KR20220061946A - 병용 요법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 주로 불변 악성 흑색종 질환이 있는 전이성 암 환자의 치료에서 치료 백신으로서 사용하기 위한 CD40, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자와 종양-관련 항원을 코딩하는 mRNA 분자의 조합물에 관한 것이지만, 또한 다른 암 유형으로 확장되고 질환이 이전 요법에 부분적으로 반응을 나타낸 환자에 관한 것이다. 상기 용도는 체크포인트 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 림프절 내로의 치료제의 투여, 소위 결절-내(intra-nodal) 요법에 초점을 맞춘 이러한 요법의 투여 일정을 제공한다.
Description
본 발명은 일반적으로 주로 불변 악성 흑색종 질환이 있는 전이성 암 환자의 치료에서 치료 백신으로 사용하기 위한 CD40, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자와 종양-관련 항원을 코딩하는 mRNA 분자의 조합물에 관한 것이지만, 또한 다른 암 유형 및 이전 요법에 부분적으로 반응을 나타낸 질환을 갖는 환자에 확장된다. 상기 용도는 체크포인트 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 림프절 내로의 치료제의 투여, 소위 결절-내(intra-nodal) 요법에 초점을 맞춘 이러한 요법의 투여 일정을 제공한다.
흑색종은 멜라닌 세포에서 기원하는 악성 암이며 가장 위험한 형태의 피부 암이다. 흑색종은 전형적으로 피부에서 발견되지만, 구강, 장, 또는 안구에서도 발생한다. 지난 수 십년 동안, 악성 흑색종의 발병률이 증가하였다. 세계 보건 기구(WHO: World Health Organization)에 따르면 전 세계적으로 매년 약 132,000 건의 새로운 흑색종 사례가 진단된다.
흑색종이 초기 단계에 발견되고 치료되면(절제가능한 질환), 광범위한 국소 절제가 치료될 수 있다. 그러나, 15% 내지 20%의 흑색종 환자는 국소적일 수 있거나 여러 기관(전형적으로 폐, 간, 및 뇌에 도달할 수 있으며 절제불가능하여 예후가 상당히 나빠질 수 있음)에 도달할 수 있는 전이가 발생한다.
유럽에서, 1차 치료 후 종양의 재발 위험이 높은 절제 가능한 질환이 있는 흑색종 환자는 오랫 동안 제한된 보조 치료 선택만 있었다: 인터페론(IFN)α를 사용한 관찰 또는 보조 요법. 그러나, IFNα의 이점은 미미한 것으로 보이며 관련 부작용이 이익을 능가하는 것으로 보인다. 지난 10년 동안 새로운 면역요법이 개발되었으며, 처음에는 전이성 질환을 위한 것이었고 오늘날에는 흑색종 환자의 보조 치료를 위해서도 개발되었다.
진행성(절제 불가능한 또는 전이성) 흑색종의 1차 치료에 대한 항-세포독성 T 림프구 관련 단백질(CTLA)-4, 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질(PD)-1 및 항-프로그램화된 세포 사멸 단백질 리간드(PD-L)1의 승인과 B-Raf 및 미토겐-활성화된 세포외 신호 조절 키나제(MEK: mitogen-activated extracellular signal regulated kinase) 억제제에 대한 승인은 전이성 환자에 대한 새로운 치료 선택사항을 열었다. 이러한 요법은 절제 불가능하거나 전이성 흑색종이 있는 환자에게 전례 없는 전반적인 객관적인 반응률, 무진행 및 전체 생존을 제공하였다. 흑색종에서 항-PD 1 항체(즉 니볼루맙 및 펨브롤리주맙)를 사용한 단일요법의 효능은 이필리무맙과 니볼루맙의 조합물에 의해 실질적으로 증가할 수 있다. 그러나, 이러한 인상적인 개선은 독성을 희생해야 하며 소수의 환자(일반적으로 25% 미만)에게만 지속된다. 따라서, 유사하거나 더 나은 항-종양 활성 및 훨씬 더 우수한 위험-이득 프로파일을 갖는 대안적인 치료법이 매우 바람직하다.
특히 본 발명의 목적은 항-PD1에 의한 치료를 견딜 수 있는 방식으로 향상시키는 대안적인 치료를 제공하는 것이었다. 이러한 목적은 추가적인 면역자극을 추가함으로써 달성될 수 있지만, 다른 양식을 통해 달성될 수 있고 종양 관련 항원에 대한 수지상 세포 프라이밍에 초점을 맞추는 것으로 밝혀졌다.
제1 양태에서, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및
- 종양-관련 항원(TAA: tumor-associated antigen)을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
1차 체크포인트 억제제 요법 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 갖는 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 조합물은 체크 포인트 억제제 요법과 추가로 병용될 수 있다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 상기 종양-관련 항원은 바람직하게는 다음을 포함하는 목록으로부터 선택되는 흑색종 항원이다: 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME: preferentially expressed antigen in melanoma), 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1: New York esophageal squamous cell carcinoma 1).
본 발명의 또 다른 실시형태에서, 상기 조합물은 1차 체크포인트 억제제 요법의 적어도 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 가진 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 특정한 실시형태에서, 상기 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 요법 및 항-CTLA4 요법으로부터 선택되며; 바람직하게는 항-PD-1 요법, 보다 특히, PD-1에 대한 길항 항체, 예컨대 다음을 포함하는 목록으로부터 선택된다: 니볼루맙(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(CT-011) 및 펨브롤리주맙(MK-3475); 바람직하게는 펨브롤리주맙(MK-3475).
본 발명의 특정한 실시형태에서, 상기 하나 이상의 mRNA 분자는 비경구 투여용으로 제형화되며; 보다 특히 정맥 내, 종양 내, 피내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 결절 내 투여; 바람직하게는 결절 내 투여용으로 제형화된다.
매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 NY-ESO-1을 코딩하는 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단으로 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단된 환자이다.
또 다른 매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME)을 코딩하는 mRNA를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단으로 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단되는 환자이다.
또 다른 특정한 실시형태에서, 본 발명의 사용을 위한 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여될 수 있다:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주.
또 다른 특정한 실시형태에서, 본 발명의 사용을 위한 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여될 수 있다:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주;
그리고 상기 체크 포인트 억제제 요법은 투여 1, 4, 6, 7, 8 및 9 전, 동시에 또는 그 후에 상기 조합물과 동일한 날에 투여된다.
체크 포인트 억제제 요법이 사용되는 경우, 이는 투여 7과 8 사이; 및 투여 8과 9 사이에 추가로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 사용을 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은 다음을 포함한다:
- CD40L을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 900 μg mRNA.
매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 사용을 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은 다음을 포함한다:
- CD40L을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 1800 μg mRNA.
상기 이미 상술한 바와 같이, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및
- 종양-관련 항원(TAA)을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
1차 체크포인트 억제제 요법 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 가진 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공한다.
상기 CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자의 조합물은 본원에서 TriMix로도 지칭된다. 특히, TriMix는 강력한 수지상 세포(DC: dendritic cell) 및 T-세포 활성화 분자, 즉 구성적으로(constitutively) 활성인 톨-유사(Toll-like) 수용체 4[caTLR4], 인간 분화 클러스터 40 리간드[CD40L] 및 T 세포 공동-활성화 분자[인간 CD70]를 코딩하는 메신저 리보핵산(mRNA)의 혼합물이다. 본질적으로, TriMix는 DC에서 발현될 때 면역-활성화 회로의 지름길을 나타낸다: caTLR4는 DC에 위험 신호를 전달하고, CD40L은 DC에 활성화된 T-헬퍼 세포의 역행 신호를 전달하고, CD70은 활성화된 DC에 의해 분비되는 CD8+ T-세포 활성화제이다.
본 발명의 맥락에서 이러한 분자 각각의 관련성은 다음과 같이 정의된다:
● caTLR4(구성적으로 활성 톨-유사 수용체 4): 톨-유사 수용체(TLR)에 대한 병원체-관련 분자 패턴의 결합은 DC 성숙에 대한 신호를 제공한다. TLR의 결찰(ligation)은 DC에 대한 CD40 결찰과 유사한 효과, 즉, 동시-자극 분자의 상향조절 및 향상된 사이토카인/케모카인 분비를 유도한다. TLR 리간드 중에서, 지질다당류(LPS: lipopolysaccharide)(TLR4에 결합함)는 LPS-성숙된 DC가 특정 T 세포를 자극할 수 있는 향상된 능력을 획득하는 것으로 나타났기 때문에 매력적인 후보이다. DC에 대한 LPS 결합 효과는 caTLR4의 구성적으로 활성인 형태를 발현하도록 DC를 조작함으로써 안전하게 모방될 수 있다; 이러한 구조에서, 유전자의 세포외 도메인이 결실되어 절단된 수용체의 구성적 활성화를 유도하였다(문헌[Bonehill et al., 2008]).
● CD40L(분화 클러스터 40 리간드): CD40-CD40L 상호작용은 가장 강력한 DC 활성화 신호 중 하나를 매개한다. 통상적으로, DC 상의 CD40 결찰은 CD40L을 발현하는 활성화된 CD4+ T 세포에 의해 제공된다. DC를 조작하여 CD40L을 발현하도록 시뮬레이션될 수 있는 이러한 과정은 동시-자극 분자의 상향조절 및 사이토카인/케모카인의 생성 향상을 유도한다. 전임상 모델에서, CD40 결찰은 CD4+ 및 CD8+ T-세포 확장의 크기를 증가시킨다. 특히 기억 CD8+ T 세포의 유도를 위해, CD40 결찰이 필수적이라고 여겨진다(문헌[Bonehill et al., 2008]).
● CD70(분화 클러스터 70): CD40L과 마찬가지로, CD70은 동시-자극 분자의 종양 괴사 인자(TNF: tumor necrosis factor) 수퍼패밀리의 구성원이다. CD70은 활성화된 B 세포, 나이브 T 세포, 및 기억 T 세포의 여러 하위 집합에서 발현되는 CD27의 리간드이다. CD27 결찰은 프라이밍된 T 세포의 생존 및 증식을 촉진함으로써 이펙터 및 기억 T-세포 집단의 형성에 핵심적인 기여를 한다. 최근에, CD70은 CD8+ T-세포 반응의 프라이밍을 위한 핵심 분자로서 부상하였다. 실제로, 마우스에서 수행된 여러 연구는 TLR 리간드와의 조합 여부와 관계 없이 DC 상의 CD40 결찰이 이러한 DC에 의한 CD70 발현을 유도하고; 프라이밍 후 CD8+ T 세포의 기하급수적 확장은 CD70/CD27 상호작용에 거의 완전히 의존한다고 설명한다(문헌[Bonehill et al., 2008]).
본 발명의 추가 실시형태에서, 상기 종양-관련 항원은 바람직하게는 다음을 포함하는 목록으로부터 선택되는 흑색종 항원이다: 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME) 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1). 보다 바람직한 실시형태에서, 종양-관련 항원은 상기 목록으로부터 선택되는 종양-항원의 조합물이며, 보다 더 바람직하게는 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME)의 조합물; 또는 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1)의 조합물인 5개 항원의 조합물이다.
본 발명은 특히 흑색종에 대한 면역요법에 관한 것으로서, 3개의 상이한 면역-자극 단백질(구성적으로 활성 톨-유사 수용체 4[caTLR4], 분화 클러스터 40 리간드[CD40L], 및 분화 클러스터 70[CD70])을 코딩하는 메신저 리보 핵산(mRNA) 외에, 이는 또한 종양 관련 항원(TAA)을 코딩하는 mRNA를 함유한다. 3개의 mRNA의 혼합물은 구조화된 방식으로 DC를 활성화하고 "교육"하도록 설계되어 국소적으로 및 전신적으로 면역계를 최적으로 자극한다. 포함된 특이적 TAA는 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원(MAGE) A3, MAGE C2, 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME) 및/또는 수지상 세포(DC) 리소좀-관련 막 단백질(LAMP: lysosome-associated membrane protein)의 조작된 버전에 융합된 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1)이다.
종양 관련 항원:
티로시나제:
본 발명의 조합물은 암 항원 티로시나제(Tyr), 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. 티로시나제는 미생물 및 식물 및 동물 조직에서 발견될 수 있는 티로신 히드록실라제 및 도파 옥시다제 촉매 활성을 갖는 구리-함유 효소이다. 특히, 티로시나제는 티로신과 같은 페놀의 산화에 의해 멜라닌 및 기타 색소의 생성을 촉매한다. TYR 유전자의 돌연변이는 포유류에서 안구피부 백색증(oculocutaneous albinism)을 야기하고 TYR 유전자의 비-병리학적 다형성은 피부 색소침착의 변화에 기여한다. 추가로, 흑색종과 같은 암 또는 종양에서, 티로시나제는 조절되지 않아 멜라닌 합성이 증가될 수 있다. 따라서, 티로시나제는 흑색종과 관련된 암 항원이다. 흑색종을 앓고 있는 대상체에서, 티로시나제는 세포독성 T 세포 인식의 표적이 될 수 있다.
당단백질 100:
본 발명의 조합물은 암 항원 당단백질(gp100), 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. Gp100은 멜라닌 세포 단백질 PMEL로도 알려져 있으며 661개 아미노산 길이의 유형 I 막관통 당단백질이며, 이는 멜라노솜이 풍부하다. 이는 주로 피부 조직에서 발현되며, 예컨대 간, 골수, 근육 등에서 제한된 발현을 갖는다.
MAGE A3:
본 발명의 조합물은 암 항원 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. MAGE-A 단백질은 암 고환 항원(CTA: cancer testis antigen)이며, 이는 종양 세포 및 고환과 태반의 비-MHC 발현 생식 세포에서만 발현된다. MAGE-A 단백질은 비제한적으로 흑색종, 유방암, 백혈병, 갑상선암, 위암, 췌장암, 간암(예컨대, 간세포 암종), 폐암(예컨대 비-소 세포 폐 암종), 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 신장암, 두부암(예컨대, 편평 세포 암종), 경부암(예컨대 편평 세포 암종), 및 요로상피암을 비롯한 다양한 인간 암에서 발현된다.
MAGE C2:
본 발명의 조합물은 암 항원 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2), 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. "MAGE-C2"는 흑색종 항원 패밀리 C2이다. 종양 샘플 중에서, MAGE-C2는 정상피종(seminoma), 흑색종, 및 방광 암종에서 빈번하게 발현된다. 이는 또한 두경부 암종, 유방 암종, 비-소형 폐 암종 및 육종의 상당한 부분에서 발현된다.
PRAME:
본 발명의 조합물은 암 항원 PRAME, 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. PRAME 유전자에 의해 코딩된 PRAME는 509개 아미노산으로 구성된 단백질이며 고환, 태반, 자궁내막, 난소, 부신, 및 흑색종, 폐, 신장 및 두경부 암종으로부터 유래된 조직에서 발현된다.
NY-ESO-1:
본 발명의 조합물은 암 항원 뉴욕-식도 암-1(NY-ESO-1; CTAG1로도 지칭됨), 이의 단편, 또는 이의 변이체를 포함할 수 있다. CTAG1B 유전자에 의해 코딩된 NY-ESO-1은 180개 아미노산 길이의 단백질이며, 글리신-풍부 N-말단 영역 및 극도로 소수성인 C-말단 영역을 갖는다. NY-ESO-1은 정상 조직에서 발현이 제한되지만 암에서 빈번하게 발생한다. NY-ESO-1은 비제한적으로 방광암, 결장직장암, 식도암, 위암, 간암종, 두경부암, 흑색종, 비-소형 세포 폐, 난소, 췌장, 활액 암종 및 전립선 암을 포함하여 다양한 암에서 발현될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본원에 정의된 바와 같은 조합물은 항-PD-1 요법 및 항-CTLA4 요법으로부터 선택되는 것과 같은 체크 포인트 억제제 요법과 추가로 병용된다. 상기 체크포인트 억제제 요법은 PD-1 억제제 또는 CTLA4 억제제의 사용을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "PD-1 억제제"는 예컨대 PD-1의 발현(즉, 전사 및/또는 번역) 또는 이의 천연 리간드 PD-L1/PD-L2, 또는 PD-1 활성을 감소시킴으로써 PD-1의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미칠 수 있는 임의의 화합물을 포함한다. 이는 세포내 PD-1 억제제(예컨대, PD-1-관련 신호전달 분자 또는 경로를 차단하는 제제, 예컨대 SHP-1 및 SHP-2) 및 세포외 PD-1 억제제를 포함한다. 이로 제한되지 않으면서, 이러한 억제제는 siRNA, 안티센스 분자, 단백질, 펩티드, 소분자, 항체, 등을 포함한다.
따라서, 특정한 실시형태에서, 상기 PD-1 경로 억제제는 다음을 포함하는 목록으로부터 선택된다: PD-1에 대해 지시된 나노바디, PD-1에 대한 길항 항체; PDL1에 대해 지시된 나노바디, PDL1에 대해 지시된 길항 항체; 또는 이의 유도체. 항체의 유도체는 예컨대 scFv, 이중특이적 항체 등을 포함할 수 있다.
실시형태에서, 상기 언급된 PD-1 억제제는 PD-1과 PD-1 리간드(예컨대, PD-L1, PD-L2)간의 상호작용을 차단/억제한다. 이러한 억제제는 예컨대 PD-1 및/또는 PD-L1 및/또는 PD-L2의 IgV 도메인, 예컨대 상기 논의된 바와 같이, 상호작용에 관여하는 잔기 중 하나 이상을 표적으로 할 수 있다.
실시형태에서, 상기 언급된 PD-1 억제제는 차단 항체, 예컨대 항- PD-1 또는 항-PD-L1/PD-L2 항체이다. 차단 항-PD-1 및/또는 항-PD-L1/PD-L2 항체는 당업계에 잘 알려져 있다. 다른 차단 항체는 상기 논의된 바와 같이 PD-1과 PD-L1/PD-L2간의 상호작용의 공지된 도메인에 기초하여 당업자에 의해 쉽게 식별되고 제조될 수 있다. 예컨대, PD-1 또는 PD-L1/PD- L2의 IgV 영역(또는 이러한 영역의 일부)에 상응하는 펩티드는 당업계에 널리 알려진 방법을 사용하여 차단 항체를 개발하기 위한 항원으로서 사용될 수 있을 것이다.
본 발명의 맥락에서 "항-PD-1 항체" 또는 "항-PD-L1" 또는 "항-PD-L2"는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 단백질 또는 PD-1, PD-L1 또는 PD-L2 단백질 단편을 검출/인식(즉, 이에 대해 결합)할 수 있는 항체를 의미한다. 실시형태에서, 상기 언급된 항체는 PD-1의 생물학적 활성, 예컨대 PD-1-PD-L1/PD-L2 상호작용 또는 PD-1-매개된 T 세포 억제를 억제한다. 또 다른 실시형태에서, PD-1 또는 PD-L1/PD-L2 단백질 단편은 PD-1 또는 PD-L1/PD-L2의 세포외 도메인(예컨대, IgV 도메인)이다.
매우 특정한 실시형태에서, 상기 항-PD-1 요법은 다음을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것과 같은 PD-1에 대한 길항 항체이다: 니볼루맙(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(CT-011) 및 펨브롤리주맙 (MK-3475); 바람직하게는 펨브롤리주맙(MK-3475). 대안적으로 PD-L1 억제제 아테졸리주맙이 또한 본 발명의 맥락 내에서 적합하게 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "CTLA4 경로 억제제"는 CTLA4 개시 신호전달을 방지하거나 차단하는 임의의 화합물을 포함한다. 따라서 이는 예컨대 CTLA4 수용체(즉, 전사 및/또는 번역) 또는 이의 천연 리간드 B7-1(CD80) 및 B7-2 (CD86)의 발현을 감소시켜 CTLA4의 조절에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미칠 수 있다. 이로 제한되지 않으면서, 이러한 억제제는 siRNA, 안티센스 분자, 단백질, 펩티드, 소분자, 항체, 나노바디 및 이들의 임의의 유도체를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 CTLA4 억제제는 또한 상기 억제제를 코딩하는 mRNA 형태, 예컨대 항-CTLA4 항체를 코딩하는 mRNA 형태로 제공될 수 있다.
바람직한 항-CTLA4 항체는 인간 CTLA4에 특이적으로 결합하는 인간 항체이다. 인간 항체는 이들이 인간 환자에서 비-인간 항체의 사용과 관련된 면역 반응 및 알러지 반응을 최소화할 것으로 예측되기 때문에, 본 발명의 치료 방법에서 실질적인 이점을 제공한다.
예시적인 인간 항-CTLA4 항체가 국제공개 WO 00/37504호에 상세하게 설명되어 있다. 이러한 항체는 비제한적으로 3.1.1, 4.1.1, 4.8.1, 4.10.2, 4.13.1, 4.14.3, 6.1.1, 티실리무맙, 11.6.1, 11.7.1, 12.3.1.1, 및 12.9.1.1뿐만 아니라, 트레멜리무맙 및 이필리무맙을 포함한다.
본 발명의 추가 실시형태에서, 상기 조합물은 1차 체크포인트 억제제 요법의 적어도 6개월 후(바람직하게는 12개월 미만) 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 갖는 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 맥락에서, "불변 질환"은 2개의 연속 영상에서 평가된 바와 같이 RECIST1.1(문헌[Schwartz et al., 2017]) 기준에 따라 정의된다.
상기 기준에 따라 간단하게는, 불변 질환은 다음과 같이 정의된다: "부분적 또는 완전한 반응(CR(complete response) 또는 PR(partial response))에 적합하기 위한 충분한 수축이 없거나(기준선 비교) 진행성 질환(PD: progressive disease)에 적합하기 위한 충분한 증가(기준선에서 또는 연구 동안 직경의 최소 합계를 기준으로 삼는 것 중 가장 작은 것)가 없는 것". 반응(CR 또는 PR)의 분류는 기준선에서 직경의 합과 비교하여 발생하는 반면, 진행은 기준선에서 직경의 합 중 가장 작은 것 또는 시험(최저) 동안 직경의 가장 작은 합과의 비교를 기준으로 한다. 대부분의 프로토콜은 SD가 결론지어질 수 있기 전에 지정된 기간(예컨대 적어도 4주) 동안 SD에 대한 기준을 요구한다. 따라서, 연구 2주 및 4주차에 영상화를 수행하고, 2주차에 CR, PR 또는 PD에 대한 기준을 충족하지 못하지만, 4주차에 PD에 대한 기준을 충족하는 경우, 피험자는 SD에 대한 자격을 얻을 만큼 충분히 오랫 동안 연구에 참여하지 않았기 때문에 최선의 전체 반응은 SD가 아니라 PD이다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 상기 하나 이상의 mRNA 분자는 비경구 투여용으로; 보다 특히 정맥 내, 종양 내, 피내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 결절 내 투여용으로; 바람직하게는 결절 내 투여용으로 제형화된다.
특정 실시형태에서, 상기 조합물 또는 본 발명의 mRNA 분자는 예컨대 링거 락테이트 완충액(Ringer Lactate buffer)과 같은 적합한 주입 완충액 중에서와 같이 결절 내 투여용으로 제형화된다.
mRNA의 직접적인 생체 내 투여를 위해, mRNA가 DC로 전달되는 것이 중요하다. 림프절은 비교적 많은 수의 DC를 포함하고 면역 유도의 주요 부위이기 때문에(문헌[Van Lint et al., 2015]), 이는 가장 바람직한 접근 방식이다. 뮤린 모델에서, 이러한 투여 경로는 mRNA가 전기천공된 DC의 주입과 유사하거나 훨씬 더 우수한 결과를 산출하는 것으로 나타날 수 있다. 이러한 이유로, 환자는 mRNA를 림프절에 직접 투여받는 것이 바람직하다(문헌[Van Lint et al., 2015]).
매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME)을 코딩하는 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단으로 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단된다.
또 다른 매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은
- CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1)을 코딩하는 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단으로 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 조합물을 제공하며, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단된다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 사용을 위한 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여될 수 있다:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주.
실제적인 이유로, "약 1주"는 이전 투여 후 5 내지 9일(즉 +/- 2일)로 의도되는 것과 같이, 투여 일정에 약간의 변동이 있을 수 있다. 3 내지 6주 간격으로 투여하는 경우에도 유사한 변동이 또한 발생할 수 있다.
또 다른 특정 실시형태에서, 본 발명의 사용을 위한 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여될 수 있다:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주;
그리고 상기 체크 포인트 억제제 요법은 투여 1, 4, 6, 7, 8 및 9 전, 동시에 또는 그 후에 상기 조합물의 동일한 날에 투여된다.
체크 포인트 억제제 요법이 사용되는 경우, 이는 투여 7과 8 사이; 및 투여 8과 9 사이에 추가로 투여될 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 청구된 조합물은 체크포인트 억제제와 동일한 날에 투여되지만, 이는 또한 필요한 경우 변할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 사용을 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은
- CD40L을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 900 μg mRNA를 포함한다.
매우 특정한 실시형태에서, 본 발명은 본원에서 정의된 바와 같은 사용을 위한 조합물을 제공하며, 상기 조합물은
- CD40L을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 1800 μg mRNA를 포함한다.
실시예
실시예 1:
본 연구에서, 항-PD1 요법의 6개월 후 불변 질환을 가진 진행성 또는 전이성 흑색종 환자에서 표준 치료 항-PD1(펨브롤리주맙 또는 니볼루맙)에 추가로 2개의 상이한 투여량의 ECI-006이 결절 내로 투여된다: 용량 수준 II(총 용량 1800 μg mRNA) 및 용량 수준 III(총 용량 3600 μg mRNA).
ECI-006
ECI-006은 3가지 상이한 면역-자극 단백질(구성적으로 활성 톨-유사 수용체 4[caTLR4], 분화 클러스터 40 리간드[CD40L], 및 분화 클러스터 70[CD70])을 코딩하는 메신저 리보핵산(mRNA) 이외에 종양 관련 항원(TAA)를 코딩하는 mRNA를 또한 포함하는, 흑색종에 대한 면역요법이다. 3개의 mRNA의 혼합물(EIA-001)은 구조화된 방식으로 DC를 활성화하고 "교육"하도록 설계되어 국소적으로 및 전신적으로 면역계를 최적으로 자극한다. 특이적 TAA는 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원(MAGE) A3, MAGE C2, 및 수지상 세포(DC) 리소좀-관련 막 단백질(LAMP)의 조작된 버전에 융합된 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME)을 포함한다.
본원에서 사용된 mRNA 분자는 국제공개 WO2015071295호에 기술된 바와 같은 벡터 및 절차를 사용하여 생성되며, 따라서 국제공개 WO2015071295호에 정의된 바와 같은 번역 인핸서 요소 및 핵 보유 요소를 추가로 포함한다.
ECI-006 mRNA 제품은 첨가제가 없는 주사용수(WFI: water for injection)의 비경구 용액이며 -20℃ 미만에서 저장된 단일 용량 바이알로서 충전되어 있다. ECI-006 mRNA를 사용하기 전에 Hartmann 완충액에서 재구성한다.
사용 직전에 바이알을 실온에서 해동하고 1-mL 주사기를 사용하여 ECI-006을 함유하는 바이알에 880 μl Hartmann 용액을 첨가하여 재구성한다. 그 결과 80% Hartmann의 부피 농도를 갖는 1.1 mL의 총 부피가 생성된다. Hartmann으로 재구성한 후, mRNA는 미생물학적 관점에서 즉시 사용해야 한다. 그러나, 재구성을 통제되고 검증된 무균 조건(약학적 의무)에서 수행한 경우, 사용 중인 저장 수명이 연장될 수 있다. 재구성된 의약품의 안정성을 15 내지 25℃에서 최대 6시간 동안 검증한다.
항-PD1
펨브롤리주맙을 SmPC에 따라 환자에게 투여한다. 펨브롤리주맙(Keytruda®)은 바이알에 주입을 위한 농축액용에 대해 50 mg 또는 100 mg 분말로 제공된다. 재구성 후, 1 mL의 농축액에는 25 mg의 펨브롤리주맙이 함유되어 있다.
니볼루맙을 SmPC에 따라 환자에게 투여한다. 니볼루맙(Opdivo®)은 바이알에 주입을 위한 농축액용에 대해 40 mg, 100 mg 또는 240 mg 분말로 제공된다. 재구성 후, 1 mL의 농축액에는 10 mg의 니볼루맙이 함유되어 있다.
투여 방식 & 투여량
주사 용액을 바람직하게는 초음파검사의 안내 하에 환자의 서혜부 림프절 내로 주입한다. 첫 번째 주입은 좌측 또는 우측 림프절에 주사하고, 두 번째 주입은 반대쪽 림프절에, 즉, 우측 또는 좌측에 교대로 주입한다. 세 번째 주입은 첫 번째 주입과 마찬가지로 좌측 또는 우측에서 다시 수행하고, 다음 주입은 우측 또는 좌측에서 수행한다. 마지막 주입은 반대측에 있을 것이다. 서혜부 림프절에 주사할 수 없는 경우, 치료하는 의사의 재량에 따라 겨드랑이 림프절을 사용할 수 있다.
용량 수준 II의 경우, 코호트 1에 대해 기술된 바와 같이 림프절 내로 500 μL 주입 완충액 중의 ECI-006의 결절 내 주입이 수행될 것이다. 용량 수준 III의 경우, 2개의 상이한 림프절에, 바람직하게는 동일한 측면에 1000 μL이 주입될 것이다(각 결절에 500 μL).
용량 수준 II: 900 μg의 TAA와 병용된 900 μg EIA-001 함유(총 용량 1800 μg mRNA)
용량 수준 III: 1800 μg의 TAA와 병용된 1800 μg EIA-001 함유(총 용량 3600 μg mRNA)
환자는 표준 치료(21주의 기간 동안 3 또는 6주 주기)로 각각 2 mg/kg 또는 400 mg 펨브롤리주맙(Keytruda®)을 투여받는다.
펨브롤리주맙을 3 또는 6주마다 30분에 걸쳐 정맥 내로 투여한다. 흑색종 환자의 경우 권장 용량은 2 mg/kg(3주 마다) 또는 400 mg(6주 마다 요법)이다. 환자는 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 펨브롤리주맙으로 치료해야 한다. 펨브롤리주맙의 용량 조절은 펨브롤리주맙을 투여받는 환자의 현재 임상 관행에 따라 수행되어야 한다.
니볼루맙은 2주 마다 30분에 걸쳐 240 mg을 정맥 내로 주입되거나 4주 마다 60분에 걸쳐 480 mg을 정맥 내로 주입된다.
치료 일정
각 환자는 ECI-006을 최대 9회 투여받는다: 처음 5회는 각각 1주 간격으로 투여된다. 6회차 투여는 이전 투여 후 2주이다. 7회차 투여는 이전 투여 후 3주이다. 8회차 투여 및 9회차 투여는 이전 투여 후 6주이다. 환자는 다음 일정에 따라 2가지 상이한 용량 수준으로 무작위 배정된다:
● 용량 수준 II(1800 μg)에서, 초기 3명의 환자가 등록된다. 등록은 각 개별 환자의 첫 번째 용량 사이에 적어도 1일을 두고 시차를 둔다. 안전성 관찰 기간은 각 환자의 첫 번째 치료 후 6주의 기간으로 구성된다. 세 번째 환자가 안전성 관찰 기간을 완료한 후 약물 안전성 모니터링 위원회(DSMB: drug safety monitoring board)가 소집되어 안전성 및 내약성에 대한 전반적인 평가를 완료한다.
● 안전성 관찰 기간 동안 관리할 수 없는 안전성 문제(USI: Unmanageable Safety Issue)가 발생하지 않고 DSMB가 권장하는 경우, 3명의 환자가 용량 수준 III(3600 μg)에 등록된다. 이전과 같이, 이러한 3명의 환자 등록은 각 환자의 첫 번째 투여 사이에 적어도 1일의 두고 시차를 둔다. 다시, 각 환자에 대한 안전성 관찰 기간은 6주로 구성된다. DSMB는 3명의 환자를 대상으로 안전성 및 내약성의 전반적인 평가를 완료한다.
● 용량 수준 III 군에 무작위 배정된 3명의 첫 번째 환자에서 안전성 관찰 기간 동안 USI가 발생하지 않고 DSMB가 권장하는 경우, 추가로 4명의 환자가 코호트 2의 용량 수준 III 군에 무작위 배정될 수 있다.
용량 수준 II 또는 III의 처음 3명의 환자 중 1명이 안전성 관찰 기간에 USI를 경험하는 경우, 3명의 추가 환자가 동일한 용량 수준 II 또는 III에 각각 등록되고, 다음과 같이 평가된다:
● 치료 처음 6주 동안 용량 수준 II 또는 III에서 3명의 추가 환자에서 새로운 USI가 관찰되지 않는 경우(6명의 환자에서 총 1건의 USI), 각각 용량 수준 II군으로 등록을 시작할 수 있거나 용량 수준 III에서 7번째 및 마지막 환자의 등록을 시작할 수 있다.
● 치료 처음 6주 동안 3명의 추가 환자에서 1건 이상의 USI가 관찰되는 경우(6명의 환자에서 총 2건 이상의 USI), 용량 증량은 허용되지 않는다. 그런 다음 이러한 용량은 최대 허용 용량(MTD: Maximum Tolerated Dose)을 초과한 것으로 간주되며 의뢰자는 용량 수준 II에서 관찰될 때 연구를 종료하거나 용량 수준 III에서 관찰될 때 더 낮은 용량 수준으로 계속하기 위해 연구를 수정하기로 결정할 수 있다.
ECI-006의 처음(1일차) 투여와 마지막 투여(148일차) 사이에는 최대 총 148일(21주)이 있다. 환자는 총 9회의 ECI-006을 투여받는다. 각각의 환자는 1주일 간격으로 5회의 ECI-006를 투여받은 후(처음 5회 투여) 5회차 투여 후 2주에 ECI-006을 1회 투여받고, 6회차 투여 후 3주에 ECI-006을 1회 투여받고 6주 간격으로 ECI-006을 2회 투여받아, 결과적으로 24주 후 최종 활성 평가와 함께 21주의 치료 기간이 되었다. 첫 번째 ECI-006 투여는 바람직하게는 펨브롤리주맙 치료와 동일한 날에 또는 그 전에 발생한다. 연구 후반부에 적용 가능한 경우, ECI-006은 펨브롤리주맙과 동일한 날 및 그 이전에 투여될 수 있다.
따라서 보다 상세한 치료 일정은 다음과 같다:
1일차: 치료 시작; 기준선 면역 모니터링 샘플링, 안전성 실험실 시험, ECI-006 및 펨브롤리주맙의 첫 번째 투여
8일차(± 2일): ECI-006의 2차 투여
15일차(± 2일): ECI-006의 3차 투여
22일차(± 2일): ECI-006의 4차 투여; 펨브롤리주맙 투여(환자가 6주 간격의 펨브롤리주맙 요법을 받는 경우 제외)
29일차(± 2일): ECI-006의 5차 투여; 면역 모니터링 샘플링
43일차(± 2일): ECI-006의 6차 투여; 펨브롤리주맙 투여; 안전성 실험실 시험
64일차(±2일): ECI-006의 7차 투여; 펨브롤리주맙 투여(환자가 6주 간격의 펨브롤리주맙 요법을 받는 경우 제외)
71일차(±2일): 면역 모니터링 샘플링, 안전성 실험실 시험, 종양 생검(선택사항)
85일차(±2일): 첫 번째 효능 평가; 펨브롤리주맙 투여
106일차(±5일): ECI-006의 8차 투여; 펨브롤리주맙 투여(환자가 6주 간격의 펨브롤리주맙 요법을 받는 경우 제외)
127일차(±5일): 2차 효능 평가; 펨브롤리주맙 투여; 면역 모니터링 샘플링, 안전성 실험실 시험
148일차(±5일): ECI-006의 9차 투여; 펨브롤리주맙 투여(환자가 6주 간격의 펨브롤리주맙 요법을 받는 경우 제외)
169일차(±5일): 3차 효능 평가, 종양 생검(선택사항), 안전성 실험실 시험, 면역 모니터링 샘플링, 펨브롤리주맙 투여
176일차(±5일): 후속 전화 통화(연구 약물의 마지막 투여 후 4주)
환자 집단
ECI-006을 사용하여 치료될 환자는 적어도 6개월 동안 펨브롤리주맙으로 1차 치료를 받은 후 불변 질환을 가진 III기 또는 IV기 절제 불가능한 흑색종 환자로 정의된다. 이러한 환자는 펨브롤리주맙에 대해 늦은(late) 부분적 또는 완전한 반응을 보일 가능성은 매우 낮지만, 항-PD1이 진행에 대해 어느 정도 저항을 준다는 생각과 함께 항-PD1 요법에 대한 표준으로서 유지되는 반면, 이러한 환자들은 머지 않은 장래에 재발할 가능성이 높은 것으로 인식된다. aPD1 요법을 받는 SD 흑색종 환자가 부분적 반응 또는 완전한 반응 환자보다 면역 활성의 수준 및 체크포인트 억제제 수준이 더 높다는 데이터가 등장하고 있으며, 이는 면역 전투(immune battle)를 환자에게 유리하게 기울이는데 도움이 되는 치료 백신의 사용 가능성을 강조한다(ASCO 2019의 Poster 2515).
실시예 2: 임상 데이터 - Ib상
본 실시예는 실시예 1의 세부사항에 따라 치료될 환자와 관련하여 수득된 종양 평가 프로토콜 및 데이터를 제공한다.
RECIST 1.1 기준에 따라 6 내지 12개월 동안 면역요법을 받은 후 2회의 연속 영상으로 입증된 불변 질환을 가진 흑색종 환자가 본 연구에 참여할 자격이 있었다. 불변 질환을 확인하기 위한 영상은 연구 전 치료 표준의 일부로서 기관 지침을 사용하여 수행된다. 불변 질환을 가진 흑색종 환자 다음으로, 조사관이 더 이상 반응하지 않을 것으로 간주되는 면역요법의 6 내지 12개월 후 부분적 반응을 보인 환자도 또한 본 연구에 참여할 자격이 있었다.
계획된 시점(즉, 선별 내원 및 내원 10, 12 및 14) 및 질환의 진행이 의심되는 경우, 조사관은 의심되는 진행성 질환을 문서화하는데 필요한 임의의 추가 조사가 관심 환자에게 최선인 경우 이를 수행한다. 종양 평가는 기관 지침 또는 현장 방사선과 직원의 관행에 따라 수행된다. 영상화는 임의의 잠재적인 치료 지연에도 불구하고 투여 전(ECI-006로 치료 전 4주 이내) 및 치료 시작 후 12주(±2일), 18주(±5일) 및 24주(±5일)에 수행된다.
선별 내원 시, 종양 평가는 임상, 실험실, 및 CT 평가(바람직함)- 및 가능하게는 MRI 스캔을 기준으로 한다. 흉부, 복부, 골반 및 뇌 외에도, 알려진 모든 질환 부위를 평가한다. 모든 기준선 평가는 치료 시작에 최대한 가깝게 수행되며, 치료 전 4주 이내이다. 후속 평가는 흉부, 복부 및 골반, 및 알려진 모든 질환 부위를 포함하며 기준선에서 사용된 것과 동일한 영상화 방법을 사용한다.
방사선-요법 및 화학-요법의 항-종양 활성을 평가하기 위한 황금-표준은 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST: Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)이다. 그러나 암 면역요법이 개발되는 동안 RECIST가 최적이 아님이 빠르게 밝혀졌다. 종양 퇴행에 앞서 면역 세포의 침윤("종양 '발적'(tumor flare )" 또는 "가성 진행(pseudoprogression)"으로 지칭됨)으로 인해 종양 크기의 증가가 관찰될 수 있다. RECIST를 사용하면, 진행성 질환으로 간주되어 후속 임상 반응을 놓칠 수 있다. 따라서, 면역 관련 기준은 "가성진행"을 고려하여 개발되었다. 따라서, RECIST 1.1(문헌[Eisenhauer et al. 2009])에 따른 종양 평가 다음으로, 종양은 또한 iRECIST에 따라 평가된다. iRECIST는 RECIST 연구 군(Working Group)을 대신하여 면역요법 제제에 대한 반응을 평가하기 위한 표준화를 제공하기 위해 개발되었다(문헌[Seymour et al. 2017]).
RECIST 1.1에 따른 효능 평가
전반적인 종양 부담 및 측정 가능한 질환 평가
치료에 대한 종양 반응을 평가하기 위해, 기준선에서 전반적인 종양 부담을 추정하고 이를 후속 측정을 위한 비교기로서 사용하는 것이 필수적이다. 측정 가능한 질환은 적어도 하나의 측정 가능한 종양 병변의 존재로 정의된다. CT 스캔의 슬라이스 두께가 5 mm 초과인 경우, 측정 가능한 병변의 최소 크기는 슬라이스 두께의 2배여야 한다.
기준선에서, 종양 병변/림프절은 다음과 같이 측정 가능하거나 측정 불가능한 것으로 분류된다.
측정 가능한 병변
측정 가능한 병변은 다음과 같은 최소 크기로 적어도 하나의 치수(기록될 측정 평면에서 가장 긴 직경)에서 정확하게 측정되어야 한다:
● CT/MRI 스캔으로 10 mm - (CT/MRI 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하임)
● 임상 검사에 의한 10 mm 캘리퍼스 측정(캘리퍼스로 정확하게 측정될 수 없는 병변은 측정 불가능한 것으로 기록되어야 함)
악성 림프절: 병리학적으로 확장되고 측정 가능한 것으로 간주되기 위해서는, 림프절은 CT 스캔으로 평가될 때 단축이 15 mm 이하(≤)여야 한다(CT 스캔 슬라이스 두께는 5 mm 이하가 권장됨). 기준선 및 후속 추적에서, 단축만 측정되고 추적된다.
측정 불가능한 병변
● 작은 병변(가장 긴 직경 10 mm 미만(<) 또는 단축이 10 이하 내지 15 mm 미만인 병리학적 림프절), 및 실제로 측정 불가능한 병변을 포함하는 기타 모든 병변.
● 실제로 측정 불가능한 것으로 간주되는 병변은 다음을 포함한다: 연수막 질환(leptomeningeal disease), 복수(ascites), 흉막 또는 심낭 삼출(pleural or pericardial effusion), 염증성 유방 질환(inflammatory breast disease), 피부 또는 폐의 림프관 침범(lymphangitic involvement of skin or lung), 재현 가능한 영상화 기법으로 측정할 수 없는 신체 검사로 확인된 복부 종괴/복부 기관 비대(abdominal masses/abdominal organomegaly).
측정 방법 별 세부사항
병변 측정
모든 측정은 mm로 기록된다. 모든 기준선 평가는 치료 시작과 최대한 가깝게 그리고 치료 시작 전 28일 이내에 수행된다.
평가 방법
동일한 평가 방법과 동일한 기술을 사용하여 기준선 및 추적 기간 동안 식별 및 보고된 각각의 병변을 특성분석한다. 추적된 병변은 영상화될 수 없지만 임상 검사로 평가할 수 있는 경우가 아닌 한, 영상화 기반 평가가 임상 검사보다 바람직하다.
CT/MRI 스캔
CT/MRI는 반응 평가를 위해 선택된 병변을 측정하는데 바람직한 방법이다. CT/MRI 스캔에서 병변의 측정 가능성은 CT/MRI 슬라이스 두께가 5 mm 이하(≤)라는 가정을 기반으로 한다. 스캔의 슬라이스 두께가 5 mm인 경우, 측정 가능한 병변의 최소 크기는 슬라이스 두께의 두배여야 한다.
흉부 X-선
CT는 특히 새로운 병변을 식별하는데 x-선보다 더 민감하기 때문에 흉부 CT가 흉부 X-선보다 바람직하다.
임상 병변
임상 병변은 피상적이고 캘리퍼스를 사용하여 평가할 때 10 mm 이상(≥)인 경우에만 측정 가능한 것으로 간주된다. 피부 병변의 경우, 병변의 크기를 추정할 수 있는 자를 포함하여 컬러 사진으로 문서화하는 것이 제안된다. 상기 언급한 바와 같이, 병변이 영상과 임상 검사 모두에 의해 평가될 수 있는 경우, 영상 평가가 수행되어야 한다.
초음파
초음파는 측정 방법으로서 사용되지 않는다. 새로운 병변이 연구 수행 동안 초음파에 의해 확인되는 경우, CT 또는 MRI로 확인하는 것이 좋다.
"표적" 및 "비-표적 병변"에 대한 기준선 문서화
표적 병변
기준선에서 하나 이상의 측정 가능한 병변이 있는 경우, 모든 관련 기관을 대표하는 최대 총 5개 병변(및 기관 당 최대 2개의 병변)까지의 모든 병변이 표적 병변으로서 확인되고 기준선에서 기록되고 측정된다.
표적 병변은 크기(가장 긴 직경의 병변)를 기준으로 선택되고, 관련된 모든 기관을 대표하며 재현 가능한 반복 측정에 적합해야 한다.
모든 표적 병변에 대한 직경의 합계(SoD, 비결절 병변의 경우 가장 긴 것, 결절 병변의 경우 단축)가 기준선 합계 직경으로 계산되고 보고된다. 합계에 림프절이 포함되는 경우, 하기 설명된 바와 같이, 단축만이 합계에 추가된다. 기준선 SoD는 질환의 측정 가능한 치수에서 임의의 객관적인 종양 퇴행을 추가로 특성분석하기 위한 참조로서 사용된다.
림프절
림프절은 종양과 관련이 없더라도 영상화에 의해 보여질 수 있는 정상적인 해부학적 구조이다. 측정 가능한 것으로 정의되고 표적 병변으로서 식별될 수 있는 병리학적 결절은 CT 스캔에 의해 15 mm 초과(>)의 단축 기준을 충족해야 한다. 이러한 결절의 단축만이 기준선 합계에 기여한다. 단축이 10 mm 미만(<)인 결절은 비병리학적으로 간주되며 기록하거나 추적되어서는 안된다.
비-표적 병변
병리학적 림프절을 포함한 기타 모든 병변(또는 질환 부위)은 비-표적 병변으로 식별되며 기준선에서도 기록된다. 측정이 필요하지 않으며 이러한 병변은 "있음", "없음", 또는 드물게는 "명백한(unequivocal) 진행"으로 따른다. 또한, 증례 보고 양식에는 동일한 기관을 침범한 여러 개의 비-표적 병변을 하나의 항목으로 기록할 수 있다.
RECIST 1.1에 따른 종양 반응 평가
표적 병변 평가
완전한 반응(CR): 모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절(표적이든 비-표적이든)은 단축이 10 mm 미만(<)이어야 한다.
부분적 반응(PR): 기준선 합계 직경과 비교하여 표적 병변의 SoD에서 적어도 30% 감소.
진행성 질환(PD): 연구에서 최소 합계(이는 연구에서 최소인 경우 기준선 합계를 포함함)를 기준으로 사용하여, 표적 병변의 SoD에서 적어도 20% 증가. 20%의 상대적인 증가 외에, 합계는 적어도 5 mm의 절대적인 증가도 보여야 한다.
참고: 하나 이상의 새로운 병변의 발생도 진행으로 간주된다.
불변 질환(SD): 연구에서 직경의 최소 합을 기준으로, PR에 대한 자격을 갖기에 충분한 수축도 PD에 대한 자격을 갖기에 충분한 증가도 없음.
"측정할 수 없을 정도로 작아지는" 표적 병변
기준선에서 기록된 모든 병변(결절 및 비결절)은 병변이 매우 작더라도 각각의 후속 평가에서 기록된 실제 측정값을 갖는다. 방사선과 전문의가 실제 측정값을 제공할 수 있는 경우, 5 mm 미만이더라도 기록된다.
치료 시 분할되거나 합쳐지는 표적 병변
비결절 병변이 "단편"인 경우, 단편화된 부분의 최장 직경을 합산하여 표적 병변 합계를 계산한다.
병변이 합쳐지는 경우, 개별 병변의 최대 직경 측정값을 수득하는데 도움이 되는 이들 사이의 평면이 유지될 수 있다. 병변이 더 이상 분리할 수 없을 정도로 실제로 합쳐진 경우, 이러한 경우의 최장 직경의 벡터는 "합쳐진 병변"에 대한 최대 최장 직경이다.
비-표적 병변 평가
일부 비-표적은 실제로 측정 가능할 수 있지만 측정될 필요가 없으며 대신 프로토콜에 명시된 시점에서만 정성적으로 평가된다.
CR: 모든 비-표적 병변의 소멸. 모든 림프절은 크기가 비병리학적이어야 한다(단축 10 mm 미만(<)).
비-CR/비-PD: 정상 한계를 초과하는 하나 이상의 비-표적 병변의 지속.
PD: 기존 비-표적 병변의 명백한 진행.
참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현도 진행으로 간주된다.
비-표적 질환의 명백한 진행
비-표적 질환에 근거한 "명백한 진행"을 달성하기 위해, 표적 질환에 SD 또는 PR이 존재하더라도, 전반적인 종양 부담이 치료를 중단할 가치가 있을 만큼 충분히 증가할 정도로 비-표적 질환의 전반적인 실질적인 악화 수준이 있어야 한다.
하나 이상의 비-표적 병변의 크기의 적당한 "증가"는 일반적으로 명백한 진행 상태에 대한 자격을 갖추기에 충분하지 않다.
새로운 병변
새로운 악성 병변의 출현은 질환의 진행을 나타낸다. 새로운 병변의 발견은 분명해야 한다: 즉, 스캔 기술의 차이, 영상화 방식의 변화 또는 종양 이외의 다른 것을 나타내는 것으로 여겨지는 발견으로 인한 것은 아니다(예컨대, 일부 "새로운" 뼈 병변은 단순히 치유되거나 기존 병변의 발적일 수 있다). 이는 환자의 기준선 병변이 PR 또는 CR을 나타내는 것보다 특히 중요하다. 예컨대, 간 병변의 괴사는 CT 스캔에서 "새로운" 낭성 병변으로 보고될 수 있지만, 그렇지 않다.
기준선에서 스캔되지 않은 해부학적 위치의 추적 내원에서 식별되는 병변은 새로운 병변으로 간주되며 질환의 진행을 나타낸다. 이에 대한 예는 기준선에서 내장 질환이 있고 연구 동안 전이를 나타내는 CR 또는 MRI 뇌 스캔을 주문한 환자이다. 환자의 뇌 전이는 기준선에서 뇌 영상이 없었더라도 PD의 증거로서 간주된다.
예컨대 크기가 작기 때문에 새로운 병변이 불확실한 경우, 지속적인 요법 및 추적 평가를 통해 그것이 실제로 새로운 질환을 나타내는지 명확하게 한다. 반복 스캔에서 확실히 새로운 병변이 있는 것으로 확인되는 경우, 초기 스캔 날짜를 사용하여 진행을 선언해야 한다.
반응 기준(RECIST 1.1)
기준선에서 측정 가능한 질환이 있는 환자의 경우, 표 1은 각 시점에서 전반적인 반응 계산의 요약을 제공한다.
| 표적 병변 | 비-표적 병변 | 새로운 병변 | 전반적인 반응 |
| CR | CR | 없음 | CR |
| CR | 비-CR/비-PD | 없음 | PR |
| CR | 평가되지 않음 | 없음 | PR |
| PR | 비-PD 또는 모두 평가되지 않음 | 없음 | PR |
| SD | 비-PD 또는 모두 평가되지 않음 | 없음 | SD |
| 모두 평가되지 않음 | 비-PD | 없음 | 평가 불가능 |
| PD | 임의적 | 있음 또는 없음 | PD |
| 임의적 | PD | 있음 또는 없음 | PD |
| 임의적 | 임의적 | 있음 | PD |
시점 반응 - 표적(± 비표적) 질환이 있는 환자
스캔 확인
반응 검증: RECIST 1.1에 따른 연구 결과 해석에 가치를 추가하지 않으므로 반응 확인이 필요하지 않다.
진행 검증: PD의 첫 번째 평가 후 4주 내지 8주 사이에 진행이 불확실한 경우 질환의 진행이 검증된다. 반복 스캔으로 PD가 확인되면, 초기 스캔 날짜를 사용하여 진행을 선언한다. 반복 스캔으로 PD가 확인되지 않는 경우, 환자는 RECIST 1.1에 따라 PD가 없는 것으로 간주된다.
최선의 전반적인 반응
환자에 대한 모든 데이터가 알려지면 최선의 전반적인 반응이 결정된다. 이는 조사관에 의해 결정된 바와 같이, RECIST 1.1에 따라 치료 시작 데이터와 객관적으로 문서화된 진행 날짜, 또는 후속 치료 날짜 중 먼저 발생하는 날짜 사이에 기록된 최선의 반응 지정으로 정의된다. 문서화된 진행 또는 후속 요법이 없는 환자의 경우, 모든 이용 가능한 반응 지정이 BOR 평가에 기여할 것이다. 환자의 BOR 평가는 표적 및 비-표적 질환의 발견에 따라 달라지며 새로운 병변의 출현도 또한 고려된다.
iRECIST에 따른 효능 평가
iRECIST는 면역요법의 항-종양 활성을 최적으로 평가하도록 수정된 기존 RECIST를 기반으로 한다. 비-표적 및 표적 병변의 선택 및 측정은 RECIST 1.1과 동일하다. 그러나 새로운 병변의 평가 및 관리는 상이하다.
RECIST 대비 iRECIST 변경사항
새로운 병변의 관리
RECIST 1.1에서는 새로운 병변은 기록만 되고 측정되지 않는다. 새로운 병변의 출현은 항상 환자가 진행성 질환(PD)을 갖고 있음을 의미한다. iRECIST에서, 전반적인 반응은 새로운 병변의 발생 여부뿐만 아니라 새로운 병변의 진행에 따라 달라지므로 새로운 병변은 측정되고 추적된다.
여기에서, 새로운 병변은 RECIST 1.1 원칙을 사용하여 평가된다:
● 새로운 병변은 측정 가능하거나 측정 불가능한 것으로 분류된다.
● 표적의 새로운 병변(최대 5개 및 부위 당 최대 2개)이 선택된다. 표적의 새로운 병변이 측정된다. 새로운 병변의 직경은 기준선에서 식별된 표적 병변의 측정값의 합계에 포함되지 않고, 표적의 새로운 병변의 직경의 합계로서 기록된다.
● 기타 새로운 병변(측정 가능/측정 불가능)은 비-표적의 새로운 병변으로서 기록되고 평가 시점 당 부재, 존재, 증가, 명백한 증가로서 보고된다.
● 새로운 병변은 다음 평가에서 진행을 확인하지 않은 경우 후속 불변 질환 또는 부분적 반응에 대해 해결될 필요가 없다.
반응 평가
iRECIST 반응 용어
접두사 "i"가 있는 RECIST 1.1과 유사한 반응:
표적 병변의 경우:
● iCR/iPR: 면역 완전/부분 반응
● iSD: 면역 불변 질환
● iUPD/iCPD: 면역 미확인/확인된 진행성 질환(하기 참조)
비-표적 병변의 경우
● iCR: 면역 완전 반응
● 비-iCR/비-iPD: 정상 한계를 초과하는 하나 이상의 비-표적 병변의 지속.
● iPD: 면역 진행성 질환
시점 반응
RECIST 1.1에서 환자가 PD가 있는 것으로 평가되면, 환자는 항상 PD를 유지한다. 그러나, 위에서 지적한 바와 같이, 면역요법을 사용하면 부분적 또는 완전한 반응이 뒤따르는 가성진행이 가능하다. 이러한 반응은 RECIST 1.1에서 누락되어 있다. 따라서, 첫 번째 시점에서는 환자는 RECIST 1.1에 따라 PD로 평가되며, 이는 iRECIST의 경우 "미확인"이다 - iUPD(immune Unconfirmed Progressive Disease, 면역 미확인된 진행성 질환)로 지칭됨.
이어서 iUPD는 다음 종양 평가에서 확인되어야 한다(iUPD 평가 시점 후 4주 내지 8주 사이).
확인되면, 환자는 iCPD(immune Confirmed Progressive Disease, 면역 확인된 진행성 질환)를 갖는다.
확인되지 않는 경우, 환자는 iUPD를 유지할 수 있거나 불변 질환 또는 부분적 또는 완전한 반응으로 발전할 수 있다.
이는 시점 반응이 동적이며 iCR, iPR, iSD)의 경우 기준선으로부터 변경 또는 PD의 경우 최저점으로부터의 변경을 기준으로 함을 의미한다.
| 표적 병변 | 비-표적 병변 | 새로운 병변 | 전반적인 반응 | |
| 이전 iUPD 없음 | 이전 iUPD | |||
| iCR | iCR | 없음 | iCR | iCR |
| iCR | 비-iCR/비-iPD | 없음 | iPR | iPR |
| iPR | 비-iCR/비-iPD | 없음 | iPR | iPR |
| iSD | 비-iCR/비-iPD | 없음 | iSD | iSD |
| 변동사항이 없는 iUPD 또는 마지막 시점으로부터 감소 |
변동사항이 없는 iUPD 또는 마지막 시점으로부터 감소 |
있음 | NA | 새로운 병변은 새로운 병변이 이전에 식별되었고 수 또는 크기가 증가한 경우 iCPD를 확인한다(표적의 새로운 병변의 경우 직경 합계가 5 mm 이상이고 비-표적의 새로운 병변의 경우 증가); 마지막 시점에서 새로운 병변(크기 또는 수)의 변화가 없는 경우, iUPD로 유지됨 |
| iSD, iPR, iCR |
iUPD | 없음 | iUPD | 비-표적 질환의 크기가 추가로 증가하여 iCPD가 확인되지 않는 한 iUPD로 유지됨(명백한 PD에 대한 RECIST 1.1 기준을 충족할 필요 없음) |
| iUPD | 비-iCR/비 iUPD; iCR |
없음 | iUPD | 다음을 기준으로 iCPD가 확인되지 않는 한 iUPD로 유지됨:● 적어도 5 mm의 직경 합계의 추가 증가, 그렇지 않으면 iUPD 유지 |
| iUPD | iUPD | 없음 | iUPD | 다음에서 추가 증가를 기준으로 iCPD가 확인되지 않는 한 iUPD로 유지됨:● 직경의 합계가 5 mm 이상인 이전에 식별된 표적 병변 iUPD 및/또는 ● 비-표적 병변 iUPD (사전 평가 - 명백한 PD일 필요는 없음) |
| iUPD | iUPD | 있음 | iUPD | 다음에서 추가 증가를 기준으로 iCPD가 확인되지 않는 한 iUPD로 유지됨● 직경의 합계가 5 mm 이상인 이전에 식별된 표적 병변 iUPD 및/또는 ● 이전에 식별된 비-표적 병변 iUPD(명백할 필요는 없음) 및/또는 ● 이전에 식별된 새로운 병변의 크기 또는 수 |
| 비 iUPD/PD |
비-iUPD/PD | 있음 | iUPD | 이전에 식별된 새로운 병변의 크기 또는 수의 증가를 기준으로 iCPD가 확인되지 않는 한 iUPD로 유지됨 |
반응 기준 iRECIST
결과
첫 번째 환자가 본 연구에 등록되었다. 환자는 76세이고 IV기 폐, 선(gland) 및 복부 전이된 악성 흑색종을 갖는 것으로 진단되었다. 상기 환자는 2019년 3월에 이필리무맙과 니볼루맙을 기반으로 하는 병용 면역요법을 시작한 후, 니볼루맙 단일요법(2주마다 240 mg)으로 유지 치료를 시작했다. 2019년 12월부터 2020년 5월까지, 상기 환자는 용량 수준 II(각각 1800 μg의 9회 투여)에서 실시예 1에 정의된 대로 현재 연구에 참여하였다.
환자의 방사선학적 재평가에서 불변 질환이 확인되었으며, 또한 표 3에서 알 수 있듯이 표적 병변이 8.6% 감소하였다.
다양한 내원에 걸친 표적 병변의 크기
또한, 상기 환자는 "이렇게 기분이 좋았던 적이 없다", "환상적이다"와 같이, 치료가 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미친다는 것을 확인하는 여러 진술을 하였다. 마지막으로, 환자는 최대 40 km를 걸을 수 있고, 차로도 피로하지 않고 장거리(1000 km 초과)를 운전할 수 있다는 사실에서 확인된 바와 같이 환자가 매우 활력이 있다고(vital) 느낀다.
따라서, 이러한 결과는 현재 청구된 조합물이 1차 체크포인트 억제제 요법 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 갖는 전이성 암 환자의 치료에 유용한 도구임을 확인시켜준다.
참고문헌
Claims (14)
- - CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자; 및
- 종양-관련 항원을 코딩하는 하나 이상의 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
1차 체크포인트 억제제 요법 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 갖는 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한, 조합물. - 제1항에 있어서,
체크 포인트 억제제 요법과 병용되는, 조합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 종양-관련 항원은 흑색종 항원, 바람직하게는 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2), 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME) 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1)을 포함하는 목록으로부터 선택되는 흑색종 항원인, 조합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
1차 체크포인트 억제제 요법의 적어도 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환을 갖는 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한, 조합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 체크포인트 억제제 요법은 항-PD-1 요법 및 항-CTLA4 요법으로부터 선택되고; 바람직하게는 항-PD-1 요법인, 조합물. - 제5항에 있어서,
상기 항-PD-1 요법은 PD-1에 대한 길항 항체이며, 예컨대 니볼루맙(BMS-936558/MDX1106), 피딜리주맙(CT-011) 및 펨브롤리주맙(MK-3475)을 포함하는 목록으로부터 선택되고, 바람직하게는 펨브롤리주맙(MK-3475)인, 조합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 하나 이상의 mRNA 분자는 비경구 투여용으로; 보다 특히 정맥 내, 종양 내, 피내, 피하, 복강 내, 근육 내 또는 결절 내 투여용으로; 바람직하게는 결절 내 투여용으로 제형화되는, 조합물. - - CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 흑색종에서 우선적으로 발현되는 항원(PRAME)을 코딩하는 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단에 의해 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단된 환자인, 조합물. - - CD40L, caTLR4 및 CD70을 코딩하는 mRNA 분자; 및
- 티로시나제, 당단백질 100(gp100), 흑색종-관련 항원 A3(MAGE A3), 흑색종-관련 항원 C2(MAGE C2) 및 뉴욕 식도 편평 세포 암종 1(NY-ESO-1)을 코딩하는 mRNA 분자를 포함하는 조합물로서;
펨브롤리주맙과 병용되며;
결절 내 투여 수단에 의해 전이성 암 환자의 치료에 사용하기 위한 것으로서, 상기 환자는 1차 펨브롤리주맙 요법의 6개월 후 가장 객관적인 반응으로서 불변 질환으로 진단된 환자인, 조합물. - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여되는, 조합물:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주. - 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은 다음의 투여 일정에 따라 투여되는, 조합물:
- 투여 1 내지 5: 각각 약 1주의 간격으로;
- 투여 6: 투여 5 후 약 2주;
- 투여 7: 투여 6 후 약 3주;
- 투여 8: 투여 7 후 약 6주;
- 투여 9: 투여 8 후 약 6주;
그리고 상기 체크 포인트 억제제 요법은 투여 1, 4, 6, 7, 8 및 9 이전, 동시에 또는 그 후에 상기 조합물과 동일한 날에 투여됨. - 제11항에 있어서,
상기 체크포인트 억제제 요법은 투여 7과 8 사이; 및 투여 8과 9 사이에 추가로 투여되는, 조합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은
- CD40L을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 300 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 900 μg mRNA를 포함하는, 조합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 조합물은
- CD40L을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- caTLR4를 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- CD70을 코딩하는 약 600 μg mRNA;
- 종양-관련 항원(들)을 코딩하는 약 1800 μg mRNA를 포함하는, 조합물.
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