KR20220050919A

KR20220050919A - Vegfr2 억제제와의 포지오티닙 조합 및 이의 사용 방법

Info

Publication number: KR20220050919A
Application number: KR1020227008464A
Authority: KR
Inventors: 구루 레디
Original assignee: 스펙트럼 파마슈티컬즈 인크
Priority date: 2019-08-23
Filing date: 2020-08-21
Publication date: 2022-04-25
Also published as: JP2022545687A; WO2021041246A1; CA3148413A1; EP4017495A1; CN114641292A; BR112022003286A2; US20220296598A1; MX2022002179A; AU2020337877A1; EP4017495A4; TW202122088A; IL290664A

Abstract

포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 VEGFR2 억제제를 함유하는 약물 조합 및 암 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하기 위한 상기 조합의 사용 방법. 상기 약물 조합은 하나 이상의 EGFR 또는 HER2 돌연변이를 갖는 암의 치료에 상승작용 효과를 나타낸다.

Description

VEGFR2 억제제와의 포지오티닙 조합 및 이의 사용 방법

본원은 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 VEGFR 억제제를 함유하는 약물 조합(drug combination) 및 암 치료를 필요로 하는 대상체(subject)에서 암을 치료하기 위한 상기 조합의 사용 방법을 개시한다.

최근 수년간, EGFR 표적 요법에서 내성의 발현은 사용되는 약물의 반응시간을 감소시키는 것으로 보고되었다. 제피티닙 또는 에를로티닙으로 치료된 EGFR 활성화 돌연변이를 갖는 비-소-세포 폐암종(non-small-cell lung carcinoma; NSCLC) 환자는 약 8 내지 16개월 치료 후에 상기 약물에 대해 내성이 있으며, 상기 환자의 약 60%는 EGFR T790M 돌연변이로 인한 내성이 있는 것으로 관찰됨이 보고되었다(Helena A. Yu et al., Clin. Cancer Res. 19(8), 2240, 2013). 또한, 항체 약물, 트라스투주맙으로 치료된 HER2 양성 전이성 유방암 환자의 경우에, 상기 환자의 66% 내지 88%는 다양한 기전으로 인해 드노보 내성 또는 획득 내성을 나타내는 것으로 알려져 있다(Alice Chung et al., Clin. Breast Cancer 13(4), 223, 2013). 이 점에서, EGFR-표적화 치료제의 개발은, 상기 EGFR 표적화 치료제가 HER2 과발현 또는 돌연변이를 갖는 고형암의 치료에 상당한 효과가 있다는 사실에도 불구하고, 1차 및 2차 내성의 발생으로 인해 연장된 기간 동안 이의 효능을 유지할 수 없기 때문에 한계가 있다.

따라서, 치과 및 의학적 적용을 위한 개선된 대체 물질이 시급히 필요하다.

본 특허 문서는 종양의 위험을 감소시키거나, 또는 종양의 크기 증가를 예방하거나, 또는 종양이 전이 상태에 도달하는 것을 예방하고 따라서 암의 진행 또는 진전을 정지시키는 것을 목적으로 하는 방법을 제공한다.

본 특허 문서의 하나의 측면은 대상체에서 신생물(neoplasm)의 치료를 위한 약물 조합을 제공한다. 상기 조합은 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGFR) 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 억제제는 VEGFR2 억제제이다. 일부 구현예에서, 상기 VEGFR2 억제제는 라무시루맙(Ramucirumab)이다.

본 특허 문서의 하나의 측면은 대상체에서 신생물을 치료하기 위한 키트(kit)를 제공한다. 상기 키트는 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR2) 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 VEGFR2 억제제는 라무시루맙이다. 상기 키트는 또한 교육 정보와 사용 방향을 포함할 수 있다.

본 문서의 또 다른 측면은 신생물 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 약물 조합을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 신생물을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 구현예에서, 상기 신생물은 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 골수종(myeloma), 두경부암(head and neck cancer), 난소암(ovarian cancer), 식도암(esophageal cancer), 및 전이세포 암종(metastatic cell carcinoma)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 약물 조합 중의 VEGFR2 억제제는 라무시루맙이다.

일부 구현예에서, 상기 대상체는 엑손(exon) 18, 엑손 19, 엑손 20 또는 엑손 21에서 돌연변이를 발현한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정(determining)함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 A775insV G776C, A775insYVMA, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, Y772dupYVMA, V773M, G776delinsLC, V777L, V777insCG, G778dupGSP, P780insGSP, L786V로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, S768I, V769L, V769insGSV, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774insHV, S784F, R776C, V774M, V769M, G796D, S784F, C775Y, S811F, T790M, V774A, 및 D770A로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 점 돌연변이(point mutation), 삽입, 및 아미노산 832-883 사이의 1 내지 18 뉴클레오티드의 결실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 방법은 상기 대상체가 V842, R868 및 L869로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 포함한다.

일부 구현예에서, 상기 신생물은 비-소세포 폐암종이다. 일부 구현예에서, 상기 신생물은 전이암(metastatic cancer)이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 화학요법 또는 방사선요법에 불응성(refractory)이거나, 화학요법에 내성이거나, 또는 재발되었다.

일부 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 상기 신생물에 대해 1, 2, 3가지 이상의 치료법을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료를 받은 적이 없다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 EGFR 티로신 키나제 억제제의 선행 치료를 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 상기 약물 조합의 투여 및/또는 투여량(dosage)을 상기 대상체에서 CNS 전이의 치료 또는 예방을 위해 조절한다.

본 특허 문서의 또 다른 측면은 대상체에게 본원에 기재된 약물 조합을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS 전이를 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 대상체는 암이 있는 것으로 진단되었다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 CNS 전이가 있는 것으로 측정되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 CNS 전이가 없는 것으로 측정되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 1, 2, 3가지 이상의 신생물 치료법을 받은 적이 있다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 이전에 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료를 받은 적이 없다.

본 특허 문서는 약물 조합, 및 HER1, HER2 또는 HER4, 또는 HER1, HER2 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 암의 치료를 위해 상기 조합을 사용하는 방법을 개시한다. 치료 유효량의 본 발명의 조합의 투여는, 상기 조합이 치료 유효량의 개별 성분의 개별 투여와 비교하여 하기의 개선된 성질 중 하나 이상을 제공한다는 점에서 개별 성분보다 유리하다: i) 가장 활성인 단일제보다 더 큰 항암 효과, ii) 상승작용적인 또는 고도로 상승작용적인 항암 활성, iii) 감소된 부작용 프로파일과 함께 향상된 항암 활성을 제공하는 투여 프로토콜, iv) 독성 효과 프로파일의 감소, v) 치료창의 증가, vi) 성분들 중 하나 이상의 생체이용률의 증가, 또는 vii) 개별 성분에 비해 세포자멸사의 증가.

하기 본문이 약물 조합 또는 암을 치료하는 상기 조합의 사용 방법의 특정한 구현예를 참조하고 예시할 수 있지만, 상기 조합 또는 방법의 범위를 이와 같은 특정 참조 또는 실시예로 제한하고자 하지 않는다. 약물 조합 중의 개별 성분의 양 및 상기 조합의 특정한 투여 간격과 같은 실용적이고 경제적인 고려사항에 비추어, 당업자에 의해 다양한 수정이 이루어질 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, "하나"란 관사는 달리 나타내지 않는 한 "하나 이상" 또는 "적어도 하나"를 지칭한다. 즉, 부정관사 "하나"에 의한 하나의 구현예의 임의의 요소 또는 성분에 대한 언급은 하나를 초과하는 요소 또는 성분이 존재할 가능성을 배제하지 않는다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약"이란 용어는 일반적으로, 표시된 수의 + 또는 - 10%를 지칭한다. 예를 들어, "약 10%"는 9% 내지 11%의 범위를 나타낼 수 있으며, "약 20%"는 18 내지 22를 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는 반올림과 같이 문맥상 자명해질 수 있으며, 따라서 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같이, "및/또는"이란 용어는 연관된 나열 항목 중 하나 이상의 모든 조합을 포함한다. "~ 중 적어도 하나"와 같은 표현은 요소들의 목록에 선행될 때, 상기 요소 전체 목록을 수정하며 상기 목록의 개별 요소를 수정하지 않는다. 투여 프로토콜을 지칭하는 경우, "일", "하루에" 등의 용어는 자정에서 시작하여 다음 자정에 끝나는 하루 달력일내의 시간을 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "치료하다" 또는 "치료"란 용어 및 이의 임의의 파생어는 치료학적 치료법을 의미한다. 특정한 상태와 관련하여, 치료는 (1) 상기 상태의 생물학적 증상발현 중 하나 이상의 상태의 개선 또는 예방, (2) (a) 상기 상태를 유도하거나 상기 상태에 원인인 생물학적 캐스케이드 중 하나 이상의 시점 또는 (b) 상기 상태의 생물학적 증상발현 중 하나 이상의 방해, (3) 상기 상태와 연관된 증상, 효과 또는 부작용 중 하나 이상의 완화 또는 이의 치료, 또는 (4) 상기 상태의 진행 또는 상기 상태의 생물학적 증상발현 중 하나 이상을 늦춤을 의미한다. 예방학적 치료법도 또한 이에 의해 고려된다. 숙련가는 "예방"이 절대적인 용어가 아님을 알 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 이의 생물학적 증상발현의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키거나, 또는 이와 같은 상태 또는 이의 생물학적 증상발현의 개시를 지연시키기 위한 약물의 예방학적 투여를 지칭한다. 예방학적 치료법은 예를 들어 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 간주될 때, 예를 들어 대상체가 강한 암 가족력이 있을 때, 또는 대상체가 발암물질에 노출되었을 때 적합하다.

본원에 사용되는 바와 같이, "유효량"이란 용어는 예를 들어 연구자나 의사가 추구하려고 하는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 더욱 또한, "치료 유효량"이란 용어는 이와 같은 양을 수용하지 않은 상응하는 대상체에 비해, 질병, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 개선, 또는 질병이나 장애의 진행속도의 감소를 생성시키는 임의의 양을 의미한다. 이 용어는 그 범위내에 또한 정상적인 생리 기능을 향상시키기에 유효한 양을 포함한다. 구체적인 용량은 통상적인 과정을 사용하여 당업자에 의해 쉽게 측정될 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같은 "조합"이란 용어는 치료 유효량의 구성성분 약물의 동시 투여 또는 임의의 방식의 별도의 순차적인 투여를 필요로 하는, 2개 이상의 약물 성분의 포함을 의도한다. 바람직하게, 투여가 동시적이지 않은 경우, 구성성분 약물을 서로 근접한 시간으로 투여한다. 적합하게, 2개의 약물을 모두 서로 약 24, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8, 약 7, 약 6, 약 5, 약 4, 약 3, 약 2, 또는 약 1시간(들)이내에 투여한다. 예를 들어 본원에 사용되는 바와 같이, 포지오티닙과 라무시루맙이 약 45분 미만으로 떨어져 투여될 때, 이는 동시 투여인 것으로 간주된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제"란 용어는 대상체 및 활성 성분에 약물학적으로 및/또는 생리학적으로 양립성인 담체 및/또는 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 비제한적으로 pH 조절제, 계면활성제, 보조제, 및 이온 강도 향상제를 포함한다. 예를 들어, pH 조절제는 비제한적으로 포스페이트 완충 용액을 포함하고; 계면활성제는 비제한적으로 양이온, 음이온 또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어 트윈-80을 포함하고; 이온 강도 향상제는 비제한적으로 염화 나트륨을 포함한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "~을 필요로 하는 대상체"는 포지오티닙 및 VEGFR2 억제제(혈관 내피 성장인자 수용체 2 억제제), 예를 들어 라무시루맙을 포함하는 약학 조합의 투여가 이로운, HER1, HER2 또는 HER4 또는 이의 임의의 돌연변이체의 과발현과 연관된 상태 또는 질병을 앓고 있는 대상체 또는 환자를 지칭한다.

본원에 사용되는 바와 같은 "야생형"이란 용어는 당해 분야에서 이해되고 있으며 유전자 변형 없이 고유 집단에서 발생하는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 당해 분야에서 또한 이해되는 바와 같이, "돌연변이체"는 각각 야생형 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에서 발견되는 아미노산 또는 핵산에 비해, 상응하는 아미노산 또는 핵산에 적어도 하나의 변형을 갖는 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 돌연변이체란 용어에는 가장 일반적으로 발견되는(야생형) 핵산 가닥에 비해, 핵산 가닥 중에 단일 염기쌍 차이가 존재하는 단일 뉴클레오티드 다형성(SNP)이 포함된다. HER1, HER2 또는 HER4의 야생형 또는 돌연변이체이거나 또는 HER1, HER2 또는 HER4 유전자의 증폭을 갖거나 또는 HER1, HER2 또는 HER4 단백질의 과발현을 갖는 암은 공지된 방법에 의해 식별된다.

본원에 사용되는 바와 같이, "항체"란 용어는 대개 두 쌍의 폴리펩티드 쇄(각 쌍은 경(L)쇄 및 중(H)쇄를 갖는다)로 이루어지는 면역글로불린을 지칭한다. 항체 경쇄는 파카 경쇄 또는 람다 경쇄로서 분류될 수 있다. 중쇄는 뮤, 델타, 감마, 알파 또는 입실론으로서 분류될 수 있으며, 항체의 아이소타입은 IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로서 별도로 정의된다. 경쇄 및 중쇄에서, 가변 영역 및 불변 영역은 약 12개 이상의 아미노산을 갖는 "J" 영역을 통해 연결되며, 중쇄는 약 3개 이상의 아미노산을 갖는 "D" 영역을 추가로 함유한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(VH) 및 중쇄 불변 영역(CH)으로 이루어진다. 중쇄는 3개의 도메인(CH1, CH2 및 CH3)으로 이루어진다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(VL) 및 경쇄 불변 영역(CL)으로 이루어진다. 항체의 불변 영역은 면역글로불린이, 면역계의 다양한 세포(예를 들어 효과기 세포) 및 고전적인 보체계의 제1 성분을 포함하여, 호스트 조직이나 인자에 결합하는 것을 매개할 수 있다.

본원에 사용되는 바와 같이, 항체의 "항원-결합 단편"이란 용어는 완전길이 항체의 단편을 함유하는 폴리펩티드를 지칭하며, 상기 단편은, 상기 완전길이 항체가 결합하는 동일한 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 유지하고/하거나 상기 항원에 대한 특이적인 결합에 대해 상기 완전길이 항체와 경쟁한다.

본원에 사용되는 바와 같이, "대상체"란 용어는 인간 또는 동물을 지칭한다.

본 개시내용의 하나의 측면은 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 혈관 내피 성장인자 수용체(VEGFR) 억제제, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물 조합을 제공한다. 포지오티닙, 즉 1-[4-[4-(3,4-디클로로-2-플루오로아닐리노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일]옥시피페리딘-1-일]프로프-2-엔-1-온은 하기 화학식 1에 의해 나타내는 구조를 갖는다.

[화학식 1]

포지오티닙의 약제학적으로 허용되는 염 형태는 비제한적으로 무기 또는 유기산의 산-부가염을 포함할 수 있다. 무기산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 이황산, 질산, 인산, 과염소산 또는 브롬산으로부터 형성된 포지오티닙의 염을 포함할 수 있으며, 유기산 부가염의 예는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 시트르산, 말레산, 말론산, 말산, 타타르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 글리콜산, 피루브산, 글루타르산, 아스코르브산, 팔미트산, 하이드록시말레산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 에탄디설폰산, 제스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실산, 프탈산, 엠본산, 아스파트산, 글루탐산, 캄실산, 베실산, 또는 아세틸살리실산(아스피린)의 염을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 포지오티닙은 염산의 염 형태로 존재한다.

혈관 내피 성장인자 수용체 억제제 또는 "VEGFR 억제제"는 VEGF-특이성 티로신 키나제 수용체 VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, 또는 이들의 임의의 조합의 활성을 억제하는 임의의 작용제를 지칭한다. VEGFR 억제제의 비제한적인 예는 악시티닙, 수니티닙, 바탈라닙, 소라페닙, GW-786034, CP-547632, AG-013736, 렌바티닙, 모테사닙, 파조파닙, 레고라페닙, 라무시루맙, CDP-791, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 추가의 구현예에서, MNK-특이성 억제제를 VEGFR 억제제 및 PD-1 특이 항체 또는 이의 결합 단편과 함께 사용한다. 더욱 추가의 구현예에서, MNK-특이성 억제제를 VEGFR 억제제 및 PD-L1 특이 항체 또는 이의 결합 단편과 함께 사용한다. 더욱 추가의 구현예에서, MNK-특이성 억제제를 VEGFR 억제제 및 CTLA4 특이 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 융합 단백질과 함께 사용한다. 더욱 추가의 구현예에서, MNK-특이성 억제제를 VEGFR 억제제 및 LAG3 특이 항체 또는 이의 결합 단편, 또는 융합 단백질과 함께 사용한다.

일부 구현예에서, VEGFR 억제제(예를 들어 소라페닙)는 VEGFR1 억제제, VEGFR2 억제제, 및/또는 VEGFR3 억제제이다. 일부 구현예에서, VEGFR 억제제는 VEGFR2 억제제이다. VEGFR2 억제제는 VEGFR2에 특이적으로 결합하고 하나 이상의 VEGFR2 생물학적 기능을 억제하거나 감소시키는 임의의 단백질 또는 소분자일 수 있다. "특이적으로 결합하다"는, VEGFR2를 인식하고 이와 상호작용하지만 다른 분자는 실질적으로 인식하지 않고 상호작용하지 않는 분자를 의미한다. 일부 구현예에서, VEGFR2 억제제는 VEGFR2에 500, 100, 1.0, 0.1, 0.01, 또는 0.001 nM 미만의 K_D로 결합한다.

VEGFR2 억제제의 예는 항체, 예를 들어 중쇄 항체, 경쇄가 자연적으로 없는 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 단일 도메인 스캐폴드를 포함한다. VEGFR2 억제제의 비제한적인 예는 CDP-791(UCB), 라무시루맙(IMC-1121b, ImClone Systems), 및 AVE-005(VEGF trap, Regeneron Pharmaceuticals)를 포함한다. VEGFR2 억제제의 다른 예는 애피바디, 애플린, 안티칼린, 애비머, DARPin, 미세소체, 트랜스바디와 같은 모이어티; 또는 리포칼린, 안키린, 테트라넥틴, C-형 렉틴, 단백질 A, 감마-결정, 시스테인 매듭, 및 트랜스페린으로부터 유래되는 억제제를 포함한다. 일부 구현예에서, VEGFR2 억제제는 라무시루맙이다.

본 개시내용의 또 다른 측면은 본원에 기재된 약물 조합을 투여함으로써 대상체에서 신생물을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, 포지오티닙을 0.1 ㎎ 내지 50 ㎎의 양으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 하이드로클로라이드 염 형태의 포지오티닙을 경구로, 예를 들어 정제로 투여할 수 있다. 포지오티닙을 4-25 ㎎의 용량으로, 예를 들어 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24 ㎎의 용량으로 투여할 수 있다. 투여는 매일, 이틀마다, 3일마다 또는 매주 있을 수 있다. 투여는 연속적인 일정으로, 예를 들어 28일 주기로 있을 수 있다.

일부 구현예에서, VEGFR2 억제제를 환자의 체중 ㎏당 0.5 내지 10 ㎎의 양으로 투여할 수 있다. 일부 구현예에서, VEGFR2 억제제를 체중 ㎏당 1.5 내지 5.5 ㎎의 양으로 투여한다. 일부 구현예에서, VEGFR2 억제제는 라무시루맙이다.

본원에 기재된 약물 조합을, 치료 유효량의 구성성분 약물 - VEGFR2 억제제(예를 들어 라무시루맙)와 조합된 포지오티닙 - 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 동시 또는 임의의 방식의 별도의 순차적인 투여에 의해 투여할 수 있다. 바람직하게, 투여가 동시적이지 않은 경우, 화합물들을 서로 근접한 시간으로 투여한다. 더욱 또한, 구성성분 약물을 동일한 투여형으로 투여하는지는 중요하지 않다, 예를 들어 하나의 화합물을 국소적으로 투여할 수 있고 다른 화합물을 경구로 투여할 수 있다. 일부의 구현예에서, 두 화합물을 모두 경구로 투여한다.

일부 구현예에서, 약물 조합울 "명시된 기간"내에 투여한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "명시된 기간"이란 용어 및 이의 파생어는 본 발명의 조합의 구성성분 약물 중 하나와 또 다른 구성성분 약물의 투여간의 시간 간격을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, 명시된 기간은 동시 투여를 포함할 수 있다. 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에서, 본 발명의 두 화합물을 모두 하루에 1회 투여하는 경우, 명시된 기간은 하루 동안 적합한 순서로, 포지오티닙과 다른 것의 투여 타이밍을 지칭한다. 하나 또는 두 구성성분 약물 모두를 하루에 1회를 초과하여 투여하는 경우, 명시된 기간을 특정일에 각 화합물의 첫 번째 투여를 기준으로 산정한다. 특정일 동안 첫 번째에 후속적인 본 발명의 화합물의 모든 투여는 명시된 기간 산정에 고려되지 않는다.

일부 구현예에서, 조합의 구성성분 약물을 "명시된 기간"내에 투여하고 동시에 투여하지 않는 경우에, 이들을 모두 서로 약 24, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1시간(들) 이내에 투여한다, 이 경우에, 상기 명시된 기간은 약 24, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1시간(들)일 것이다. 본원에 사용되는 바와 같이, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예의 경우, 약 45분 미만으로 떨어진 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물의 투여는 동시 투여로 간주된다.

일부 구현예에서, 상기 조합을 "명시된 기간" 동안 투여하는 경우, 상기 화합물들은 "지속기간" 동안 공-투여될 것이다. 본원에 사용되는 바와 같은 "지속기간"이란 용어 및 이의 파생어는 두 구성성분 약물이 모두, 표시된 연속일수에 이어서, 임의로 성분 화합물 중 단지 하나만이 투여되는 연속일수 동안 "명시된 기간"내에 투여됨을 의미한다.

"명시된 기간" 투여에 관하여, 적어도 하나의 구현예에서, 치료 과정 동안 2개의 구성성분 약물 모두 적어도 1, 2, 3, 5, 7, 14, 또는 30일(들) 동안 명시된 기간내에 투여될 것이다, 이 경우에 지속기간은 적어도 1, 2, 3, 5, 7, 14, 또는 30일(들)일 것이다. 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 모두 30일이 넘는 동안 명시된 기간내에 투여되며, 이러한 치료는 만성 치료로 간주되고 암 상태의 재평가 또는 환자 상태의 변화와 같은 변경 사건이 상기 프로토콜에 대한 수정을 정당화할 때까지 계속될 것이다.

추가로 "명시된 기간" 투여에 관하여, 또 다른 구현예에서, 2개의 구성성분 약물 조합에 의한 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물 모두 적어도 1일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일(들) 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 화합물은 모두 적어도 2 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 적어도 1일, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 화합물은 모두 적어도 3 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 적어도 1일, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 화합물은 모두 적어도 4 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 적어도 1일 2, 3, 4, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 5, 6, 7, 8 또는 11일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 화합물은 모두 적어도 5 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 적어도 1일, 2, 3, 4, 또는 5 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 6, 7, 8, 9 또는 10일일 것이다. 또 다른 구현예에서, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 1 내지 3 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 3 내지 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다.

일부 구현예에서, 치료 과정 동안 2개의 구성성분 약물은 모두 3 내지 6 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 1 내지 4 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 2 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 포지오티닙이 3 내지 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 7일의 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 7일의 기간에 걸쳐 2일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다.

추가로 "명시된 기간" 투여에 관하여, 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 상기 둘은 모두 적어도 1일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일(들) 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 적어도 2 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 적어도 1일, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 적어도 3 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 적어도 1일, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 적어도 4 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 적어도 1일, 2, 3, 4, 또는 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 5, 6, 7, 8 또는 11일일 것이며; 적합하게는 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 적어도 5 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 적어도 1일, 2, 3, 4, 또는 5 연속일 동안 단독으로 투여될 것이고, 이 경우에 지속기간은 적어도 6, 7, 8, 9 또는 10일일 것이다. 또 다른 구현예에서, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 1 내지 3 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 3 내지 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 3 내지 6 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 1 내지 4 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 2 연속일 동안 명시된 기간내에 투여된 다음, 다른 구성성분 약물이 3 내지 7 연속일 동안 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 7일의 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 치료 과정 동안 상기 두 구성성분 약물은 모두 7일의 기간에 걸쳐 2일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다.

추가로 "명시된 기간" 투여에 관하여, 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(예를 들어 라무시루맙)이 7일의 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜을 2주기 동안 또는 14일 동안; 적합하게는 4주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복한다.

일부 구현예에서, 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물이 7일의 기간에 걸쳐 1 내지 3일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 7일 기간의 다른 날들 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 7일 프로토콜을 2주기 동안 또는 14일 동안; 적합하게는 4주기 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복한다.

일부 구현예에서, 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물이 14일의 기간에 걸쳐 1 내지 5일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 14일 기간의 다른 날들 동안 포지오티닙이 단독으로 투여될 것이다. 적합하게는, 이러한 14일 프로토콜을 2주기 동안 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복한다.

일부 구현예에서, 치료 과정 동안, 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물이 14일의 기간에 걸쳐 1 내지 5일 동안 명시된 기간내에 투여될 것이며, 상기 14일 기간의 다른 날들 동안 다른 구성성분 약물이 단독으로 투여될 것이다. 일부 구현예에서, 이러한 14일 프로토콜을 2주기 동안 또는 28일 동안; 적합하게는 연속 투여 동안 반복한다.

일부 구현예에서, 구성성분 약물을 "명시된 기간" 동안 투여하지 않는 경우, 이들을 순차적으로 투여한다. 본원에 사용되는 바와 같은 "순차적 투여"란 용어는, 예를 들어 2개의 구성성분 약물 조합의 구현예에 대해서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나를 1일 이상의 연속일 동안 투여하고 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 다른 하나를 1일 이상의 연속일 동안 후속적으로 투여함을 의미한다. 달리 정의되지 않는 한, "순차적 투여"는 본원에 기재된 모든 투여 프로토콜에서 2개의 구성성분 약물 조합의 경우에, 치료의 출발과 함께 개시하여 치료의 끝에서 종료해야할 필요는 없으며, 단지 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나의 투여에 이어서 다른 하나의 투여, 또는 상기 나타낸 투여 프로토콜이 치료 과정 중 어떤 시점에서 발생하는 것만을 필요로 한다. 또한, 본원은 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나 및 다른 하나의 순차적인 투여 사이에 약물 휴일이 사용됨을 고려한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 약물 휴일은 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나의 순차적인 투여 후 및 다른 하나의 투여 전에, 포지오티닙도 다른 구성성분 약물도 투여되지 않는 날들의 기간이다. 적합하게 상기 약물 휴일은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일 중에서 선택된 날들의 기간일 것이다.

순차적 투여에 관하여, 2개의 구성성분 약물 조합에 대한 일부 구현예에서, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나를 1 내지 30 연속일 동안 투여한 다음, 임의의 약물 휴일에 이어서, 다른 것을 1 내지 30 연속일 동안 투여한다.

2개의 구성성분 약물 조합의 일부 구현예에서, 다른 구성성분 약물을 순서상 첫 번째로 투여한 다음, 임의의 약물 휴일에 이어서, 포지오티닙을 투여할 것이다.

일부 구현예에서, 포지오티닙을 순서상 첫 번째로 투여한 다음, 임의의 약물 휴일에 이어서, 다른 구성성분 약물을 투여할 것이다.

"명시된 기간" 투여 및 "순차적" 투여에 이어서 하나 이상의 반복 투여 주기가 이어지거나 또는 교번 투여 프로토콜이 이어질 수 있으며, 약물 휴일은 상기 반복 투여 또는 교번 투여 프로토콜에 선행할 수 있음을 이해한다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조합의 부분으로서 투여되는 포지오티닙의 양은 약 0.1 ㎎ 내지 약 50㎎ 중에서 선택된 양일 것이며; 적합하게 상기 량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 5 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 1 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 5 ㎎ 내지 약 20 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 1 ㎎ 내지 약 10 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 약 0.1 ㎎ 내지 약 5 ㎎ 중에서 선택될 것이고; 적합하게 상기 량은 1 ㎎일 것이고, 적합하게 상기 량은 5 ㎎일 것이고, 적합하게 상기 량은 10 ㎎일 것이고, 적합하게 상기 량은 20 ㎎일 것이고, 적합하게 상기 량은 30 ㎎일 것이고, 적합하게 상기 량은 50 ㎎일 것이다. 상응하게, 본 발명에 따른 조합의 부분으로서 투여되는 포지오티닙의 양은 약 0.1 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 중에서 선택된 양일 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 조합의 부분으로서 투여되는 포지오티닙의 양은 적합하게는 약 1 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎, 30 ㎎ 및 50 ㎎ 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 포지오티닙의 선택된 양을 하루에 1 내지 4회, 하나 이상의 정제 중에서 투여한다. 일부 구현예에서, 포지오티닙의 선택된 양을 하루에 2회, 하나 이상의 정제 중에서 투여한다. 일부 구현예에서, 포지오티닙의 선택된 양을 하루에 1회, 하나 이상의 정제 중에서 투여한다. 일부 구현예에서, 포지오티닙의 투여를 로딩 용량으로서 시작할 것이다. 일부 구현예에서, 상기 로딩 용량은 유지 용량의 2 내지 100배; 적합하게는 2 내지 10배; 적합하게는 2 내지 5배; 적합하게는 2배; 적합하게는 3배; 적합하게는 4배; 적합하게는 5배의 양일 것이다. 일부 구현예에서, 상기 로딩 용량을 1 내지 7일간; 적합하게는 1 내지 5일간; 적합하게는 1 내지 3일간; 적합하게는 1일 동안; 적합하게는 2일 동안; 적합하게는 3일 동안 투여한 다음 유지 용량 투여 프로토콜이 이어질 것이다.

일부 구현예에서, 본 발명에 따른 조합의 부분으로서 투여되는 포지오티닙이 아닌 제2 구성성분 약물의 양은 약 0.1 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡, 약 0.5 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 1.0 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 10.0 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 50.0 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 100.0 ㎎ 내지 약 3,500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 100.0 ㎎ 내지 약 3,000 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 0.1 ㎎ 내지 약 20 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 10 ㎎/㎏ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 50 ㎎ 내지 약 1,000 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 량은 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎/㎡ 중에서 선택된 양일 것이고; 적합하게 상기 포지오티닙이 아닌 제2 구성성분 약물의 선택된 양을 하루에 1 내지 4회 투여한다. 일부 구현예에서, 상기 제2 구성성분 약물의 선택된 양을 하루에 1 내지 4회 투여한다.

본원에 사용되는 바와 같이, 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물(들)에 대해 명시된 모든 양을 용량당 유리 또는 염화되지 않은 및 용매화되지 않은 화합물의 투여량으로서 나타낸다.

본원에 기재된 방법의 조합의 구성성분 치료제/약물을 필요로 하는 대상체에게 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 상기 구성성분 또는 조합을 비경구, 경구, 코, 직장, 국소, 또는 구강으로 투여할 수 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 "비경구"란 용어는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내, 또는 두개내 주사뿐만 아니라 임의의 적합한 주입 기법을 지칭한다.

본원에 기재된 구성성분 또는 조합의 멸균 주사성 조성물은 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이와 같은 용액은 비제한적으로 1,3-부탄디올, 만니톨, 수, 링거액, 및 등장성 염화 나트륨 용액을 포함한다. 또한, 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다(예를 들어 합성 모노- 또는 디글리세라이드). 지방산, 예를 들어 비제한적으로 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가, 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어 비제한적으로 올리브유 또는 피마자유, 이의 폴리옥시에틸화된 버전으로서 주사가능물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 비제한적으로 카복시메틸 셀룰로스, 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예를 들어 비제한적으로 트윈(Tween) 또는 스판(Span) 또는 다른 유사한 유화제 또는 생체이용률 향상제(약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여형의 제조에 통상적으로 사용된다)가 또한 제형화를 목적으로 사용될 수 있다.

본원에 개시된 임의의 구현예에서, VEGFR2 억제제는 라무시루맙일 수 있다.

본 문서의 또 다른 측면은 대상체에서 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4, 또는 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 키트를 제공하며, 상기 키트는 제1 부분 및 제2 부분을 포함하고, 여기서 상기 제1 부분은 포지오티닙을 포함하고, 상기 제2 부분은 적어도 VEGFR2 억제제(예를 들어 라무시루맙)를 포함한다. 상기 키트는 또한 대상체에서 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4, 또는 이의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 신생물을 치료하기 위한 설명서를 포함하는 패키지 삽입물을 추가로 포함할 수 있다.

키트의 구성성분 약물을 순차적, 별도 및/또는 동시 투여에 적합한 형태로 제공할 수 있다. 상기 키트에 또한 투여량 및 투여 설명서와 같은 설명서를 제공할 수 있다. 이와 같은 투여량 및 투여 설명서는 의사에게, 예를 들어 약품 표지에 의해 제공되는 종류의 것이거나, 또는 의사에 의해 제공되는 종류의 것, 예를 들어 환자에게 설명서로 제공되는 것일 수 있다.

다양한 조합이 사용될 수 있다. 예를 들어 하기에서 포지오티닙 또는 VEGFR2 억제제(예를 들어 라무시루맙)는 "A"이고 항암 요법은 "B"이다:

환자에 대한 본 구현예의 임의의 화합물 또는 치료법의 투여는 작용제의 독성(존재하는 경우)을 고려하여, 상기와 같은 화합물의 투여에 대한 일반적인 프로토콜에 따를 것이다. 따라서, 일부 구현예에서 병용 요법에 기인할 수 있는 독성의 모니터링 단계가 존재한다.

일부 구현예에서, 투여 섭생은 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나, 및 다른 약물의 순차적인 투여 사이의 중단, 또는 휴지 기간을 포함한다. 본원에 사용되는 바와 같이, 약물 중단(휴지 기간)은 포지오티닙 및 다른 구성성분 약물 중 하나의 순차적 투여 후, 및 포지오티닙도 아니고 다른 구성성분 약물도 아닌 다른 약물의 투여 전의 기간(일)이다. 적합하게 상기 약물 휴일은 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일 및 14일 중에서 선택된 날들의 기간이다.

본원에 개시된 방법을 구강암(oral cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 호흡기암(respiratory cancer), 비뇨생식기암(urogenital cancer), 위장관암(gastrointestinal cancer), 중추 또는 말초 신경계 조직암(central or peripheral nervous system tissue cancer), 내분비 또는 신경내분비암(endocrine or neuroendocrine cancer) 또는 조혈암(hematopoietic cancer), 신경교종(glioma), 육종(sarcoma), 암종(carcinoma), 림프종(lymphoma), 흑색종(melanoma), 섬유종(fibroma), 수막종(meningioma), 뇌암(brain cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신장암(renal cancer), 담도암(biliary cancer), 갈색세포종(pheochromocytoma), 췌도세포암(pancreatic islet cell cancer), 리-프라우메니 종양(Li-Fraumeni tumors), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid cancer), 뇌하수체 종양(pituitary tumors), 부신 종양(adrenal gland tumors), 골형성 육종 종양(osteogenic sarcoma tumors), 다발성 신경내분비 I형 및 II형 종양(multiple neuroendocrine type I and type II tumors), 유방암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 식도암, 기관암, 간암, 방광암, 위암, 췌장암, 난소암, 자궁암, 자궁경부암, 고환암, 결장암, 직장암 또는 피부암인 암의 치료에 적용할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암종(NSCLC)이다.

일부 구현예에서, 방법은 치료를 필요로 하는 대상체를 선별하고 야생형 또는 돌연변이 EGFR, HER1, HER2, 및 HER4 종양 세포를 측정함을 포함한다. 특정한 돌연변이는 DNA 증폭 및 서열분석 기법, DNA 및 RNA 검출 기법, 예를 들어 비제한적으로 각각 노던 및 서던 블럿, 및/또는 다양한 바이오칩 및 배열 기술 또는 제자리 하이브리드화에 의해 확인될 수 있다. 야생형 및 돌연변이 폴리펩티드를 다양한 기법, 예를 들어 비제한적으로 면역진단 기법, 예를 들어 ELISA, 웨스턴 블럿 또는 면역화학에 의해 검출할 수 있다.

분석하고자 하는 샘플은 대상체의 폐암으로부터의 핵산을 포함하는 임의의 체 조직 또는 체액일 수 있다. 몇몇 구현예에서, 상기 샘플은 순환하는 종양 세포 또는 무세포 DNA를 포함하는 혈액 샘플일 것이다. 다른 구현예에서, 상기 샘플은 조직, 예를 들어 폐 조직일 수 있다. 상기 폐 조직은 종양 조직으로부터 유래할 수 있으며 신선하게 동결되거나 또는 포르말린-고정되거나, 파라핀-포매(FFPE)될 수 있다. 몇몇 구현예에서, 폐 종양 FFPE 샘플이 수득된다.

본원에 기재된 방법에 사용하기에 적합한 샘플은 유전 물질, 예를 들어 게놈 DNA(gDNA)를 함유한다. 게놈 DNA는 전형적으로 혈액이나 입 안의 점막 긁기와 같은 생물학적 샘플에서 추출되지만 소변, 종양 또는 거담제를 포함한 다른 생물학적 샘플에서 추출할 수도 있다. 샘플 자체는 전형적으로는 유핵 세포(예를 들어 혈액 또는 협측 세포) 또는 정상 또는 종양 조직을 포함하여 대상체로부터 제거된 조직을 포함할 것이다. 방법 및 시약은 샘플의 수득, 처리 및 분석에 대해서 당해 분야에 공지되어 있다. 일부 구현예에서, 샘플을 예를 들어 채혈을 위해 의료 제공자의 도움으로 수득한다. 일부 구현예에서, 샘플이 예를 들어 협측 면봉 또는 브러시, 또는 구강 세척제 샘플을 사용하여 수득한 협측 세포를 포함하는 샘플과 같이 비침습적으로 획득되는 경우에, 상기 샘플을 의료 제공자의 도움 없이 수득한다.

일부의 경우에, 생물학적 샘플을 DNA 단리를 위해 처리할 수 있다. 예를 들어, 세포 또는 조직 샘플 중의 DNA를 상기 샘플의 다른 성분들로부터 분리시킬 수 있다. 세포를 당해 분야에 공지된 표준 기법을 사용하여 생물학적 샘플로부터 수확할 수 있다. 예를 들어, 세포 샘플을 원심분리하고 펠릿화된 세포를 재현탁시킴으로써 세포를 수확할 수 있다. 상기 세포를 포스페이트-완충된 염수(PBS)와 같은 완충 용액 중에 재현탁시킬 수 있다. 세포 현탁액을 원심분리시켜 세포 펠릿을 수득한 후에, 상기 세포를 용해시켜 DNA, 예를 들어 gDNA를 추출할 수 있다. 예를 들어 문헌[Ausubel et al. (2003)]을 참조하시오. 상기 샘플을 농축시키고/시키거나 정제하여 DNA를 단리할 수 있다. 임의의 종류의 추가적인 처리가 가해진 것들을 포함하여, 대상체로부터 수득된 모든 샘플은 상기 대상체로부터 수득된 것으로 간주된다. 일상적인 방법, 예를 들어 페놀 추출을 사용하여 생물학적 샘플로부터 게놈 DNA를 추출할 수 있다. 대안적으로, 게놈 DNA를 QIAamp® 조직 키트(Qiagen, Chatsworth, Calif.) 및 Wizard® 게놈 DNA 정제 키트(Promega)와 같은 키트로 추출할 수 있다. 샘플 소스의 비제한적인 예는 소변, 혈액 및 조직을 포함한다.

본원에 기재되는 바와 같은 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4 엑손 돌연변이의 존재 또는 부재를 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들어 젤 전기영동, 모세관 전기영동, 크기 배제 크로마토그래피, 서열분석 및/또는 배열을 사용하여 삽입 돌연변이의 존재 또는 부재를 검출할 수 있다. 핵산의 증폭(바람직한 경우)을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 PCR을 사용하여 수행할 수 있다. 일례로, 샘플(예를 들어 게놈 DNA를 포함하는 샘플)을 대상체로부터 수득한다. 이어서 상기 샘플 중의 DNA를 검사하여 본원에 기재된 바와 같은 삽입 돌연변이의 정체를 측정한다. 삽입 돌연변이는 본원에 기재된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 서열분석에 의해 또는 게놈 DNA, RNA 또는 cDNA 중의 유전자의 핵산 탐침, 예를 들어 DNA 탐침(cDNA 및 올리고뉴클레오티드 탐침 포함) 또는 RNA 탐침에 대한 하이브리드화에 의해 검출될 수 있다. 상기 핵산 탐침을 특정 변이체와 특이적으로 또는 우선적으로 하이브리드화하도록 설계할 수 있다.

탐침 세트는 전형적으로 프라이머 세트, 대개는 프라이머 쌍, 및/또는 본 개시내용의 실행가능한 치료 권장사항에 사용되는 표적 유전자 변이(예를 들어 EGFR 또는 HER2 엑손 20 돌연변이)의 검출에 사용되는 검출가능하게-표지된 탐침을 지칭한다. 상기 프라이머 쌍은 상기 언급한 각각의 유전자에 대한 표적 유전자 변이 영역에 걸쳐 있는 앰플리콘을 한정하기 위해 증폭 반응에 사용된다. 상기 앰플리콘 세트는 합치된 탐침 세트에 의해 검출된다. 예시적인 구현예에서, 본 발명의 방법은 일련의 표적 유전자 변이, 예를 들어 EGFR 또는 HER2 엑손 20 돌연변이를 검출하는데 사용되는 TaqMan^TM(Roche Molecular Systems, Pleasanton, Calif.) 분석을 사용할 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 탐침 세트는 핵산 서열분석 반응, 예를 들어 차세대 서열분석 반응에 의해 검출되는 앰플리콘을 생성시키기 위해 사용되는 프라이머 세트이다. 이들 구현예에서, 예를 들어 AmpliSEQ^TM(Life Technologies/Ion Torrent, Carlsbad, Calif.) 또는 TruSEQ^TM(Illumina, San Diego, Calif.) 기술이 사용될 수 있다.

핵산 마커의 분석을 당해 분야에 공지된 기법, 예를 들어 비제한적으로 서열분석 및 전기영동 분석을 사용하여 수행할 수 있다. 서열분석의 비제한적인 예는 맥삼-길버트(Maxam-Gilbert) 서열분석, 상거(Sanger) 서열분석, 모세관 배열 DNA 서열분석, 열주기 서열분석(Sears et al., 1992), 고상 서열분석(Zimmerman et al., 1992), 기질-보조 레이저 탈착/이온화 비행시간 질량 분광분석과 같은 질량 분광분석에 의한 서열분석(MALDI-TOF/MS; Fu et al., 1998), 및 하이브리드화에 의한 서열분석(Chee et al., 1996; Drmanac et al., 1993; Drmanac et al., 1998)을 포함한다. 전기영동 분석의 비제한적인 예는 평판 젤 전기영동, 예를 들어 아가로스 또는 폴리아크릴아미드 젤 전기영동, 모세관 전기영동, 및 변성 구배 젤 전기영동을 포함한다. 추가로, 차세대 서열분석 방법을 예를 들어 Life Technologies/Ion Torrent PGM 또는 Proton, Illumina HiSEQ 또는 MiSEQ와 같은 회사로부터 상업적으로 입수할 수 있는 키트 및 장비, 및 Roche/454 차세대 서열분석 시스템을 사용하여 수행할 수 있다.

핵산 분석의 다른 방법은 직접 수동 서열분석(Church and Gilbert, 1988; Sanger et al., 1977; 미국특허 제 5,288,644 호); 자동화된 형광 서열분석; 단일 가닥 형태 다형성 분석(SSCP)(Schafer et al., 1995); 클램프된 변성 젤 전기영동(CDGE); 2차원 젤 전기영동(2DGE 또는 TDGE); 형태적 민감성 젤 전기영동(CSGE); 변성 구배 젤 전기영동(DGGE)(Sheffield et al., 1989); 변성 고성능 액체 크로마토그래피(DHPLC, Underhill et al., 1997); 적외선 기질 보조 레이저 탈착/이온화(IR-MALDI) 질량 분광분석(WO 99/57318); 이동성 이동 분석(Orita et al., 1989); 제한 효소 분석(Flavell et al., 1978; Geever et al., 1981); 정량적 실시간 PCR(Raca et al., 2004); 헤테로듀플렉스 분석; 화학적 불일치 절단(CMC)(Cotton et al., 1985); RNase 보호 분석(Myers et al., 1985); 뉴클레오티드 불일치를 인식하는 폴리펩티드, 예를 들어 이 콜라이 mutS 단백질의 사용; 대립유전자 특이적 PCR 및 이러한 방법의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국특허 공보 제 2004/0014095 호(내용 전체가 본원에 참고로 인용된다)를 참조하시오.

일례로, 샘플 중 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4 돌연변이의 확인 방법은 상기 샘플로부터의 핵산을, 돌연변이된 HER2 단백질 또는 돌연변이를 포함하는 이의 단편을 암호화하는 핵산에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 핵산 탐침과 접촉시키고, 상기 하이브리드화를 검출함을 포함한다. 특정한 구현예에서, 상기 탐침을 방사성동위원소(³H, ³²P, 또는 ³³P), 형광제(로다민, 또는 플루오레세인) 또는 발색제에 의해서와 같이 검출가능하게 표지한다. 특정한 구현예에서, 상기 탐침은 안티센스 올리고머, 예를 들어 PNA, 모르폴리노-포스포아미데이트, LNA 또는 2'-알콕시알콕시이다. 상기 탐침은 약 8 뉴클레오티드 내지 약 100 뉴클레오티드, 또는 약 10 내지 약 75, 또는 약 15 내지 약 50, 또는 약 20 내지 약 30 뉴클레오티드일 수 있다. 또 다른 측면에서, 본 개시내용의 탐침을 샘플 중 EGFR 또는 HER2 돌연변이의 확인을 위해 키트에 제공하며, 이때 키트는 상기 EGFR 또는 HER2 유전자 중의 돌연변이 부위에 특이적으로 하이브리드화하거나 또는 이에 인접한 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 상기 키트는 상기 키트를 사용하는 하이브리드화 시험의 결과에 기초하여 포지오티닙 또는 아파티닙과 함께 EGFR 또는 HER2 삽입 돌연변이를 함유하는 종양을 갖는 환자를 치료하기 위한 설명서를 추가로 포함할 수 있다.

일부 구현예에서, 방법은, EGFR, HER1, HER2, 및 HER4 또는 이의 돌연변이체 중 적어도 하나의 유전자의 과발현 또는 증폭과 연관되며 조직의 이상 증식일 수 있고, 덩어리를 형성하는 경우 EGFR, HER1, HER2, 및 HER4 및 이의 돌연변이체 중 적어도 하나의 과발현 또는 EGFR, HER1, HER2, 및 HER4 또는 이의 돌연변이체를 암호화하는 적어도 하나의 유전자의 증폭을 갖는 종양으로서 통상적으로 지칭되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법으로 치료되는 신생물은 엑손 18, 19, 20 및 21 또는 이들의 임의의 조합 중 어느 하나로 존재할 수 있는 연관된 돌연변이체이다. 예를 들어, 상기 돌연변이체는 엑손 19 결실, T790M 치환, L828R 치환, 또는 이의 조합을 갖는 HER1일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 돌연변이는 HER2 엑손 20, 예를 들어 엑손 20 삽입 돌연변이일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 엑손 19 또는 20 또는 이 둘 모두 중에 하나 이상의 돌연변이가 있을 수 있다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이는 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 아미노산 763-778 사이의 3 내지 18 뉴클레오티드의 결실을 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 엑손 18, 엑손 19, 엑손 20 및 엑손 21 중 하나 이상 내에 EGFR 또는 HER2 돌연변이와 연관되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, 암은 엑손 20 돌연변이에서 발생하는 EGFR 또는 HER2 돌연변이와 연관된다. 상기 EGFR 또는 HER2 엑손 20 돌연변이는 적합하게는 EGFR 또는 HER2 인프레임 엑손 20 삽입 돌연변이, EGFR 또는 HER2 엑손 20 점 돌연변이, 또는 이의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 상기 HER2 인프레임 엑손 20 삽입 돌연변이는 A775_G776insYVMA, G776_V777insVC, P780_Y781insGSP, 및 이의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 상기 HER2 엑손 20 점 돌연변이는 L775S, G776V, V777L, 및 이의 조합으로 이루어지는 그룹 중에서 선택될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 HER2 엑손 돌연변이는 T790M 점 돌연변이가 아니다.

일부 구현예에서, 방법은 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, 및 H773으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에서 2, 3 또는 4개의 EGFR 엑손 20 돌연변이와 연관되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 잔기 C797에 EGFR 돌연변이를 갖지 않는 것으로 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 EGFR 돌연변이는 엑손 20 중의 A763, A767, S768, V769, D770, N771, P772, 및 H773에서 치환 및/또는 결실을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 엑손 20 돌연변이는 A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, 및 N771dupNPH로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 구현예에서, 방법은 엑손 21 돌연변이에서 발생하는 HER2 돌연변이와 연관되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다. 상기 HER2 엑손 21 돌연변이(들)는 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 아미노산 832-883 사이의 1 내지 18 뉴클레오티드의 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이는 V842, R868, 및 L869로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 엑손 21 돌연변이는 V842I, R868W, 및 L869R로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이는 V842 및 R868로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 엑손 21 돌연변이는 V842I 및 R868W로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다.

일부 구현예에서, 방법은 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이와 연관되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다. 일부 구현예에서, HER2 엑손 20 돌연변이는 하나 이상의 점 돌연변이, 삽입, 및/또는 아미노산 770-786 사이의 1 내지 18, 예를 들어 3-18 뉴클레오티드의 결실을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 상기 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이는 잔기 Y772, V773, A775, G776, V777, G778, S779, 및/또는 P780에 있을 수 있다. 일부 구현예에서, 방법은 A775insV G776C, A775insYVMA, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, Y772dupYVMA, V773M, G776delinsLC, V777L, V777insCG, G778dupGSP, P780insGSP, L786V, G776delinsVC 및 G778insLPS로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이와 연관되는 대상체를 측정함을 포함한다.

일부 구현예에서, 방법은 A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, S768I, V769L, V769insGSV, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774insHV, S784F, R776C, V774M, V769M, G796D, S784F, C775Y, S811F, T790M, V774A, D770A로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이와 연관되는 대상체 중의 신생물을 측정함을 포함한다.

일부 구현예에서, 대상체는 TKI, 예를 들어 포지오티닙에 내성을 초래할 수 있는 EGFR 잔기 C797에서의 돌연변이를 갖거나 이러한 돌연변이가 발생할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 방법은 대상체가 EGFR C797 및/또는 T790의 돌연변이, 예를 들어 C797S 및/또는 T790M을 갖지 않음을 측정함을 포함한다.

본 특허 문서의 추가의 측면은 HER2, 또는 HER2의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된 암에 대해 치료 중인 대상체에서 부작용 프로파일을 개선시키기 위한 본원에 기재된 약물 조합의 사용 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 a) 21-일 주기±3일로, i) 단일 용량의 라무시루맙을 투여하고; ii) 1일 용량의 포지오티닙을 투여하며; b) 임의로 상기 주기를 반복하는 단계들을 포함하고, 이때 상기 부작용은 심장독성 혈액독성, 설사, 피부 발진, 점막염, 피로, 전해질 이상 및 간독성으로 이루어지는 그룹 중에서 선택된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 NSCLC이다.

본 특허 문서의 또 다른 측면은 대상체에서 암을 치료하기 위한 본원에 기재된 약물 조합의 사용 방법에 관한 것으로, 이때 상기 암은 EGFR, HER1, HER2, 또는 HER4, 또는 HER1, HER2, 또는 HER4의 돌연변이체의 과발현 또는 증폭과 연관된다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 치료 유효량의 포지오티닙 및 라무시루맙을 포함하며, 이때 포지오티닙은 경구로 투여되고 라무시루맙은 IV 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 NSCLC이다.

본 특허 문서의 또 다른 측면은 대상체에서 CNS 전이의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이며, 여기서 상기 대상체는 암이 있는 것으로 진단되었다. 상기 방법은 본원에 기재된 약물 조합을 투여함을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 CNS 전이는 뇌 전이이다. 일부 구현예에서, 상기 암은 비-소세포 폐암(NSCLC)이다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 CNS 전이가 있는 것으로 측정되었다. 일부 구현예에서, 상기 대상체는 CNS 전이가 없는 것으로 측정되었다. 일부 구현예에서, 상기 조합은 치료 유효량의 포지오티닙 및 라무시루맙을 포함하며, 이때 포지오티닙은 경구로 투여되고 라무시루맙은 IV 주입에 의해 투여된다. 일부 구현예에서, 상기 암은 NSCLC이다.

본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 암은 국소적으로 진행되거나 전이성인 것으로 측정된다. 전이성으로서 정의될 수 있는 암의 예는 비제한적으로 비-소세포폐암, 유방암, 난소암, 결장직장암, 담도암, 방광암, 교모세포종(glioblastoma) 및 수모세포종(medullablastoma)을 포함한 뇌암, 자궁경부암, 융모막암(choriocarcinoma), 자궁내막암, 식도암, 위암, 혈액종양, 다발성 골수종(multiple myeloma), 백혈병, 상피내종양(intraepithelial neoplasm), 간암, 림프종, 신경모세포종(neuroblastoma), 구강암, 췌장암, 전립선암, 육종, 흑색종을 포함한 피부암, 기저세포암(basocellular cancer), 편평세포암(squamous cell cancer), 고환암, 기질종양, 생식세포종양, 갑상선암, 및 신장암을 포함한다.

일부 실시측면에서, 대상체는 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 수술 및 다른 증식방지제 또는 면역요법을 포함한 선행 치료를 받은적이 있다. 일부 구현예에서, 대상체는 화학요법, 방사선요법, 수술, 및 다른 증식방지제 또는 면역요법과 같은 선행 치료를 받은적이 없다.

상술한 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 암이 화학요법 또는 방사선요법에 불응성이다. 일부 구현예에서, 암이 화학요법에 내성이다. 일부 구현예에서, 암이 재발되었다. 일부 구현예에서, 암이 전이성이다.

본원에 기재된 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 암이 증식방지제에 내성이다. 상기 증식방지제의 비제한적인 예는 알킬화제, 백금제, 대사길항물질, 국소이성화효소 억제제, 항종양 항생제, 유사분열방지제, 아로마타제 억제제, 티미딜레이트 신타제 억제제, dna 길항물질, 파르네실트랜스퍼라제 억제제, 펌프 억제제, 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제, 메탈로프로테이나제 억제제, 리보뉴클레오사이드 리덕타제 억제제, tnf 알파 작용물질/길항물질, 엔도텔린 a 수용체 길항물질, 레티노산 수용체 작용물질, 면역-조절제, 호르몬 및 항호르몬제, 광역학제, 및 키나제 억제제를 포함한다.

상술한 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 예를 들어 화학요법, 방사선요법, 수술 및 다른 적합한 면역요법을 포함한 추가적인 치료가 포함될 수 있다. 다른 증식방지제를 치료의 치료학적 효능을 개선시키기 위해서 본 구현예 중 몇몇 측면과 함께 사용할 수 있음이 고려된다. 이러한 추가적인 작용제는 세포 표면 수용체 및 GAP 접합의 상향조절에 영향을 미치는 작용제, 세포증식억제 및 분화제, 세포 부착 억제제, 세포자멸사 유도제에 대한 과증식성 세포의 감도를 증가시키는 작용제, 또는 다른 생물제를 포함한다. GAP 접합수의 상승에 의한 세포간 신호전달의 증가는 이웃하는 과증식성 세포 집단에 대한 증식방지 효과를 증가시킬 것이다. 다른 구현예에서, 세포증식방지 또는 분화제를 치료의 증식방지 효능을 개선시키기 위해서 본 구현예 중 몇몇 측면과 함께 사용할 수 있다. 세포 부착 억제제는 본 구현예의 효능을 개선시키기 위해 고려된다. 세포 부착 억제제의 예는 초점 부착 키나제(FAK) 억제제 및 로바스타틴이다. 세포자멸사에 대한 과증식성 세포의 감도를 증가시키는 다른 작용제, 예를 들어 항체 c225를 치료 효능을 개선시키기 위해서 본 구현예의 몇몇 측면과 함께 사용할 수 있었다.

상기 구현예 중 어느 하나에서 증식방지제의 비제한적인 예는

알킬화제: 부설판, 다카바진, 이포스파미드, 헥사메틸멜라민, 티오테파, 다카바진, 로무스틴, 클로람부실, 프로카바진, 알트레타민, 에스트라무스틴 포스페이트, 메클로르에타민, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 세무스틴 사이클로포스파미드;

백금제: 스피로플라틴, 테트라플라틴, 오르마플라틴, 이프로플라틴, ZD-0473(AnorMED), 옥살리플라틴 카르보플라틴, 로바플라틴(Aeterna), 사트라플라틴(Johnson Matthey), BBR-3464(Hoffmann-La Roche), SM-11355(Sumitomo), AP-5280(Acess), 시스플라틴, 아르보플라틴, 시스플라틴, 사트라플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 테모졸로미드, 프로카바진;

대사길항물질: 아자시티딘, 플록슈리딘, 2-클로로데옥시아데노신, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 2-플루오로데옥시시티딘, 메토트렉세이트, 토무덱스, 플루다라빈, 랄티트렉시드, 트리메트렉세이트, 데옥시코포르마이신, 펜토스타틴, 하이드록시우레아, 데시타빈(SuperGen), 클로파라빈(Bioenvision), 이로풀벤(MGI Pharma), DMDC(Hoffmann-La Roche), 에티닐시티딘(Taiho) 젬시타빈, 카페시타빈;

국소이성화효소 억제제: 암사크린, 에피루비신, 에토포시드, 테니포시드 또는 미톡산트론, 7-에틸-10-하이드록시-캄토테신, 덱스라족사넷(TopoTarget), 픽산트론(Novuspharma), 레베카마이신 유사체(Exelixis), BBR-3576(Vovuspharma), 루비테칸(SuperGen), 이리노테칸(CPT-11), 토포테칸;

항종양 항생제: 발루비신, 테라루비신, 이다루비신, 루비다존, 플리카마이신, 포르피로마이신 미톡산트론(노반트론), 아모나파이드, 아조나파이드, 안트라피라졸, 옥산트라졸, 로속산트론, MEN-10755(Menarini), GPX-100(Gem Pharmaceuticals), 에피루비신, 미톡산트론, 독소루비신;

유사분열 방지제: 콜히친, 빈블라스틴, 빈데신, 돌라스타틴 10(NCI), 리족신(Fujisawa), 미보불린(Warner-Lambert), 세마도틴(BASF), RPR 109881A(Aventis), TXD 258(Aventisilone), 에포틸론 B(Novartis), T 900607(Tularik), T 138067(Tularik), 크립토피신 52(Eli Lilly), 빈플루닌(Fabre), 아우리스타틴 PE(Teikoku Hormone), BMS 247550(BMS), BMS 184476(BMS), BMS 188797(BMS), 탁소프렉신(Protarga), SB 408075(GlaxoSmithKline), 비노렐빈, 트리코스타틴 A, E7010(Abbott), PG-TXL(Cell Therapeutics), IDN 5109(Bayer), A 105972(Abbott), A 204197(Abbott), LU 223651(BASF), D 24851(ASTAMedica), ER-86526(Eisai), 콤브레타스타틴 A4(BMS), 이소호모할리콘드린-B(PharmaMar), ZD 6126(AstraZeneca), AZ10992(Asahi), IDN-5109(Indenacient), AVLB(Prescient NeuroPharma), 아자에포틸론 B(BMS), BNP-7787(BioNumerik), CA-4 전구약물(OXiGENE), 돌라스타틴-10(NIH), CA-4(OXiGENE), 도세탁셀, 빈크리스틴, 패클리탁셀;

아로마타제 억제제: 아미노글루테티미드, 아타메스탄(BioMedicines), 레트로졸, 아나스트라졸, YM-511(Yamanouchi), 포르메스탄, 엑세메스탄;

티미딜레이트 신타제 억제제: 페메트렉시드(Eli Lilly), ZD-9331(BTG), 놀라트렉시드(Eximias), CoFactor^TM(BioKeys);

dna 길항물질: 트라벡테딘(PharmaMar); 글루포스파미드(Baxter International), 알부민 + 32P(Isotope Solutions), 티멕타신(NewBiotics), 에도트레오티드(Novartis), 마포스파미드(Baxter International), 아파지쿠온(Spectrum Pharmaceuticals), O6 벤질 구아닌(Paligent);

파르네실트랜스퍼라제 억제제: 아르글라빈(NuOncology Labs), 로나파르닙(Schering-Plough), BAY-43-9006(Bayer), 티피파르닙(Johnson & Johnson), 페릴릴 알콜(DOR BioPharma);

펌프 억제제: CBT-1(CBA Pharma), 타리퀴다르(Xenova), MS-209(Schering AG), 조수퀴다르 트리하이드로클로라이드(Eli Lilly), 비리코다르 디시트레이트(Vertex);

히스톤 아세틸트랜스퍼라제 억제제: 타세디날린(Pfizer), SAHA(Aton Pharma), MS-275(Schering AG), 피발로일옥시메틸 부티레이트(Titan), 뎁시펩티드(Fujisawa);

메탈로프로테이나제 억제제: 네오바스탯(Aeterna Laboratories), 마리마스탯(British Biotech), CMT-3(ColaGenex), BMS-275291(Celltech);

리보뉴클레오사이드 리덕타제 억제제: 갈륨 말톨레이트(Titan), 트리아핀(Vion), 테자시타빈(Aventis), 디독스(Molecules for Health);

tnf 알파 작용물질/길항물질: 비룰리진(Lorus Therapeutics), CDC-394(Celgene), 레비미드(Celgene);

엔도텔린 a 수용체 길항물질: 아트라센탄(Abbott), ZD-4054(AstraZeneca), YM-598(Yamanouchi);

레티노산 수용체 작용물질: 펜레티나이드(Johnson & Johnson), LGD-1550(리간드), 알리트레티노인(Ligand);

면역 조절제: 펨브롤리주맙(이전에는 람브롤리주맙, 상품명 Keytruda); 인터페론, 온코파지(Antigenics), GMK(Progenics), 선암종, 백신(Biomira), CTP-37(AVI BioPharma), IRX-2(Immuno-Rx), PEP-005(Peplin Biotech), 싱크로백스 백신(CTL Immuno), 흑색종 백신(CTL Immuno), p21 RAS 백신(GemVax), MAGE-A3(GSK), 니볼루맙(BMS), 아바타셉트(BMS), 덱소솜 요법(Anosys), 펜트릭스(Australian Cancer Technology), ISF-154(Tragen), 암 백신(Intercell), 노렐린(Biostar), BLP-25(Biomira), MGV(Progenics), β-알레틴(Dovetail), CLL 요법(Vasogen), 이필리무맙(BMS), CM-10(cCam Biotherapeutics) , MPDL3280A(제넨테크);

호르몬 및 항호르몬제: 에스트로젠, 접합된 에스트로젠, 에티닐 에스트라디올, 클로르트리아니센, 이데네스트롤, 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 메드록시프로제스테론, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 메틸테스토스테론, 디에틸스틸베스트롤, 메제스트롤, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 덱사메타손, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 아미노글루테티미드, 류프롤리드, 옥트레오티드, 미토탄, P-04(Novogen), 2-메톡시에스트라디올(EntreMed), 아르족시펜(Eli Lilly), 타목시펜, 토레모핀, 고세렐린, 류포렐린, 비칼루타미드;

광역학제: 탈라포르핀(Light Sciences), 테라룩스(Theratechnologies), 모텍사핀 가돌리늄(Pharmacyclics), Pd-박테리오페오포르바이드(Yeda), 루테튬 텍사피린(Pharmacyclics), 하이페리신; 및

키나제 억제제: 아파티닙, 오시메르티닙, 이마티닙(Novartis), 레플루노미드(Sugen/Pharmacia), ZD1839(AstraZeneca), 에를로티닙(Oncogene Science), 카네르티닙(Pfizer), 스쿠알라민(Genaera), SU5416(Pharmacia), SU6668(Pharmacia), ZD4190(AstraZeneca), ZD6474(AstraZeneca), 바탈라닙(Novartis), PKI166(Novartis), GW2016(GlaxoSmithKline), EKB-509(Wyeth), 트라스투주맙(Genentech), OSI-774(Tarceva^TM), CI-1033(Pfizer), SU11248(Pharmacia), RH3(York Medical), 제니스테인, 라디시놀, Met-MAb(Roche), EKB-569(Wyeth), 카할라이드 F(PharmaMar), CEP-701(Cephalon), CEP-751(Cephalon), MLN518(Millenium), PKC412(Novartis), 페녹소디올(Novogen), C225(ImClone), rhu-Mab(Genentech), MDX-H210(Medarex), 2C4(Genentech), MDX-447(Medarex), ABX-EGF(Abgenix), IMC-1C11(ImClone), 티르포스틴스, 제피티닙(Iressa), PTK787(Novartis), EMD 72000(Merck), 에모딘, 라디시놀, 베무라페닙(B-Raf 효소 억제제, Daiichi Sankyo), SR-27897(CCK A 억제제, Sanofi-Synthelabo), 토클라데신(환상 AMP 작용물질, Ribapharm), 알보시딥(CDK 억제제, Aventis), CV-247(COX-2 억제제, Ivy Medical), P54(COX-2 억제제, Phytopharm), CapCell^TM(CYP450 자극제, Bavarian Nordic), GCS-100(gal3 길항물질, GlycoGenesys), G17DT 면역원(가스트린 억제제, Aphton), 에파프록시랄(산소발생제, Allos Therapeutics), PI-88(헤파라나제 억제제, Progen), 테스밀리펜(히스타민 길항물질, YM BioSciences), 히스타민(히스타민 H2 수용체 작용물질, Maxim), 티아조퓨린(IMPDH 억제제, Ribapharm), 실렌지티드(인테그린 길항물질, Merck KGaA), SR-31747(IL-1 길항물질, Sanofi-Synthelabo), CCI-779(mTOR 키나제 억제제, Wyeth), 엑시슐린드(PDE V 억제제, Cell Pathways), CP-461(PDE V 억제제, Cell Pathways), AG-2037(GART 억제제, Pfizer), WX-UK1(플라스미노겐 활성제 억제제, Wilex), PBI-1402(PMN 자극제, ProMetic LifeSciences), 보르테조밉(프로테아솜 억제제, Millennium), SRL-172(T 세포 자극제, SR Pharma), TLK-286(글루타치온 S 트랜스퍼라제 억제제, Telik), PT-100(성장인자 작용물질, Point Therapeutics), 미도스타우린(PKC 억제제, Novartis), 브리오스타틴-1(PKC 자극제, GPC Biotech), CDA-II(세포자멸사 촉진제, Everlife), SDX-101(세포자멸사 촉진제, Salmedix), 리툭시맙(CD20 항체, Genentech), 카무스틴, 미톡산트론, 블레오마이신, 압신틴, 크리소판산, 산화세슘, BRAF 억제제, PDL1 억제제, MEK 억제제, 베바시주맙, 혈관신생 억제제, 다브라페닙, 세플라토닌(세포자멸사 촉진제, ChemGenex)

BCX-1777(PNP 억제제, BioCryst), 란피르나세(리보뉴클레아제 자극제, Alfacell), 갈라루비신(RNA 합성억제제, Dong-A), 티라파자민(환원제, SRI International), N, 아세틸시스테인(환원제, Zambon), R-플루르비프로펜(NF-카파B 억제제, Encore), 3CPA(NF-카파B 억제제, Active Biotech), 세오칼시톨(비타민 D 수용체 작용물질, Leo), 131-I-TM-601(DNA 길항물질, TransMolecular), 에플로르니틴( ODC 억제제, ILEX Oncology), 미노드론산(파골세포 억제제, Yamanouchi), 인디술람(p53 자극제, Eisai), 아플리딘(PPT 억제제, PharmaMar), 젬투주맙(CD33 항체, Wyeth Ayerst), PG2(조혈 촉진제, Pharmagenesis), Immunol^TM(트리클로산 구강세정제, Endo), 트리아세틸우리딘(우리딘 전구약물, Wellstat), SN-4071(육종 작용제, Signature BioScience), TransMID-107^TM(면역독소, KS Biomedix), PCK-3145(세포자멸사 촉진제, Procyon), 도라니다졸(세포자멸사 촉진제, Pola), CHS-828(세포독성제, Leo), 트랜스-레티노산(분화제, NIH), MX6(세포자멸사 촉진제, MAXIA), 아포민(세포자멸사 촉진제, ILEX Oncology), 유로시딘(세포자멸사 촉진제, Bioniche), Ro-31-7453(세포자멸사 촉진제, La Roche), 브로스탈리신(세포자멸사 촉진제, Pharmacia), β-라파콘, 젤로닌, 카페스톨, 카와웰, 카페인산, 티르포스틴 AG, PD-1 억제제, CTLA-4 억제제, 소라페닙, BRAF 억제제를 포함한다.

상술한 방법 중 어느 하나의 일부 구현예에서, 증식방지제는 베바시주맙, 보르테조밉, 카페시타빈, 세툭시맙, 플루오로우라실, 이마티닙, 이리노테칸, 류코보린, 옥살리플라틴, 파니투무맙, 페메트렉시드, 테모졸로미드, 시스플라틴, 패클리탁셀, 에를로티닙, 수니티닙, 라파티닙, 소라페닙, 카보플라틴, 독소루비신, 도세탁셀, 젬시타빈, 에토포시드, 제피티닙, PD153035, 세툭시맙, 베바시주맙, 파니투무맙, 트라스투주맙, 항-c-Met 항체, 제피티닙, ZD 6474, EMD-72000, 파리투맙, ICR-62, CI-1033, 라파티닙, AEE788, EKB-569, EXEL 7647/EXEL 0999, 에를로티닙, 이마티닙, 소라피닙, 수니티닙, 다사티닙, 반데티닙, 템시롤리무스, PTK787, 파조파닙, AZD2171, 에베롤리무스, 셀리시클립, AMG 706, 악시티닙, PD0325901, PKC-412, CEP701, XL880, 보수티닙, BIBF1120, BIBF1120, 닐로티닙, AZD6244, HKI-272, MS-275, BI2536, GX15-070, AZD0530, 엔자스타우린, MLN-518, ARQ197, CM101, IFN-.알파., IL-12, 혈소판 인자-4, 수라민, SU5416, 트롬보스폰딘, VEGFR 길항물질, 혈관형성 억제 스테로이드 + 헤파린, 연골 유래 혈관형성 억제 인자, 기질 메탈로프로테이나제 억제제, 바티마스탯, 마리마스탯, 안지오스타틴, 엔도스타틴, 2-메톡시에스트라디올, 테코갈란, 트롬보스폰딘, .알파.V.베타.3 억제제, 리노미드 및 ADH-1, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 메클로르에타민, 멜팔란, 우라실 머스타드, 티오테파, 부설판, 카무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 카보플라틴, 시스플라틴, 사트라플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, ET-743, XL119, 다카바진, 클로르메틴, 벤다무스틴, 트로포스파미드, 우라무스틴, 포테무스틴, 니무스틴, 프레드니무스틴, 라니무스틴, 세무스틴, 네다플라틴, 트리플라틴 테트라니트레이트, 만노설판, 트레오설판, 테모졸로미드, 카르보쿠온, 트리아지쿠온, 트레에틸렌멜라민, 프로카바진, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 안트라센디온, 미톡산트론, 미토마이신 C, 블레오마이신, 닥티노마이신, 플리카토마이신, 이리노테칸, 캄토테신, 루비테칸, 벨로테칸, 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 패클리탁셀, 탁솔, 도세탁셀, BMS-275183, 자이오탁스, 토코살, 비노르레빈, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 빈졸리딘, 에토포시드, 테니포시드, 익사베필론, 라로탁셀, 오르타탁셀, 테세트탁셀, 이스피네십, 플루오로우라실, 플록슈리딘, 메토트렉세이트, 젤로다, 아라논, 류코보린, 하이드록시우레아, 티오구아닌, 머캅토퓨린, 시타라빈, 펜토스타틴, 플루다라빈 포스페이트, 클라드리빈, 아스파라기나제, 젬시타빈, 페메트렉시드, 보르테조밉, 아미노프테린, 랄티트렉시드, 클로파라빈, 에노시타빈, 사파시타빈, 아자시티딘 중에서 선택된다.

당업자는 본원에 기재된 발명이 특별히 도시되고 기재된 것으로 제한되지 않음을 알 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 하기의 청구범위에 의해서 한정된다. 상기 기재가 단지 구현예의 예시적인 실시예를 나타낼 뿐임은 또한 물론이다. 상기 기재는 모든 가능한 변화를 총망라하여 열거하고자 하지 않았다. 대안의 구현예가 약물 조합의 특정 성분 또는 방법의 단계에 대해 제시되지 않았을 수도 있으며, 이는 기재된 구성성분의 상이한 조합으로 인해 발생할 수 있거나, 또는 기재되지 않은 다른 대안의 구현예를 조합 또는 방법에 대해 이용할 수 있고, 이는 상기 대안의 구현예에 대한 부인으로 간주되지 않는다. 상기 기재되지 않은 구현예 중 다수가 하기 청구범위의 문자 그대로의 범위내에 있으며, 다른 것은 균등함을 알 것이다.

Claims

대상체(subject)에서 신생물(neoplasm)의 치료를 위한 약물 조합(drug combination)으로서, 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR2) 억제제를 포함하는 약물 조합.
제1항에 있어서,
VEGFR2 억제제가 라무시루맙(Ramucirumab)인, 약물 조합.
제1항에 있어서,
포지오티닙이 모노하이드로클로라이드 염 형태로 존재하는, 약물 조합.
대상체에서 신생물을 치료하기 위한 키트(kit)로서, 포지오티닙 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및 혈관 내피 성장인자 수용체 2(VEGFR2) 억제제를 포함하는 키트.
제4항에 있어서,
VEGFR2 억제제가 라무시루맙인, 키트.
제4항에 있어서,
교육 정보와 사용 방향을 추가로 포함하는, 키트.
대상체에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 약물 조합을 투여함을 포함하는, 대상체에서 신생물을 치료하는 방법.
제7항에 있어서,
신생물이 비-소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 유방암(breast cancer), 위암(stomach cancer), 결장암(colon cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 골수종(myeloma), 두경부암(head and neck cancer), 난소암(ovarian cancer), 식도암(esophageal cancer), 및 전이세포 암종(metastatic cell carcinoma)으로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는, 방법.
제7항에 있어서,
약물 조합 중의 VEGFR2 억제제가 라무시루맙인, 방법.
제7항에 있어서,
대상체가 엑손(exon) 18, 엑손 19, 엑손 20 또는 엑손 21에서 돌연변이를 발현하는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체를, 하나 이상의 HER2 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정(determining)함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체를, A775insV G776C, A775insYVMA, G776C V777insC, G776del insVV, G776del insVC, P780insGSP, Y772dupYVMA, V773M, G776delinsLC, V777L, V777insCG, G778dupGSP, P780insGSP, L786V로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체를, A763insFQEA, A767insASV, S768dupSVD, V769insASV, D770insSVD, D770insNPG, H773insNPH, N771del insGY, N771del insFH, N771dupNPH, A767insTLA, S768I, V769L, V769insGSV, D770del insGY, D770insG, D770insY H773Y, N771insHH, P772insDNP, H773insAH, H773insH, V774insHV, S784F, R776C, V774M, V769M, G796D, S784F, C775Y, S811F, T790M, V774A, D770A로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 EGFR 엑손 20 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체를, 점 돌연변이(point mutation), 삽입, 및 아미노산 832-883 사이의 1 내지 18 뉴클레오티드의 결실로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체를, V842, R868 및 L869로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 잔기에 하나 이상의 HER2 엑손 21 돌연변이를 갖는 것으로서 측정함을 추가로 포함하는, 방법.
제7항에 있어서,
신생물이 비-소세포 폐암종인, 방법.
제7항에 있어서,
신생물이 전이암(metastatic cancer)인, 방법.
제7항에 있어서,
암이 화학요법 또는 방사선요법에 불응성(refractory)이거나, 화학요법에 내성이거나, 또는 재발된, 방법.
제7항에 있어서,
대상체가 이전에 신생물에 대해 1, 2, 3가지 이상의 치료법을 받은 적이 있는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체가 이전에 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료를 받은 적이 없는, 방법.
제7항에 있어서,
대상체가 EGFR 티로신 키나제 억제제의 선행 치료를 받은 적이 있는, 방법.
제7항에 있어서,
약물 조합의 투여 및/또는 투여량(dosage)을 대상체에서 CNS 전이의 치료 또는 예방을 위해 조절하는, 방법.
암이 있는 것으로 진단된 대상체에게 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 약물 조합을 투여함을 포함하는, 상기 대상체에서 CNS 전이를 치료 또는 예방하는 방법.
제23항에 있어서,
암이 비-소세포 폐암(NSCLC)인, 방법.
제23항에 있어서,
대상체가 CNS 전이가 있는 것으로 측정되는, 방법.
제23항에 있어서,
대상체가 CNS 전이가 없는 것으로 측정되는, 방법.
제23항에 있어서,
대상체가 이전에 1, 2, 3가지 이상의 신생물 치료법을 받은 적이 있는, 방법.
제23항에 있어서,
대상체가 이전에 EGFR 티로신 키나제 억제제 치료를 받은 적이 없는, 방법.