KR20220063082A - 고상의 물질 및 이를 포함하는 분산 조성물 - Google Patents
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Abstract
분산매; 및 목적물질을 포함하는 입자를 포함하는 분산 조성물이고, 상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 1종을 포함하고, 상기 분산 조성물은 가용화제를 포함하지 않고, 전술하여 정의된 S-파라미터 > 1 를 만족하는 분산 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은 분산성이 향상된 고상의 물질과 이를 분산시켜 향상된 분산성을 나타내는 분산 조성물에 관한 것이다.
제약 기술 분야에 있어 수용액 조성물을 제조하는 것은 중요한 과제 중 하나이다. 물은 가장 흔한 용매이고 음용하는 액상으로서 약물 제형에 가장 많이 활용되는 용매이다. 그러나 다수의 약물이 비극성을 강하게 띄어 극성 용매인 물에 대한 용해도가 충분하지 못하다. 이렇듯 치료 효능이 우수함에도 용해도가 불량한 난용성 (insoluble or poorly-soluble) 약물은 임상적으로 유용한 약학적 제형으로 만들지 못하는 문제가 생긴다.
이를 해결하기 위한 대표적인 공지 기술로는 계면활성제 (surfactant)로 난용성 약물을 가용화 시키는 (solubilization) 미셀가용화 기술 (micellar solubilization)이 있다. 계면활성제는 한 분자내에 친수성기 (hydrophilicity)와 소수성기 (hydrophobicity)를 함께 보유하는 물질로서, 목적물질 (예를 들어, 약물)과 분산매 (예를 들어 물)의 계면 (interface)에 주로 분포하여 목적물질의 분산을 도와주거나, 분산 상태를 안정화시킬 수 있는 물질 혹은 이러한 기능을 하는 물질을 통칭한다. 상기 미셀 가용화 기술은, 특정 농도 (임계미셀농도)를 초과하여 분산매에 함유된 계면활성제가 자기조립 (self-assembly)하여 형성한 나노미터 크기의 미셀 (micelle)에 분산매에 난용성인 목적물질을 선택적으로 분포시켜, 목적물질을 포화용해도를 초과하는 고함량으로 분산매에 함유시키는 기술이다.
제약기술에서 생체이용율 (Bioavailability)은 약물의 투여지점 (site of administration)에서 약물이 치료효과를 야기하는 생체내 표적장소 (site of action)로 약물이 전달되는 양 (amount)과 속도 (rate)를 나타내는 개념으로, 생체이용율이 낮으면, 체외에서 치료 효능이 높은 약물이라도, 작용해야 하는 생체내 기관으로 전달되는 실제 양이 낮아, 체내 치료효과가 낮거나 미미한 수준에 머무르게 된다. 생체이용율은 각막 (cornea), 피부(skin), 뇌혈관장벽 (Blood-Brain-Barrier), 혈망막장벽 (Blood-Retina Barrier) 같은 생체내 생물학적 장벽 (biological barrier)을 통과하는 유속 (FLUX) (하기 수학식 8 참조)으로 이해될 수 있다.
[수학식 8]
유속 (FLUX) = 용해도 (solubility) * 투과도 (permeability)
수학식 8에서, 유속 (FLUX)을 높이기 위해, 용해도와 투과도가 모두 균형 있게 높아야 함을 알 수 있다. 생물약제학적 분류체계 (The Biopharmaceutics Classification System)에 의하면 전체 약물의 70%가 투과성이 높고 용해도가 낮은 Class II에 속하며, 20%가 투과성이 낮고 용해도가 낮은 Class IV에 속한다. (Reintjes, T., Solubility enhancement with BASF Pharma polymers: Solubilizer Compendium. BASF, (2021) pp.9-10.).
상기 미셀가용화 기술이 물 같은 극성 분산매에 적용되는 경우, 계면활성제에 둘러싸인 약물의 외표면은 약물이 독립적으로 존재하는 상태에 비하여 친수성으로 변화된다. 그러나, 생체내 생리학적 장벽이 대부분 인지질 혹은 소수성 층 (hydrophobic layer)을 포함하므로, 미셀 가용화 기술로 구현된 약학적 조성물의 생물학적 장벽에 대한 투과도 (permeability)는 일반적으로 낮아지게 된다. 이러한 이유로, 미셀가용화 기술은 용해도 (solubility) 향상과 투과도 (permeability) 상승이 서로 상충되어 (trade-off) 생체이용율을 치료 효능이 개선될 정도로 향상시킨 약학적 조성물을 얻기 어려운 한계가 있다. 또한, 계면활성제는 대부분 환경공해를 유발하거나 체내 독성 혹은 부작용을 야기하는 등의 문제도 있어, 사용량을 최소화해야 하는 필요도 있다.
따라서, 계면활성제의 사용량을 기존 기술보다 낮추거나 최소화하여도 용해도 향상을 달성할 수 있는 기술의 필요성과 상업적 가치는 매우 크다고 할 수 있다. 이러한 기술은 계면활성제 소요량을 기존 기술보다 낮춤으로써, 투과도를 기존 기술보다 개선시켜 결과적으로 생체이용율을 개선하거나 혹은 치료 효능을 향상시킬 수 있고, 환경공해나 체내 독성/부작용 역시 최소화시킬 수 있다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 분산매; 및 목적물질을 포함하는 입자를 포함하는 분산 조성물을 제공하고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 1종을 포함하고,
상기 분산 조성물은 가용화제를 포함하지 않고,
상기 분산 조성물이 계면활성제 1종을 포함하는 경우, 수학식 1 및 수학식 2에 의해 계산되는 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족하고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 2종을 포함하는 경우, 계면활성제의 각 종류별로 하기 수학식 4에 의해 얻은 Ssurf(i)를 계산하여, 하기 수학식 5에 의해 이들의 합으로서 Ssurf 값을 얻고, 이렇게 계산된 Ssurf 값을 상기 수학식 1 에 적용하여 얻은 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족한다.
<수학식 1>
S
micelle
= S
w
+ S
surf
상기 수학식 1에서, Sw는 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 농도이고, Ssurf는 하기 수학식 2에 의해 계산된다.
<수학식 2>
S
surf
= k(C
surf
- CMC)
상기 수학식 2에서, k는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 1종의 계면활성제의 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf는 상기 조성물에서 계면활성제성분의 몰 농도이고, CMC는 상기 조성물에서 계면활성제의 임계 미셀 몰 농도이다.
<수학식 3>
S-파라미터 = S
tot
/ S
micelle
상기 수학식 3에서, Stot은 분산 조성물에 함유된 상기 목적물질의 총 몰 함량이다.
<수학식 4>
S
surf(i)
= k
surf(i)
(C
surf(i)
- CMC
surf(i)
)
상기 수학식 4에서, ksurf(i)는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종에 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 농도이고, CMCsurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 상기 분산매에서의 임계 미셀 농도이다.
<수학식 5>
상기 수학식 5에서, m은 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 종류의 총 개수이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 목적물질로서 적용될 수 있는 고상의 물질을 제공한다. 즉, 상기 고상의 물질을 상기 목적물질로서 적용하여 상기 분산 조성물이 얻어진다.
약물, 화장품 등의 분산 조성물 분야에서 고함량의 유효 물질을 안정적으로 분산시키는 것은 유효 물질의 용이한 흡수를 위한 중요 과제이다. 따라서, 상기 분산 조성물은 고함량 및 분산 안정성이 요구되는 다양한 산업 분야에 혁신적으로 적용이 가능하다. 예를 들어, 본 발명으로 구현된 분산 조성물이 난용성 약물을 함유하는 경우, 기존에 활용하지 못하던 약물들의 활용 가능성을 넓히고, 계면활성제와 같은 첨가제의 부작용을 최소화하여, 질병 치료에 획기적인 진보를 이룰 수 있을 것이다.
본 발명으로 구현된 분산 조성물은 계면활성제 함량이 기존 기술의 함량보다 낮으며, 목적물질의 용해도뿐만 아니라 투과도도 개선하여 결과적으로 생체이용율이 향상되어 치료 효능이 우수하다. 또한 계면활성제의 함량을 기존 기술보다 낮춤으로써, 상기 계면활성제가 야기하는 환경공해나 체내 독성/부작용 등과 같은 문제점을 저감 시키거나 방지하는 효과도 있다. 예를 들어, 약학적 조성물에 계면활성제로 주로 사용되는 Polyoxyl 35 castor oil (Kolliphor EL 혹은 Cremophor EL)는 독성이 매우 강하다. 또한 사이클로스포린 A의 분산액을 제조할 때도, 계면활성제인 폴리소르베이트 80 (Polysorbate 80 혹은 Tween 80)이 사용되는데, 이때 안(眼) 자극이 심한 단점이 있다. 본 발명의 분산 조성물은 이러한 계면활성제의 함량이 낮으면서도 안정적인 분산 상태를 유지하기 때문에 독성을 갖는 계면활성제의 부작용을 저감시키거나 회피할 수 있다. 다른 예를 들어, 본 발명으로 구현된 분산 조성물로 제조된 미용 제품은, 계면활성제와 같은 첨가제의 함량을 최소화한 조성물로서 발림성과 침투성 등을 향상하여 미용 효과를 향상시킬 수 있다.
상술한 효과와 더불어 본 발명의 구체적인 효과는 이하 발명을 실시하기 위한 구체적인 사항을 설명하면서 함께 기술한다.
<용어 정의>
먼저 본 발명의 설명에 사용되는 주요 용어에 대한 정의/기술이다.
“목적물질 (target ingredient)"은 구현하고자 하는 분산 조성물에 분산시키고자 하는 물질로서, 제약용이라면 약리학적 활성물질 (Active Pharmaceutical Ingredient)일 수 있고, 화장품용이라면 피부 심미성에 효능이 있는 활성물질일 수 있고 용도에 따라 다양한 물질 일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약리학적 활성 물질에는 수니티닙 (Sunitinib), 액시티닙 (Axitinib) 그리고 파조파닙 (Pazopanib) 등과 같은 티로신 키나제 억제제 (Tyrosine Kinase Inhibitor), 사이클로스포린 (Cyclosporine), 니클로사마이드 (Niclosamide), 아데노신 (Adenosine), 디옥시콜릭 산 (Deoxycholic acid), 파클리탁셀 (Paclitaxel) 혹은 이들의 약학적으로 허용되는 염 (salt) 혹은 유도체 (derivatives) 일 수 있고, 이에 한정되지 아니한다. 상기 목적물질은 1종의 물질이거나, 2종 이상의 목적물질의 혼합체일 수 있다. 상기 본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물은 상기 목적물질이 분산매에 난용성 물질인 경우에 상업적으로 가치가 크며, 이러한 난용성 물질 중 약물의 예시는 "United States Pharmacopeia (USP) Solubility Criteria"에서 pi (practically insoluble), vss (very slightly soluble), ss (slightly soluble), sps (sparingly soluble) 등으로 분류되는 물질일 수 있다 (O.Wolk, et al, Drug Design, Development and Therapy, 8 (2014) pp 1563-1575). 상기 목적물질 중 약물의 예로서, 파클리탁셀 (Paclitaxel), 디옥시콜릭 산 (Deoxycholic acid), 사이클로스포린 (Cyclosporine), 미녹시딜 (Minoxidil), 피나스테라이드 (Finasteride), 라타노프로스트 (Latanoprost), 미코나졸 (Miconazole), 프레드니솔론 (Prednisolone), 플루오로메솔론 (Fluorometholone) 또는 프로스타글란딘류 (Prostaglandin analog) 등과 같이 물에 대하여 난용성 (insoluble or poorly-soluble)인 약물이나, 이러한 약물의 약학적으로 허용되는 염 (salt) 혹은 이러한 약물들의 유도체 (derivatives)를 포함할 수 있고, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 또한 상기 목적물질은 커큐민 (Curcumin) 같이 물에 대하여 난용성인 영양성분이나 미용효과를 가진 활성물질 일 수 있고, 분산 조성물의 용도나 목적에 따라 다양한 물질 일 수 있다.
“다표면체 (Medium with a plurality of surface)"는 다공성 물질 (porous materials) 혹은 비다공성 물질 (non-porous materials) 혹은 이들의 혼합물로 구성되며, 입자내 공극 (intraparticle pore)이나 입자간 공극 (interparticle pore) 혹은 이들의 혼합을 포함하는 매체이다. 즉, 상기 다표면체내의 공극은 입자내 공극이거나, 또는 입자간 공극일 수 있다. 다표면체가 예를 들어, 물질 내부에 기공을 포함하는 다공성 물질 (porous material)인 경우, 다표면체내의 공극은 다공성 물질 내에 포함된 입자내 공극 일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체가 비다공성 입자들이 뭉치거나 쌓여서 형성된 응집체 또는 집합체 (2차 입자, 분말 혹은 충진층 등)로서 형성된 경우, 다표면체내의 공극은 입자간 공극 일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체가 다공성 입자들과 비다공성 입자들이 혼합되어 뭉치거나 쌓여서 형성된 응집체 또는 집합체 (2차 입자, 분말 혹은 충진층 등)로서 형성된 경우, 다표면체내의 공극은 입자내 공극 혹은 입자간 공극일 수 있다. 즉, 다표면체는 다양한 형태의 다공성 물질 또는 임의의 다공성 혹은 비다공성 입자들로 구성된 응집체 또는 집합체 일 수 있다.
상기 다표면체 공극의 평균 크기는 약 1 nm 내지 약 1 ㎛ 일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체 공극의 평균 크기는 약 1 nm 내지 약 100 nm 일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체 공극의 평균 크기는 약 1 nm 내지 약 50 nm 일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체 공극의 평균 크기는 약 1 nm 내지 약 30 nm 일 수 있다. 상기 범위의 공극 크기를 가지는 다표면체를 사용함으로써, 소정의 목적하는 크기로 입자를 형성하도록 도움을 줄 수 있다. 상기 다표면체의 공극률은 약 5 내지 약 97 % (v/v)일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체의 공극률은 약 20 내지 약 60 % (v/v)일 수 있다. 예를 들어, 상기 다표면체가 에어로겔의 경우 공극률은 약 90 내지 약 97 % (v/v)일 수 있다.
예를 들면, 상기 다표면체는 실리카 겔 (Silica gel), 실리카 지어로 겔 (Silica xerogel), 메조포러스 실리카 (Mesoporous Silica), 흄드 실리카 (Fumed Silica), 메조포러스 알루미나 (Mesoporous Alumina), 메조포러스 금속 산화물 (Mesoporous metal oxides), 메조포러스 재료 (Mesoporous material), 숯 (Charcoal), 활성탄 (Activated Carbon), 에어로겔 (aerogel), 제올라이트 (Zeolite), 분자 시브 (Molecular Sieve), 금속-유기 골격체 (Metal-Organic Framework), 유기/무기 하이브리드 다공성 물질 등일 수 있고, 천연 물질, 합성 물질 혹은 생물학적 물질 (Biological material)일 수 있으며, 결정질 (crystalline) 혹은 비결정질 (amorphous)일 수 있고, 조성, 재질, 구조, 합성/제조방법 등에 한정되지 않는다. 상기 다표면체내 기공은 형상, 크기, 생성 방법, 배열구조 (규칙적 혹은 불규칙적) 등이 다양할 수 있다. 상기 다표면체는 임의의 크기와 형상을 가진 입자 형태, 복수의 입자들이 모인 2차 입자 (secondary particles)형태, 임의의 크기와 형상을 가진 입자로 이루어진 분말 (powder) 형태, 입자들이 쌓여서 형성된 충진층 (packed bed) 형태, 고체폼 (solid foam) 형태 혹은 막 (membrane) 또는 시트 (sheet) 형태일 수 있으며, 그 형태에 한정되지 아니한다. 또한, 상기 다표면체는 단독 물질뿐만 아니라 적어도 2종 이상의 물질을 포함할 수 있고, 또한, 이들의 혼합물일 수 있다.
즉, 상기 다표면체는 입자내 혹은 입자간 공극의 크기, 형상, 공극율, 또는 소정의 표면적, 표면의 물리화학적 특성 등이 본 발명의 방법과 조성물의 용도에 적합하면, 다표면체의 재질, 상 (phase), 결정질 혹은 비결정질 여부, 조성, 크기, 형상, 형태, 형성방식이나 집합방식, 공극의 배열구조, 또는 상기 다표면체 공극이 입자내 혹은 입자간 공극인지 여부, 상기 다표면체가 다공성 물질인지 비다공성 물질인지 여부 등에 제한이 없다.
“혼합액 제조용 용매"는 상기 목적물질을 의도하는 함량으로 용해시킬 수 있는 용매로서 목적물질을 목표하는 함량으로 용해시킬 수 있도록 포화용해도나 극성 (polarity) 등 용매 물성을 고려하여 선정될 수 있다. 상기 목적물질은 분산매 보다 상기 혼합액 제조용 용매에 더 고함량으로 용해될 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합액 제조용 용매에 대한 상기 목적물질의 용해도가 분산매에 대한 상기 목적물질의 용해도 보다 크다. 예를 들어, 상기 혼합액 제조용 용매는 물, 알코올 (메탄올, 에탄올 등), 아세톤, 아세트산, 아세토니트릴, 에틸아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이메틸 설폭사이드 (DMSO) 등의 유기용매, 폴리에틸렌글리콜 (PEG), 만니톨, 솔비톨 등의 당류 등을 포함할 수 있고, 이들의 2 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 상기 혼합액 제조용 용매는 분산매에 친화적이거나 비친화적일 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매는 상기 분산매에 섞이거나 (miscible), 섞이지 않거나 (immiscible), 불완전하게 섞일 (partially miscible) 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매는 친수성 물질, 소수성 물질 또는 양친성 물질일 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매는 극성, 비극성 또는 양친성일 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매는 휘발성 화합물일 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매를 최종적으로 제거하여 상기 분산 조성물 제조시 상기 혼합액 제조용 용매가 휘발성 화합물일 경우 그 제거가 용이한 이점이 있다. 상기 혼합액 제조용 용매는 분산매보다 비점이 낮은 화합물일 수 있다. 상기 혼합액 제조용 용매를 최종적으로 제거하여 상기 분산 조성물 제조시 상기 혼합액 제조용 용매가 분산매보다 비점이 낮은 화합물일 경우 분리 공법 (separation process) 중 하나인 증류 (distillation)로 제거가 용이한 이점이 있다.
“혼합액”은 상기 목적물질을 상기 혼합액 제조용 용매와 혼합하여 상기 목적물질이 상기 혼합액 제조용 용매에 용해된 (dissolved) 상태로 얻어진 용액 (solution) 이다. 예를 들어, 상기 혼합액은 상기 목적물질을 약 0.01% (w/v)내지 약 50% (w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 혼합액(A)은 상기 목적물질을 약 0.1% (w/v)내지 약 10% (w/v)의 함량으로 포함할 수 있다. 상기 혼합액 중 상기 목적물질의 함량은 상기 목적물질의 상기 혼합액 제조용 용매에 대한 용해도를 고려하여 결정될 수 있고, 그에 맞추어 상기 혼합액 제조용 용매의 종류를 선택할 수 있다.
“공정유체”는 상기 혼합액을 다표면체와 접촉시킬 때, 접촉 용이성, 생산성 증대 혹은 혼합액의 다표면체내 체류시간 조절 등의 목적으로, 다표면체 접촉시 혼합액과 함께 사용되는 유체이다. 상기 공정유체는 혼합액의 접촉 용이성, 생산성 혹은 체류시간 등을 조절하기 위하여 점도나 표면장력 등을 고려하여 선정되며, 혼합액과 다표면체가 접촉하는 과정에서 목적물질이 석출 (precipitation)되거나 고상화 (solidification)되지 않게 목적물질의 용해도나 혼합액 제조용 용매와의 친화성 (miscibility) 등을 적절히 고려하여 종류를 선정할 수 있다. 상기 공정유체는 상기 혼합액 제조용 용매와 동일하거나 상이하거나 혼합액 제조용 용매와 다른 유체와 혼합물 일 수 있다.
“분산매”는 분산 조성물의 구성요소 중 연속상 (continuous phase)에 해당하며 용도에 따라 다양한 물질이 사용될 수 있다. 예를 들어 약학적 조성물이라면 물, 식염수 (saline solution) 혹은 수용액 버퍼 (buffered aqueous solution)일 수 있다. 본 발명의 분산 조성물에서 목적물질의 함량은 분산매에서의 포화 용해도를 초과할 수 있다.
상기 분산매는 극성 (polar) 또는 친수성 (hydrophilic) 용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 극성 또는 친수성 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 글리세롤, 폴리올 등일 수 있다. 예를 들어, 상기 분산매를 물로 하고, 목적물질을 물에 대하여 난용성인 파클리탁셀, 디옥시콜릭 산, 사이클로스포린, 라타노프로스트, 미코나졸, 커큐민 등으로 할 수 있다. 상기 분산매는 비극성 (non-polar) 또는 소수성 (hydrophobic) 용매일 수 있다. 예를 들어, 상기 비극성 또는 소수성 용매는 탄화수소 (hydrocarbon), 실리콘 오일 (silicone oil), 에틸아세테이트, 아세톤, 테트라하이드로퓨란(THF) 등일 수 있다. 예를 들어, 상기 분산매를 헥산 (hexane)으로 하고, 목적물질을 헥산에 대하여 난용성인 당류 (saccharides) 또는 포도당 (glucose) 등으로 할 수 있다. 또한, 상기 분산매는 양친성 (amphiphilic) 용매일 수 있다. 또한, 상기 분산매는 극성 혹은 비극성 용매에 양친성 용매가 첨가될 수 있다. 상기 분산매는 그에 대한 상기 목적물질의 용해도, 물리화학적 물성 차이 및 상기 분산 조성물을 적용하는 용도 등을 다양하게 고려하여 그 종류나 조성이 선택될 수 있고 1종 또는 2종 이상의 혼합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 분산매는 유기용매일 수 있다.
“입자 (particle)"는 임의의 조성, 형상, 크기 또는 구조를 가지는, 복수의 분자들의 회합체 (association of multiple molecules)로 정의되며, 분산 조성물에서 불연속상 (discrete phase)인 분산상 (dispersed phase)에 해당한다. 본 발명에서 분산 조성물내 입자는 목적물질 외에 보조제, 첨가제 물질을 추가로 포함할 수 있다.
“분산 조성물 (dispersion composition)"은, 상기 목적물질을 포함하는 입자가 상기 분산매와 구별되는 불연속상 (discrete phase) 으로서 연속상인 분산매에 분산 (dispersion) 되어 있는 조성물이다. 상기 분산 조성물은 상기 목적물질을 포함하는 입자가 상기 분산매와 구분되는 상이한 상으로 입자와 분산매 사이에 계면 (interface 또는 interphase boundary)을 형성하며 상기 분산매에 분산 (dispersion)되어 있으므로, 목적물질이 용질 (solute)로서 용매 (solvent)에 용해된 상태 (dissolved)로 존재하는 단일상인 (single phase) 용액 (solution)과는 구별된 상태이다. 상기 분산 조성물은 점도, 삼투압, pH, 이온강도, 표면장력, 색깔, 맛, 향 등 목적하는 용도나 투여경로에 따라 요구되는 물성과 품질을 조절하기 위한 첨가제나 보조제를 추가적으로 포함할 수 있다.
“계면활성제 (surfactant)"는 분자내에 구조적으로 친수성 머리 (hydrophilic head)와 소수성 꼬리 (hydrophobic tail)를 함께 보유하고, 분산매내에서 표면장력 (surface tension)이나 계면장력 (interfacial tension)을 낮추는 표면활성 (surface active), 양친성 (amphiphilic) 물질로서, 분산 조성물에 분산매보다 소량 첨가되고 목적물질과 분산매의 계면 (interface)에 주로 분포하여 목적물질의 분산을 도와주거나, 분산 상태를 안정화시킬 수 있는 물질 혹은 이러한 기능을 하는 물질을 통칭한다. 계면활성제 (surfactant)는 용도나 산업에 따라, 유화제 (emulsifier) 혹은 세제 (detergent) 등으로도 지칭된다. 상기 계면활성제는 단량체 (monomer), 소중합체 (oligomer) 혹은 중합체 (polymer) 일 수 있고 다양한 분자량을 가질 수 있다. 또한 상기 계면활성제는 양이온 (cationic), 음이온 (anionic), 비이온 (nonionic) 혹은 양쪽성 이온 (zwitterionic) 일 수 있고 이온상태가 pH에 의하여 변화할 수 있다. 또한, 상기 계면활성제는 천연 물질, 합성 물질 혹은 생물학적 물질 (Biological material) 일 수 있으며, 복수의 물질이 혼합 (mixture) 되어 사용될 수 있고 이에 한정되지 아니한다.
“임계미셀농도 (CMC, Critical Micelle Concentration)"는 분산매에 첨가된 계면활성제가 자기조립 (self-assembly)하여 콜로이드 사이즈 (1 nm - 1 um)의 입자 (이하 미셀, micelle로 통칭)를 형성하는 농도를 의미한다. 목적물질의 분산매에 대한 용해도는 계면활성제가 임계미셀농도 미만인 경우, 목적물질의 포화 용해도 (saturated solubility, 특정 목적물질의 특정 분산매에 대한 포화 용해도는, 목적물질의 종류, 조성, 상 (phase) 및 함량, 분산매의 종류와 조성 그리고 온도 및 압력 등을 포함하는 조건에 따라 고유의 값으로 결정된다. 예를 들어, 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도는, 널리 알려진 데이터베이스인 "The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals"나 PubChem: Open Chemistry Database at the National Institutes of Health (NIH)등에 기재되어 있다)를 가지나, 분산매에 첨가된 계면활성제의 농도가 임계미셀농도를 초과하면 미셀의 양에 비례하여 증가하는 거동 (미셀가용화, solubilization by micelle 또는 micellar solubilization)을 보임이 잘 알려져 있다 (M.J. Rosen, J.T. Kunjappu, Surfactants and Interfacial Phenomena, Fourth edition, 2012, Wiley). 예를들어, 참고문헌 M. J. Rosen & J.T. Kunjappu, "Surfactants and Interfacial Phenomena", 4th Ed, Wiley (2012), pp141-143, p155에 다양한 계면활성제의 임계미셀농도의 값이 기재되어 있다.
“몰 가용화 용량 (Molar Solubilization Capacity, κ)"은 임계미셀농도 (CMC)를 초과하는 계면활성제 1몰당 상기 분산매에 가용화되는 목적물질의 몰수로서 아래 수학식 9로 정의되고 통상 1 미만의 값을 가진다. 하기 수학식 9에서, Sw는 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 고유의 값인 몰 포화 용해도이고, Stot은 분산 조성물에 함유된 목적물질의 총 몰 함량을, Csurf는 분산 조성물에 함유된 계면활성제의 총 몰 함량을 나타낸다 (Rangel-Yagui CO, Pessoa A Jr, Tavares LC., J Pharm Pharm Sci. 2005 8(2):147-65.). 목적물질의 함량 (y 축)을 계면활성제 함량 (x 축)에 따라 측정하여 그래프로 나타내면, 계면활성제가 없거나 함량이 CMC 이하의 경우 목적물질의 함량은 포화 용해도이거나 포화 용해도를 크게 벗어나지 못한다. 계면활성제가 CMC를 초과하기 시작하면, 목적물질의 함량이 계면활성제의 함량에 비례하여 선형적으로 증가하는 거동을 보인다 (미셀가용화, solubilization by micelle 또는 micellar solubilization). 몰 가용화 용량 (κ)은 상기 그래프에서 직선 구간의 기울기 (slope)에 해당하고, 계면활성제 단위 양으로 가용화 시킬 수 있는 목적물질의 양을 나타내는 지표로서, 몰 가용화 용량 (κ)이 높은 계면활성제는 가용화 효율이 높다는 것을 의미한다. 몰 가용화 용량 (κ)은 계면활성제, 목적물질 및 분산매에 따라 고유값을 가지는 물성에 해당한다.
[수학식 9]
“가용화제 (solubilizer)"는 목적물질 및 분산매와 상이한 (distinct) 물질로서, 목적물질이 분산매에 분산된 분산 조성물에 분산매보다 소량 첨가되어, 목적물질의 함량을 목적물질의 분산매내 포화용해도를 초과하는 함량으로 증대시키는 역할을 하는 물질을 통칭한다. 예를 들어, 사이클로덱스트린 (cyclodextrin), 리포좀 (liposome), 오일 (oil), 액상, 고상 혹은 나노 구조화된 리피드 (liquid, solid or nanostructured lipid), 금속/유기/무기 나노입자 (metallic, organic, inorganic nanoparticle), 다공성 매체 (porous medium), 수용성 고분자 (water-soluble polymer), 항체 (antibody) 등 일 수 있고, 이들의 2 이상의 조합을 포함할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 목적물질은 상기 가용화제와 다양한 물리화학적 기구 (mechanism)를 통하여 분산매에서의 포화용해도을 초과하는 함량으로 함유될 수 있다. 이러한 물리화학적 기구로는 착물화 (complexation), 포접 (inclusion), 캡슐화 (encapsulation), 결합 (conjugation), 흡착 (adsorption), 흡수 (absorption), 용해 (dissolution) 등이 있고 이에 한정되지 아니한다. 계면활성제는 표면활성능 (분산매의 표면/계면 장력을 감소시키는 물성)이 있고, 분산매내에서 임계미셀농도라는 특성치 농도를 보이며, 분산매내에서 농도가 임계미셀농도를 초과하면 자기조립하여 미셀을 형성하고, 미셀이 형성됨에 따라 물리화학적 물성 (삼투압, 탁도, 확산계수, 표면장력, 전기전도도 등)이 미셀형성 이전과 상이해지며, 목적물질이 형성된 미셀에 선택적으로 분포하는 등 기구 (mechanism)나 물성이 다른 가용화제와 뚜렷이 구분되어 본 발명에서는 가용화제와 구분하여 별도의 물질로 취급되며 가용화제와 구분하여 지칭된다.
본 명세서에서 별도의 기재가 없는 한 용어 (terminology)는, International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC)의 정의 및 권고에 따른다.
이하, 본 발명의 구현예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물은 미셀가용화 기술로 가용화 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle)을 초과하여 목적물질을 분산매에 안정적으로 분산시켜 함유하는 분산 조성물을 제공한다. 기존 미셀가용화 기술로는 목적물질을 가용화 (solubilization) 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle) 보다 높은 함량으로 목적물질을 분산매에 안정적으로 분산시킬 수 없었다.
본 발명의 일 구현예에서, 혼합액 제조용 용매 및 공정유체를 제거하여 얻은 분리된 고상의 목적물질 결과물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 분리된 고상의 목적물질 결과물을 별도로 준비된 분산매, 계면활성제 및 필요한 첨가제 등과 혼합하여 상기 분리된 고상의 목적물질이 분산매에 분산된 분산 조성물이고, 상기 분산 조성물은 미셀가용화 기술로 가용화 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle)을 초과하여 목적물질을 분산매에 안정적으로 분산시켜 함유하는 분산 조성물이다.
본 발명의 일 구현예는 계면활성제의 함량을 기존 미셀가용화 기술에서 필요한 양보다 낮추면서도 높은 목적물질 함량을 가지는 (즉, 가용화 효율을 높인) 분산 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 구현예는 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 함량을 초과하여 목적물질을 함유하는 분산 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 계면활성제의 함량을 기존 미셀가용화 기술에서 필요한 양보다 낮추어, 생체이용율 혹은 치료 효능을 향상시킨 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 약물에만 국한되지 아니하고, 용해도를 높이거나, 생체내 생체이용율을 높이는 분야에 동일하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 화장품 분야에서 미용 효과가 우수한 물질 중 다수가 용해도가 불량하여 최종 제형에 다양한 첨가제가 부가되고 있다. 이렇게 만들어진 미용제품은 그 제형이 불투명하여 심미감이 좋지 않고, 피부에 닿는 촉감이 우수하지 않다. 또한 과다하게 부가된 첨가제가 모공을 밀폐하여 유효 물질의 용이한 흡수를 방해한다. 이와 같이, 본 발명은 특정 목적물질이나, 특정 분산매 혹은 특정 효능/기능에 한정되지 아니한다.
분산 조성물이 1종의 계면활성제를 임계 미셀농도를 초과하여 포함하는 경우, 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 목적물질의 최대 함량은 다음 수학식 1과 2를 통하여 얻어진 Smicelle 값으로 결정된다.
<수학식 1>
S
micelle
= S
w
+ S
surf
상기 수학식 1에서, S w 는 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 농도이고, S surf 는 하기 수학식 2에 의해 계산된다.
<수학식 2>
S
surf
= k(C
surf
- CMC)
상기 수학식 2에서, k는 사용된 계면활성제와 목적물질에 대하여 상기 분산매에서 측정되어 알려진 몰 가용화 용량 (κ), C surf 는 상기 조성물에 첨가된 계면활성제성분의 몰 농도이고, CMC는 상기 분산매에서 특정되어 알려진 계면활성제의 임계 미셀 몰 농도이다. S surf 는 따라서 목적물질, 계면활성제 및 분산매에 대하여 측정되어 알려진 물성들 (κ, CMC)을 활용하여 계산될 수 있다.
S-파라미터는 본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물에 함유된 목적물질의 총 함량 (Stot)을, 기존 미셀가용화 기술로 가용화 시킬 수 있는 목적물질의 최대함량 (Smicelle)으로 나눈 값으로 하기 수학식 3에 의해 계산된다.
<수학식 3>
S-파라미터 = S
tot
/ S
micelle
본 발명으로 구현된 분산 조성물이 1종의 계면활성제를 임계 미셀농도를 초과하여 포함하는 경우, 분산 조성물에서 안정적으로 함유될 수 있는 목적물질의 함량 (Stot)은 상기 Smicelle (수학식 1과 2) 값을 초과한다. 즉, 본 발명으로 구현된 1종의 계면활성제를 함유하는 분산 조성물의 S-파라미터는 1을 초과한다. 일례로 본 발명으로 구현된 분산 조성물에서 S-파라미터 값은 1.05이상, 1.06이상, 1.1이상, 1.2이상, 1.5이상, 2이상, 3이상 일 수 있다.
후술되는 방법에 의해 제조될 수 있는 본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물에서, 상기 S-파라미터는 1을 초과하는 값으로 구현된다. 또한, 후술되는 본 발명의 일 구현예에 따른 고상의 목적물질 (예를 들어, 분말 일 수 있음)을 이용하여 제조되는 분산 조성물에서, 상기 S-파라미터는 1을 초과하는 값으로 구현된다.
Smicelle 은 목적물질 및 계면활성제와 분산매에 대하여 실험적으로 측정된 물성들을 활용하여 계산된 값이므로, 기존 미셀 가용화기술로 구현된 분산 조성물에서 목적물질의 함량은 Smicelle 을 초과할 수 없고 따라서 기존 미셀 가용화기술로 구현된 분산 조성물의 S-파라미터는 1 이하이다. 그러나, 전술한 바와 같이, 상기 본 발명으로 구현된 분산 조성물은 S-파라미터가 1을 초과하므로, 본 발명은 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 한계를 넘어서 더 높은 함량의 목적물질을 함유한 분산 조성물을 구현할 수 있다. 이를 계면활성제 측면에서 표현하면, 본 발명은 기존 미셀가용화 기술로 특정 목적물질 함량을 가용화 시키는데 필요한 계면활성제 보다 적은 양의 계면활성제를 사용해도, 상기 특정 목적물질 함량을 함유하는 분산 조성물을 구현할 수 있다는 의미이다.
전술한 바와 같이, 기존 미셀가용화 기술로는 계면활성제가 목적물질을 가용화 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle) 보다 높은 함량으로 분산매에 목적물질을 안정적으로 분산시킬 수 없으므로, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물에 대한 상기 S-파라미터가 1을 초과할 수 없음은 개념 정의상 당연하다.
그러나, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물에 대하여 상기 S-파라미터를 실험적으로 측정하는 경우, 측정 오차에 의해 상기 S-파라미터가 1을 초과하는 값으로 측정/계산될 수 있다. 본 발명은 실험적 오차 또는 측정 오차에 의해 S-파라미터가 1을 초과하는 값으로 얻어지는, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물의 경우를 포함하도록 의도하지 않는다.
한편, 상기 임계 미셀농도 이상의 계면활성제 성분이 2종 이상 존재하는 경우, 이들의 각 종류별로 하기 수학식 4에 의해 얻은 S surf(i) 를 계산하여, 하기 수학식 5에 의해 이들의 합으로서 S surf 값을 얻는다.
<수학식 4>
S
surf(i)
= k
surf(i)
(C
surf(i)
- CMC
surf(i)
)
상기 수학식 4에서, k surf(i) 는 임의의 1종의 계면활성제와 목적물질에 대하여 상기 분산매에서 측정되어 알려진 몰 가용화 용량 (κ)이고, C surf(i) 는 상기 임계 미셀농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 농도이고, CMC surf(i) 는 상기 임계 미셀농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 상기 분산매에서 측정되어 알려진 임계 미셀농도이다.
<수학식 5>
상기 수학식 5에서, m은 상기 임계 미셀농도 이상의 계면활성제 성분의 종류의 총 개수이다. 상기 수학식 5는 사용된 계면활성제들의 가용화 용량간 합의 법칙 (additivity rule, 즉, 복수의 계면활성제로 가용화 되는 목적물질의 함량은 각각의 계면활성제로 가용화되는 양의 단순 합과 같다)을 따르는 경우라면, 복수의 계면활성제들이 분산매에서 각각 순수 (pure) 미셀을 형성하건 혼합 (mixed) 미셀을 형성하건 무관하게 유효하게 적용된다.
본 발명의 실시예에서 목적물질로 사용된 사이클로스포린 A에 대하여 PEG (polyoxyethylene glycol) 기반 비이온성 (non-ionic) 계면활성제들 간에는 상기 합의 법칙이 유효하게 적용됨이 알려져 있다 (Feng et al, J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 107(8), 2018, 2079-2090). PEG (polyoxyethylene glycol) 기반 비이온성 (non-ionic) 계면활성제의 예로는 폴리소르베이트 (Polysorbates. 예를 들어, Tween 20, 40, 60, 80, 등), 폴리에톡실화된 캐스터 (castor) 오일 (예를 들어, Polyoxyl 35 castor oil인 Kolliphor EL 혹은 Cremophor EL, Marlowet 40, Emulgin RO 40 등), 폴리에톡실화된 수소화 (hydrogenated) 캐스터 (castor) 오일 (예를 들어, Cremophor RH40 등), 폴리에톡실화된 지방 알코올 (fatty alcohol. 예를 들어, Brij 30, Brij 35 등), 폴리에톡실화된 지방산 (fatty acid. 예를 들어 Myrj 52, Myrj 59, 등), 폴리에톡실화된 수산화지방산 (hydroxy fatty acid. 예를 들어, Kolliphor HS 15, Solutol HS 15 등), 비타민 E TPGS (Vitamin E TPGS, Vitamin E Tocopheryl Polyethylene Glycol Succinate), 폴록사머 (Poloxamer. 예를 들어, Poloxamer 407, Lutrol F127, Poloxamer 188, Lutrol F68 등) 등이 있고 이에 한정되지 아니한다. 또한, 상기 PEG (polyoxyethylene glycol) 기반 비이온성 계면활성제들 간 합의 법칙은, 본 발명 실시예에 사용된 사이클로스포린 A 뿐만 아니라, 프로제스테론 (progesterone), 리토나비르(ritonavir), 부틸파라벤(butylparaben) 등 상이한 화학구조와 물리화학적 물성을 가진 다양한 약리학적 활성물질들에 대하여도 유효함이 알려져 있다 (Feng et al, J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 107(8), 2018, 2079-2090). 즉, 미셀가용화 기술로 가용화 시킬 수 있는 목적물질의 최대량 (Smicelle)은 사용된 계면활성제들, 목적물질 및 분산매에 대하여 실험적으로 측정되어 알려진 물성들 (κ, CMC, 등)을 활용하여 계산될 수 있고 미셀가용화 기술로 목적물질을 가용화시킨 기존 조성물이 함유할 수 있는 목적물질의 함량은 상기 Smicelle 를 초과할 수 없다.
미셀가용화 기술로 구현된 기존 분산 조성물이 2종 이상의 계면활성제를 임계 미셀농도를 초과하여 포함하는 경우, 상기 2종 이상의 계면활성제로 가용화 시킬 수 있는 목적물질의 최대함량은 상기 수학식 1과 4, 5를 통하여 얻어진 Smicelle 값으로 결정된다.
본 발명으로 구현된 분산 조성물이 2종 이상의 계면활성제를 임계 미셀농도를 초과하여 포함하는 경우, 분산 조성물에서 안정적으로 함유할 수 있는 목적물질의 함량은 상기 Smicelle (수학식 1과 4, 5)값을 초과한다. 즉, 본 발명으로 구현된 2종 이상의 계면활성제를 함유하는 분산 조성물의 S-파라미터는 1을 초과한다. 일례로 본 발명으로 구현된 분산 조성물에서 S-파라미터 값은 1.05이상, 1.06이상, 1.1이상, 1.2이상, 1.5이상, 2이상, 3이상 일 수 있다.
Smicelle 은 목적물질 및 계면활성제와 분산매에 대하여 실험적으로 측정된 물성들을 활용하여 계산된 값이므로, 기존 미셀가용화 기술로 구현된 분산 조성물에서 목적물질의 함량은 Smicelle 을 초과할 수 없고 따라서 기존 미셀가용화 기술로 구현된 분산 조성물의 S-파라미터는 1 이하이다. 그러나, 본 발명으로 구현된 분산 조성물은 S-파라미터가 1을 초과하므로, 본 발명은 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 한계를 넘어서 더 높은 함량의 목적물질을 함유한 분산 조성물을 구현할 수 있다. 즉, 본 발명 분산 조성물이 2종 이상의 계면활성제를 포함하는 경우, 사용된 계면활성제의 종류나 총수 혹은 목적물질의 종류가 무엇이던, 본 발명으로 구현된 분산 조성물은 S-파라미터가 1을 초과할 수 있다. 이를 계면활성제 측면에서 표현하면, 본 발명은 기존 미셀가용화 기술로 특정 목적물질 함량을 가용화 시키는데 필요한 계면활성제 보다 적은 양의 계면활성제를 사용하여도 상기 특정 목적물질 함량을 함유하는 분산 조성물을 구현할 수 있다는 의미이다.
전술한 바와 같이, 기존 미셀가용화 기술로는 계면활성제가 목적물질을 가용화 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle) 보다 높은 함량으로 분산매에 목적물질을 안정적으로 분산시킬 수 없으므로, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물에 대한 상기 S-파라미터가 1을 초과할 수 없음은 개념 정의상 당연하다.
그러나, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물에 대하여 상기 S-파라미터를 실험적으로 측정하는 경우, 측정 오차에 의해 상기 S-파라미터가 1을 초과하는 값으로 측정/계산될 수 있다. 본 발명은 실험적 오차 또는 측정 오차에 의해 S-파라미터가 1을 초과하는 값으로 얻어지는, 기존 미셀가용화 기술에 의해 계면활성제를 포함하여 조제된 분산 조성물의 경우를 포함하도록 의도하지 않는다.
전술한 대로, 본 발명은 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 한계를 넘어서 더 높은 함량의 목적물질을 함유한 분산 조성물을 구현할 수 있다. 이는 후술할 본 발명의 공정에서 혼합액과 다표면체를 접촉시키면서 유도/촉진/야기하는 후술하는 물리화학적 상호작용으로 인하여, 혼합액내 목적물질 분자들의 분자 군집화나 배열이나 형태체 형성이 특정 방향/형태로 유도/촉진/야기되어 이후 형성되는 고상의 목적물질의 표면특성이 변화하는 것에 기인하는 것으로 추정된다. 변화된 목적물질의 표면특성과 첨가된 계면활성제간의 상호작용이 기존에 비하여 변화하여, 기존과 크기나 물성이 변화된 미셀이 형성되거나, 목적물질의 미셀-분산매간 분배계수 (partition coefficient)가 기존 공지기술과 상이해지거나, 미셀가용화 기구 (mechanism)와는 상이한 새로운 기구가 작동하는 등 복수의 이론과 설명이 가능하다. 전술한 이론과 설명은 과학적 근거와 논리적 유효성을 가지고 있으나, 본 발명 결과물의 구현이 전술한 이론이나 설명으로만 가능하다고 한정되는 것은 아니다. 규명되지 않는 다른 메커니즘이 작동하거나, 전술한 이론이나 설명에 추가하여 제3의 기구가 복합적으로 작동할 수 있다. 구체적인 분자단위 기구가 무엇이던, 본 발명으로 기존 미셀가용화 기술로 가용화시킬 수 있는 한계를 넘어서 더 높은 함량의 목적물질을 함유한 분산 조성물을 구현할 수 있고, 이는 전술한 S-파라미터 분석을 통하여 기존 분산조성물과 계수적인 대비를 통하여 확인할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 분산매; 및 목적물질을 포함하는 입자를 포함하는 분산 조성물을 제공하고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 1종을 포함하고,
상기 분산 조성물은 가용화제를 포함하지 않고,
상기 분산 조성물이 계면활성제 1종을 포함하는 경우, 수학식 1 및 수학식 2에 의해 계산되는 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족하고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 2종을 포함하는 경우, 계면활성제의 각 종류별로 하기 수학식 4에 의해 얻은 Ssurf(i)를 계산하여, 하기 수학식 5에 의해 이들의 합으로서 Ssurf 값을 얻고, 이렇게 계산된 Ssurf 값을 상기 수학식 1 에 적용하여 얻은 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족한다.
<수학식 1>
S
micelle
= S
w
+ S
surf
상기 수학식 1에서, Sw는 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 농도이고, Ssurf는 하기 수학식 2에 의해 계산된다.
<수학식 2>
S
surf
= k(C
surf
- CMC)
상기 수학식 2에서, k는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 1종의 계면활성제의 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf는 상기 조성물에서 계면활성제성분의 몰 농도이고, CMC는 상기 조성물에서 계면활성제의 임계 미셀 몰 농도이다.
<수학식 3>
S-파라미터 = S
tot
/ S
micelle
상기 수학식 3에서, Stot은 분산 조성물에 함유된 상기 목적물질의 총 몰 함량이다.
<수학식 4>
S
surf(i)
= k
surf(i)
(C
surf(i)
- CMC
surf(i)
)
상기 수학식 4에서, ksurf(i)는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종에 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 농도이고, CMCsurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 상기 분산매에서의 임계 미셀 농도이다.
<수학식 5>
상기 수학식 5에서, m은 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 종류의 총 개수이다.
상기 분산 조성물이 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 2종 이상 포함하는 경우, 총 분산시킬 수 있는 상기 목적물질의 함량은 각 계면활성제의 종류별 분산시킬 수 있는 상기 목적물질의 함량의 합산에 따르도록 상기 계면활성제의 종류가 선택될 수 있다.
상기 분산 조성물은 상기 목적물질을 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 함량을 초과하는 함량으로 포함할 수 있다.
본 발명 분산 조성물의 분산상인 입자는 1종 이상의 목적물질을 포함할 수 있다. 상기 입자가 복수 종류의 목적물질을 포함하는 경우, "상기 목적물질의 함량은 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 함량을 초과"하는 의미는 상기 복수 종류의 물질 중 적어도 하나의 물질이 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 함량을 초과하는 함량으로 포함됨을 의미한다. 또한, 상기 입자는 상기 목적물질 이외에도 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 입자는 결정질 (crystalline) 이거나, 비결정질 (amorphous) 이거나, 이들이 혼재될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 목적물질은 약물이고, 상기 입자는 비결정질 (amorphous) 혹은 결정질 (crystalline)이다. 상기 입자는 일성분 (single component) 혹은 다성분 (multicomponent) 일 수 있다. 상기 입자는 단일상 (single phase) 혹은 다중상 (multiphase) 일 수 있다.
본 발명으로 구현된 분산 조성물내 목적물질을 포함하는 입자의 수평균 직경이 약 100 nm 이하 크기를 갖는다.
일 구현예에서, 상기 수평균 직경이 약 80 nm 이하일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 수평균 직경이 약 50 nm 이하일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 수평균 직경이 약 1 nm 내지 약 20 nm 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 수평균 직경이 약 1 nm 내지 약 10 nm 일 수 있다.
일 구현예에서, 상기 수평균 직경이 약 1 nm 내지 약 5 nm 일 수 있다.
상기 분산 조성물은 투명하다. 만약 입자 크기가 작고, 뭉치거나 가라앉지 않은 상태이면, 그 분산 조성물의 투과도는 높은 상태로 유지된다. 상기 입자가 나노미터 단위 크기로 형성되어서 상기 분산 조성물이 투명하게 형성되고, 투과도가 높다. 투과도는 특정 파장에 대한 투과도나 탁도로 측정할 수 있고, 육안검사로도 투명함을 확인할 수 있다.
상기 분산 조성물은 분산 안정성이 우수하다. 상기 분산 조성물은 상기 목적물질이 상기 분산매에 대한 포화 용해도를 초과하는 함량으로 포함하면서도 안정적으로 분산되어 있다. 예를 들어, 상기 분산 조성물은 육안검사로 시간의 경과에 따라 투명도가 유지되거나 침전이 발생하지 않음을 관찰하여 안정성을 확인할 수 있다. 또 다른 예로, 광학측정으로 얻어진 투과도 (transmittance)나 탁도 (turbidity) 등과 같이 입자 크기에 민감한 물성 혹은 동적광산란 (DLS, Dynamic Light Scattering)으로 측정된 입자크기 (Z-avg or mean particle diameter) 등을 시간에 경과에 따라 측정하여 그 변화율을 통하여 분산 안정성을 확인할 수 있다.
또한 분산 안정성은 시간이 경과함에 따른 목적물질의 함량 변화로도 측정할 수 있다. 입자가 뭉치거나 하는 이유로 가라앉게 되면 필터링 이후 측정되는 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC, High Performance Liquid Chromatography) 함량이 시간의 경과에 따라 줄어들게 된다. 따라서, 필터링 후 측정되는 고성능 액체크로마토그래피 함량이 시간의 경과에 따라 조성물 생성 직후 값으로 유지되는 지 조사하여 분산 안정성을 확인할 수 있다.
예를 들어, 상기 분산 조성물은 상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가지는 분산 상태를 약 24 시간 이상 안정적으로 유지할 수 있다.
다른 예를 들어, 상기 분산 조성물은 상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가지는 분산 상태를 약 1 주일 이상 안정적으로 유지할 수 있다.
다른 예를 들어, 상기 분산 조성물은 상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가지는 분산 상태를 약 1 개월 이상 안정적으로 유지할 수 있다.
다른 예를 들어, 상기 분산 조성물은 상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가지는 분산 상태를 약 3 개월 이상 안정적으로 유지할 수 있다.
다른 예를 들어, 상기 분산 조성물은 상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가지는 분산 상태를 약 12 개월 이상 안정적으로 유지할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 분산 조성물로부터 상기 분산매를 제거하여 얻어진 고상의 물질을 제공한다.
상기 고상의 물질을 상기 목적물질로서 적용하여 전술한 분산 조성물이 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 목적물질로서 적용될 수 있는 고상의 물질을 제공한다. 즉, 상기 고상의 물질을 상기 목적물질로서 적용하여 상기 분산 조성물이 얻어진다.
상기 고상의 물질은 미셀가용화 기술로 가용화 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle)을 초과하여 분산매에 안정적으로 분산될 수 있다. 그 결과로 얻어진 분산 조성물은 전술한 바와 같이 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족하고, 자세한 설명은 전술한 분산 조성물에 대한 설명과 같다. 이는 본 발명의 공정에서 혼합액과 다표면체를 접촉시키면서 유도/촉진/야기하는 후술하는 물리화학적 상호작용으로 인하여, 혼합액내 목적물질 분자들의 분자 군집화나 배열이나 형태체 형성이 특정 방향/형태로 유도/촉진/야기되어 이후 형성되는 고상의 목적물질의 표면특성이 변화하는 것 때문으로 추정된다.
상기 고상의 물질은 분말일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물은 계면활성제 함량이 기존 공지 기술의 함량보다 낮으며, 목적물질의 용해도 뿐만 아니라 투과도도 개선하여 결과적으로 생체이용율이 향상되어 치료 효능이 우수하다. 또한 계면활성제의 함량을 기존 공지 기술보다 낮춤으로써, 상기 계면활성제가 야기하는 환경공해나 체내 독성/부작용 등과 같은 문제점을 저감시키거나 방지하는 효과도 있다. 예를 들어, 약학적 조성물에 계면활성제로 주로 사용되는 Polyoxyl 35 castor oil (Kolliphor EL 혹은 Cremophor EL)는 독성이 매우 강하다. 또한 사이클로스포린 A의 분산액을 제조할 때도, 계면활성제인 폴리소르베이트 80 (Polysorbate 80 혹은 Tween 80)이 사용되는데, 이때 안(眼) 자극이 심한 단점이 있다. 본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물은 이러한 계면활성제의 함량이 낮으면서도 안정적인 분산 상태를 유지하기 때문에 독성을 갖는 계면활성제의 부작용을 저감시키거나 회피할 수 있다. 다른 예를 들어, 본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물을 이용하여 제조된 미용 제품은, 계면활성제와 같은 첨가제의 함량을 최소화한 조성물로서 발림성과 침투성 등을 향상하여 미용 효과를 향상시킬 수 있다.
상기 분산 조성물 또는 고상의 물질 (또는 고상의 목적물질)은 이하 설명되는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 제조 방법은: 목적물질과 혼합액 제조용 용매를 혼합하여 혼합액을 준비하는 단계; 다표면체를 준비하는 단계; 혼합액과 다표면체를 접촉시키는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 목적물질을 포함하는 혼합액을 다표면체와 접촉시키는 단계에서, 다표면체의 입자내 공극 (intraparticle pore)이나 입자간 공극 (interparticle pore) 혹은 공극 내/외부의 표면과 혼합액간 전단 (shear), 공간적 제약 (confinement effect), 표면효과 (surface effects) 같은 물리화학적 (physico-chemical) 상호작용 (interaction)을 유도/촉진/야기할 수 있다.
혼합액은 다표면체의 나노미터 혹은 마이크로미터 크기의 입자내 혹은 입자간 공극 사이를 통과하면서 높은 전단율 (shear rate)을 받게 되는데, 이러한 높은 전단율 조건하에서 혼합액내 목적물질 분자들의 특정 형태의 분자 군집화 (clustering)나 배열 (arrangement/alignment) 혹은 형태체 형성 (conformation) 등이 유도/촉진/야기될 수 있다.
혼합액이 다표면체와 접촉하는 과정에서 다표면체에 함유된 수십 나노미터 이하의 공극 (입자내 혹은 입자간)내에서 목적물질 분자가 공간적으로 제약을 받게 되면 (confinement effect), 혼합액내 목적물질 분자들의 특정 형태의 분자 군집화 (clustering)나 배열 (arrangement/alignment) 혹은 형태체 형성 (conformation) 등이 유도/촉진/야기될 수 있다.
혼합액이 다표면체의 공극 내/외부의 표면과 접촉할 때, 다표면체의 표면특성에 따라 (예를 들어 극성, 친수성 혹은 표면 작용기 종류 등), 혼합액내 목적물질 분자들의 특정 형태의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성 등이 유도/촉진/야기될 수 있다.
혼합액이 다표면체와 접촉하면서 다표면체내에 체류하는 시간 (체류시간)에 따라, 혼합액이 다표면체와의 상기 물리화학적 상호작용을 하는 시간이 변화하게 되어, 혼합액내 목적물질 분자들의 특정 형태의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성 등이 용이하게 유도/촉진/야기될 수 있다.
본 발명의 공정에서 혼합액과 다표면체를 접촉시키면서 유도/촉진/야기하는 상기 물리화학적 상호작용으로 인하여, 혼합액내 목적물질 분자들의 분자 군집화나 배열이나 형태체 형성이 특정 방향/형태로 유도/촉진/야기되어 이후 형성되는 고상의 목적물질 혹은 목적물질을 포함하는 입자의 표면특성이 분산매와 좀 더 친화적으로 변화하는 것으로 추정된다. 예를 들어, 물에 난용성인 목적물질을 물에 분산시키고자 할 때, 본 발명의 공정을 거치면, 혼합액내 목적물질들의 특정 형태의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성이 유도/촉진/야기되어, 이후 형성되는 목적물질 입자의 표면특성 (surface characteristics)이 분산매인 물에 좀 더 친화적으로 변화하여, 물에 대한 분산성이 향상되고, 이에 따라 가용화에 필요한 계면활성제의 양이 감소하는 결과를 가져오는 것으로 추정된다.
혼합액과 다표면체를 접촉시키는 단계는 상기한 다양한 물리화학적 상호작용을 유도/촉진/야기하는 과정으로서, 혼합액을 연속적으로 다표면체에 통과시킨 (flow through) 후 수집하거나 혹은 통과된 혼합액을 분산매와 접촉 혹은 혼합시키는 단계를 포함한다. 이 단계에서 필요시 공정유체를 혼합액과 함께 순차적 혹은 병렬적으로 다표면체에 흘려보낼 수 있다. 또 다른 일 구현예에서, 혼합액을 다표면체내 공극으로 함침 (impregnate) 시킨 후, 액상의 혼합액을 함유한 다표면체를 분산매와 접촉시켜 (단순 혼합 등 여러가지 방식일 수 있음) 혼합액을 분산매로 내보내는 (release) 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 다공성 혹은 비다공성 물질로 이루어진 충진층 혹은 막이나 시트 형태의 다표면체에 혼합액과 공정유체를 순차적 혹은 병렬적으로 함께 통과시켜 직접 수집하여 관통액 (flowthrough)을 얻는다. 상기 관통액에서 혼합액 제조용 용매와 공정유체를 동결건조 혹은 상압/감압/진공 건조나 증류 등으로 모두 제거하고 고상의 목적물질 (또는 전술한 상기 고상의 물질)을 얻는다. 상기 분리된 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)은 분말 일 수 있다. 이렇게 얻어진 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)과 분산매 (예를 들어 물일 수 있음) 및 1종 이상의 계면활성제와 최종 조성물의 목적과 용도에 따라 첨가제 (삼투압조절제, 점증제, pH buffer 등) 등을 혼합하여 목적하는 분산 조성물을 얻을 수 있다. 특히 목적물질은 상기 분산매에 난용성이고 목적물질이 상기 분산매에 과포화 되어 분산된 상태 일 수 있다. 상기 예에서, 상기 혼합액이 다표면체를 통과 (flow through) 하도록 흘려보낼 때, 필요에 따라 상기 과정 중 압력 (투입구와 배출구 간 압력 차이)이나 온도를 조절하여 체류시간을 조절하거나 물리화학적 상화작용의 정도/세기를 조절할 수 있다.
본 발명에 따른 공정에서 혼합액을 다표면체를 통과시켜서 접촉시키는 경우, 목적물질 중 다표면체내에 잔류 (retained)되는 양이 매우 적으며 따라서 대부분 (95% 이상)의 목적물질이 다표면체를 빠져나오게 된다. 본 발명에 따른 공정은 혼합액을 다표면체와 접촉시키면서 목적물질 분자들에게 상기 물리화학적 상호작용을 가하는 것이 목적이고, 다표면체내에서 (공극내 일 수 있음) 목적물질의 고상화 (solidification, crystallization or amorphization)나 석출 (precipitation) 등과 같은 열역학적 상전이 (phase transition)를 유도/촉진/야기하는 것이 목적이 아니다. 목적물질이 다표면체내에서 고상화나 석출 등과 같은 상전이 되어 잔류하게 되면, 본 발명의 결과물 (고상의 목적물질 (또는 고상의 물질) 혹은 분산 조성물)이나 본 발명에 따른 효과/효능을 구현하기 어렵다. 따라서, 본 발명에 따른 공정 시, 다표면체내 목적물질이 잔류되지 않도록 공정 조건 (예를 들어 체류시간이나 유속 등)을 조절/제어하는 것이 중요하다.
본 발명에 따른 공정에서 혼합액을 다표면체를 통과시켜서 접촉시키는 경우, 혼합액과 다표면체가 접촉하는 총 시간에 해당하는 체류시간 (tret)은 아래 수학식 7로 계산된다. 하기 수학식 7에서 q는 달시 유속 (Darcy flux)으로서 다표면체 단위 단면적을 단위시간당 통과하는 유체 부피이고, L은 유체가 다표면체를 통과하는 방향의 다표면체 디멘젼 (dimension)이다 (다표면체가 충진층이라면 충진층 높이에 해당).
<수학식 7>
t
ret
= L/q
본 발명에 따른 공정 시, 목적물질 분자들의 특정 형태의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성 등이 유도/촉진/야기되기 위하여는, 질서화 (ordering)를 야기하는 이류율 (advection rate)이 무질서화 (randomization)을 야기하는 확산율 (diffusion rate) 보다 우세해야 (dominant)한다, 이를 체류시간 관점으로 표현하면, 체류시간이 너무 길면, 확산이 일어날 시간이 충분하여 특정형태의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성이 어려워지므로, 체류시간이 너무 크면 바람직하지 않다. 반면, 유속이 너무 커서, 체류시간이 너무 작으면, 난류 (turbulent flow)가 발생하여, 이 역시 목적물질의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성에 지장을 초래한다. 따라서, 다표면체에 혼합액을 통과시켜 본 발명을 구현하는 경우, 체류시간에 적정 구간 (range)이 존재하고, 본 발명을 구현하기 위해서 체류시간은 약 30 sec 초과, 약 390 sec 미만으로 조정하는 것이 적정하다. 한편, 수학식 7에 의하면 체류시간은 충진층 높이 (L)에 비례하므로, 충진층의 높이 (L), 더 정확히는 충진층의 높이와 충진층 지름의 비 (높이/지름)인 종횡비 (Aspect ratio)를 약 0.01초과, 약 1 미만으로 설정하는 것이 상기 적정 체류시간을 얻는데 도움이 된다.
상기 관통액에서 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 모두 제거하여 얻어진 상기 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)의 표면특성은 혼합액이 다표면체를 통과하면서 발생하는 상기 물리화학적 상호작용으로 인하여 변화된 목적물질 분자들의 분자 군집화나 배열 혹은 형태체 형성으로 인하여 분산매와 좀 더 친화적으로 변화하는 것으로 추정된다. 이에 따라, 본 발명의 일 구현예에 따른 상기 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)이 계면활성제를 함유한 분산매에서 기존 미셀가용화 기술로 가용화 (solubilization) 시킬 수 있는 최대량 (Smicelle) 보다 높은 함량으로 안정적으로 분산될 수 있다. 상기 목적물질을 분산매와 1종 이상의 계면활성제 및 필요한 첨가제 등과 혼합하여 분산 조성물을 생성시, 상기 목적물질을 포함하는 입자의 표면특성이 분산매와 좀 더 친화적으로 바뀌어, 분산매에 대한 분산성이 향상되고, 이에 따라 가용화에 필요한 계면활성제의 양이 감소하는 결과를 가져오는 것으로 추정된다. 또한, 상기 분산 조성물에서 분산매를 제거하여 얻어진 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)은 다시 분산매에 분산시켜도 이러한 입자의 표면특성을 유지하기 때문에 마찬가지로 분산매에 대한 분산성이 향상되고, 이에 따라 가용화에 필요한 계면활성제의 양이 감소하는 결과를 가져오는 것으로 추정된다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기와 같이 혼합액과 다표면체를 접촉시키는 단계를 단위공정 (unit operation)으로 지칭한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 단위공정을 1회 수행하여 상기 목적물질 (또는 상기 물질)을 포함하는 입자가 분산된 분산 조성물을 만들 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 단위공정을 동일한 공정조건으로 수회 반복하여 상기 목적물질 (또는 상기 물질)을 포함하는 입자가 분산된 분산 조성물을 만들 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 매 단위공정마다 공정조건을 변화/조정하면서 단위 공정을 수회 수행하여 상기 목적물질 (또는 상기 물질)을 포함하는 입자가 분산된 분산 조성물을 얻을 수 있다. 이때, 각 단위공정의 공정조건을 개별적으로 혹은 점진적으로 변화/조정할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 관통액에서 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 동결건조 혹은 상압/감압/진공 건조나 증류 등으로 모두 제거하여 얻는 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)을 분산매와 1종 이상의 계면활성제 그리고 최종 조성물의 목적과 용도에 따라 다양한 첨가제 (삼투압조절제, 점증제, pH buffer 등) 등을 혼합하여 소정의 목적하는 최종적인 분산 조성물을 얻을 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 관통액에 분산매와 1종 이상의 계면활성제를 혼합하고, 이후 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 선택적으로 (preferentially) 분리/제거하고, 이후 필요한 첨가제 등을 추가하여 소정의 목적하는 최종적인 분산 조성물을 얻을 수 있다. 혼합액 제조용 용매나 공정유체만 선택적으로 분리/제거하는 방법으로는, 증류 (distillation) 등과 같은 분리기술 (separation technology)을 이용하는 방식 등이 있다. 예를 들어, 상기 혼합액 제조용 용매나 공정유체의 비점이 상기 분산매의 비점보다 낮은 경우, 상기 혼합액 제조용 용매나 공정유체의 비점 이상이면서 상기 분산매의 비점 미만의 온도로 가열하여 상기 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 선택적으로 분리/제거할 수 있다. 이 외에도 혼합액 제조용 용매나 공정유체와 분산매간 물리화학적 물성차이를 이용한 다양한 분리기술 (separation technology)을 이용하여 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 선택적으로 분리/제거할 수 있다.
상기 분산 조성물은 일부 제거되지 않아 남아있는 상기 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 소량 포함할 수 있다. 용도에 따라 혼합액 제조용 용매나 공정유체의 함량을 결정할 수 있다. 예를 들어, 약물로서 조성물을 제조한 경우, 혼합액 제조용 용매나 공정유체의 체내 독성에 따라 그 함량이 결정될 수 있다. 예를 들어, 혼합액 제조용 용매나 공정유체가 에탄올이면 상기 분산 조성물은 약 0.5% (w/w) 미만의 에탄올을 포함할 수 있다 (United States Pharmacopoeia <467> Residual Solvents, December 1, 2020).
상기 분산 조성물의 제조 방법은, 추가적으로, 상기 다표면체를 분리제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 다표면체는, 예를 들어, 필터를 이용한 여과법으로 분리할 수 있고, 그 밖에도, 물리적 제거, 원심분리, 응집, 침전, 정전기적 인력 등의 다양한 분리방법을 이용할 수 있으며, 이에 한정되지 않는다. 상기 분산 조성물의 제조 방법은, 추가적으로 목적물질의 최종 함량/농도를 결정/조절하기 위하여 분산 조성물의 분산매를 일정량 제거 혹은 추가하는 단계를 선택적으로 포함하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서,
목적물질과 혼합액 제조용 용매를 혼합하여 혼합액을 준비하는 단계;
다표면체를 준비하는 단계;
상기 혼합액과 상기 다표면체를 접촉시키는 단계; 및
상기 혼합액으로부터 상기 목적물질을 분리하여 고상의 목적물질로 얻는 단계;를 포함하는 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서,
목적물질과 혼합액 제조용 용매를 혼합하여 혼합액을 준비하는 단계;
충진층 혹은 막이나 시트 형태의 다표면체를 준비하는 단계;
혼합액과 선택적으로 (optionally) 사용된 공정유체를 다표면체에 통과시키는 (flow through) 단계;
다표면체를 통과한 혼합액과 선택적으로 사용된 공정유체를 수집하는 단계; 및
수집된 관통액에서 혼합액 제조용 용매 및 공정유체를 제거하는 단계; 를 포함하는 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서,
목적물질과 혼합액 제조용 용매를 혼합하여 혼합액을 준비하는 단계;
충진층 혹은 막이나 시트 형태의 다표면체를 준비하는 단계;
혼합액과 선택적으로 (optionally) 사용된 공정유체를 다표면체에 통과시키는 (flow through) 단계;
다표면체를 통과한 혼합액과 선택적으로 사용된 공정유체를 수집하는 단계;
수집된 관통액에서 혼합액 제조용 용매 및 공정유체를 제거하여 고상의 목적물질을 얻는 단계; 및
상기 고상의 목적물질에 분산매, 1종 이상의 계면활성제 및/또는 필요한 첨가제 등을 혼합하는 단계; 를 포함하는 목적물질을 포함하는 분산상인 입자가 분산된 분산 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따른 분산 조성물은 상기 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)을 얻은 뒤에 전술한 바와 같이 상기 고상의 목적물질 (또는 고상의 물질)에 분산매, 1종 이상의 계면활성제 및/또는 필요한 첨가제 등을 혼합하여 제조되는 분산 조성물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서,
목적물질과 혼합액 제조용 용매를 혼합하여 혼합액을 준비하는 단계;
충진층 혹은 막이나 시트 형태의 다표면체를 준비하는 단계;
혼합액과 선택적으로 (optionally) 사용된 공정유체를 다표면체에 통과시키는 (flow through) 단계;
다표면체를 통과한 혼합액과 선택적으로 사용된 공정유체를 수집하는 단계;
수집된 관통액에서 분산매 및 1종 이상의 계면활성제를 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물에서 혼합액 제조용 용매나 공정유체를 선택적으로 (preferentially) 제거하는 단계; 를 포함하는 목적물질을 포함하는 분산상인 입자가 분산된 분산 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 고상의 물질 (또는 고상의 목적물질)을 포함하는 동물용 또는 인체용 의약품을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 고상의 물질 (또는 고상의 목적물질)을 포함하는 화장품을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 고상의 물질 (또는 고상의 목적물질)을 포함하는 식음료를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 분산 조성물을 포함하는 동물용 또는 인체용 의약품을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 분산 조성물을 포함하는 화장품을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 분산 조성물을 포함하는 식음료를 제공한다.
이하 본 발명의 실시예 및 비교예를 기재한다. 하기 실시예는 본 발명의 일 실시예일뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
(실시예)
이하 실시예를 포함하여 본 명세서에서 함량/농도를 표시하는 단위에 대한 설명이다.
% (w/v): 전체 계 (system)의 부피 (mL)에 대한 측정 대상 물질의 질량 (g)의 백분율. 예를 들어, 목적물질의 질량 (g)/분산 조성물의 체적 (mL)*100 혹은 용질의 질량 (g)/용액의 체적 (mL)*100
% (w/w) = 전체 계 (system)의 질량에 대한 측정 대상 물질의 질량의 백분율. 예를 들어, 목적물질의 질량/분산 조성물의 질량*100 혹은 목적물질의 질량 /혼합액의 질량*100
% (v/v) = 전체 계 (system)의 체적에 대한 측정 대상 물질의 체적의 백분율. 예를 들어, 공정유체의 체적/용액의 체적*100.
실시예 1-1 내지 1-4: CsA 분말 조제
혼합액 제조용 용매로 에탄올과 물의 부피비 95:5로 만들어진 에탄올 (이하 95% v/v 에탄올)을 준비하였다. 상기 95% v/v 에탄올 995g에 목적물질인 사이클로스포린 A, Cyclosporine A (순도 99.1%. TEVA사 lot no. 7414004320. 이하 CsA로 지칭) 5g을 마그네틱 바와 자력식 교반기를 사용하여 500 rpm으로 30분간 교반하며 용해시켜 최종적으로 0.5% w/w 농도의 CsA 혼합액을 얻었다. 250 mL 삼각 플라스크에 뷰흐너 깔때기 (내경 90 mm)을 올리고 깔때기에 1 μm 종이필터를 깔고 95% v/v 에탄올로 적신 다음 suction 펌프를 0.8bar의 압력차로 작동시켜 종이필터 (1 μm)를 뷰흐너깔때기 바닥에 흡착시켰다. 250 mL 비커에 메소포러스 실리카 분말 (ABC 나노텍사, XL-100)을 10g 정량하여 넣었다. 메소포러스 실리카를 포함하고 있는 상기 비커에 95% v/v 에탄올 100g을 넣은 후 메소포러스 실리카 분말과 에탄올이 잘 혼합되도록 약스푼을 이용하여 충분히 저어서 메소포러스 실리카를 에탄올로 충분히 적셨다. 종이필터가 깔려진 뷰흐너 깔대기에 95% v/v 에탄올에 담지된 상기 메소포러스 실리카를 suction 펌프로 0.8 bar 압력차이를 유지하며 천천히 부어주어 뷰흐너 깔때기 하층부에 높이 8 mm, 지름 90 mm 인 메소포러스 실리카 충진층 (packed-bed)을 형성하였다 (지름 90 mm, 충진층 높이 8 mm, 종횡비(= 높이/지름) 0.09). 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 상층액 (supernatant liquid)이 1 cm 정도 남았을 때, suction 펌프를 멈추고, 삼각 플라스크에 수집된 필터여액을 버렸다. 이후, 250 mL 삼각 플라스크를 3000 mL 삼각 플라스크로 교체하였다. 뷰흐너 깔때기에 형성된 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 1 μm 종이필터를 깔고, 미리 준비한 상기 0.5% w/w CsA 혼합액 1000g을 뷰흐너 깔때기에 수차례 나누어 부어 주었다. 공정유체로 혼합액 제조용 용매와 동일하게 95% v/v 에탄올을 준비하여, 이 공정유체 500 g을 추가로 뷰흐너 깔때기에 부어 평균 부피유속 (volumetric flow rate) 13.76 ml/min으로 혼합액과 공정유체를 상기 메소포러스 실리카 충진층을 통과시켜, 총 145분간 3000 mㅣ 삼각 플라스크에 수집 (collect)하였다. 따라서 평균 부피유속을 층진층의 단면적 (지름 90 mm)로 나눈 값인 달시 유속 (Darcy flux)는 0.216 cm/min 이었고, 수학식 7에 따라 계산된 혼합액의 상기 메소포러스 실리카 충진층내 체류시간은 총 222초 (L = 0.8 cm, q = 0.216 cm/min) 였다. 상기 메소포러스 실리카를 관통하여 수집된 관통액 (flowthrough) 을 0.45 μm 멤브레인필터를 이용하여 필터하였다. 이후 회전식 감압농축기 (Eyela, OSB-2200)를 이용해 25℃, 150 rpm, 20 mbar로 4시간 농축한 후 농축액을 진공오븐을 이용해 12시간 감압 건조하여 관통액에서 혼합액 제조용 용매와 공정유체를 모두 제거하여 최종적으로 CsA 분말 4.84g을 얻었다. 상기 공정을 통하여 얻어진 고상의 CsA 양 (4.84g)을, 공정에 투입된 CsA 양 (5g)으로 나눈 백분율을 회수율 (yield)로 정의하였고, 그 값은 96.8% 로 계산되었다. 즉, 대부분의 CsA (95% 이상)이 상기 메소포러스 실리카 충진층을 통과한 것으로 나타났다. 상기 공정을 실시예 1-1로 지칭한다. 동일한 방법으로 평균 부피유속을 달리하여 체류시간을 변화시킨 공정을 실시예 1-2, 1-3, 1-4 로 지칭하고, 각 실시예의 주요 공정조건을 표 1에 기재하였다.
| 실시예 | 공정에 투입된 CsA 양 (g) | 혼합액 제조용 용매 | 공정 유체 | 평균 부피유속 (ml/min) | 달시 플럭스 (cm/min) | 체류 시간 (sec) - 수학식 7 | 공정 후 얻어진 CsA 양 (g) | 회수율 (%) |
| 1-1 | 5 | 95% v/v 에탄올 | 95% v/v 에탄올 | 13.76 | 0.216 | 222 | 4.84 | 96.8 |
| 1-2 | 5 | 95% v/v 에탄올 | 95% v/v 에탄올 | 12.67 | 0.199 | 241 | 4.75 | 95.0 |
| 1-3 | 2 | 95% v/v 에탄올 | 95% v/v 에탄올 | 13.15 | 0.207 | 232 | 1.93 | 96.5 |
| 1-4 | 2 | 95% v/v 에탄올 | 95% v/v 에탄올 | 12.47 | 0.196 | 245 | 1.90 | 95.0 |
실시예 2-1 내지 2-3: CsA 수상 분산 조성물
10 mL 투명 바이알에 Kolliphor EL (제조사 BASF, lot no. 55573988Q0), 폴리소르베이트 80 (Tween 80, 제조사 Croda, lot no.45971), 상기 실시예 1-1로 구현된 CsA 분말을 표 2에 기재된 투입양대로 순차적으로 투입하고 실온에서 300 rpm으로 12시간 교반하여 충분히 혼합한다. 교반중인 상기 CsA/Kolliphor EL/Tween80 혼합물에 1차로 정제수를 5 ml 투입하고 600 rpm에서 30분간 교반하여 충분히 혼화시킨 후 추가로 정제수를 투입하여 총부피를 200 ml 로 맞추어 최종적으로 표 2에 기재된 조성대로 CsA입자가 연속상 물에 분산된 CsA 수상 분산 조성물을 조제하였다.
| 조성 |
본 발명의 CsA 수상 분산 조성물
|
||
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | |
| CsA (mg) | 40.0 | 40.0 | 40.0 |
| Tween 80 (mg) | 200.0 | 200.0 | 320.0 |
| Kolliphor EL (mg) | 200.0 | 160.0 | 80.0 |
| 정제수 (ml) | 199.56 | 199.60 | 199.56 |
| 총 부피 (ml) | 200 | 200 | 200 |
| CsA 수상 분산 조성물 조성 (% w/v) |
CsA: 0.02 (명목)
Tween 80: 0.1 Kolliphor EL: 0.1 |
CsA: 0.02 (명목)
Tween 80: 0.1 Kolliphor EL: 0.08 |
CsA: 0.02 (명목)
Tween 80: 0.16 Kolliphor EL: 0.04 |
기존 공지기술과의 차이를 비교/대비하기 위한 비교군 (control)으로서, 상기 실시예 1-1 로 구현된 CsA 분말을 대신하여 상용 CsA 분말 (제조사 TEVA, lot no. 7414004320)을 사용하여 상기 표 2에 따라, 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3의 CsA 수상 분산 조성물과 동일한 양으로 각 성분을 투입하여 상용 CsA 분말로 조제된 CsA 수상 분산 조성물을 조제하였다 (이하, 비교군 2-1, 2-2, 2-3으로 지칭). 상용 CsA 분말로 조제된 비교군 2-1, 2-2, 2-3은 조제 직후 모두 침전이 관찰되고 반투명 혹은 불투명하게 관찰되어 분산 조성물이 구현되지 않음을 알 수 있었다. 반면에, 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 동일 조성의 CsA 수상 분산 조성물은 조제 후 침전이 관찰되지 않고 모두 투명하게 관찰되어 분산 조성물이 구현되었음을 알 수 있었다.
상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3 및 비교군 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물을 0.22 ㎛ PES (Polyethersulfone) 필터로 거른 후 필터여액을 얻었다. 상기 필터여액을 하기 조건하에서 HPLC 분석을 수행하여 CsA 함량/농도을 측정하여 표 3에 각각 기재하였다. 필터여액 내 함량은 조제시 혹은 직후 침전되는 CsA 양은 배제되고 물에 안정적으로 분산된 CsA 양에 해당하므로, 표 3에 기재된 CsA 함량/농도는 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3 및 비교군 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물내 안정적으로 분산되어 있는 CsA 실제 함량/농도에 해당한다.
기기: Agilent 1260 Infinity II
컬럼: Hypersil ODF (4.6 X 250mm, 3㎛)
컬럼온도: 50 ℃
유속: 1 mL/min
검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장: 210 nm)
주입량: 40 μL
하기 표 3에서 보듯, 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물내 CsA 실제 함량이 표 2의 명목 함량인 0.02% w/v의 +-5% 내에서 모두 구현된 것을 알 수 있다. 반면, 비교군 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물내 CsA 실제 함량은 명목 함량인 0.02% w/v에 모두 미달되어 0.02% w/v CsA가 분산된 분산 조성물이 구현되지 않았음을 알 수 있었다.
| HPLC 분석 | 본 발명의 CsA 수상 분산 조성물 | 공지기술로 구현된 CsA 수상 분산 조성물 | ||||
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | 비교군 2-1 | 비교군 2-2 | 비교군 2-3 | |
| CsA 함량/농도 (% w/v) |
0.02 | 0.019 | 0.02 | 0.014 | 0.016 | 0.016 |
<CsA 수상 분산 조성물의 S-파라미터 평가>
CsA 수상 분산 조성물의 S-파라미터 계산에 필요한 CsA 물성, 사용된 계면활성제 Tween 80 및 Kolliphor EL 물성, CsA에 대하여 상기 계면활성제에서 측정된 몰 가용화 용량 (Feng et al, J. Pharmaceutical Sciences, Vol. 107(8), 2018, 2079-2090) 등을 표 4에 기재하였다.
| CsA | Tween 80 | Kolliphor EL | |
| 분자량 (g/mol) | 1202.6 | 1310 | 2500 |
| 물에서 포화 용해도, Sw (% w/v) | 0.0027 | n/a | n/a |
| CMC (% w/v) | n/a | 0.0018 | 0.009 |
| 몰 가용화 용량, k | n/a | 0.0806 | 0.1800 |
표 4의 물성과, 표 2의 계면활성제 함량과 표 3의 CsA 실제 함량을 수학식 1, 3, 4, 5에 대입하여 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 구현된 CsA 수상 분산 조성물의 S-파라미터를 계산하였고 표 5에 각 과정과 최종 결과를 기재하였다. (몰 가용화 용량은 CsA 물수와 사용된 계면활성제 몰수의 비이므로, 수학식 4을 계산할 때 계면활성제 % w/v 조성을 계면활성제의 분자량으로 몰수로 전환하여 대입한다. 또한, 계산된 값이 CsA 몰수이므로 이를 다시 CsA의 분자량을 이용하여 CsA % w/v으로 전환하여 Ssurf를 얻는다. 표 5와 표 6의 함량/조성은 모두 이런 전환과정을 거쳐 얻어진 % w/v 이다.)
| 함량/조성 (% w/v) S-파라미터 (무차수) |
본 발명의 CsA 수상 분산 조성물 | ||
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | |
| CsA, S tot (% w/v) | 0.02 | 0.019 | 0.02 |
| Tween 80, C surf (Tween 80), % w/v | 0.1 | 0.1 | 0.16 |
| Kolliphor EL, C surf (Kolliphor EL), % w/v |
0.1 | 0.08 | 0.04 |
| S surf (Tween 80) - 수학식 4 | 0.00726 | 0.00726 | 0.0117 |
| S surf (Kolliphor EL) - 수학식 4 | 0.00788 | 0.00615 | 0.00268 |
| S surf = S surf (Tween 80) + S surf (Kolliphor EL) - 수학식 5 | 0.01514 | 0.01341 | 0.01439 |
| S micelle = S w + S surf - 수학식 1 | 0.0178 | 0.016 | 0.0171 |
| S-파라미터 (=S tot / S micelle ) - 수학식 3 | 1.12 | 1.18 | 1.17 |
동일한 방식으로 표 4의 물성과, 표 2의 계면활성제 함량과 표 3의 CsA 실제 함량을 수학식 1, 3, 4, 5에 대입하여 비교군 2-1, 2-2, 2-3으로 구현된 CsA 수상 분산 조성물의S-파라미터를 계산하였고 표 6에 각 과정과 최종 결과를 기재하였다.
| 함량/조성 (% w/v) S-파라미터 (무차수) |
공지기술의 CsA 수상 분산 조성물 | ||
| 비교군 2-1 | 비교군 2-2 | 비교군 2-3 | |
| CsA, S tot (% w/v) | 0.014 | 0.016 | 0.016 |
| Tween 80, C surf (Tween 80), % w/v | 0.1 | 0.1 | 0.16 |
| Kolliphor EL, C surf (Kolliphor EL), % w/v |
0.1 | 0.08 | 0.04 |
| S surf (Tween 80) - 수학식 4 | 0.00726 | 0.00726 | 0.0117 |
| S surf (Kolliphor EL) - 수학식 4 | 0.00788 | 0.00615 | 0.00268 |
| S surf = S surf (Tween 80) + S surf (Kolliphor EL) - 수학식 5 | 0.01514 | 0.01341 | 0.01439 |
| S micelle = S w + S surf - 수학식 1 | 0.0178 | 0.016 | 0.0171 |
| S-파라미터 (=S tot / S micelle ) - 수학식 3 | 0.79 | 1.0 | 0.94 |
표 5에서 보듯, 실시예 2-1, 2-2, 2-3로 구현된 CsA 분산 조성물의 S-파라미터는 각각 1.12, 1.18, 1.17로서 모두 1을 초과한다. 이는 실시예 2-1, 2-2, 2-3로 구현된 CsA 분산 조성물 내 CsA가 2종의 계면활성제 (Tween 80 과 Kolliphor EL)로 가용화 시킬 수 있는 기존의 한도 (Smicelle)량을 각각 12%, 18%, 17% 초과한다는 의미이다. 반면에 표 6에서 보듯, 공지기술로 구현된 비교군 2-1, 2-2, 2-3의 분산 조성물의S-파라미터는 모두 1이하이다. 즉, 동일한 계면활성제양과 동일한 CsA 양을 투입하여 조제하여도, 공지기술로는 Smicelle 을 초과하는 CsA 양이 석출되어 목표하는 CsA를 분산 조성물내 함유하지 못함을 알 수 있다. 본 발명을 이용하면, 따라서, 기존 공지기술로 구현하지 못하는 고 함량의 CsA를 분산시킬 수 있고 이를 계면활성제 측면에서 표현하면, 동일한 CsA 함량 (0.02%)을 분산시키는 데 공지 기술보다 적은 양의 계면활성제가 필요하다는 의미이다.
실험예 1-1: CsA 수상 분산 조성물의 분산 안정성: 육안 검사
실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물의 안정성 (stability)을 확인하기 위하여 조제 이후 25±2℃와 상대습도 60±5% 조건에서 2-4주간 보관하며 시간의 경과에 따른 침전여부나 투명도의 변화를 육안 관찰 (visual inspection)하여 표 7에 조제 이후 경과된 시간에 따른 육안검사 결과를 기재하였다. 표 7에서 보듯, 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물 모두 2-4주간 침전 없이 투명함을 유지하고 있음을 확인되었다. 따라서, 이 기간동안 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물에서는 CsA 침전 (precipitation) 혹은 입자 뭉침 (aggregation/agglomeration) 등이 발생하지 않고 CsA가 물에 안정적으로 분산되 있음을 알 수 있다.
| 본 발명의 CsA 수상 분산 조성물 | ||||||
| 조제이후 경과 시간 | 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | |||
| 침전 | 성상 | 침전 | 성상 | 침전 | 성상 | |
| 1주 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 |
| 2주 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 |
| 3주 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 | ||
| 4주 | 없음 | 투명 | 없음 | 투명 | ||
실험예 1-2: CsA 수상 분산 조성물의 분산 안정성: HPLC 함량
실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물의 안정성 (stability)을 확인하기 위하여 조제 이후 25±2℃와 상대습도 60±5% 조건에서 2-4주간 보관하며 HPLC로 시간의 경과에 따른 CsA 함량을 측정하였다. 조제 직후, 1주, 2주, 4주 경과된 시점에서 상기 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물을 0.22 ㎛ PES (Polyethersulfone) 필터로 필터링 한 후 필터여액을 하기 조건하에서 HPLC 분석을 수행하여 CsA 함량의 시간에 경과에 따른 변화율을 (조제 직후 HPLC 함량을 100%로 놓고 시간의 경과에 따른 함량변화율을 계산)을 측정하여 표 8에 기재하였다
기기: Agilent 1260 Infinity II
컬럼: Hypersil ODF (4.6 X 250mm, 3㎛)
컬럼온도: 50 ℃
유속: 1 mL/min
검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장: 210 nm)
주입량: 40 μL
| 조제이후 경과 시간 | 본 발명의 CsA 수상 분산 조성물 함량 변화 | ||
| 실시예 2-1 | 실시예 2-2 | 실시예 2-3 | |
| 조제직후 | 100% | 100% | 100% |
| 1주 | 100.5% | 100.2% | 98.4% |
| 2주 | 100.8% | 100.7% | 100.7% |
| 4주 | 100.4% | 99.9% | |
상기 표 8에서 보듯, 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물의 함량이 2-4주가 경과하여도 조제직후 함량을 유지하고 있다. 따라서, 이 기간 동안 실시예 2-1, 2-2, 2-3으로 조제된 CsA 수상 분산 조성물에서는 CsA가 침전되지 않고 안정적으로 분산되어 있음을 알 수 있다.
실시예 2-4: CsA 수상 분산 조성물
혼합액 제조용 용매로 에탄올과 물의 부피비 95:5로 만들어진 에탄올 (이하 95% v/v 에탄올)을 준비하였다. 상기 95% v/v 에탄올 29.94 g에 목적물질인 사이클로스포린, Cyclosporine A (순도 99.1%. 제조사 TEVA, lot no.7414004320, 이하 CsA로 지칭) 0.06g을 마그네틱 바와 자력식 교반기를 사용하여 500 rpm으로 30분간 교반하며 용해시켜 최종적으로 0.2% w/w 농도의 CsA 혼합액을 얻었다. 250 mL 삼각 플라스크에 뷰흐너 깔때기 (내경 90 mm)을 올리고 깔때기에 1 μm 종이필터를 깔고 95% v/v 에탄올로 적신 다음 suction 펌프를 0.8 bar의 압력차로 작동시켜 종이필터 (1 μm)를 뷰흐너깔때기 바닥에 흡착시켰다. 250 mL 비커에 메소포러스 실리카 분말 (ABC 나노텍사, XL-100)을 10g 정량하여 넣었다. 메소포러스 실리카를 포함하고 있는 상기 비커에 95% v/v 에탄올 100 g을 넣은 후 메소포러스 실리카 분말과 에탄올이 잘 혼합되도록 약스푼을 이용하여 충분히 저어서 메소포러스 실리카를 에탄올로 충분히 적셨다. 종이필터가 깔려진 뷰흐너 깔대기에 95% v/v 에탄올에 담지된 메소포러스 실리카를 suction 펌프로 0.8 bar 압력차이를 유지하며 천천히 부어주어 뷰흐너 깔때기 하층부에 높이 8 mm, 지름 90 mm 인 메소포러스 실리카 충진층 (packed-bed)을 형성하였다 (지름 90 mm, 충진층 높이 8 mm, 종횡비(= 높이/지름) 0.09). 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 상층액(supernatant liquid)이 1 cm 정도 남았을 때, suction 펌프를 멈추고, 종이필터를 통과하고 삼각 플라스크에 수집된 필터여액을 버렸다. 이후, 250 mL 삼각 플라스크를 새로운 250 mL 삼각 플라스크로 교체하였다. 뷰흐너 깔때기에 형성된 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 1 μm 종이필터를 깔고, 미리 준비한 0.2% w/w CsA 혼합액 30 g을 뷰흐너 깔때기에 수차례 나누어 부어 주었다. 공정유체로 혼합액 제조용 용매와 동일하게 95% v/v 에탄올을 준비하여, 120 g과 정제수80 g을 혼합하여 혼합액 200 g을 추가로 뷰흐너 깔때기에 부어주었다. 메소포러스실리카를 관통하여 수집된 관통액 (flowthrough) 205 g을 0.45 μm 멤브레인필터를 이용하여 필터하였다.
250 mL 농축플라스크를 준비하여 막대 마그넥티바를 넣고 상기 관통액 10 g을 분취하여 95% v/v 에탄올 10 g에 폴리소르베이트 80 (Tween 80, 제조사 TCI, XHLAA-GM), Polyoxyl-35 Castor oil (제조사 ACROS, lot no.A0403500)를 각각 6 mg씩 넣은 후 잘 혼합되도록 10분간 자력식 교반기를 이용하여 섞어주었다. 10분 후 혼합한 250 mL 농축플라스크에 정제수를 40 mL을 넣고 자력식 교반기로 30분간 500 rpm으로 돌려주었다. 혼합된 용액을 회전식 감압농축기(Eyela, OSB-2200)를 이용해 25℃, 150 rpm, 20 mbar 2시간 20분 동안 선택적으로 에탄올을 제거하고 정제수 일부를 증류하여 최종적으로 CsA 수상 분산 조성물 15.8 mL을 얻었다. 얻은 액을 0.45 μm (제조사 FUTECS, PVDF) 실린지 필터와 0.22 μm (제조사 FUTECS, PTFE) 필터로 거른 후 필터여액을 얻었다. 얻은 필터여액을 하기 조건하에서 HPLC 분석을 수행하여 CsA 함량/농도를 측정하여 표 9에 기재하였다.
HPLC 기기: Waters
모델명: e2695
컬럼: RP C18 (250x4.6mm) 평균입자크기 5 μm
컬럼 온도: 65℃
유속: 1 mL/min
검출기: 자외선 흡광 광도계(측정파장 204 nm)
주입량: 10μL
실시예 2-5: CsA 수상 분산 조성물
혼합액 제조용 용매로 에탄올과 물의 부피비 95:5로 만들어진 에탄올 (이하 95% v/v 에탄올)을 준비하였다. 상기 95% v/v 에탄올 29.94 g에 목적물질인 사이클로스포린, Cyclosporine A (순도 99.1%. 제조사 TEVA, lot no.7414004320, 이하 CsA로 지칭) 0.06g을 마그네틱 바와 자력식 교반기를 사용하여 500 rpm으로 30분간 교반하며 용해시켜 최종적으로 0.2% w/w 농도의 CsA 혼합액을 얻었다. 250 mL 삼각 플라스크에 뷰흐너 깔때기 (내경 90 mm)을 올리고 깔때기에 1 μm 종이필터를 깔고 95% v/v 에탄올로 적신 다음 suction 펌프를 0.8 bar의 압력차로 작동시켜 종이필터 (1 μm)를 뷰흐너깔때기 바닥에 흡착시켰다. 250 mL 비커에 메소포러스 실리카 분말 (ABC 나노텍사, XL-100)을 10g 정량하여 넣었다. 메소포러스 실리카를 포함하고 있는 상기 비커에 95% v/v 에탄올 100 g을 넣은 후 메소포러스 실리카 분말과 에탄올이 잘 혼합되도록 약스푼을 이용하여 충분히 저어서 메소포러스 실리카를 에탄올로 충분히 적셨다. 종이필터가 깔려진 뷰흐너 깔대기에 95% v/v 에탄올에 담지된 메소포러스 실리카를 suction 펌프로 0.8 bar 압력차이를 유지하며 천천히 부어주어 뷰흐너 깔때기 하층부에 높이 8 mm, 지름 90 mm 인 메소포러스 실리카 충진층 (packed-bed)을 형성하였다 (지름 90 mm, 충진층 높이 8 mm, 종횡비(= 높이/지름) 0.09). 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 상층액(supernatant liquid)이 1 cm 정도 남았을 때, suction 펌프를 멈추고, 종이필터를 통과하고 삼각 플라스크에 수집된 필터여액을 버렸다. 이후, 250 mL 삼각 플라스크를 새로운 250 mL 삼각 플라스크로 교체하였다. 뷰흐너 깔때기에 형성된 상기 메소포러스 실리카 충진층 위에 1 μm 종이필터를 깔고, 미리 준비한 0.2% w/w CsA 혼합액 30 g을 뷰흐너 깔때기에 수차례 나누어 부어 주었다. 공정유체로 혼합액 제조용 용매와 동일하게 95% v/v 에탄올을 준비하여, 120 g과 정제수80 g을 혼합하여 혼합액 200 g을 추가로 뷰흐너 깔때기에 부어주었다. 메소포러스실리카를 관통하여 수집된 관통액 (flowthrough) 205 g을 0.45 μm 멤브레인필터를 이용하여 필터하였다.
250 mL 농축플라스크를 준비하여 막대 마그넥티바를 넣고 상기 관통액 10 g을 분취하여 95% v/v 에탄올 10 g에 폴리소르베이트 80 (Tween 80, 제조사 TCI, XHLAA-GM) 3mg, Polyoxyl-35 Castor oil (제조사 ACROS, lot no.A0403500) 9 mg을 넣은 후 잘 혼합되도록 10분간 자력식 교반기를 이용하여 섞어주었다. 10분 후 혼합한 250 mL 농축플라스크에 정제수를 40 mL을 넣고 자력식 교반기로 30분간 500 rpm으로 돌려주었다. 혼합된 용액을 회전식 감압농축기(Eyela, OSB-2200)를 이용해 25℃, 150 rpm, 20 mbar 1시간 20분 동안 선택적으로 에탄올을 제거하고 정제수 일부를 증류하여 최종적으로 CsA 수상 분산 조성물 15.6 mL을 얻었다. 얻은 액을 0.45 μm (제조사 FUTECS, PVDF) 실린지 필터와 0.22 μm (제조사 FUTECS, PTFE) 필터로 거른 후 필터여액을 얻었다. 얻은 필터여액을 하기 조건하에서 HPLC 분석을 수행하여 CsA 함량/농도를 측정하여 표 9에 기재하였다.
HPLC 기기: Waters
모델명: e2695
컬럼: RP C18 (250x4.6mm) 평균입자크기 5 μm
컬럼 온도: 65℃
유속: 1 mL/min
검출기: 자외선 흡광 광도계(측정파장 204 nm)
주입량: 10μL
상기 실시예 2-4, 2-5의 최종 CsA 수상 분산 조성물 조성을 표 9에 기재하였다.
| 조성 | CsA 수상 분산 조성물 | |
| 실시예 2-4 | 실시예 2-5 | |
| 조성 (% w/v) | CsA: 0.015 Tween 80:0.038 Polyoxyl 35 Castor oil:0.038 |
CsA: 0.018 Tween 80:0.019 Polyoxyl 35 Castor oil:0.058 |
표 4의 물성과, 표 9의 계면활성제 함량과 CsA 실제 함량을 수학식 1, 3, 4, 5에 대입하여 실시예 2-4, 2-5으로 구현된 CsA 수상 분산 조성물의 S-파라미터를 계산하였고 표 10에 각 과정과 최종 결과를 기재하였다. (몰 가용화 용량은 CsA 물수와 사용된 계면활성제 몰수의 비이므로, 수학식 4을 계산할 때 계면활성제 % w/v 조성을 계면활성제의 분자량으로 몰수로 전환하여 대입한다. 또한, 계산된 값이 CsA 몰수이므로 이를 다시 CsA의 분자량을 이용하여 CsA % w/v으로 전환하여 Ssurf를 얻는다. 표 10의 함량/조성은 모두 이런 전환과정을 거쳐 얻어진 % w/v 이다.)
|
함량/조성 (%w/v)
S-파라미터 (무차수) |
CsA 수상 분산 조성물 | |
| 실시예 2-4 | 실시예 2-5 | |
| CsA, S tot (% w/v) | 0.015 | 0.018 |
| Tween 80, C surf (Tween 80), % w/v | 0.038 | 0.019 |
| Polyoxyl-35 Castor oil, C surf (Polyoxyl-35 Castor oil), % w/v | 0.038 | 0.058 |
| S surf (Tween 80) - 수학식 4 | 0.00268 | 0.00127 |
| S surf (Polyoxyl-35 Castor oil) - 수학식 4 | 0.00251 | 0.00424 |
| S surf = S surf (Tween 80) + S surf (Polyoxyl-35 Castor oil) - 수학식 5 | 0.00519 | 0.00551 |
| S micelle = S w + S surf - 수학식 1 | 0.0079 | 0.0082 |
| S-파라미터 (=S tot / S micelle ) - 수학식 3 | 1.90 | 2.19 |
표 10에서 보듯, 실시예 2-4, 2-5으로 구현된 CsA 수상 분산 조성물의 S-파라미터는 각각 1.90, 2.19으로서 모두 1을 초과한다. 이는 실시예 2-4, 2-5로 구현된 CsA 수상 분산 조성물 내 CsA가 2종의 계면활성제 (Tween 80 과 Polyoxyl-35 Castor oil) 로 가용화 시킬 수 있는 기존의 한도 (Smicelle)량을 각각 90%, 119% 초과한다는 의미이다.
이상과 같이 본 발명에 대해서 설명하였으나, 본 명세서에 개시된 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 기술사상의 범위 내에서 통상의 기술자에 의해 다양한 변형이 이루어질 수 있음은 자명하다. 아울러 앞서 본 발명의 실시예를 설명하면서 본 발명의 구성에 따른 작용 효과를 명시적으로 기재하여 설명하지 않았을지라도, 해당 구성에 의해 예측 가능한 효과 또한 인정되어야 함은 당연하다.
Claims (12)
- 분산매; 및 목적물질을 포함하는 입자를 포함하는 분산 조성물이고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 1종을 포함하고,
상기 분산 조성물은 가용화제를 포함하지 않고,
상기 분산 조성물이 계면활성제 1종을 포함하는 경우, 수학식 1 및 수학식 2에 의해 계산되는 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족하고,
상기 분산 조성물은 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 적어도 2종을 포함하는 경우, 계면활성제의 각 종류별로 하기 수학식 4에 의해 얻은 Ssurf(i)를 계산하여, 하기 수학식 5에 의해 이들의 합으로서 Ssurf 값을 얻고, 이렇게 계산된 Ssurf 값을 상기 수학식 1 에 적용하여 얻은 수학식 3의 S-파라미터가 S-파라미터 > 1 를 만족하는
분산 조성물.
<수학식 1>
S micelle = S w + S surf
상기 수학식 1에서, Sw는 상기 목적물질의 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 농도이고, Ssurf는 하기 수학식 2에 의해 계산된다.
<수학식 2>
S surf = k(C surf - CMC)
상기 수학식 2에서, k는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 1종의 계면활성제의 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf는 상기 조성물에서 계면활성제성분의 몰 농도이고, CMC는 상기 조성물에서 계면활성제의 임계 미셀 몰 농도이다.
<수학식 3>
S-파라미터 = S tot / S micelle
상기 수학식 3에서, Stot은 분산 조성물에 함유된 상기 목적물질의 총 몰 함량이다.
<수학식 4>
S surf(i) = k surf(i) (C surf(i) - CMC surf(i) )
상기 수학식 4에서, ksurf(i)는 1몰의 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종에 의해 상기 분산매에 분산될 수 있는 상기 목적물질의 몰수로 정의되는 몰 가용화 용량 (molar solubilization capacity)이고, Csurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 농도이고, CMCsurf(i)는 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 임의의 1종의 상기 분산매에서의 임계 미셀 농도이다.
<수학식 5>
상기 수학식 5에서, m은 상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제 성분의 종류의 총 개수이다.
- 제1항에 있어서,
상기 분산 조성물은 상기 목적물질을 상기 분산매에 대한 포화 용해도에 해당하는 함량을 초과하는 함량으로 포함하는
분산 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 임계 미셀 농도 이상의 계면활성제를 2종 이상 포함하는 경우, 총 분산시킬 수 있는 상기 목적물질의 함량은 각 계면활성제의 종류별 분산시킬 수 있는 상기 목적물질의 함량의 합산에 따르도록 상기 계면활성제의 종류가 선택된
분산 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 입자의 수평균 직경이 100 nm 이하 크기를 가진
분산 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 입자의 수평균 직경이 50 nm 이하 크기를 갖는
분산 조성물.
- 제1항에 따른 분산 조성물을 포함하는 동물용 또는 인체용 의약품.
- 제1항에 따른 분산 조성물을 포함하는 화장품.
- 제1항에 따른 분산 조성물을 포함하는 식음료.
- 고상의 물질로서,
상기 물질을 제1항의 목적물질로서 적용하여 제1항에 따른 분산 조성물이 얻어지는
고상의 물질.
- 제9항에 따른 고상의 물질을 포함하는 동물용 또는 인체용 의약품.
- 제9항에 따른 고상의 물질을 포함하는 화장품.
- 제9항에 따른 고상의 물질을 포함하는 식음료.
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| JP2023551637A JP2023548965A (ja) | 2020-11-09 | 2021-11-04 | 固相の物質及びこれを含む分散組成物 |
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