KR20220066985A - 퇴행성 신경질환의 치료 방법 - Google Patents

퇴행성 신경질환의 치료 방법 Download PDF

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KR20220066985A
KR20220066985A KR1020227015596A KR20227015596A KR20220066985A KR 20220066985 A KR20220066985 A KR 20220066985A KR 1020227015596 A KR1020227015596 A KR 1020227015596A KR 20227015596 A KR20227015596 A KR 20227015596A KR 20220066985 A KR20220066985 A KR 20220066985A
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미카엘 와이저
제이슨 스테인
도날드 픽커
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코르티스 바이오사이언시즈, 인크.
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

본 발명은, 적어도 부분적으로, 퇴행성 신경질환의 질환 개선 치료제에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상 악화 및/또는 진행을 지연하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법이 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1a)의 구조를 가진 화합물:

Description

퇴행성 신경질환의 치료 방법{METHOD OF TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 일반적으로 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이고, 보다 특히, 알츠하이머 질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 방법에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식(1)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 0.001mg/kg 내지 약 2000mg/체중의 kg 또는 약 0.001mg/m2 내지 약 160mg/m2 범위의 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 및/또는 개선하는 방법이 있다:
Figure pat00001
화학식(1).
한 실시양태에서, 화학식(1)의 화합물은 화학식(1a)의 구조이다:
Figure pat00002
화학식(1a).
한 실시양태에서, 화학식(1)의 화합물은 화학식(1b)의 구조이다:
Figure pat00003
화학식(1b).
한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구로, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 경비로, 경피로 또는 설하로 투여된다.
한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease, AD), 파킨슨 증후군(Parkinsonian syndromes, PD), 헌팅턴 병(Huntington's disease, HD), 프리온 질환(Prion disease), 뇌 아밀로이드 혈관병증(cerebral amyloid angiopathy, CAA) 및 경도 인지 장애(mild cognitive impairment, MCI)로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환, 픽 병(Pick's disease), 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy) 및 전두측두두정엽 치매(frontotemporoparietal dementia)로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병(Parkinson's disease), 폴리글루타민 병(polyglutamine disease), 산발성 및 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군(Down's syndrome), 진행성 핵상 마비, 헌팅턴 병, 산발성 및 가족성 시누클레인병(synucleinopathies), 다 계통 위축(multiple system atrophy), 뇌 내 철분 축적을 동반한 신경퇴행(neurodegeneration), 신경성 핵 내 봉입체 병(neuronal intranuclear inclusion disease), 유전성 강직성 하지마비(hereditary spastic paraplegia), 샤르코-마리-투스 병(Charcot-Marie-Tooth disease) 및 산발성 또는 유전성 프리온 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 인지 장애(cognitive disorder), 알츠하이머 질환, 퇴행성 신경질환, 나이-연관 치매(age-related dementia), 나이에 의한 기억 장애(age-induced memory impairment) 및 운동성 질환(movement disorder)으로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 기타 약물 제제의 치료적 유효량과 병용하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 함께 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상의 치료 또는 개선에 가장 효과적인 약물 제제는 항정신제, 항우울제, 기분 안정제 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 대표적인 실시양태에 대한 참고문헌과 함께 아래에서 더욱 상세히 기술될 예정이다. 본 발명은, 그러나, 다른 형태로 실시될 수 있고 본원에 나열된 실시양태로 제한하여 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이들 실시양태는 기술 분야에서의 기술의 하나를 기술하고 가능하게 하기 위해 제공된다. 별도로 정의되어 있지 않다면, 여기에 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 발명이 포함되어 있는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 여기에 언급된 모든 출간물, 특허 출원서, 특허 및 기타 참고문헌은 원용되어 그들 독립체로 포함되어 있다.
I. 퇴행성 신경질환
퇴행성 신경질환은 임상 증상을 결정하는, 뉴런의 특정 집단의 선택적이고 진행성인 손실이 특징이다. 동일한 뉴런 집단이 수많은 다른 질환에서 영향을 받을 수 있다. 따라서, 퇴행성 신경질환은 그들의 임상 증상보다 기저의 분자 병태에 따라 분류된다. 주요한 퇴행성 신경질환은 아밀로이드증(amyloidosis), 타우증(tauopathies), α-시누클레인병 및 TDP-43 단백질병(proteinopathies)으로 분류될 수 있다.
특이 특성을 동반한 비 정상적인 단백질의 존재는 알츠하이머 질환(AD)에서 가장 흔한 아밀로이드증을 규정한다. 아밀로이드는 원 섬유를 형성하고 주로 뇌에서 세포 외 침착물로 응집하게 하는 특성을 단백질에 제공하는 크로스 베타 접힘 구조(cross beta-pleated sheet)를 갖고 비 정상적인 형태로 인해 공통적인 생리화학적 특성(예를 들어, Congo red birefringence)을 갖는 단백질에 대한 일반명이다. 아밀로이드증은 이러한 분자적 특성을 반영해 종종 베타-섬유증(beta -fibrillosis)이라 한다. 알츠하이머 질환의 아밀로이드 단백질인 Aβ는 조절된 막 내의 단백질 분해(regulated intramembranous proteolysis)에 의해 전구체 단백질인 아밀로이드 전구체 단백질(APP)로부터 유래한다. 그러나 Aβ의 침착물은 알츠하이머 질환에서만 발견되지 않는다. Aβ의 침착물은 노년의 비 치매인 사람들에서도 발견된다. 예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영으로 살아 있는 대상의 뇌 내 Aβ 침착물 검출이 가능하고, 아밀로이드증의 임상 증상 발현 전에 아밀로이드증의 발달 가능성을 평가할 수 있다. Aβ의 침착물은 알츠하이머 질환의 주요 유전성 위험 인자인 연령 및 아포지질단백(apolipoprotein) E ε4 보인자 상태의 기능으로써 기타 퇴행성 신경질환에서 발견된다. 아밀로이드 플라크(amyloid plaque)는 종종 루이 체 치매(dementia with Lewy bodies, DLB) 및 가족성 영국 치매(Familial British dementia, FBD)에서 종종 풍부하게 존재한다.
비-Aβ 아밀로이드 침착물과 연관된 퇴행성 치매는 미세소관 연관 단백질인 타우(tau)의 인간 뇌 내의 병리학적인 응집과 연관된 퇴행성 신경질환의 한 종류인 크로이츠펠트-야콥 병(Creutzfeldt-Jacob disease, CJD), 산발성 크로이츠펠트 야콥-병, 게르스트만-슈투로이슬러-샤잉커 병(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome, GSS) 및 타우증(taupathies)을 포함한다. 타우 병태가 신경 퇴행의 주요 기여 인자로 여겨지는 질환은 원발성 타우증이라 한다. 원발성 타우증의 가장 흔한 병은 4R 타우증으로, 뉴런성 및 신경 교세포성 타우 봉입과 연관된다. 이들 질환 중 가장 흔한 것은 나이에 따라 빈도가 증가하고, 후기 발현형 치매(late onset dementia)를 가진 사람들의 부검의 약 5%에서 검출되는 아지오필릭 그레인 질환(Argyrophilic Grain Disease, AGD)이다. 기타 4R 타우증은 피질 기저핵 변성(CBD), 진행성 핵상 마비(PSP), 픽 병(PiD), 괌 파킨슨 치매 복합증(Guam Parkinsonian dementia complex, PDC) 및 농축체 우위 치매(tangle predominant disease) 를 포함한다.
비-Aβ 아밀로이드 침착물과 연관되어 있는 기타 퇴행성 질환은 파킨슨 병(PD) 및 루이 체 치매(DLB)의 전형적인 조직병리학적인 병변인 루이 체 내의 주요 구조 단백질인 α-시누클레인(synuclein)의 존재라는 특징을 갖는 시누클레인병을 포함한다. 파킨슨 병은 서행증(bradykinesia), 진전(tremor) 및 보행 및 균형 장애(gait and balance disorder)를 동반한 강직(rigidity)이 특징이다. 파킨슨 병의 운동 결함(motor deficits)은 흑질 도파민성 뉴런(substantia nigra dopaminergic neurons)의 손실과 연관된다.
기타 퇴행성 질환은 치매 동반 파킨슨병(PD with dementia, PDD); 자율신경 실조증(autonomic dysfunction)이 특징인 산발성 시누클레인병인 다 계통 위축(MSA), 파킨슨 증후군(parkinsonism) 및 흑질(substantia nigra), 기저 핵(basal ganglia), 다리뇌 핵(pontine nuclei), 하 올리브 핵(inferior olivary nucleus) 및 소뇌의 신경퇴행과 관련된 소뇌 실조; 전두엽과 측두엽 내에 국소적인 대뇌 피질 병태를 갖는 비-알츠하이머성 퇴행성 치매의 군의 일반명인 전두측두엽성 퇴행(frontotemporal lobar degeneration, FTLD)을 포함하고, 다른 임상 증상 범위인 행동 증상 아형 전두측두엽 치매(behavioral variant fronto-temporal dementia, FTDbv), 진행성 비 유창성 실어증(progressive nonfluent aphasia, PNFA), 의미 치매(semantic dementia, SD) 및 피질 기저 질환(corticobasal syndrome, CBS); 해마이행부와 해마의 CA1에서 뉴런 손실이란 특징을 갖는 해마 경색(Hippocampal sclerosis, HpScl); 근위축 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis, ALS) 및 유비퀴틴성 봉합체가 동반된 전두측두엽성 퇴행(frontotemporal lobar degeneration with ubiquitinated inclusions, FTLD-U)을 망라한다.
알츠하이머 질환(AD)은 타우 증의 한 예로, 타우 단백질은 신경섬유 농축체(neurofibrillary tangles, NFTs)의 형태로 뉴런 내에 침착된다. 농축체는 불용성 형태로 응집을 일으키는 타우로 알려진 미세소관-연관 단백질의 고인산화에 의해 형성된다. 이러한 고인산화된 타우 단백질의 응집물은 쌍 나선형 필라멘트(paired helical filaments, PHF)라고 한다. 농축체 형성의 정확한 메커니즘은 완전히 이해되지 않는다.
II. 조성물
약제학적으로 활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능함에도 불구하고, 이 성분이 약제학적 제형 또는 조성물의 형태로 존재하게 하는 것이 바람직하다. 따라서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 제제의 형태이다. 약제학적 조성물은 하기 기술된 것을 포함하는 임의의 적합한 약제학적 제형의 형태를 취할 수 있다.
한 실시양태에서, 약제학적 제형은 경구, 비 경구(피하의, 피내의, 근육내의, 정맥내의 및 동맥내의 포함), 흡입(다양한 유형의 정량식 투여량, 압축 에어로졸, 네블라이저 또는 취입기에 의해 생성된 미립자 가루 또는 미스트(mist) 포함), 직장 및 국소(피부의, 경피의, 경점막의, 구강의, 설하의 및 안내의 포함) 투여에 적합한 것을 포함함에도 불구하고, 가장 적합한 경로는, 예를 들어, 수용자(recipient)의 상태 및 질병에 의존한다.
제형들은 편리하게 단위 용량 형태로 제공될 수 있고 약학의 기술 분야에서 잘 알려진 방법 중 임의의 방법에 의해서도 준비될 수 있다. 모든 방법은 유효 성분을 1개 이상의 부 성분을 구성하는 담체로 이동시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 유효 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 2개 모두의 담체에 균일하게 및 친밀하게 이동시키고, 필요하다면, 생산물이 목적한 제형으로 성형 됨으로써 준비된다.
한 실시양태에서, 경구 투여에 적합한 본 발명의 제형들은 산제 또는 과립제로서; 용액제로서 또는 수성 액체 또는 비 수성 액체 중의 현탁액제로서; 또는 수중 유형 유화 조성물로서 또는 유중 수형 유화 조성물로서 미리 정해진 양의 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 있는 캅셀, 카시에(cachets) 또는 정제와 같은 이산 단위로서 제공될 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 볼루스(bolus), 연약(electuary) 또는 페이스트제(paste)로서 제공될 수 있다. 다양한 약제학적으로 허용되는 담체들 및 이들 제형들은 표준 제형 문헌에 기술되어 있다(예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012, Pharmaceutical Press, edited by Loyd V. Allen).
정제는 선택적으로 하나 이상의 부 성분들과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적합한 기계 내에서 유효 성분을 산제 또는 과립제와 같은 자유-유동성 형태로 압축시켜 준비될 수 있고, 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활, 표면 활성제 또는 분산제와 혼합될 수 있다. 습제 정제는 적합한 기계 내에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 산제 화합물의 혼합물을 성형에 의해 만들어질 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링 될(scored) 수 있고, 유효 성분의 저속 또는 제어된 방출을 제공하기 위해 제형화 될 수 있다. 본 화합물은 예를 들어 속방형 또는 서방형에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 속방형 또는 서방형은 본 화합물을 포함하는 적합한 약제학적 조성물의 사용에 의해 또는 특히 서방형의 경우, 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 기기의 사용에 의해 달성될 수 있다. 본 화합물은 리포좀으로(liposomally) 투여될 수도 있다.
대표적인 경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 벌크 제제(imparting bulk)용 미결정 셀룰로오스, 현탁제로서의 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로오스 및 기술분야에서 알려진 감미료 또는 착향료를 포함할 수 있는 현탁액제; 및 예를 들어, 미결정 셀룰로오스, 인산 이칼슘, 전분, 스테아르산 마그네슘 및/또는 젖당 및/또는 기술 분야에서 알려진 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있는 속방형 정제를 포함한다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 설하 및/또는 구강 투여에 의해 구강을 통해 전달될 수도 있다. 습제 정제, 압축된 정제 또는 동결-건조된 정제는 사용될 수 있는 대표적인 형태이다. 대표적인 조성물은 만니톨, 젖당, 설탕 및/또는 사이클로덱스트린과 같은 빠른 용해용 희석제와 함께 본 화합물을 제형화하는 것을 포함한다. 또한, 그러한 제형에는 셀룰로오스(아비셀) 또는 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)과 같은 고 분자량 부형제가 포함될 수 있다. 그러한 제형은 하이드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 소듐 카복시 메틸 셀룰로오스(SCMC), 무수 말레인산 코폴리머(예를 들어 Gantrez)와 같은 점막 부착을 돕는 부형제 및 폴리아크릴 코폴리머(예를 들어 Carbopol 934)와 같은 방출을 제어하는 성분도 포함할 수 있다. 윤활제, 유동화제(glidant), 착향료, 착색료 및 안정제가 제조 및 사용의 용이성을 위해 부가될 수 있다. 비 경구 투여를 위한 제형은 항-산화제, 완충제, 정균제(bacteriostats) 및 제형이 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용매를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제, 증점제(thickening agent) 및 P-당단백질(P-gp) 억제제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액제를 포함한다. 제형은, 예를 들어, 봉합된 앰플 및 바이알로서, 단위-용량 또는 다회-용량 용기에 제공될 수 있고, 예를 들어, 사용 바로 직전에 생리 식염수 또는 주사용 물과 같은 멸균 액체 담체의 추가만을 요구하는 동결-건조(lyophilised) 상태에서 보관될 수 있다. 즉각 투여용 주사 용액 및 현탁액제는 상기 기술된 종류의 멸균 산제, 과립제 및 정제로부터 준비될 수 있다. 대표적인 비 경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액(Ringer's solution), 등장성 소듐 클로라이드 용액 또는 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세라이드 및 올레인산 또는 크레마포어(Cremaphor)를 포함하는 지방산을 포함하는 기타 적합한 분산제 또는 습윤제를 포함하는, 비 독성, 비 경구적으로 허용되는 적합한 희석제 또는 용해제를 포함할 수 있는 주사용 용액 또는 현탁액제를 포함한다. 한 실시양태에서, 비 경구 투여를 위한 조성물은 최대 15%에 이르는 크레마포어와 최대 85%에 이르는 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 비 경구 투여를 위한 조성물은 최대 50%에 이르는 크레마포어와 최대 50%에 이르는 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 비 경구 투여를 위한 조성물은 최대 15%에 이르는 크레마포어와 최대 85%에 이르는 알코올을 포함한다. 한 실시양태에서, 비 경구 투여를 위한 조성물은 최대 50%에 이르는 크레마포어와 최대 50%에 이르는 에탄올을 포함한다. 수성 담체는, 예를 들어, pH가 약 3.0 내지 약 8.0인 등장성 완충 용액으로, 바람직하게는 pH가 약 3.5 내지 약 7.4이며, 예를 들어 3.5 내지 6.0, 예를 들어 3.5 내지 5.0일 수 있다. 유용한 완충제들은 소듐 시트레이트-시트르산(sodium citrate-citric acid) 및 소듐 포스페이트-인산(sodium phosphate-phosphoric acid) 및 소듐 아세테이트/아세트산(sodium acetate/acetic acid) 완충제를 포함한다. 포함될 수 있는 부형제는, 예를 들어, 습윤제 또는 유화제, 보존제 및 pH 완충제 및 유사제 등과 같은 비 독성 보조 물질, 예를 들어, 소듐 아세트산 또는 솔비탄 모노라우레이트이다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 대표적인 조성물은 생리 식염수 중의 용액으로, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 보존제, 생체 이용율을 향상시키는 흡수 촉진제, 및/또는 기술분야에서 알려져 있는 것과 같은 기타 가용화제 또는 분산제를 포함할 수 있다. 편리하게 비강 에어로졸 또는 흡입 투여용 조성물에서 본 발명의 화합물이 적합한 추진체, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄(dichlorodifluoro-methane), 트리클로로플루오로메탄(trichlorofluoromethane), 디클로로테트라플로오로에탄(dichlorotetrafluoroethane), 이산화탄소 또는 기타 적합한 기체의 사용과 함께 압축 팩 또는 니블라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 전달된다. 압축 에어로졸인 경우에서, 용량 단위는 계량된 양을 전달할 수 있게 밸브가 제공되어 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 젤라틴의 캅셀과 카트리지는 화합물과 젖당 또는 전분과 같은 적합한 산제 베이스의 산제 혼합체를 포함하도록 제형화될 수 있다. 특이적인, 제한 없는 예에서, 본 발명의 화합물이 구동기(actuator)로 알려져 있는 에어로졸 어댑터를 통해 계량된 용량 밸브로부터 에어로졸로 투여된다. 선택적으로, 안정제 또한 포함되고/포함되거나 깊은 폐 전달을 위한 다공성 입자들이 포함된다(예를 들어 U.S. Pat. No. 6,447,743을 참고).
직장 투여를 위한 제형은 코코아 버터, 합성 글리세라이드 에스터(glyceride esters) 또는 폴리에틸렌 글라이콜과 같은 보통의 담체들과 함께 정체 관장(retention enema) 또는 좌약 형태로 제시된다. 이러한 담체들은 전형적으로 보통의 온도에서 고형이지만, 약제를 방출할 수 있게 직장강 내에서 액화 및/또는 용해된다.
예를 들어 구강으로 또는 설하로, 구강 내에서의 국소 투여를 위한 제형은 설탕 및 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)와 같은 착향된 베이스 내의 유효 성분을 포함하는 로젠지제(lozenge) 및 젤라틴 및 글리세린 또는 설탕 및 아카시아와 같은 베이스 내의 유효 성분을 포함하는 파스틸제(pastilles)을 포함한다. 대표적인 국소 투여용 조성물은 플라스티베이스(Plastibase(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일))와 같은 국소 담체를 포함한다.
바람직한 단위 용량 제형들은 여기에 개시된 유효 투여량을 포함하는 것들이다. 상기에 특히 언급되어 있는 성분들에 더해, 본 발명의 제형들이 문제가 되는 제형의 유형을 고려할 때 기술분야에서 관습적인 기타 성분을 포함할 수 있고, 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 착향료가 포함될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 지속-방출형 시스템으로 적합하게 투여되기도 한다. 본 발명의 지속-방출형 시스템의 적합한 예들은 적합한 폴리머성 재료, 예를 들어, 형상품(shaped articles)의 형태인 반-투과성 폴리머 매트릭스, 예를 들면 필름, 또는 마이크로 캡슐; 예를 들어 허용되는 오일 내의 에멀전으로서의 적합한 소수성 재료; 또는 이온 교환 수지; 그리고 예를 들어 조금 녹는(sparingly soluble) 염처럼 본 발명의 화합물의 조금 녹는 유도체를 포함한다. 지속-방출 시스템은 경구로; 직장으로; 비 경구로; 인트라시스테멀로(intracistemally); 질내로(intravaginally); 복막으로(intraperitoneally); 국소적으로, 예를 들어 산제, 연고, 겔, 드롭 또는 경피 패치; 구강으로; 또는 경구 또는 비강 스프레이로 투여될 수 있다.
투여의 준비는 본 발명의 화합물의 제어된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 조성물은 1개 이상의 생분해성 폴리머, 젤리모양으로 만드는 다당류(polysaccharides) 및/또는 생체 흡착적인 폴리머, 양친화성 폴리머, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 입자의 계면 특성(interface property)을 변경할 수 있게 하는 성분을 포함하는 입자의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 유효 물질의 제어 방출을 허용하도록 특정 생체 적합성 특징을 보인다. U.S.Pat.No. 5,700,486 참고
화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 펌프의 형식 또는 연속적인 피하 점적 주입(infusion), 예를 들면, 미니펌프의 사용에 의해 전달될 수 있다. 정맥 내 주머니(intravenous bag) 용액도 사용될 수 있다. 적절한 투여량을 선택하는 주 인자는 관심 있는 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 개선 또는 관심 있는 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 조절 또는 예방을 측정할 수 있게 의사에 의해 적합한 것으로 간주되는 기타 기준에 의해 측정되어 얻어진 결과이다. 기타 제어 방출 시스템은 Langer에 의해 리뷰에서 논의되었다(Science 249: 1527-1533,1990). 개시의 기타 측면에서, 화학식(1) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 미국 특허 번호 6,436,091, 5,939,380; 및 5,993,414에 기술되어 있는 이식된 펌프를 경유하여 전달된다.
이식 가능한 약제 점적 주입 기기는 환자에게 일정하고 장기적인 용량 또는 약제의 점적 주입 또는 임의의 기타 치료제를 제공하기 위해 사용된다. 필수적으로, 이러한 기기는 능동형 또는 수동형으로 분류될 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 데포 제제(depot preparation)로 제형화될 수 있다. 이러한 장기간 작용하는 데포 제형은, 예를 들어, 피하로 또는 근육 내로 이식에 의해; 또는 근육 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 허용되는 오일 내의 에멀전으로; 또는 이온 교환 수지; 또는 예를 들어 조금 녹는 염처럼 조금 녹는 유도체로, 적합한 폴리머성 또는 소수성 재료와 함께 제형화 될 수 있다.
화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적인 유효량은 단일 펄스 투여량(single pulse dose)으로, 볼루스 투여량(bolus dose)으로, 또는 펄스 투여량(pulse dose)으로 시간에 따라 투여될 수 있다. 그러므로, 펄스 투여량에서, 본 발명의 화합물의 볼루스 투여가 제공되고, 본 발명의 화합물이 대상에게 투여되지 않는 시기가 이어지고, 두 번째 볼루스 투여가 이어진다. 특이적이고, 제한 없는 예시에서, 본 발명의 화합물의 펄스 투여량은 하루의 기간 동안, 일주일의 기간 동안 또는 한 달의 기간 동안 투여된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 기타 약제학적 제제의 치료적 유효량과 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약제학적 제제는 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex) 및 나멘다(Namenda)를 포함하나 이것으로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약제학적 제제는 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라자길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane)을 포함하나 이것으로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약제학적 제제는 자론틴(Zarontin), 펠바톨(Felbatol), 가비트릴(Gabitril), 케프라(Keppra), 라믹탈(Lamictal), 리리카(Lyrica), 뉴론틴(Neurontin), 다이란틴(Dilantin), 토파맥스(Topamax), 트리렙탈(Trileptal), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote), 조네그란(Zonegran), 바리움(Valium), 아티반(Ativan), 클로노핀(Klonopin), 파이콤파(Fycompa) 및 옥스텔라 엑스 알(Oxtellar XR)을 포함하나 이것으로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약제학적 제제는 세나진(Xenazine), 할돌(Haldol), 클로자릴(Clozaril), 클로노핀(Klonopin), 바리움(Valium), 렉사프로(Lexapro), 푸로작(Prozac), 사라펨(Sarafem), 졸로푸트(Zoloft), 리토비드(Lithobid), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote) 및 라믹탈(Lamictal)을 포함하나 이것으로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여, 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약제학적 제제는 아리셉트(Aricept), 레미닐(Reminyl), 엑셀론(Exelon), 나멘다(Namenda), 리스페달(Risperdal), 자이프렉사(Zyprexa) 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)를 포함하나 이것으로 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, SSRIs는 지멜리딘(Zimelidine), 세렉사(Celexa (시탈로프람)), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil (파록세틴)), 푸로작(Prozac (플루옥세틴)) 및 졸로푸트(Zoloft (서트랄린))로 구성된 군에서 선택된다.
III. 용량
화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 활용되는 분자, 치료되는 대상, 고통의 강도 및 유형 및 투여의 방법 및 경로에 의존할 것이다. 예를 들어, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.001mg/kg 내지 약 2000mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.01mg/kg 내지 약 1mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 0.9 mg/kg 체중, 약 0.8 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.7 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.4 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.3 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.1 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.09 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.08 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.07 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.06 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.05 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.04 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.03 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.02 mg/kg 체중, 약 0.01 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.009 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.008 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.007 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.006 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.005 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.004 mg/kg 체중, 약 0.001mg/kg 내지 약 0.003 mg/kg 체중 및 약 0.001mg/kg 내지 약 0.002 mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 20mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 10mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 5mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 3mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 0.001mg/kg 내지 약 2mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 30mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 40mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 50mg/kg 체중으로 다양할 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/kg 체중, 약 0.002mg/kg 체중, 약 0.003mg/kg 체중, 약 0.004mg/kg 체중, 약 0.005mg/kg 체중, 약 0.006mg/kg 체중, 약 0.007mg/kg 체중, 약 0.008mg/kg 체중, 약 0.009mg/kg 체중, 약 0.010mg/kg 체중, 약 0.011mg/kg 체중, 약 0.012mg/kg 체중, 약 0.013mg/kg 체중, 약 0.014mg/kg 체중, 약 0.015mg/kg 체중, 약 0.016mg/kg 체중, 약 0.017mg/kg 체중, 약 0.018mg/kg 체중, 약 0.019mg/kg 체중, 약 0.20mg/kg 체중, 약 0.030mg/kg 체중, 약 0.040mg/kg 체중, 약 0.050mg/kg 체중, 약 0.060mg/kg 체중, 약 0.070mg/kg 체중, 약 0.080mg/kg 체중, 약 0.090mg/kg 체중, 약 0.010mg/kg 체중, 약 0.02mg/kg 체중, 약 0.03mg/kg 체중, 약 0.04mg/kg 체중, 약 0.05mg/kg 체중, 약 0.06mg/kg 체중, 약 0.07mg/kg 체중, 약 0.08mg/kg 체중, 약 0.09mg/kg 체중, 약 0.10mg/kg 체중, 약 0.2mg/kg 체중, 약 0.3mg/kg 체중, 약 0.4mg/kg 체중, 약 0.5mg/kg 체중, 약 0.6mg/kg 체중, 약 0.7mg/kg 체중, 약 0.8mg/kg 체중, 약 0.9mg/kg 체중, 약 1mg/kg 체중, 약 2mg/kg 체중, 약 3mg/kg 체중, 약 4mg/kg 체중, 약 5mg/kg 체중, 약 6mg/kg 체중, 약 7mg/kg 체중, 약 8mg/kg 체중, 약 9mg/kg 체중, 약 10mg/kg 체중, 약 11mg/kg 체중, 약 12mg/kg 체중, 약 13mg/kg 체중, 약 14mg/kg 체중, 약 15mg/kg 체중, 약 16mg/kg 체중, 약 17mg/kg 체중, 약 18mg/kg 체중, 약 19mg/kg 체중, 약 20mg/kg 체중, 약 21mg/kg 체중, 약 22mg/kg 체중, 23mg/kg 체중, 24mg/kg 체중, 25mg/kg 체중, 약 50mg/kg 체중, 약 75mg/kg 체중, 약 100mg/kg 체중, 약 125mg/kg 체중, 약 150mg/kg 체중, 약 175mg/kg 체중, 약 200mg/kg 체중, 약 225mg/kg 체중, 약 250mg/kg 체중, 약 275mg/kg 체중, 약 300mg/kg 체중, 약 325mg/kg 체중, 약 350mg/kg 체중, 약 375mg/kg 체중, 약 400mg/kg 체중, 약 425mg/kg 체중, 약 450mg/kg 체중, 약 475mg/kg 체중, 약 500mg/kg 체중, 약 525mg/kg 체중, 약 550mg/kg 체중, 약 575mg/kg 체중, 약 600mg/kg 체중, 약 625mg/kg 체중, 약 650mg/kg 체중, 약 675mg/kg 체중, 약 700mg/kg 체중, 약 725mg/kg 체중, 약 750mg/kg 체중, 약 775mg/kg 체중, 약 800mg/kg 체중, 약 825mg/kg 체중, 약 850mg/kg 체중, 약 875mg/kg 체중, 약 900mg/kg 체중, 약 925mg/kg 체중, 약 950mg/kg 체중, 약 975mg/kg 체중 및 약 1000mg/kg 체중으로 구성된 군에서 선택되는 범위로 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 0.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 1.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 2.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 3.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 4.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 5.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 6.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 7.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 8.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 9.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 10.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 11.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 12.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 13.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 14.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 15.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 16.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 17.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 18.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.1mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.2mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.3mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.4mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.5mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.6mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.7mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg, 약 19.8mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg 및 약 19.9mg/kg 체중 내지 약 20mg/kg으로 구성된 군에서 선택되는 범위로 다양할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 160mg/m2와 동등 또는 미만이나 0mg/m2을 초과한다. 일부 실시양태에서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 160mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 155mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 150mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 145mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 140mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 135mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 130mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 125mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 120mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 115mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 110mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 105mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 100mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 95mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 90mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 85mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 80mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 75mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 70mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 65mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 60mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 55mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 50mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 45mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 40mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 35mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 30mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 25mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 20mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 15mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과, 약 10mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과 및 약 5mg/m2 미만이나 약 0.001mg/m2를 초과로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.001mg/m2 내지 약 160mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 155mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 150mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 145mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 140mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 135mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 130mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 125mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 120mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 115mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 110mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 105mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 100mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 95mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 90mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 85mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 80mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 75mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 70mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 65mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 60mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 55mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 50mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 45mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 40mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 35mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 30mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 25mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 20mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 15mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 10mg/m2, 약 0.001mg/m2 내지 약 5mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 10mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 9mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 8mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 7mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 6mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 5mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 4mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 3mg/m2, 약 0.1mg/m2 내지 약 2mg/m2 및 약 0.1mg/m2 내지 약 1mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.01mg/m2, 약 0.02mg/m2, 약 0.03mg/m2, 약 0.04mg/m2, 약 0.05mg/m2, 약 0.06mg/m2, 약 0.07mg/m2, 약 0.08mg/m2, 약 0.09mg/m2 및 약 0.1 mg/m2로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 0.1mg/m2, 약 0.2mg/m2, 약 0.3mg/m2, 약 0.4mg/m2, 약 0.5mg/m2, 약 0.6mg/m2, 약 0.7mg/m2, 약 0.8mg/m2, 약 0.9mg/m2, 약 1mg/m2, 약 1.1mg/m2, 약 1.2mg/m2, 약 1.3mg/m2, 약 1.4mg/m2, 약 1.5mg/m2, 약 1.6mg/m2, 약 1.7mg/m2, 약 1.8mg/m2, 약 1.9mg/m2, 약 2mg/m2, 약 2.1mg/m2, 약 2.2mg/m2, 약 2.3mg/m2, 약 2.4mg/m2, 약 2.5mg/m2, 약 2.6mg/m2, 약 2.7mg/m2, 약 2.8mg/m2, 약 2.9mg/m2 및 약 3mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 4mg/m2, 약 5mg/m2, 약 6mg/m2, 약 7mg/m2, 약 8mg/m2, 약 9mg/m2, 약 10mg/m2, 약 11mg/m2, 약 12mg/m2, 약 13mg/m2, 약 14mg/m2, 약 15mg/m2, 약 16mg/m2, 약 17mg/m2, 약 18mg/m2, 약 19mg/m2, 약 20mg/m2, 약 21mg/m2, 약 22mg/m2, 약 23mg/m2, 약 24mg/m2 및 약 25mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 4.1mg/m2, 약 4.2mg/m2, 약 4.3mg/m2, 약 4.4mg/m2, 약 4.5mg/m2, 약 4.6mg/m2, 약 4.7mg/m2, 약 4.8mg/m2, 약 4.9mg/m2, 약 5mg/m2, 약 5.1mg/m2, 약 5.2mg/m2, 약 5.3mg/m2, 약 5.4mg/m2, 약 5.5mg/m2, 약 5.6mg/m2, 약 5.7mg/m2, 약 5.8mg/m2, 약 5.9mg/m2, 약 6.0mg/m2, 약 6.1mg/m2, 약 6.2mg/m2, 약 6.3mg/m2, 약 6.4mg/m2, 약 6.5mg/m2, 약 6.6mg/m2, 약 6.7mg/m2, 약 6.8mg/m2, 약 6.9mg/m2, 약 7mg/m2, 약 7.1mg/m2, 약 7.2mg/m2, 약 7.3mg/m2, 약 7.4mg/m2, 약 7.5mg/m2, 약 7.6mg/m2, 약 7.7mg/m2, 약 7.8mg/m2, 약 7.9mg/m2 및 약 8mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 약 20.1mg/m2, 약 20.2mg/m2, 약 20.3mg/m2, 약 20.4mg/m2, 약 20.5mg/m2, 약 20.6mg/m2, 약 20.7mg/m2, 약 20.8mg/m2, 약 20.9mg/m2, 약 21mg/m2, 약 21.1mg/m2, 약 21.2mg/m2, 약 21.3mg/m2, 약 21.4mg/m2, 약 21.5mg/m2, 약 21.6mg/m2, 약 21.7mg/m2, 약 21.8mg/m2, 약 21.9mg/m2, 약 22mg/m2, 약 22.1mg/m2, 약 22.2mg/m2, 약 22.3mg/m2, 약 22.4mg/m2, 약 22.5mg/m2, 약 22.6mg/m2, 약 22.7mg/m2, 약 22.8mg/m2, 약 22.9mg/m2, 약 23mg/m2, 약 23.1mg/m2, 약 23.2mg/m2, 약 23.3mg/m2, 약 23.4mg/m2, 약 23.5mg/m2, 약 23.6mg/m2, 약 23.7mg/m2, 약 23.8mg/m2, 약 23.9mg/m2 및 약 24mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은 0.1mg/m2, 약 0.2mg/m2, 약 0.3mg/m2, 약 0.4mg/m2, 약 0.5mg/m2, 약 0.6mg/m2, 약 0.7mg/m2, 약 0.8mg/m2, 약 0.9mg/m2, 약 1mg/m2, 약 1.1mg/m2, 약 1.2mg/m2, 약 1.3mg/m2, 약 1.4mg/m2, 약 1.5mg/m2, 약 1.6mg/m2, 약 1.7mg/m2, 약 1.8mg/m2, 약 1.9mg/m2, 약 2mg/m2, 약 2.1mg/m2, 약 2.2mg/m2, 약 2.3mg/m2, 약 2.4mg/m2, 약 2.5mg/m2, 약 2.6mg/m2, 약 2.7mg/m2, 약 2.8mg/m2, 약 2.9mg/m2, 약 3mg/m2, 약 3.1mg/m2, 약 3.2mg/m2, 약 3.3mg/m2, 약 3.4mg/m2, 약 3.5mg/m2, 약 3.6mg/m2, 약 3.7mg/m2, 약 3.8mg/m2, 약 3.9mg/m2, 약 4mg/m2, 약 4.1mg/m2, 약 4.2mg/m2, 약 4.3mg/m2, 약 4.4mg/m2, 약 4.5mg/m2, 약 4.6mg/m2, 약 4.7mg/m2, 약 4.8mg/m2, 약 4.9mg/m2, 약 5mg/m2, 약 5.1mg/m2, 약 5.2mg/m2, 약 5.3mg/m2, 약 5.4mg/m2, 약 5.5mg/m2, 약 5.6mg/m2, 약 5.7mg/m2, 약 5.8mg/m2, 약 5.9mg/m2, 약 6mg/m2, 약 6.1mg/m2, 약 6.2mg/m2, 약 6.3mg/m2, 약 6.4mg/m2, 약 6.5mg/m2, 약 6.6mg/m2, 약 6.7mg/m2, 약 6.8mg/m2, 약 6.9mg/m2, 약 7mg/m2, 약 7.1mg/m2, 약 7.2mg/m2, 약 7.3mg/m2, 약 7.4mg/m2, 약 7.5mg/m2, 약 7.6mg/m2, 약 7.7mg/m2, 약 7.8mg/m2, 약 7.9mg/m2, 약 8mg/m2, 약 8.1mg/m2, 약 8.2mg/m2, 약 8.3mg/m2, 약 8.4mg/m2, 약 8.5mg/m2, 약 8.6mg/m2, 약 8.7mg/m2, 약 8.8mg/m2, 약 8.9mg/m2, 약 9mg/m2, 약 9.1mg/m2, 약 9.2mg/m2, 약 9.3mg/m2, 약 9.4mg/m2, 약 9.5mg/m2, 약 9.6mg/m2, 약 9.7mg/m2, 약 9.8mg/m2, 약 9.9mg/m2 및 약 10mg/m2으로 구성된 군에서 선택된다.
III. 방법
한 실시양태에서, 본 발명은 퇴행성 신경질환의 질환개선 치료를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 기저의 퇴행성 신경질환의 증상의 악화 및/또는 진행을 지연한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상의 치료 또는 개선의 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 퇴행성 신경질환에 대한 신경보호성 치료 요법을 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 퇴행성 신경질환에 대한 신경회복성 중재를 제공한다. 한 실시양태에서, 여기에서 사용된 “질환-개선 치료” 또는“질환-개선 치료 요법”이란 용어는 질환의 기저 병태생리에 영향을 주고 질환의 경과에서 유익한 결과를 갖는 치료 또는 중재를 의미한다. 한 실시양태에서, 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 구조를 가진 화합물:
Figure pat00004
화학식(1),
Figure pat00005
화학식(1a), 또는
Figure pat00006
화학식 (1b); 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신경보호성 효과를 갖는다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 타우증이 발병할 위험에 처한 대상에 있어 (a) 뇌 내의 타우 단백질의 존재를 진단; 및 (b) 뇌 내의 타우 단백질의 존재가 확진된 경우 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 진행 예방의 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 타우증은 알츠하이머 질환(AD), 17번 염색체(FTDP-17)에 연결되어 있는 파킨슨 증후군을 동반한 전두측두엽 치매, 진행성 핵상 마비(PSP), 픽 병, 피질 기저핵 변성 및 다 계통 위축(MSA)로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약 0.001mg/kg 내지 약 2000mg/kg 체중 또는 약 0.001mg/m2 내지 약 160g/m2 범위의 투여량으로 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식(1) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 160mg/m2와 동일하거나 미만이나 0mg/m2를 초과하는 투여량으로 대상에게 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 하루에 단일 투여량 또는 하루에 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 하루에 2회 이상 동일 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 하루에 2회 이상 비 동일 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 하루에 2회 및/또는 3회 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 하루에 2회 및/또는 4회 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 2일 이상 연속으로 1일 1회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 격일로, 1일 1회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 매주 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 동일 투여량 및/또는 비 동일 투여량으로 분할되어 매주 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 매주 격일로 3회 및/또는 주당 6회로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 및/또는 매주 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 매월 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 한 달에 단일 투여량 및/또는 한 달에 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 월 2회 및/또는 그 이상 동일 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 월 2회 및/또는 그 이상 비 동일 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 월 2회 및/또는 3회 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 월 2회 및/또는 4회 분할 투여량으로 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 2개월 이상 연속으로, 월 1회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 격월로, 월 1회 이상 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본문에 개시된 투여 용량(dosing level)에 상응하는 양으로 최대 1일, 최대 2일, 최대 3일, 최대 4일, 최대 5일, 최대 6일, 최대 7일, 최대 8일, 최대 9일, 최대 10일, 최대 11일, 최대 12일, 최대 13일, 최대 14일, 최대 15일, 최대 16일, 최대 17일, 최대 18일, 최대 19일, 최대 20일, 최대 21일, 최대 22일, 최대 23일, 최대 24일, 최대 25일, 최대 26일, 최대 27일, 최대 28일, 최대 29일 또는 최대 30일 동안 이를 필요로 하는 대상에게 투여되도록 지시하는 것을 포함하는 투여 요법을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이, 이를 필요로 하는 대상에게 약 3mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여되도록 지시하는 것을 포함하는 투여 요법을 제공한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 3.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 4mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 4.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 5.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 6mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 6.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 7mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 7.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 8mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 8.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 9mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 9.5mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 10mg/kg 투여량으로 매 3주 이상마다 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 80mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 70mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 60mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 50mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 40mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 30mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 20mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 10mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 80mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 75mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 70mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 65mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 60mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 55mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 50mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 45mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 40mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 35mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 30mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 25mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 20mg/kg 투여량으로 매 3주마다,약 15mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 10mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 5mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 8mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 16mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 32mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 48mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 64mg/kg 투여량으로 매 3주마다 및 약 80mg/kg 투여량으로 매 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 16mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 32mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 64mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 96mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 128mg/kg 투여량으로 매 3주마다 및 약 160mg/kg 투여량으로 매 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 13mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 27mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 53mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 80mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 107mg/kg 투여량으로 매 3주마다 및 약 133mg/kg 투여량으로 매 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 20mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 40mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 80mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 120mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 160mg/kg 투여량으로 매 3주마다 및 약 200mg/kg 투여량으로 매 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 약 27mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 53mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 107mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 160mg/kg 투여량으로 매 3주마다, 약 213mg/kg 투여량으로 매 3주마다 및 약 267mg/kg 투여량으로 매 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 투여 요법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 경구 투여, 설하 투여, 구강 투여, 경비 투여, 경피 투여, 질내 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 피하 투여, 복강 투여, 비 경구 투여, 근육내 투여, 데포 투여, 국소 투여, 자궁 내 투여, 흡입 투여, 이식 투여 및 안내 투여로 구성된 군에서 선택된 경로로 이를 필요로 하는 대상에게 전달하는 투여 요법을 포함한다.
본 발명의 방법은 다양한 퇴행성 신경질환의 증상을 치료 및/또는 개선하는데 적합하다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 증후군(PD), 헌팅턴 병(HD), 권투선수 치매(DP), 프리온 질환, 뇌 아밀로이드 혈관병증(CAA) 및 경도 인지 장애(MCI)로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환, 픽 병, 피질 기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 전두측두두정엽 치매로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환, 전두측두엽 치매, 파킨슨 병, 폴리글루타민 병, 산발성 및 가족성 알츠하이머 질환, 다운 증후군, 진행성 핵상 마비, 헌팅턴 병, 산발성 및 가족성 시누클레인병, 다 계통 위축, 뇌 내 철분 축적에 따른 신경퇴행, 신경성 핵내 봉입체 병, 유전성 강직성 하지마비, 샤르코-마리-투스 병 및 산발성 및/또는 유전성 프리온 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 인지 장애, 알츠하이머 질환, 퇴행성 신경질환, 나이-연관 치매, 나이에 의한 기억 장애 및 운동성 질환으로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환이다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환의 증상은 인지 결손, 기억 장애, 운동성 질환 및 운동 합병증으로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 알츠하이머 질환의 증상은 인지 결손, 기억 장애, 운동성 질환 및 운동 합병증으로 구성된 군에서 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상의 신경 계 내의 타우 단백질의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화의 수준을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 인산화 사이트를 갖고 있는 타우 단백질 표면의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화를 억제 또는 예방하고, 여기서 타우 단백질은 대상의 신경계 내에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상의 신경 계 내의 인산화된 타우 단백질의 양을 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 인산화 사이트를 갖고 있는 타우 단백질의 표면의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화를 억제 또는 예방하고, 타우 단백질은 대상의 신경 계 내에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을. 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약(placebo)을 투약받은 대조군 대상 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 바 없는 대상의 신경계 내의 인산화된 타우 단백질의 양과 대비하여 대상의 신경계 내의 인산화된 타우 단백질의 양 감소를 야기한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 대상의 신경계 내의 타우 단백질은 다수의 인산화 사이트를 갖고 있고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약을 투약한 대조군 대상 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 바 없는 대상의 타우 단백질의 인산화 사이트 수와 대비하여 신경계 내에 있는 타우 단백질의 인산화 사이트 수 감소를 야기한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약을 투약한 대조군 대상의 신경계 내에 있는 인산화 사이트 수 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 바 없는 대상의 신경계 내의 인산화된 타우 단백질의 수준과 대비하여 대상의 신경계 내의 인산화된 타우단백질의 수준을 낮추는 변화를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상의 뇌 내 타우 단백질의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화 수치를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 인산화 사이트를 갖는 타우 단백질 표면의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화를 억제 또는 예방하며, 타우 단백질은 대상의 뇌 내에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 대상의 뇌 내의 인산화된 타우 단백질의 양을 감소시킨다.
본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다수의 인산화 사이트를 갖는 타우 단백질 표면의 1개 이상의 인산화 사이트의 인산화를 억제 또는 예방하고 타우 단백질은 대상의 뇌에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약을 투약 받은 대조군 대상 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 바 없는 대상의 뇌 내 인산화된 타우 단백질의 양과 대비하여 대상의 뇌 내 인산화된 타우 단백질의 양의 감소를 야기한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약을 투약 받은 대조군 대상 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여 받은 바 없는 대상의 뇌 내 인산화된 타우 단백질의 인산화 사이트의 수와 대비하여 대상의 뇌 내, 다수의 인산화 사이트를 갖고 있는 타우 단백질의 인산화 사이트 감소를 야기한다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 위약을 투약 받은 대조군 대상 또는 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여받은 바 없는 대상의 뇌 내 인산화된 타우 단백질의 인산화 사이트의 수준과 대비하여 대상의 뇌 내 인산화된 타우 단백질의 수준을 낮추는 변화를 일으킨다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 다양한 퇴행성 신경질환의 증상을 치료 및/또는 개선할 수 있게 적합한 병용 요법(combination therapy)을 제공한다. 한 실시양태에서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량의 투여를 필요로 하는 대상에서 기타 약제학적 제제의 치료적 유효량과 병용하여 투여된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 데 있어 가장 효과적인 약제학적 제제는 콜린분해효소 억제제(cholinesterase inhibitor)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 데 있어 가장 효과적인 약제학적 제제는 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs) 또는 세로토닌-특이적 재흡수 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는 데 있어 가장 효과적인 약제학적 제제는 시탈로프람(citalopram (세렉사(Celexa), 시프라밀(Cipramil), 시프람(Cipram), 달산(Dalsan), 레시탈(Recital), 에모칼(Emocal), 세프람(Sepram), 세로프람(Seropram), 시톡스(Citox), 시탈(Cital))); 다폭세틴(dapoxetine (프릴리지(Priligy)); 에시탈로프람(escitalopram(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex), 세로플렉스(Seroplex), 에세르티아(Esertia))); 플루옥세틴(fluoxetine (데펙스(Depex), 푸로작(Prozac), 폰텍스(Fontex), 세로멕스(Seromex), 세로닐(Seronil), 사라펨(Sarafem), 라도스(Ladose), 모티베스트(Motivest), 플루탑(Flutop), 플룩틴(Fluctin (EUR)), 플루옥스(Fluox (NZ)), 디프레스(Depress (UZB)), 로반(Lovan (AUS)), 프로뎁(Prodep (IND))); 플루복사민(fluvoxamine (루복스(Luvox), 페바린(Fevarin), 파베린(Faverin), 듀미록스(Dumyrox), 파복실(Favoxil), 모복스(Movox), 플록시프랄(Floxyfral)); 인달핀(indalpine (업스텐(Upstene)) (중단됨(discontiuned)); 파록세틴(paroxetine(팍실(Paxil), 세록샛(Seroxat), 세로이핀(Sereupin), 아로팩스(Aropax), 데록샛(Deroxat), 디바리우스(Divarius), 렉세틴(Rexetin), 세타노(Xetanor), 파록샛(Paroxat), 록사민(Loxamine), 데파록(Deparoc)); 서트랄린(sertraline (졸로푸트(Zoloft,) 루스트랄(Lustral), 셀래인(Serlain), 아센트라(Asentra), 트레슬린(Tresleen)); 지멜리딘(zimelidine (젤미드(Zelmid), 노머드(Normud))으로 구성된 군에서 선택된 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex) 및 나멘다(Namenda) 를 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라사길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane)을 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 자론틴(Zarontin), 펠바톨(Felbatol), 가비트릴(Gabitril), 케프라(Keppra), 라믹탈(Lamictal), 리리카(Lyrica), 뉴론틴(Neurontin), 다이란틴(Dilantin), 토파맥스(Topamax), 트리렙탈(Trileptal), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote), 조네그란(Zonegran), 바리움(Valium), 아티반(Ativan), 크로노핀(Klonopin), 파이콤파(Fycompa) 및 옥스텔라 엑스 알(Oxtellar XR)을 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 세나진(Xenazine), 할돌(Haldol), 클로자릴(Clozaril), 크로노핀(Klonopin), 바리움(Valium), 렉사프로(Lexapro), 푸로작(Prozac), 사라펨(Sarafem), 졸로푸트(Zoloft), 리토비드(Lithobid), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote) 및 라믹탈(Lamictal)을 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 아리셉트(Aricept), 레미닐(Reminyl), 엑셀론(Exelon), 나멘다(Namenda), 리스페달(Risperdal), 자이프렉사(Zyprexa) 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs)를 포함하나 여기에 제한되지 않는다. 한 실시양태에서, SSRIs는 지멜리딘(Zimelidine), 세렉사(Celexa (시탈로프람(citalopram))), 렉사프로(Lexapro), 루복스(Luvox), 팍실(Paxil (파록세틴(paroxetine))), 푸로작(Prozac (fluoxetine)) 및 졸로푸트(Zoloft (서트랄린(sertraline)))로 구성된 군에서 선택된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 퇴행성 신경질환의 1개 이상의 증상을 치료 또는 개선하는데 가장 효과적인 약물 제제는 중추 신경계 내의 NMDA 아형 글루탐산 수용체(glutamate receptor)에 선택적인 신경보호제를 포함한다.
한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 알츠하이머 질환일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex), 나멘다(Namenda) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 파킨슨 병일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라사길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 간질일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 자론틴(Zarontin), 펠바톨(Felbatol), 가비트릴(Gabitril), 케프라(Keppra), 라믹탈(Lamictal), 리리카(Lyrica), 뉴론틴(Neurontin), 다이란틴(Dilantin), 토파맥스(Topamax), 트리렙탈(Trileptal), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote), 조네그란(Zonegran), 바리움(Valium), 아티반(Ativan), 크로노핀(Klonopin), 파이콤파(Fycompa) 및 옥스텔라 엑스 알(Oxtellar XR) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 헌팅턴 병일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 세나진(Xenazine), 할돌(Haldol), 클로자릴(Clozaril), 크로노핀(Klonopin), 바리움(Valium), 렉사프로(Lexapro), 푸로작(Prozac), 사라펨(Sarafem), 졸로푸트(Zoloft), 리토비드(Lithobid), 데파켄(Depakene), 데파코트(Depakote) 및 라믹탈(Lamictal) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 핵상 마비일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar, 드물게), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라사길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 치매일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 아리셉트(Aricept), 레미닐(Reminyl), 엑셀론(Exelon), 나멘다(Namenda), 리스페달(Risperdal), 자이프렉사(Zyprexa), SSRIs 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury)일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 항우울제, 진통제 및 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 다운 증후군일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 나이에 적합한 감각 자극제, 운동 인지활동 및 이들의 조합과 병용하여 투여 될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 타우증일때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex, 드물게), 나멘다(Namenda), 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar, 드물게), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라사길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane) 또는 이들의 조합과 병용하여 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 운동성 질환일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 테트라베나진(Tetrabenazine (세나진(Xenazine)),할로페리돌(haloperidol(할돌(Haldol)) 및 클로자핀(clozapine(클로자릴(Clozaril))과 같은 항정신제, 클로나제팜(clonazepam(크로노핀(Klonopin)) 및 디아제팜(diazepam(바리움(Valium))과 같은 항불안제, 에시탈로프람(escitalopram(렉사프로(Lexapro)), 플루옥세틴(fluoxetine(푸로작(Prozac), 사라펨(Sarafem)) 및 설트랄린(sertraline(졸로프트(Zoloft))과 같은 약물을 포함한 항우울제, 조울증과 연관된 조증과 울증을 예방하는 것을 도울 수 있는, 리튬 (lithium (리토비드(Lithobid)))을 포함하는 기분 안정제 및 발프로산(valproic acid (데파켄(Depakene)), 디발프로엑스(divalproex(데파코트(Depakote)) 및 라모트리진(lamotrigine(라믹탈(Lamictal)), 파르코파(Parcopa), 미라펙스(Mirapex), 리큅(Requip), 아포킨(Apokyn), 엘데프릴(Eldepryl), 젤라파(Zelapar), 아질렉트(Azilect), 콤탄(Comtan), 타스마(Tasmar, 드물게), 코젠틴(Cogentin), 시네메트(Sinemet), 뉴프로(Neupro), 시메트렐(Symmetrel), 셀레길린(Selegiline), 라사길렌(Rasagilene), 스타레보(Stalevo), 아포킨(Apokyn), 팔로델(Parlodel) 및 알탄(Artane)과 같은 항경련제(anticonvulsant) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용 투여 할 수 있다.
한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환이 기억 장애일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex), 나멘다(Namenda) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용 투여할 수 있다. 한 실시양태에서, 퇴행성 신경질환은 인지 장애일 때, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 대상에게 라자딘(Razadyne), 엑셀론(Exelon), 아리셉트(Aricept), 코그넥스(Cognex), 나멘다(Namenda) 또는 이들의 조합의 치료적 유효량과 병용 투여할 수 있다.
본 발명의 광범위한 개념을 벗어나지 않고 상기 나타내고 기술된 대로 실시양태에 변경이 가능하다는 것은 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 보여지고 기술된 대표적인 실시양태에 제한되지 않고, 청구항에 의해 규정된 본 발명의 사상 및 범위 내의 변경을 아우르도록 의도되는 것으로 이해된다. 예를 들어, 대표적인 실시양태의 특이적인 특징은 청구항 발명의 일부이거나 일부가 아닐 수 있고 개시된 실시양태의 특징이 조합되었을 수 있다. 만약 특별히 본원에서 나열하지 않았다면, “a” “an” 및 “the”와 같은 용어는 1개 요소로 제한 하는 것이 아니라 “1개 이상″을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
도면의 일부 이상, 및 본 발명의 상세한 설명은 명확화를 위해, 발명의 일부로 포함될 수도 있는, 통상의 기술자가 이해하는 기타 요소가 제거되었어도, 발명의 명확한 이해와 관련 있는 요소에 초점을 두기 위해 단순화되었다고 이해된다. 그러나 그러한 요소가 기술분야에서 잘 알려져 있기 때문에, 그리고 이들이 본 발명의 개선된 이해를 촉진하는데 필수적이지 않으므로, 그러한 요소의 기술은 여기에 제공되지 않는다.
나아가, 본 방법이 본원에서 나열된 단계의 특정 순서에 의존하지 않는다는 점에서, 단계들의 특정 순서가 청구항에 대한 제한으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 방법으로 이어지는 청구항들은 기재되어 있는 순서에 따른 그들 단계의 수행에 제한되어서는 안 되고, 통상의 기술자는 단계들이 달라질 수 있고, 여전히 본 발명의 사상 및 범위 내에 잔존함을 용이하게 알 수 있다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식(1)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물로서, 화학식(1)의 구조를 가진 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 알츠하이머 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 1 mg/m2 내지 10 mg/m2의 투여량으로 정맥내로 투여되는 약제학적 조성물:
    Figure pat00007

    화학식(1).
  2. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1a)의 구조를 갖는 것인 약제학적 조성물:
    Figure pat00008
    화학식(1a).
  3. 제1항에 있어서, 화학식(1)의 화합물이 하기 화학식(1b)의 구조를 갖는 것인 약제학적 조성물:
    Figure pat00009
    화학식(1b).
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 단일 투여량 또는 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 단일 투여량 또는 하루에 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 2회 이상 동일 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  7. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 2회 및/또는 그 이상 비동일 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  8. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 2회 및/또는 3회 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  9. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 하루에 2회 및/또는 4회 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2일 이상 연속으로, 1일 1회 이상 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 격일로, 1일 1회 이상 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 매주 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 동일 투여량 및/또는 비동일 투여량으로 분할되어 매주 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 주당 격일로 3일 및/또는 6회로 매주 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 격일, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 및/또는 매주 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 매월 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  17. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 한 달에 단일 투여량 및/또는 한 달에 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  18. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 월 2회 및/또는 그 이상 동일 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  19. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 월 2회 및/또는 그 이상 비동일 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  20. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 월 2회 및/또는 3회 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  21. 제4항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 월 2회 및/또는 4회 분할 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 2개월 이상 연속으로, 월 1회 이상 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 격월로, 월 1회 이상 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 알츠하이머 질환의 증상이 인지 결손, 기억 장애, 운동성 질환 및 운동 합병증으로 구성된 군에서 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  25. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1 mg/m2, 1.1 mg/m2, 1.2 mg/m2, 1.3 mg/m2, 1.4 mg/m2, 1.5 mg/m2, 1.6 mg/m2, 1.7 mg/m2, 1.8 mg/m2, 1.9 mg/m2, 2 mg/m2, 2.1 mg/m2, 2.2 mg/m2, 2.3 mg/m2, 2.4 mg/m2, 2.5 mg/m2, 2.6 mg/m2, 2.7 mg/m2, 2.8 mg/m2, 2.9 mg/m2, 및 3 mg/m2으로 구성된 군에서 선택된 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4 mg/m2, 5 mg/m2, 6 mg/m2, 7 mg/m2, 8 mg/m2, 9 mg/m2, 및 10 mg/m2으로 구성된 군에서 선택된 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
  27. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식(1), (1a) 또는 (1b)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4.1 mg/m2, 4.2 mg/m2, 4.3 mg/m2, 4.4 mg/m2, 4.5 mg/m2, 4.6 mg/m2, 4.7 mg/m2, 4.8 mg/m2, 4.9 mg/m2, 5 mg/m2, 5.1 mg/m2, 5.2 mg/m2, 5.3 mg/m2, 5.4 mg/m2, 5.5 mg/m2, 5.6 mg/m2, 5.7 mg/m2, 5.8 mg/m2, 5.9 mg/m2, 6 mg/m2, 6.1 mg/m2, 6.2 mg/m2, 6.3 mg/m2, 6.4 mg/m2, 6.5 mg/m2, 6.6 mg/m2, 6.7 mg/m2, 6.8 mg/m2, 6.9 mg/m2, 7 mg/m2, 7.1 mg/m2, 7.2 mg/m2, 7.3 mg/m2, 7.4 mg/m2, 7.5 mg/m2, 7.6 mg/m2, 7.7 mg/m2, 7.8 mg/m2, 7.9 mg/m2, 8 mg/m2, 8.1 mg/m2, 8.2 mg/m2, 8.3 mg/m2, 8.4 mg/m2, 8.5 mg/m2, 8.6 mg/m2, 8.7 mg/m2, 8.8 mg/m2, 8.9 mg/m2, 9 mg/m2, 9.1 mg/m2, 9.2 mg/m2, 9.3 mg/m2, 9.4 mg/m2, 9.5 mg/m2, 9.9 mg/m2, 9.7 mg/m2, 9.8 mg/m2, 9.9 mg/m2, 및 10 mg/m2으로 구성된 군에서 선택된 투여량으로 투여되는 것인 약제학적 조성물.
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