KR20220064363A - 접착성 및 윤활작용을 제공하도록 개량된 조직 수복용 막과 이를 제조하기 위한 방법 - Google Patents

접착성 및 윤활작용을 제공하도록 개량된 조직 수복용 막과 이를 제조하기 위한 방법 Download PDF

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Abstract

접착성 및/또는 윤활작용을 제공하도록 하이드로겔 중합체로 변형되어 조직 수복용 막의 사용과 이식을 돕고, 이식중 또는 이식후 인접 생체단위, 예컨대 조직의 치유를 촉진하고/촉진하거나, 조직의 손상을 막거나 최소화하는, 조직 수복용 매트릭스가 본원에 제공된다.

Description

접착성 및 윤활작용을 제공하도록 개량된 조직 수복용 막과 이를 제조하기 위한 방법
본 발명은, 일반적으로 손상된 조직의 치료에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 손상된 조직을 보강, 보호 또는 치료하는데 사용될 수 있는 막에 관한 것으로서, 이 막에는 접착성 및/또는 윤활작용이 제공된다.
신경계, 즉 중추 신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS) 둘 다의 손상은 물리적 손상, 신경 장애, 의료상의 임의의 절차 또는 치료법, 허혈증, 종양, 대사 장애 또는 영양 장애, 인지 장애 또는 기분 장애, 화학물질이나 약물에의 노출, 감염 및 다양한 질환에 의해 유발될 수 있다. 신경계가 손상으로부터 회복하는데 필요한 기간은 종종 긴데, 그 이유는 축삭돌기 재생은 하루에 수 밀리미터씩 진행되도록 제한되어 있고, 성장 억제제가 유의미한 수준으로 존재할 수 있기 때문이다. 손상 후 신경 재생을 도울 수 있기에 유효한 치료 및 방법을 개발할 필요가 있다.
신경 손상 치료법으로서 공지된 방법은 손상된 신경을, 수술중 통상 봉합사 또는 마이크로클립으로 고정되는 막으로 둘러싸거나 감싸는 방식을 이용한다. 이러한 절차는, 특히 봉합사가 사용될 때, 추가의 의료 디바이스(예컨대 봉합사 또는 클립)가 필요하고, 추가의 수술 시간이 필요하며, 유의미한 현미외과수술 술기가 필요할 수 있다. 뿐 아니라, 고정에 사용되는 추가의 재료(예컨대 봉합 노트(suture knot) 및/또는 마이크로클립) 및 절차는 신경과 이의 주변 조직의 잠재적 외상과, 고정 디바이스 재료에 대한 반응으로 말미암는 접착 가능성을 증가시킬 수 있다.
신경 손상을 치료하는데 사용될 수 있는 현존 막 제품이 몇 가지 존재하는데, 그 예로서는 세프라필름(SepraFilm)이 있다. 세프라필름은 음이온성 다당체 2개, 즉 히알루론산나트륨 및 카복시메틸셀룰로스로 구성된 멸균, 생체재흡수성 및 반투명 접착 장벽인 접착 장벽 막이다. 뿐 아니라, 양막 낭을 기반으로 한 제품도 또한 사용 가능하다. 이러한 제품의 유의미한 단점은, 기계적으로 약해서 수술장에서 효과적으로 조작될 수 없다는 점이다. 이처럼 기계적으로 약하다는 점은 또한 이러한 제품이 기계적으로 고정되는 것을 막는데, 그 이유는 이 디바이스는 신경에 강력하게 접착되지 않기 때문이고, 디바이스 배치 후 움직일 위험이 있으며, 그로 말미암아 보호 절차는 그 목적을 달성하지 못할 수도 있다.
본 발명은 손상된 조직을 둘러쌀 수 있고, 자발적으로 접착할 수 있을뿐더러, 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직과의 원치않는 상호작용, 예컨대 마찰을 감소시키기 위해 윤활작용을 제공할 수 있는 디바이스에 관한 것이다. 뿐 아니라, 본 발명은 본 발명이 사용되는 몇몇 경우에 손상된 조직을 고정시키는데 필요한 제품/성분의 수를 감소시킬 수 있다.
본 발명의 몇몇 양태들과 일치하게, 개시된 디바이스가 사용됨으로써 수술 절차는 간편화될 수 있고, 수술 총 소요시간은 감소할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 본 발명은 섬유증의 발생 가능성과, 조직 수복에 현재 사용되는 조임/고정 디바이스, 예컨대 봉합사 및 클립으로 인한 합병증의 감소를 허용할 수 있다.
본 발명과 일치하는 몇몇 구현예에서, 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직과 최소의 접착을 보이는 조직 수복용 막의 자발적 접착은 조직 수복용 막 적용을 유의미한 정도로 용이하게 만들 수 있으며, 종국적으로는 조직 수복을 전반적으로 용이하게 만들 수 있다. 이는, 외과의에게 더 많은 제어능, 적응능력 및 융통성을 제공할 수 있는데, 그 이유는 외과의는 수술중 막의 위치를 조정하여, 손상된 조직을 더 잘 감쌀/지지할 수 있기 때문이다. 외과의는 막의 위치를 수 회 조정할 수 있는데, 이 점은 (손상된 조직상에 봉합사 또는 기타 조임 디바이스로 막을 고정해야 하는 현재 기술의 필요조건으로 말미암아) 막의 위치가 1회에 결정되는 것과는 대조적이다.
몇몇 구현예에서, 본 발명은 생체적합성 하이드로겔 재료로 된 표면층을 부가함으로써 조직 수복용 막에 자발적 접착 역량을 제공할 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 하이드로겔 재료는 작은 세포 접착 특성을 보일 수 있으며, 조직 수복용 막에, 존재한다면, 최소의 덩어리 효과(bulk effect)를 부가할 수 있다.
몇몇 구현예에서, 조직 수복용 막은 생체적합성 하이드로겔 재료를 수용하도록 (화학적으로나 물리적으로) 변형될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직 수복용 막은 다가 음이온성 및/또는 다가 양이온성인 재료와 결합할 수 있다.
본 발명과 일치하는 예시적 구현예에서, 조직 수복용 막은 접착 표면 및 윤활작용 표면을 조직 수복용 막에 제공하기 위해 친수성 재료로 처리될 수 있다. 예시적 구현예에서, 조직 수복용 막은 신경 보호막일 수 있다. 본 발명과 일치하는 몇몇 구현예에서, 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직에 대한 막의 활강은 개선될 수 있으며, 연조직과 막의 부착은 감소할 수 있다. 윤활작용은 또한 신속 가동화(early mobilization) 또는 후행 가동화(late mobilization)에 대한 외과의의 선택권을 증가시킬 수 있다.
예시적인 생체적합성 하이드로겔 재료는 히알루론산을 포함할 수 있다. 히알루론산은 결합 조직, 상피 조직 및 신경 조직 전체에 널리 분포하고 있는, 음이온성이면서 황산화되지 않은 글리코사미노글리칸이다. 인간의 활액 히알루론산의 크기는 분자당 약 3백만 ~ 약 7백만 달톤에 달한다. 몇몇 구현예에서, 히알루론산의 사용은 막의 리모델링 특징(remodeling characteristic)을 개선할 수 있다.
예시적 구현예에서, 본 발명은 조직 수복용 막과 생체적합성 하이드로겔 재료의 결합을 활용할 수 있다. 예시적 구현예에서, 본 발명은 생체적합성 하이드로겔 재료와 조직 수복용 막의 공유 결합을 제공할 수 있다. 이는, 막의 외표면에 생체적합성 하이드로겔 재료와의 공유 결합을 허용할 화학 결합을 보유하는 조직 수복용 막을 사용함으로써 달성될 수 있다. 본 발명과 일치하는 몇몇 구현예는 적합한 화학 결합기가 부가되도록 조직 막을 변형하기 위한 방법을 제공할 수 있다. 예시적 구현예에서, 막은 생체적합성 하이드로겔 재료상 적합한 결합기와 공유 결합할 수 있는 1차 아민 또는 기타 알데히드 반응기를 함유할 수 있다. 생체적합성 하이드로겔 재료는 또한 중합체 사슬들의 상호침투(interpenetration)를 통해 기저 조직 수복용 막에 통합될 수 있다. 조직 수복용 막과 생체적합성 하이드로겔 재료의 결합은 비결합형 코팅으로 달성될 수 있는 것보다 더 강한, 이 코팅으로 달성될 수 있는 막과의 고정을 제공할 수 있다.
또한, 생체적합성 하이드로겔 재료, 예컨대 히알루론산 또는 균등한 재료는 자체의 친수성 성질로 말미암아 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직에 대한 윤활작용을 막에 제공할 수 있다. 유사한 균등 재료는 알긴산염, 황산콘드로이친, 황산더마탄 또는 유사한 글리코사미노글리칸, 그리고 관련 중합체들을 포함할 수 있다.
본 발명과 일치하는 몇몇 구현예는 다가 양이온 및 다가 음이온 표면 영역들의 조직 수복용 막 표면상으로의 통합을 제공할 수 있다. 이러한 영역들은 서로 간에 접촉할 때, 다가의 전해질 복합체를 형성할 수 있다. 양 하전 기 및 음 하전 기 사이의 이러한 상호작용은 (예컨대 몇몇 구현예에서 주변 조직과의 단지 제한된 접착을 보이면서) 막 스스로의 접착을 제공할 수 있다.
본 발명은 조직 수복용 막상에 다양한 다가 음이온성 및 다가 양이온성 코팅의 정도를 보일 수 있다. 1:99의 다가 음이온성/다가 양이온성 코팅으로부터 99:1의 다가 음이온성/다가 양이온성 코팅에 이르는 코팅 수준은 본 발명의 범위 안에 있다. 하나의 예시적 구현예에서, 다가 음이온성 코팅은 대부분의 막 구역에 걸쳐 적용될 수 있다. 이는, 다가 양이온성 영역과의 접착을 허용할 수 있을 뿐더러, 조직 수복용 막이 적용될 수 있는 조직에 관하여 고도의 윤활작용을 허용할 수 있는데, 그 이유는 막 스스로의 접착은 여전히 허용되면서, 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직과 막의 마찰 및/또는 접착이 감소하였기 때문이다.
본 발명은 조직 수복용 막에 하이드로겔 재료를 적용하기 위한 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 모든 유형의 조직 수복에 이점을 제공할 수 있다. 본 발명에 적합할 수 있는 조직의 유형은 신경 조직, 근육 조직, 건, 인대, 피부 조직, 심장 조직, 혈관 조직, 경막 조직, 근막 조직, 해당 장기를 둘러싸는 장막 조직 또는 골막 조직을 포함한다.
본 발명은 인간에의 사용에 제한되지 않으며, 수의학적 사용과도 양립 가능할 것이다.
도 1은 예시적 구현예에 따른 것으로서, "알데히드 HA"구조의 예시적 일례이다.
도 2는 예시적 구현예에 따른 것으로서, 하이드로겔 중합체 주쇄에 생성된 알데히드의 예시적 일례이다.
도 3은 예시적 구현예에 따른 것으로서, 약한 환원제로 환원된 이민 잔기(비공유 결합된 알데히드 모티프)의 예시적 일례이다.
도 4는 예시적 구현예에 따른 것으로서, 양 하전된 중합체가 음 하전된 중합체와 이온 상호작용을 수행하여 고체/겔을 생성할 때 일어날 수 있는 다가 전해질 복합체화의 예시적 일례이다.
도 5는 예시적 구현예에 따른 것으로서, 하이드로겔 중합체/막 및 다가 양이온성 중합체 복합체화의 예시적 일례이다.
도 6은 예시적 구현예에 따른 것으로서, 몇몇 시험 시료에 대한 정지 마찰 계수를 실험에 의해 평가한 결과를 보여주는 차트이다.
도 7은 예시적 구현예에 따른 것으로서, 몇몇 시험 시료에 대한 정지 마찰 계수를 실험에 의해 평가한 결과를 보여주는 차트이다.
도 8은 예시적 구현예에 따른 것으로서, 몇몇 시험 시료에 대한 정지 마찰 계수를 실험에 의해 평가한 결과를 보여주는 차트이다.
도 9는 예시적 구현예에 따른 것으로서, 몇몇 시험 시료에 대한 정지 마찰 계수를 실험에 의해 평가한 결과를 보여주는 차트이다.
이제 본 발명과 일치하는 구현예들에 대한 설명이 제공될 것이다. 본 발명은 다수의 기타 형태 및 형상을 취할 수 있을 것으로 예상되므로, 이하 개시내용은 예시적인 것이지, 제한하고자 하는 것은 아니며, 본 개시내용의 범위는 첨부된 청구범위를 참조하여 결정되어야 할 것이다.
적합한 하이드로겔 재료의 예로서는 다가 음이온성 중합체(중합체에 대해 음의 순 전하를 띄는 것), 세포외 매트릭스 성분, 예컨대 황산콘드로이친 및 히알루론산을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 재료는 통상 생체적합도가 비교적 높은, 고도로 친수성인 다당체인데, 그 이유는 두 재료가 원산 세포외 매트릭스의 구성원이기 때문이다. 적합한 중합체는 접착성이 떨어지는 세포 접착제일 수 있다. 세포 막은 통상 음 하전 전위를 가지므로(대부분 세포에 통상적인 값은 -40 mV ~ -80 mV의 범위임), 음으로 하전된 중합체, 예컨대 황산콘드로이친 및 히알루론산 또는 이것들의 균등물은, 일반적으로 세포 조직과 접착하지 않을 것이다(또는 단지 약하게 접착할 것이다). 뿐 아니라, 이는 하이드로겔 중합체의 윤활작용에 따른 이익이 제공될 수 있는 수단들 중 하나일 수 있다.
히알루론산은 복잡하고, 분자량에 따라 좌우되는 상호작용을 보일 수 있다. 임의의 구현예에서, 고분자량 히알루론산은 세포 접착 방지 기능을 제공할 수 있을 뿐더러, 세포 이동을 차단하고/차단하거나 억제할 수도 있다. 이는, 손상된 조직에 대한 추가의 장벽을 제공할 수 있다. 기타 구현예에서, 저분자량 히알루론산은 신생혈관유발 인자로서 작용할 수 있다.
추가의 음이온성 중합체 재료는 콘드로이친, 알긴산염, 산화 셀룰로스, 특히 비재생성 산화 셀룰로스(단 산화 셀룰로스 등급은 카복실산 및 알데히드기 둘 다를 함유함), 헤파린, 그리고 상기 중합체들의 황산화된 형태와, 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가의 양이온성 중합체 재료는 폴리리신, 폴리오르니틴, 폴리헥사메틸렌 비구아니드(PHMB), 폴리에틸렌이민(PEI), 디에틸아미노에틸-덱스트란(DEAE-덱스트란), 폴리(아미도아민)(PAMAM), 상기 중합체들의 4차 암모늄 형태, 그리고 이것들의 조합으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명과 연계되어 사용되기 적합한 조직 수복용 막은 시신의 조직을 비롯한 인간 조직, 동물 조직, 예컨대 돼지 조직 및 반추동물 조직, 태반 조직, 줄기 세포 조직(이에 한정되는 것은 아님) 또는 이의 조합으로부터 제조될 수 있다. 기타 구현예에 따르면, 천연 재료로 된 막을 합성 재료를 비롯하여 다양한 추가 및/또는 대안적 조직 수복용 막, 예컨대 직조 또는 부직 콜라겐, 폴리카프로락톤 또는 폴리락트산 섬유 막(이에 한정되는 것은 아님)이 사용될 수 있다.
본 발명과 일치하는 막은 다양한 절차에 의해 하이드로겔 재료를 수용할 수 있다. 이러한 절차 한 가지는 알데히드 반응기와 1차 아민 사이에 공유 결합을 제공하는 과정을 포함할 수 있다. 다가 양이온성 재료는 또한 공유 결합이나 기타 공지의 방법을 통해 막과 결합할 수도 있다.
본 발명과 일치하는 구현예는 하이드로겔 재료(예컨대 히알루론산)의 다당체 주쇄 내 헤테로사이클릭 고리의 일부를 붕괴하여 2개의 알데히드 모티프가 생성되도록 만드는 산화 절차를 이용할 수 있는데, 단 이때 중합체 자체는 원래 주쇄의 에테르 결합을 통해 유지될 수 있다.
적합한 예시적 산화제는 과요오드산나트륨 및 테트라아세트산납을 포함할 수 있다. 대안적으로, TEMPO 촉매 또는 균등한 화학물질을 사용함으로써 1차 알코올기가 알데히드로 부분 산화될 수 있다.
도 1은 예시적 구현예와 일치하는 것으로서, 막 표면상 1차 아민과의 결합을 마련함에 있어 산화된 히알루론산 단량체(예컨대 "알데히드 HA"구조의 예)를 도시한 것이다.
본 발명과 일치하는 몇몇 구현예는 치환도가 다양한 하이드로겔 중합체를 사용할 수 있다. 예시적 치환 수준은 대략적으로 5%일 수 있다. 약 1% ~ 약 100%의 치환 수준은 본 발명의 범위내에 있다.
도 2에 보인 바와 같이, 하이드로겔 중합체 주쇄, 예컨대 상기에 보인 히알루론산중에 생성된 알데히드들은 단백질 기반 막에 존재하는 유리 아민기와 용이하게 반응할 수 있으며, 그 결과 이민 결합을 통해 막에 히알루론산 중합체를 고정시킬 수 있다. 기타 결합 연결관계는 본 발명의 범위 내에 있다. 기타 결합의 예로서는 상이한 화학반응을 통한 펩티드, 에테르, 에스테르 및 이황화 결합을 포함한다.
이후, 이민 잔기(비공유결합 알데히드 모티프)는 도 3에 보인 바와 같이, 약한 환원제, 예컨대 시안화수소화붕소, 트리아세톡시수소화붕소 또는 수소화붕소(특히 이러한 이온의 나트륨 염)로 환원될 수 있다. 대안적으로 더 약한 환원제, 예컨대 포름아미드, 고체 아연, 아스코르브산, 티오황산나트륨 및 아디티온산나트륨이 임의의 경우에 유용할 수 있다. 이민의 환원은 혼합색(associated color)(예컨대 통상 적갈색)을 제거하는 것과 안정성을 증가시키는 것을 도울 수 있다.
반응 조건은 조심스럽게 모니터링된 후, 하이드로겔 중합체와 막, 특히 이 중합체로 처리된 각각의 재료 구역에 대한 변형을 제한하기 위해 적용될 수 있다.
본 발명과 일치하는 몇몇 구현예는 하이드로겔 재료와 조직 수복용 막 사이의 결합을 제공할 수 있다. 임의의 구현예는2개의 성분간 더 높은 결합도를 보일 수 있다. 예시적 구현예에서, 결합 수준은 대략적으로 중합체내 단량체 마다(100% 변형) ~ 수천 단량체마다(0.1% 변형)일 수 있다. 기타 구현예는 결합을 대략적으로 20개중 1개(5%) ~ 5개중 1개(20%)로 보일 것이다.
하이드로겔 재료와 막 사이의 기타 결합 기술은 본 발명의 범위내에 있다. 하이드로겔 재료는 기타 공지된 결합 기술을 통해 막 표면상에 그래프팅(grafting)될 수 있다. 실행 가능한 기술로서는 EDC / NHS 에스테르, 설프히드릴/디설파이드 결합, 티오엔 반응, 말레이미드, 에폭시드, 이미도에스테르, 임의의 "클릭(click)" 화학반응 또는 이의 조합을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드)는 카복실기 또는 포스페이트기를 1차 아민과 커플링(coupling)시키는데 사용되는 "제로-길이 가교제(zero-length crosslinking agent)"이다. EDC는 아미드 결합을 형성하는데 사용될 수 있다. EDC의 안정성을 증가시키기 위해 N-하이드록시숙신이미드(NHS) 또는 N-하이드록시설포숙신이미드(설포-NHS)가 사용될 수 있다. 설포-NHS의 부가는 아민 반응성 중간체를 아민 반응성 설포-NHS 에스테르로 전환시킴으로써 이 아민 반응성 중간체를 안정화할 수 있으며, 이로써 EDC 매개 커플링 반응의 효율을 증가시킬 수 있다.
하나의 예시적 구현예에서, 말레이미드 화학반응과 유사하게 (앞서 논의된) 히알루론산의 산화는 알데히드가 카복실산으로 전환될 때까지 계속될 수 있다. 카복실산 2개의 폐쇄형 공간 국소화로 말미암아, 이 카복실산 2개는 말레이미드 화학반응에서의 활성을 모의할 수 있으며, 이로써 카복실산 기 2개는 하나의 중심 탄소와 결합하고, 아민과는 비정상적으로 강력한 이온 결합을 형성한다.
알데히드 반응기, 예컨대 1차 아민, 3차 아민, 4차 아민, 또는 유사한 화학 특성을 가지는 치환기를 가지는 막은 본 발명에 통합될 수 있다. 마찬가지로 이러한 막은 하이드로겔 재료와 반응하여, 알데히드기 또는 균등한 결합 치환기와 결합을 형성할 수 있고, 그 결과 본원에 기재된 바와 같이 조직 수복용 막으로서 사용되기 적합한 막/하이드로겔 중합체 재료가 형성될 수 있다.
추가로, 막을 졸-겔에 침지한 후, 건조함으로써 물리적 결합이 수득될 수 있으며, 그 결과 미시적 규모 또는 거시적 규모의 상호침투 중합체 망(기저 막 및 하이드로겔)이 형성된다.
본 발명과 일치하는 하이드로겔 중합체-막 복합체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 방법이 존재한다.
하나의 예시적 구현예에서, 막은 건조 및 멸균 이전에 하이드로겔 중합체 용액에 침지될 수 있다. 수화가 일어나면 하이드로겔 중합체는 막 표면상뿐 아니라, 막 덩어리내에 존재할 수 있고, 본원에 기재된 기능과 유사한 기능(접착기능 및/또는 윤활작용)을 제공할 수 있지만, 막에 공유 결합할 수는 없다. 이는, 하이드로겔 중합체가 막 표면에 체류하는 것을 허용할 수 있으며, 하이드로겔 중합체가 막 주위를 용이하게 이동 및 확산되는 것을 허용할 수 있다. 이러한 예시적 구현예에서, 하이드로겔 중합체와 막 사이에 반응성 종은 필요하지 않을 수 있는데, 그 이유는 이때의 결합 상호작용은 중합체 사슬들의 물리적 상호엉킴(intertangling)일 수 있기 때문이다. 만일 알긴산염 또는 또 다른 이온 가교 중합체가 존재하면, 이러한 물리적 상호엉킴 효과는 칼슘 이온이 도입되어 중합체 성분이 이온을 통해 가교됨으로써 더 증가할 수 있다.
또 다른 예시적 구현예에서, 막과의 복합체화 이전에 하이드로겔 중합체는 부분적으로 산화되어, 중합체 사슬중 임의의 단량체내에 반응기를 생성할 수 있다. 일 구현예에서, 히알루론산은 과요오드산나트륨으로 산화되어, 중합체 사슬 내에 반응성 알데히드기를 생성할 수 있다. 그 다음, 알데히드기는 조직 기반 막 형성 이민 결합 및 막/하이드로겔 중합체의 복합체에서 1차 아민기와 반응할 수 있다. 이후, 잔류하는 반응기(알데히드)는 알코올기로 환원될 수 있다. 환원제로서 적합한 예로서는 시안화수소화붕소나트륨를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 임의의 경우, 본 발명과 연계하여 사용될 수 있는 기타 환원제는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨(특히 이러한 이온의 나트륨염), 포름아미드, 고체 아연, 아스코르브산, 티오황산나트륨 및 아디티온산나트륨을 포함할 수 있다.
본 발명과 일치하는 추가의 구현예에서, 다가 양이온성 중합체는 다가 음이온성 하이드로겔 중합체/막의 복합체 적어도 1개의 일부분상에 추가로 부가될 수 있다. 대안적으로 적용 순서는 역전될 수 있다(예컨대 다가 양이온성 중합체 → 다가 음이온성 중합체).
다가 전해질 복합체화는, 양 하전된 중합체가 음 하전된 중합체와 이온 상호작용하여, 고체/겔을 형성할 때 일어날 수 있다. 이는, 일반적으로 도 4에 보인 바와 같이 생리적 조건에서 키토산 및 히알루론산이 있을 때 일어날 수 있다.
알데히드기를 포함하도록 변형된 히알루론산염(예컨대 도 5에 보인 포르밀히알루론산나트륨)은 막, 그 다음에는 키토산과 순차적으로 반응할 수 있다. 이는, 히알루론산과 막 표면 사이에(그리고 가능하게는 막의 덩어리 내부에) 이민 결합을 형성할 수 있을뿐 아니라, 키토산과 히알루론산 표면 변형 막 사이에 이민 결합을 형성할 수도 있다. 다가 전해질 복합체화도 또한 일어날 수 있다. 도 5는, 일반적으로 하이드로겔 중합체-막 및 다가 양이온성 중합체 복합체화를 비롯하여 본 발명과 일치하는 구현예를 도시한다.
모든 카복실산과 1차 아민기가 생리적 조건에서 적합하게 이온화되는 것은 아닐 것이다. 필요한 반응 조건을 제공하기 위해 pH를 조정한다거나, 제제 용액의 기타 성질을 조정하기 위한 시약이 필요할 수 있다. 원한다면, 하이드로겔, 예컨대 산화 히알루론산의 잔여 알데히드기는 다양한 화학반응에 의해 중화될 수 있다. 하나의 예시적 구현예에서, 알데히드는 환원제, 예컨대 트리아세톡시수소화붕소나트륨과 반응함으로써 알코올기로 환원될 수 있다. 임의의 경우, 기타 적합한 환원제는 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨(특히 이러한 이온의 나트륨염), 포름아미드, 고체 아연, 아스코르브산, 티오황산나트륨 및 아디티온산나트륨을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
추가의 몇몇 예시적 구현예에서, 중화는 소분자 아민, 예컨대 글리신 또는 황 기반 환원제, 예컨대 중아황산염 또는 중아황산염 부산물을 생성하는 아디티온산나트륨으로 수행될 수 있으며, 그 결과 추가적 이민 결합이 형성된다. 중아황산염 부산물의 추가적 이득은, 이 부산물이 다가 전해질 복합체화에 참여할 수도 있다는 것이다.
다가 양이온성 중합체 및 다가 음이온성 중합체의 분자량은 막-중합체 복합체의 결합 세기에 영향을 미칠 수 있다. 특히 더 큰 분자량은 상호작용 및 결합력 증가와 상관될 수 있다. 다가 음이온성 중합체의 예시적 분자량은 10,000 Da ~ 4,000,000 Da 초과의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 다가 음이온성 중합체의 분자량은 1,000,00 Da ~ 2,000,000 Da의 범위이다. 다가 양이온성 중합체의 예시적 분자량은 10,000 Da ~ 4,000,000 Da 초과의 범위이다. 몇몇 구현예에서, 다가 양이온성 중합체의 분자량은 80,000 Da ~ 120,000 Da의 범위이다. 추가로, 분자량이 증가한 분지형 또는 가교 중합체도 또한 사용될 수 있다.
특히 히알루론산과 관련하여, 그 분자량은 중합체-막 복합체의 세포내 상호작용/생체적합성의 중요한 특징일 수 있다. 치환도, 예컨대 분자당 알데히드 수를 조정하는 것은, 복합체화된 히알루론산 단편들의 평균 크기에 영향을 미칠 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약 1,000,000 달톤 이상의 범위의 분자량은 염증 및 세포 이동을 막는 것과 연관될 수 있다. 더 작은 분자량의 단편, 특히 분자량이 약 10,000 달톤 미만인 중합체는 혈관신생 및 상처 치유를 촉진하는 것과 연관될 수 있다. 이처럼 더 작은 분자량의 중합체는 또한 염증 증가와 연관될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 가장 큰 분자량의 중합체는 세포 외 환경에 흔히 존재하는 다수의 효소(중합체 단편 크기를 지속적으로 감소시킬 수 있는 효소)의 관점에서 생물재생이라는 이점을 제공할 수 있다.
또한, 몇몇 구현예에서, 더 큰 분자량의 알데히드 변형 분자는 더 큰 수공학적 반경을 보일 수 있는데, 이 점은 중합체가 막 표면과 더 큰 상호작용도 및 결합도를 보일 수 있도록 만들 수 있다. 이와는 대조적으로, 더 작은 분자량의 중합체는 몇몇 경우 막을 더 높은 정도로 침투할 수 있다.
전술된 바와 일치하게, 일반적으로 본 발명은 보통 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직에 접착성을 거의 보이지 않고/보이지 않거나, 심지어 조직 수복용 막과 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직 사이에 윤활 효과 및/또는 비교적 작은 마찰 계수를 제공하기까지 하면서, 독특하게도 자발적으로 접착할 수 있는(즉 조직 수복용 막이 스스로 접착할 수 있는) 조직 수복용 막을 제공할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 조직 수복용 막은 이 조직 수복용 막상에 다가 음이온성 표면 영역 및 다가 양이온성 표면 영역을 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 이러한 다가 음이온성 표면 영역과 다가 양이온성 표면 영역은 서로 접촉할 때 다가 전해질 복합체를 형성할 수 있다. 양 하전 기와 음 하전 기 사이의 상호작용은 조직 수복용 막 스스로의 우선적인 접착성을 제공할 수 있으나, 만일 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직과 접착하기라도 한다면 제한적이 되는 접착성을 제공할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 다가 음이온성 표면 영역은 주변 또는 인접 생체단위, 예컨대 조직(즉 조직 수복용 막과 접촉하는 조직)과 관련하여 조직 수복용 막에 대해 윤활작용층으로서 작용할 수 있다. 다가 음이온성 표면 영역이 윤활작용층으로서 작용할 때, 이 다가 음이온성 표면 영역은 몇몇 구현예에서, 조직 수복용 막이 스스로 접착하는 것을 여전히 허용하면서, 이 조직 수복용 막과 주변 생체단위, 예컨대 조직(즉 조직 수복용 막과 접착하는 조직)의 마찰 및/또는 접착을 감소시킬 수 있다. 앞서 일반적으로 나타낸 바와 같이, 몇몇 구현예에서 다가 전해질의 복합체화는 양 하전 중합체가 음 하전 중합체와 이온 상호작용할 때 일어날 수 있으며, 이로써 몇몇 구현예에서는 고체 및/또는 겔인 재료가 수득될 수 있다. 몇몇 예시적 구현예에서, 다가 전해질의 복합체화는 생리적 조건에서 키토산을 포함하는 다가 양이온성 중합체와, 히알루론산을 포함하는 다가 음이온성 중합체 사이에 일어날 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 기타 적합한 다가 양이온성 중합체 및 다가 음이온성 중합체는 또한 원하는 성능이 달성되도록 사용될 수 있다.
몇몇 구현예와 일치하게, 다가 양이온성 중합체 및 다가 음이온성 중합체중 1개 이상을 포함하는 본원의 하이드로겔 중합체는 조직 수복용 매트릭스 이외의 구현예와 연계되어 사용될 수 있다. 예를 들어 몇몇 구현예에서, 본원에 기재된 하이드로겔 중합체는 신경 수복 및/또는 기타 치료 분야 또는 노력과 연계되어 사용될 수 있는 패브릭, 거즈, 기타 유형의 재료의 적어도 일부분을 처리 및/또는 코팅하는데 사용될 수 있다. 이러한 구현예에서, 하이드로겔은 임의의 적합한 기재에 적용될 수 있다. 예시적 기재로서는 천연 및/또는 합성 재료, 예컨대 중합체 재료, 필름, 패브릭 및 종이 등을 포함할 수 있다. 하이드로겔 재료로 코팅된 기재는 주변 또는 인접 생체단위에 대해서는 접착성을 거의 보이지 않고/보이지 않거나, 심지어 코팅된 재료와 주변 또는 인접 생체단위 사이에 윤활작용 효과 및/또는 비교적 작은 마찰 계수를 제공하는 자발적 접착 특징을 제공할 수 있다.
예시적 제제의 윤활성은 시료 제제로 처리된 시험 막의 셀룰로스 시트에 대한 정지 마찰 계수를 시험함으로써 실험에 의해 평가되었다. 실험을 위하여, Axoguard Nerve Protector(Axogen Corporation에서 시판)와 일치하는 소장 점막하조직(SIS) 시트가 시험 막으로서 사용되었으며, 조직을 모의하기 위한 셀룰로스 시트 기재로서는 인쇄 용지가 사용되었다. SIS 막은 있는 그대로(시험 제제가 적용되지 않은채) 사용되었으며, 여기에 히알루론산, 알긴산 및/또는 황산콘드로이친을 포함하는 다양한 제제가 적용되었다. (있는 그대로의, 그리고/또는 시험 제제로 처리된) SIS 막은, 대략적으로 15초 동안 염화칼슘을 생리적 농도(약 1.3 mM)만큼 함유하는 염 용액(대략적으로 0.9 중량% NaCl) 중에서 수화된 다음, 금속 블록 주위를 감싸는 방식으로 블록에 배치되었다. (처리 및 미처리) SIS 막이 염수 및 염화칼슘 용액중에 잠긴 셀룰로스 시트 위에 놓였으며, 차동 풀리 시스템(string-pulley system)이 사용되어 이 블록에 현수형 매스 홀더(hanging mass holder)가 부착되었다. (셀룰로스 시트에 대향하여 배치된 SIS 막을 포함하는) 블록이 셀룰로스 시트를 가로질러 미끄러지기 시작할 때의 시점까지, 피펫이 사용되어 (물의 형태를 가지는) 소량의 어떤 물질이 이 매스 홀더에 부가되었다. 매스 홀더와 여기에 부가된 물의 중량이 기록되었으며, 정지 마찰 계수는 "정지 마찰 계수 = (현수된 물질의) 질량 / (막이 부하되어 무거워진 블록의) 질량"과 같이 산정되었다. 정지 마찰 계수의 평가는 당일에 수행되었는데, 이때 (미처리 및 처리) SIS 막은 대략 15초 동안 염화칼슘을 포함하는 염수 용액중에서 수화된 후, 셀룰로스 표면에 대하여 시험되었다. 1일차에도 정지 마찰 계수의 평가가 수행되었는데, 이때 (미처리 및 처리) SIS 막은 4℃에서 24시간 동안 염화칼슘을 포함하는 염수 용액중에 침지된 상태로 유지되었다.
상이한 시험 제제들의 시험용 시료들은, 4℃에서 약 27시간 동안 대략3.5 cm x 5 cm인 SIS 막을 원하는 제제 약 40 ml가 담긴, 50 ml들이 원추형 튜브안에 잠겨 준비되었다. 27시간 후, 막은 제제로부터 분리되어 Tyvek 시트 위에 놓인 다음, 또 다른 Tyvek 시트로 덮였다. 이후, 막은 진공 오븐안에 넣어졌는데, 이때 15 mbar의 압력과 35℃에서 이 막과 부합하는 세트로 밤새도록 덮어, 윤활제 제제가 건조되어 형성된 얇은 층이 수득되도록 허용하였다. 실리콘 패드층 2개(각 층의 두께는 대략 5 mm)가 Tyvek 시트상에 부가됨으로써, 막은 건조중에 편평하게 유지되었다. 이 막의 모서리로부터 건조된 과량의 윤활제가 제거되었다. 그 다음, 이 막은 사용시까지 4℃에서 밀폐 용기내에 보관되었다.
도 6에 보인 바와 같이, 미처리 SIS에서와 비교되었을 때, 히알루론산은 알긴산염보다 더 큰 정지 마찰 계수의 감소를 보였다. 그러나 알긴산염은 당일 결과와 1일차 결과의 비교에 의해 확인된 바에 따르면, 더 우수한 윤활작용 특성 보유능을 보였다. 히알루론산 및 알긴산염 둘 다는 참조 재료인 PVA의 윤활작용 특성보다 더 큰 윤활작용 특성을 보였다. 뿐 아니라, 이하 표 1 및 도 7 에 보인 바와 같이, 당일 결과와 1일차 결과의 비교에 의해 확인된 바에 따르면, 더 큰 분자량의 히알루론산(HMW HA 시험값 = 1백만 ~ 150만 달톤)은 더 작은 분자량의 히알루론산(LMW HA 시험값 = 80만 ~ 1백만 달톤)보다 더 우수한 윤활작용 특성 보유능을 보였다. 또한 더 높은 점도의 알긴산염(MV ALG 시험값= 1% 수용액에서 1320 MPA)은, 낮은 점도의 알긴산염(LV ALG 시험값 = 2% 수용액에서 ≥ 2,000 CP)에 비하여 윤활작용 특성 보유 기간이 더 길었다. 결과들은 표 1에 제시된 참조 제제의 번호대로 도 7에 차트로 나타내었다.
Figure pct00001
본 발명의 몇몇 구현예와 일치하게, 윤활도가 비교적 높은 막은 중합체의 막 기재로의 물리적 상호침투를 통하여 제공될 수 있다. 예를 들어 막 기재, 예컨대 SIS 또는 기타 적합한 기재는 히알루론산 및 알긴산염의 제제에 침지될 수 있다. 용액중 더 많은 고체 함량은 점성이 더 커서 취급과 적용이 어려워질 수 있는 용액을 만들 수 있다. 막은, 중합체가 적어도 부분적으로 막으로 확산되기 충분한 시간 동안 용액에 노출될 수 있다. 이 시간은 중합체의 분자량(즉 분자량이 더 클수록 더 느리게 확산됨) 및 막 기재의 공극 크기(즉 공극이 더 클수록 확산 시간은 더 짧아짐)에 의해 영향받을 것이다. 그러나 대부분의 경우, 용액의 항온 처리 시간이 최단 시간을 초과하여 길어질 위험은 거의 없을 것이다. 중합체 용액의 용매 및 pH는, 중합체가 가용성이도록 선택되어야 한다. 만일 이온성 겔화 중합체가 사용되면, 용액이 너무 이르게 겔화될 수 있으므로 침지중 칼슘 또는 기타 다가 양이온이 생성되지 않도록 주의가 기울어져야 한다. 수중 2% MV(중점도) 알긴산염 및 2% HMW(고분자량) 히알루론산염의 경우, 중합체 용액으로 인한 수화는 신속하게(예컨대 몇몇 경우 20분 이내로) 발생할 것으로 보이지만, 질기(consistency)와 포화를 보장하기 위해서는 4℃에서 대략 27시간 이내에 발생할 수 있다. 일단 막 기재가 히알루론산 및 알긴산염의 제제로 원하는 정도로 포화되면, 막 기재는 건조될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 알긴산염은 칼슘 이온 및/또는 기타 2가 양이온이 존재할 때 어느 정도의 이온 가교를 제공할 수 있다. 2가 양이온 공급원의 예로서는 염화칼슘, 아세트산칼슘, 염화마그네슘 및 아세트산마그네슘을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 몇몇 구현예에서, 이온 가교는 히알루론산 및 알긴산염의 경시적 보유능을 개선할 수 있으며, 이온 가교도가 더 낮거나 아예 없는 구현예의 경시적 윤활성에 비하여 증가한, 처리된 막의 경시적 윤활성을 제공할 수 있다.
도 8이 참조되었을 때, 히알루론산과 알긴산염의 조합(Alg/HA)을 포함하는 제제들의 비교는 당일과 1일차에 수행되었다. 또한, 도시된 비교는 막 기재(예컨대 SIS)에 적용된 히알루론산 및 알긴산염의 초회 코팅으로 형성된 이중층 코팅을 포함하고, 이때 초회에 형성된 코팅위에 히알루론산 추가 층이 적용된다(Alg/HA + HA). 히알루론산 및 알긴산염 코팅은, 일반적으로 전술된 방식(예컨대 SIS, 또는 기타 막을 원하는 제제의 용액에 침지한 후, 코팅된 막을 건조하는 방식)과 유사한 방식으로 형성될 수 있다. 예시적 구현예에서, 이중층 코팅은, 히알루론산과 알긴산염 코팅을 포함하는 건조 막을 히알루론산 용액에 침지함으로써 형성될 수 있다. 제2 코팅을 위한 용액의 점도는, 바람직하게 심지어 막의 코팅을 허용하기에 충분히 낮을 수 있으며, 용액의 총 고체 함량을 제한할 수 있다. 제2의 하이드로겔 층은 단지 제1 하이드로겔 층과 상호작용해야 하고, 막 기재에 확산될 필요는 없으므로, 더 짧은 항온처리 시간이 적용될 수 있다. 일례에서, 고분자량 히알루론산나트륨의 수중 2% 용액은 대략 2분 동안 적용될 수 있지만, 허용 가능한 코팅을 제공하기 위해 기타 지속기간이 적용될 수 있다. 정지 마찰 계수는, 일반적으로 이전의 시험 프로토콜과 대응하는 방식으로 평가되었다. 이미 보인 바와 같이, 히알루론산 및 알긴산염 코팅 막은 (예컨대 도 6, 도 7 및 표 1과 관련하여 기재된 단일 성분 코팅에 비하여) 개선된 윤활성을 제공한다. 또한, 이중층 입체배열은 윤활성의 추가 증가를 제공하였다. 몇몇 구현예에서, 히알루론산 및 알긴산염 코팅의 (예컨대 단일 성분 코팅의 경시적 윤활성에 비하여) 개선된 경시적 윤활성은, 알긴산염 하이드로겔 사이 서로 얽혀있는 히알루론산의 서방에 의해 제공될 수 있다. 뿐 아니라 몇몇 구현예에서, 이중층 코팅의 개선된 윤활성은 히알루론산 외부층에 의해 제공되는 초기 윤활성으로부터 기인할 수 있다.
또한, 도 9도 참조되었을 때, 장기간에 걸친 윤활성은 도 8과 관련하여 논의된 히알루론산 및 알긴산염 코팅을 포함하는 코팅에 대해 보인다. 도시된 구현예에서, 시료들은 초회 수화 당일, 수화 후 1일차, 3일차 및 5일차에 시험되었는데, 여기서 제1 시료 세트는 당일 및 1일차에, 그리고 제2 시료 세트는 3일차 및 5일차에 시험되었다. 시료들이 시험되지 않을 때에는 0.9% NaCl 용액(1.3 mM CaCl2 포함, 4℃ ~ 8℃ 중에 보관된다. 보인 바와 같이, 히알루론산 및 알긴산염으로 코팅된 막은 미처리 SIS 대조군 시료에 비해, 오랜 시험 기간에 걸쳐 유의미하게 개선된 윤활성을 보였다.
전술된 바에 이어, 몇몇 예시적 구현예에서, 조직 수복용 막은 1개를 초과하는 막 기재층, 예컨대 SIS 층으로 형성될 수 있다. 특정의 예시적 구현예에서, 조직 수복용 막은 SIS 층 4개를 포함할 수 있지만, 이보다 더 많거나 더 적은 개수의 층(예컨대 1개 ~ 8개, 2개 ~ 6개, 2개 ~ 4개 등의 층뿐 아니라, 추가로 포함된 다양한 개수 범위의 층)이 사용될 수 있음이 이해되어야 할 것이다. 구현예에서, SIS 층은 (예컨대 다양한 형태, 예컨대 히알루론산나트륨으로 제공될 수 있는) 2% 알긴산염 및 2% 히알루론산의 용액에 침지될 수 있는데, 이때의 용액 농도는 용액 총중량을 기준으로 한 중량%를 나타낸다. 용액의 기타 농도가 적용될 수 있음과, 알긴산연 및 히알루론산염의 상대적 농도는 동일할 필요가 없음이 이해될 것이다. 알긴산염 및 히알루론산 농도 범위는 약 0.5% ~ 약 5%일 수 있지만, 조합은 이 범위중 더 많은 수의 % 한계치로 제한된 용해도일 수 있다. 이후, 용액에 침지된 다층의 SIS는 건조될 수 있으며, 그 결과 이 다층의 SIS 막 양면에 코팅이 형성된다. 막으로의 "졸" 겔 침지는 SIS 콜라겐 및 알긴산염/히알루론산 중합체 사슬들의 약간의 상호침투를 제공할 수 있다. 제작 공정중 및/또는 건조된 조직 수복용 막의 후속 수화가 진행되는 중(예컨대 사용시) 수화중 칼슘 이온에의 노출은 알긴산을 이온 가교할 수 있으며, 이는 겔층의 보유를 도울 수 있다.
몇몇 구현예에서, SIS 막 베이스는 원하는 취급 특성을 제공할 수 있다. 예를 들어 조직 수복용 막은 수술장에서 용이하게 이동 및 취급될 수 있다. 또한, SIS 막은 조직 수복용 막이 봉합사 또는 클립에 의해 고정되도록 허용할 수 있다. 또한, 기타 SIS 기반 제품과 유사하게 SIS의 리모델링도 또한 이루어질 수 있으며, 올바르게 사용될 경우 새로운 결합 조직층이 생성될 수 있다.
본 발명의 몇몇 구현예와 일치하게, (예컨대 히알루론산 분자는 인간 조직중에 천연적으로 존재하는 것과 정확히/실질적으로 동일하므로) 고분자량의(예컨대 1백만 달톤 이상의) 히알루론산은 생체적합성이 매우 큰 윤활작용층을 제공할 수 있다. 알긴산염은 또한 막 자체에 약간의 윤활성을 제공할 수 있다. 또한, 알긴산염은 장기간 동안 이식 부위에의 히알루론산염 보유를 향상시킬 수 있는 이온 가교 중합체로서 작용할 수 있다. 형성된 하이드로겔 필름은 활강하는 조직이 보이는 힘을 감소시키는 윤활작용층으로서 작용할 수 있다. 또한, 겔은 일시적 장벽층으로서 작용할 수 있으며, 겔은 통상 수일 ~ 수주 이내에 용해될 것이다(예컨대 몇몇 구현예에서는 7일 ~ 10일 이내에 용해될 것이다). 이러한 일시적 장벽은 주목될만한 이점을 적어도 2개 제공할 수 있다. 우선, 이 장벽은 조기 치유(early healing)가 진행되는 동안 조직들을 물리적으로 분리할 수 있으며, 이러한 분리는, 특히 이와 연계하여 조직 수복용 막이 사용되는 손상에 부목이 덧대어질 때 경시적으로 진행될 수 있는 연조직의 조기 부착(조직의 정상적 이동과 활강을 방해하고, 연조직 부착 위험을 증가시킬 수 있음)을 막을 수 있다. 뿐 아니라, 일시적 장벽은 겔층이 변형될 수 있을 때 신경을 감싸는 제품(즉 조직 수복용 막)의 자발적 사이징(sizing)을 어느 정도 제공할 수 있다. 예를 들어 만일 압박대가 제거된 후 또는 조기 치유 도중에 신경이 부어 오르면, 겔층은 신경을 감싸는 제품으로부터 "스퀴징(squeezing)"될 수 있는데, 이는 (겔층의 두께가 지나치게 증가하지 않는 한) 신경의 압박을 막아주고/막아주거나 신경 압박 정도를 감소시킬 수 있다. 히알루론산과 알긴산염 둘 다는 실질적으로 세포에 접착성을 보이지 않는다.
몇몇 구현예에 따르면, 히알루론산을 포함하는 조직 수복용 막은 달성 가능한 이익 및 적용예를 다양하게 제공할 수 있다. 예를 들어 조직 수복용 막은 장기간에 걸쳐 조직이 활강하는 것과 조직과 닿는 면이 유지되는 것을 도울 수 있다. 예를 들어 이 양태는, SIS가 새로운 결합 조직층으로 리모델링되는 능력에 의해 적어도 부분적으로나마 향상될 수 있다. 또한, 몇몇 경우에 본 발명과 일치하는 조직 수복용 막은 (예컨대 마찰력을 감소시키고, 자극 발생 위험 또는 파열의 위험을 감소시킴으로써) 신속 가동화에 대한 선택권을 개선할 수 있다. 또한, 몇몇 경우, 본 발명과 일치하는 조직 수복용 막은 또한 수술시 환경 및 환자의 필요에 따라서 (예컨대 부목이 덧대어질 때 조기 부착 예방을 도울 수 있는 임시층을 제공함으로써) 후행 가동화에 대한 선택권을 개선할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 발명과 일치하는 조직 수복용 막은, 만일 압박대가 제거된 후 또는 조기 치유 도중에 신경이 부어 오르면, 예컨대 겔층을 변형시킴으로써 신경이 압박되는 것을 예방 및/또는 감소시키는 것을 도울 수 있다. 몇몇 구현예에서, 본 발명과 일치하는 조직 수복용 막에 의해 제공되는 윤활작용은, 조직 수복용 막이 (예컨대 높은 제로 전단 점도를 보임으로 말미암아) 그것이 놓여진 곳에 그대로 머무는 경향을 보일 수 있어서 수술시 막의 배치를 도울 수 있지만, 마찰력 또한 (예컨대 전단시 낮은 점도를 보임으로 말미암아) 감소시킬 수 있는 "끈적임"일 수 있다(몇몇 윤활제, 예컨대 전단 감소 유체의 역설적 행동). 다양한 추가 이익 및 이점은 본 발명과 일치하는 조직 수복용 막에 의해 제공될 수 있다.
전술한 발명의 설명 및 실시예들은 단지 본 발명을 예시하기 위해 제시된 것이지 제한하고자 하는 것은 아니다. 본 발명의 사상 및 내용을 포함하는 구현예로서, 본원에 기재된 구현예의 수정은 당업자에 의해 이루어질 수 있으므로, 본 발명은 첨부된 특허청구의 범위 및 이의 균등범위를 포함하되 이에 한정되는 것은 아닌, 본 출원의 범위 내 모든 변형예가 포함되도록 광범위하게 해석되어야 한다.

Claims (49)

  1. 하이드로겔 중합체 코팅을 포함하는 조직 수복용 막으로서, 이 하이드로겔 중합체 코팅은 이 조직 수복용 막에 자발적 접착성 및 윤활작용 중 1가지 이상을 제공하는, 조직 수복용 막.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 음이온성 중합체인 조직 수복용 막.
  3. 제2항에 있어서, 상기 다가 음이온성 중합체는 히알루론산, 콘드로이친, 알긴산염, 산화 셀룰로스, 헤파린, 더마탄, 이 중합체들의 황산화 또는 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직 수복용 막.
  4. 제2항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 조직 수복용 막.
  5. 제4항에 있어서, 상기 다가 양이온성 중합체는 키토산, 폴리리신, 폴리오르니틴, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 폴리에틸렌이민, 디에틸아미노에틸-덱스트란, 폴리(아미도아민), 4차 암모늄, 이것들의 달리 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조직 수복용 막.
  6. 제4항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는 다가 음이온성 중합체를 포함하고, 키토산을 포함하는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 조직 수복용 막.
  7. 제1항에 있어서, 상기 막은 인간 조직 및 동물 조직, 그리고 이의 조합으로부터 선택되는 조직 수복용 막.
  8. 제1항에 있어서, 상기 막은 인간 시신 조직, 인간 태반 조직, 돼지 조직, 반추동물 조직, 천연 및 합성 중합체로 된 필름, 직조물 또는 비 패브릭, 그리고 이것들의 조합으로부터 선택되는 조직 수복용 막.
  9. 막 표면상에 활성 화학 영역을 증가시키는 시약으로 막을 처리하는 단계;
    하이드로겔 중합체상 활성 화학 영역을 증가시키는 시약으로 하이드로겔 중합체를 처리하는 단계; 및
    상기 처리된 막과 상기 처리된 하이드로겔 중합체를 합하여, 막-하이드로겔 복합체를 제공하는 단계
    를 포함하는, 조직 수복용 막-하이드로겔 중합체의 복합체를 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 음이온성 중합체인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 다가 음이온성 중합체는 히알루론산, 콘드로이친, 알긴산염, 산화 셀룰로스, 헤파린, 더마탄, 이 중합체들의 황산화 또는 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 다가 양이온성 중합체는 키토산, 폴리리신, 폴리오르니틴, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 폴리에틸렌이민, 디에틸아미노에틸-덱스트란, 폴리(아미도아민), 4차 암모늄, 이것들의 달리 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는 다가 음이온성 중합체를 포함하고, 키토산을 포함하는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 방법.
  15. 제9항에 있어서, 상기 처리된 막과 상기 처리된 하이드로겔 중합체중 1개 이상의 활성 화학 영역을 안정화하기 위해 환원제가 상기 막-중합체에 부가되는 방법.
  16. 기재; 및
    이 기재 표면의 적어도 일부분상에 형성된 하이드로겔 중합체 코팅
    을 포함하는 장치로서, 이 하이드로겔 중합체 코팅은 이 코팅된 기재에 접착성 및 윤활작용을 제공하는 장치.
  17. 제16항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 음이온성 중합체인 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 다가 음이온성 중합체는 히알루론산, 콘드로이친, 알긴산염, 산화 셀룰로스, 헤파린, 더마탄, 이것들의 황산화 또는 달리 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치.
  19. 제17항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 장치.
  20. 제19항에 있어서, 상기 다가 양이온성 중합체는 키토산, 폴리리신, 폴리오르니틴, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 폴리에틸렌이민, 디에틸아미노에틸-덱스트란, 폴리(아미도아민), 4차 암모늄, 이것들의 달리 변형된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 장치.
  21. 제19항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는 다가 음이온성 중합체를 포함하고, 키토산을 포함하는 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 장치.
  22. 제16항에 있어서, 상기 기재는 조직 유래 막, 천연 및 합성 중합체로 된 필름, 직조 또는 부직 패브릭으로부터 선택되는 장치.
  23. 기재 및 하이드로겔 중합체중 처리된 것 적어도 1개상에 활성 화학 영역을 증가시키기 위한 시약으로 기재 및 하이드로겔 중합체중 적어도 1개를 처리하는 단계;
    상기 기재 및 상기 하이드로겔 중합체를 합하여, 이 재료들을 서로 반응 및 결합시키는 단계
    를 포함하는, 기재-하이드로겔 중합체의 복합재를 제조하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 다가 음이온성 중합체인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 다가 음이온성 중합체는 히알루론산, 콘드로이친, 알긴산염, 산화 셀룰로스, 헤파린, 더마탄, 케라틴, 이것들의 황산화된 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 적어도 1개의 구역에서 다가 양이온성 중합체와 추가로 합하여지는 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 다가 양이온성 중합체는 키토산, 폴리리신, 폴리오르니틴, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 폴리에틸렌이민, 디에틸아미노에틸-덱스트란, 폴리(아미도아민), 이것들의 4차 아민 형태, 그리고 이것들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  28. 제26항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는 다가 음이온성 중합체를 포함하고, 키토산을 포함하는 다가 양이온성 중합체와 적어도 1개의 구역에서 추가로 합하여지는 방법.
  29. 제23항에 있어서, 알데히드 화학물질은 이민 가교를 형성하고, 환원제는 이민을 아민으로 환원시키고, 상기 처리된 기재와 상기 처리된 하이드로겔 중합체의 결합을 안정화하기 위해 부가되는 방법.
  30. 기재; 및
    기재 표면 적어도 1개에 적어도 부분적으로 코팅된 하이드로겔 중합체
    를 포함하는 조직 수복용 막으로서, 이 하이드로겔 중합체는 하이드로겔 중합체가 수화된 상태일 때 정지 마찰 계수를 감소시키는, 조직 수복용 막.
  31. 제30항에 있어서, 상기 기재는 조직 유래 막, 천연 및 합성 중합체로 된 필름, 직조 또는 부직 패브릭중 1개 이상을 포함하는, 조직 수복용 막.
  32. 제30항에 있어서, 상기 기재는 소장 점막하조직 시트를 포함하는 조직 수복용 막.
  33. 제30항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는 조직 수복용 막.
  34. 제30항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 알긴산염을 포함하는 조직 수복용 막.
  35. 제30항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산 및 알긴산염의 조합을 포함하는 조직 수복용 막.
  36. 제34항에 있어서, 상기 알긴산염의 적어도 부분적인 이온 가교를 제공하는 2가 이온을 추가로 포함하는, 조직 수복용 막.
  37. 제35항에 있어서, 상기 알긴산염의 적어도 부분적인 이온 가교를 제공하는 2가 이온을 추가로 포함하는, 조직 수복용 막.
  38. 제35항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체의 적어도 일부분에 인접한, 히알루론산의 적어도 부분적인 코팅을 추가로 포함하는 조직 수복용 막.
  39. 제30항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 물리적으로 상기 기재와 적어도 부분적으로 상호침투하는 조직 수복용 막.
  40. 기재를 제공하는 단계;
    이 기재를 하이드로겔 중합체를 포함하는 용액에 침지하는 단계; 및
    이 하이드로겔 중합체 용액에 침지된 기재를 건조하여, 이 기재상에 건조된 하이드로겔 중합체의 적어도 부분적인 코팅을 제공하는 단계
    를 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 기재는 조직 유래 막, 천연 및 합성 중합체로 된 필름, 직조 또는 부직 패브릭중 1개 이상을 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 상기 기재는 소장 점막하조직 시트를 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  43. 제40항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산을 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  44. 제40항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 알긴산염을 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  45. 제40항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 히알루론산과 알긴산염의 조합을 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  46. 제44항에 있어서, 상기 알긴산염의 적어도 부분적인 이온 가교를 제공하는 2가 이온을 부가하는 단계를 추가로 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  47. 제45항에 있어서, 상기 알긴산염의 적어도 부분적인 이온 가교를 제공하는 2가 이온을 부가하는 단계를 추가로 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  48. 제45항에 있어서, 히알루론산을 포함하는 용액에 상기 코팅된 기재를 침지하여, 상기 하이드로겔 중합체에 인접하는 히알루론산의 적어도 부분적인 코팅을 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
  49. 제40항에 있어서, 상기 하이드로겔 중합체는 물리적으로 상기 기재를 적어도 부분적으로 상호침투하는, 조직 수복용 막을 제조하는 방법.
KR1020227005059A 2019-08-15 2020-08-14 접착성 및 윤활작용을 제공하도록 개량된 조직 수복용 막과 이를 제조하기 위한 방법 KR20220064363A (ko)

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