KR20220064767A - 질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법 - Google Patents

질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

일 양상은 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로 일 양상에 따른 합성 방법은 PMB(para-methoxybenzyl)를 보호기로 사용하여 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응 후에 CAN(ceric ammonium nitrate)을 사용하여 보호기를 온화한 조건에서 제거하는 방법에 관한 것이다.
일 양상에 따른 합성 방법에 의하면, 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질의 검출용 양전자방출단층촬영(PET) 방사성의약품(방사성 리간드), 비방사성 리간드 및 전구물질의 합성수율을 매우 증진시킬 수 있으며, 특히 방사성 리간드 합성시 한 용기-두 단계(one pot-two step) 반응으로 구성되어 있어서 자동합성장치를 사용하는 합성에 용이하게 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응을 사용하는 다른 화합물의 합성에도 널리 활용할 수 있다.

Description

질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법{A SYNTHESIS METHOD OF NITROGEN ATOM CONTAINING HETEROARENE COMPOUND-BASED RADIOLIGANDS AND/OR NON-RADIOACTIVE LIGANDS}
질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법에 관한 것이다.
알츠하이머병은 사람의 뇌에 베타-아밀로이드 플라그 및 타우(tau) 단백질의 축적이 특징으로 나타나는 퇴행성 뇌질환으로서, 전세계적으로 인구노령화 등에 따라 알츠하이머병을 진단받는 환자들이 증가하고 있는 추세이다. 따라서, 알츠하이머병의 치료뿐만 아니라 정확한 진단을 수행할 수 있는 방법 또는 의약품들이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 알츠하이머병의 진단에 사용할 수 있는 방사성의약품, 특히 타우 단백질 PET 영상진단 방사성의약품은 질소를 함유한 헤테로아렌 축합고리로 이루어진 평면 구조를 가지는 경우가 많다.
이러한 특징으로 인하여, 타우(tau protein) PET 방사성의약품을 합성하기 위해서는 nitro 화합물(전구물질)을 합성한 후 18F으로 표지하는 방법이 자주 사용된다. 그러나 스즈키-미야우라 커플링 반응을 수행하여 얻는 nitro 화합물(전구물질)은 tert-butyloxycarbonyl (BOC) 보호기가 반응 중 동시에 제거되는 경우에는 13%의 수율, 제거가 안되는 경우에는 31%의 수율로 얻을 수 있었고, trityl보호기를 가지는 경우에는 75% 수율로 얻을 수 있었다.
이러한 연유로, 종래 기술에 따른 방사성의약품(방사성 리간드) 합성 수율은 [18F]RO-948의 경우에 13 내지 30%, [18F]PI-2620의 경우에는 13 내지 20%에 불과하였다.
또한, 전구물질에 BOC 또는 trityl기를 보호기로 사용하는 경우에는 산을 사용하여 보호기를 제거하여야 하고 중화한 후에 HPLC 정제를 수행하여야 하는 단점이 있으며, 반대로 전구물질에 보호기가 없는 경우에는, 용해도가 낮아져서 18F-표지 수율이 낮아지는 단점이 있었다.
이러한 연유로, 종래 기술에 따른 비방사성 리간드 합성 수율은 [18F]RO-948의 경우에는 수율이 8.8% 또는 31%, [18F]PI-2620의 경우에는 63%에 불과하였다.
이에, 고수율의 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성방법의 개발이 필요한 실정이었다.
한국공개특허 제10-2020-0059529호
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00001
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이고;
상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure pat00004
[화학식 2]
Figure pat00005
[화학식 3]
Figure pat00006
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이고;
상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
또 다른 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 3]
Figure pat00007
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 6]
Figure pat00008
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 11의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 11]
Figure pat00009
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 12]
Figure pat00010
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R26, R27, R28, R29 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 Z이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 Z는 C-18F 또는 CNO2이다.
또 다른 양상은 청구항 11의 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 13의 화합물을 제공하는 것이다:
[화학식 13]
Figure pat00011
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
일 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00012
[화학식 2]
Figure pat00013
[화학식 3]
Figure pat00014
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있고;
상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.
상기 용어 "이탈기(leaving group)"란 화합물이 불균형 분해(heterolysis)될 때 전자쌍을 갖고 나오는 화합물 조각을 의미한다. 구체적으로, 이탈기는 음이온(anion)이나 중성 분자인데 추가적으로 갖고 나오는 전자쌍을 안정화시키는 능력이 원래 분자로부터 떨어져 나가는데 중요하며, 보통 산소를 통해 연결된 분자(-OR 등)는 좋은 이탈기(good leaving group), 즉 잘 떨어져나가는 이탈기인 반면, 잘 떨어져 나가지 않는 이탈기는 나쁜 이탈기(poor leaving group)라고 부른다.
상기 용어 "비방사성(non-radioactive)"이란, 방사성동위원소를 함유하지 않은 안정한 원소로만 이루어진 동일 화합물의 특성을 의미한다.
상기 용어 "리간드(ligand)"란, 수용체, 효소 등 표적(단백질 등)에 특이적으로 결합하는 화합물을 의미한다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 R3이 N이며, R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 L1은 OTf일 수 있고;
상기 L2는 Cl일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 상기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 경우, 상기 화학식 1의 화합물 내 질소에 상기 화학식 2의 화합물 내 이탈기인 L2가 제거되며, 치환 반응이 일어나 상기 화학식 3의 화합물이 생성될 수 있다.
이 때, 상기 화학식 2의 화합물은 예를 들어, para-methoxybenzyl chloride일 수 있고, 상기 화학식 2의 화합물은 비방사성 리간드의 합성 방법에 있어서, 보호기로서 작용할 수 있으며, 이를 통해 비방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 4]
Figure pat00015
[화학식 5]
Figure pat00016
[화학식 6]
Figure pat00017
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R11이 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R12가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R11이 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고;
상기 R13이 N인 경우, R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R12가 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R14가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R11이 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있고;
상기 R15가 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물을 상기 화학식 4의 화합물 또는 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 경우, 커플링 반응에 의해 상기 화학식 6의 화합물이 생성될 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 4의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있으며, 상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 5의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있다.
이 때, 상기 화학식 3 및 6의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 비방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)를 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)가 반응함으로써, 상기 화학식 6의 화합물에 결합되어 있는 보호기인 para-methoxybenzyl기가 제거되어, 목적하는 비방사성 리간드인 하기 화학식 11의 화합물이 고수율로 생성될 수 있다:
[화학식 11]
Figure pat00018
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R11이 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R12가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R11이 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고;
상기 R13이 N인 경우, R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R12가 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R14가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R11이 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있고;
상기 R15가 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있다.
상기 화학식 11의 화합물은 비방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [18F]RO948의 비방사성 리간드, [18F]PI-2620의 비방사성 리간드 또는 [18F]AV1451의 비방사성 리간드일 수 있다.
다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00019
[화학식 2]
Figure pat00020
[화학식 3]
Figure pat00021
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있고;
상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.
상기 용어 "방사성(radioactive)"이란, 방사성동위원소를 함유한 화합물의 특성을 의미한다.
상기 합성 방법으로 합성한 방사성 리간드는 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용될 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 R3이 N이며, R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 L1은 OTf일 수 있고;
상기 L2는 Cl일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물을 상기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 경우, 상기 화학식 1의 화합물 내 질소에 상기 화학식 2의 화합물 내 이탈기인 L2가 제거되며, 치환 반응이 일어나 상기 화학식 3의 화합물이 생성될 수 있다.
이 때, 상기 화학식 2의 화합물은 예를 들어, para-methoxybenzyl chloride일 수 있고, 상기 화학식 2의 화합물은 비방사성 리간드의 합성 방법에 있어서, 보호기로서 작용할 수 있으며, 이를 통해 비방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 7]
Figure pat00022
[화학식 8]
Figure pat00023
[화학식 9]
Figure pat00024
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R16, R17, R18, R19 및 R20으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CNO2일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 R16, R17, R18, R19 및 R20으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R16이 N인 경우, 상기 R17 또는 R19는 CNO2일 수 있고,
상기 R16이 N이며, 상기 R17-이 CNO2인 경우, R18, R19 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R16이 N이며, 상기 R19가 CNO2인 경우, R17, R18 및 R20은 CH일 수 있고;
상기 R17이 N인 경우, R16, R18 또는 R20은 CNO2일 수 있고,
상기 R17이 N이며, R16이 CNO2인 경우, R18, R19 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R17이 N이며, R18이 CNO2인 경우, R16, R19 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R17이 N이며, R20이 CNO2인 경우, R16, R18 및 R19는 CH일 수 있고;
상기 R18이 N인 경우, R17 또는 R19는 CNO2일 수 있고,
상기 R18이 N이며, R17-이 CNO2인 경우, R16, R19 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R18이 N이며, R19가 CNO2인 경우, R16, R17 및 R20은 CH일 수 있고;
상기 R19가 N인 경우, R16, R18 또는 R20은 CNO2일 수 있고,
상기 R19가 N이며, R16이 CNO2인 경우, R17, R18 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R19가 N이며, R18이 CNO2인 경우, R16, R17 및 R20은 CH일 수 있고,
상기 R19가 N이며, R20이 CNO2인 경우, R16, R17 및 R18은 CH일 수 있고;
상기 R20이 N인 경우, 상기 R17 또는 R19는 CNO2일 수 있고,
상기 R20이 N이며, 상기 R17이 CNO2인 경우, R16, R18 및 R19는 CH일 수 있고,
상기 R20이 N이며, 상기 R19가 CNO2인 경우, R16, R17 및 R18은 CH일 수 있다.
또한, 상기 CNO2는 CNO2 대신 CN+(CH3)3, CI, CBr 및 CCl로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물 또는 상기 화학식 8의 화합물과 반응시키는 경우, 커플링 반응에 의해 상기 화학식 9의 화합물이 생성될 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 7의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있으며, 상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 8의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있다.
이 때, 상기 화학식 3 및 9의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 9의 화합물과 [18F]fluoride를 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:
[화학식 10]
Figure pat00025
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R21이 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R22가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고;
상기 R23이 N인 경우, R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R22가 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R24가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있고;
상기 R25가 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있다.
상기 [18F]fluoride는 예를 들어 구체적으로, K[18F]F-Kryptofix (K2.2.2) complex, n-Bu4N[18F]F, n-Et4N[18F]F 등의 활성화된 [18F]fluoride일 수 있다.
상기 화학식 9의 화합물과 [18F]fluoride를 반응시키는 경우, 상기 화학식 9의 화합물에 결합된 NO2, N+(CH3)3, I, Br, 또는 Cl 기가 18F으로 치환되어 상기 화학식 10의 화합물이 생성될 수 있다.
이 때에도, 상기 화학식 9 및 10의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)을 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)가 반응함으로써, 상기 화학식 10의 화합물에 결합되어 있는 보호기인 para-methoxybenzyl기가 제거되어, 목적하는 방사성 리간드인 하기 화학식 13의 화합물이 고수율로 생성될 수 있다:
[화학식 13]
Figure pat00026
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R21이 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R22가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고;
상기 R23이 N인 경우, R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R22가 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R24가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있고;
상기 R25가 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있다.
상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [18F]RO948, [18F]PI2620 또는 [18F]AV1451일 수 있다.
또 다른 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:
[화학식 3]
Figure pat00027
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 R3이 N이며, R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 L1은 OTf일 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 비방사성 리간드 또는 방사성 리간드의 전구물질로서, 특히 알츠하이머병의 진단 또는 타우 단백질 검출을 위한 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용되는 방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 3의 화합물은 [18F]RO948, [18F]PI-2620, 또는 [18F]AV1451 또는 각각의 비방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다:
[화학식 6]
Figure pat00028
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R11이 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R12가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R11이 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고;
상기 R13이 N인 경우, R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R12가 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R14가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R11이 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있고;
상기 R15가 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물은 비방사성 리간드의 전구물질로서, [18F]RO948의 비방사성 리간드, [18F]PI-2620의 비방사성 리간드 또는 [18F]AV1451 비방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.
일 양상에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)일 수 있고, 구체적으로, 상기 화학식 6의 화합물은 상기 화학식 4의 화합물의 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 상기 화학식 5의 화합물의 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)을 통해 생성될 수 있다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 11의 화합물을 제공한다:
[화학식 11]
Figure pat00029
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 나머지 1개는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R11이 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R11이 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R12가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R11이 CF인 경우, R13, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R12가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고;
상기 R13이 N인 경우, R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R12가 CF인 경우, R11, R14 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R13이 N이며, R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고;
상기 R14가 N인 경우, R11, R13 또는 R15는 CF일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R11이 CF인 경우, R12, R13 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R13이 CF인 경우, R11, R12 및 R15는 CH일 수 있고,
상기 R14가 N이며, R15가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있고;
상기 R15가 N인 경우, 상기 R12 또는 R14는 CF일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R12가 CF인 경우, R11, R13 및 R14는 CH일 수 있고,
상기 R15가 N이며, 상기 R14가 CF인 경우, R11, R12 및 R13은 CH일 수 있다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12의 화합물을 제공한다:
[화학식 12]
Figure pat00030
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
상기 R26, R27, R28, R29 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 Z이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 Z는 C-18F, CNO2, CN+(CH3)3, CI, CBr 및 CCl로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R10은 OCH3이며, 상기 R8 및 R9는 각각 독립적으로 H 또는 OCH3일 수 있고;
보다 구체적으로, 상기 R8이 OCH3인 경우, R9은 H이며, 상기 R8이 H인 경우, R9은 H 또는 OCH3일 수 있고;
상기 R26, R27, R28, R29 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R26이 N인 경우, 상기 R27 또는 R29는 Z일 수 있고,
상기 R26이 N이며, 상기 R27-이 Z인 경우, R28, R29 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R26이 N이며, 상기 R29가 Z인 경우, R27, R28 및 R30은 CH일 수 있고;
상기 R27이 N인 경우, R26, R28 또는 R30은 Z일 수 있고,
상기 R27이 N이며, R26이 Z인 경우, R28, R29 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R27이 N이며, R28이 Z인 경우, R26, R29 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R27이 N이며, R30이 Z인 경우, R26, R28 및 R29는 CH일 수 있고;
상기 R28이 N인 경우, R27 또는 R29는 Z일 수 있고,
상기 R28이 N이며, R27-이 Z인 경우, R26, R29 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R28이 N이며, R29가 Z인 경우, R26, R27 및 R30은 CH일 수 있고;
상기 R29가 N인 경우, R26, R28 또는 R30은 Z일 수 있고,
상기 R29가 N이며, R26이 Z인 경우, R27, R28 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R29가 N이며, R28이 Z인 경우, R26, R27 및 R30은 CH일 수 있고,
상기 R29가 N이며, R30이 Z인 경우, R26, R27 및 R28은 CH일 수 있고;
상기 R30이 N인 경우, 상기 R27 또는 R29는 Z일 수 있고,
상기 R30이 N이며, 상기 R27이 Z인 경우, R26, R28 및 R29는 CH일 수 있고,
상기 R30이 N이며, 상기 R29가 Z인 경우, R26, R27 및 R28은 CH일 수 있다.
또한, 상기 Z는 C-18F 또는 CNO2일 수 있다.
상기 화학식 12의 화합물은 방사성 리간드의 전구물질로서, 특히 타우 단백질 검출 및 알츠하이머병의 진단을 위한 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용되는 방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 12의 화합물은 [18F]RO948, [18F]PI-2620 또는 [18F]AV1451의 전구물질일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)일 수 있고, 구체적으로, 상기 화학식 12의 화합물은 상기 화학식 7의 화합물의 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 상기 화학식 8의 화합물의 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)을 통해 생성될 수 있다.
또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 13의 화합물을 제공한다:
[화학식 13]
Figure pat00031
상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.
일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 상기 R3이 N이며, 상기 R1, R2 및 R4는 CH일 수 있고;
상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 상기 R7이 N이며, 상기 R5 및 R6은 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH일 수 있고;
상기 R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;
상기 R21이 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R21이 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R22가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R23, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R22가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고;
상기 R23이 N인 경우, R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R22가 C-18F인 경우, R21, R24 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R23이 N이며, R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고;
상기 R24가 N인 경우, R21, R23 또는 R25는 C-18F일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R21이 C-18F인 경우, R22, R23 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R23이 C-18F인 경우, R21, R22 및 R25는 CH일 수 있고,
상기 R24가 N이며, R25가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있고;
상기 R25가 N인 경우, 상기 R22 또는 R24는 C-18F일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R22가 C-18F인 경우, R21, R23 및 R24는 CH일 수 있고,
상기 R25가 N이며, 상기 R24가 C-18F인 경우, R21, R22 및 R23은 CH일 수 있다.
상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [18F]RO948, [18F]PI-2620 또는 [18F]AV1451일 수 있다.
또한 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 6의 화합물은 비방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 11의 화합물은 비방사성 리간드일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드일 수 있다.
또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드일 수 있다.
일 양상에 따른 합성 방법은 PMB (para-methoxybenzyl)를 보호기로 사용하여 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응 후에 CAN (ceric ammonium nitrate)을 사용하여 보호기를 온화한 조건에서 제거하는 방법에 관한 것으로, 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질 검출용 양전자방출단층촬영 방사성의약품(방사성 리간드), 비방사성 리간드 및 전구물질의 합성 수율을 매우 증진시킬 수 있다(방사성 리간드, 비방사성 리간드 및 전구물질의 수율은 각각 54-60%, 55.8% 및 74.5%).
또한, 방사성 리간드 합성의 경우에 한 용기-두 단계(one pot-two step) 반응으로 구성되어 있어서 자동합성장치를 사용하는 합성에 용이하게 적용할 수 있으며, 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응을 사용하는 다른 화합물의 합성에도 널리 활용할 수 있다.
도 1은 Radio-TLC 분석 데이터를 나타낸 도이다. 구체적으로, 화합물 6의 18F-표지반응 후 (A); CAN으로 보호기 제거반응 후 (B)를 나타낸다. 원점은 1 cm이고 용매는 7 cm까지 전개하였다.
도 2는 HPLC로 정제된 방사성 리간드 [18F]1의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 검출기는 방사능 검출기 (빨간색) 및 UV (254 nm) 검출기 (파란색)를 사용하였다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
본 실시예는 9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)와 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine의 스즈키-미야우라 커플링 반응을 이용하여 고수율의 비방사성 리간드를 합성하는 방법(55.8% 수율) 및 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 방법을 사용하여 nitro기를 함유한 전구물질을 합성하고(74.5% 수율), 한 용기, 두 단계 반응으로 18F으로 표지한 후 보호기인 para-methoxybenzyl기를 제거하는 고수율의 방사성 리간드를 합성하는 방법에 관한 것이다(54 - 60% 감쇠보정된 방사화학적 수율; 하기 반응식 1).
[반응식 1]
Figure pat00032
시약 및 조건 : (a) para-methoxybenzyl chloride, K2CO3, DMF, rt, 3 h;
(b) 4: 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K3PO4, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h;
5: 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K3PO4, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃; 또는
2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h, 43.6%;
(c) 1: CAN (aq.), CH3CN, 60℃, 1 h;
[ 18 F]1: i) K[18F]F, K2.2.2, DMSO, 140 ℃, 10 min;
ii) CAN (aq.), 90℃, 3 min
1. 비방사성 리간드의 합성 방법(반응식 2)
[반응식 2]
Figure pat00033
시약 및 조건 : (a) para-methoxybenzyl chloride, K2CO3, DMF, rt, 3 h, 62%;
(b) K3PO4, Pd(PPh3)4, 1,4-dioxane, 100℃, 3 h, 91%;
(c) CAN, CH3CN/water, 60℃, 1 h, 61.3%
(1) 9-(4-Methoxybenzyl)-9 H -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)의 합성
9H-Pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (2) (110 mg, 0.35 mmol)와 K2CO3 (97 mg, 0.7 mmol)를 DMF에 용해한 후에 4-methoxybenzyl chloride (71 μL, 0.53 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 물의 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 MgSO4 하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 3을 얻었다(94 mg, 62%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z 438 (M+H)+ calcd for C19H15F3N3O4S, 438.0735; found, 438.0729.
(2) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (4)의 합성
화합물 3 (50 mg, 0.11 mmol)을 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (32 mg, 0.14 mmol)와 K3PO4 (73 mg, 0.35 mmol)의 1,4-dioxane 용액에 넣은 후에 Pd(PPh3)4 (13.2 mg, 11 μmol)를 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na2SO4하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(100% ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 생성물 4를 얻었다(40 mg, 91%).
1H NMR (CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63-8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5 and 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). HRMS (FAB) m/z (M+H)+ calcd for C23H18FN4O, 385.1465; found, 385.1468.
(3) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9 H -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (1)의 합성
Ceric ammonium nitrate (CAN) (128 mg, 0.23 mmol)의 수용액(0.33 mL)을 화합물 4 (30 mg, 0.078 mmol)의 아세토니트릴 용액(1 mL)에 넣고 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 형성된 침전물을 여과한 후 여과침전물은 H2O, 아세톤, 디클로로메탄, 헥산으로 씻는다. 이 침전물에 10% trifluoroacetic acid-메탄올을 부어서 얻은 여과액을 건조하여 흰색 고체의 생성물을 얻었다. 이 고체에 메탄올(200 μL)과 triethylamine (47 μL, 0.33 mmol)을 넣어 suspension상태로 한 후 물과 메탄올로 처리하여 연미색의 고체 1을 얻었다(17.8 mg, 61.3%).
순도(HPLC) 99.5%; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77-8.72 (m, 2H), 8.51 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz, 1H). HRMS (FAB) m/z (M+H)+ calcd for C15H10FN4, 265.0889; found, 265.0885.
2. 방사성 리간드의 합성 방법(반응식 3)
9-(4-Methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)의 합성 방법은 상기 실시예 1.-(1)과 같이 수행하였다.
[반응식 3]
Figure pat00034
시약 및 조건 : (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K3PO4, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h, 74.5%; 또는
2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h, 43.6%;
(b) K[18F]F, K2.2.2, DMSO, 140℃, 10 min;
(c) CAN (aq.), 90℃, 3 min,
(b)(c) 54-60% (decay-corrected)
(1) 2-(6-Nitropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9 H -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (5)의 합성(반응식 4)
화합물 5는 스즈키-미야우라 커플링 반응 또는 스틸 커플링 반응을 사용하여 합성하였다.
[반응식 4]
Figure pat00035
시약 및 조건: (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K3PO4, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h, 74.5%;
(b) 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh3)4, 100℃, 3 h, 43.6%
1) 제1 방법 - 스즈키-미야우라 커플링 반응
화합물 3 (100 mg, 0.23 mmol)을 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (72 mg, 0.27 mmol)과 K3PO4 (147 mg, 0.69 mmol)의 1,4-dioxane (5 mL)용액에 넣었다. 이 용액에 Pd(PPh3)4 (26 mg, 23 μmol)를 넣은 후 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na2SO4 하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(100% ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 노란색 고체의 생성물 5를 얻었다(70.5 mg, 74.5%).
2) 제2 방법 - 스틸 커플링 반응
i) 2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine의 합성
2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine은 화합물 3과의 Stille 커플링 반응을 위하여 합성하였다. Pd(PPh3)4 (28.5 mg, 0.025 mmol)을 5-bromo-2-nitropyridine (50 mg, 0.25 mmol) 과 hexamethylditin (77 μL, 0.37 mmol)의 1,4-dioxane (0.6 mL) 용액에 넣고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na2SO4하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(5:1 헥산-에틸아세테이트)를 사용하여 정제하여 갈색 고체의 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine을 얻었다(44 mg, 62.1%).
1H NMR (CDCl3) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H), 0.43 (s, 9H). MS (FAB) m/z 289 (M + H)+: HRMS calcd for C8H13N2O2Sn, 288.9999; found, 289.0000.
ii) 화합물 5의 합성
이 후, 화합물 3 (50 mg, 0.11 mmol)을 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine (41.2 mg, 0.14 mmol)과 Pd(PPh3)4 (13.2 mg, 11 μmol)의 1,4-dioxane (5 mL)용액에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na2SO4하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(50:1 디클로로메탄-메탄올)를 사용하여 정제하여 노란색 고체의 생성물 5를 얻었다(20.5 mg, 43.6%).
화합물 5: 순도(HPLC) 99.5%; 1H NMR (DMSO-d 6) δ 9.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 8.5 and 2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). MS (FAB) m/z 412 (M + H)+: HRMS calcd for C23H18N5O3, 412.1410; found: 412.1413.
(2) 방사성 리간드 [ 18 F]1의 합성(반응식 5)
[반응식 5]
Figure pat00036
시약 및 조건: (a) K[18F]F, K2.2.2, DMSO, 140℃, 10 min;
(b) CAN, 90℃, 3 min, 54-60% (decay-corrected)
[18F]Fluoride (≤ 1500 MBq)를 K2CO3와 K2.2.2에 넣고 공비를 이용하여 [18F]KF-K2.2.2 complex를 형성하였다. [18F]KF-K2.2.2 complex와 전구물질 5 (0.5 mg, 1.2 μmol)의 DMSO (150 μL) 용액을 140℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응용액을 상온으로 한 후 0.1 N HCl을 사용하여 pH를 5-6으로 맞춘 후 CAN (16.7 mg, 0.03 mmol)을 넣고 90℃에서 3분 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에 물로 희석한 후 HPLC를 사용하여 정제하였다(ACE 5 AQ C18, 5 μm, 10 Х 250 mm, 87:13 water(HCl로 pH 2로 맞춤)-ethanol, 3 mL/min). HPLC에서 받은 [18F]1의 분획은 물로 희석한 후 tC18 Sep-Pak cartridge를 통과시킨 후에 물 10 mL로 씻는다. [18F]1은 카트리지에 에탄올 1 mL을 통과하고 이어서 생리식염액을 통과하여 얻었다. [18F]1은 54-60% (decay-corrected)의 방사화학적 수율로 얻었다.
[18F]1은 분석용 HPLC column (YMC-Pack C18, 4.6 Х 250 mm, 5 μm)과 용매(60:40 0.05 M ammonium formate - acetonitrile; flow rate: 1 mL/min)를 사용하여 분석한 결과, 방사화학적 순도는 100%이었다(도 2).

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00037

    [화학식 2]
    Figure pat00038

    [화학식 3]
    Figure pat00039

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이고;
    상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법:
    [화학식 4]
    Figure pat00040

    [화학식 5]
    Figure pat00041

    [화학식 6]
    Figure pat00042

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(Ceric ammonium nitrate: CAN)를 반응시키는 단계를 더 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법.
  4. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00043

    [화학식 2]
    Figure pat00044

    [화학식 3]
    Figure pat00045

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이고;
    상기 L2는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
  5. 청구항 4에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법:
    [화학식 7]
    Figure pat00046

    [화학식 8]
    Figure pat00047

    [화학식 9]
    Figure pat00048

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 R16, R17, R18, R19 및 R20으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CNO2이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화학식 9의 화합물과 [18F]fluoride를 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법:
    [화학식 10]
    Figure pat00049

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 R21, R22, R23, R24 및 R25로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(Ceric ammonium nitrate: CAN)을 반응시키는 단계를 더 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법.
  8. 하기 화학식 3의 화합물:
    [화학식 3]
    Figure pat00050

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 L1은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.
  9. 청구항 8의 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물:
    [화학식 6]
    Figure pat00051

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  10. 청구항 9의 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 11의 화합물:
    [화학식 11]
    Figure pat00052

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R11, R12, R13, R14 및 R15로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  11. 청구항 8의 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12의 화합물:
    [화학식 12]
    Figure pat00053

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 OCH3 또는 H이고;
    상기 R26, R27, R28, R29 및 R30으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 Z이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 Z는 C-18F 또는 CNO2이다.
  12. 청구항 11의 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 13의 화합물:
    [화학식 13]
    Figure pat00054

    상기 R1, R2, R3 및 R4로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;
    상기 R5, R6 및 R7으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R5, R6 및 R7 모두 CH이고;
    상기 R21, R22, R23, R24 및 R25으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-18F이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.
  13. 청구항 9 또는 11에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)인, 화합물.
  14. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 화합물은 비방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
  15. 청구항 10에 있어서, 상기 화합물은 비방사성 리간드인, 화합물.
  16. 청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
  17. 청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
  18. 청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
  19. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 방사성 리간드인, 화합물.
  20. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드인, 화합물.
  21. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드인, 화합물.
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