KR20220070244A - 전신성 강피증 치료용 의약 조성물 - Google Patents

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KR20220070244A
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아유미 요시자키
다케미치 후카사와
신이치 사토
유키코 아오노
히로키 마츠도
유리코 요시카와
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도꾜 다이가꾸
쿄와 기린 가부시키가이샤
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Abstract

진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증 환자의 치료를 위해서 유용한 신규 기술의 제공으로서, IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물을 제공한다. IL-17 경로 저해제는, IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상이어도 되고, 특히, 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 항체 또는 그 단편이어도 된다.

Description

전신성 강피증 치료용 의약 조성물
본 발명은, 유효 성분으로서 IL-17 경로 저해제를 포함하는, 전신성 강피증의 치료를 위한 의약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은, IL-17 경로 저해제를 사용한, 전신성 강피증을 위한 치료 방법에 관한 것이다.
전신성 강피증은, 피부나 내장의 경화를 특징으로 하고, 만성으로 경과하는 질환이다. 전신성 강피증은, 피부 경화가 안면을 제외하고 사지 근위(상완, 대퇴) 또는 체간에 미치는 「미만 피부 경화형 전신성 강피증」(dcSSc)과, 피부 경화가 사지 원위(전완, 하퇴)나 안면에 국한되는 「국한 피부 경화형 전신성 강피증」 (lcSSc)의 2형으로 분류된다. 미만 피부 경화형 전신성 강피증 환자에서는, 발증 6년 이내에 피부 경화가 진행되고, 피부 경화의 진행에 일치하여 폐, 소화관, 신장 및 심장 등의 장기 병변이나 관절 굴곡 구축이 진행된다. 또한, 위중한 피부 경화의 70％가 발증 3년 이내에 발생한다고 보고되어 있다.
전신성 강피증은 발병 기구가 불분명하며, 피부 경화에 대한 확립된 치료법은 없으며, 장기 요양을 필요로 하는 진행성 질환이다. 그 때문에, 주된 치료는, 대증요법이나 질환의 진행을 억제하는 약제의 사용이 일반적이다. 또한, 환자 각각의 질환의 진행도에 따라 병변 부위(장기)가 다르기 때문에, 치료법도 환자마다의 증상에 따라 선택된다. 각 장기에 대한 대표적인 치료법으로서, 부신피질 스테로이드 소량 내복(피부 경화에 대하여), 시클로포스파미드(폐섬유증에 대하여), 플로톤펌프 저해제(역류성 식도염에 대하여), 프로스타사이클린 유도체(혈관 병변에 대하여), 안지오텐신 변환 효소 저해제(강피증 신장 발증에 대하여), 및 엔도셀린 수용체 길항제(폐고혈압증에 대하여) 등을 들 수 있다. 피부 경화에 대해서는, 부신피질 스테로이드제나 면역 제어제를 사용한 약물 요법이 일반적으로 행해지지만, 이들 약물 요법에서는 장기 투여에 의한 부작용이 염려된다는 점에서, 새로운 치료법의 확립이 기대되고 있다.
전신성 강피증에 있어서, 피부 섬유화 및 병태 진전에 Th17 세포 및 Th17 세포로부터 산생된 IL-17A가 관여하고 있을 가능성이 시사되고 있다. 전신성 강피증 환자의 혈중 Th17 세포수 및 IL-17A 농도는 건강한 성인에 비하여 높고, 피부 경화와 유의한 상관이 인정을 받고 있다(비특허문헌 1-4). 블레오마이신 유발 마우스 전신성 강피증 모델에 있어서도 Th17 세포수 및 IL-17A 농도의 상승과 피부 및 폐의 염증 및 경화의 상관성이 확인되고 있다(비특허문헌 5, 6). 전신성 강피증 환자의 병변부 피부에 있어서는 IL-17RA의 mRNA 및 단백질의 발현량이 상승하고 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 7).
브로달루맙은, 인간 IL-17RA에 결합하고, IL-17A, IL-17F, IL-17A/F 헤테로 다이머 및 IL-17E(IL-25)의 생물 활성을 저지하는, IgG2 모노클로날 항체이다(비특허문헌 8-10). 일본에 있어서, 기존 치료에서 효과 불충분한 심상성 건선, 관절증성 건선, 농포성 건선 및 건선성 홍피증의 적응증에 대한 치료약으로서 승인되어 있다.
국제 공개 제2008/054603호
Arthritis Rheum, 2000년, 제43권, p.2455-2463 Eur Cytokine Netw, 2012년, 제23권, p.128-139 Arthritis Res Ther, 2013년, 제15권, R151 Arthritis Res Ther, 2014년, 제16권, R4 Clin Exp Rheumatol, 2016년, 제34권, Suppl 100 p.14-22 Arthritis Rheum, 2012년, 제64권, p.3726-3735 Human Immunology, 2015년, 제76권, p.22-29 Immunity, 2008년, 제28권, 제4호, p.454-467 J Allergy Clin Immunol, 2007년, 제120권, 제6호, p.1324-1331 J Immunol, 2005년, 제175권, 제1호, p.404-412
본 발명은, 진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증의 치료를 위해서 유용한 신규 기술을 제공하는 것을 주된 목적으로 한다.
상기 과제 해결을 위하여, 본 발명은, 이하의 [1] 내지 [45]를 제공한다.
[1] IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물.
[2] IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 진행성 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물.
[3] IL-17 경로 저해제가, IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상인, [1] 또는 [2]의 의약 조성물.
[4] IL-17 경로 저해제가 항체 또는 항체 단편인, [1] 내지 [3] 중 어느 것의 의약 조성물.
[5] 상기 항체가, 항 IL-17RA 항체, 항 IL-17A 항체, 항 IL-17A/F 항체, 항 IL-23p40 서브유닛 항체 및/또는 항 IL-23p19 서브유닛 항체이며, 특히 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되 어느 하나 이상인, [4]의 의약 조성물.
[6] 상기 항체가 브로달루맙인, [5]의 의약 조성물.
[7] 상기 전신성 강피증이 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)인, [1] 내지 [6] 중 어느 것의 의약 조성물.
[8] 환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 12주까지 치료 전보다 3 이상 저하시키기 위한, [1] 내지 [7]의 의약 조성물.
[9] 환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 24주까지 치료 전보다 5 이상 저하시키기 위한, [1] 내지 [8] 중 어느 것의 의약 조성물.
[10] 환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 52주까지 치료 전보다 7 이상 저하시키기 위한, [1] 내지 [9] 중 어느 것의 의약 조성물.
[11] 치료 전의 스킨 스코어(mRSS)가 20 이상 30 미만인 환자에 사용하기 위한, [1] 내지 [10] 중 어느 것의 의약 조성물.
[12] 상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여 용량이 70㎎, 140㎎, 210㎎ 또는 280㎎인, [1] 내지 [11] 중 어느 것의 의약 조성물.
[13] 상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여량이 210㎎이며, 1일째, 1주 후, 2주 후에 피하 투여되고, 이후, 2주일에 1회 피하 투여되는, [1] 내지 [12] 중 어느 것의 의약 조성물.
[14] IL-17 경로 저해제 이외의 제2 치료제와 조합하여 사용하기 위한, [1] 내지 [13] 중 어느 것의 의약 조성물.
[15] 상기 제2 치료제가, 부신피질 스테로이드, 항섬유화약, 면역 제어제, 플로톤펌프 저해제, 프로스타사이클린 유도체, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 엔도셀린 수용체 길항제 및 2형 칸나비노이드 수용체 길항제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, [14]의 의약 조성물.
[16] IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물이며,
상기 전신성 강피증이, 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)이며,
상기 IL-17 경로 저해제가 브로달루맙이며, 그 1회 투여량이 210㎎이며, 1일째, 1주 후, 2주 후에 피하 투여되고, 이후, 2주일에 1회 피하 투여되는, 의약 조성물.
[17] 전신성 강피증의 치료에 사용하기 위한, IL-17 경로 저해제.
[18] 진행성 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증의 치료에 사용하기 위한, IL-17 경로 저해제.
[19] IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상인, [17] 또는 [18]의 IL-17 경로 저해제.
[20] 항체 또는 항체 단편인, [17] 내지 [19] 중 어느 것의 IL-17 경로 저해제.
[21] 항 IL-17RA 항체, 항 IL-17A 항체, 항 IL-17A/F, 항 IL-23p40 서브유닛 항체 및/또는 항 IL-23p19 서브유닛 항체 또는 그것들의 단편이며, 특히 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 항체 또는 그 단편인, [20]의 IL-17 경로 저해제.
[22] 브로달루맙인, [21]의 IL-17 경로 저해제.
[23] 상기 전신성 강피증이, 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)인, [17] 내지 [22] 중 어느 것의 IL-17 경로 저해제.
[24] 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물의 제조를 위한, IL-17 경로 저해제의 사용.
[25] 진행성 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물의 제조를 위한, IL-17 경로 저해제의 사용.
[26] IL-17 경로 저해제가, IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상인, [24] 또는 [25]의 사용.
[27] IL-17 경로 저해제가, 항체 또는 항체 단편인, [24] 내지 [26] 중 어느 것의 사용.
[28] 상기 항체가, 항 IL-17RA 항체, 항 IL-17A 항체, 항 IL-17A/F 항체, 항 IL-23p40 서브유닛 항체 및/또는 항 IL-23p19 서브유닛 항체이며, 특히 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, [27]의 사용.
[29] 상기 항체가 브로달루맙인, [28]의 사용.
[30] 상기 전신성 강피증이 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)인, [24] 내지 [29] 중 어느 것의 사용.
[31] 대상에 IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 투여하는 수순을 포함하는, 전신성 강피증의 치료 방법.
[32] 대상에 IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 투여하는 수순을 포함하는, 진행성 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증의 치료 방법.
[33] IL-17 경로 저해제가 IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상인, [31] 또는 [32]의 치료 방법.
[34] IL-17 경로 저해제가 항체 또는 항체 단편인, [31] 내지 [33] 중 어느 것의 치료 방법.
[35] 상기 항체가, 항 IL-17RA 항체, 항 IL-17A 항체, 항 IL-17A/F 항체, 항 IL-23p40 서브유닛 항체 및/또는 항 IL-23p19 서브유닛 항체 또는 그것들의 단편이며, 특히 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, [34]의 치료 방법.
[36] 상기 항체가 브로달루맙인, [35]의 치료 방법.
[37] 상기 전신성 강피증이 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)인, [31] 내지 [36] 중 어느 것의 치료 방법.
[38] 상기 대상에 있어서의 스킨 스코어(mRSS)가 투여 개시 후 12주까지 치료 전보다 3 이상 저하되는, [31] 내지 [37]의 치료 방법.
[39] 상기 대상에 있어서의 스킨 스코어(mRSS)가 투여 개시 후 24주까지 치료 전보다 5 이상 저하되는, [31] 내지 [38] 중 어느 것의 치료 방법.
[40] 상기 대상에 있어서의 스킨 스코어(mRSS)가 투여 개시 후 52주까지 치료 전보다 7 이상 저하되는, [31] 내지 [39] 중 어느 것의 치료 방법.
[41] 상기 대상의 치료 전의 스킨 스코어(mRSS)가 20 이상 30 미만인, [31] 내지 [40] 중 어느 것의 치료 방법.
[42] 상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여 용량이 70㎎, 140㎎, 210㎎ 또는 280㎎인, [31] 내지 [41] 중 어느 것의 치료 방법.
[43] 상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여량이 210㎎이며, 1일째, 1주 후, 2주 후에 피하 투여되고, 이후, 2주일에 1회 피하 투여되는, [31] 내지 [42] 중 어느 것의 치료 방법.
[44] IL-17 경로 저해제 이외의 제2 치료제를 투여하는 수순을 더 포함하는, [31] 내지 [43] 중 어느 것의 치료 방법.
[45] 상기 제2 치료제가, 부신피질 스테로이드, 항섬유화약, 면역 제어제, 플로톤펌프 저해제, 프로스타사이클린 유도체, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 엔도셀린 수용체 길항제 및 2형 칸나비노이드 수용체 길항제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, [44]의 치료 방법.
본 발명에 의해, 진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증의 치료를 위해서 유효한 신규 기술이 제공된다.
도 1은 치료 개시 후의 각 환자의 스킨 스코어(mRSS: 수정 로드난 총 피부 두께 스코어(modified Rodnan total skin thickness score))의 변화를 나타내는 그래프이다. 종축은, mRSS를 나타낸다 (치료 개시 시를 0으로 함). 횡축은, 브로달루맙의 첫회 투여부터의 기간(주)을 나타낸다.
도 2는 치료 개시 후의 각 환자의 mRSS의 변화의 평균값을 나타내는 그래프이다. 종축은, mRSS를 나타낸다(치료 개시 시를 0으로 함). 횡축은, 브로달루맙의 첫회 투여부터의 기간(주)을 나타낸다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 적합한 형태에 대하여 설명한다. 또한, 이하에 설명하는 실시 형태는, 본 발명의 대표적인 실시 형태의 일례를 나타낸 것이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 좁게 해석되는 경우는 없다.
본 발명은, IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증 환자의 치료용 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명에는, 진행성 피부 경화를 수반할 수 있는 전신성 강피증의 환자에게 IL-17 경로 저해제를 투여하는 수순을 포함하는, 전신성 강피증 환자의 치료 방법도 포함된다.
전신성 강피증은, 피부나 내장의 경화를 특징으로 하고, 만성으로 경과하는 질환이다. 전신성 강피증은, 피부 경화가 안면을 제외하고 사지 근위(상완, 대퇴) 또는 체간에 도달하는 「미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)」과, 피부 경화가 사지 원위(전완, 하퇴)나 안면에 국한되는 「국한 피부 경화형 전신성 강피증(lcSSc)」의 2형으로 분류된다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상이 되는 전신성 강피증은, 미만 피부 경화형 전신성 강피증과 국한 피부 경화형 전신성 강피증 중 어느 한쪽에 한정되는 것은 아니지만, 미만 피부 경화형 전신성 강피증이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상이 되는 전신성 강피증 환자는, 피부 경화의 증상 외에, 폐, 소화관, 신장 또는 심장에 있어서의 장기 병변 혹은 관절 굴곡 구축의 증상을 수반하는 환자여도 된다.
전신성 강피증의 피부 경화의 중증도는, 공지된 방법에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 수정 로드난 총 피부 두께 스코어(mRSS)는, 일본 피부과 학회 가이드 라인에 기재된, 이하의 방법에 의해 평가할 수 있다.
신체를 17개의 부위(양 손가락, 양 손등, 양 전완, 양 상완, 얼굴, 전흉부, 복부, 양 대퇴, 양 하퇴, 양 발등)로 나누고, 피부의 경화 정도를 각 부위에 대하여 0부터 3까지의 4단계로 평가하여(0=정상, 1=경증, 2=중등도, 3=고도), 총계 0부터 51까지의 스킨 스코어로 한다. 평가할 때에는, 피부를 양 엄지손가락 사이에 끼워, 피부의 두께와 하상(下床)의 가동성을 관찰한다. 피부가 하상과의 가동성을 완전히 결여시킨 경우를 3, 명료한 피부 경화는 없지만 약간 두툼하게 느껴지는 것을 1로 하고, 그 중간을 2라고 판정한다. 피부 경화의 중증도는, 일본에서는 mRSS의 총계에 의해, 0(정상(normal): 0), 1 내지 9(경증(mild): 1), 10 내지 19(중증도(moderate): 2), 20 내지 29(고도(severe): 3), 30 이상(매우 고도(very severe): 4)으로 분류된다(일본 피부과 학회 잡지, 126(10), 1831-1896, 2016). mRSS의 측정법은 J Rheumatol, 1993; 20(11): p1892-1896과 J Rheumatol, 1995; 22: p.1281-1285에도 개시가 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상이 되는 피부 경화의 중증도는, 특별히 한정되지는 않지만, mRSS가 10 이상이 바람직하고, 20 이상이 보다 바람직하며, 20 이상 30 미만이 가장 바람직하다. 즉, 피부 경화의 중증도는, 중등도 이상이 바람직하고, 중증 이상이 보다 바람직하며, 중등도부터 중증인 것이 가장 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상은, 기존 치료에서 효과 불충분한 전신성 강피증의 환자여도 된다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상은, 기존 치료에서 효과 불충분한, 피부 경화를 갖는 전신성 강피증의 환자여도 된다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상은, 중등증부터 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증의 환자여도 된다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상은, 발증 초기의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증의 환자여도 된다. 발증 초기란, 발증 후 6년 이내를 가리킨다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법의 대상은, 가역성의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증의 환자여도 된다. 가역성의 피부 경화란, 피부 상태가 부종 및 경화를 나타내고, 위축에 이르지 않는 상태를 가리킨다.
피부 경화의 개선은, 공지된 방법에 의해 확인하면 된다. 예를 들어, 본 발명의 의약 조성물의 투여 후에 mRSS를 경시적으로 측정하고, 치료 전에 비교하여 mRSS의 저하를 확인함으로써, 피부 경화의 개선을 확인할 수 있다.
피부 경화의 증상의 개선은, 의약 조성물의 투여 또는 치료 방법의 개시부터 특정한 기간 후에, mRSS가 치료 전에 비하여 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 이상 저하되고 있음을 말한다. mRSS는, 본 발명의 의약 조성물의 투여 또는 치료 방법의 개시부터 8주까지 2 이상, 12주까지 3 이상, 16주까지 3 이상, 20주까지 4 이상, 24주까지 5 이상, 40주까지 6 이상, 52주까지 7 이상 저하시킬 수 있을 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 피부 경화의 증상 외에, 폐, 소화관, 신장 또는 심장에 있어서의 장기 병변 혹은 관절 굴곡 구축의 증상으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 개선 또는 치료할 수 있다. 또한, 본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법은, 전신성 또는 국소성의 섬유화에 기초한 제증상의 개선 또는 치료를 할 수 있다. 각 증상의 개선은, 공지된 방법에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 폐에 있어서의 섬유화에 의한 폐 기능의 개선은, 스파이로미터에 의한 폐 기능을 스코어화함으로써 평가할 수 있다. 소화관에 있어서의 역류성 식도염의 증상의 개선은, F-스케일 문진표를 사용하여 환자 증상을 스코어화함으로써 평가할 수 있다.
본 명세서에서 사용하는 경우, 용어 「투여」란, 1회 투여 또는 복수회 투여(이하, 「연속 투여」라고도 기재함)를 의미한다.
본 발명에 있어서 사용되는 IL-17 경로 저해제의 1회당 투여량은, 특별히 한정되지 않고, 각 저해제의 첨부 문서 등을 참조하여 임상 응용할 수 있는 용량으로 사용하면 된다. 구체적으로는, IL-17 경로 저해제가 브로달루맙인 경우, 1회 투여 용량은, 70㎎ 이상인 것이 바람직하고, 140㎎ 이상인 것이 보다 바람직하며, 210㎎인 것이 가장 바람직하다. 투여량은, 상기 치료제의 연속 투여 중에, 적절히 증가시켜도 되고 저감시켜도 된다. 1회 투여 용량은, 전형적으로는 70㎎, 140㎎, 210㎎ 또는 280㎎이다.
의약 조성물의 투여 간격은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 1일째(이하, '0주째'라고도 기재함), 1주째 및 2주째에 투여하고, 또한 이후에는 2주일에 1회 또는 4주일에 1회 투여한다. 투여 간격은, 적절히 연장되어도 되며 또는 단축되어도 된다. 투여 간격은, 1일째, 1주째, 2주째에 투여하고, 이후는 2주일에 1회 투여로 하는 것이 바람직하다.
투여량 및 투여 간격은, 특히 바람직하게는, 1회 투여량을 210㎎으로 하고, 1일째, 1주 후, 2주 후, 이후에는 2주일에 1회 투여로 된다.
의약 조성물의 투여 기간은, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어 투여 개시 후 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 48 또는 52주일로 할 수 있으며, 혹은 52주일보다 길게 투여할 수도 있다. 투여 기간은, 52주일보다 길게 하는 것이 바람직하다. 투여 기간 중에 휴약 기간을 포함해도 된다.
본 발명에 있어서의 IL-17 경로 저해제는, IL-17RA와 IL-17RA 리간드(IL-17A, IL-17F, IL-17A/F, IL-17E 등) 사이의 상호 작용을 저해하고, 생리 활성 시그널을 차단할 수 있는 물질을 넓게 포함한다. 이하, IL-17RA와 IL-17RA 리간드 사이의 상호 작용을 저해하여, 생리 활성 시그널을 차단하는 것을 「IL-17RA 안타고니스트」라고 칭한다.
IL-23은, IL-17RA 리간드를 산생하는 Th17 세포를 유도하는 것이 알려져 있으며, IL-17 경로의 상류에 위치한다(Nature Reviews Drug Discovery 2015, volume14, p11-12). 따라서, 본 발명의 IL-17 경로 저해제에는, IL-23과 IL-23R의 상호 작용을 저해하여, 생리 활성 시그널을 차단할 수 있는 물질도 포함된다. 이하, IL-23과 IL-23R의 상호 작용을 저해하여, 생리 활성 시그널을 차단하는 것을 「IL-23R 안타고니스트」라고 칭한다.
IL-17RA 안타고니스트는, 예를 들어 IL-17RA와 IL-17RA 리간드의 결합을 저해하는 활성을 갖는 안타고니스트, IL-17RA 리간드의 결합에 의해 개시되는 IL-17RA 활성화를 저해하는 활성을 갖는 안타고니스트, 또는 IL-17RA와 헤테로 다이머를 형성하는 수용체 사이의 회합을 저해하는 활성을 갖는 안타고니스트여도 된다.
IL-23R 안타고니스트는, 예를 들어 IL-23R과 IL-23의 결합을 저해하는 활성을 갖는 안타고니스트, IL-23의 서브유닛인 p19와 p40의 회합을 저해하는 활성을 갖는 안타고니스트여도 된다.
IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트는, 예를 들어 저분자, 항체 또는 해당 항체 단편, siRNA, 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트는, 바람직하게는 항체 또는 항체 단편이다.
IL-17RA 안타고니스트로서의 항체의 구체예는, 항 IL-17RA 항체, 항 IL-17A 항체, 항 IL-17F 항체, 항 IL-17A/F 항체, 항 IL-17E 항체 및 그것들의 단편을 들 수 있다.
IL-17RA 안타고니스트로서의 저분자의 구체예는, 디히드로 오로트산 데히드로게나제 저해제를 들 수 있다. 디히드로 오로트산 데히드로게나제 저해제로서는, 비도플루디무스를 들 수 있다.
IL-23R 안타고니스트로서의 항체의 구체예로서는, 항 IL-23p40 서브유닛 항체 및 항 IL-23p19 서브유닛 항체를 들 수 있다.
항 IL-23p40 서브유닛 항체의 구체예에는, 우스테키누맙을 들 수 있다. 항 IL-23p19 서브유닛 항체의 구체예에는, 틸드라키즈맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙을 들 수 있다.
IL-17 경로 저해제는, 바람직하게는 IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트이며, 보다 바람직하게는 IL-17RA 안타고니스트이다. IL-17RA 안타고니스트는, 바람직하게는 항 IL-17RA 항체인 브로달루맙, 항 IL-17A 항체인 네타키맙, 세쿠키누맙 또는 익세키주맙, 항 IL-17A/F 항체인 비메키주맙이며, 가장 바람직하게는 브로달루맙이다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법은, 제2 치료제 또는 제2 치료 방법과 조합하여 사용할 수 있다.
제2 치료제는, 예를 들어 부신피질 스테로이드, 항섬유화약, 면역 제어제, 플로톤펌프 저해제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 엔도셀린 수용체 길항제 프로스타사이클린 유도체 또는 2형 칸나비노이드 수용체 길항제이다.
부신피질 스테로이드로서는, 예를 들어 프레드니솔론을 들 수 있다.
항섬유화약으로서는, 예를 들어 피르페니돈 및 닌테다닙을 들 수 있다.
면역 제어제로서는, 예를 들어 시클로포스파미드, 미코페놀산 모페틸, 시클로스포린, 타크롤리무스, 아자티오프린, 미조리빈 및 메토트렉세이트를 들 수 있다.
플로톤 펌프 저해제로서는, 예를 들어 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸 및 에소메프라졸을 들 수 있다.
안지오텐신 변환 효소 저해제로서는, 예를 들어 캡토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 이미다푸릴 및 테모카프릴을 들 수 있다.
엔도셀린 수용체 길항제로서는, 예를 들어 보센탄, 암브리센탄 및 마시텐탄을 들 수 있다.
프로스타사이클린 유도체로서는, 예를 들어 일로프로스트, 베라프로스트, 트레프로스티닐, 에포프로스테놀 또는 클린프로스트를 들 수 있다.
2형 칸나비노이드 수용체 길항제로서는, 예를 들어 레나바숨을 들 수 있다.
제2 치료 방법으로서는, 예를 들어, 면역 글로불린 대량 정맥 주사 요법(ⅣIG) 또는 광선 요법을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법에서는, IL-17 경로 저해제는, 2종류 이상을 조합하여 사용되어도 된다.
본 발명의 의약 조성물 및 치료 방법에 있어서, IL-17 경로 저해제와 제2 치료제를 사용하는 경우, 환자에 대하여 동시 또는 별도로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법에는, 제2 치료제와 병용하는 양태도 포함된다.
본 발명에서 사용하는 항체는, 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체 중 어느 하나여도 되며, 바람직하게는 단일의 에피토프에 결합하는 모노클로날 항체이다.
항체는, 하이브리도마로부터 생산되는 모노클로날 항체여도 되며, 또는 유전자 재조합 기술에 의해 제작된 유전자 재조합 항체여도 된다. 유전자 재조합 항체의 예는, 마우스 항체, 래트 항체, 인간 키메라 항체(이하, 단순히 「키메라 항체」라고 칭함), 인간화 항체(인간형 상보성 결정 영역(complementarity determining region)(CDR) 이식 항체라고도 함) 및 인간 항체를 포함한다. 인간에 있어서 면역원성을 저하시키기 위해서, 바람직하게는 키메라 항체, 인간화 항체 또는 인간 항체가 사용된다.
구체적으로는, 본 발명에 사용되는 모노클로날 항체로서는, 이하의 (A) 내지 (F)로부터 선택되는 항체 및 해당 항체 단편을 들 수 있다.
(A) 항체의 중쇄 가변 영역(VH라고 표기함)의 CDR1, CDR2 및 CDR3이, 각각 서열 번호 1, 2 및 3으로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하며, 또한, 항체의 경쇄 가변 영역(VL이라고 표기함)의 CDR1, CDR2 및 CDR3이, 각각 서열 번호 4, 5 및 6으로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체;
(B) 항체의 VH가 서열 번호 7로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하며, 또한, 항체의 VL이 서열 번호 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체;
(C) 항체의 중쇄(H쇄)가 서열 번호 9로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하며, 또한 항체의 L쇄가 서열 번호 10으로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체;
(D) 상기 (A) 내지 (C)로부터 선택되는 어느 하나의 항체와 경합하여, IL-17RA에 결합하는 항체;
(E) 상기 (A) 내지 (C)로부터 선택되는 어느 하나의 항체가 결합하는 IL-17RA에 존재하는 에피토프에 결합하는 항체; 및
(F) 상기 (A) 내지 (C)로부터 선택되는 어느 하나의 항체가 갖는 아미노산 서열과 90％ 이상의 배열 동일성을 갖고, 또한, 해당 항체와 동등한 결합 특이성 그리고 결합 활성을 갖는 항체.
본 발명에 있어서는, 항체의 VH의 CDR1, CDR2 및 CDR3이, 각각 서열 번호 1, 2 및 3으로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하며, 또한, 항체의 VL의 CDR1, CDR2 및 CDR3이, 각각 서열 번호 4, 5 및 6으로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체 또는 항체의 VH가 서열 번호 7로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하며, 또한, 항체의 VL이 서열 번호 8로 나타내어지는 아미노산 서열을 포함하는 모노클로날 항체의 일 실시 형태는, 항 인간 IL-17RA 인간 모노클로날 항체 AMH14/AML14(특허문헌 1) 및 유전자 재조합 항 인간 IL-17RA 인간 항체 브로달루맙이다.
본 발명에 있어서, 「모노클로날 항체」란, 단일 클론의 항체 산생 세포에 의해 분비되는 항체를 가리키고, 단지 하나의 에피토프(항원 결정기)를 인식하며, 또한 모노클로날 항체를 구성하는 아미노산 서열(1차 구조)이 균일한 항체를 말한다.
「에피토프」란, 모노클로날 항체가 결합을 위해서 인식하는, 단일의 아미노산 서열; 아미노산 서열로 이루어지는 입체 구조; 당쇄, 당지질, 다당지질, 아미노기, 카르복실기, 인산 및 황산 등의 수식 잔기가 결합한 아미노산 서열; 및 해당 수식 잔기가 결합한 아미노산 서열로 이루어지는 입체 구조를 말한다. 「입체 구조」란, 천연에 존재하는 단백질이 갖는 입체 구조이며, 세포 내 또는 세포막 위에 발현되고 있는 단백질로 구성되는 입체 구조를 말한다.
본 발명에 있어서 항체 분자는 이뮤노글로불린(이하, 'Ig'라고 표기함)이라고도 칭해진다. 인간 항체는, 분자 구조간의 차이에 따라서, IgA1, IgA2, IgD, IgE, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 및 IgM의 아이소 타입으로 분류된다. 아미노산 서열의 상동성이 비교적 높은 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4를 총칭해서 IgG라고도 칭한다.
본 발명에 사용되는 항체 클래스로서는, IgG 클래스가 바람직하고, IgG1, IgG2, IgG4 및 당해 아이소타입 항체의 Fc 영역에 1개 또는 2개 이상의 아미노산 잔기 치환이 가해진 Fc 개변체로부터 선택되는 IgG 클래스가 보다 바람직하다.
본 발명에 있어서 항체 분자는 중쇄(H쇄) 및 경쇄(L쇄)라고 불리는 폴리펩티드로 구성된다.
또한, H쇄는 N 말단측으로부터 VH 및 H쇄 정상 영역(CH라고도 표기됨)에 의해 구성되고, L쇄는 N 말단측으로부터 VL 및 L쇄 정상 영역(CL이라고도 표기됨)에 의해 각각 구성된다.
「키메라 항체」는, 인간 이외의 동물 유래의 항체 VH 및 VL과, 인간 항체의 CH 및 CL로 구성되는 항체를 가리킨다. 가변 영역이 유래하는 동물의 종류는, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼 등의 하이브리도마의 제작에 사용할 수 있는 동물이면 특별히 한정되지는 않는다.
「인간화 항체」는, 비인간 동물 항체 유래의 VH 및 VL의 CDR을, 인간 항체의 VH 및 VL의 적절한 위치에 이식함으로써 얻어지는 항체(인간형 CDR 이식 항체)이다.
「인간 항체」는, 인간 체내에 천연에서 존재할 수 있는 항체 또는 인간 유전자에 의해 코드되는 아미노산 서열로부터 결정되는 항체를 의미한다. 인간 항체는, 유전자 공학적, 세포 공학적, 발생 공학적인 방법에 기초하여 제작되는, 인간 항체 파지 라이브러리 또는 인간 항체 산생 트랜스제닉 동물로부터 얻어지는 항체도 포함한다.
본 발명에 있어서는, 항체 단편의 타입은 특별히 한정되지 않고, 예를 들어, Fab, Fab', F(ab')2, scFv, 디아바디, dsFv, CDR을 함유하는 펩티드 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물은, 유효 성분으로서의 IL-17 경로 저해제만을 포함하는 것이어도 되지만, 통상은 약리학적으로 허용되는 하나 이상의 담체와 함께 혼합되며, 또한 제제학의 기술 분야에 있어서 주지의 임의의 방법에 의해 제조된 의약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 의약 제제의 구체예는, 유효 성분으로서 140㎎/mL의 유전자 재조합 항 인간 IL-17RA 인간 항체 브로달루맙을 포함하며, 또한 첨가제로서 10mmol/L의 L-글루탐산, 3％(w/v)의 L-프롤린 및 0.010％(w/v)의 폴리소르베이트20 등을 사용하여 조제되는, 의약 제제 등을 포함한다. 또한, 의약 제제는, 140㎎/mL의 유전자 재조합 항 인간 IL-17RA 인간 항체 브로달루맙을 포함하고, 또한 첨가제로서 30mmol/L의 L-글루탐산, 2.4％(w/v)의 L-프롤린 및 0.01％(w/v)의 폴리소르베이트20을 포함하는, pH 4.8의 의약 제제도 포함한다. 의약 제제는, 예를 들어 국제 공개 제2011/088120호에 기재된 방법에 의해 생산될 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 치료 방법에 있어서의 IL-17 경로 저해제의 투여 경로는, 치료 시에 가장 효과적인 경로로 되는 것이 바람직하다. 투여 경로의 구체예는, 경구 투여, 또는 구강 내, 기도 내, 직장 내, 피하, 근육 내 혹은 정맥 내 등의 비경구 투여를 포함하고, 피하 또는 정맥 내 투여가 바람직하며, 피하 투여가 보다 바람직하다. 투여 형태의 예는, 분무제, 캡슐제, 정제, 산제, 과립제, 시럽제, 유제, 좌제, 주사제, 연고, 테이프제 등을 포함하고, 또한 주사제가 바람직하다.
본 발명의 치료제의 투여 장치는, 치료의 사이에 적절하게 선택될 수 있다. 투여 장치로서는, 프리필드 시린지 및 자동 주사기가 예시되지만, 이들에 한정되지는 않는다.
실시예
[시험예 1: 재조합 항 인간 IL-17RA 인간 항체 브로달루맙의 전신성 강피증 환자를 대상으로 한 제I상 임상 시험]
(1) 시험 개요
재조합 항 인간 IL-17RA 인간 항체 브로달루맙의, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증 환자를 대상으로 한 제I상 임상 시험(이하, 단순히 「임상 시험」이라고도 칭함)의 개요를 표 1에 제시한다. 임상 시험의 피험자로서, 표 2에 나타낸 조건을 충족하는 전신성 강피증 환자를 선택하고, 브로달루맙을 투여했을 때의 안전성 및 유효성 등을 평가하였다. 각 피험자에는, 210㎎의 브로달루맙을 1일째, 1주째 및 2주째, 그리고 이후에는 50주째까지 2주일에 1회 피하 투여하였다.
브로달루맙은, 특허문헌 1에 기재된 항체 가변 영역 아미노산 서열을 갖는, CHO 세포 유래의 재조합 인간 항체로서, 통상적인 방법에 따라 제작되었다.
Figure pct00001
치험 자격 연령: 18세 이상
치험 자격 성별: 남녀 모두
건강한 지원자의 수용: 없음
기준
1) 편성 기준
1) 본 치험에 대한 참가에 관하여, 본인으로부터의 자유 의사에 따른 문서 동의가 얻어진 환자(동의 취득 시의 환자 본인의 연령이 20세 미만인 경우에는, 법정 대리인으로부터 문서 동의를 얻도록 함)
2) 동의 취득 시에 연령이 18세 이상 70세 이하인 환자
3) 사전 검사 시에 전신성 강피증 진단 기준·중증도 분류·진료 가이드 라인의 진단 기준을 충족한 환자
4) 본 등록 시점에, 레이노 증상 이외의 강피증 증상을 나타낸 시점부터 60개월 이내의 환자
5) 사전 검사 시 및 본 등록 시의 mRSS가 10 이상 30 미만의 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖고, 진행성 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증 환자(이하 중 어느 기준에 해당하는 환자)
·1년 이내에 신규로 미만성 피부 경화형 전신성 강피증으로 진단된 환자
·사전 검사 전 1∼6개월의 최근 검사와 비교하여, 사전 검사 시의 mRSS가 3 이상 증가한 환자
·사전 검사 전 1∼6개월의 최근 검사와 비교하여, 사전 검사 시에 mRSS가 적어도 2 증가한 새로운 병변 부위를 1군데 소유하는 환자
·사전 검사 전 1∼6개월의 최근 검사와 비교하여, 사전 검사 시에 mRSS가 적어도 1 증가한 새로운 병변 부위를 2군데 소유하는 환자
2) 제외 기준
1) 하기 중 어느 합병증을 가진 환자
·1형 당뇨병
·컨트롤 불량한 2형 당뇨병(HbAlc 8.5％ 초과)
·울혈성 심부전(New York Heart Association 기능 분류로 Class Ⅱ∼Ⅳ)
·치험약 첫회 투여 전 12개월 이내에 심근경색, 불안정 협심증 또는 뇌졸중을 발증 한 환자
·컨트롤 불량한 고혈압(사전 검사에서 수축기 혈압 150 mmHg 초과 또는 확장기 혈압 90mmHg 초과)
·고도의 만성 폐질환(％FVC60％ 미만, ％DLco 4O％ 미만(「LMS법에 의한 일본인의 스파이로메트리 신 기준값(일본 호흡기 학회)」에 의해 산출))
·강피증 이외의 주요한 만성 염증성 질환 또는 결합 조직병
2) 치험 책임 의사 또는 치험 분담 의사에 의해, 본 치험에 대한 참가에 의해 피험자의 안전을 해칠 가능성이 있거나 또는 치험의 평가, 수순, 완료를 방해할 가능성이 있 다고 판단되는, 정신질환, 알코올 및/또는 약물 남용, 그 밖의 정신질환의 기왕 또 는 현병을 가진 환자
3) 본 등록 시의 C_SSRS 평가에 있어서, 자살 염려(심각도 4 또는 5) 또는 어떠한 자살 행동이 과거 또는 현재에 보이는 환자
4) 본 등록 시의 PHQ-8 스코어가 15점 이상인, 중증의 울증을 가진 환자(PHQ-8 스코 어가 10∼14점인 경우에는, 정신과 영역의 전문가에게 상의해야 함)
(2) 시험 결과
임상 시험에 참가한 피험자에 대하여, 피부 경화의 정도를 나타내는 스킨 스코어(mRSS)를 브로달루맙의 첫회 투여부터 경시적으로 측정하였다. 얻어진 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다. mRSS는, 전신 17군데의 피부를 의사가 양 엄지손가락으로 잡음으로써, 각각의 부위에 대하여 피부 경화의 정도가 0 내지 3의 4단계로 평가(0=정상, 1=경증, 2=중등도, 3=고도, 총계는 0 내지 51)되었다. mRSS에 의한 피부의 중증도는, 총계가 0=정상, 1 내지 9=경증, 10 내지 19=중증도, 20 내지 29=고도, 30 이상=매우 고도로 분류되었다.
임상 시험에 참가한 피험자의 정보를 표 3에 제시한다. 표에 나타낸 바와 같이, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증 환자 8명의 예 중 7명의 예가, 중증(mRSS 20 내지 29)의 피부 경화였다.
Figure pct00002
도 1에 도시한 바와 같이, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증 환자 8명의 예의 전부에서, 투여 개시 후 12주 시점의 mRSS가, 베이스 라인(치료 개시 시의 mRSS)으로부터 3 이상 저하되었다. 마찬가지로, 투여 개시 후 24주 시점에서는 mRSS가 베이스 라인으로부터 5 이상 저하되고, 투여 개시 후 52주 시점에서는 mRSS가 베이스 라인으로부터 7 이상 저하되었다. 브로달루맙에 의한 치료에 의해, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증 환자에 있어서, 현저한 스킨 스코어의 저하가 치료 개시 후 12주, 24주 혹은 52주라고 하는 빠른 단계에서 얻어지는 것을 볼 수 있었다.
전신성 강피증에 있어서의 피부 경화에 종래 적용되고 있는 부신피질 스테로이드에 의한 치료(덱사메타손 정맥 주사 펄스 요법)에서는, mRSS의 베이스 라인으로부터 4.5의 저하(평균값)를 얻기 위해서 6개월의 기간을 요하는 것으로 되어 있다(Rhcumatol lnt, 1994, 14, 91-94). 또한, 면역 제어제인 시클로포스파미드에 의한 종래 치료에 있어서도, 치료 개시 12개월 후에 있어서의 mRSS의 베이스 라인으로부터의 저하는 3.6에 그치고(N Engl J Med, 2006, 354, 2655-66), 동일하게 면역 제어제인 아자티오프린에 의한 종래 치료에서는, 치료 개시 18개월 후에 있어서도 피부 경화의 개선이 보이지 않는다는 사실이 보고되어 있다(Cin Rhcumatol, 2006, 25, 205-212).
한편, 브로달루맙에 의한 치료에서는, 중증의 피부 경화를 갖는 7명의 환자를 포함하는, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 갖는 전신성 강피증 환자의 전부에 있어서, 치료 개시 후 12주, 24주 혹은 52주로 mRSS의 현저한 저하를 달성할 수 있었다. 이 결과는, 브로달루맙이, 중등도 내지 중증의 피부 경화를 수반하는 전신성 강피증에 적용되어, 종래의 약제에 비해서 극히 조기 단계에서 치료 효과를 발휘할 수 있는 것임을 나타낸다.
서열 번호 1: 브로달루맙_HCDR1의 아미노산 서열
서열 번호 2: 브로달루맙_HCDR2의 아미노산 서열
서열 번호 3: 브로달루맙_HCDR3의 아미노산 서열
서열 번호 4: 브로달루맙_LCDR1의 아미노산 서열
서열 번호 5: 브로달루맙_LCDR2의 아미노산 서열
서열 번호 6: 브로달루맙_LCDR3의 아미노산 서열
서열 번호 7: 브로달루맙_VH의 아미노산 서열
서열 번호 8: 브로달루맙_VL의 아미노산 서열
서열 번호 9: 브로달루맙_H쇄의 아미노산 서열
서열 번호 10: 브로달루맙_L쇄의 아미노산 서열
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Arg Gln Leu Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val 100 105 110 Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala 115 120 125 Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu 130 135 140 Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly 145 150 155 160 Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser 165 170 175 Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe 180 185 190 Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr 195 200 205 Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro 210 215 220 Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 225 230 235 240 Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 245 250 255 Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp 260 265 270 Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 275 280 285 Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val 290 295 300 His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 305 310 315 320 Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly 325 330 335 Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu 340 345 350 Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 355 360 365 Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 370 375 380 Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 385 390 395 400 Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 405 410 415 Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 420 425 430 Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 10 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Amino acid sequence of L chain of Brodalumab <400> 10 Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn 20 25 30 Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Pro Leu Ile 35 40 45 Tyr Asp Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asp Asn Trp Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210

Claims (14)

  1. IL-17 경로 저해제를 유효 성분으로서 함유하는, 전신성 강피증 치료용의 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    IL-17 경로 저해제가 IL-17RA 안타고니스트 및 IL-23R 안타고니스트로부터 선택되는 어느 하나 이상인, 의약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    IL-17 경로 저해제가 항체 또는 항체 단편인, 의약 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 항체가 브로달루맙, 세쿠키누맙, 익세키주맙, 네타키맙, 비메키주맙, 우스테키누맙, 틸드라키주맙, 리산키주맙, 미리키주맙, 브라지쿠맙 및 구셀쿠맙으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인, 의약 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 항체가 브로달루맙인, 의약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 전신성 강피증이 미만 피부 경화형 전신성 강피증(dcSSc)인, 의약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 12주까지 치료 전보다 3 이상 저하시키기 위한, 의약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 24주까지 치료 전보다 5 이상 저하시키기 위한, 의약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 스킨 스코어(mRSS)를, 투여 개시 후 52주까지 치료 전보다 7 이상 저하시키기 위한, 의약 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 전의 스킨 스코어(mRSS)가 20 이상 30 미만인 환자에 사용하기 위한, 의약 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여 용량이 70㎎, 140㎎, 210㎎ 또는 280㎎인, 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 IL-17 경로 저해제의 1회 투여량이 210㎎이며, 1일째, 1주 후, 2주 후에 피하 투여되고, 이후, 2주일에 1회 피하 투여되는, 의약 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    IL-17 경로 저해제 이외의 제2 치료제와 조합하여 사용하기 위한, 의약 조성물.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 제2 치료제가, 부신피질 스테로이드, 항섬유화약, 면역 제어제, 플로톤펌프 저해제, 프로스타사이클린 유도체, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 엔도셀린 수용체 길항제 및 2형 칸나비노이드 수용체 길항제로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 하나 이상인, 의약 조성물.
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