후속할 수 있다. 제제가 세포, 조직 또는 유기체에 별도로 적용되는 구현예에서, 일반적으로 치료제가 여전히 세포, 조직 또는 유기체에 유리하게 조합된 효과를 발휘할 수 있도록 각 전달 시간 사이에 상당한 기간이 만료되지 않도록 할 것이다. 예를 들어, 이러한 경우에, 세포, 조직 또는 유기체를 2, 3, 4 또는 그 이상의 제제 또는 치료제와 실질적으로 동시에(즉, 약 1분 미만) 접촉시킬 수 있는 것으로 고려된다. 다른 관점에서, 하나 이상의 치료제 또는 치료는 또 다른 치료제 또는 치료를 투여하기 전 및/또는 투여한 후 1분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 13시간, 14시간, 15시간, 16시간, 17시간, 18시간, 19시간, 20시간, 21시간, 22시간, 22시간, 23시간, 24시간, 25시간, 26시간, 27시간, 28시간, 29시간, 30시간, 31시간, 32시간, 33시간, 34시간, 35시간, 36시간, 37시간, 38시간, 39시간 , 40시간, 41시간, 42시간, 43시간, 44시간, 45시간, 46시간, 47시간, 48시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주 또는 8주 또는 그 이상, 및 그 안에서 유도가능한 임의의 범위 이내에 투여되거나 제공될 수 있다.
치료는 다양한 "단위 용량"을 포함할 수 있다. 단위 용량은 미리 결정된 양의 치료 조성물을 함유하는 것으로 정의된다. 투여할 양, 특정 경로 및 제형은 임상 분야의 전문가의 기술 범위 내에 있다. 단위 용량은 단일 주사로 투여될 필요는 없지만 정해진 기간에 걸쳐 연속 주입을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단위 용량은 단일 투여 용량을 포함한다.
투여할 양은 치료 횟수와 단위 용량 모두에 따라 원하는 치료 효과에 따라 다르다. 유효 용량은 특정 효과를 달성하기 위해 필요한 양을 나타내는 것으로 이해된다. 특정 구현예의 실시에서, 10 mg/kg 내지 200 mg/kg 범위의 용량이 이들 제제의 보호 능력에 영향을 미칠 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 용량은 약 0.1, 0.5, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 및 200, 300, 400, 500, 1000 ㎍/kg, mg/kg, ㎍/일, 또는 mg/일 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위의 용량을 포함하는 것으로 고려된다. 또한, 이러한 용량은 하루 동안 여러 번 및/또는 여러 날, 몇 주 또는 몇 달에 걸쳐 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 인간에게 투여되는 면역 체크포인트 억제제, 예를 들어 항체 및/또는 미생물 조절제의 치료학적 유효량 또는 충분한 양은 1회 이상의 투여에 의한 환자 체중의 약 0.01 내지 약 50 mg/kg의 범위일 것이다. 일부 구현예에서, 사용된 요법은 예를 들어, 약 0.01 내지 약 45 mg/kg, 약 0.01 내지 약 40 mg/kg, 약 0.01 내지 약 35 mg/kg, 약 0.01 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 내지 약 25 mg/kg, 약 0.01 내지 약 20 mg/kg, 약 0.01 내지 약 15 mg/kg, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg, 약 0.01 내지 약 5 mg/kg, 또는 약 0.01 내지 약 1 mg/kg이 매일 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 기술된 요법은 21일 주기 중 1일째에 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 약 600 mg, 약 700 mg, 약 800 mg, 약 900 mg, 약 1000 mg, 약 1100 mg, 약 1200 mg, 약 1300 mg 또는 약 1400 mg의 용량으로 대상체에게 투여된다. 용량은 단일 용량 또는 주입과 같은 다중 용량(예를 들어, 2 또는 3 용량)으로 투여될 수 있다. 이 요법의 진행 상황은 기존 기술로 쉽게 모니터링할 수 있다.
특정 구현예에서, 약학 조성물의 유효 용량은 약 1 mM 내지 150 mM의 혈액 수준을 제공할 수 있는 용량이다. 다른 구현예에서, 유효 용량은 약 4 mM to 100 mM.; 또는 약 1 mM 내지 100 mM; 또는 약 1 mM 내지 50 mM; 또는 약 1 mM 내지 40 mM; 또는 약 1 mM 내지 30 mM; 또는 약 1 mM 내지 20 mM; 또는 약 1 mM 내지 10 mM; 또는 약 10 mM 내지 150 mM; 또는 약 10 mM 내지 100 mM; 또는 약 10 mM 내지 50 mM; 또는 약 25 mM 내지 150 mM; 또는 약 25 mM 내지 100 mM; 또는 약 25 mM 내지 50 mM; 또는 약 50 mM 내지 150 mM; 또는 약 50 mM 내지 100 mM (또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위)의 혈액 수준을 제공한다. 일부 구현예에서, 용량은 대상체에게 투여되는 치료제로 인한 다음과 같은 약제의 혈중 농도를 제공할 수 있다: 약, 적어도 약 또는 최대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 μM 또는 그 안에서 유도가능한 임의의 범위. 특정 구현예에서, 대상체에게 투여되는 치료제는 체내에서 대사된 치료제로 대사되며, 이 경우 혈액 수치는 해당 제제의 양을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 치료제가 대상체에 의해 대사되지 않는 정도까지, 본원에서 논의된 혈액 수준은 대사되지 않은 치료제를 지칭할 수 있다.
치료적 조성물의 정확한 양은 또한 의사의 판단에 달려 있으며 각 개체에 고유하다. 용량에 영향을 미치는 인자는 환자의 신체적 및 임상적 상태, 투여 경로, 의도된 치료 목표(증상 완화 대 치료) 및 특정 치료 물질 또는 대상이 받고 있을 수 있는 기타 요법의 효능, 안정성 및 독성을 포함한다.
당업자는 ㎍/kg 또는 mg/kg 체중의 투여량 단위는 4 mM 내지 100 mM과 같이 ㎍/ml 또는 mM(혈액 수준)의 상응하는 농도 단위로 변환 및 표현될 수 있음을 이해하고 인지할 것이다. 또한 흡수는 종 및 기관/조직에 따라 달라지는 것으로 이해된다. 흡수 및 농도 측정과 관련하여 만들어지는 적용 가능한 변환 계수 및 생리학적 가정은 잘 알려져 있으며 당업자가 하나의 농도 측정을 다른 농도 측정으로 변환하고 본원에 설명된 용량, 효능 및 결과에 관한 합리적인 비교 및 결론을 내릴 수 있도록 한다.
Ⅷ. 서열
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 예시적인 키메라 폴리펩타이드 및 CAR 분자의 아미노산 서열은 하기 표 1에 제공된다.
| 이름 | 서열번호 | 서열 |
| 20D7SS | 1 | METDTLLLWVLLLWVPGSTGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWLMYTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLESMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSMDTSVSTAYLQISSLKAEDTAIYYCAPRYSSSWYLDYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR |
| 20D7SM | 2 | METDTLLLWVLLLWVPGSTGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWLMYTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLESMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSMDTSVSTAYLQISSLKAEDTAIYYCAPRYSSSWYLDYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR |
| 20D7SL (또한 “20D7SL-28z”) | 3 | METDTLLLWVLLLWVPGSTGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWLMYTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLESMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSMDTSVSTAYLQISSLKAEDTAIYYCAPRYSSSWYLDYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVRSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRSRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR |
| 20D7SL-BBZ | 88 | METDTLLLWVLLLWVPGSTGEIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWLMYTFGQGTKLEIKGSTSGSGKPGSGEGSTKGQVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLESMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSMDTSVSTAYLQISSLKAEDTAIYYCAPRYSSSWYLDYWGQGTLVTVSSESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGKFWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWVKRGRKKLLYIFKQPFMRPVQTTQEEDGCSCRFPEEEEGGCELRVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR |
본 개시내용의 TYRP-1 결합 영역의 예시적인 CDR 구현예는 하기 표 2에 제공된 것들을 포함한다.
| 이름 | 서열번호 | 서열 |
| LCDR1 | 6 | RASQSVSSYLA |
| LCDR2 | 7 | DASNRAT |
| LCDR3 | 8 | QQRSNWLMYT |
| HCDR1 | 11 | GYTFTSYAMN |
| HCDR2 | 12 | WINTNTGNPTYAQGFTG |
| HCDR3 | 13 | RYSSSWYLDY |
본 개시내용의 방법 및 조성물에 유용한 추가의 폴리펩타이드, 도메인 및 영역이 하기 표 3에 제공된다.
| 이름 | 서열번호 | 서열 |
| 뮤린 카파 사슬 신호 펩타이드 | 4 | METDTLLLWVLLLWVPGSTG |
| VL | 5 | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSYLAWYQQKPGQAPRLLIYDASNRATGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCQQRSNWLMYTFGQGTKLEIK |
| Whitlow 링커 | 9 | GSTSGSGKPGSGEGSTKG |
| VH | 10 | QVQLVQSGSELKKPGASVKISCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLESMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSMDTSVSTAYLQISSLKAEDTAIYYCAPRYSSSWYLDYWGQGTLVTVSS |
| 힌지(Hinge) - Short | 14 | ESKYGPPCPPCP |
| 힌지(Hinge) - Medium | 15 | ESKYGPPCPPCPGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| 힌지(Hinge) - Long | 16 | ESKYGPPCPPCPAPEFEGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFQSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
| CD28 막관통 도메인 | 17 | FWVLVVVGGVLACYSLLVTVAFIIFWV |
| CD28 공자극 도메인 | 18 | RSKRSRGGHSDYMNMTPRRPGPTRKHYQPYAPPRDFAAYRS |
| CD3ζ 1차 신호전달 도메인 | 19 | RVKFSRSADAPAYQQGQNQLYNELNLGRREEYDVLDKRRGRDPEMGGKPRRKNPQEGLYNELQKDKMAEAYSEIGMKGERRRGKGHDGLYQGLSTATKDTYDALHMQALPPR |
Ⅸ. 실시예
하기 실시예들은 본 개시내용의 바람직한 구현예를 설명하기 위해 포함된다. 하기 실시예들에 개시된 기술은 본 개시내용의 실시에서 잘 기능하는 발명자에 의해 발견된 기술을 나타내고, 따라서 이의 실시를 위한 바람직한 모드를 구성하는 것으로 간주될 수 있다는 것이 당업자에 의해 이해되어야 한다. 그러나, 당업자는 본 개시 내용에 비추어, 개시되는 특정 구현예에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 개시내용의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 여전히 유사하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 한다. 실시예는 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 인용된 모든 참조의 내용(본 출원 전반에 걸쳐 인용된 참조 참고문헌, 발행된 특허, 공개된 특허 출원 및 GenBank Accession number 포함)은 본원에 참조로 명시적으로 포함된다. 본원에 참조로 포함된 문서의 용어의 정의가 본원에 사용된 용어의 정의와 상충하는 경우, 본원에서 사용된 정의가 우선한다.
실시예 1: 다양한 수준의 TYRP-1 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주의 패널에서의 시험관내 세포독성
인간 PBMC를 활성화하고 20D7SS(서열번호 1), 20D7SM(서열번호 2) 또는 20D7SL(서열번호 3) CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입했다. T 세포를 5일 동안 확장한 후 5:1, 1:1 또는 1:5 T 세포 생성물 대 흑색종 세포(P:T) 비율을 사용하여 흑색종 세포 단층과 공동 배양했다. 형질도입되지 않은 T 세포(거짓, mock) 또는 배지에서만 배양된 흑색종 세포(RPMI)를 대조군으로 사용하였다. 사용된 흑색종 세포주는 핵 RFP(nRFP)를 안정적으로 발현한다. 세포독성을 측정하기 위해 nRFP의 백분율을 시간 경과에 따라 추적했다. TYRP-1 발현이 높은 흑색종 세포, M285, M230, M249, 및 M207에 대한 결과를 도 1a에 나타내었다. 시험된 CAR 구조체 중 적어도 하나는 측정된 각각의 비율(5:1, 1:1 및 1:5)에서 4개의 모든 세포주에서 흑색종 세포 생존력을 감소시키는 데 효과적이었다. TYRP-1 발현이 낮은 흑색종 세포, M202 및 M229에 대한 결과를 도 1b에 나타내었다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다.
실시예 2: 다양한 수준의 TYRP-1 발현을 갖는 인간 흑색종 세포주 패널과의 공동 배양 시 T 세포에 의한 시험관내 사이토카인 분비
인간 PBMC를 활성화하고 20D7SS(서열번호 1), 20D7SM(서열번호 2) 또는 20D7SL(서열번호 3) CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입했다. T 세포를 5일 동안 확장한 후 5:1, 1:1 또는 1:5 T 세포 생성물 대 흑색종 세포(P:T) 비율을 사용하여 흑색종 세포 단층과 공동 배양했다. 형질도입되지 않은 T 세포(거짓, mock)를 대조군으로 사용하였다. 공동 배양 24시간 후, 상등액을 수집하고 IFNγ 분비를 ELISA로 정량화하였다. 추가 대조군으로, 표적 흑색종 세포가 없는 경우에도 IFNγ의 분비를 측정하였다(RPMI, T 세포 단독 대조군). 모든 세포에 대한 결과를 도 2에 나타내었다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다. *는 다중 비교를 위해 Holm-Sidak 보정과 함께 t 테스트를 사용하여 p<0.05 vs. mock T 세포를 나타낸다. 테스트된 각 비율(5:1, 1:1 및 1:5)에 대해, 도 2는 왼쪽에서 오른쪽으로 Mock 세포, 20D7SS, 20D7SM, 20D7SL 및 RPMI로 처리한 IFNγ 분비를 보여준다.
실시예 3: 뮤린 흑색종 세포주에서 시험관내 세포독성 및 사이토카인 분비
C57/B6 마우스를 안락사시키고, 비장을 수집하고, CD3+ T 세포를 정제하고 CD3/28 비드 및 인터루킨-2(IL2)로 활성화시켰다. 활성화 24시간 후, T 세포는 20D7SS(서열번호 1), 20D7SM(서열번호 2), 또는 20D7SL(서열번호 3) CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입되었다. T 세포를 6일 동안 확장한 후 5:1, 1:1 또는 1:5 T 세포 생성물 대 흑색종 세포(P:T) 비율을 사용하여 B16-F10 흑색종 단층과 공동 배양했다. 형질도입되지 않은 T 세포(mock) 또는 세포 배양 배지만(RPMI)을 대조군으로 사용하였다. T 세포의 세포독성은 시간 경과에 따른 nRFP 합류 비율로 측정했고; 이러한 결과는 도 3a에 도시되어 있다. 3개의 CAR 구조체를 모두 사용한 처리는 세 가지 비율(5:1, 1:1 및 1:5) 모두에서 Mock 또는 RPMI 처리와 비교하여 감소된 세포 생존율을 초래했다. B16-F10 세포주는 이전에 nRFP를 구성적으로 발현하도록 변형되었다. 공동 배양 24시간 후, IFNγ의 존재를 ELISA로 정량화하였다. 추가 대조군으로, 표적 흑색종 세포가 없는 경우에도 IFNγ의 분비를 측정하였다(RPMI, T 세포 단독 대조군). 이러한 결과는 도 3b에 도시되어 있다. 3개의 CAR 구조체를 모두 사용한 처리는 세 가지 비율(5:1, 1:1 및 1:5) 모두에서 IFNγ를 자극했지만 대조군 처리는 그렇지 않았다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다.
실시예 4: 면역적격 뮤린 모델에서 20D7SS, 20D7SM 및 20D7SL CAR 구조체의 생체내 항종양 활성
C57/B6 마우스 유래 뮤린 T 세포를 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제, 형질도입 및 증식시켰다. 형질도입 4일 후, 20D7SS(서열번호 1), 20D7SM(서열번호 2), 또는 20D7SL(서열번호 3) CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 5백만 T 세포를 B16-F10 흑색종 종양이 있는 C57/B6 마우스에 정맥내 투여하였다. 형질도입되지 않은 T 세포(mock) 또는 PBS를 대조군으로 사용하였다. T 세포를 투여하기 전날 마우스를 림프구 고갈 전신 조사(500cGy)로 사전 컨디셔닝했다. T 세포 이식 후 0일, 1일 및 2일에 50,000IU/마우스의 인간 IL2를 3회 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼(caliper)를 사용하여 시간 경과에 따라 추적되었다. 결과는 도 4에 도시되어 있다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다. *** p<0.001, ****p<0.0001, 다중 비교를 위해 Tukey 보정과 함께 양방향 ANOVA를 사용하는 20D7SL CAR 처리군과 비교. 20D7SL을 발현하는 세포를 사용한 처리는 대조군 처리에 비해 이 모델에서 종양 성장을 상당히 지연시켰다.
실시예 5: 면역적격 뮤린 모델에서 20D7SL CAR 구조체의 생체내 항종양 활성
C57/B6 마우스 유래 뮤린 T 세포를 실시예 3에 기재된 바와 같이 정제, 형질도입 및 증식시켰다. 형질도입 4일 후, 20D7SL(서열번호 3) CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 5백만(5M) 또는 1천만(10M) T 세포를 B16-F10 흑색종 종양이 있는 C57/B6 마우스에 정맥내 투여하였다. 형질도입되지 않은 T 세포(mock) 또는 PBS를 대조군으로 사용하였다. T 세포를 투여하기 전날 마우스를 림프구 고갈 전신 조사(500cGy)로 사전 컨디셔닝했다. T 세포 이식 후 0일, 1일 및 2일에 50,000IU/마우스의 인간 IL2를 3회 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼(caliper)를 사용하여 시간 경과에 따라 추적되었다. 결과는 도 5에 도시되어 있다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다. 다중 비교를 위해 Tukey 보정과 함께 양방향 ANOVA를 사용하여 **** p<0.0001 Mock 5M 처리군과 비교, ####p<0.0001 Mock 10M 처리군과 비교. 20D7SL을 발현하는 5M 및 10M 세포 둘 다를 사용한 처리는 대조군 처리에 비해 이 모델에서 종양 성장을 유의하게 지연시켰다.
실시예 6: 면역적격 뮤린 모델에서 단독으로 또는 표준 IL-2 치료와 병용하여 20D7SL CAR 구조체의 생체내 항종양 활성
C57/B6 마우스의 뮤린 T 세포를 5일 동안 정제, 활성화, 형질도입 및 증폭시켰다. 형질도입 4일 후, 20D7SL CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 1천만 T 세포를 B16-F10 흑색종 종양이 있는 C57/B6 마우스에 정맥내 투여하였다. 형질도입되지 않은 T 세포(mock) 또는 PBS를 대조군으로 사용하였다. T 세포를 투여하기 전날 마우스를 림프구 고갈 전신 조사(500cGy)로 사전 컨디셔닝했다. 표시된 그룹에서 T 세포 이식 후 0일, 1일 및 2일에 50,000IU/마우스의 인간 IL-2를 3회 투여했다. 시간 경과에 따라 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 추적했다(평균 ±SD는 그래프에 표시됨). 결과는 도 6에 도시되어 있다. * p<0.05 vs Mock; # p<0.05 vs Mock + IL2, 다중 비교를 위해 Holm-Sidak 보정이 있는 쌍을 이루지 않은 t-테스트. Il-2가 있거나 없는 20D7SL을 발현하는 세포를 사용한 처리는 대조군 처리에 비해 이 모델에서 종양 성장을 상당히 지연시켰다.
실시예 7: 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 20D7SL CAR T의 생체내 항종양 활성
인간 PBMC를 활성화하고 20D7SL CAR을 발현하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입하고 9일 동안 증폭시켰다. 20D7SL CAR 구조체를 암호화하는 레트로바이러스 벡터로 형질도입된 1천만 T 세포를 M207(도 7a) 및 M249(도 7b) 피하 종양이 있는 NSG 마우스에 정맥내 투여하였다. CD19 CAR-T 세포 또는 비히클만을 음성 대조군으로 사용하였다. 시간 경과에 따라 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 추적했다(평균 ±SD는 그래프에 표시됨). 그 결과는 도 7a(M207 세포) 및 도 7b(M249 세포)에 도시되어 있다. * p<0.05 vs PBS; # p<0.05 vs CD19 CAR-T 세포, 다중 비교를 위해 Holm-Sidak 보정을 사용한 쌍을 이루지 않은 t-테스트.
실시예
8:
TYRP
-1의 음성
발현을 갖는
인간
비흑색종
세포주의 패널에서 20D7SL CAR 구조체의
시험관내
세포독성 초과시간
인간 PBMC를 활성화하고 20D7SL-28z CAR 구조체(CD28 공자극 신호전달 도메인 포함) 또는 20D7SL-BBZ 구조체(4-1BB 공자극 신호전달 도메인 포함)를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입했다. 이 세포를 9일 동안 증폭시켰다. CAR-T 세포 및 대조군은 1:1 T 세포 산물 대 종양 세포 비율을 사용하여 A549(도 8a, 폐 선암종), UPS-03(도 8b, 육종) 및 UPS-04(도 8c, 육종) 세포와 공동 배양하였다. 형질도입되지 않은 T 세포(mock) 또는 세포 배양 배지만(RPMI)을 대조군으로 사용하였다. 이러한 비흑색종 종양 세포주는 핵 RFP(nRFP)를 안정적으로 발현한다. 세포독성을 측정하기 위해 nRFP의 백분율을 시간 경과에 따라 추적했다. 결과는 도 8a-8c에 도시되어 있다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다. TYRP-1의 음성 발현을 갖는 세포주에서는 생존력이 감소되지 않았다.
실시예 9: TYRP-1 녹아웃 세포주와의 공동 배양 시 시험관내 사이토카인 분비 및 세포독성의 손실
인간 PBMC를 활성화하고 CD28 공자극 신호전달 도메인을 갖는 20D7SL CAR 구조체를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하고 9일 동안 증폭시켰다. CAR-T 세포 및 대조군은 5:1 T 세포 산물 대 흑색종 세포 비율을 사용하여 M285 인간 흑색종 세포주 야생형(TYRP-1의 높은 발현) 또는 M285-TYRP-1 녹아웃 세포주와 공동 배양되었다. 형질도입되지 않은 T 세포(거짓, mock)를 대조군으로 사용하였다. 공동 배양 24시간 후, 상등액을 수집하고 IFNγ 분비를 ELISA로 정량화하였다(도 9a). 시간 경과에 따른 세포독성을 측정하였다(도 9b). 이러한 흑색종 종양 세포주는 핵 RFP(nRFP)를 안정적으로 발현한다. 세포독성을 측정하기 위해 nRFP의 백분율을 시간 경과에 따라 추적했다. 결과는 도 9a-9b에 도시되어 있다. 평균 ± SD는 그래프에 표시된다. CAR-T 세포 처리는 IFNγ 발현을 자극하고 TYPE-1 발현 세포에서 종양 세포 성장을 억제한다.
실시예
10: 상이한
공자극
신호전달 도메인을 갖는
20D7SL
CAR-T 세포의
시험관내
항종양 활성
인간 PBMC를 활성화하고 4-1BB 공자극 신호전달 도메인(20D7SL-BBZ) 또는 CD28 공자극 신호전달 도메인(20D7SL-28z)이 있는 20D7SL CAR 구조체를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하고 9일 동안 증폭시켰다. CAR-T 세포 및 대조군은 5:1 T 세포 생성물 대 흑색종 세포 비율을 사용하여 TYRP-1의 높은 발현을 갖는 흑색종 세포주의 패널과 공동 배양되었다. 형질도입되지 않은 T 세포(거짓, mock)를 대조군으로 사용하였다. 공동 배양 24시간 후, 상등액을 수집하고 IFNγ 분비를 ELISA로 정량화하였다(도 10a). 추가 대조군으로, 표적 흑색종 세포가 없는 경우에도 인터페론-감마의 분비를 측정하였다(RPMI, T 세포 단독 대조군). 공동 배양 후 48시간에 성장 억제의 백분율을 측정하였다(도 10b). 이러한 흑색종 종양 세포주는 핵 RFP(nRFP)를 안정적으로 발현한다. 세포독성을 측정하기 위해 nRFP의 백분율을 시간 경과에 따라 추적했다. CAR-T 세포로 처리된 종양 세포 단층에서 nRFP의 백분율을 형질도입되지 않은 T 세포로 처리한 종양 세포 단층에서 nRFP의 백분율로 정규화하여 종양 성장 억제의 백분율을 계산했다. 결과는 도 10a 및 10b에 도시되어 있다. 평균 ± SD 및 단일 값은 그래프에 표시된다. 20D7SL-BBZ 및 20D7SL-28z 모두 IFNγ 분비를 자극하고 종양 세포 성장을 억제했다.
실시예
11: 면역결핍 마우스 모델의 환자 유래 흑색종 모델에서 다양한
공자극
신호전달 도메인을 갖는
20D7SL
CAR T의
생체내
항종양 활성.
인간 PBMC를 활성화하고 4-1BB 공자극 신호전달 도메인(20D7SL-BBZ) 또는 CD28 공자극 신호전달 도메인(20D7SL-28z)이 있는 20D7SL CAR 구조체를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 형질도입하고 9일 동안 증폭시켰다. 렌티바이러스 벡터로 형질도입된 천만 T 세포를 M230(도 11a) 및 M249(도 11b) 피하 종양이 있는 NSG 마우스에 정맥내 투여하였다. 시간 경과에 따라 캘리퍼를 사용하여 종양 부피를 추적했다(평균 ±SD는 그래프에 표시됨). 형질도입되지 않은 T 세포 또는 비히클을 음성 대조군으로 사용하였다. 결과는 도 11a 및 11b에 도시되어 있다. * p<0.05 vs PBS; # p<0.05 vs 형질도입되지 않은 T 세포, 다중 비교를 위해 Holm-Sidak 보정을 사용한 쌍을 이루지 않은 t-테스트. 20D7SL-BBZ 및 20D7SL-28z 모두 종양 성장을 억제했다.
실시예
12:
TCGA
데이터세트,
BMS
-CA029 및 MK3475-001 임상 시험 데이터세트를 조합한 모든 환자에서
TYRP
-1의 발현.
다양한 데이터베이스의 TYRP-1 발현 데이터를 분석했다. 도 12a는 모든 흑색종 환자에 대한 TYRP-1 발현을 나타내고, 도 12b는 말단 흑색종 환자에 대한 TYRP-1 발현을 나타낸다. 도 12c는 점막 흑색종 환자에 대한 TYRP-1 발현을 나타낸다. 도 12d는 포도막 흑색종 환자에 대한 TYRP-1 발현을 나타낸다. 회색 점선은 양성 TYRP-1 발현(≥1 Log2 FPKM) 및 높은 TYRP 발현(≥7 Log2 FPKM)을 나타낸다.
* * *
본원에 개시되고 청구되는 모든 방법은 본 개시 내용에 비추어 과도한 실험 없이 만들어지고 실행될 수 있다. 본 개시내용의 조성물 및 방법이 바람직한 구현예의 관점에서 설명되었지만, 본 개시내용의 개념, 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본원에 기술된 방법의 방법 및 단계 또는 단계의 순서에 변형이 적용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 보다 구체적으로, 화학적 및 생리학적으로 모두 관련된 특정 제제가 동일하거나 유사한 결과가 달성되는 본원에 기재된 제제를 대체할 수 있음이 명백할 것이다. 당업자에게 명백한 그러한 모든 유사한 대체물 및 수정물은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 개시내용의 사상, 범위 및 개념 내에 있는 것으로 간주된다.
예시적인 절차 또는 본원에 기술된 것에 보충적인 기타 세부사항을 제공하는 범위에서, 본 출원에 인용된 참고문헌은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다.
참고문헌
예시적인 절차 또는 본원에 제시된 것에 보충적인 기타 세부사항을 제공하는 범위에서, 본 명세서 전체에 걸쳐 참조되는 다음 참고문헌 및 간행물은 본원에 참조로 구체적으로 포함된다.
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Moynihan KD, Opel CF, Szeto GL, Tzeng A, Zhu EF, Engreitz JM, et al. Eradication of large established tumors in mice by combination immunotherapy that engages innate and adaptive immune responses. Nature medicine. 2016;22(12):1402-10
Khalil DN, Postow MA, Ibrahim N, Ludwig DL, Cosaert J, Kambhampati SR, et al. An Open-Label, Dose-Escalation Phase I Study of Anti-TYRP1 Monoclonal Antibody IMC-20D7S for Patients with Relapsed or Refractory Melanoma. Clinical cancer research: an official journal of the American Association for Cancer Research. 2016;22(21):5204-10.
SEQUENCE LISTING
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<120> CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS AND RELATED METHODS AND COMPOSITIONS
FOR THE TREATMENT OF CANCER
<130> UCLA.P0096WO / 1001133230
<150> US 62/897,062
<151> 2019-09-06
<160> 89
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 457
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 1
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Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Leu Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
180 185 190
Ser Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln
195 200 205
Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Met Asp Thr Ser Val Ser Thr
210 215 220
Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Pro Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
260 265 270
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
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Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
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Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
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Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Phe Trp
485 490 495
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
500 505 510
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly
515 520 525
Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr
530 535 540
Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr
545 550 555 560
Arg Ser Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln
565 570 575
Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu
580 585 590
Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly
595 600 605
Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu
610 615 620
Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys Gly
625 630 635 640
Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser
645 650 655
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660 665 670
Pro Arg
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20
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1 5 10 15
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Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Met Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr
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Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe
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Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
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65 70 75 80
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Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
145 150 155 160
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
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Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu
180 185 190
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Arg Ser Lys Arg Ser Arg Gly Gly His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr
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Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro
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Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
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Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
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65 70 75 80
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65 70 75 80
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65 70 75 80
Asp Lys Glu Ser Thr Val Gln Val His Tyr Arg Met Cys Gln Ser Cys
85 90 95
Val Glu Leu Asp Pro Ala Thr Val Ala Gly Ile Ile Val Thr Asp Val
100 105 110
Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Gly Val Phe Cys Phe Ala Gly His
115 120 125
Glu Thr Gly Arg Leu Ser Gly Ala Ala Asp Thr Gln Ala Leu Leu Arg
130 135 140
Asn Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp Asp Ala Gln Tyr
145 150 155 160
Ser His Leu Gly Gly Asn Trp Ala Arg Asn Lys
165 170
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<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 51
Met Glu His Ser Thr Phe Leu Ser Gly Leu Val Leu Ala Thr Leu Leu
1 5 10 15
Ser Gln Val Ser Pro Phe Lys Ile Pro Ile Glu Glu Leu Glu Asp Arg
20 25 30
Val Phe Val Asn Cys Asn Thr Ser Ile Thr Trp Val Glu Gly Thr Val
35 40 45
Gly Thr Leu Leu Ser Asp Ile Thr Arg Leu Asp Leu Gly Lys Arg Ile
50 55 60
Leu Asp Pro Arg Gly Ile Tyr Arg Cys Asn Gly Thr Asp Ile Tyr Lys
65 70 75 80
Asp Lys Glu Ser Thr Val Gln Val His Tyr Arg Thr Ala Asp Thr Gln
85 90 95
Ala Leu Leu Arg Asn Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp
100 105 110
Asp Ala Gln Tyr Ser His Leu Gly Gly Asn Trp Ala Arg Asn Lys
115 120 125
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 52
Asp Gln Val Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Asp Asp Ala Gln Tyr Ser
1 5 10 15
His Leu Gly Gly Asn
20
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 53
Met Gln Ser Gly Thr His Trp Arg Val Leu Gly Leu Cys Leu Leu Ser
1 5 10 15
Val Gly Val Trp Gly Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr
20 25 30
Gln Thr Pro Tyr Lys Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr
35 40 45
Cys Pro Gln Tyr Pro Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys
50 55 60
Asn Ile Gly Gly Asp Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp
65 70 75 80
His Leu Ser Leu Lys Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr
85 90 95
Val Cys Tyr Pro Arg Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu
100 105 110
Tyr Leu Arg Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp Val Met
115 120 125
Ser Val Ala Thr Ile Val Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Gly Gly Leu
130 135 140
Leu Leu Leu Val Tyr Tyr Trp Ser Lys Asn Arg Lys Ala Lys Ala Lys
145 150 155 160
Pro Val Thr Arg Gly Ala Gly Ala Gly Gly Arg Gln Arg Gly Gln Asn
165 170 175
Lys Glu Arg Pro Pro Pro Val Pro Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg
180 185 190
Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser Gly Leu Asn Gln Arg Arg Ile
195 200 205
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<223> Synthetic peptide
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Asn Pro Asp Tyr Glu Pro Ile Arg Lys Gly Gln Arg Asp Leu Tyr Ser
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Gly Leu Asn Gln Arg
20
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 55
Met Glu Gln Gly Lys Gly Leu Ala Val Leu Ile Leu Ala Ile Ile Leu
1 5 10 15
Leu Gln Gly Thr Leu Ala Gln Ser Ile Lys Gly Asn His Leu Val Lys
20 25 30
Val Tyr Asp Tyr Gln Glu Asp Gly Ser Val Leu Leu Thr Cys Asp Ala
35 40 45
Glu Ala Lys Asn Ile Thr Trp Phe Lys Asp Gly Lys Met Ile Gly Phe
50 55 60
Leu Thr Glu Asp Lys Lys Lys Trp Asn Leu Gly Ser Asn Ala Lys Asp
65 70 75 80
Pro Arg Gly Met Tyr Gln Cys Lys Gly Ser Gln Asn Lys Ser Lys Pro
85 90 95
Leu Gln Val Tyr Tyr Arg Met Cys Gln Asn Cys Ile Glu Leu Asn Ala
100 105 110
Ala Thr Ile Ser Gly Phe Leu Phe Ala Glu Ile Val Ser Ile Phe Val
115 120 125
Leu Ala Val Gly Val Tyr Phe Ile Ala Gly Gln Asp Gly Val Arg Gln
130 135 140
Ser Arg Ala Ser Asp Lys Gln Thr Leu Leu Pro Asn Asp Gln Leu Tyr
145 150 155 160
Gln Pro Leu Lys Asp Arg Glu Asp Asp Gln Tyr Ser His Leu Gln Gly
165 170 175
Asn Gln Leu Arg Arg Asn
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<223> Synthetic peptide
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His Leu Gln Gly Asn
20
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<220>
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Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
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Pro Ile Thr Glu Ala Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys
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Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala
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65 70 75 80
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
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Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
100 105 110
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
115 120 125
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
130 135 140
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
145 150 155 160
Pro Pro Arg
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 58
Met Lys Trp Lys Ala Leu Phe Thr Ala Ala Ile Leu Gln Ala Gln Leu
1 5 10 15
Pro Ile Thr Glu Ala Gln Ser Phe Gly Leu Leu Asp Pro Lys Leu Cys
20 25 30
Tyr Leu Leu Asp Gly Ile Leu Phe Ile Tyr Gly Val Ile Leu Thr Ala
35 40 45
Leu Phe Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
50 55 60
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
65 70 75 80
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
85 90 95
Gly Gly Lys Pro Gln Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn
100 105 110
Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met
115 120 125
Lys Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly
130 135 140
Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala
145 150 155 160
Leu Pro Pro Arg
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Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
1 5 10 15
Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
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Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
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Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu Pro Pro Arg
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Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr Gln Gln Gly
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Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met Gly Gly Lys
35 40 45
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Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala
85 90 95
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100 105 110
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Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg Glu Glu Tyr Asp
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Val Leu Asp Lys Arg
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Glu Gly Leu Tyr Asn Glu Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr
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Ser Glu Ile Gly Met Lys
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Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp
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Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala
20 25 30
Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val
50 55 60
Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe
65 70 75 80
Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Gly Thr Leu Ile Ile Gln Asn Val
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Asn Lys Ser His Gly Gly Ile Tyr Val Cys Arg Val Gln Glu Gly Asn
100 105 110
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115 120 125
Pro Pro Arg Pro Phe Leu Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile
130 135 140
Ile Thr Ala Glu Gly Ile Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly
145 150 155 160
Thr Leu Leu Leu Phe Arg Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu
165 170 175
Asp Ala Gly Asp Glu Tyr Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn
180 185 190
Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly
195 200 205
Thr Tyr Gln Asp Val Gly Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu
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Lys Pro
225
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<223> Synthetic peptide
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Met Pro Gly Gly Pro Gly Val Leu Gln Ala Leu Pro Ala Thr Ile Phe
1 5 10 15
Leu Leu Phe Leu Leu Ser Ala Val Tyr Leu Gly Pro Gly Cys Gln Ala
20 25 30
Leu Trp Met His Lys Val Pro Ala Ser Leu Met Val Ser Leu Gly Glu
35 40 45
Asp Ala His Phe Gln Cys Pro His Asn Ser Ser Asn Asn Ala Asn Val
50 55 60
Thr Trp Trp Arg Val Leu His Gly Asn Tyr Thr Trp Pro Pro Glu Phe
65 70 75 80
Leu Gly Pro Gly Glu Asp Pro Asn Glu Pro Pro Pro Arg Pro Phe Leu
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Asp Met Gly Glu Gly Thr Lys Asn Arg Ile Ile Thr Ala Glu Gly Ile
100 105 110
Ile Leu Leu Phe Cys Ala Val Val Pro Gly Thr Leu Leu Leu Phe Arg
115 120 125
Lys Arg Trp Gln Asn Glu Lys Leu Gly Leu Asp Ala Gly Asp Glu Tyr
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Glu Asp Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp Cys Ser Met
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Tyr Glu Asp Ile Ser Arg Gly Leu Gln Gly Thr Tyr Gln Asp Val Gly
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Ser Leu Asn Ile Gly Asp Val Gln Leu Glu Lys Pro
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Glu Asn Leu Tyr Glu Gly Leu Asn Leu Asp Asp Cys Ser Met Tyr Glu
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Asp Ile Ser Arg Gly
20
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<400> 67
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
20 25 30
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
35 40 45
Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala
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65
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<223> Synthetic peptide
<400> 68
Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu
1 5 10 15
Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser
20 25 30
Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly
35 40 45
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<223> Synthetic peptide
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Met Pro Asp Pro Ala Ala His Leu Pro Phe Phe Tyr Gly Ser Ile Ser
1 5 10 15
Arg Ala Glu Ala Glu Glu His Leu Lys Leu Ala Gly Met Ala Asp Gly
20 25 30
Leu Phe Leu Leu Arg Gln Cys Leu Arg Ser Leu Gly Gly Tyr Val Leu
35 40 45
Ser Leu Val His Asp Val Arg Phe His His Phe Pro Ile Glu Arg Gln
50 55 60
Leu Asn Gly Thr Tyr Ala Ile Ala Gly Gly Lys Ala His Cys Gly Pro
65 70 75 80
Ala Glu Leu Cys Glu Phe Tyr Ser Arg Asp Pro Asp Gly Leu Pro Cys
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Asn Leu Arg Lys Pro Cys Asn Arg Pro Ser Gly Leu Glu Pro Gln Pro
100 105 110
Gly Val Phe Asp Cys Leu Arg Asp Ala Met Val Arg Asp Tyr Val Arg
115 120 125
Gln Thr Trp Lys Leu Glu Gly Glu Ala Leu Glu Gln Ala Ile Ile Ser
130 135 140
Gln Ala Pro Gln Val Glu Lys Leu Ile Ala Thr Thr Ala His Glu Arg
145 150 155 160
Met Pro Trp Tyr His Ser Ser Leu Thr Arg Glu Glu Ala Glu Arg Lys
165 170 175
Leu Tyr Ser Gly Ala Gln Thr Asp Gly Lys Phe Leu Leu Arg Pro Arg
180 185 190
Lys Glu Gln Gly Thr Tyr Ala Leu Ser Leu Ile Tyr Gly Lys Thr Val
195 200 205
Tyr His Tyr Leu Ile Ser Gln Asp Lys Ala Gly Lys Tyr Cys Ile Pro
210 215 220
Glu Gly Thr Lys Phe Asp Thr Leu Trp Gln Leu Val Glu Tyr Leu Lys
225 230 235 240
Leu Lys Ala Asp Gly Leu Ile Tyr Cys Leu Lys Glu Ala Cys Pro Asn
245 250 255
Ser Ser Ala Ser Asn Ala Ser Gly Ala Ala Ala Pro Thr Leu Pro Ala
260 265 270
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275 280 285
Ser Asp Gly Tyr Thr Pro Glu Pro Ala Arg Ile Thr Ser Pro Asp Lys
290 295 300
Pro Arg Pro Met Pro Met Asp Thr Ser Val Tyr Glu Ser Pro Tyr Ser
305 310 315 320
Asp Pro Glu Glu Leu Lys Asp Lys Lys Leu Phe Leu Lys Arg Asp Asn
325 330 335
Leu Leu Ile Ala Asp Ile Glu Leu Gly Cys Gly Asn Phe Gly Ser Val
340 345 350
Arg Gln Gly Val Tyr Arg Met Arg Lys Lys Gln Ile Asp Val Ala Ile
355 360 365
Lys Val Leu Lys Gln Gly Thr Glu Lys Ala Asp Thr Glu Glu Met Met
370 375 380
Arg Glu Ala Gln Ile Met His Gln Leu Asp Asn Pro Tyr Ile Val Arg
385 390 395 400
Leu Ile Gly Val Cys Gln Ala Glu Ala Leu Met Leu Val Met Glu Met
405 410 415
Ala Gly Gly Gly Pro Leu His Lys Phe Leu Val Gly Lys Arg Glu Glu
420 425 430
Ile Pro Val Ser Asn Val Ala Glu Leu Leu His Gln Val Ser Met Gly
435 440 445
Met Lys Tyr Leu Glu Glu Lys Asn Phe Val His Arg Asp Leu Ala Ala
450 455 460
Arg Asn Val Leu Leu Val Asn Arg His Tyr Ala Lys Ile Ser Asp Phe
465 470 475 480
Gly Leu Ser Lys Ala Leu Gly Ala Asp Asp Ser Tyr Tyr Thr Ala Arg
485 490 495
Ser Ala Gly Lys Trp Pro Leu Lys Trp Tyr Ala Pro Glu Cys Ile Asn
500 505 510
Phe Arg Lys Phe Ser Ser Arg Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr
515 520 525
Met Trp Glu Ala Leu Ser Tyr Gly Gln Lys Pro Tyr Lys Lys Met Lys
530 535 540
Gly Pro Glu Val Met Ala Phe Ile Glu Gln Gly Lys Arg Met Glu Cys
545 550 555 560
Pro Pro Glu Cys Pro Pro Glu Leu Tyr Ala Leu Met Ser Asp Cys Trp
565 570 575
Ile Tyr Lys Trp Glu Asp Arg Pro Asp Phe Leu Thr Val Glu Gln Arg
580 585 590
Met Arg Ala Cys Tyr Tyr Ser Leu Ala Ser Lys Val Glu Gly Pro Pro
595 600 605
Gly Ser Thr Gln Lys Ala Glu Ala Ala Cys Ala
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<223> Synthetic peptide
<400> 70
Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met
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Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe
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Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 71
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
1 5 10 15
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
20 25 30
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
35 40
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 72
Thr Lys Lys Lys Tyr Ser Ser Ser Val His Asp Pro Asn Gly Glu Tyr
1 5 10 15
Met Phe Met Arg Ala Val Asn Thr Ala Lys Lys Ser Arg Leu Thr Asp
20 25 30
Val Thr Leu
35
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 73
Arg Arg Asp Gln Arg Leu Pro Pro Asp Ala His Lys Pro Pro Gly Gly
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Gly Ser Phe Arg Thr Pro Ile Gln Glu Glu Gln Ala Asp Ala His Ser
20 25 30
Thr Leu Ala Lys Ile
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<223> Synthetic peptide
<400> 74
Cys Cys Leu Arg Arg His Gln Gly Lys Gln Asn Glu Leu Ser Asp Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Thr Glu Ala Ser Thr Arg Gln Asn Ser Gln Val Leu Leu Ser Glu Thr
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Gly Ile Tyr Asp Asn Asp Pro Asp Leu Cys Phe Arg Met Gln Glu Gly
50 55 60
Ser Glu Val Tyr Ser Asn Pro Cys Leu Glu Glu Asn Lys Pro Gly Ile
65 70 75 80
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100 105 110
Arg Ser
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 75
His Gln Arg Arg Lys Tyr Arg Ser Asn Lys Gly Glu Ser Pro Val Glu
1 5 10 15
Pro Ala Glu Pro Cys Arg Tyr Ser Cys Pro Arg Glu Glu Glu Gly Ser
20 25 30
Thr Ile Pro Ile Gln Glu Asp Tyr Arg Lys Pro Glu Pro Ala Cys Ser
35 40 45
Pro
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<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 76
Arg Arg Ala Cys Arg Lys Arg Ile Arg Gln Lys Leu His Leu Cys Tyr
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Pro Val Gln Thr Ser Gln Pro Lys Leu Glu Leu Val Asp Ser Arg Pro
20 25 30
Arg Arg Ser Ser Thr Gln Leu Arg Ser Gly Ala Ser Val Thr Glu Pro
35 40 45
Val Ala Glu Glu Arg Gly Leu Met Ser Gln Pro Leu Met Glu Thr Cys
50 55 60
His Ser Val Gly Ala Ala Tyr Leu Glu Ser Leu Pro Leu Gln Asp Ala
65 70 75 80
Ser Pro Ala Gly Gly Pro Ser Ser Pro Arg Asp Leu Pro Glu Pro Arg
85 90 95
Val Ser Thr Glu His Thr Asn Asn Lys Ile Glu Lys Ile Tyr Ile Met
100 105 110
Lys Ala Asp Thr Val Ile Val Gly Thr Val Lys Ala Glu Leu Pro Glu
115 120 125
Gly Arg Gly Leu Ala Gly Pro Ala Glu Pro Glu Leu Glu Glu Glu Leu
130 135 140
Glu Ala Asp His Thr Pro His Tyr Pro Glu Gln Glu Thr Glu Pro Pro
145 150 155 160
Leu Gly Ser Cys Ser Asp Val Met Leu Ser Val Glu Glu Glu Gly Lys
165 170 175
Glu Asp Pro Leu Pro Thr Ala Ala Ser Gly Lys
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 77
His Ile Trp Gln Leu Arg Ser Gln Cys Met Trp Pro Arg Glu Thr Gln
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Leu Leu Leu Glu Val Pro Pro Ser Thr Glu Asp Ala Arg Ser Cys Gln
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Cys Val Lys Arg Arg Lys Pro Arg Gly Asp Val Val Lys Val Ile Val
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Glu Ala Leu Gln Ala Pro Pro Asp Val Thr Thr Val Ala Val Glu Glu
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Gly Gly Ser Gly
1
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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 83
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 84
<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 84
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 85
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1 5
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<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 86
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5
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<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic peptide
<400> 87
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 88
<211> 675
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 88
Met Glu Thr Asp Thr Leu Leu Leu Trp Val Leu Leu Leu Trp Val Pro
1 5 10 15
Gly Ser Thr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser
35 40 45
Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
50 55 60
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser
100 105 110
Asn Trp Leu Met Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
115 120 125
Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Lys Pro Gly Ser Gly Glu Gly Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro
145 150 155 160
Gly Ala Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
165 170 175
Ser Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
180 185 190
Ser Met Gly Trp Ile Asn Thr Asn Thr Gly Asn Pro Thr Tyr Ala Gln
195 200 205
Gly Phe Thr Gly Arg Phe Val Phe Ser Met Asp Thr Ser Val Ser Thr
210 215 220
Ala Tyr Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Glu Asp Thr Ala Ile Tyr
225 230 235 240
Tyr Cys Ala Pro Arg Tyr Ser Ser Ser Trp Tyr Leu Asp Tyr Trp Gly
245 250 255
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro
260 265 270
Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe
275 280 285
Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
290 295 300
Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val
305 310 315 320
Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
325 330 335
Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Gln Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
340 345 350
Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
355 360 365
Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser
370 375 380
Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
385 390 395 400
Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
405 410 415
Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
420 425 430
Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
435 440 445
Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
450 455 460
Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
465 470 475 480
Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys Phe Trp
485 490 495
Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val
500 505 510
Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu
515 520 525
Leu Tyr Ile Phe Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln
530 535 540
Glu Glu Asp Gly Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly
545 550 555 560
Cys Glu Leu Arg Val Lys Phe Ser Arg Ser Ala Asp Ala Pro Ala Tyr
565 570 575
Gln Gln Gly Gln Asn Gln Leu Tyr Asn Glu Leu Asn Leu Gly Arg Arg
580 585 590
Glu Glu Tyr Asp Val Leu Asp Lys Arg Arg Gly Arg Asp Pro Glu Met
595 600 605
Gly Gly Lys Pro Arg Arg Lys Asn Pro Gln Glu Gly Leu Tyr Asn Glu
610 615 620
Leu Gln Lys Asp Lys Met Ala Glu Ala Tyr Ser Glu Ile Gly Met Lys
625 630 635 640
Gly Glu Arg Arg Arg Gly Lys Gly His Asp Gly Leu Tyr Gln Gly Leu
645 650 655
Ser Thr Ala Thr Lys Asp Thr Tyr Asp Ala Leu His Met Gln Ala Leu
660 665 670
Pro Pro Arg
675
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 89
Cys Pro Tyr Ser Asn Pro Ser Leu Cys
1 5
Claims (103)
- 키메라 폴리펩타이드로서,
(a) (i) 서열번호 10과 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 가변 중 (variable heavy, VH) 영역; 및
(ii) 서열번호 5와 적어도 90%의 서열 동일성을 갖는 가변 경 (variable light, VL) 영역;
을 포함하는 항원 결합 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인;
을 포함하는 키메라 폴리펩타이드.
- 키메라 폴리펩타이드로서,
(a) (i) 서열번호 11 (HCDR1), 서열번호 12 (HCDR2) 및 서열번호 13 (HCDR3)을 포함하는 가변 중 (variable heavy, VH) 영역; 및
(ii) 서열번호 6 (LCDR1), 서열번호 7 (LCDR2) 및 서열번호 8 (LCDR3)을 포함하는 가변 경 (variable light, VL) 영역;
을 포함하는 항원 결합 도메인;
(b) 막관통 도메인; 및
(c) 세포내 신호전달 도메인;
을 포함하는 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 VH 영역 및 상기 VL 영역은 링커에 의해 분리되는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 링커는 4 내지 40개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제4항에 있어서,
상기 링커는 (G4S)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제4항에 있어서,
상기 링커는 (EAAAK)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제4항에 있어서,
상기 링커는 서열번호 9를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
신호 펩타이드를 추가로 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제8항에 있어서,
상기 신호 펩타이드는 마우스 카파(mouse kappa) 사슬 신호 펩타이드인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제9항에 있어서,
상기 신호 펩타이드는 서열번호 4를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파 또는 베타 사슬이거나 CD28, CD3e (엡실론), CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD123, CD134, CD137 또는 CD154 유래 막관통 도메인인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제11항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제11항 또는 제12항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 서열번호 17을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제14항에 있어서,
상기 1차 신호전달 도메인은 CD3ζ(제타) 신호전달 도메인인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제14항 또는 제15항에 있어서,
상기 1차 신호전달 도메인은 서열번호 19를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은 공자극 도메인을 추가로 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제17항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, IL-15Rα, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18) 또는 ICOS (CD278) 유래 신호전달 도메인을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제18항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 CD28 신호전달 도메인을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 서열번호 18을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제18항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 4-1BB 신호전달 도메인을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제21항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 서열번호 70을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 VH 영역은 상기 VL 영역에 비해 상기 키메라 폴리펩타이드의 아미노 말단에 더 가까운, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 VL 영역은 상기 VH 영역에 비해 상기 키메라 폴리펩타이드의 아미노 말단에 더 가까운, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 도메인 및 상기 막관통 도메인은 힌지 영역에 의해 분리되는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제25항에 있어서,
상기 힌지 영역은 IgG4 힌지, CD8α 힌지, IgG1 힌지 또는 CD34 힌지를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 힌지 영역은 8 내지 50개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제27항에 있어서,
상기 힌지 영역은 10 내지 15개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제28항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 14를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 힌지 영역은 50 내지 150개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제30항에 있어서,
상기 힌지 영역은 110 내지 125개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제31항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 15를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제25항 또는 제26항에 있어서,
상기 힌지 영역은 150 내지 300개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제33항에 있어서,
상기 힌지 영역은 215 내지 250개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제34항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 16을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 키메라 폴리펩타이드로서,
(a) 신호 펩타이드;
(b) (i) 서열번호 10을 포함하는 가변 중 (variable heavy, VH) 영역; 및
(ii) 서열번호 5를 포함하는 가변 경 (variable light, VL) 영역;
을 포함하는 항원 결합 도메인;
(c) 8 내지 300개 아미노산 길이의 힌지 영역;
(d) CD28 막관통 도메인; 및
(e) CD28 신호전달 도메인 및 CD3ζ(제타) 신호전달 도메인을 포함하는 세포내 신호전달 도메인;
을 포함하는 키메라 폴리펩타이드.
- 제36항에 있어서,
상기 VH 영역 및 상기 VL 영역은 링커에 의해 분리되는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제36항 또는 제37항에 있어서,
상기 링커는 4 내지 40개 아미노산의 길이인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제38항에 있어서,
상기 링커는 (G4S)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제38항에 있어서,
상기 링커는 (EAAAK)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 키메라 폴리펩타이드.
- 제38항에 있어서,
상기 링커는 서열번호 9를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 14를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제42항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 1을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 15를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제44항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 2를 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제36항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 16을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제46항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 3을 포함하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항원 결합 도메인은 TYRP-1 단백질에 특이적으로 결합하는, 키메라 폴리펩타이드.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 키메라 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산.
- 제49항에 있어서,
상기 핵산은 발현 구조체인, 핵산.
- 제49항에 있어서,
상기 발현 구조체는 플라스미드인, 핵산.
- 제49항에 있어서,
상기 발현 구조체는 바이러스 벡터인, 핵산.
- 제52항에 있어서,
상기 바이러스 벡터는 레트로바이러스 유래 벡터 또는 렌티바이러스 유래 벡터인, 핵산.
- 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵산을 포함하는 세포.
- 제54항에 있어서,
상기 핵산은 세포의 게놈(genome)에 통합되는, 세포.
- 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 키메라 폴리펩타이드를 포함하는 세포.
- 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포는 면역 세포인, 세포.
- 제54항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포는 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T 세포 (NKT), 불변 자연 살해 T 세포 (iNKT), 줄기세포, 림프 전구 세포, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 줄기세포 (PBSC), 골수 세포, 태아 간세포, 배아 줄기세포, 제대혈세포, 유도만능줄기세포 (iPS 세포)인, 세포.
- 제58항에 있어서,
상기 세포는 T 세포 또는 NK 세포인, 세포.
- 제59항에 있어서,
상기 세포는 기억 T 세포인, 세포.
- 제60항에 있어서,
상기 기억 T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포인, 세포.
- 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항의 세포를 포함하는 세포의 집단.
- 약학 조성물로서,
(a) 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항의 세포 또는 제62항의 세포의 집단 및
(b) 약학적으로 허용 가능한 부형제
를 포함하는 약학 조성물.
- 제49항 내지 제53항 중 어느 한 항의 핵산을 세포에 도입하는 단계를 포함하는 조작된 세포의 제조 방법.
- 제64항에 있어서,
상기 세포는 면역 세포인, 방법.
- 제64항 또는 제65항에 있어서,
상기 세포는 T 세포, 자연 살해 (NK) 세포, 자연 살해 T 세포 (NKT), 불변 자연 살해 T 세포 (iNKT), 줄기세포, 림프 전구 세포, 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC), 말초 혈액 줄기세포 (PBSC), 골수 세포, 태아 간세포, 배아 줄기세포, 제대혈세포, 유도만능줄기세포 (iPS 세포)인, 방법.
- 제66항에 있어서,
상기 세포는 T 세포 또는 NK 세포인, 방법.
- 제67항에 있어서,
상기 세포는 기억 T 세포인, 방법.
- 제68항에 있어서,
상기 기억 T 세포는 CD4+ T 세포 또는 CD8+ T 세포인, 방법.
- 제64항에 있어서,
상기 세포는 면역 세포가 아니며,
상기 방법은 상기 세포를 면역 세포로 분화시키기에 충분한 조건에 상기 세포를 적용하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제64항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
조작된 세포의 집단을 생성하기 위해, 상기 조작된 세포를 증폭시키기에 충분한 조건 하에 상기 조작된 세포를 배양하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 암을 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서,
(a) 제62항의 세포의 집단의 유효량 또는
(b) 제63항의 약학 조성물
을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
- 제72항에 있어서,
상기 암은 흑색종인, 방법.
- 제72항 또는 제73항에 있어서,
상기 대상체에게 추가 요법을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제74항에 있어서,
상기 추가 요법은 화학 요법, 방사선 요법 또는 면역 요법인, 방법.
- 제75항에 있어서,
상기 추가 요법은 면역 요법인, 방법.
- 제76항에 있어서,
상기 면역 요법은 면역 체크포인트 억제제 요법을 포함하는, 방법.
- 제77항에 있어서,
상기 면역 체크포인트 억제제 요법은 PD-1 억제제 또는 CTLA-4 억제제를 포함하는, 방법.
- 흑색종에 대한 대상체를 치료하는 방법으로서,
상기 방법은 TYRP-1 단백질에 결합할 수 있는 키메라 폴리펩타이드를 포함하는 세포를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며,
상기 키메라 폴리펩타이드는
(a) 신호 펩타이드;
(b) (i) 서열번호 10을 포함하는 가변 중 (variable heavy, VH) 영역; 및
(ii) 서열번호 5를 포함하는 가변 경 (variable light, VL) 영역;
을 포함하는 항원 결합 도메인;
(c) 8 내지 300개 아미노산 길이의 힌지 영역;
(d) 막관통 도메인; 및
(e) 세포내 신호전달 도메인;
을 포함하는, 방법.
- 제79항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 T 세포 수용체의 알파 또는 베타 사슬이거나 CD28, CD3e, CD45, CD4, CD5, CD8, CD9, CD16, CD22, CD33, CD37, CD64, CD80, CD86, CD123, CD134, CD137 또는 CD154 유래 막관통 도메인인, 방법.
- 제79항 또는 제80항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 CD28 막관통 도메인인, 방법.
- 제81항에 있어서,
상기 막관통 도메인은 서열번호 17을 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은 1차 신호전달 도메인을 포함하는, 방법.
- 제83항에 있어서,
상기 1차 신호전달 도메인은 CD3ζ 신호전달 도메인인, 방법.
- 제84항에 있어서,
상기 1차 신호전달 도메인은 서열번호 19를 포함하는, 방법.
- 제83항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세포내 신호전달 도메인은 공자극 도메인을 추가로 포함하는, 방법.
- 제86항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 4-1BB (CD137), CD28, IL-15Rα, OX40, CD2, CD27, CDS, ICAM-1, LFA-1 (CD11a/CD18) 또는 ICOS (CD278) 유래 신호전달 도메인을 포함하는, 방법.
- 제87항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 CD28 신호전달 도메인을 포함하는, 방법.
- 제88항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 서열번호 18을 포함하는, 방법.
- 제87항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 4-1BB 신호전달 도메인을 포함하는, 방법.
- 제90항에 있어서,
상기 공자극 도메인은 서열번호 70을 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 VH 영역 및 상기 VL 영역은 링커에 의해 분리되는, 방법.
- 제79항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 링커는 4 내지 40개 아미노산의 길이인, 방법.
- 제93항에 있어서,
상기 링커는 (G4S)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 방법.
- 제93항에 있어서,
상기 링커는 (EAAAK)n 서열을 포함하며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인, 방법.
- 제93항에 있어서,
상기 링커는 서열번호 9를 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 14를 포함하는, 방법.
- 제97항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 1을 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 15를 포함하는, 방법.
- 제99항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 2를 포함하는, 방법.
- 제79항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 힌지 영역은 서열번호 16를 포함하는, 방법.
- 제101항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 3을 포함하는, 방법.
- 제79항에 있어서,
상기 키메라 폴리펩타이드는 서열번호 88을 포함하는, 방법.
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