KR20220062549A - 크론병의 예방 및 치료에 사용하기 위한 레바미피드 - Google Patents

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KR20220062549A
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Abstract

본 발명은 크론병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 레바미피드를 제공한다. 특히 증가된 장 투과성으로 고생하는 사람 또는 증가된 장 투과성의 위험이 있는 사람에서 크론병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 레바미피드를 제공한다.

Description

크론병의 예방 및 치료에 사용하기 위한 레바미피드
본 발명은 크론병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 레바미피드를 제공한다. 특히 증가된 장투과성으로 고생하는 사람 또는 증가된 장 투과성의 위험이 있는 사람에서 크론병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 레바미피드를 제공한다.
크론병(Crohn's disease, CD)은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD) 군에 속하는 질병이다. 이것은 유전적, 환경적, 미생물적 요인이 복합적으로 작용하는 만성 다인성 질환이다. 정확한 원인은 알려져 있지 않지만, 이것은 질병 발병은 점막 배리어를 교란하고 장 미생물군의 건강한 균형을 변경하며, 장 면역 반응을 비정상적으로 자극하는 환경 요인에 의해 유발되는 것으로 보인다. 이것은 설사, 체중 감소, 피로, 직장 출혈 및 복통과 같은 전형적인 증상과 함께 장의 만성 염증을 유발한다.
이 질환은 일반적으로 10대와 20대에 시작되지만 모든 연령에서 발생할 수 있다. 이것은 유럽과 북미에서 약 1,000명 중 3명에게 영향을 미치는 것으로 추정되며 남성과 여성에서 비슷한 빈도로 나타난다. 가장 흔하게는 소장의 끝 부분과 결장의 시작 부분에 영향을 미치지만, 입에서 항문까지의 GI 관의 어느 부분에도 영향을 미칠 수 있다. 건너 뛰기 병변과 반점 염증이 CD에서 전형적으로 발견되는 것들이다.
현재 크론병에 대한 치료법은 없으며 현재의 치료법은 증상을 유발하는 염증을 줄이는 것을 목표로 한다. 수년에 걸쳐, CD 치료를 위해 여러 종류의 약물이 개발되었다. 약물의 선택은 염증의 위치, 질병의 중증도, 합병증, 의학적 치료에 대한 환자의 반응에 따라 달라진다. 경증의 질병은 단독으로 또는 항생제와 함께 5-아미노살리실산염으로 치료될 수 있지만, 많은 환자들이 결국 증상을 조절하기 위해 코르티코스테로이드를 필요로 한다. 이들은 염증을 줄이고 관해를 유도하는데 도움이 될 수 있지만 이들의 장기간 사용은 잘 알려진 부작용과 연관되므로, 유지 요법으로 권장되지 않는다. 더욱이, 환자의 약 절반이 질병 악화 없이 코르티코스테로이드 치료를 중단할 수 없다. 티오퓨린 및 메토트렉세이트와 같은 면역 억제제는 코르티코스테로이드에 내성이 있거나 이것에 의존하는 환자들에게 자주 처방된다; 그러나, 이러한 약물들은 작용 발현이 느리고, 부작용이 심하며, 임상적 관해율이 약 40% 이다.
인플릭시맙(레미케이드) 및 아달리무맙(휴미라)과 같은 TNFα에 대한 단일클론 항체를 사용하는 생물학적 요법은, 코르티코스테로이드 및 면역 억제제를 사용한 기존 치료에 반응하지 않는 환자들에게 사용된다. 추가 옵션은 인간 IL-12 및 IL-23의 대항제 역할을 하는 우스테키누맙(스텔라라)과 같은 인터루킨에 대한 항체와, 인테그린 α4β7을 표적으로 하는 베돌리주맙(엔티비오)과 같은 인간 인테그린에 결합하여 장 선택적 항염 작용을 유발하는 항체들이다. 단클론 항체는 작용 발현이 비교적 빠르고 점막 치유를 유도하지만, 환자의 최대 30%가 치료에 반응하지 않고(1차 무반응자), 이러한 약물들로 초기에 효과를 경험한 환자 중 최대 50%가 12개월 이내에 요법에 대한 반응을 잃을 수 있으며(2차 무반응자), 용량 증량 또는 요법 변경을 필요로 한다. 단독 요법은 비교적 안전한 것으로 간주되지만, 환자들이 감염에 더 취약하고 악성 종양의 위험이 더 높다. 더욱이, 지속적인 기간의 관해에 도달한 환자들의 치료 중단은 지속적인 문제를 남기게 된다.
위에서 언급한 치료법들 중 일부가 장기간에 걸쳐 이 질병의 증상을 완화시킬 수 있지만, 대부분의 CD 환자는 궁극적으로 수술이 필요하다. 따라서, 장 염증을 억제하고 질병 증상의 지속적이고 완전한 완화를 발생시키는 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구가 여전히 높다. 이러한 요구를 해결하기 위해, 본 발명은 CD의 유도 및 유지 요법 모두에 적합한 저렴한 치료법을 제공한다.
화학적으로 2-[(4-클로로벤조일)아미노]-3-(2-옥소-1H-퀴놀린-4-일)프로판산인 레바미피드(rebamipide)는 급성 및/또는 만성 위염 및 위십이지장 궤양의 치료에 사용된다. 이것의 작용 메커니즘은 점막 방어, 자유 라디칼 소거 및 사이클로옥시게나아제-2를 인코딩하는 유전자를 일시적으로 활성화시키는 것과 관련이 있다.
크론병을 앓고 있는 환자에게 레바미피드(rebamipide)를 투여하면, 질병 증상을 억제할 수 있고 질병의 완전한 관해로 이어질 수도 있다는 것이 예기치 않게 발견되었다. 이것은 임상적으로 위 질환의 치료에만 사용되는 레바미피드가 주로 장에 영향을 미치는 크론병에 효과적일 수 있다는 보고가 아직까지 없었기 때문에 매우 놀라운 일이다. 레바미피드가 1990년부터 시판되기는 했지만, GI 관에서의 작용에 대해서는 알려진 바가 거의 없다. GI 관에서는 분자가 잘 흡수되지 않으며, 이는 경구 투여 후 치료 효과를 발휘하기에 충분히 높은 농도로 장 점막에 도달할 수 있음을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 아직까지, 경구용 레바미피드는 크론병의 효과적인 치료법으로 보고된 적이 없다.
작용 메커니즘은 레바미피드가 장에서 뮤신 생산을 유도하고, 염증을 억제하며, 상피 세포의 밀착 접합 기능을 회복하여, 장벽의 투과성을 감소시키고 장 기능을 정상화하는 능력에 기반하는 것일 가능성이 있다(Diao L et al. Rebamipide suppresses diclofenac-induced intestinal permeability via mitochondrial protection in mice. World J Gastroenterol. 2012;18(10):1059-1066). 이것을 통해 만성 염증을 억제하고 장의 회복을 유도함으로써, 추가 조직 손상을 방지하고 질병 증상을 감소시킨다. 실제에 있어서, 다양한 제제에 대한 소장 투과성의 증가가 크론병 환자에게서 공통적으로 관찰되었으며(Katz KD et al. Intestinal permeability in patients with Crohn's disease and their healthy relatives. Gastroenterology. 1989; 97(4):927-931), 이것은 유전적으로 소인이 있는 개체들에 있어서 질병의 발병에 선행하는 것으로 보고되었다(Irvine EJ & Marshall JK. Increased intestinal permeability precedes the onset of Crohn's disease in a subject with familial risk. Gastroenterology. 2000;119(6),1740-1744).
따라서, 본 발명은 특히 장 투과성을 감소시킴으로써, 크론병의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 레바미피드 또는 그 제약 조성물을 제공한다. 이 방법은 염증을 감소시키고, 증상을 완화시키고/시키거나, 하기에 정의된 바와 같은 관해를 유도하기 위한 유도 요법, 및/또는 관해에 도달한 사람에 있어서의 질병 재발 또는 재발을 예방하기 위한 유지 요법에 유리하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 바와 같은 "레바미피드"는 이러한 활성 성분의 모든 형태들, 예컨대 무수 형태, 수화된 또는 용매화된 형태(예를 들어, 반수화물 형태), 결정질 형태들; 및 그의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함할 것이다.
"예방" 또는 "예방적 사용"은 이전 치료 후 완전 또는 부분 관해가 있는 환자들에 있어서의 질병 및 재발을 비롯한 이것의 증상의 발병을 예방하거나 지연시키는 것으로서 본 명세서에서 이해되어야 한다. 이것은 또한 이전 치료의 단계적 축소 또는 중단 후 질병 증상의 관해 및/또는 비악화의 유지를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 이것은 장폐색, 궤양 및 누공, 항문 균열, 결장암, 관절염, 포도막염, 결절 홍반, 괴저성 농피증 또는 아프타성 구내염과 같은 질병 합병증의 예방을 포함한다.
"치료"는 질병의 진행을 폐지, 억제, 지연 또는 되돌릴 수 있고/거나 소장 또는 GI 관의 다른 부위에서의 만성 염증을 억제할 수 있는 요법으로서 본 명세서에서 이해되어야 한다. 또한 이것은 복통, 설사, 팽만감, 혈변, 구강 궤양, 피로, 식욕 감소 및 체중 감소, 영양 실조, 피부 염증 등과 같은 질병의 임상 증상의 개선 또는 완화를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 유효한 용량의 레바미피드 또는 이것의 약학적 조성물을 크론병의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것에 의한 크론병의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 대상체는 바람직하게는 인간 대상체, 특히 장 투과성 증가로 고통받는 사람 또는 장 투과성이 증가할 위험이 있는 사람이다. 또한, 본 발명은 특히 장 투과성 증가로 고통받는 사람 또는 장 투과성이 증가할 위험이 있는 사람에게서 크론병을 예방 및/또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 레바미피드의 용도를 포함한다.
일 양태에서, 레바미피드는 증가된 장 투과성으로 고통받고 있는 사람 또는 예를 들어, 가족 병력에 기인하거나 장 투과성을 증가시키는 상태나 물질에 대한 노출로 인해 장 투과성이 증가할 위험이 있는 사람에 있어서의 크론병의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 것이다.
"증가된 장투과성"은 장벽의 무증상 만성 염증(낮은 등급 염증)에 의해 야기되는 것들을 포함하여 작은 장벽 결함들을 지정하는 용어로서 본 명세서에서 사용된다. 이러한 장벽 결함은 크론병뿐만 아니라 만성 변비나 위마비와 같은 다른 의학적 상태에서도 나타날 수 있다. 증가된 장 투과성은 락툴로스-만니톨 테스트(LAMA test; e.g., Sequeira I.R. et al. (2014) PLoS One; 9(6):e99256), A-1-AT 테스트, 또는 조눌린 테스트와 같은 특정 테스트를 사용하여 진단될 수 있다. 통상적으로, 증가된 장 투과성은 반경이 4옹스트롬보다 큰 크기를 갖는 입자들에 대한 장벽의 투과성이다.
증가된 장 투과성을 유도하는 물질은 비스테로이드성 항염증제(NSAID)들, 예컨데 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 케토프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 케토롤락, 에토돌락, 인도베타신, 톨메틴, 피록시캄, 멜록시캄 및 선택적 COX-2 억제제들, 예컨대 셀레콕시브 및 에토리콕시브; 알코올; 니코틴; 식품 첨가물들; 항생제들; 및 화학 요법들을 포함한다. 따라서, 레바미피드를 비스테로이드성 항염증제, 화학요법제 또는 항생제와 동시 또는 순차적으로 동시 투여하면 장벽 손상을 예방하고 따라서 증가된 장 투과성과 관련된 크론병의 발병을 예방하거나 지연시킬 수 있다. 레바미피드의 예방적 사용은 알코올, 니코틴 또는 장벽을 손상시키는 것으로 알려진 기타 약물을 남용하는 사람에게도 유용할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "남용"은 의학적 이유로 필요하지 않으며 의존성 및/또는 장벽의 저등급 염증을 포함하는 건강 손상을 초래하는 임의의 소비를 포함하는 것으로 의도된다.
증가된 장투과성을 유도하는 조건들은 스트레스, 불균형한 식이요법, 알레르기, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염들 및 다양한 의학적 치료들에 관련된다. 그러한 상태는 특히, 스트레스-유발 위염, 소화 중독, 콜산의 불균형, 위 HCL 및 펩신 분비, 비감염성 설사, 방사선 요법, 화학요법, GIT 점막의 감염성 또는 감염후 손상, 미생물이상(dymicrobia)(예를 들어, 항생제 치료에 의해 유발됨)을 포함한다.
증가된 장 투과성으로 고생하는 사람은 전형적으로, 장벽의 낮은 등급 염증, 만성 변비 또는 위운동장애로부터 선택된 적어도 하나의 질환으로 고생한다.
일 양태에서, 레바미피드는 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물과의 병용 요법에 사용하기 위한 것이며, 여기서 상기 다른 약물은 레바미피드에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 병용 요법은 바람직하게는 활성 크론병의 치료 방법에 사용된다. 보다 바람직하게는, 병용 요법은 염증을 감소시키고, 증상을 완화시키고/시키거나 관해를 유도하기 위한 유도 요법에 사용된다.
약물이라는 용어는 소분자(즉, 약 900 g/mol 미만의 분자량을 가짐) 및 거대분자(특히 항체) 양쪽 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물은 바람직하게는 5-아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 면역 억제제, 항생제 및 항체로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 상기 다른 약물은 코르티코스테로이드, 면역 억제제 및 항체로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 상기 다른 약물은 코르티코스테로이드이다.
5-아미노살리실레이트는 경증에서 중등도의 크론병 관리에 주로 사용되는 항염증 화학요법제이다. 이러한 화합물로는 메살라진(즉, 5-아미노살리실산, 5-ASA 또는 메살라민) 및 항염증 특성으로 알려진 설파살라진, 올살라진 및 발사라자이드와 같은 이것의 접합 유도체가 포함된다. 바람직하게는, 5-아미노살리실레이트는 메살라진 및 설파살라진으로부터 선택된다.
코르티코스테로이드는 소화관의 염증을 감소시키고 증상을 완화하는데 사용되는 항염증제의 일종이다. 본 발명에 따른 레바미피드와 조합하여 사용되는 코르티코스테로이드는 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손 또는 부데소니드로부터 선택된다. 이것은 삼중 조합을 제공하기 위해 유리하게는 하나 이상의 티오퓨린과 추가로 조합될 수 있다. 코르티코스테로이드는 경구, 직장 또는 정맥내 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 경구 투여 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐제)이다. 이 형태는 일반적으로 중등도에서 중증의 활동성 질환이 있는 사람에게 투여된다. 경구용 부데소니드는 소장의 끝 부분과 결장의 시작 부분에 영향을 미치는 경증 또는 중등도의 질병에도 유리하게 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 직장 투여 형태(예를 들어, 좌약, 관장제, 또는 직장 발포체)이고, 바람직하게는 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론 및 부데소니드로부터 선택된다. 직장 투여 형태는 결장 또는 직장의 하부에 영향을 미치는 활동성 질환이 있는 사람들에게 특히 적합하다. 특히 이것은 질병에 의해 영향을 받는 부위를 대상으로 하므로, 경구 투여 형태보다 부작용이 적다.
또 다른 실시형태에서, 코르티코스테로이드는 정맥내 투여되고 바람직하게는 히드로코르티손 및 메틸프레드니솔론으로부터 선택된다. 정맥 투여는 중증 활동성 질환 환자에게 특히 적합하다.
면역 억제제는 면역 체계의 활동을 억제하여 염증을 감소시키는 약물이다. 이들은 바람직하게는 티오퓨린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 타크로리무스로부터 선택된다. 티오퓨린 및 메토트렉세이트가 특히 바람직하다. 티오퓨린은 바람직하게는 아자티오프린 및 6-메르캅토퓨린으로부터 선택되는 퓨린 항대사 물질이다. 이들은 유리하게는 레바미피드 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드 또는 적어도 하나의 항체와 조합되어 삼중 조합을 제공할 수 있다.
항생제는 장내 세균의 양을 낮추고 그 구성을 변화시켜 증상을 완화시키는데 도움이 되기 때문에 주로 경증에서 중등도의 질병에 사용된다. 또한 이들은 농양, 누공 및 낭염과 같은 감염 및 크론병 합병증을 조절하는데 사용된다. 바람직하게는, 항생제는 메트로니다졸, 시프로플록사신, 리팍시민 및 암피실린으로부터 선택된다. 메트로니다졸 및 시프로플록사신이 특히 정맥내 투여 형태에서 특히 바람직하다.
항체(생물학적 제제)는 사이토카인 또는 인테그린과 같은 질병의 특정 매개체를 표적으로 하는 단백질 분자이다. 이들은 인간화 및 키메라 항체들을 포함하는, 인간 또는 쥐와 같은 임의의 기원일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "항체"는 항체의 항원-결합 단편, 즉 F(ab')2, Fab, Fab', Fv 및 scFv 단편들, 그리고 유도체들, 예를 들어, 페길화와 같이 화학적으로 변경된 것들과 같은 항체의 가변 영역을 포함하는 단편들도 포함하는 것으로 의도된다.
일 실시형태에서, 항체는 TNFα에 대한 항체들, 바람직하게는 인플릭시맙, 아달리무맙, 골리무맙, 세르톨리주맙 페골 및 이들의 바이오시밀러로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 항체는 인플릭시맙, 아달리무맙 및 이들의 바이오시밀러로부터 선택된다.
또 다른 실시형태에서, 항체는 IL-12 및/또는 IL-23과 같은 인터루킨들에 대한 항체들로부터 선택된다. 바람직하게는, 항체는 우스테키누맙 또는 이것의 바이오시밀러이다.
또 다른 실시형태에서, 항체는 인테그린들, 특히 인테그린 α4β7에 대한 항체들로부터 선택된다. 바람직하게는, 항체는 나탈리주맙, 베돌리주맙 및 이들의 바이오시밀러로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 항체는 베돌리주맙 또는 이것의 바이오시밀러이다.
보다 구체적으로, 위에서 정의된 바와 같은 크론병에 대해 효과적인 적어도 하나의 다른 약물과의 병용 요법은, 크론병에 대해 효과적인 적어도 하나의 다른 약물의 용량으로 치료받는 사람에게 레바미피드를 투여하는 단계; 및 상기 다른 약물의 용량을 감소시키는 단계를 포함한다.
유리하게는, 병용 요법은 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물, 특히 20 내지 60 mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드를 사용한 치료에 대한 추가로서 레바미피드를 투여하는 단계; 및 상기 다른 약물의 용량을 감소시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 상기 다른 약물의 용량은 레바미피드 투여의 시작, 즉 사람에게 레바미피드가 제공되기 시작하는 시점에 감소된다.
또 다른 실시형태에서, CDAI에서의 100 점보다 많은 만큼의 감소 또는 배설물 칼프로텍틴에서의 150 μg/g보다 많은 만큼의 감소로 정의될 수 있는 바와 같이, 상기 다른 약물의 용량은 증상 개선 이후에 감소된다.
내시경 검사(점막 치유) 및/또는 150 점 미만의 CDAI(임상 관해) 및/또는 200 μg/g 배설물 미만의 배설물 칼프로텍틴(염증 억제)으로 정의되는 바와 같이, 적어도 하나의 다른 약물은 환자가 관해에 도달한 이후에 완전히 중단될 수 있다.
병용 요법은 또한 다른 약물의 용량 절약, 특히 부작용을 방지하기 위한 코르티코스테로이드의 용량 절약에 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물의 용량 절약 방법에 사용하기 위한 레바미피드를 추가로 제공한다. 이 방법은 유리하게는 크론병에 효과적인 상기 다른 약물의 용량, 바람직하게는 20 내지 60 mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드로 치료받는 사람에게 레바미피드를 투여하는 단계; 및 상기 다른 약물의 용량을 감소시키는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 레바미피드는 단일 요법에 사용하기 위한 것이며, 즉, 치료될 대상체에게는 레바미피드만 투여되고, 크론병에 효과적인 다른 약물은 투여되지 않는다. 레바미피드 단독 요법은 바람직하게는 예를 들어 증가된 장 투과성을 갖거나 증가된 장 투과성을 가질 위험이 있어 질병에 걸리기 쉬운 사람에 있어서의 첫 번째 질병 발병의 예방 및/또는 유도 치료에 반응하여 위에서 정의한 관해에 도달한 사람에 있어서의 질병 악화 또는 재발의 예방을 포함하는, 크론병 예방 방법에 사용된다. 더 바람직하게는, 레바미피드 단독 요법은 염증을 예방하고/하거나 관해를 유지하기 위한 크론병의 유지 요법에 사용된다.
본 발명은 또한 레바미피드 및 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물을 포함하는 치료 조합을 제공한다. 약물이라는 용어는 소분자(즉, 약 900 g/mol 미만의 분자량을 가짐), 거대분자(예를 들면, 항체, 바람직하게는 TNFα, 인터류킨들, 또는 인테그린 α4β7과 같은 인테그린들에 대한 항체들로부터 선택됨) 양쪽 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 적어도 하나의 다른 약물은 5-아미노살리실레이트, 바람직하게는 설파살라진 또는 메살라진; 코르티코스테로이드, 바람직하게는 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손 또는 부데소니드; 면역 억제제, 바람직하게는 아자티오프린, 6-메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 타크로리무스; 항생제, 바람직하게는 메트로니다졸 및 시프로플록사신; 및 항체(생물학적 제제), 바람직하게는 인플릭시맙, 아달리무맙, 베돌리주맙 및 이들의 바이오시밀러로부터 선택된다.
바람직일 실시형태에서, 조합은 레바미피드 및 코르티코스테로이드, 티오퓨린 및 항체로부터 선택되는 적어도 하나의 다른 약물을 포함한다. 보다 바람직일 실시형태에서, 본 발명은 레바미피드 및 적어도 하나의 코르티코스테로이드, 특히 20 내지 60 mg의 프레드니손 또는 등가 용량의 다른 코르티코스테로이드를 포함하는 치료 조합을 제공한다.
본 발명에 기술된 바와 같은 치료 적응증에서, 레바미피드는 바람직하게는 정제, 캡슐, 당의정, 과립, 미세과립(포), 구강용해 정제 또는 필름, 설하 정제, 분쇄 정제, 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽, 구강 세척제 또는 린스와 같은 경구 투여를 위한 제약 형태로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 정제, 캡슐제, 당의정 및 과립제와 같은 경구 약제 형태들은 장용성 지속 방출형 또는 장용성 제어 방출형과 같은 장용성 방출의 형태이다.
약제 형태들은 충전제들, 결합제들, 윤활제들, 활택제들, 붕해제들/팽윤제들, 가용화제들, 장용성 방출제들, 점막접착 성분들, 지속 방출제(sustained release agent)들, 보존제들, 코팅들 및 착색제들로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 그러한 부형제들은 약제 제제 분야에 알려져 있으며, 당업자는 관련 약제 형태들에 대해 적합한 부형제들을 선택할 수 있다.
약제 형태 및 조성물을 제조하기 위한 적합한 방법들은 보조 물질들 및 성분들과의 활성 성분의 습식 과립화 또는 건식 과립화 또는 보조 물질들 및 성분들과의 활성 성분의 직접적인 균질화의 프로세스들을 포함한다.
충전제들은 바람직하게, 당류 알코올들(예컨데, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨), 락토스 전분, 전호화 전분, 셀룰로오스, 규화 셀룰로오스, 인산 수소 칼슘, 인산 칼슘, 수크로오스 및 황산 칼슘으로부터 선택될 수 있다. 충전제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 90 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
결합제들은 바람직하게, 전분, 전호화 전분, 포비돈, 코포비돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스로부터 선택될 수 있다. 결합제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 1 내지 20wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
윤활제들은 바람직하게, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아른산, 폴리에틸렌 글리콜 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트로부터 선택될 수 있다. 윤활제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 최대 5wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
활택제는 바람직하게, 실리카, 활석 및 나트륨 라우릴 설페이트로부터 선택될 수 있다. 활택제들은 바람직하게 조성물의 총 중량에 대해 0.5 내지 10 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
팽윤제 및/또는 붕해제는 바람직하게 크로스포비돈, 코포비돈, 포비돈, 크로스카멜로오즈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 전분, 전호화 전분, 저-치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분으로부터 선택될 수 있다. 팽윤제/붕해제는 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 1 내지 50 wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
가용화제들은 바람직하게, 폴록사머, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리소르베이트, 폴리옥실화 올레산 글리세리드, 글리세롤 모노스테아레이트 및 시클로덱스트린으로부터 선택될 수 있다. 가용화제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 최대 30wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
장용성 방출제들은 바람직하게, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리(메타크릴산-코-메틸 메타크릴레이트), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리(비닐 아세테이트 프탈레이트), 알류리트산(aleuritic acid)의 에스테르들로부터 선택될 수 있다. 장용성 방출제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 2 내지 40wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
점막접착 성분들은 바람직하게, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 칼륨 알지네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 카멜로오즈, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈 및 코포비돈으로부터 선택될 수 있다. 점막 접착 성분들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 70wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
지속 방출제들은 바람직하게, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르들, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 아세테이트, 알긴산, 프로필렌 글리콜 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 칼슘 알지네이트, 칼륨 알지네이트, 폴리메타크릴레이트, 구아검, 크산탄검, 카라기난, 피마자유, 밀랍, 카르나우바 왁스, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 스테아릴 알코올, 폴리아크릴산으로부터 선택될 수 있다. 지속 방출제들은 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 5 내지 70wt.%의 양으로 존재할 수 있다.
경구용 약제 조성물은 위액들과의 접촉 시에 이산화탄소를 형성할 수 있는 약학적으로 허용가능한 성분을 추가로 함유할 수 있고, 그러한 성분은 바람직하게, 알칼리 금속들 및 알칼리 토금속들의 탄산염들 및 수소 탄산염들로부터 선택될 수 있으며; 바람직하게, 조성물의 총 중량에 대해 1 내지 50wt.%의 범위의 양으로 존재할 수 있다.
레바미피드의 전형적인 1일 용량은 평균 인간(70kg 체중)에 대해, 1 내지 5000 mg, 더 바람직하게는 50 내지 2500 mg, 훨씬 더 바람직하게는 100 내지 1000 mg, 그리고 가장 바람직하게는 300 내지 600 mg 또는 300 내지 900mg의 범위 일 수 있다.
레바미피드의 즉시 방출형 제제가 투여될 때, 1일 용량은 전형적으로, 별개로 투여되는 여러 용량들로 분할된다. 1일 용량은 1일 2회 또는 1일 3회 또는 1일 4회 또는 1일 5회 또는 1일 6회 복용하는 2회 내지 6회의 별개의 용량들로 분할될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 1일 용량은 1일 3회 투여되는 3개의 별개의 용량들, 예를 들어 1일 3회 투여되는 100 mg 용량으로 분할된다. 대안적으로, 전체 1일 용량을 한번에 복용할 수 있으며, 특히 그것이 지속 방출형 제제의 형태이면, 예를 들어, 1일 1회 300 mg 용량이 투여되었다. 치료 기간은 의사에 의해서 결정된다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 예시에 불과하며, 따라서 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
표준 치료에 대한 충분한 반응 없이 최소 5년 동안 크론병을 앓고 있는 여러 환자에게 하루 3회 레바미피드 정제를 투여했다. 이 환자들은 다양한 약물 치료에 대한 긴 이력을 가지고 있지만 표준 옵션들을 사용한 질병의 재발 이후에 관해에 도달할 수 없었다. 질병의 중증도는 CDAI에 의해서 정량화되었으며, 염증 수준은 배설물 칼프로텍틴에 의해서 정량화되었다.
크론병 활성 인덱스(Crohn's Disease Activity Index, CDAI)는 크론병 환자의 증상을 정량화하는데 사용되는 연구 툴이다. 이것은 8개의 요소로 구성되며, 각 요소는 가중 요소로 조정된 이후에 합산된다. 크론병의 관해는 CDAI가 150 미만인 경우로 정의되며, 중증 질환은 450 보다 큰 값으로서 정의된다.
칼프로텍틴(FC)은 배설물 농도가 질병의 중증도와 잘 관련되기 때문에 염증성 장 질환의 바이오마커로서 사용되는 작은 칼슘 결합 단백질이다. 200 μg/g 배설물보다 낮은 칼프로텍틴 값들은 정상 수준인 것으로 간주된다. 이것은 상업적으로 이용 가능한 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 키트(EK-CAL, Buhlmann)를 사용하는 대변 샘플에서 측정되었다.
실시예 1
크론성 장염을 앍고 있는 39세의 여성 환자가 16년 전에 진단되었다. 질병이 진행되는 동안 이 환자는 경구, 비경구 및 국소 코르티코스테로이드, 아자티오프린, TNFα 억제제 인플릭시맙 및 아달리무맙을 포함하는 다양한 약물을 투여받았다. 피부와 관절에 영향을 미치는 이러한 항체들에 대한 면역적 반응이 나타난 후, 이 환자는 베돌리주맙(엔티비오)으로 전환되었으며, 다음 22개월 동안 안정화될 수 있었다. 질병의 재발 동안, 이 환자는 최대 1939 μg/g의 배설물 칼프로텍틴 및 358 점의 CDAI로 복통, 배변 횟수 증가, 관절 및 근육통, 아열성 발열, 피로 및 건성 피부염을 겪었다. 이 환자의 치료는 메틸프레드니솔론 24 mg/day로 계속되었지만 성공하지 못했다. 코르티코스테로이드 치료와 동시에 이 환자는 레바미피드 100 mg을 매일 3회 투여받기 시작하였으며 그 결과 6주의 치료 이후에 질병 증상의 완화(CDAI 181 점) 및 칼프로텍틴 수준이 228 μg/g으로 감소하는 것으로 입증된 바와 같이 질병의 빠른 관해가 나타났다. 그런 다음 코르티코스테로이드 용량을 절반으로 줄였으며 부작용이 나타나지 않았다. 칼프로텍틴 수준이 63 μg/g으로 낮아지고 CDAI가 73 점으로 된 추가 6주 이후에 코르티코스테로이드는 완전히 중단되었으며 환자에게 레바미피드만 계속 투여하였다. 지금까지 질병 활성의 악화는 관찰되지 않았다.
실시예 2
27세의 남자 환자가 5년 전 크론성 장염으로 진단을 받아, 메살라진(펜타사), 부데소니드, 메트로니다졸로 치료를 받았다. 이 환자는 메살라진을 복용한 지 3개월 만에 췌장염이 발생했다. 이후 약물은 프레드니손과 결합된 아자티오프린으로, 나중에는 메토트렉세이트로 변경되었다. 그러나, 약물 내약성이 좋지 않아 이 환자는 생물학적 치료를 받았다. 이 환자는 인플릭시맙(레미케이드)으로 치료를 받았고, 나중에 아달리무맙(휴미라)으로 치료를 받았다. 마지막 재발 후(칼프로텍틴 2215 μg/g; CDAI 479 점) 이 환자는 40 mg/day의 프레드니손을 투여받았지만 관해에 도달할 수 없었다. 이 환자는 프레드니손에 대한 추가로서 레바미피드 200 mg t.i.d.를 복용하기 시작했다. 6주 후(칼프로텍틴 356μg/g; CDAI 225 점), 레바미피드 용량을 100 mg t.i.d.로 조정하고 프레드니손 용량을 30 mg/day로 조정하였다. 그런 다음 프레드니손 용량을 2주마다 10 mg씩 낮추고 추가 6주 후에 완전히 중단했다(칼프로텍틴 110 μg/g; CDAI 84 점). 이 환자에게 레바미피드 100 mg t.i.d.만 계속 투여했다. 지금까지 질병 활성의 악화는 관찰되지 않았다.
실시예 3
32세 여성 환자가 12년 전에 크론성 장염으로 진단을 받았다. 부데소니드 및 메살라진 요법에 의해서 약 10년 동안 관해를 유지할 수 있었다. 그 후 이 환자는 하루 3-4회 복통과 묽은 변으로 입원했으며, 칼프로텍틴 수준은 최대 1051 μg/g, CDAI는 377 점이었다. 이 환자는 아자티오프린을 처방받았지만 급성 췌장염으로 인해 2주 후에 중단해야 했다. 이 환자의 치료는 프레드니손 50 mg/day 및 1일 3회 레바미피드 100 mg 병용으로 계속되었다. 프레드니손 용량은 임상 증상의 완화로 인해 14일 이후에 25 mg으로 조정되었고, 칼프로텍틴 수준이 122 μg/g으로 낮아지고 CDAI가 98 점으로 된 추가 6주 이후에 완전히 중단되었으며 이 환자에게 레바미피드만 계속 투여했다. 지금까지 질병 활성의 악화는 관찰되지 않았다.
환자 샘플로 얻은 결과는 레바미피드가 질병 증상을 관리하여, 칼프로텍틴 수준을 정상화하며, 표준 치료 옵션들을 소진한 환자에게도 관해를 유도할 수 있음을 보여준다. 치료는 윤리적인 이유로 코르티코스테로이드 치료에 부가적으로 시작했지만 단독의 치료법으로서 처방해도 효과적일 것으로 여겨진다. 코르티코스테로이드 치료만으로는 질병 증상을 완전히 억제할 수 없었으며, 두 환자 모두 코르티코스테로이드만 사용해서는 칼프로텍틴이 200 μg/g 배설물 미만으로 되지 않고 CDAI가 150 점 미만으로 되지 않음에 유의하는 것은 중요하다. 또한, 레바미피드 단독의 장기 요법은 내약성이 우수하고 관해를 유지할 수 있는 것으로 보인다.

Claims (25)

  1. 크론병의 예방 및/또는 치료 방법에 사용하기 위한 레바미피드(rebamipide).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물과의 병용 요법을 포함하는 것인, 레바미피드.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 방법은 크론병에 대해 효과적인 적어도 하나의 다른 약물의 용량으로 치료받는 사람에게 레바미피드를 투여하는 단계; 및 상기 다른 약물의 용량을 감소시키는 단계를 포함하는 것인, 레바미피드.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 다른 약물의 용량은 레바미피드 투여의 시작시 감소되는 것인, 레바미피드.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 다른 약물의 용량은 증상이 개선된 후에 감소되는 것인, 레바미피드.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 다른 약물은 환자가 관해에 도달한 이후에 완전히 중단되는 것인, 레바미피드.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레바미피드는 크론병의 치료 방법에 사용되는 것인 레바미피드.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 방법은 관해를 유도하기 위해 활성 크론병이 있는 사람에게 레바미피드를 투여하는 것을 포함하는 레바미피드.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 방법은 단독요법인 레바미피드.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 레바미피드는 크론병의 예방 방법에 사용되는 것인 레바미피드.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    상기 방법은 질병 악화 및/또는 재발의 예방을 하기 위해 질병의 관해에 도달한 사람에게 레바미피드를 투여하는 것을 포함하는 레바미피드.
  12. 레바미피드 및 크론병에 효과적인 적어도 하나의 다른 약물을 포함하는 치료 조합.
  13. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항 또는 제12항에 있어서,
    상기 다른 약물은 설파살라진 및 메살라진으로부터 선택된 5-아미노살리실레이트; 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 히드로코르티손 또는 부데소니드로부터 선택된 코르티코스테로이드; 아자티오프린, 메토트렉세이트, 사이클로스포린 및 타크로리무스로부터 선택된 면역 억제제; 메트로니다졸 및 시프로플록사신으로부터 선택된 항생제; 및 인플릭시맙, 아달리무맙, 베돌리주맙 및 이들의 바이오시밀러로부터 선택된 항체(생물학적 제제)로부터 선택된 것인, 레바미피드 또는 치료 조합.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 다른 약물은 코르티코스테로이드, 면역 억제제 및 항생제로부터 선택되는 것인, 레바미피드 또는 치료 조합.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    상기 다른 약물은 코르티코스테로이드, 바람직하게는 20 내지 60 mg의 프레드니손 또는 동등한 용량의 다른 코르티코스테로이드를 사용하는 것인, 레바미피드 또는 치료 조합.
  16. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레바미피드는 증가된 장투과성으로 고생하는 사람 또는 증가된 장투과성의 위험이 있는 사람에서 크론병의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 레바미피드.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 장 투과성으로 고통받는 사람은 장벽의 낮은 등급 염증, 만성 변비 또는 위 운동장애로부터 선택된 적어도 하나의 질환으로 고통받는 사람인, 레바미피드.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 증가된 장 투과성의 위험이 있는 사람은 스트레스, 불균형한 식이요법, 박테리아, 바이러스 또는 기생충 감염으로부터 고통받는 사람인, 레바미피드.
  19. 제16항에 있어서,
    상기 증가된 장 투과성의 위험이 있는 사람은 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 알코올, 니코틴, 식품 첨가물들, 화학 요법들 및 항생제들로부터 선택된 적어도 하나의 물질에 노출된 사람인, 레바미피드.
  20. 제16항에 있어서,
    상기 증가된 장투과성의 위험이 있는 사람은 스트레스-유발 위염, 소화중독, 콜산의 불균형, 위 HCl 및 펩신 분비, 비감염성 설사, 방사성 요법, 화학 요법, GIT 점막의 감염성 또는 감염 후 손상, 미생물 이상(dymicrobia)으로부터 선택된 적어도 하나의 조건으로부터 고생하거나 노출된 사람인, 레바미피드.
  21. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레바미피드는 정제, 캡슐, 당의정, 과립, 미세과립(포), 구강용해 정제 또는 필름, 설하 정제, 분쇄 정제, 경구 용액, 경구 현탁액, 시럽, 구강 세척제 또는 린스로 부터 바람직하게 선택된 경구 제약 형태로 투여되는 것인, 레바미피드.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 경구 제약 형태는 정제인 것인, 레바미피드.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 경구 제약 형태는 바람직하게는 장내 지속 방출 또는 장내 조절 방출과 같은 장내 방출을 갖는 형태인 것인, 레바미피드.
  24. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    상기 약제학적 형태는 레바미피드 및 충전제들, 결합제들, 윤활제들, 활택제들, 붕해제들/팽윤제들, 가용화제들, 장용성 방출제들, 점막접착 성분들, 지속 방출제(sustained release agent)들, 보존제들, 코팅들 및 착색제들로부터 선택된 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 것인, 레바미피드.
  25. 상기 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 레바미피드는 1 내지 5000 mg, 보다 바람직하게는 50 내지 2500 mg, 훨씬 더 바람직하게는 100 내지 1000 mg, 그리고 가장 바람직하게는 300 내지 600 mg의 1일 용량으로 투여되는 것인, 레바미피드.
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