KR20220074869A - Mek 억제제와 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제의 조합 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 하나 이상의 유익한 치료 효과를 나타낼 수 있는 MEK 억제제에 관한 것이다. MEK 억제제는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 조합된 MEK 억제제는 바이러스 질환의 치료에서 하나 이상의 유익한 치료 효과를 나타낼 수 있다.

Description

MEK 억제제와 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제의 조합
본 발명은, 하나 이상의 유익한 치료 효과를 나타낼 수 있는 MEK 억제제와 발록사비르 마르복실(Baloxavir marboxil) 등의 캡-의존성 엔도뉴클레아제(CEN) 억제제와의 조합에 관한 것이다. MEK 억제제는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에서 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제(cap-dependent endonuclease inhibitor)와 함께 사용할 수 있다. 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 조합된 MEK 억제제는 바이러스 질환의 치료에서 하나 이상의 개선된 유익한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
RNA 또는 DNA 바이러스에 의한 감염은 인간과 동물의 건강에 대해 중대한 위협이다. 예를 들면, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염은 여전히 인류의 거대 팬더믹에 속하고, 매년 다수의 사상자를 유발한다. 국가 경제의 관점에서, 이들은, 예를 들면, 노동 부적합으로 인한 막대한 비용 요인이다. 보르나병 바이러스(BDV)에 의한 감염은, 주로 말과 양에 영향을 미치지만, 인간으로부터도 단리되고, 신경계 질환과 관련되어 있기 때문에, 동일하게 경제적으로 매우 중요하다.
특히 RNA 바이러스를 제어할 때의 문제는 바이러스 폴리머라제의 높은 결함률에 의해 유발되는 바이러스의 적응성이고, 이에 의해 적절한 백신의 제조 및 항바이러스 물질의 개발이 매우 곤란해진다. 추가로, 바이러스의 기능에 대해 즉시 지시된 항바이러스 물질의 적용은 치료의 초기에 양호한 항바이러스 효과를 나타내지만, 이는 돌연변이에 기초한 내성 변이체의 선택을 신속하게 유도하는 것으로 밝혀졌다. 일례는 바이러스의 막관통 단백질에 대한 항인플루엔자 약제 아만타딘 및 이의 유도체가 있다. 적용 후 단시간 내에, 바이러스의 내성 변이체가 생성된다. 다른 예는 리렌자(Relenza) 등의 인플루엔자 바이러스 표면 단백질 뉴라미니다제를 억제하는 인플루엔자 감염에 대한 신규한 치료제이다. 환자에서는 리렌자 내성 변이체가 이미 발견되었다[참조: Gubareva et al., J Infect Dis 178, 1257-1262, 1998].
선행 기술의 항바이러스 활성 물질의 결점은 이들이 바이러스 성분에 대해 지시되고, 따라서 신속하게 내성을 유도하거나(아만타딘 참조), 또는 세포 인자(예: 메틸 트랜스퍼라제 억제제)에 대해 너무 광범위하게 비특이적 방식으로 작용하고, 중대한 부작용이 예상된다는 것이다.
최근, 신규한 클래스의 항바이러스제, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제가 동정되었다. 이러한 억제제는 인플루엔자 바이러스 폴리머라제의 PA 아단위에 존재하고, 바이러스 mRNA 생합성 동안 "캡-스냇칭(cap-snatching)" 프로세스를 매개하는 캡-의존성 엔도뉴클레아제(CEN)를 표적화한다. S-033188은 발록사비르 마르복실이라고도 하고, 인플루엔자 치료제로서 상표명 Xofluza®로 2018년 10월에 FDA에 의해 승인된 CEN의 강력하고 선택적인 소분자 억제제이다. 그러나, 바이러스 내성의 최초의 증례는 발록사비르 마르복실에 대해 이미 보고되어 있고, 기타 CEN 억제제에 대해서도 예상되어 있다.
게놈이 매우 작고 복제에 필요한 기능의 코딩 능력이 제한되기 때문에, 모든 바이러스는 숙주 세포의 기능에 고도로 의존한다. 바이러스 복제에 필요한 이러한 세포 기능에 영향을 미침으로써, 감염된 세포에서 바이러스 복제에 악영향을 미칠 수 있다. 이 시나리오에서는 바이러스가, 선택 압력으로부터 벗어나기 위해, 적응, 특히 돌연변이에 의해 결여된 세포 기능을 치환할 가능성이 없다. 이것은 세포 키나제 및 메틸 트랜스퍼라제에 대한 상대적 비특이적 억제제를 갖는 인플루엔자 A 바이러스에 대해 이미 나타날 수 있다[참조: Scholtissek and Muller, Arch Virol 119, 111-118, 1991].
당해 기술분야에서는, 세포는 다수의 신호 전달 경로를 갖고, 이에 의해 세포에 작용하는 신호가 세포 핵으로 전달된다는 것이 공지되어 있다. 이에 의해, 세포는 외부 자극에 반응하고, 세포 증식, 세포 활성화, 분화 또는 조절된 세포 사멸에 의해 반응할 수 있다. 이러한 신호 전달 경로에는, 포스포릴화에 의해 활성화되는 적어도 하나의 키나제가 포함되고, 후속적으로 적어도 하나의 단백질이 신호를 전달하는 것이 일반적이다. 바이러스 감염 후에 유도된 세포 프로세스를 관찰하면, 다수의 DNA 및 RNA 바이러스가 감염된 숙주 세포에서 정의된 신호 전달 경로, 소위 Raf/MEK/ERK 키나제 신호 전달 경로를 활성화하는 것이 바람직한 것으로 밝혀졌다[참조: Benn et al., J Virol 70, 4978-4985, 1996; Bruder and Kovesdi, J Virol 71, 398-404, 1997; Popik and Pitha, Virology 252, 210-217, 1998; Rodems and Spector, J Virol 72, 9173-9180, 1998]. 이 신호 전달 경로는 세포 내에서 가장 중요한 신호 전달 경로 중 하나이고, 증식 및 분화 프로세스에서 중요한 역할을 한다. 성장 인자-유도된 신호는 세린/트레오닌 키나제 Raf로부터 이중 특이적 키나제 MEK(MAP 키나제 키나제/ERK 키나제) 및 최종적으로 키나제 ERK(세포외 신호 조절 키나제)로의 연속적 포스포릴화에 의해 전달된다. Raf에 대한 키나제 기질로서 MEK만이 공지되어 있고, ERK 동형이 MEK에 대한 유일한 기질로서 동정된 반면, ERK는 다수의 기질을 포스포릴화할 수 있다. 이들에는, 예를 들면, 전사 인자가 속하고, 이에 의해 세포의 유전자 발현이 직접 영향을 받는다[참조: Cohen, Trends in Cell Biol 7, 353-361, 1997; Robinson and Cobb, Curr. Opin. Cell Biol 9, 180-186, 1997; Treisman, Curr. Opin. Cell Biol 8, 205-215, 1996].
종래 기술을 고려하면, 특히 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 질환에서, 특히 내성의 형성을 회피하기 위해, 바이러스 질환의 치료에 효과적인 추가의 화합물 및 조성물의 필요성이 있다는 것은 명백하다.
이와 관련하여, 바이러스성 질환, 특히 인플루엔자의 치료에서 MEK 억제제의 유용성에 관한 계속적 연구에 의해, 이러한 클래스의 화합물은, 바이러스 자체보다도 숙주 세포의 세포 성분에 지시되기 때문에, 표준 항바이러스 치료의 결점을 회피하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 이유로, MEK 억제제에 대한 내성은 관찰되지 않았다. WO 제2001/076570호는 (-)RNA 바이러스, 특히 MEK 억제제에 의해 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되는 감염을 치료 또는 예방하는 개념을 제공한다. WO 제2014/056894호는, 인플루엔자 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 AZD-6244, AZD-8330, RDEA-119, GSK-1120212(트라메티닙), GDC-0973(코비메티닙), CI-1040, PD-032590, MSC1936369(AS-703026) 등의 특정 MEK 억제제를 제공한다. WO 제2015/173788 A1호에는 인플루엔자 바이러스 및 세균의 중복-감염을 치료하는 방법에서 사용하기 위한 MEK 억제제가 개시되어 있다. 또한, WO 제2019/076947호는 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 신규한 MEK 억제제 PD-0184264(ATR-002로도 공지됨)를 개시하고 있다.
그럼에도 불구하고, 바이러스 감염의 치료 및 예방을 위한 추가의 조성물 및 화합물의 제공의 필요성이 남아 있다.
본 발명에서, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 조합하여 바이러스 감염의 치료 또는 예방에서 MEK 억제제의 사용은 바이러스 감염의 효과적 치료를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 구체적으로, MEK 억제제 PD-0184264를 발록사비르 마르복실과 함께 투여한 경우에 상승작용 효과가 나타났다.
본 발명의 맥락에서, MEK 억제제는 CI-1040, PD-0184264, GSK-1120212, GDC-0973, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, PD-0325901, TAK-733, AS703026, PD98059 및 PD184352 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 조합에서, MEK 억제제는 CI-1040 또는 PD-0184264이고, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제는 발록사비르 마르복실이다.
바람직한 용도는 인플루엔자 바이러스 등의 음성 RNA 가닥 바이러스(negative RNA strand virus)에 의해 유발되는 바이러스 감염의 치료 또는 예방이다. 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, MEK 억제제는, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다.
또한, 의약(medicament), 바람직하게는 인플루엔자 등의 바이러스 질환의 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물 및 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물이 개시된다.
도 1은 인플루엔자 바이러스 H1N1 야생형(백색) 및 H1N1-H275Y(회색)에 대한 모의 대조군과 비교한 오셀타미비르(Oseltamivir) 및 CI-1040의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 2a-b는 인플루엔자 바이러스 H1N1 WT(백색) 및 H11-PA-I38T(회색) 및 H3N2-WT(백색) 및 H3N2-PA-I38T(회색)에 대한 모의 대조군과 비교한 오셀타미비르 및 발록사비르 마르복실의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 3a-d는 ATR002와 발록사비르 마르복실 사이의 상승작용 효과를 나타낸다. MEK 억제제(ATR002)와 발록사비르 마르복실(BLXM)의 조합을 4×4 매트릭스(D)에서 시험하고, 모든 값을 모의 감염 대조군(DMSO)으로 정규화했다. 등고선 및 면 플롯은 3개의 상이한 상승작용 모델을 사용하여 데이터를 처리할 때에 콤베네피트(Combenefit)에 의해 생성되었다: A) HAS; B) 블리스(Bliss) 및 C) 로에베(Loewe). 상승작용 스코어가 25를 초과하는 영역이 마킹된다.
도 4a는 y축의 Log(CI) 대 x축의 영향을 받는 비율(Fa)로서 플롯된 상승작용/길항작용을 나타낸다.
도 4b는 인플루엔자 바이러스에 대한 발록사비르 마르복실(BLXM) 및 ATR002의 약물 감소 지수(DRI)를 나타낸다.
하기 설명은 본 발명을 이해하는 데 유용할 수 있는 정보를 포함한다. 본 명세서에 제공된 임의의 정보가 선행 기술이거나, 또는 현재 청구된 발명과 관련이 있는 것, 또는 구체적으로 또는 묵시적으로 참조된 간행물이 선행 기술이라는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 명세서에 사용된 "MEK 억제제"는 MEK(미토겐-활성화 단백질 키나제 키나제)를 억제함으로써 세포 또는 대상체에서 유사분열 신호전달 캐스케이드 Raf/MEK/ERK를 억제한다. 이 신호전달 캐스케이드는, 바이러스 복제를 부스팅하기 위해, 다수의 바이러스, 특히 인플루엔자 바이러스에 의해 하이재킹된다. 따라서, 병목 MEK에서 Raf/MEK/ERK 경로의 특정 차단은 바이러스, 특히 인플루엔자 바이러스의 성장을 손상시킨다. 추가로, MEK 억제제는 인간에서 독성이 낮고, 유해한 부작용이 거의 없다. 또한, 바이러스 내성을 유도하는 경향이 없다[참조: Ludwig, 2009]. 특히 바람직한 MEK 억제제는 ATR-002로도 공지된 PD-0184264이다.
MEK 억제제는 바람직하게는 CI-1040, PD-0184264 GSK-1120212, GDC-0973, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, PD-0325901, TAK-733, AS703026, PD98059 및 PD184352 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물로부터 선택된다. 이들 MEK 억제제는 당해 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Fremin and Meloche (2010), J. Hematol. Oncol. 11;3:8]의 표 1에 기재되어 있다. 하기에 참조를 위해 PD-0184264 및 CI-1040의 구조식을 나타낸다.
Figure pct00001
PD-0184264의 구조식
Figure pct00002
CI-1040의 구조식
2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-(사이클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드
본 명세서에 사용된 "대사산물"은, 대상체에 의해, 예를 들면, 간에서 MEK 억제제의 분해 동안 발생하는, MEK 억제제의 대사의 중간 최종 생성물에 관한 것이다. 바람직한 실시형태에서, MEK 억제제는 CI-1040의 대사산물이고, 예를 들면, PD-0184264는 MEK 억제제 CI-1040의 대사산물이다.
"캡-의존성 엔도뉴클레아제(CEN) 억제제"는, 아단위 PA, PB1 및 PB2로 이루어진 인플루엔자 바이러스의 헤테로삼량체성 RNA-의존성 폴리머라제의 PA 아단위의 N-말단 도메인에 위치한 CEN을 억제한다. 이것은 바이러스 전사 및 복제에 필수적이다. '캡-스냇칭(cap-snatching)' 프로세스에서, 바이러스 mRNA 합성은 숙주 mRNA의 캡 구조에 결합하는 PB2에 의해 개시되고, 이어서 CEN에 의한 짧은-캡핑된 올리고뉴클레오티드 절단에 의해 수행된다. 흥미롭게도, CEN은 인플루엔자 바이러스 균주 중에서 양호하게 보존되어 있고, 따라서 이상적 항인플루엔자 바이러스 약물 표적인 것으로 간주된다.
바람직한 실시형태에서, CEN 억제제는 인플루엔자 치료를 위한 혁신신약 항바이러스 약물인 발록사비르 마르복실(이전에는 S-033188로도 표시됨)이다. 경구 투여 후, 발록사비르 마르복실은, CEN에 결합하는 활성 형태(발록사비르 산)로 대사될 수 있다. 하기 구조식은 발록사비르 마르복실을 나타낸다:
Figure pct00003
발록사비르 마르복실
본 발명의 목적을 위해, 상기 정의된 바와 같은 활성 화합물(MEK 억제제 및/또는 CEN 억제제)은 또한 이의 약제학적으로 허용되는 염(들)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 "약제학적으로 또는 미용적으로 허용되는 염(들)"이라는 어구는 목적하는 투여 형태에 대해 안전하고 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 염산, 인산, 아세트산, 옥살산, 타르타르산 등으로부터 유래하는 것 등의 음이온으로 형성된 염, 및 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 수산화제이철, 이소프로필아민, 트리에틸아민, 2-에틸아미노에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래하는 것 등의 양이온으로 형성된 염을 포함한다.
본 명세서에서 이미 개설한 바와 같이, 인플루엔자 바이러스(IV) 감염은 여전히 전 세계적으로 공중 위생상의 문제이다. 현재, 이용 가능한 모든 백신과, 바이러스 자체를 표적화하는 항바이러스제는 내성을 나타내는 경향이 있다. 인플루엔자 바이러스는 vRNP의 핵 수송이 바이러스-유도된 활성화에 강력하게 의존하는 Raf/MEK/ERK 신호 경로와 같이 바이러스 라이프 사이클에 관여하는 세포 경로를 조절 및 제어할 수 있음이 입증되었다. 이러한 방침에 따라, 본 발명자들은 시험관내 및 생체내 수준에서 인플루엔자 바이러스에 대한 CI-1040의 활성 대사산물인 MEK 억제제 PD0184264(ATR002)의 항바이러스 능력을 이전에 입증했다(실시예 1, WO 제2019/076947호 참조). 캡-의존성 엔도뉴클레아제 단백질을 억제하도록 설계된, 새롭게 허가된 항바이러스제, 소위 발록사비르 마르복실(Xofluza)은 오셀타미비르 내성 균주를 포함한 광범위한 인플루엔자 바이러스에서 효능을 입증했다. 그러나, 신규 허가된 약물에 대한 내성 변이체의 출현은 이미 보고된 바 있다.
실시예 1 및 도 1에 제시된 바와 같이, 오셀타미비르 및 CI-1040은 모두 인플루엔자 A/미시시피/3/2001(H1N1)의 야생형(wt) 균주에 대해 효과적이다. 대조적으로, 뉴라미니다제(NA) 유전자에 H275Y 돌연변이를 갖는 돌연변이 인플루엔자 균주에 대한 두 약물의 항바이러스 능력을 조사하는 동안, 오셀타미비르 효과의 유의한 감소가 관찰되었다. 대조적으로, CI-1040은 야생형 균주에서 관찰된 것과 유사한 항바이러스 효과를 나타냈다. ATR002(CI-1040의 활성 대사산물)의 잠재적인 항바이러스 활성을 추가로 평가하기 위해, 본 발명자들은 ATR002의 항바이러스 활성을, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 단백질을 억제하도록 설계된 신규 허가된 항인플루엔자 바이러스 약물 발록사비르 마르복실(BLXM)과 비교했다. 도 2A에 도시된 바와 같이, BLXM은 야생형 인플루엔자 rgA/Giessen/6/09(H1N1-WT)에 대해 매우 강력하고, 바이러스 역가가 대략 완전히 감소하고, ATR002 활성은 13% 더 낮은 것으로 밝혀졌다. 반대로, 돌연변이 균주 rgA/Giessen/6/09(H1N1)-PA-I38T를 사용하여 조사한 경우, BLXM 활성은 37% 더 낮았지만, ATR002는 야생형에서 발견된 것과 동일한 효과를 나타냈다. 마찬가지로, rgA/Victoria/3/75(H3N2-WT) 및 rgA/Victoria/3/75(H3N2-PA-I38T)를 사용하여 항바이러스 활성을 조사하는 동안(도 2B), ATR002는 양 변이체에 대한 효능을 나타냈지만, BLXM은 돌연변이 변이체에서는 이의 활성의 약 41%가 소실되었다.
최근에 허가된 항인플루엔자 약물인 발록사비르 마르복실과 잠재적 MEK 억제제(ATR002)가 모두 인플루엔자 치료의 치료 옵션으로 고려될 수 있다는 점을 고려하여, 본 발명자들은 이들 2개 약물의 조합이 항바이러스 활성을 증가시키는지의 여부를 실시예 2에서 조사했다. BLXM(0.008 및 0.04nM)과 조합하면, 다양한 농도(0.4, 2, 10μM)의 ATR002에서 항바이러스 활성이 놀랍게 증가하고, 이는 각 약물의 개별 치료와 비교하여 바이러스 역가의 감소에 의해 나타났다. 또한, 초우-탈라레이(Chou-Talalay) 모델에서 저농도의 ATR002와 BLXM의 조합이 낮은 CI 값으로 강력한 상승작용 효과를 유도한다고 추론할 수 있다(도 4). 이들 데이터는 가장 광범위하게 사용되는 모델(HAS, Bliss 및 Loewe)과 일치하고, 더 높은 용량에서의 조합이 상승작용 효과는 없고, 보다 강력한 상가 효과를 유도한다는 것이 밝혀졌다(도 3A-C).
따라서, 본 발명자들은, 놀랍게도, MEK 억제제와 CEN 억제제의 병용 투여가 바이러스성 질환의 예방 및/또는 치료에 있어서 예상치 못한 상승작용 효과를 생성하고, 특히 MEK 억제제와 CEN 억제제의 병용이 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 B 바이러스의 억제에 있어서 상승작용 효과를 유도한다는 것을 밝혀냈다. 실제로, 본 명세서에 제시된 바와 같이, MEK 억제제 CI-1040, PD-0184264 GSK-1120212, GDC-0973, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, PD-0325901, TAK-733, AS703026, PD98059 및 PD184352는 경구 투여 가능하고, 적어도 I상 임상 시험에 있으며, 이들 중 일부는 II상 임상 시험 중이거나, 또는 PLX-4032와 같이 암에 대해 판매가 허가되어 있고, 인플루엔자 A 바이러스 및/또는 인플루엔자 B 바이러스 둘 다에 대해 발록사비르 등의 CEN 억제제와 조합하여 항바이러스 활성을 입증한다. 병용 요법은 발록사비르의 항바이러스 활성을 유의하게 증가시켰고, 본 명세서에 기재된 HAS, Bliss 및 LOEWE 방법에 의해 결정된 바와 같이, 상승작용 항바이러스 효과를 초래했다(도 3). 종합하면, 이 결과는 MEK 억제제, 특히 PD-0184264 및 CI-1040과 조합한 후의 발록사비르의 항바이러스 활성의 증가를 입증한다. 이들 데이터는 인플루엔자에 대한 신규한 항바이러스 섭생을 개발하는 방법에 관한 추가 전임상의 시험관내 및 생체내 조사에 유망하다.
따라서, 본 발명자들은 본 발명의 조합 방법이 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료, 특히 음성 RNA 가닥 바이러스에 의해 야기되는 감염, 보다 특히 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 바이러스 질환의 예방 및/또는 치료에 상승작용 효과를 제공하는 것임을 발견했다. 보다 특히, 인플루엔자 A 또는 B 바이러스의 예방 및/또는 치료에서.
상기한 바와 같이, 본 발명은 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 조합된 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 MEK 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 의약으로 사용하기 위한, MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물, 및 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 실시예에 제시된 바와 같이, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 조합된 MEK 억제제는 놀라운 상승작용적 항바이러스 효과를 나타낸다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상승작용적 양으로 투여될 수 있다.
"상승작용" 또는 "상승작용 효과"는 상가적 이상의 효과로서 정의될 수 있다[참조: Chou, 2006, Pharmacolog Reviews, 58: 621-681]. 약물 조합 사이의 상승적 상호작용은 임상적으로 사용된 경우에 효능 증가, 투여량 감소, 부작용 감소 및 내성 발생의 최소화를 초래할 수 있기 때문에 매우 바람직하고 추구된다[참조: Chou, 2006]. 병용 요법에서 약물 상호작용을 평가하는 2개의 가장 일반적 방법은 이소볼로그램과 병용 지수(CI)이다[참조: Zhao et al., 2004, Clinical Cancer Res 10:7994-8004]. 암 치료 분야와 항바이러스 치료 분야 모두에서 다수의 연구에서는 약물 내성 발달에 대항하고 약물 투여량을 최소화하기 위한 약물 조합으로 CI 지수를 사용하여 상승작용 효과를 평가한다. CI는 문헌[참조: Chou and Talalay 1984(Adv. Enzyme Regul. 22:27-55]의 접근법을 기반으로 하고, 중앙값 효과의 원리와 다중-약물 효과 방정식에 의존한다. CI는 프로그램 CompuSyn(CompuSyn, Paramus, NJ)을 사용하여 간단하게 계산할 수 있다. 초우(Chou) 자신(Chou 2006)은 CI 값이 0.85 내지 0.9인 경우는 약간 상승작용, CI 값이 0.7 내지 0.85인 경우는 중간 상승작용, CI 값이 0.3 내지 0.7인 경우는 상승작용, CI 값이 0.1 내지 0.3인 경우는 강력한 상승작용, CI 값이 <0.1인 경우는 매우 강력한 상승작용인 것으로 상호작용을 정의한다. 암 치료 문헌에서 상승작용을 정의하는 CI 값은 다양할 수 있고, 예를 들면, 문헌[참조: Lin et al., 2007, Carcinogenesis 28: 2521-2529]에서 약물 간의 상승작용은 CI<1로서 정의되었고, 문헌[참조: Fischel et al., 2006, Preclinical Report 17: 807-813]에서 상승작용은 CI<0.8로서 정의되었다. 유사한 수치가 항바이러스 치료 분야에서도 사용된다. 예를 들면, 문헌[참조: Wyles et al., 2008, Antimicrob Agents Chemotherapy 52: 1862-1864]에서 상승작용은 CI<0.9로 정의되었고, 문헌[참조: Gantlett et al., 2007, Antiviral Res 75:188-197]에서 상승작용은 CI<0.9로 정의되었다. 이러한 참조문헌을 기반으로, 상승작용은 0.9 이하의 CI 값으로 정의할 수 있다. 실시예 2에 제시된 바와 같이, 초우-탈라레이(Chou-Talalay)와, Combenefit 소프트웨어에 의해 계산된 최고 단일 약제(HSA), 블리스(Bliss) 및 로에베(Loewe) 모델은 PD-0184264와 발록사비르 마르복실의 조합의 상승작용 효과를 나타낸다. 최고 단일 약제(HSA), 블리스(Bliss) 및 로에베(Loewe) 모델은, 예를 들면, 문헌[참조: Foucquier and Guedj 2015 (Pharmacology Research & Perspectives 3(3):e00149)]에서 설명 및 검토되었다.
본 발명의 MEK 억제제 및 CEN 억제제는, 바이러스 질환의 치료에서, 2개 약물의 단순한 상가 효과에 의해 예측된 바와 같이, 개별 또는 조합 투여된 MEK 억제제 및 CEN 억제제의 각각의 상가 효과보다 큰 상승작용 효과를 가질 수 있다. 이러한 경우, 상승작용 유효량의 MEK 억제제는, MEK 억제제가 CEN 억제제 없이 투여된 경우에 바이러스 감염을 치료하는 데 필요한 양보다 적다. 유사하게는, CEN 억제제의 상승작용 유효량은 바이러스 감염을 치료하는 데 필요한 양보다 적거나, 또는 CEN 억제제가 MEK 억제제 없이 투여된 경우에 필요한 양보다 적다. MEK 억제제와 CEN 억제제의 상승작용 양은 상승작용 인자(CI 값)에 의해 정의될 수 있다. 상승작용 인자(CI 값)에 의해 정의되는 경우, CI는 약 0.9 미만, 또는 약 0.85 미만, 또는 약 0.8 미만, 또는 약 0.75 미만, 또는 약 0.7 미만, 또는 약 0.65 미만, 또는 약 0.6 미만, 또는 약 0.55 미만, 또는 약 0.5 미만, 또는 약 0.45 미만, 또는 약 0.4 미만, 또는 약 0.35 미만, 또는 약 0.3 미만, 또는 약 0.25 미만, 또는 약 0.2 미만, 또는 약 0.15 미만, 또는 약 0.1 미만이다.
본 발명에 따른 MEK 억제제 및 CEN 억제제의 병용은 바이러스 또는 바이러스 균주가 내성, 특히 CEN 억제제에 대한 내성을 나타내거나 또는 발증된 바이러스 질환의 경우에도 유익한 치료 효과를 제공한다. 또한, 병용 사용은 내성의 발달이 전혀 관찰되지 않거나, 또는 시간이 지남에 따라 지연되기 때문에, 장기간에 걸쳐 양 약물의 효능을 유지하는 역할을 할 수 있다.
CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 방법 및/또는 약제학적 조성물에서 MEK 억제제로서의 CI-1040과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 PD-0184264와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 GSK-1120212와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 GDC-0973과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 PLX-4032와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 AZD6244와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 AZD8330과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 AS-703026과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 RDEA-119와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 RO-5126766과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 RO-4987655와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 PD-0325901과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 TAK-733과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 AS703026과 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 PD98059와 조합하여 사용될 수 있다. CEN 억제제로서의 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및/또는 약제학적 조성물에서의 사용에서 MEK 억제제로서의 PD184352와 조합하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 발록사비르 마르복실은 본 발명의 치료 및 본 발명의 약제학적 조성물에서의 사용에서 PD-0184264(ATR-002)와 조합된다.
본 발명의 사용에서, MEK 억제제 및 CEN 억제제는 동시에, 이전에 또는 이후에 투여될 수 있다. MEK 억제제 및 CEN 억제제는 바람직하게는 동시에 투여된다. 이들은 단일 제형 또는 별도의 제형으로 투여될 수 있다. 단일 제형은 또한 본 발명의 약제학적 조성물로서 본원에 기재되어 있다.
본 발명의 MEK 억제제와 CEN 억제제의 병용 투여에 의해 예방 또는 치료될 바이러스 감염은 바람직하게는 음성 RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염이다. 보다 바람직하게는, 바이러스성 질환은 인플루엔자 바이러스에 의해 유발되고, 더욱 더 바람직하게는 바이러스성 질환은 인플루엔자 A 또는 B 바이러스에 의해 유발된다. 인플루엔자 바이러스는, 예를 들면, H1N1, H5N1, H7N7 및 H7N9이다. 일부 경우에, 바이러스는 CEN 억제제 등의 항바이러스제에 대한 내성을 발달시킨다. 인플루엔자 A 바이러스 서브타입 H1N1, H2N2, H3N2, H5N6, H5N8, H6N1, H7N2, H7N7, H7N9, H9N2, H10N7, N10N8 및/또는 H5N1이 특히 바람직하다.
본 발명의 치료에서의 용도 또는 MEK 억제제 및 CEN 억제제가 조합되어 사용되는 약제학적 조성물의 용도에서, 환자는 바람직하게는 포유동물 또는 조류이다. 적합한 포유동물의 예는 마우스, 랫트, 소, 염소, 양, 돼지, 개, 고양이, 말, 기니피그, 개과, 햄스터, 밍크, 물개, 고래, 낙타, 침팬지, 붉은털 원숭이 및 인간을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 적합한 조류의 예로는, 몇 가지 열거하면, 칠면조, 닭, 거위, 오리, 상오리, 청둥오리, 찌르레기, 고방오리(Northern pintail), 갈매기, 백조, 호로호로새(Guinea fowl) 또는 물새가 포함되지만 이들로 한정되지 않는다. 인간 환자는 본 발명의 특정 실시형태이다. 인간 환자는 본 발명의 특정 실시형태이다. 환자와 대상체라는 용어는 상호 교환가능하게 사용된다.
MEK 억제제는 경구, 정맥내, 흉막내, 근육내, 국소 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, MEK 억제제는 흡입을 통해 또는 경구로 투여된다.
CEN 억제제는 경구, 정맥내, 흉막내, 근육내, 국소 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, CEN 억제제는 흡입을 통해 또는 경구로 투여된다.
MEK 억제제 및 CEN 억제제가 본 발명의 약제학적 조성물 등의 단일 제형인 경우, 제형은 경구, 정맥내, 흉막내, 근육내, 국소 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 제형은 경구 또는 흡입을 통해 투여된다.
본 발명의 치료에서의 용도는, 치료 유효량의 MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 것; 및 동시에 또는 순차적으로 본 명세서에 기재된 CEN 억제제로 치료하는 것을 포함할 수 있다.
한 가지 태양에서, 환자의 바이러스 감염을 치료하는 방법은, (1) 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 MEK 억제제 또는 이의 대사산물인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계; 및 동시에 또는 순차적으로 (2) 치료 유효량의 발록사비르 마르복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 달리 말하면, 이 태양에 따르면, 상기 방법은 치료 유효량의 MEK 억제제 또는 이의 대사산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 발록사비르 마르복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료를 받고 있는 환자에게 투여하거나, 또는 치료 유효량의 발록사비르 마르복실 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 MEK 억제제 또는 이의 대사산물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료를 받고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 치료에서 사용의 일 실시형태에서, 화합물 MEK 억제제는 효과적 치료 용량으로 경구 또는 흡입을 통해 투여될 수 있는 반면, CEN 억제제는 승인된 처방 정보하에 제공된 바와 같은 용량 및 투약 스케쥴로, 바람직하게는 더 낮은 용량으로(상승작용 효과로 인해) 투여할 수 있다. 예를 들면, 발록사비르 마르복실의 라벨에 따르면, 발록사비르 마르복실은 40mg(40 내지 80kg 대상체 체중) 또는 80mg(80kg 초과의 대상체 체중)의 캡슐로 투여된다. 단일 용량으로 40mg 또는 80mg의 용량은 성인 및 청소년의 표준 용량이다. 발록사비르 마르복실을 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 경우, 더 낮은 용량을 사용할 수 있다. 일 실시형태에서, MEK 억제제의 치료 유효량은, 예를 들면, 0.1mg 내지 2000mg, 0.1mg 내지 1000mg, 0.1mg 내지 500mg, 0.1mg 내지 200mg, 30mg 내지 300mg, 0.1mg 내지 75mg, 0.1mg 내지 30mg이다.
본 명세서에 논의된 연속 병용 요법에서, 바람직하게는 연속 병용의 약물은 제1 약물의 혈장 수준이 실질적으로 감소되거나 제거된 후에 제2 약물이 투여되도록 이들의 약물동태 프로파일에 따라 투여된다. MEK 억제제 및 CEN 억제제 약물의 약물동태 프로파일은 일반적으로 당해 기술분야에 공지되어 있다.
상기 개략된 바와 같이, 본 발명은 추가로, 의약으로서 사용하기 위한, MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물, 및 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한 가지 특정 실시형태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 바이러스 감염, 바람직하게는 음성 RNA 가닥 바이러스에 의해, 보다 바람직하게는 인플루엔자 바이러스에 의해 및 가장 바람직하게는 인플루엔자 A 또는 인플루엔자 B 바이러스에 의해 유발된 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여가능한 현탁액 또는 정제; 비강 스프레이, 멸균 주사 제제(정맥내, 흉막내, 근육내)의 형태, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액 또는 좌제로서 존재할 수 있다. 현탁액으로서 경구 투여되는 경우, 이들 조성물은 약제학적 제형 분야에서 이용가능한 기술에 따라 제조되고, 벌크 부여를 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스 및 당해 기술분야에 공지된 감미료/향미료를 함유할 수 있다. 즉시 방출 정제로서, 이들 조성물은 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 락토스 및/또는 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제, 및 당해 기술분야에 공지된 윤활제를 함유할 수 있다. 주사 가능한 용액 또는 현탁액은, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거 용액 등의 적합한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 또는 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 멸균, 블랜드, 고정유 및 올레산을 포함하는 지방산 등의 적합한 분산 또는 습윤 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 본 발명의 방법에서 약제학적 화합물은 임의의 적합한 단위 투여 형태로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물과 관련하여 적합한 경구 제형은 정제, 캡슐, 현탁액, 시럽, 츄잉 검, 웨이퍼, 엘릭시르 등의 형태일 수 있다. 결합제, 부형제, 윤활제 및 감미제 또는 향미제 등의 약제학적으로 허용되는 담체를 경구 약제학적 조성물에 포함시킬 수 있다. 필요에 따라, 특수 형태의 맛, 색상 및 형상을 변경하기 위한 종래의 약제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제형의 경우, 약제학적 조성물은 적합한 바이알 또는 튜브에서 적합한 부형제와 혼합된 동결건조된 분말일 수 있다. 클리닉에서 사용하기 전에, 동결건조된 분말을 적절한 용매 시스템에 용해시켜, 정맥내 또는 근육내 주사에 적합한 조성물을 형성함으로써 약물을 재구성할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료 유효량(예를 들면, 0.1mg 내지 2000mg, 0.1mg 내지 1000mg, 0.1 내지 500mg, 0.1mg 내지 200mg, 30 내지 300mg, 0.1 내지 75mg, 0.1 내지 30mg)의 MEK 억제제 및 상기 기재된 바와 같은 치료 유효량의 CEN 억제제를 갖는 경구 투여가능한 형태(예를 들면, 정제 또는 캡슐 또는 시럽 등)일 수 있다. 예를 들면, 발록사비르 마르복실 라벨에 따르면, 발록사비르 마르복실은 40mg(40 내지 80kg 대상체 체중) 또는 80mg(80kg 초과의 대상체 체중)의 캡슐로 투여된다. 단일 용량으로서 40mg 또는 80mg의 투여량은 성인 및 청소년의 표준 용량이다. 발록사비르 마르복실을 MEK 억제제와 조합하여 투여하는 경우에는 더 낮은 용량을 사용할 수 있다.
각 활성 화합물에 대한 치료학적 유효량은, 당업자에게 명백한 바와 같이, 사용된 화합물의 활성, 환자의 신체에서 활성 화합물의 안정성, 완화될 상태의 중증도, 치료되는 환자의 총 체중, 투여 경로, 신체에 의한 활성 화합물의 흡수, 분포 및 배설의 용이성, 치료될 환자의 연령 및 감수성, 유해 사상 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여량은 다양한 요인이 시간이 경과함에 따라 변화함에 따라 조정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 태양에 따르면, 구획화된 용기 내에 (1) PD-0184264, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, GSK-1120212, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, CI-1040, PD-0325901, GDC-0973, TAK-733, PD98059 및 PD184352 등의 MEK 억제제의 단위 용량 형태 및 (2) 발록사비르 등의 CEN 억제제의 단위 용량 형태를 포함하는 약제학적 키트가 제공된다. 임의로, 키트는 본 발명에 따른 병용 요법 방법에서 키트를 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다.
정의
본 명세서 및 이하의 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다" 및 "포함한다" 및 "포함하는" 등의 변형은 기재된 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 포함하지만, 임의의 기타 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 용어 "함유하는"으로 치환될 수 있거나, 또는 때때로 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "갖는"으로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 경우, "~로 이루어진"은 청구항 요소에서 명시되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다. 본 명세서에서 사용되는 경우, "본질적으로 이루어진"은 청구범위의 기본적이고 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 재료 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 각 경우에서, "포함하는", "본질적으로 이루어진" 및 "~로 이루어진"이라는 임의의 용어는 다른 2개 용어 중 어느 하나로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 복수의 열거된 요소들 사이의 접속 용어 "및/또는"은 개별 옵션 및 조합 옵션 모두를 포괄하는 것으로 이해된다. 예를 들면, 2개 요소가 "및/또는"으로 결합된 경우, 제1 옵션은 제2 요소가 없는 제1 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 제2 옵션은 제1 요소가 없는 제2 요소의 적용 가능성을 나타낸다. 제3 옵션은 제1 요소와 제2 요소를 함께 적용할 수 있는지의 여부를 나타낸다. 이들 옵션 중 임의의 하나는 그 의미 내에 속하는 것으로 이해되고, 따라서 본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"의 요건을 충족한다. 하나 이상의 옵션의 동시 적용 가능성은 또한 그 의미의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 따라서 본 명세서에서 사용되는 용어 "및/또는"의 요건을 충족한다.
실시예
실시예 1: MEK 억제제와 기타 표준 치료 사이의 비교
시약
A549 세포(ATCC® CCL-185™), 0.3% 트리톤-x-100, MDCK II 세포(ATCC® CRL-2936™), 0.1% 트윈 20, 인산염-완충 식염수(PBS, Gibco 카탈로그 번호: 14190144), PBS+10% FCS+ 0.1% 트윈 20, Infection PBS, Roti®-Histofix 10%(Roth, 카탈로그 번호: A146.1) → 예비 작업 용액 4%, TPCK-트립신, 1차 항체(항-NP; AA5H, 카탈로그 번호: MCA400), 2× MEM, 2차 항체(퍼옥시다제-표지된 항-마우스 항체, 카탈로그 번호: 115-035-003), 알부민 분획 V 용액, KPL True Blue™(카탈로그 번호: 5510-0049), 아비셀 2.5%(RC-581, FMC BioPolymer).
방법
1일차
1- 2개의 24웰 플레이트의 플레이팅
a. 세포 유형: A549
b. 파종 밀도: 0.5 × 105 세포/ml
2- 24시간 동안 인큐베이팅한다
2일차
3- 제조된 24-웰 플레이트의 컨플루언시를 확인한다
4- 배지를 제거하고, PBS로 2회 세척한다
바이러스 희석
5- 바이러스의 10배 연속 희석을 수행한다(역가: 6.0×107 pfu/ml)
6- 0.001 MOI를 각 웰에 접종한다
7- 45분 동안 인큐베이팅한다
시험 물질의 농축물의 제조
8- 최종 농도 2μg/ml에서 감염 배지에 TPCK-트립신을 첨가한다
ATR002
- 시험 화합물: ATR002
- 용매: DMSO
- 농도: 스톡 용액 10mM, 작업 용액: 1mM
- 하기 농축물을 제조한다: 감염 배지에서 50, 10, 2 및 0.4μM
발록사비르 마르복실
- 시험 화합물 : 발록사비르 마르복실(BLXM)
- 농도: 스톡 용액 1mM 용매: DMSO
- 작업 용액: 100nM
- 하기 농축물을 제조한다: 감염 배지에서 1, 0.2, 0.04 및 0.008nM
9- 4×4 매트릭스에서 조합물을 제조한다
10- 감염 배지에서 최종 농도 1%에서 DMSO 대조군을 제조한다
24-웰 플레이트 및 시험 물질
11- 인큐베이팅 후의 플레이트의 컨플루언시를 확인한다
12- 접종물을 제거한다
13- 각 농도 1ml를 각 웰에 첨가한다
14- 22시간 동안 인큐베이팅한다
96-웰 플레이트의 제조
15- 13개의 96웰 플레이트를 제조한다
a. 세포 유형: MDCK II
b. 파종 밀도: 3×105 세포/웰
16- 24시간 동안 인큐베이팅한다
3일차
24-웰 플레이트 및 시험 물질
17- 각 튜브에서 에펜도르프 1.5ml, 300μl에서 각 농도의 2개 분취량을 제조한다. 하나를 -80℃에서 저장한다
96-웰 플레이트(U자형)의 제조
18- U자형의 각 웰에 100μl의 감염 PBS를 첨가하여, 이전에 제조된 96-웰 플레이트의 동일한 수를 제조한다.
19- 각 컬럼의 제1 웰에 이의 상응하는 농축물의 50μl를 첨가한다 - 각 플레이트에는 -ve 및 +ve 대조군에 상응하는 2개의 컬럼이 있다.
20- 농축물을 각각의 제1 웰에 첨가한 후, 제1 웰로부터 50μl를 후속 웰로 이동시킴으로써 연속 희석한다. 최후로, 최후 50μl를 폐기한다.
MDCK II 96-웰 플레이트
21- 컨플루언시를 확인한다
22- 성장 배지를 제거하고, PBS로 2회 세척한다
23- U자형 96-웰 플레이트에서 제조된 희석액을 MDCK II 플레이트로 이동시킨다
24- 1시간 동안 인큐베이팅한다
아비셀 오버레이의 제조
25- 1:1 2× MEM 배지 및 2× 아비셀을 혼합한다
26- 최종 농도 2μg/ml에서 TPCK-트립신을 첨가한다.
27- 배양 기간 후, 접종물을 폐기하고, 100μl/웰의 아비셀 오버레이를 적용한다
28- 22시간 동안 인큐베이팅한다
4일차
고정 및 염색
29- 22시간 후, 4% 파라포름알데히드 용액으로 4℃에서 30분 동안 고정하고, PBS로 2회 세척한다
30- PBS에서 제조된 100μl/웰의 0.3% 트리톤-x-100을 첨가하고, 10분 동안 인큐베이팅한다
31- 이를 폐기하고, 이어서 100μl/웰의 10% FCS(PBS에서 새로 제조됨)를 첨가한다.
32- 10분 동안 진탕기에서 인큐베이팅한다
33- 이를 폐기하고, 이어서 50μl의 1차 항체(항-NP; AA5H)를 첨가한다
34- 진탕기에서 60분간 인큐베이팅한다
35- (PBS+ 0.1% 트윈 20)으로 5분 동안 세척(3회)한다
36- 50μl의 2차 항체(퍼옥시다제-표지된 항-마우스 항체)를 첨가한다
37- 진탕기에서 30-60분간 인큐베이팅한다
38- (PBS+ 0.1% 트윈 20)으로 5분 동안 세척(3회)한다
39- 50μl True Blue™을 10분 동안 첨가한다
40- 물로 세척하고, 이어서 건조시킨다
41- 데이터 분석을 수행한다
결과
도 1에 도시된 바와 같이, 오셀타미비르와 CI-1040은 모두 A/Mississippi/3/2001(H1N1)의 야생형(wt) 균주에 대해 매우 효과적이다. 대조적으로, NA 유전자에 H275Y 돌연변이를 갖는 돌연변이 균주에 대한 양 약물의 항바이러스 능력을 입증하면서, 오셀타미비르 효과의 유의한 감소가 관찰된 반면, CI-1040은 야생형 균주와 매우 유사한 동등의 항바이러스 효과를 나타냈다.
ATR002(CI-1040의 활성 대사산물)의 잠재적 항바이러스 활성을 추가로 평가하기 위해, 본 발명자들은 ATR002의 항바이러스 활성을, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 단백질을 억제하도록 설계된 새롭게 허가된 항인플루엔자 바이러스 약물 발록사비르 마르복실(BLXM)과 비교했다. 도 2A에 도시된 바와 같이, BLXM은 야생형 rgA/Giessen/6/09(H1N1-WT)에 대해 매우 강력하고, 바이러스 역가가 대략 완전하게 감소한 반면, ATR002 활성은 13% 더 낮았다. 반대로, 돌연변이 균주 rgA/Giessen/6/09(H1N1)-PA-I38T를 사용하여 조사한 경우, BLXM 활성은 37% 더 낮았지만, ATR002는 야생형에서 발견되는 바와 같이 안정한 효과를 나타냈다. 마찬가지로, rgA/Victoria/3/75(H3N2-WT) 및 rgA/Victoria/3/75(H3N2-PA-I38T)를 사용하여 항바이러스 활성을 입증하면서(도 2B), ATR002는 양 변이체에 대한 효능을 나타냈지만, BLXM은 그 활성의 약 41%를 상실했다.
실시예 2: ATR002와 발록사비르 마르복실의 상승작용 효과
재료 및 방법
약물
MEK 억제제 ATR-002(PD0184264)[2-(2-클로로-4-요오도페닐아미노)-N-3,4-디플루오로 벤조산, CI-1040의 활성 대사산물은 켐콘 게엠베하(ChemCon GmbH)(독일 프라이부르크)에서 합성되었다.
인플루엔자 바이러스의 캡-의존성 엔도뉴클레아제인 발록사비르 마르복실은 하이컬텍 게엠베하(Hycultec GmbH)(Cat: HY-109025)에서 구입하고, 제조원의 지시에 따라 1mM의 작업 용액용으로 제조했다.
세포 및 바이러스
인간 폐 선암종 세포(A549, ATCC® CCL185™) 및 마딘-다르비(Madin-Darby) 개 신장 세포(MDCK II, ATCC® CRL2936™)는 ATCC로부터 구입하고, 10% FBS 및 100U/ml 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(IMDM)에서 배양했다.
인플루엔자 바이러스 H1N1은 0.001 MOI로 바이러스 억제 실험에 사용되었다.
바이러스 억제 분석
인플루엔자 바이러스의 ATR-002 또는 발록사비르 마르복실 등의 기타 약물에 대한 감수성은 약물의 존재하에서 FFU의 감소를 측정함으로써 결정되었다. 1㎍/ml L-토실아미도 2-페닐에틸 클로로메틸 케톤(TPCK)-처리된 트립신이 보충된 인플루엔자 바이러스 감염 배지(0.2% BSA, 1mM MgCl2, 0.5mM CaCl2, 100U/mL 페니실린, 0.1mg/mL 스트렙토마이신 및 2μg/ml TPCK-처리된 트립신이 보충된 DMEM 배지)에서 5배 연속 희석함으로써, 상이한 농도(0.4 - 50μM)의 ART-002 및 (0.008 - 1nM)의 발록사비르 마르복실을 제조했다. A549 세포(인간 폐 선암종 세포주(A549, ATCC® CCL185™))는 ATCC로부터 구입하고, 10% FBS 및 100U/mL 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(IMDM)에서 배양했다. 세포를 37℃ 및 5% CO2 대기에서 유지하고, 24웰 플레이트에서 H1N1로 감염시키고, 45분 동안 인큐베이팅했다. 인큐베이팅 후, 접종물을 제거하고, 컨플루언트 단층을 PBS로 세척하고, 시험된 약물을 함유하는 감염 배지를 보충했다. 각 처리에 상응하는 세포 배양 상청액을 24시간 후에 수집하고, ATCC로부터 구입하고 10% FBS 및 100U/mL 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 이스코브 변형된 둘베코 배지(IMDM)에서 배양된 MDCK II(Madin-Darby 개과 신장 세포(MDCK II, ATCC® CRL2936™))를 사용하여 포커스 환원 검정에 제공했다. 이전에 기재된 바와 같이[참조: Matrosovich et al., 2006, Virol J. 31(3):63], 세포를 37℃ 및 5% CO2 대기에서 유지했다.
병용 연구로부터의 상승작용/길항작용의 분석
PD0184264 및 발록사비르 마르복실의 조합을 사용한 경우에 가능한 상가 효과 및 상승작용 효과를 결정하기 위해, 바이러스 억제 검정의 데이터를 먼저 콤베네피트(Combenefit) 소프트웨어를 사용하여 분석했고[참조: Di Veroli et al., 2016, Bioinformatics 32(18):2866-2868], 이는 3개의 공개 모델(최고 단일 약제(HSA), 블리스(Bliss) 및 로에베(Loewe))을 사용하여 상승작용/길항작용을 동시에 평가한다.
참조 모델에 대한 용량-반응 면을 생성하기 위해, 각 개별 화합물에 대해 용량-반응 곡선이 또한 포함되었고, 이로부터 실험 면과 모델링된 면이 비교되었다. 각 조합에서, 모델링된 면으로부터의 실험 면의 편차는 상승작용(효과의 증가) 또는 길항작용(효과의 감소)의 어느 하나의 정도를 나타내는 백분율 스코어에 기인한다. "등고선" 및 "면" 플롯은 상승작용 분포의 그래픽 출력으로서 선택되었다.
콤푸신(CompuSyn) 소프트웨어를 사용하여, 초우-탈라레이(Chou-Talalay) 모델에 따라 데이터가 또한 분석되었다[참조: Chou, 2010, Cancer Res 70(2):440-446]. 소프트웨어는 각 약물의 조합에 대한 조합 지수(CI)를 계산하고, 여기서 CI 값 < 1은 상승작용을 나타내고, CI=1은 상가적이며, CI > 1은 길항작용을 나타낸다.
결과
인플루엔자 바이러스(IV) 감염은 전 세계적으로 공중 위생 상의 개념이다. 현재, 이용 가능한 모든 백신과 바이러스 자체를 표적화하는 항바이러스제는 내성을 나타내는 경향이 있다. 인플루엔자 바이러스는 vRNP의 핵 수송이 바이러스 유도 활성화에 강력하게 의존하는 Raf/MEK/ERK 신호 경로와 같이 바이러스 라이프 사이클에 관여하는 세포 경로를 조절 및 제어할 수 있음이 입증되었다. 이와 관련하여, 본 발명자들은 시험관내 및 생체내 수준에 걸쳐 인플루엔자 바이러스에 대한 CI-1040의 활성 대사산물인 MEK 억제제 PD0184264(ATR002)의 항바이러스 가능성을 이전에 입증했다(실시예 1, 또한 WO 제2019/076947호 참조). 최근, 캡-의존성 엔도뉴클레아제 단백질을 억제하도록 설계된, 새롭게 허가된 항바이러스제, 즉 발록사비르 마르복실(Xofluza)은 오셀타미비르-내성 균주를 포함하는 광범위한 인플루엔자 바이러스에서 효능을 입증했다. 그러나, 새롭게 허가된 약물에 대한 내성 변이체의 출현은 이미 보고된 바 있다.
최근 허가된 항인플루엔자 약물 발록사비르 마르복실과 치료 옵션으로서 잠재적 MEK 억제제(ATR002) 둘 다를 고려하여, 본 발명자들은 이 2개 약물의 조합이 항바이러스 활성을 증강시키는지의 여부를 조사했다. 놀랍게도, BLXM(0.008 및 0.04nM)과 조합하면, 상이한 농도의 ATR002(0.4, 2, 10μM)에서 항바이러스 활성이 증가했고, 이는 각 약물의 개별 치료와 비교하여 바이러스 역가의 감소로 나타났다. 더욱이, 낮은 농도의 ATR002와 BLXM에서의 조합은 낮은 CI 값으로 강력한 상승작용 효과를 유도하는 것이 초우-탈라레이(Chou-Talalay) 모델에서 추측될 수 있다(도 4A 및 표 1 참조). 표 2 및 도 4B는 또한 약물 용량 감소 지수(DRI)로 표시되는 바와 같이 강력한 상승작용 효과를 나타낸다. 이 데이터는 가장 광범위하게 사용되는 모델(HAS, 블리스(Bliss) 및 로에베(Loewe))과 일치했고, 더 높은 용량에서의 조합은 상승작용 효과가 아니라, 보다 더 강력한 상가 효과를 유도한다는 것이 밝혀졌다(도 3).
Figure pct00004
Figure pct00005

Claims (15)

  1. 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제(cap-dependent endonuclease inhibitor)와 조합하여 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 MEK 억제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 CI-1040, PD-0184264 GSK-1120212, GDC-0973, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, RDEA-119, RO-5126766, RO-4987655, PD-0325901, TAK-733, AS703026, PD98059 및 PD184352 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제가 발록사비르 마르복실(Baloxavir marboxil)인, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 CI-1040 또는 PD-0184264인, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 음성 RNA 가닥 바이러스(negative RNA strand virus)에 의해 유발되는 감염인, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 바이러스가 인플루엔자 바이러스인, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  7. 제5항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스가 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스인, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제와 동시에, 이전에 또는 이후에 투여되는, 사용하기 위한 MEK 억제제.
  9. 의약(medicament)으로서 사용하기 위한, MEK 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물 및 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 CI-1040, PD-0184264, GSK-1120212, GDC-0973, PLX-4032, AZD6244, AZD8330, AS-703026, RDEA-119, RO-5126766, RO4987655, PD-0325901, TAK-733, AS703026, PD98059 및 PD184352, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 대사산물로부터 선택되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 캡-의존성 엔도뉴클레아제 억제제가 발록사비르 마르복실인, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 MEK 억제제가 CI-1040 또는 PD-0184264인, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스 감염의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 음성 RNA 가닥 바이러스에 의해 유발된 감염인, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 바이러스가 인플루엔자 바이러스, 바람직하게는 인플루엔자 A 바이러스 또는 인플루엔자 B 바이러스인, 사용하기 위한 약학적 조성물.
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