KR20220044678A - 신장 보호 물질로서의 파라-아미노히푸르산(pah) - Google Patents

신장 보호 물질로서의 파라-아미노히푸르산(pah) Download PDF

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KR20220044678A
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테레사 오슬
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이테엠 이소토페 테크놀로기에스 뮈니치 에스이
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Abstract

본 출원은 개체에서 방사성 표지된 및 비-방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 방법에 사용하기 위한 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 개시한다. 또한, 방사성 표지된 및/또는 비방사선 표지된 제약 화합물 및 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 그의 조합을 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 본 출원의 또 다른 주제는 개체에게 방사성 표지된 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물과 조합하여 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법이다.

Description

신장 보호 물질로서의 파라-아미노히푸르산(PAH)
본 발명은 개체(subject)에서 방사선 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단(예를 들어, 영상화 목적을 위한) 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 파라-아미노히푸르산(para-aminohippuric acid, PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 방사선 표지 및/또는 비방사선 표지된 화합물을 사용하여 영상화 또는 치료하는 동안 신장 보호를 위한 약학 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 카르복실산 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 이의 조합을 포함한다. 본 출원은 또한 방사선표지 또는 비방사선표지된 치료 또는 진단 화합물과 조합하여 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방사선 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 PAH의 투여는 방사선 표지 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물의 투여 전 및/또는 투여 중 및/또는 후에 이루어지며, 방법은 방사선 표지 및/또는 비방사선 표지된 화합물을 사용하여 영상화 또는 치료 동안 본 발명에 따른 약학 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특히, 본 출원은 잠재적으로 신장을 손상시키는 생체내 방사선 표지된 분자, 특히 치료용 방사선의약품의 신장 흡수 억제 및 생체분포(biodistribution) 개선을 위한 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체의 용도, 및/또는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 염 또는 카르복실산 유도체(예를 들어, 아미노히푸레이트 나트륨)를 사용하여 진단용 방사성 의약품의 대비(contrast)의 개선에 관한 것이다.
고급 의료 치료의 맥락에서, 환자는 진단 및 치료 목적으로 다양한 약물에 노출된다. 이러한 제제 중 일부는 신기능 장애를 포함하여 전신 독성과 관련된 약물 부작용을 유발한다. 이러한 화합물의 대부분은 신장을 통해 제거되고 재흡수되며, 부분적으로는 근위 세뇨관에서 부분적으로 유지되어 용량 제한 신독성(dose-limiting nephrotoxicity)을 유발한다. 신독성은 급성 신장 손상(acute kidney injury, AKI)을 포함한 심각한 임상 증후군을 초래한다. 신독성 물질은 병원 내 AKI의 17-26%에서 병인학적 요인으로 연루되어 있다. 약물 유발성 신장애는 다양한 종류의 약물을 포함하며 처방약뿐만 아니라 흔히 접할 수 있는 처방전 없이 살 수 있는 약물을 포함한다.
치료제 및 잠재적인 진단제의 독성은 약리학적 화합물 자체에 내재적일 수 있으며, 독성 가능성은 신장 미세 환경에서 증가할 수 있다. 예를 들어, 화학 요법의 목적은 세포 분열을 억제하기 위한 다양한 메커니즘을 통해 악성 세포를 죽이는 것이다. 세포 주기는 비악성 세포에서 정상적으로 작동하기 때문에 신장 실질 세포를 비롯한 건강한 조직도 영향을 받는다. 여과 기관인 신장은 특히 독성 화합물의 표적으로 노출된다. 상당한 비율의 심박출량을 받기 때문에 신장을 통한 강력한 혈류는 신장을 약물 및 약물 대사 산물에 노출시킨다. 이들 제제 중 일부는 사구체에서 여과에 필요한 전하 및 크기를 가지며, 후속적으로 음세포작용(pinocytosis) 또는 세포내이입(endocytosis)을 통해 신세뇨관 상피 세포로 진입한다. 다른 약물은 세뇨관 주위 모세혈관을 통해 운반되고 기저외측 표면에서 신장 세뇨관 상피 세포에 접근하여 유기 음이온 및 유기 양이온 운반체(각각 OAT 및 OCT)에 의해 흡수되고 세뇨관 루미나(tubular lumina)로 유출되어, 거기에서 임상적으로 유의한 신독성을 나타낼 수 있다.
일부 항암 치료제, 예를 들어, 시스플라틴은 신독성이 있는 것으로 알려져 있다. 시스플라틴(SP-4-2)-디아민디클로리도백금(II))은 NH3와 Cl에 의해 착화된 백금 원자(정사각형 평면 착물(complex))이다. 그것의 신독성은 신장 세포로의 흡수와 세포의 DNA에 대한 결합을 기반으로 하여 세포 메커니즘, 특히 세포 복제를 억제한다. 시스플라틴의 신독성은 Natochin et al. (Comp. Biochem. Physiol Vol. 94C, No.1 pp115-120, 1989)에 설명되어 있다. 염화콜린, PAH, 푸르소세미드(fursosemide) 및 에타크린산(ethacrynic acid)은 쥐에서 시스플라틴의 신독성 효과를 감소시키는 것으로 설명되었다.
신독성은 방사성 핵종 기반 치료제/진단제을 투여할 때 원하지 않는 부작용으로도 알려져 있다.
진단제는 특정 개체에 대해 덜 빈번하게 투여되기 때문에 해당 개체에 대해 거의 신독성이 없다. 그러나, 영상화 목적(특히 SPECT 또는 PET 영상화 목적)을 위한 이러한 진단제는 유리한 생체분포 및 대조(contrast)를 필요로 한다.
특히, 방사성핵종 표지된 펩티드, 펩티드모방체(peptidomimetics), 항체 단편, 매듭(knottings) 또는 표지된 억제제 및 기타 화합물은 신장 제거(clearance), 흡수 및 신장 체류를 거쳐 예를 들어, 높은 신장 방사선량을 초래하고, 이것으로 인해 신장 방사선 독성의 위험이 증가한다. 게다가, 예를 들어 방사성 의약품의 빠른 신장 제거는 차선의(suboptimal) 생체 분포와 표적 기관에서 약제의 낮은 흡수로 이어진다. 방사성 핵종 기반의 신독성은 다른 항암제, 예를 들어, 시스플라틴에 의해 나타나는 신독성과 근본적으로 구별되는 메커니즘에 기반한다. 일반적으로 방사성 핵종은 세포에 들어가지 않고 방사능에 의해 세포에 산화 스트레스를 유발한다.
따라서 신장 독성은 예를 들어, 신장을 용량 제한 기관이 되게 하는, 방사선 리간드 요법(RLT)의 잘 알려진 부작용이다. 선행 기술 특허 공개 EP 1196154 B1, EP 0094378, EP 2021012 B1 및 US 2016/0143926 A1에서, 라이신 및 아르기닌과 같은 아미노산 또는 이들의 혼합물과 아미포스틴 또는 젤라틴과 같은 다른 화합물의 공동 투여는 [177Lu-DOTA0,Tyr3]옥트레오테이트, [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드 및 [111In-DTPA-D-Phe1]옥트레오타이드의 흡수 및 보유을 줄일 수 있다고 개시되어 있다. 신장 보호제의 사용은 매우 중요하다. FDA 승인을 받은 최초의 177Lu 표지 약물인 LUTATHERA는 주입용 아미노산 칵테일과의 병용으로만 투여된다(Receptor-mediated radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study; Lisa Bodei et al. Eur J Nucl Med (2003) 30: 207-216; 86Y-DOTA0)-D-Phe1-Tyr3-octreotide (SMT487) - a phase 1 clinical study: pharmacokinetics, biodistribution and renal protective effect of different regimens of amino acid co-infusion. Jamar F et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Apr; 30(4): 510-8.)
신장이 흡수하는 방사선량은 양전하를 띤 아미노산, Gelofusine, 트립신화 알부민 또는 FRALB-C(브롬화 시아노겐에 의해 단편화된 소 혈청 알부민)와 같이 방사성 표지된 화합물의 재흡수를 경쟁적으로 억제하는 약제의 동시 주입으로 줄일 수 있다. (Albumin derived peptides efficiently reduce renal uptake of radiolabeled peptides, Vegt E et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37: 226).
다른 사람들은 라이신/아르기닌 용액을 아미포스틴 및 젤라틴과 같은 화합물과 함께 사용하여 신장 흡수를 훨씬 더 크게 감소시킨다고 주장한다 (EP 1196154 B1, EP 2021012 B1). 방사성 표지된 펩티드의 신장 재흡수를 보다 효율적으로 감소시키기 위해, 세포내이입(endocytosis)의 2개 이상의 경쟁적 억제제 및 기타 접근법의 조합이 구상되었다.
다른 신장 보호 접근법은 2-(phosphonomethyl)pentanedioic acid (PMPA)와 같은 구조적으로 관련된 PSMA 결합 분자와 함께 방사성 표지된 PSMA 억제제를 적용하여 신장 대 종양 비율(kidney-to-tumor ratio)을 개선하는 것이다. 이 개념은 각각 신장과 종양에서의 흡수에 대한 화합물 특이적 동역학을 기반으로 한다 (PMPA for nephroprotection in PSMA-targeted radionuclide therapy of prostate cancer, Kratochwil et al., JNM 2015 Feb; 56(2): 293; US 2018/207299).
아미노산 용액 또는 PMPA와 같은 현재 개발되고 임상적으로 사용되는 신장 보호 복합 약물의 작용 기전은 신장에서 방사성 의약품의 빠른 제거를 기반으로 한다. 결합 특성 측면에서 방사성 의약품과의 유사성이 사용된다. 따라서 이러한 보호제의 임상적 사용은 신장에서 유사한 결합 특성을 나타내는 방사성 의약품과 함께 사용해야 한다. 더욱이, 신장 방사선 보호제로서 아미노산의 주입은 임상적으로 불리한 부작용을 초래할 수 있다. 비-등장성 아미노산 용액의 대량 주입으로 인한 구토 및 메스꺼움이 자주 관찰된다. 문헌에 보고된 이러한 주입의 심각한 생명을 위협하는 부작용은 고칼륨혈증입니다(Effect of amino acid infusion on potassium serum levels in neuroendocrine tumor patients treated with targeted radiopeptide therapy. Giovacchini G et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Sep; 38(9): 1675-82). 따라서 투여를 위한 아미노산의 양은 일반적으로 라이신 25g과 아르기닌 25g으로 제한된다. 신장 흡수 감소는 Rolleman EJ et al.에서 "(1) 시판되는 아미노산 용액(AA)(21%+/-14%, P<0.02), (2) 25 g (17%+/-9%, P<0.04), 50 g (15%+/-13%, P<0.04) 또는 75g의 라이신(44%+/-11%, P<0.001)에 의해, 및 (3) 25 g의 라이신 + 25 g의 아르기닌(LysArg)(33%+/-23%, P<0.01)에 의해. 수액 주입 단독 (500, 1,000 또는 2,000ml의 식염수/포도당)은 방사능의 신장 흡수를 변화시키지 않았다. 75g의 라이신(Lys75)과 LysArg로 연구된 환자에서 혈청 칼륨 수치가 유의적으로 증가했다.”라고 보고되었다 (Safe and effective inhibition of renal uptake of radiolabeled octreotide by a combination of lysine and arginine. Rolleman EJ et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Jan; 30(1): 9-15). 고칼륨혈증은 높은 농도의 라이신과 아르기닌이 혼합물의 일부로 적용되기 때문에 여전히 신장 보호 접근법의 해결되지 않은 문제이다 (Giovacchini G et al., 상기 참조).
라이신과 아르기닌은 근위 세뇨관에서 나트륨 독립 아미노산 수송체(SCL3A1)에 의해 재흡수된다. [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드와 같은 방사성 의약품의 제거 메커니즘은 완전히 해명되지 않았다. 발표된 데이터는 SCL3A1 아미노산 수송체가 방사성 의약품의 제거에 역할을 할 수 있음을 나타내지만, 이 관찰이 관련된 유일한 메커니즘은 고사하고 주요한 메커니즘을 나타내지 않는다는 것은 분명히 알려져 있다.
따라서 본 발명의 목적은, 신장 축적의 기본 메커니즘에 관계없이, 더 넓은 스펙트럼의 (방사선)의약품에 대한 공동 요법(co-therapy))으로 사용되는, 신장 흡수를 억제하여 치료 또는 드물게 진단 화합물로서의 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키는 혁신적인 접근 방식을 제공하는 것이다. 그러나 의료 영상의 진단에서 생체 내 생체분포(biodistribution)를 개선하고 어떤 조직이든 영상화할 부위에서 그들의 흡수를 증가시켜 대비(contrast)를 향상시키는 것이 매우 바람직하다.
이러한 목적은, 본 명세서에 개시된 기술사상, 특히 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 기술사상에 의해 해결된다.
본 발명은 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체가, 예를 들어 특히 방사성 핵종을 포함하는 치료 및 진단 화합물의 생체분포를 개선하기 위해 적절하게 사용될 수 있다는 발견에 기초한다. [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드(octreotide), 177Lu PSMA-억제제 또는 다른 것들과 같이 신장에 잠재적으로 손상을 줄 수 있는 화학요법제 또는 방사성 의약품과 같은 약제의 청소율(clearance)은 본 발명에 따른 혁신적인 접근에 의해 개체 내에서 조정될 수 있다. 더욱이, PAH 투여는 신장 약물 재흡수를 하향 조절하는데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 이에 의해, 약물의 혈청 수준(serum level)이 (반드시 그런 것은 아님) 증가되어 약물의 생체이용률이 향상될 수 있다.
따라서, 본 발명은 내재적으로 신독성을 나타내는 단백질, 및 펩티드 또는 그의 단편 또는 항체 단편과 같은 모든 종류의 단백질성 분자의 신장 흡수를 억제하는데 특히 적합하다. 그러한 단백질성 분자가 독소(toxin), 방사성 핵종, 세포 증식 억제제 또는 기타 잠재적인 세포 독성 물질에 접합된 무엇이든 간에, 이는 더욱 그렇다. 특히, 본 발명의 PAH와의 병용투여에 의해서 방사성의약품에 의한 방사능으로 인한 신독성이 감소되는 것으로 관찰된 것은 예상치 못한 발견이었다. 방사성 핵종 기반 치료/진단의 기본 메커니즘이 독특하고 (방사능), 예를 들어, 시스플라틴과 같은 항암제에서 관찰되는 것과 같은 다른 메커니즘과 구별되기 때문에 그 발견은 훨씬 더 놀라운 것이었다.
또한, 본 발명은 영상화제(특히 SPECT 및 PET 목적을 위한 영상화제)가 식별될 조직(예를 들어, 종양 표적 부위에서)에 축적되도록 하여 표적을 벗어난 조직에서 그의 존재를 감소시킨다. 이에 의해, 본 발명은 주어진 예를 들어, 방사성 핵종을 포함하는 접합체 분자에 대한 이미지 대비(contrast)를 개선할 수 있게 하며, 이는 신장에 의한 제거가 감소하기 때문이다.
파라-아미노히푸르산(Para-aminohippuric acid, PAH)
히푸르산의 유도체인 아미노히푸르산 또는 파라-아미노히푸르산(PAH)은 인간에서 자연적으로 발견되지 않는 (a) 아미노산 글리신 및 (b) 파라-아미노벤조산의 아미드 유도체이다. 그들은 아미드 결합에 의해 공유적으로 연결되어 있다. PAH의 나트륨염인 아미노히푸레이트 소디움(aminohippurate sodium)은 신장 기능의 진단 테스트, 특히 신장 혈장 흐름을 측정하는 데 널리 사용되는 진단제이다. 다음에서, 아미노히푸르산, 파라-아미노히푸르산 및 아미노히푸레이트 염(특히, 알칼리 또는 토알칼리 염), 특히 나트륨 염은 동의어로 사용되며 "PAH"로 언급된다.
파라-아미노히푸르산(PAH):
Figure pct00001
아미노히푸레이트 소디움:
Figure pct00002
일반적으로 PAH는 멸균되고(sterile), 비-보존처리된(non-preserved) 주사용 20% 수용액으로 제공된다. PAH는 사구체에 의해 여과되고 근위 세뇨관에서 활발히 분비된다. 낮은 혈장 농도(1.0 내지 2.0 mg/100 mL)에서 PAH의 평균 90%는 단일 순환에 의해 개체의 신장에서 신장 혈류에서 제거된다. PAH는 또한 신세뇨관 분비 기전 또는 최대 수송(Tm PAH)의 기능적 용량을 측정하는 데 사용된다. 이것은 PAH를 분비하는 관상 세포의 최대 용량을 포화시키기에 충분한 수준(40-60 mg/100 mL)으로 혈장 농도를 상승시킴으로써 달성된다. PAH는 본질적으로 어떠한 부작용도 나타내지 않으며 무시할 수 있는 독성이다 (암컷 마우스의 정맥내 LD50은 7.22 g/kg임). 구토, 메스꺼움 또는 고칼륨혈증과 같은 현상은 전혀 보고되지 않거나 거의 보고되지 않았다.
확립된 선행 기술 공동 약물 치료(예를 들어, 아미노산 혼합물 사용)와 달리, 파라-아미노히푸르산(아미노히푸레이트)은 다양한 수송체(transporter)에 대한 기질 및/또는 기능성 억제제이기 때문에 (방사선)약제의 청소율을 비특이적으로 조절할 수 있다. PAH는 수송체에 의해 소변으로 능동적으로 분비된다. 지금까지, PAH는 유기 양이온 막횡단 수송체(예를 들어, OCT1, OCT1A, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, OCTN3) 및 유기 음이온 막횡단 수송체(예를 들어, OAT1, OAT2, OAT3, OAT4, OAT5, OATP, URAT1)를 포함한 14가지 다른 수송체의 기질 또는 억제제로 알려져 있다. PAH의 기질은 또한 hMRP, ATP 의존성 유출(efflux) 수송체이다.
따라서, 파라-아미노히푸르산 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 담체 분자(즉, 펩티드, 항체 단편, 펩티드모방체, 소분자 등)의 성질에도 불구하고 넓은 스펙트럼의 방사선표지된 또는 방사선표지되지 않은 치료 및 진단용 화합물과 함께 공동-투약하는 방식으로 적용될 수 있다. PAH에 의한 신장 청소율의 조절은 투여된 약물의 혈액 순환을 연장하고 생체 이용률을 증가시키는 것으로 확인되었다. 아미노히푸르산 또는 이의 염은 신장에 의해 제거될 (방사성)의약품의 투여, 예를 들어, 주입 또는 주사에 의한 투여 전 및/또는 투여 중 및/또는 후에 투여될 수 있다.
일반적인 설명(General comments)
본 발명이 아래에 상세하게 설명되어 있지만, 본 발명은 다양할 수 있으므로 여기에 설명된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약으로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 또한 여기에 사용된 용어는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 통상의 기술자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
이하, 본 발명의 구성요소에 대하여 설명한다. 이러한 구성요소(element)는 특정 구현예와 함께 나열되지만, 추가 구현예를 생성하기 위해 임의의 방식 및 임의의 수로 조합될 수 있음을 이해해야 한다. 다양하게 설명된 실시예 및 바람직한 구현예는 본 발명을 명시적으로 설명된 구현예로만 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 설명은 명시적으로 설명된 구현예를 임의의 수의 개시된 및/또는 바람직한 구성요소와 결합하는 구현예를 지원하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 출원에서 설명된 모든 구성요소의 임의의 순열 및 조합은 문맥이 달리 지시하지 않는 한 본 출원의 설명에 의해 개시되는 것으로 간주되어야 한다.
본 명세서 및 뒤따르는 청구범위 전반에 걸쳐, 문맥에서 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다(comprise)" 및 "포함" 및 "포함하는(comprising)"과 같은 변형은 언급된 멤버, 정수 또는 단계의 포함을 의미하지만 명시되지 않은 다른 멤버, 정수 또는 단계 배제를 의미하는 것은 아니다. "~로 이루어지는(consist of)"이라는 용어는 "포함하는"이라는 용어의 특정 구현예이며, 여기서 명시되지 않은 임의의 다른 멤버, 정수 또는 단계는 제외된다. 본 발명의 맥락에서, "포함하다"라는 용어는 "~로 이루어지는"이라는 용어를 포함한다. 따라서 "포함하는"이라는 용어는 "포함하는" 뿐만 아니라 "이루어지는(consisting)"도 포함하며, 예를 들어 X를 "포함하는" 조성물은 X로만 구성될 수 있거나 추가의 것, 예를 들어 X + Y를 포함할 수 있다.
본 발명을 설명하는 맥락에서(특히 청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 "하나(a 및 an)" 및 "상기(the)" 및 유사한 참조는 본 명세서에 달리 표시되지 않거나 또는 문맥에 의해 명확하게 모순되지 않는 한 단수 및 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위에 대한 언급은 단지 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 참조하는 속기 방법으로서 역할을 하도록 의도된다. 본 명세서에 달리 명시되지 않는 한, 각각의 개별 값은 본 명세서에 개별적으로 인용된 것처럼 명세서에 포함된다. 명세서의 어떤 언어도 본 발명의 실행에 필수적인, 청구되지 않은 구성요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
수치 x에 대한 용어 "약"은 x ± 10%를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "개체(subject)"는 일반적으로 인간 및 비인간 동물, 바람직하게는 포유동물 (예를 들어, 비인간 영장류, 예를 들어 마모셋(marmosets), 타마린(tamarins), 거미 원숭이, 올빼미 원숭이, 버빗 원숭이, 다람쥐 원숭이, 및 비비, 마카크(macaques), 침팬지, 오랑우탄, 고릴라, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 기니피그 등)을 포함하며, 키메라 및 형질전환 동물 및 질병 모델을 포함한다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "개체"는 바람직하게는 비인간 영장류 또는 인간, 가장 바람직하게는 인간을 지칭한다.
첫 번째 측면에서, 본 발명은 방사성 표지 또는 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 바람직하지 않은 신독성 특성의, 그러한 화합물로 처리될 개체 내에서의 감소를 위한, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체의 용도에 관한 것이다.
상기 언급된 바와 같이, PAH 또는 그의 염은 신장에서 다양한 수송체의 기질 및/또는 억제제이다. 따라서, 이는 신세뇨관 세포로 들어갈 것으로 예상되는, 예를 들어 유기 음이온 수송체(OAT) 및 유기 양이온성 수송체(OCT)를 통한 흡수를 통해세포로 들어갈 것으로 예상되며, 따라서 잠재적인 신독성을 발휘하는 광범위한 방사성 표지 또는 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물과 함께 사용할 수 있다. 또한 방사성 표지된 치료제 또는 진단제의 방사능으로부터 신장 세포를 보호하는 데, 특히, 방사능으로 인한 산화 스트레스를 유발할 때에도 사용할 수 있다. 또한 신독성의 보호는 특히 사구체독성으로부터의 보호를 의미할 수 있다.
치료적 신독성 화합물의 예로는, 어떠한 한정을 의미함 없이, 통증 및 염증 징후를 완화시키기 위해 널리 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물을 포함한다. 그러나 이들은 신전 질소혈증(prerenal azotemia), 급성 세뇨관 괴사, 급성 파필러리 괴사(acute papillary necrosis), 급성 간질성 신염, 만성 세뇨관 간질성 신염(진통성 신병증) 최소 변화 질환, 막성 신병증, 저칼륨혈증 및 대사성 산증(저레닌혈증성 저알도스테론증, 저나트륨혈증, 고혈압)과 같은 더 다양한 신장 합병증을 유발할 수 있다; 고혈압 및 울혈성 심부전의 치료 및 당뇨병성 신병증의 진행 지연에 사용되며 급성 신장 손상(AKI) 및 고칼륨혈증의 위험을 높일 수 있는 안지오텐신 전환 효소 억제제 및 안지오텐신 II 수용체 차단제; 네오마이신, 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신 및 스트렙토마이신과 같은, 일반적으로 그람 음성 박테리아 감염의 치료에 사용되며 세포 내 축적으로 인해 세뇨관 세포 사멸 또는 전해질 이상으로 이어지는 세포막 수송체의 기능적 변화 (저칼륨혈증, 저마그네슘혈증 및 저칼슘혈증)가 발생할 수 있는 항균제; 칼륨 배설의 원동력을 제공하는 원위 세뇨관에서 상피 나트륨 채널을 억제하여 고칼륨혈증을 유발할 수 있는 설파메톡사졸-트리메토프 및 급성 간질성 신염 및 결정성 신증을 유발할 수 있는 설파디아진과 같은 설파계 항생제; 급성 세뇨관 괴사로 인해 신독성을 유발할 수 있는 바노마이신과 같은 글리코펩티드 항생제; 급성 간질성 신염 및 결정뇨(crystalluria)를 유발할 수 있는 시프로플록사신과 같은 플루오로퀴놀론 항생제; 급성 간질성 신염 및 급성 세뇨관 괴사를 유발하는 페니실린 및 세팔로스포린과 같은 기타 항생제; 및 독성 세뇨관 손상에 의해 급성 간질성 신염을 유발하는 콜리스틴 및 폴리믹신 B와 같은 폴리믹신; 신세뇨관의 결정 침전으로 인해 이차적으로 급성 신장 손상을 유발할 수 있는 아시클로비어(Acyclovir), 급성 세뇨관 괴사, 급성 신장 손상, 전해질 이상(예를 들어, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저칼륨혈증 및 저인산혈증 또는 고인산혈증)을 유발할 수 있는 포사르네트(Fosarnet)와 같은 항바이러스제; 만성 신장 질환을 유발할 수 있는 근위 세뇨관병증이 있거나 또는 근위 세뇨관병증이 없는 급성 신장 손상을 유발하는 세뇨관 세포에 독성이 있는 테노포비르, 및 신장 세뇨관에서 결정화되어 결정 관련 신장 손상 및 신결석증을 유발할 수 있는 indinavir, abacavir, ritonavir 및 atazanavir와 같은 프로테아제 억제제와 같은 항레트로바이러스제; 급성 세뇨관 괴사 및 신장 세뇨관 산증, 요 농도 결함 및 전해질 장애로 나타나는 세뇨관 기능 장애를 유발할 수 있는 Amphotericin B와 같은 항진균제; 고형 장기 이식 후 면역억제 요법에 특히 사용되는, 급성 신장 손상을 유발할 수 있는 칼시뉴린 억제제(예를 들어, 타크로리스무스, 사이클로스포린)와 같은 면역억제제; 양극성 장애 환자의 치료의 핵심이며 신유전자 요붕증(nephrogene diabetes insipidus, NDI) 만성 신장 질환 및 만성 세뇨관(tubulointestinal)과 같은 다양한 형태의 신독성을 유발할 수 있는 리튬. 급성 신장 손상을 유발하는 추가 치료제는 양성자 펌프 억제제; 아세트아미노펜; HMG-CoA 환원효소 억제제; 및 삼투제이다.
신독성의 치료용 화합물은 또한 다양한 신생물의 치료에서 중심적인 역할을 하고 급성 신장 손상 또는 만성 신장 질환과 관련된 신장 증후군 및 전해질 장애와 관련된 신장 증후군과 같은 광범위한 신장 합병증을 유발할 수 있는 화학요법제를 포함한다. 이러한 화학요법제의 예로는 시스플라틴 (급성 세뇨관 괴사, 근위 세뇨관병증, 고나트륨혈증, 저마그네슘혈증, 저칼슘혈증, 원위 신세뇨관 산증, 혈전성 미세혈관병증), Pemetrexed (급성 세뇨관 괴사), 스트렙토조신(Streptozocin) (또한 Streptozotocin으로도 지칭됨) (급성 세뇨관 괴사, 근위 세뇨관 병증), 미트라마이신 (급성 세뇨관 괴사), 졸레드로네이트 (급성 세뇨관 괴사), 인터페론 (급성 장 신염), 알로푸리놀 (급성 간질성 신염), 젬시타빈 (혈전성 미세혈관병증), 미토마이신-C (혈전성 미세혈관병증), 항혈관신생제 (혈전성 미세혈관병증) 메토트렉세이트 (결정성 신병증) 이포스파미드(Ifosfamide) (근위세뇨관병증, 고나트륨혈증), 사이클로포스파미드 (저나트륨혈증), 빈크리스틴 (저나트륨혈증), 세툭시맙 (저마그네슘혈증), 메토트렉세이트ㄹ(급성 신장 손상)를 포함한다.
예를 들어, 어린이에게 영향을 미치는 종양을 포함하여 다양한 고형 장기 종양에 대한 치료 요법의 표준 성분인 시스플라틴 및 이포스파미드는 유기 양이온 수송체(OCT2)를 통해 근위 세뇨관에서 세포 흡수되는 것으로 알려져 있다 (Shirali A, Perazella M, Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 21, No 1 (January), 2014: pp56-63). 따라서 PAH와의 동시 주사는 이러한 화학 요법의 신독성 부작용을 효과적으로 감소시킬 수 있다고 예상된다.
추가 신독성 화합물에는 요오드화 방사선 조영제와 같은 방사선 조영제가 포함되며, 이는 여러 진단 및 중재적 방사선과 절차(interventional radiology procedure)에 필요하고 조영제 유발 신병증(contrast-induced nephropathy, CIN) 및 급성 신장 손상을 유발할 수 있다. 요오드화 이온 조영제의 예로는 디아트리조에이트 (Hypaque 50), 메트리조에이트 (Isopaque 370), 요오탈라메이트 (Conray), 요옥사글레이트 (Hexabrix)이고; 비이온성 조영제는 iopamidol (Isovue 370), iohexol (Omnipaque 350), ioxilan (Oxilan 350), iopromide (Ultravist 370), iodixanol (Visipaque 320), ioversol을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, PAH는 진단 및 치료제로 사용되는 방사성 의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용된다.
방사성 의약품은 비금속 (유기) 방사성 핵종(18F, 11C, 13N, 15O, 124I 등) 또는 방사성 금속(예를 들어, 90Y, 99mTc, 111In, 131l, 67Ga, 68Ga, 64Cu, 161Tb, 225Ac, 44Sc, 47Sc, 67Cu, 89Zr, 177Lu 등)을 포함할 수 있다. 일부 방사성 금속은 금속 염 또는 금속 복합체로 특정 조직을 표적화할 수 있지만, 방사성 핵종이 표적 부위, 예를 들어, 종양 조직에, 표적화된 방법으로 전달되도록 표적 생체분자(targeting biomolecule)와 방사성 핵종/방사성 금속을 접합하는 것이 대부분 필요하다. 생체분자는 예를 들어. 작은 유기 분자, 펩티드, 단클론 항체(mAb) 또는 단클론 항체 단편일 수 있다. 그들은 방사성 핵종을 표적 조직으로 운반하는 운반체("담체")의 역할을 한다.
상업적으로 이용 가능한 소형 복합 방사성 의약품에는 예를 들어 심근 관류 영상에 사용되는 99mTc-Sestamibi (Cardiolite®); 심근 관류 영상에 사용되는 99mTc-Tetrofosmin (Myoview®); 신장 영상 및 기능 연구에 사용되는 99mTc-Pentetate (DTPA) (Technescan®); 대뇌 관류 영상에 사용되는 99mTc-Bicisate (ECD) (Neurolite®); 골격 신티그래피에 사용되는 99mTc-MDP (Medronate®); 심근 관류 영상에 사용되는 99mTc-Teboroxime (Cardiotec®); 백혈구 신티그래피에 사용되는 111In-Oxyquinoline (Indium-111 oxine®); CSF 동역학의 영상화에 사용되는 111In-Pentetate (Indium-111 DTPA®); 뼈 통증 치료 (요법)에 사용되는 153Sm-EDTMP (Quadramet®); 전이성 골 통증 치료에 사용되는 188Re-HEDP이 포함된다.
방사성핵종과 표적 생체분자(운반체)의 안정적인 접합을 확립하기 위한 가장 좋은 접근은 방사성핵종을 단단히 결합하거나 배위결합화하는(coordinate) 동시에 그것의 생체분자와의 접합을 위한 기능적 모이어티를 제공하는 적합한 이작용성 킬레이터(chelator) 또는 킬레이트화제(chelating agent)를 사용하는 것이다.
상업적으로 이용 가능한 펩티도- 또는 면역-접합체의 예는 예를 들어 특정 폐 병변을 평가하는 데 사용되는 99mTc-Depreotide (Neo Tect®); 대장암 영상에 사용되는 99mTc-Arcitumumab (CEA-Scan®99mTc-mAb); 전립선암 영상에 사용되는 111In-Capromab pendetide (ProstaScint®); 신경내분비 종양 영상화에 사용되는 111In-Pentetreotide (Octreoscan®); 심근경색으로 인한 것으로 의심되는 흉통 영상에 사용되는 111In-Imciromab pentetate (MyoScint®); 결장직장암 및 난소암과 관련된 전이성 질환의 영상화에 사용되는 111In-Satumomab pendetide (OncoScint®); 비호지킨 림프종(NHL) 치료에 사용되는 90Y-Ibritumomab tiuxetan (Zevalin®); 신경내분비 종양의 영상화를 위한 68Ga-Edotreotide 또는 68Ga-DOTATE; 신경내분비 종양 치료를 위해 사용되는 177Lu-B DOTATETE (Lutathera)를 포함한다.
따라서, 본 발명의 특정 바람직한 구현예에서, PAH는 방사성 화학/리간드 요법 및/또는 진단에서 예를 들어 위에서 언급한 바와 같은 방사성의약품의 신독성 부작용의 감소에 사용된다.
방사성 리간드 요법 (PRRT - 펩티드 수용체 방사성 핵종 요법이라고도 함)에서 방사성 의약품은 (종양) 세포 표적, 예를 들어, 종양 세포 표면 단백질 또는 마커에 특이적으로 결합하는 방사성 리간드에 의해 표지된다. 화합물이 종양 표적, 예를 들어 수용체에 결합된 후, 방사성 핵종은 표적 부위에서 정확하게 표적 세포에 에너지 베타 입자 방사선을 방출한다.
방사성 리간드 진단에서, 방사성 표지된 화합물은 (종양) 표적 세포, 예를 들어, 수용체에 결합한다. 방사성 동위 원소의 붕괴는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)으로 측정할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 방사성 표지된 약제("방사성 의약품(약제)")의 신독성 부작용의 감소를 위해 사용된다. 방사성 의약품은 바람직하게는 (i) (종양) 세포 표적 구조(예를 들어, 수용체 또는 항원)에 결합하는 담체 분자, (ii) 킬레이트화제 (또는 킬레이터) 및 (iii) 방사성 핵종을 포함하는 접합체 분자이다. 킬레이트화제는 일반적으로 방사성핵종을 배위결합화하여(coordinate) 캐리어 분자에 접합된 방사성 표지된 복합체를 형성한다.
방사성 핵종(Radionuclide)
"방사성 핵종" (또는 "방사성 동위원소")이라는 용어는 미립자(즉, 양성자 (알파-방사선) 또는 전자 (베타-방사선)) 또는 전자기 방사선 (감마 방사선))의 방출과 함께 분해되는 불안정한 중성자 대 양성자 비율을 갖는 천연 또는 인공 기원의 동위원소를 의미한다. 즉, 방사성 핵종은 방사성 붕괴를 겪는다. 방사성 의약품의 방사성 표지 복합체에서 알려진 방사성 핵종은 킬레이터에 의해 복합체를 형성할 수 있다. 이러한 방사성 핵종에는 18F, 131I, 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 152Gd, 153Gd, 157Gd, 또는 166Dy, 특히 68Ga, 177Lu 또는 99mTc를 포함하지만, 이에 국한되지 않는다.
적합한 방사성핵종의 선택은 여러 인자들 중에서도 특히 킬레이터의 화학 구조 및 킬레이트화 능력, 그리고 가장 두드러지게는 생성되는 (복합체화된) 접합체 분자의 의도된 용도(예를 들어, 진단 대 치료 및 예를 들어, 치료되어야할 질병)에 달려있다. 예를 들어, 90Y, 131I, 161Tb 및 177Lu와 같은 베타 방출물질(beta-emitter)은 동시적인(concurrent) 전신 방사성핵종 요법에 사용될 수 있다. DOTA, DOTAGA 또는 DOTAM을 킬레이터로 제공하면 방사성 핵종으로 68Ga, 43,44,47Sc, 177Lu, 161Tb, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb 중 어느 것을 유리하게 사용할 수 있다.
일부 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 177Lu일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 111In일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 방사성핵종은 90Y일 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 방사성 핵종은 68Ga일 수 있다.
킬레이터
위에서 언급한 바와 같이, 담체 분자, 예를 들어, (암) 세포를 표적으로 하는 화합물은 바람직하게는 방사성 핵종을 배위결합화하는 킬레이터 또는 킬레이트화제에 연결된다.
"킬레이터" 또는 "킬레이트화제"라는 용어는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 그들은 중심 (금속) 이온과 ("배위결합하여") 둘 이상의 개별 배위 결합을 형성할 수 있는 여러자리 (다중 결합) 리간드를 말한다. 구체적으로, 이러한 분자 또는 하나의 전자쌍을 공유하는 분자는 또한 "루이스 염기"로 지칭될 수 있다. 중심 (금속) 이온은 일반적으로 2개 이상의 전자쌍에 의해 킬레이터에 배위결합된다. "두자리(bidentate) 킬레이터", "세자리 킬레이터" 및 "테트라덴테이트 킬레이터"라는 용어는 당업계에 인식되어 있으며, 금속에의 동시 공여에 쉽게 사용할 수 있는 전자쌍이 각각 2, 3 및 4개인 킬레이터를 나타낸다. 킬레이터에 의해 배위된 이온. 일반적으로 킬레이터의 전자쌍은 단일 중심 (금속) 이온과 배위결합을 형성한다. 그러나, 특정 예에서, 킬레이터는 다양한 결합 모드가 가능한 하나 이상의 금속 이온과 배위 결합을 형성할 수 있다.
용어 "배위하는" 및 "배위"는 하나의 다중 전자 쌍 공여체가 배위적으로 결합("배위결합"됨), 즉 바람직하게는 하나의 중심 (금속) 이온과 2개 이상의 비공유 전자 쌍을 공유하는 상호작용을 지칭한다.
킬레이터 또는 킬레이트화제는 바람직하게는 한쪽 말단에 금속 킬레이트기 및 다른 말단에 반응성 작용기를 갖는 거대고리 이관능성 킬레이트이며, 이는 예를 들어, 펩타이드와 같은 다른 모이어티에 결합할 수 있다. 바람직하게는, 킬레이터는 킬레이터가 방사성 핵종을 착화시키기 위한 정사각형 이중 피라미드 복합체를 형성하도록 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 킬레이터는 평면 또는 정사각형 평면 복합체를 형성하지 않는다.
킬레이터는 바람직하게는 원하는 중심 (금속) 이온, 일반적으로 본 명세서에 명시된 바와 같은 방사성 핵종을 배위시키는 능력에 기초하여 선택된다.
따라서, 킬레이터는 하기 화학식 (4a)-(4jj) 중 하나일 수 있다:
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바람직하게는, 킬레이터는 DOTA (1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산, 이는 화학식 (4a)로 특징지을 수 있음), HBED-CC (N,N"-비스[2-히드록시-5-(카르복시에틸)벤질]에틸렌디아민-N,N"-디아세트산, 이는 화학식 (4e)로 특징지어질 수 있음), DOTAGA (2-[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-4, 7,10-트리스(아세테이트)]-펜탄디오산), DOTAM (1,4,7,10-테트라키스(카바모일메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸) 또는 이들의 유도체일 수 있다.
유리하게는, DOTA는 진단용 (예를 들어, 68Ga) 및 치료용 (예를 들어, 90Y 또는 177Lu) 방사성핵종과 효과적으로 복합체를 형성하므로 영상화 (진단) 및 치료 목적, 즉 치료진단제(theragnostic agent)로서 동일한 접합체를 사용할 수 있다. DO3AP (화학식 (4hh)로 특징지어질 수 있음), DO3APPrA (화학식 (4ii)로 특징지어질 수 있음), 또는 DO3APABn(화학식 (4jj)로 특징지어질 수 있음)를 포함하는 스칸듐 방사성핵종(43Sc, 44Sc, 47Sc)을 착화할 수 있는 DOTA 유도체도 선호될 수 있으며 Kerdjoudj et al. (Dalton Trans., 2016, 45, 1398-1409)에 개시되어 있다.
유리하게는, HBED-CC는 진단 방사성 핵종(예를 들어, 68Ga, 99mTc)과 복합체를 효과적으로 형성한다.
본 발명의 맥락에서 다른 바람직한 킬레이터는 (2-(4,7-비스(카르복시메틸)-1,4,7-트리아조난-1-일)-펜탄디오익산 (NODAGA)1,4,7-트리아자사이클로-노난-1,4,7-트리아세트산 (NOTA), 2-(4,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라-아자시클로도데칸-1-일)-펜탄디오익산(DOTAGA), 1,4,7-트리아자시클로노난 포스핀산 (TRAP), 1,4,7-트리아자시도-노난-1-[메틸(2-카르복시에틸)-포스핀산]-4,7-비스-[메틸(2-히드록시메틸)-포스핀산] (NOPO),3,6,9,15-테트라-아자비시클로[9,3,1]-펜타데카-1(15),11,13-트리엔-3,6,9-트리아세트산 (PCTA), N'-{5-[아세틸(히드록시)아미노]-펜틸}-N-[5-({4-[(5-아미노펜틸)(히드록시)아미노]-4-옥소부타노일}-아미노)펜틸]-N-히드록시숙신아미드 (DFO), 디에틸렌-트리아민펜타아세트산 (DTPA) 및 히드라지노니코틴아미드 (HYNIC)를 포함한다.
킬레이터 그룹, 예를 들어 DOTA 그룹은 바람직하게는 중심 (금속) 이온, 특히 본 명세서에 정의된 방사성 핵종과 착화(complex)될 수 있다. 대안적으로, 킬레이터 그룹, 예를 들어 DOTA는 중심 (금속) 이온, 특히 본 명세서에 정의된 바와 같은 방사성 핵종과 착물을 형성하지 않을 수 있으며, 따라서 착화되지 않은 형태로 존재할 수 있다. 킬레이터(예를 들어, DOTA)가 상기 금속 이온과 착물을 형성하지 않는 경우, 킬레이터의 카르복실산 기는 유리산 형태 또는 염 형태일 수 있다.
킬레이터 및 방사성핵종의 적절한 조합을 선택하는 것은 당업자의 기술 및 지식 범위 내에 있다. 예를 들어, 일부 바람직한 구현예에서, 킬레이터는 DOTA일 수 있고 방사성 핵종은 177Lu일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 킬레이터는 DOTA일 수 있고 방사성 핵종은 68Ga일 수 있다. 다른 바람직한 구현예에서, 킬레이터는 HYNIC일 수 있고 방사성 핵종은 99mTc일 수 있다.
담체(carrier) 분자
담체 분자는 (종양) 세포 표적, 예를 들어, 수용체 또는 다른 세포 (표면) 분자에 결합하는 임의의 분자일 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 담체 분자는 펩티드, 펩티드모방체, 항체 단편, 항체 모방체(mimetic), 소분자, 및 결절(knotting)로부터 선택된다.
세포 표적은 방사선치료 또는 진단을 위해 방사성핵종 접합체 분자가 결합하고자 하는 표적 세포 내에 또는 바람직하게는 표적 세포 상에 존재하는 임의의 것일 수 있다.
예를 들어, 담체 분자는 질병 세포, 예를 들어, 종양 세포에 존재하는 수용체 또는 세포 표면 분자로 유도될 수 있다. 이하에서는 담체 분자의 표적 구조가 될 수 있는 종양 세포에 존재하는 수용체 및 세포 표면 분자의 예를 상세히 설명한다. 그러나, 표적 구조는 이하에서 설명하는 수용체 및 세포 표면 분자에 제한되지 않는다. 암 또는 다른 질병 세포에 존재하는 다른 수용체 및 세포 표면 분자는 담체 분자에 대한 표적 구조로서 고려된다. 더욱이, 암 또는 다른 질병 세포에 존재하는 수용체 및 세포 표면 분자를 표적으로 하는 추가의 담체 분자가 고려된다.
소마토스타틴 수용체 표적화 화합물
본 발명에 따르면, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 소마토스타틴 수용체(SSTR)를 표적으로 하는 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
중등도 분화 신경내분비 종양(moderately differentiated neuroendocrine tumor, NET)의 치료를 위해, 예를 들어. 소마토스타틴 수용체(SSTR)를 표적으로 하는 펩티드가 사용될 수 있다. NET에서 방사성 리간드 요법은 잘 확립되어 있으며 오래 지속되는 종양 완화 및 안정화의 높은 비율을 달성할 수 있다. 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하는 펩티드는 예를 들어 소마토스타틴 유사체 tyr3-옥트레오티드 (D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr(ol)) 및 tyr3-옥테오트레이트 (D-Phe-c(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)-Thr) (Capello A et al.: Tyr3-octreotide and Tyr3-octreotate radiolabeled with 177Lu or 90Y: peptide receptor radionuclide therapy results in vitro, Cancer Biother Radiopharm, 2003 Oct; 18(5): 761-8)이다. 소마토스타틴 작용제의 추가 예는 펩티드 옥트레오티드 (D-Phe-cyclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)) 및 NOC (D-Phe-cyclo(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol))이다.
소마토스타틴 수용체를 표적으로 하는 화합물의 다른 예는 JR10 (p-NO2-Phe-c(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2); JR11 (Cpa-c(D-Cys-Aph(Hor)-d-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2); BASS (p-NO2-Phe-cyclo(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2; LM3 (p-Cl-Phe-cyclo(D-Cys-Tyr-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2와 같은 소마토스타틴 길항 펩티드이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, PAH는 소마토스타틴 유사체에 기초하여 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용되며; 그 예는 다음을 포함한다: 177Lu-DOTATOC (177Lu-DOTA°-[Tyr3]-octreotide) (177Lu-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys]-Thr(ol), 177Lu-DOTANOC (177Lu-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)), 177Lu-DOTATATE (177Lu-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr), 68Ga-DOTATOC (68Ga-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)), 68Ga-DOTANOC (68Ga-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-1-Nal-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)), 90Y-DOTATOC (90Y-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)), 90Y-DOTATATE (90Y-DOTA-D-Phe-cyclo(Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr), 111In-DTPA-octreotide (111In-DTPA-D-Phe-cyclo(Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys)Thr(ol)).
또 다른 바람직한 구현예에서 PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 소마토스타틴 길항제 화합물에 기초하여 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용되며; 그 예는 다음을 포함한다: 111In-DOTA-BASS (111In-DOTA-p-NO2-Phe-cyclo-(D-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Thr-Cys)D-Tyr-NH2, 111In-DOTA-JR11 (111In-DOTA-Cpa-cyclo[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2), 68Ga-DOTA-JR11 (Ga-OpS201) (68Ga-DOTA-Cpa-cyclo[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2), 68Ga-DODAGA-JR11 (Ga-OPS202) (68Ga-NODAGA-Cpa-cyclo[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2), 177Lu-DOTA-JR11 (Lu-OPS201) (177Lu-DOTA-Cpa-cyclo[D-Cys-Aph(Hor)-D-Aph(Cbm)-Lys-Thr-Cys]D-Tyr-NH2).
PSMA 표적 화합물
PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 전립선 특이적 막 항원(PSMA)을 표적으로 하는 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
인간 전립선-특이적 막 항원(PSMA)(글루타메이트 카르복시펩티다제 II (GCPII), 엽산 가수분해효소 1, 폴리폴리(folypoly)-감마-글루타메이트 카르복시펩티다제 (FGCP) 및 N-아세틸화-알파-연결 산성 디펩티다제 I (NAALADase I)라고도 명명됨)은 신경계, 전립선, 신장 및 소장에서 높게 발현되는 II형 막횡단 아연 메탈로펩티다제이다. 일반적으로 전립선암의 종양 마커로 간주된다.
선행 기술에서, 치료 또는 진단 모이어티를 운반하는 다양한 PSMA-표적화제가 개발되었다.
보다 최근에는 PET/CT 및 SPECT/CT 영상화를 위해 PSMA의 세포외 도메인에 결합할 수 있는 다양한 소분자 PSMA 표적화제가 개발되었으며, 이는 방사성 표지된 N-[N-[(S)-1,3-디카르복시프로필]카르바모일]-S-[11C]메틸-1-시스테인 (DCFBC) 및 현재 임상 평가 중인 PSMA 리간드인 MIP-1095 (Hillier et al. Cancer Res. 2009 Sep 1;69(17):6932-40)를 포함하는 여러 우레아-기반 펩티드모방 PSMA 억제제(참조: Bouchelouche et al. Discov Med. 2010 Jan; 9(44): 55-61),
Figure pct00014
등에 의해 개발된 DOTA-접합 PSMA-억제제 PSMA-617 (JNM 2015, 56: 914-920 및 EP 2862 857 A1)을 포함한다.
우레아 기반 PSMA 리간드는 일반적으로 결합 모티프 (Glu-urea-Lys), 링커 및 방사성 표지 보유 모이어티 (방사성 표지를 위한 킬레이터 분자 또는 플루오르화 제제의 경우 프로스테틱(비단백질, prosthetic) 그룹)의 세 가지 구성요소로 구성된다. 가장 일반적으로 사용되는 저분자량 PSMA 리간드의 예는 임상 시험에서 SPECT 영상화를 위한 123I-MIP-1072 및123I-MIP-1095 (Barrett JA et al. J Nucl Med. 2013; 54:380-387); 99mTc-MIP-1404 및 99mTc-1405 (Hillier SM et al. J Nucl Med. 2013; 54: 1369-1376)이다. N-[N-[(S)-1,3-디카르복시프로필]카르바모일]-4-18F-플루오로벤질-L-시스테인 (18F-DCFBC) (Cho SY et al., J nucl. Med. 2012; 53: 1883-1891) 및 68Ga-PSMA-11 (68Ga-PSMA-N,N'-bis-[2-hydroxy-5-(carboxyethyl)benzyl]ethylenediamine-N,N'-diacetic acid) (Eder M et al, Pharmaceuticals (Basel) 2014; 7:779-796)는 PET 영상화용 제제이다. 추가의 치료진단용 제제는 예를 들어, 131I-MIP-1095 (Zechmann et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41:1280-1292), 킬레이터 기반의 PSMA-617 (Afshar-Oromieh A et al., J Nucl Med. 2015; 56:1697-1705) 및 PSMA-I&T (Weineisen M et al., J Nucl Med. 2015; 56:1169-1176), PSMA-I&S (Robu S et al., J Nucl Med. 2017; 58:235-242)이다. 추가로 18F로 표지된 소분자 우레아 유도체 18F-DCFPyL (Chen Y et al., Clin Cancer Res. 2011; 17:7645-7653) 및 18F-PSMA-1007 (Giesel FL et al., Eur J Nucl Med Molecular Imaging. 2017; 44:678-688)가 있다.
최근 Kelly 등(J Nucl Med. 2017 pii: jnumed.116.188722. doi: 10.2967/jnumed.116.188722. [Epub ahead of print])은 PSMA 및 인간 혈청 알부민(HSA) 모두에 대해 친화성을 나타내는 제제를 평가했다. Kelly 등에 의해 개발된 리간드는 HSA 결합을 위한 p-(요오도페닐)부티르산 물질(entity) 및 우레아 기반 PSMA 결합 물질을 포함한다. Kelly 등에 의해 개발된 화합물에서 방사선 치료 요오드(131I)는 HSA 결합 모이어티에 공유 결합되어 있으며, 이는 차례로 하이드로카빌 사슬을 통해 PSMA 결합 물질에 직접 연결된다. 또 다른 예는 알부민 결합 물질(entity)이 있는 177Lu 표지된 포스포라미데이트 기반 PSMA 억제제이다 (Choy et al. Theranostics 2017; 7(7): 1928-1939). 177Lu 방사성 핵종을 복합화하는 DOTA 킬레이터는 비가역적 PSMA 억제제 CTT1298(EP 2970345 A1)에 에테르 연결되었다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 상기 정의된 바와 같은 킬레이터 분자에 결합된 PSMA-표적화 리간드를 포함하고, 위에서 정의한 방사성 핵종, 예를 들어, 68Ga, 177Lu, 225Ac, 111In, 99mTc 중에서 선택되는 방사성 핵종과 착화되어 방사성(의약품)의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용된다.
특히 바람직한 구현예에서, PAH는 68Ga-PSMA-11의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용된다.
엽산(folate) 접합체
FR-α는 이미징 목적 및 표적 치료 개념을 위한 종양 관련 표적으로서 가장 많은 관심을 끌었다. 시험관 내 및 생체 내에서 FR-양성 종양 세포의 표적화는 다양한 치료 프로브와 함께 엽산 접합체를 사용하는 다수의 연구 그룹에 의해 예시되었다. 따라서 엽산 수용체(FR)는 엽산 방사성접합체를 사용하여 핵상상(nuclear imagine)을 위한 귀중한 표적임을 입증했다.
그러나 엽산 기반 방사성 의약품을 치료에 사용하는 것은 상당한 신장 축적으로 인해 오랫동안 달성할 수 없는 목표로 여겨져 왔다. 다른 방사성접합체의 경우, 본 명세서에 언급된 바와 같이, 본 발명은 본 발명의 전략에 의해 생체내 방사성의약품의 오프사이트(off-site) 축적을 감소시켜 종양 대 신장 비율을 개선할 수 있게 한다.
엽산 접합체 방사성 의약품의 바람직한 예는 99mTc (Guo et al., J Nucl Med. 1999; 40: 1563-1569; Mathias et al., Bioconjug Chem. 2000; 11:253-257; Leamon et al., Bioconjug Chem. 2002; 13:1200-1210; Reddy et al., J Nucl. Med. 2004; 45:857-866;
Figure pct00015
et al., J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33:1007-1016; M
Figure pct00016
ller et al., Bioconjug Chem. 2006; 17:797-806), 111In (Siegel et al., J Nucl Med. 2003; 44:700-707), 66/67/68Ga (Mathias et al., Nucl Med Biol. 1999; 26:23-25; Mathias et al., Nucl Med Biol. 2003; 30:725-731) 및 18F (Bettio et al., J Nucl Med. 2006; 47:1153-1160)를 사용한다.
대표적인 엽산 접합체는 예를 들어 111In-DTPA-folate, 177Lu-EC0800, 177Lu-cm09, 149/161Tb-cm09, 99mTc(CO)3, 99mTc-EC20, 111In-DTPA-folate, 111In/177Lu-DOTA-click-folate, 67Ga-DOTA-Bz-folate (67Ga-EC0800), 68Ga-NODAGA-folate 및 하기 구조이다.
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CCK2 수용체-표적 화합물
PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 CCK2 수용체를 표적으로 하는 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
CCK2 수용체(콜레시스토키닌(cholecystokinin))는 중추 및 말초 신경계 영역에 위치하며 수질 갑상선 암종, 소세포 폐암 및 기질 난소 암종과 같은 여러 유형의 인간 암에서 과발현된다. 생체 내에서 CCK2 수용체를 표적으로 하는 적절한 방사성 리간드를 개발하기 위한 독점적인 연구가 수행되었다. 다양한 방사성 표지된 CCK/가스트린 관련 펩티드가 합성되고 특성화되었다. 모든 펩티드는 공통적으로 C-말단 CCK 수용체-결합 테트라펩티드 서열 Trp-Met-Asp-Phe-NH2 또는 그의 유도체를 갖는다. 그러한 펩타이드는 그들의 모(parent) 펩타이드(가스트린 또는 CCK)의 서열과 형태(즉, 선형, 환형, 다량체(multimer))에 따라 분류될 수 있다.
CCK 수용체 리간드의 예는 Sargastrin (Gln-Gly-Pro-Trp-Leu-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2), Minigastrin 0 (MG-0) d-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), Minigastrin 11 (MG-11) (d-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), cyclo-Minigastrin 1 (cyclo-MG1) (cyclo[γ-D-Glu-Ala-Tyr-D-Lys]-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), cyclo-Minigastrin 2 (cyclo-MG2) (cyclo[γ-D-Glu-Ala-Tyr-D-Lys]-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2, Demogastrin 1 (d-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), Demogastrin 2 (d-Glu-(Glu)5-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2, H2-Met (His-His-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), H2-Nle (His-His-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2), H6-Met (His)6-Glu-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2)과 같은 가스트린 유사체; 및 CCK8 (d-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), CCK8(Nle) (d-Asp-Tyr-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2), 　sCCK8 (D-Asp-Tyr(OSO3H)-Met-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NH2), sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H), Nle3,6] (d-Asp-Phe(p-CH2SO3H)-Nle-Gly-Trp-Nle-Asp-Phe-NH2), sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H), HPG3,6] (d-Asp-Phe(p-CH2SO3H)-HPG-Gly-Trp-HPG-Asp-Phe-NH2)과 같은 CCK8 유사체이다.
CCK 수용체 표적화 펩티드는 바람직하게는 영상화 또는 치료적 적용을 위해 방사성핵종으로 방사성 표지된다. 적합한 방사성 핵종은 상기 명시된 방사성 핵종을 포함하고, 특히 방사성 핵종 99mTc, 111In, 18F, 68Ga, 131I, 90Y, 및 177Lu를 포함한다. 방사성 핵종으로 방사성 표지를 하기 위해서는 펩티드에 접합된 킬레이터를 사용하는 것이 바람직하다. 킬레이터로서, 상기 명시된 킬레이터가 사용될 수 있으며, 여기서 DOTA, DOTAGA, DOTAM, DTPA 및 HYNIC가 바람직하다.
따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에서, PAH는 177Lu-DOTA-Sargastrin, 111In-DTPA-MG0, 111In-DOTA-MG11, 111In-DOTA-MG11(Nle), 111In-DOTA-H2-Met, 111In-DOTA-H2-Nle, 111In-DOTA-H6-Met, [99mTc]2N4 0, d-Glu1-MG (99mTc-Demogastrin 1), [99mTc]2N4 0-1,Gly0,d-Glu1-MG (99mTc-Demogastrin 2), 99mTc-HYNIC-MG11, 99mTc-HYNIC-cyclo-MG1, 99mTc-HYNIC-cyclo-MG2; 및 111In-DTPA-CCK8, 　111In-DTPA-CCK8(Nle), 　99mTc-HYNIC-CCK8, 99mTc-HYNIC-sCCK8, 111In-DOTA-sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H), Nle3,6], ㅁ및 1In-DOTA-sCCK8[Phe2(p-CH2SO3H), HPG3,6]와 같은 CCK8 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는 CCK2 수용체 표적화 (방사선) 의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용된다.
인테그린 결합 분자
PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 인테그린을 표적으로 하는 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
인테그린은 α- 및 β-서브유닛으로 구성된 이종이량체 당단백질이다. 알려진 8개의 β-단위와 18개의 α-단위의 24가지 다른 조합이 있다. 인테그린은 세포-세포 및 세포-기질 상호작용을 매개하고 안쪽에서 바깥쪽으로 및 바깥쪽에서 안쪽으로의 신호를 통해 원형질막을 가로질러 신호를 변환한다. 일부 인테그린은 종양 유도 혈관형성 및 종양 전이 동안 내피 세포 및 종양 세포의 이동 동안 중요한 역할을 한다. 기존 혈관계에서 새로운 혈관을 형성하는 혈관신생(angiogenesis)은 다양한 인간 종양의 발달 및 전파에 있어 중요한 단계이다. 종양학에서 다양한 치료 전략은 종양 유도 혈관신생의 억제에 초점을 맞추고 있다. 인테그린과 관련하여 인테그린 αVβ3 및 αVβ5는 혈관 내피 세포의 증식에 탁월하기 때문에 그 역할에 상당한 주의를 기울였다. 따라서 혈관 신생 영상화를 위한 방사성 의약품 개발에 사용되는 가장 두드러진 표적 구조 중 하나는 인테그린 αVβ3이다.
종양 유도 혈관신생은 Arg-Gly-Asp (RGD) 아미노산 서열을 포함하는 작은 펩티드로 αvβ3 인테그린을 길항함으로써 생체 내에서 차단될 수 있다. 세포외 기질 단백질에 자연적으로 존재하는 이 트리펩티드 서열은 αvβ3 인테그린의 1차 결합 부위이다. 종양에서 αvβ3 인테그린의 선택적 발현 때문에, 방사성 표지된 RGD 펩티드는 종양에서 αvβ3 인테그린 표적화에 대한 매력적인 후보이다. 지난 10년 동안 많은 방사성 표지된 선형 및 고리형 RGD 펩티드가 치료제뿐만 아니라 SPECT 또는 PET에 의한 종양 영상화를 위한 방사성 추적자로 평가되었다.
따라서, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 방사성 표지된 RGD 펩티드를 포함하는 (방사성)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 특히 적합하게 사용될 수 있다.
RGD 펩티드는 바람직하게는 영상화 또는 치료 적용을 위해 방사성핵종으로 방사성 표지된다. 적합한 방사성 핵종은 상기 명시된 방사성 핵종을 포함하고, 특히 방사성 핵종 18F, 99mTc, 68Ga, 111In, 131I, 90Y, 67Cu, 및 177Lu를 포함한다. 방사성 핵종으로 방사성 표지를 허용하기 위해서는 펩티드에 접합된 킬레이터를 사용하는 것이 바람직하다. 킬레이터로서, 임의의 적합한 킬레이터, 예를 들어 위에서 구체화된 대로 사용할 수 있으며 여기서 NOTA, DOTA, DOTGA, DOTAM, DTPA, HYNIC가 선호된다.
예를 들어, PAH 또는 이의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 18F-Galacto-RGD, 99mTc-NC100692 (99mTc-maracilatide), 18F-AH11185 (18F-Fluciclatide), 18F-RGD-K5, 68Ga-NOTA-RGD, 18F-FPPRGD2, 18F-AlF-NOTA-PRGD2 (18F-Alfatide), 18F-NOTA-E[PEG4-c(RGDfk)]2 (18F-Alfatide II), 68Ga-NOTA-PRGD2, 67Cu-cyclam-RAFT-c(-RGDfK-)4, 111In-DOTA-E-[c(RGDfK)]2, 99mTc-HYNIC-E-[c(RGDfK)]2의 신독성 부작용을 줄이는 데 적합하게 사용할 수 있다.
뉴로텐신(neurotensin) 수용체 표적 화합물
뉴로텐신 수용체 1(NTR1)은 가장 치명적인 암 중 하나인 췌관 선암(ductal pancreatic adenocarcinoma)에서 과발현된다. SR142948A 및 SR48692와 같은 몇몇 NTR1 길항제가 개발되었고, 177Lu-labeled DOTA-conjugated NTR1 길항제인 177Lu-3BP-2273가 SR142948A를 기반으로 개발되었다. 그것은 췌관 선암의 치료에 사용되었다(Baum RP et al., The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 59, No. 5, May 2018).
따라서, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 뉴로텐신 수용체 1을 표적화하는 (방사성)의약품, 특히 암 진단 또는 치료를 위한 방사성 표지된 NTR1 길항제, 바람직하게는 177Lu- 또는 68Ga-표지된 NTR1 길항제, 더욱 바람직하게는 177Lu-3BP-2273의 신독성 부작용을 감소시키는 데 적합하게 사용될 수 있으며, 다만, 예를 들어 상기 언급된 방사성 핵종과 같은 다른 방사성 핵종 뿐만 아니라 예를 들어 상기 언급된 킬레이터와 같은 다른 킬레이터가 고려될 수 있다.
글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 표적화 화합물
GLP-1 수용체는 본질적으로 모든 양성 인슐린종과 가스트린종에서 과발현된다. 췌장의 β-세포에서 나와 작은 결절로 존재하는 양성 인슐린종은 잠재적으로 생명을 위협하는 저혈당으로 이어지는 인슐린을 분비한다.
따라서, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 GLP-1 수용체를 표적으로 하는 (방사성)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다. 이의 비제한적인 예에는 39-mer 펩티드 엑센딘-4를 기반으로 하는 111In-, 99mTc-, 및 68Ga-표지된 펩티드가 포함되며, 예를 들어 Lys40(Ahx-DOTA-111In)NH2-extendin-4가 포함된다. 그러나, 예를 들어 상기 언급된 방사성핵종과 같은 다른 방사성핵종 뿐만 아니라 예를 들어 상기 언급된 킬레이터와 같은 다른 킬레이터가 고려될 수 있다.
가스트린 방출 펩티드(GRP) 수용체 표적화 화합물
PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 GRP 수용체를 표적으로 하는 (방사선)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
GRP 수용체는 유방암 및 전립선암과 같은 주요 인간 종양에서 입증되었다. 봄베신(Bombesin)은 테트라데카펩티드 신경호르몬이며 포유류 GRP(27mer 펩티드)의 양서류 상동체이다. 99mTc 표지화 및 SPECT를 위해 다양한 봄베신 유사체가 개발되었다. 특히, 절단된 봄베신은 Gly-5-아미노발레르산 스페이서를 통해 N3S-킬레이터에 결합되었다(99mTc-RP527). 더욱이, 여러 봄베신 유사체와 봄베신 길항제가 개발되었고 다른 킬레이터를 사용하여 다른 방사성 동위원소(예를 들어, 68Ga, 64Cu, 18F)로 표지화되었다. 이의 예에는 pan-bombesin 유사체 68Ga-BZH3 (Zhang H et al., Cancer Res 2004; 64: 6707-6715), 및 Gly-4-아미노벤조일 스페이서를 통해 DOTA에 결합된 177Lu 표지된 봄베신(7-14) 유도체가 포함된다. ((Bodei L et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007: 34(suppl 2): S221.
그러나, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 예를 들어 상기 언급된 방사성 핵종과 같은, 다른 방사성 핵종뿐만 아니라 예를 들어 언급된 킬레이터를 포함하는 다른 킬레이터를 포함하는 GRP 수용체 표적화 (방사성)의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
뉴로키닌 1형 수용체 표적화 화합물
뉴로키닌 유형 1 수용체는 신경교종 세포 및 종양 혈관 상에서 일관되게 과발현된다 (Hennig IM et al., Int J Cancer 1995; 61: 786-792). 뉴로키닌 1형 수용체를 통해 작용하는 방사성 표지된 11-아미노산 펩티드 물질 P (Arg Pro Lys Pro Gln Gln Phe Phe Gly Leu Met)는 악성 신경교종을 표적화하는데 적합하게 사용될 수 있다. 특히, 물질 P는 킬레이터 DOTAGA에 접합되었으며, 90Y로 표지된 DOTAGA-물질 P는 임상 연구에서 사용되었다 (Kneifel S et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 1388-1395. 또 다른 연구에서는 α-방사선 방출 접합체 213Bi-DOTA-[THi8,Met(O2)11]-substance P (Cordier et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 1335-1344)를 사용하여 뇌종양에 대한 표적 α-방사성 핵종 요법의 타당성과 효과가 평가되었다.
따라서, PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 뉴로키닌 1형 수용체를 표적화 하는 치료 및 진단용 화합물, 특히 진단 또는 요법을 위한 방사성 핵종 및 방사성 핵종을 배위결합하는 킬레이터를 포함하는 물질 P 접합체의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용된다.
아필린(Affilins)
PAH 또는 그의 염 또는 카르복실레이트 유도체는 또한 치료 및 진단 화합물로 사용되는 항체 모방체(mimetics)의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 적합하게 사용될 수 있다.
아필린은 항원에 선택적으로 결합하도록 설계된 인공 단백질이다. 아필린 단백질은 각각 인간 유비퀴틴 또는 감마-B 크리스탈린에서 구조적으로 파생된다. 아필린 단백질은 이들 단백질의 표면에 노출된 아미노산의 변형에 의해 구성되고 파지 디스플레이 및 스크리닝과 같은 디스플레이 기술에 의해 분리된다. 그들은 항원에 대한 친화도와 특이성이 항체와 유사하지만 구조에서는 항체와 유사하지 않기 때문에 일종의 항체 모방체이다. Affilin®은 잠재적인 생물약제, 진단 및 친화성 리간드로 Scil Proteins GmbH에 의해 개발되었다. 아필린 분자는 쉽게 변형될 수 있으며 진단 목적으로 종양 세포를 표지하거나 방사선 조사에 의해 종양 세포를 특이적으로 죽이는데 적합하다.
다중특이성 아필린 분자가 생성되어 다른 표적을 동시에 결합할 수 있다. 방사성 핵종 또는 세포독소(cytotoxin)는 Affilin 단백질에 접합되어 잠재적인 종양 치료제 및 진단제가 될 수 있다. 방사성핵종-킬레이터-아필린 접합체, 예를 들어, 177Lu-DOTA-Affilin 및 68Ga-DOTA-Affilin은 영상 및 치료 목적으로 설계되었다. PAH는 이러한 아필린 접합체의 신독성 부작용을 효과적으로 줄이는 데 사용할 수 있다. 또한 각각 다른 방사성 핵종(예를 들어, 위에 명시된 바와 같음) 및 킬레이터(예를 들어, 위에서 명시된 바와 같음)를 포함하는 추가 아필린 접합체의 신독성 부작용을 감소시키는 데 사용될 수 있다.
따라서, 바람직한 구현예에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 암, 예를 들어 신경내분비 종양, 전립선암, 췌장암, 신장암, 방광암, 갑상선 수질암, 소세포폐암, 기질난소암, 췌관선암, 인슐린종, 가스트린종, 유방암 등과 같은 암의 치료 또는 영상화를 위한 (방사선표지된) 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 줄이기 위해 사용된다.
예를 들어, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 소마토스타틴 수용체를 표적으로 하는 (방사선)의약품과 같은 전립선 암의 치료 또는 영상화를 위한 방사선표지된 치료 및 진단 화합물들 또는 전립선 특이적 막 항원(PSMA)을 표적으로 하는 방사성표지된 치료 및 진단 화합물들의 신독성 부작용을 줄위기 위해 사용된다. 바람직한 구현예에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 177Lu-DOTATOC (177Lu-DOTA°-[Tyr3]-octreotide)의 신독성 부작용을 감소시키기 위해 사용된다.
본 발명의 구현예에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질과 조합하여 사용된다. 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질의 예는 아미노산, 예를 들어 라이신 및 아르기닌 및 이들의 혼합물, 젤라틴, 아미포스틴, 알부민 유래 펩티드, 트립신화 알부민, PSMA 결합 분자, 예를 들어 PMPA, 비타민, Gelofusine 또는 FRALB-C (브롬화시아노겐에 의해 단편화된 소 혈청 알부민)이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, PAH의 약학적으로 허용 가능한 염은 아미노히푸레이트 나트륨이다. 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 염 용액, 바람직하게는 주사용수(WFI) 또는 NaCl 용액, 더욱 바람직하게는 20% NaCl 용액으로 사용된다.
본 발명에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 치료 및/또는 진단 화합물(들)의 신독성 부작용을 효과적으로 감소시키기에 충분한 양으로 사용된다. PAH의 유효량은 일상적인 실험, 예를 들어, 동물 모델을 사용하여 결정될 수 있다. 이러한 모델에는 토끼, 양, 마우스, 쥐, 개 및 인간이 아닌 영장류 모델이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
예를 들어, PAH의 투여된 양은 (체중 kg당) 약 0.1 mg/kg 내지 10 g/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 5 g/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 1g/kg이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 500 mg의 양으로, 예를 들어 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg/체중 kg의 양으로 사용된다. 보다 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 50 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 킬로그램당 약 50 mg 내지 약 250 mg의 양으로 사용되며, 예를 들어, 체중 킬로그램 당 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250mg의 양으로 사용된다. 보다 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 체중 킬로그램당 약 75 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 예를 들어 체중 킬로그램당 약 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 최대 200 mg 또는 체중 킬로그램당 200 mg으로 사용된다. 가장 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 체중 킬로그램당 약 80 mg 내지 약 160 mg의 양으로, 예를 들어 체중 킬로그램당 약 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 최대 160mg 또는 체중 1kg당 160 mg의 양으로 사용된다.
전형적으로, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 (공동 투여되는) 치료 또는 진단 화합물보다 더 많은 (몰 및/또는 w/w) 양으로 사용된다.
예를 들어, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/1.000.000 내지 1/10 (w/w), 바람직하게는 약 1/500.000 내지 1/100 (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1/250.000 내지 약 1/500 (w/w)의 비율로 사용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/250.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 예를 들어 약 1/250.000, 1/200.000, 1/150.000, 1/100.000, 또는 1/50.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 보다 바람직하게는 약 1/240.000 내지 약 1/8.000 (w/w), 예를 들어 약 1/240.000, 1/230.000, 1/220.000, 1/210.000, 1/200.000, 1/190.000, 1/180.000, 1/170.000, 1/160.000, 1/150.000, 1/140.000, 1/130.000, 1/120.000, 1/110.000, 1/100.000, 1/90.000, 1/80.000, 1/70.000, 1/60.000, 1/50.000, 1/40.000, 1/30.000, 1/20.000, 1/19.000, 1/18.000, 1/17.000, 1/16.000, 1/15.000, 1/14.000, 1/13.000, 1/12.000, 1/11.000, 1/10.000, 1/9.000, 또는 1/8.000 (w/w)의 비율로 사용된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/100.000 내지 약 1/10.000 (w/w), 예를 들어 약 1/100.000, 1/95.000, 1/90.000, 1/85.000, 1/80.000, 1/75.000, 1/70.000, 1/65.000, 1/60.000 1/55.000, 1/50.000, 1/45.000, 1/40.000, 1/35.000, 1/30.000, 1/25.000, 1/20.000, 1/15.000, 1/10.000 (w/w)의 비율로 사용된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/50.000 내지 약 1/40.000 (w/w), 예를 들어 약 1/50.000, 1/49.000, 1/48.000, 1/47.000, 1/46.000, 1/45.000, 1/44.000, 1/43.000, 1/42.000, 1/41.000, 1/40.000 (w/w)의 비율로 사용된다.
두 번째 측면에서, 본 발명은 (a) 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체와 결합된 방사성 표지된 및/또는 비방사선 표지된 제약 화합물(들), 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
방사성표지된 또는 비방사성표지된 약학 화합물은 잠재적으로 신독성 부작용을 나타내는 상기 명시된 임의의 신독성 치료 또는 진단 화합물, 바람직하게는 방사성표지된 진단 및/또는 치료 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 담체 분자와 접합된 방사성 핵종 복합체인 방사성 표지된 약학 화합물을 포함하여 담체 분자, 킬레이터 및 방사성 핵종을 포함한다.
바람직하게는, 방사성핵종 복합체의 담체 분자는 위에서 특정된 담체 분자, 특히 작은 유기 분자, 펩티드, 펩티드모방체, 항체 단편, 항체 모방체, 소분자 및 결절로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 소마토스타틴 유사체, PSMA-억제제, 가스트린 유사체, 인테그린 결합 분자 및 위에 명시된 항원 결합 단백질로부터 선택되며, 예를 들어 Tyr3-octeotride, Tyr3-octreotate, JR11, PSMA-11, Sargastrin, RGD, Affilin 또는 엽산 접합체로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, 담체 분자는 Tyr3-옥테오트라이드 및 Tyr3-옥트레오테이트로부터 선택된다.
바람직하게는, 방사성핵종 복합체의 킬레이터는 상기 명시된 킬레이터로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 DOTA, DOTAM, DOTAG, HBED-CC, NOTA, NODAGA, DOTAGA, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, DO3AP, DO3APPrA, DO3APABn, HYNIC 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게는, 방사성 핵종 복합체의 방사성 핵종은 상기 명시된 방사성 핵종으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 18F, 131I 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 225Ac 및 166Dy으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 약학 조성물에 포함된 방사성 핵종 복합체의 방사성 핵종은 177Lu, 68Ga 111In, 90Y, 99mTc, 18F, 131I, 225Ac 및 161Tb으로부터 선택되며, 가장 바람직하게는 177Lu, 68Ga 111In, 90Y, 99mTc, 225Ac 및 161Tb로부터 선택된다. 일 구현예에서, 방사성 핵종은 2가 방사성 핵종, 특히 64Cu, 67Cu, 및 212Pb, 3가 방사성 핵종, 특히 177Lu, 90Y, 67Ga, 68Ga, 111In, 225Ac, 161Tb, 44Sc 및 47Sc, 또는 4가 방사성 핵종, 특히 227Th로부터 선택된다. 다른 구현예에서, 방사성 핵종은 99mTc이고, 이는 2가, 4가 또는 5가일 수 있다. 보다 구체적으로, 방사성 핵종은 3가 방사성 핵종 중에서 선택될 수 있다.
또한, 방사성 핵종은 DOTATOC (DOTA)에 의해 착화되도록 적응되는 것이 바람직하다. 특히, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 153Sm, 166Ho, 225Ac 및 166Dy은 킬레이터로 DOTATOC과 결합된다.
상기 언급된 바와 같이, 담체 분자, 킬레이터 및 방사성핵종의 적절한 조합은 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 방사성 핵종 복합체는 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-octreotide, 177Lu-DOTA-JA11, 177Lu-RGD, 177Lu-DOTA-Affilin 2, 177Lu-DOTA-Sargastrin, 68Ga-HBED-CC-PSMA-11로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 방사성 핵종 복합체는 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드 및 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오테이트로부터 선택된다.
약학 조성물은 바람직하게는 안전하고 효과적인 양의 방사성표지 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "안전하고 효과적인(유효한) 양"은 진단을 가능하게 하고/하거나 치료할 질병의 긍정적인 변형을 유의하게 유도하기에 충분한 제제(들)의 양을 의미한다. 그러나 동시에 "안전하고 효과적인 양"은 심각한 부작용을 피하기에 충분히 작은, 즉 이점과 위험 사이의 합리적인 관계를 허용할 만큼 충분히 작다. 또한 "안전하고 효과적인 양"은 진단 또는 치료할 특정 상태 및 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 상태의 중증도, 치료 기간, 수반되는 요법의 성질, 사용된 특정 약학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 담체, 및 유사한 인자들과 관련하여 다양할 것이다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 약학 조성물은 PAH의 약학적으로 허용 가능한 염으로서 아미노히푸레이트 나트륨을 포함한다.
전형적으로, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약학 조성물에 함유된 (공동 투여되는) 치료 또는 진단 화합물보다 더 많은 양으로 약학 조성물에 존재한다.
예를 들어, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/1.000.000 내지 1/10 (w/w), 바람직하게는 약 1/500.000 내지 1/100 (w/w), 더욱 바람직하게는 약 1/250.000 내지 약 1/500 (w/w)의 비율로 약학 조성물에 존재한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/250.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 예를 들어 약 1/250.000, 1/200.000, 1/150.000, 1/100.000, 또는 1/50.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 보다 바람직하게는 약 1/240.000 내지 약 1/8.000 (w/w), 예를 들어 약 1/240.000, 1/230.000, 1/220.000, 1/210.000, 1/200.000, 1/190.000, 1/180.000, 1/170.000, 1/160.000, 1/150.000, 1/140.000, 1/130.000, 1/120.000, 1/110.000, 1/100.000, 1/90.000, 1/80.000, 1/70.000, 1/60.000, 1/50.000, 1/40.000, 1/30.000, 1/20.000, 1/19.000, 1/18.000, 1/17.000, 1/16.000, 1/15.000, 1/14.000, 1/13.000, 1/12.000, 1/11.000, 1/10.000, 1/9.000, 또는 1/8.000 (w/w)의 비율로 약학 조성물 내에서 존재한다. 보다 바람직하게는, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/100.000 내지 약 1/10.000( w/w), 예를 들어 약 1/100.000, 1/95.000, 1/90.000, 1/85.000, 1/80.000, 1/75.000, 1/70.000, 1/65.000, 1/60.000 1/55.000, 1/50.000, 1/45.000, 1/40.000, 1/35.000, 1/30.000, 1/25.000, 1/20.000, 1/15.000, 1/10.000 (w/w)의 비율로 약학 조성물 내에서 존재한다. 추가의 바람직한 구현예에서, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/50.000 내지 약 1/40.000 (w/w), 예를 들어 약 1/50.000, 1/49.000, 1/48.000, 1/47.000, 1/46.000, 1/45.000, 1/44.000, 1/43.000, 1/42.000, 1/41.000, 1/40.000 (w/w)의 비율로 약학 조성물에 존재한다.
본 발명의 한 구현예에서, 약학 조성물은 PAH에 추가로 방사성 표지 및 비-방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질을 포함하며, 여기서 PAH 이외의 방사성 표지 및 비-방사선 표지의 치료 및 진단 화합물 신독성 부작용을 감소시키는 물질은 바람직하게는 아미노산, 예를 들어 리신 및 아르기닌, 젤라틴, 아미포스틴, 알부민 유래 펩타이드, PMPA와 같은 PSMA 결합 분자, 비타민으로부터 선택된다.
PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, (a) 방사성 표지 및/또는 비-방사선 표지 약학 화합물(들), 및 임의로(optionally) 방사성 표지 및 비-방사선 표지 치료 및 진단 화합물들의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질을 포함하는 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다. 약학 조성물은 바람직하게는 액체 또는 반액체(semi-liquid) 조성물이고, 보다 바람직하게는 액체 또는 반액체 조성물이고, 더욱 바람직하게는 완충되고/되거나 등장성을 나타낼 수 있는 수용액이다.
용어 "약학적으로 허용 가능한"은 본 발명의 약학 조성물의 구성 성분들, 특히 진단 또는 치료용 약학 화합물(들)의 성분과 양립가능하고 그의 진단 또는 치료 활성을 방해 및/또는 실질적으로 감소시키지 않는 화합물 또는 작용제(agent)를 지칭한다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 바람직하게는 충분히 높은 순도 및 충분히 낮은 독성을 갖고 있어서 치료 개체에 투여하기에 적합하다.
제제, 담체 및 첨가제
약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상이한 기능적 역할을 나타낼 수 있으며, 희석제, 충전제, 증량제, 담체, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 코팅제, 용매 및 공용매, 완충제, 방부제, 보조제(adjuvant), 산화방지제, 습윤제(wetting agents), 소포제, 증점제, 감미제, 향미제 및 습윤제(humectants)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
적합한 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 통상적으로 약학 조성물의 제형에 기초하여 선택된다
액체 형태의 약학 조성물의 경우, 일반적으로 유용한 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 용매, 희석제 또는 담체, 예를 들어 (파이로젠이 없는) 물, (등장성) 식염수 용액, 예컨대 포스페이트 또는 시트레이트 완충 식염수, 고정유, 식물성 오일, 예를 들어, 땅콩유, 면실유, 참기름, 올리브유, 옥수수유, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등); 레시틴; 계면활성제; 보존제, 예컨대 벤질알코올, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등; 등장성 물질, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 매니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨; 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 항산화제; 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)과 같은 킬레이터; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성(tonicity) 조절제를 포함한다. pH는 염산 또는 수산화 나트륨과 같은 산 또는 염기로 조정할 수 있다. 완충제는 특정 기준 배지와 관련하여 고장성, 등장성 또는 저장성일 수 있으며, 즉 완충제는 특정 기준 배지와 관련하여 더 높거나 동일하거나 더 낮은 염 함량을 가질 수 있으며, 바람직하게는 상기 언급된 염의 이러한 농도가 사용될 수 있으며, 삼투 또는 기타 농도 효과로 인한 세포 손상을 유발하지 않는다. 기준 배지는 예를 들어 혈액, 림프액, 세포질액 또는 다른 체액과 같은 생체 내(in vivo) 방법으로 발생하는 액체, 또는 예를 들어 일반적인 완충액 또는 액체와 같은 시험 관내(in vitro) 방법에서 기준 배지로서 사용될 수 있는 액체이다. 이러한 일반적인 완충액 또는 액체는 당업자에게 공지되어 있다.
주사, 특히 혈관내, 보다 바람직하게는 정맥내(i.v.) 주사를 통해 투여되는 액상 약학 조성물은 바람직하게는 제조 및 보관 조건하에서 멸균 및 안정적이어야 한다. 이러한 조성물은 통상적으로 파이로겐이 없고, 적합한 pH를 가지며, 등장성이고 활성 성분(들)의 안정성을 유지하는 비경구적으로 허용되는 수용액으로서 제형화된다.
액상 약학 조성물의 경우, 적합한 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 담체는 물, 전형적으로 파이로겐이 없는 물; 등장성 식염수 또는 완충(수성) 용액, 예를 들어 포스페이트, 시트레이트 등을 포함한다. 특히 본 발명의 약학 조성물의 주사를 위해, 물 또는 바람직하게는 완충제, 보다 바람직하게는 수성 완충제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 나트륨 염, 예를 들어 적어도 50 mM의 나트륨염, 칼슘염, 예를 들어 적어도 0.01 mM의 칼슘염, 및 임의로 칼륨염, 예를 들어 적어도 3 mM 의 칼륨염을 포함할 수 있다.
나트륨, 칼슘 및 선택적으로, 칼륨염은 이들의 할로겐화물 형태, 예를 들어 염화물, 요오드화물, 또는 브롬화물의 형태, 이들의 수산화염, 탄산염, 탄산수소염, 또는 황산염 등의 형태일 수 있다. 나트륨염의 예시는 예를 들어 NaCl, NaI, NaBr, Na2CO3, NaHCO3, Na2SO4를 포함하며, 선택적인 칼륨염의 예시는 예를 들어 KCl, KI, KBr, K2CO3, KHCO3, K2SO4를 포함하며, 칼슘염의 예시는 예를 들어 CaCl2, CaI2, CaBr2, CaCO3, CaSO4, Ca(OH)2를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상술한 양이온의 유기 음이온은 완충제에 포함될 수 있다.
상기 정의된 바와 같은 주사 목적에 적합한 완충제는 염화나트륨(NaCl), 염화칼슘 (CaCl2) 및 임의로 염화칼륨 (KCl)으로부터 선택된 염을 함유할 수 있으며, 여기서 추가 음이온은 염화물에 추가로 존재할 수 있다. CaCl2는 또한 KCl과 같은 다른 염으로 대체될 수 있다. 통상적으로, 주사 완충제 중의 염은 50 mM 이상의 염화나트륨(NaCl), 3mM 이상의 염화칼륨(KCl) 및 0.01mM 이상의 염화칼슘(CaCl2)의 농도로 존재한다. 주사 완충액은 특정 기준 배지와 관련하여 고장성, 등장성 또는 저장성일 수 있으며, 즉 완충제는 특정 기준 배지와 관련하여 더 높거나 동일하거나 더 낮은 염 함량을 가질 수 있으며, 바람직하게는 상기 언급된 염의 이러한 농도는 삼투 또는 기타 농도 효과로 인한 세포 손상을 유발하지 않게 사용될 수 있다.
(반) 고체 형태의 약학 조성물의 경우, 적합한 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 담체는 결합제, 예컨대 미세결정질셀룰로스, 검 트라가칸스 또는 젤라틴; 전분 또는 유당; 예를 들어, 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 전분, 예를 들어 옥수수 전분 또는 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트; 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제; 스테아르산, 스테아르산 마그네슘과 같은 활택제; 황산칼슘, 콜로이드 이산화규소 등; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 및/또는 향미제, 예를 들어 페퍼민트, 메틸살리실레이트 또는 오렌지 향미제를 포함한다.
일반적으로, 국소 투여용 약학 조성물은 크림, 연고, 겔, 페이스트 또는 분말로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 약학 조성물은 정제, 캡슐제, 액체, 분말 또는 서방형으로 제형화 될 수 있다. 그러나, 바람직한 실시예에 따르면, 본 발명의 약학 조성물은 특히 정맥 내 또는 종양 내 주사를 통해 비경구 투여되고, 따라서 본 명세서의 다른 곳에서 논의된 바와 같이 비경구 투여를 위해 액체 또는 동결 건조 형태로 제형화된다. 비경구 제형은 통상적으로 바이알, IV 백, 앰풀, 카트리지 또는 미리 충전된 주사기에 저장되고 주사, 흡입제 또는 에어로졸로 투여될 수 있으며, 주사가 바람직하다.
약학 조성물은 동결 건조된 형태로 제공될 수 있다. 동결 건조된 약학 조성물은 바람직하게는 투여 전에 유리하게는 수성 담체를 기준으로 적합한 완충제 중에서 재구성된다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 방사성 표지 및 비-방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 의약 제조에 사용하기 위해 제공된다.
약학 조성물 또는 약제는 바람직하게는 질병, 특히 종양 질병, 예컨대 신경내분비 종양, 전립선암, 췌장암, 신장암, 방광암, 뇌암, 위장관암, 갑상선 수질암, 소세포 또는 비소세포 폐암 및 기질성 난소암, 췌관 선암종, 인슐린종, 가스트린종, 유방암 또는 육종과 같은 질병의 치료 또는 영상화를 위한 방사성 표지된 치료 및 진단 화합물 신독성 부작용의 감소를 위한 것이다.
키트
추가 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따라 사용되는 제약 성분, 예를 들어, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 상기 명시된 바와 같은 방사성 표지된 또는 비방사성 표지된 치료 또는 진단 화합물, 및/또는 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 예를 들어, 한 구현예에서, 키트는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 키트의 한 파트(part)에 포함할 수 있고, 키트의 다른 파트에 상기 명시된 바와 같은 본 발명에 따른 약학 조성물 또는 키트의 다른 파트에 용액, 예를 들어, PAH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체 용해도를 위한 용액을 포함할 수 있다. 상기 용액은 등장성 또는 고장성일 수 있으며 완충될 수 있으며, 예를 들어, 임의로 완충된 수용액, 예를 들어, 수성 NaCl 용액 또는 주사용수(WFI)일 수 있다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 키트는 키트의 한 파트에 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 및 키트의 다른 파트에 위에 설명된 것과 같은 방사성표지된 및/또는 비-방사성표지된 치료 또는 진단 화합물을 포함할 수 있다.
선택적으로, 키트는 상기 약학 조성물과 관련된 문단에서 설명된 바와 같이, 예를 들어, 아미노산, 예를 들어 라이신 및 아르기닌 및 이들의 혼합물, 젤라틴, 아미포스틴(Amifostine), 알부민-유래 펩티드, PMPA와 같은 PSMA-결합 분자, 비타민, 방사성 핵종, 항균제, 가용화제 등과 같은 적어도 하나의 추가 성분을 포함한다.
상기 키트는 적합한 용기에 상기 예시된 임의의 성분을 포함하는 둘 이상의 파트들(parts)로 이루어진 키트일 수 있다. 예를 들어, 상기 용기가 바람직하게는 성분들의 조기 혼합을 방지한다면, 각 용기는 바이알, 병, 스퀴즈 병, 병, 밀봉된 슬리브, 봉투 또는 파우치, 튜브 또는 블리스터 패키지 또는 임의의 다른 적합한 형태일 수 있다. 상이한 구성 요소들 각각은 개별적으로 제공될 수 있거나, 또는 상이한 구성 요소들 중 일부가 함께 (즉, 동일한 용기 내에) 제공될 수 있다.
하나의 구획의 내용물이 약사 또는 의사가 의도적으로 혼합하기 전에 다른 구획의 내용물과 함께 물리적으로 연관될 수 없는 경우, 상기 용기는 바이알, 튜브, 병, 또는 봉투, 또는 슬리브 또는 블리스터 패키지 또는 병 내의 구획 또는 챔버일 수도 있다.
상기 키트 또는 파트들의 키트(kit-of-parts)는 또한 이의 성분의 투여 및 투여량에 관한 정보를 갖는 기술설명서를 포함할 수 있다.
치료 및 진단 방법 및 용도(use)
추가 측면에 따르면, 본 발명은 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 및/또는 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물, 및/또는 상기와 같은 키트의 개체 내 방사성표지된 및 비-방사성표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 용도 또는 위에서 설명된 바와 같은 용도를 위한 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체 의약품, 및/또는 약학 조성물의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
이는 또한 개체에서 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 방법에 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 상기 기재된 바와 같은 키트에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 출원은 또한 개체에서 방사선 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 약학 조성물 또는 상기 기재된 바와 같은 키트를 방사선 표지 및/또는 비방사선 표지된 화합물을 사용하여 영상화 또는 치료 중에 개체에게 투여하는 것을 포함한다.
추가 측면에서, 본 출원은 또한 방사선 표지 또는 방사선 표지되지 않은 치료 및 진단 화합물의 개체 내 신독성 부작용의 감소를 위한 방법을 제공하며, 이러한 방법은 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 개체에서 방사선 표지되거나 방사선 표지되지 않은 치료 또는 진단 화합물과 병용하여 투여하는 것을 포함하고, 여기에서 PAH의 투여는 방사선 표지 또는 방사선 표지되지 않은 치료 또는 진단 화합물의 투여 전 및/또는 투여 중 및/또는 투여 후에 이루어진다.
바람직한 구현예에서, 상기 방법은 방사성 리간드 요법 또는 진단에서 개체 내 방사성의약품의 신독성 부작용의 감소를 위한 것이다. 바람직하게는, 방사성 의약품은 상기 명시된 바와 같은 담체 분자, 킬레이터 및 방사성 핵종을 포함하는 방사성 핵종 복합체이다. 보다 바람직한 구현예에서, 담체 분자는 세포 수용체, 특히 세포 표면 수용체의 작용성 또는 길항성 리간드인 특성을 가질 수 있는 펩티드, 펩티드모방체, 항체 단편, 항체 모방체, 소분자, 결절(knotting)로부터 선택된다. 특히 바람직한 구현예에서, 담체 분자는 상기 명시된 바와 같은 소마토스타틴 유사체, PSMA-억제제, 가스트린 유사체, 인테그린 결합 분자로부터 선택되고, 예를 들어 Tyr3-옥테오트라이드, Tyr3-옥트레오테이트, JR11, PSMA-11, 사르가스트린, RGD로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 방사성의약품 화합물의 킬레이터는 DOTA, HBED-CC, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTAM, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, DO3AP, DO3APPrA, DO3APABn , HYNIC 또는 이들의 유도체로부터 선택된다.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 방사성의약품 화합물의 방사성 핵종은 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 166Dy, 18F 및 131I로 이루어진 군으로부터 선택되며, 더 바람직하게는 177Lu, 225AC 및 68Ga로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 접합체 분자를 함유하는 방사성 핵종은 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-octreotide, 177Lu-DOTA-JA11, 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-Sargastrin, 68Ga-HBED-CC-PSMA-11, PSMA11, 177Lu- PSMA I&T 및 99mTc-Etarforlatide로부터 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 PAH의 약학적으로 허용 가능한 염은 아미노히푸레이트 나트륨이다.
본 발명의 방법에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 바람직하게는 치료 및/또는 진단 화합물의 신독성 부작용을 효과적으로 감소시키기에 충분한 양으로 투여되며, 일반적으로 개체에게 병렬로 투여됩니다. PAH의 유효량은 일상적인 실험, 예를 들어, 동물 모델에 의해 결정될 수 있다. 이러한 모델에는 토끼, 양, 마우스, 쥐, 개 및 인간이 아닌 영장류 모델이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
예를 들어, PAH의 투여량은 (체중 kg당) 약 0.1 mg/kg 내지 10 g/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 5 g/kg, 더 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 1 g/kg이다.
본 발명의 특히 바람직한 방법에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 5 mg 내지 약 500 mg의 양으로 투여되며, 일반적으로 병행 투여 (예를 들어, 신독성 치료 또는 진단 화합물의 투여 전, 동시 또는 투여 후에)되며, 예를 들어 체중 킬로그램당 약 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500 mg으로 투여된다. 따라서, 본 명세서에 예시된 양은 (예를 들어, 진단/치료 신독성 화합물과) 동일한 날에 제공될 수 있다. PAH 또는 그의 염 또는 카르복실산 유도체의 투여 요법은 전형적으로 신독성 화합물의 투여 요법을 따른다. 더욱 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 50 mg 내지 약 500 mg, 더욱 바람직하게는 체중 킬로그램당 약 50 mg 내지 약 250 mg, 예를 들어 체중 킬로그램당 약 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 or 250 mg의 양으로 투여된다. 더욱 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 75 mg 내지 약 200 mg의 양으로, 예를 들어 체중 킬로그램당 약 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, or 200 mg의 양으로 투여된다. 가장 바람직하게는, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 체중 킬로그램당 약 80 mg 내지 약 160 mg의 양으로, 예를 들어 약 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160 mg의 양으로 투여된다.
일반적으로, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 (공동 투여되는) 치료 또는 진단 화합물보다 더 많은 양으로 투여된다.
예를 들어, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/1.000.000 내지 1/10 (w/w), 바람직하게는 1/500.000 내지 1/100 (w/w), 보다 바람직하게는 약 1/250.000 내지 약 1/500 (w/w)의 비율로 투여된다.
본 발명의 바람직한 방법에서, 치료 또는 진단 화합물 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/250.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 예를 들어 약 1/250.000, 1/200.000, 1/150.000, 1/100.000, 또는 1/50.000 내지 약 1/5.000 (w/w), 보다 바람직하게는 약 1/240.000의 비율로 약 1/8.000 (w/w), 예를 들어 약 1/240.000, 1/230.000, 1/220.000, 1/210.000, 1/200.000, 1/190.000, 1/180.000, 1/170.000, 1/160.000, 1/150.000, 1/140.000, 1/130.000, 1/120.000, 1/110.000, 1/100.000, 1/90.000, 1/80.000, 1/70.000, 1/60.000, 1/50.000, 1/40.000, 1/30.000, 1/20.000, 1/19.000, 1/18.000, 1/17.000, 1/16.000, 1/15.000, 1/14.000, 1/13.000, 1/12.000, 1/11.000, 1/10.000, 1/9.000, 또는 1/8.000 (w/w)의 비율로 투여된다. 추가의 바람직한 방법에서, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/100.000 내지 약 1/10.000 (w/w)의 비율, 예를 들어 약 1/100.000, 1/95.000, 1/90.000, 1/85.000, 1/80.000, 1/75.000, 1/70.000, 1/65.000, 1/60.000 1/55.000, 1/50.000, 1/45.000, 1/40.000, 1/35.000, 1/30.000, 1/25.000, 1/20.000, 1/15.000, 1/10.000 (w/w)의 비율로 투여된다. 추가의 바람직한 방법에서, 치료 및/또는 진단 화합물(들) 및 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 약 1/50.000 내지 약 1/40.000 (w/w), 예를 들어 약 1/50.000, 1/49.000, 1/48.000, 1/47.000, 1/46.000, 1/45.000, 1/44.000, 1/43.000, 1/42.000, 1/41.000, 1/40.000 (w/w)의 비율로 투여된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 본 발명의 방법에서 방사성 표지 및 비방사성 표지 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질과 조합하여 투여된다. 바람직한 구현예에서, PAH 이외의 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 물질은 아미노산, 젤라틴, 아미포스틴, 알부민-유래 펩티드, PMPA와 같은 PSMA-결합 분자, 비타민으로부터 선택된다. PAH 이외의 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 물질(들)은 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨의 투여 전 및/또는 투여 중 및/또는 투여 후에 투여될 수 있다.
본 발명의 약적 조성물 또는 키트는 이를 필요로 하는 개체에게 하루에 몇 번, 매일, 격일로, 매주 또는 매월 투여될 수 있다. 바람직하게는, 치료, 진단 또는 예방은 본 발명의 약학 조성물 또는 키트의 유효량으로 수행된다.
본 발명의 방법에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 방사성 표지된 또는 비방사선 표지된 치료제 또는 진단제 화합물, 약제학적 조성물 또는 키트, 각각의 투여 전 및/또는 투여 동안 및/또는 투여 후에 개체에게 투여될 수 있다. 예를 들어, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 방사성 표지 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물, 제약 조성물 또는 키트의 투여 전에 투여된다. 본 발명의 바람직한 방법에서, PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 약학 조성물 또는 키트, 즉 PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨의 투여 전에 투여된다. PAH 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 대안적으로 방사성 표지된 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물의 투여 전 및 투여 중 또는 투여 전 및 후에 투여될 수 있다. PAH의 사전투여는 치료 또는 진단 화합물, 약학 조성물 또는 키트의 투여 전 약 60분, 30분, 10분 또는 5분일 수 있으며, 바람직하게는 PAH는 치료 또는 진단 화합물, 약제학적 조성물 또는 키트 각각의 투여 전 약 0.5-5시간 또는 10-60분 전에 투여된다. 특정 구현예에서, PAH는 치료 또는 진단 화합물의 투여 전에 투여될 수 있고, 그 후에, 예를 들어, 0.5-5시간 또는 10-60분 후, 또는 그 이전, 도중 및 이후에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, PAH 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 바람직하게는 아미노히푸레이트 나트륨은 바람직하게는 완충된 수용액, 예를 들어, 등장성 또는 고장성 용액, 예를 들어, 주사용수(WFI) 또는 NaCl 용액, 예를 들어, 20% NaCl 용액으로 투여된다.
본 발명의 방법에서, PAH, 약학 조성물 또는 키트는 전형적으로 비경구적으로 투여된다. 투여는 바람직하게는 전신적으로, 예를 들어 혈관내, 정맥내(i.v.), 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 달성될 수 있다. 대안적으로, 투여는 예를 들어 종양내 주사와 같이 국소적으로(locally) 달성될 수 있다.
본 출원은 개체에서 방사성 표지된 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 방법에 사용하기 위한 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 개시한다. 또한, 방사성 표지된 및/또는 비방사선 표지된 제약 화합물 및 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 그의 조합을 포함하는 약학 조성물이 개시된다. 본 출원의 또 다른 주제는 개체에게 방사성 표지된 또는 비방사선 표지된 치료 또는 진단 화합물과 조합하여 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방사성 표지 및 비방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법이다.
도 1은 0.9% NaCl이 대조군으로 사용되는, 아미노산과 PAH의 동시 주입과 함께 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 시간 경과에 따른 신장 흡수를 보여준다.
도 2는 아미노산과 PAH의 동시 주입으로 기준선 (0.9% NaCl 주입)과 비교하여 신장에서 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드 시간 경과에 따른 흡수의 감소를 보여준다.
도 3은 0.5시간 p.i.의 초기 시점에서 0.9% NaCl, Lys/Arg 및 PAH의 동시 주사와 함께 신장에서 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 퍼센트 주사 용량을 보여준다.
도 4는 24시간 p.i.의 늦은 시점에서 0.9% NaCl, Lys/Arg 및 PAH의 동시 주사와 함께 신장에서 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 퍼센트 주사 용량을 보여준다.
도 5는 5분 및 60분 p.i.에서 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 ex vivo 기관 흡수를 보여준다 (N=5). PAH는 초기 시점에서도 신장에서의 흡수를 유의하게 감소시켰다. (**P≤0.005, ****P≤0.0005).
도 6은 다양한 방사성 표지(Lu-177) 제제 (DOTA-RGD, Affilin, DOTA-Sargastrin, DOTA-JR11)를 각각 PAH(200mg/mL) 및 0.9% NaCl와 공동 주사한 후(0.5, 1, 4, 24시간) 여러 시점에서 신장에 존재하는 주사된 방사능의 백분율을 보여준다.
도 7은 다양한 방사성 표지(Lu-177) 제제(DOTA-RGD, Affilin, DOTA-Sargastrin, DOTA-JR11)를 각각 PAH(200mg/mL) 및 0.9% NaCl와 공동 주사한 후(0.5, 1, 4, 24시간) 여러 시점에서 혈액에 존재하는 주사된 방사능의 백분율을 보여준다.
도 8은 68Ga로 표지된 HBED-CC-PSMA-11을 각각 PAH(200mg/mL) 및 0.9% NaCl와 공동 주사한 후(0.1, 0.5, 1, 2, 4시간) 다른 시점에서 신장 (상단)과 혈액 (하단)에 존재하는 주입된 방사능의 백분율을 보여준다.
도 9는 PAH 또는 생리식염수 용액을 복강내 주사한 후 마우스에 정맥내 투여한 177Lu-DOTATOC의 생체분포 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 10은 PAH 또는 생리식염수 용액을 복강내 주사한 후 마우스에 정맥내 투여한 99mTc-Etarfolatide의 생체분포 분석 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 11은 177Lu-PSMA I&T를 주사하고, 식염수 VE, Probenecid KP2 또는 PAH KP1 용액을 주사한 3개 그룹의 랫트에 있어 신장에 주사된 방사능의 %를 비교 막대 다이어그램으로 보여준다.
도 12는 177Lu-PSMA I&T를 주사하고, 식염수 VE, Probenecid KP2 또는 PAH KP1 용액을 주사한 3개 그룹의 랫트에 있어 좌심실에 주사된 방사능의 %를 비교 막대 다이어그램으로 보여준다.
도 13은 177Lu-PSMA I&T를 주사하고, 식염수 VE, Probenecid KP2 또는 PAH KP1 용액을 주사한 3개 그룹의 래트에 있어 좌측 신장 수질에 주사된 방사능의 %를 비교 막대 도표로 나타낸 것이다.
도 14는 177Lu-PSMA I&T를 주사하고, 식염수 VE, Probenecid KP2 또는 PAH KP1 용액을 주사한 3개 그룹의 래트에 있어 신장 피질에서 주사된 방사능의 %를 비교 막대 다이어그램으로 나타낸 것이다.
다음 데이터는 소듐 아미노히푸레이트 용액(PAH)과의 병용투여가 각각 다양한 담체 분자, 다양한 킬레이터 및 다양한 방사성핵종을 포함하는 다양한 방사성의약품의 신장 체류 및 흡수를 감소시키는 데 상당한 효과가 있으며 PAH 투여가 라이신 및 아르기닌 주입보다 훨씬 더 효과적임을 보여준다. 또한, 방사성의약품의 생체이용률이 향상되고 PAH와의 병용 투여에 의해 방사성의약품의 종양 흡수가 증가하는 것으로 밝혀졌다.
실험 프로토콜 (실시예 1 및 2):
SPECT/CT 실험:
Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT)를 이용하여, 건강한 Wistar 쥐에서 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드와 신장 보호제당 3마리 동물의 6개 그룹에서 획득한 3차원 방사능 이미지에서 관심 부피(volumes of interest, VOI)로 신장의 생체분포를 측정하였다. 50 MBq의 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드를 아미노산 용액(L-Arg 및 L-Lys) - 주사용수 200 mg/mL, 소듐 파라-아미노히푸레이트 용액 - 주사용수(PAH) 200 mg/mL, 및 참고물질인 NaCl 0.9% 용액와 함께 투여했다. 이미징 획득은 p.i. 후 0.5시간, 1시간, 4시간, 8시간, 24시간에 수행되었다.
Ex-vivo 장기 분포:
모든 동물은 방사성추적자(radiotracer) 주사 10분 전에 1.0 mL의 NaCl, Arg-Lys 또는 PAH이 사전 주사되었다. 생체분포를 위한 주사 용액은 12 μL [177Lu]Lu-DOTA-TOC, 1.5 mL NaCl 또는 Arg-Lys 또는 PAH의 혼합물로 준비되었다.
SPECT 동물용 주사 용액은 80μL [177Lu]Lu-DOTA-TOC, 1.5 mL NaCl 또는 Arg-Lys 또는 PAH의 혼합물로 준비되었다. 5분 또는 60분 후에 동물을 주사하고 희생시켰다. 관심 있는 기관 및 조직을 회수하고 활성을 측정했다. 수컷 Wistar 쥐의 평균 체중은 210±12 g (5분) 및 218±13 g (60분)이었다. 평균 주사 활성은 SPECT의 경우 4.49±0.38 MBq/kg 체중 (5분) 및 159±13 MBq/kg 체중 (5분)이었고, SPECT 동물의 경우 4.19±0.57 MBq/kg 체중 (60분) 또는 139±8 MBq/kg 체중 (60분)이었다.
통계 분석을 위해 Microsoft Excel 2010 및 Graphpad Prism 6.05가 사용되었다. 데이터는 중앙값 및 [25% 및 75% 백분위수] 및 평균 및 표준 편차(SD) 또는 평균의 표준 오차(SEM)로 표시된다. 비교를 위해 일반 one way ANOVA와 Tukey의 다중 비교 검정, 2-표본 양측 t-검정을 사용했다. 유의성은 P<0.05를 기준으로 하였다.
실시예 1 : [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오티드의 신장 흡수
[177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 신장 흡수는 각각 0.9% NaCl (대조군), Lys/Arg (250 mg Lys/ 250 mg Arg) 및 PAH (500 mg)의 공동 주입 하에서 쥐를 이용하여 정량적 소동물 SPECT로 측정되었다. 결과는 표 1 내지 3에 제시되어 있다.
0.9% NaCl(대조군)의 공동 주입 시 신장 방사능 [주사된 방사능의 %, 붕괴(decay) 보정 데이터]
시간 (hour) rat04 rat05 rat06 평균 stdev
0.5 21.60% 4.80% 13.50% 13.30% 8.40%
1 19.70% 3.30% 13.70% 12.20% 8.30%
4 2.70% 2.70% 2.70% 2.70% 0.00%
8 2.70% 2.70% 2.70% 2.70% 0.00%
24 2.40% 2.30% 2.40% 2.40% 0.10%
Lys/Arg (250 mg Lys/ 250 mg Arg)의 공동 주입 시 신장 방사능 [주사된 방사능의 %, 붕괴(decay) 보정 데이터]
시간 (hour) rat04 rat05 rat06 평균 stdev
0.5 13.30% 10.20% 12.50% 12.00% 1.60%
1 16.20% 10.50% 9.60% 12.10% 3.60%
4 2.60% 1.60% 2.10% 2.10% 0.50%
8 2.40% 1.60% 2.00% 2.00% 0.40%
24 2.30% 1.50% 1.80% 1.90% 0.40%
PAH (500 mg)의 공동 주입 시 신장 방사능 [주사된 방사능의 %, 붕괴(decay) 보정 데이터]
시간 (hour) rat04 rat05 rat06 평균 stdev
0.5 6.10% 4.60% 9.10% 6.60% 2.30%
1 5.00% 5.00% 9.80% 6.60% 2.80%
4 1.30% 1.30% 1.60% 1.40% 0.20%
8 1.30% 1.20% 1.10% 1.20% 0.10%
24 1.10% 1.20% 1.10% 1.20% 0.00%
표 1에서 3에 제시된 값은 도 1에서 4에 그래픽으로 설명되어 있다.
제시된 결과에서 명백한 바와 같이, Lys/Arg의 동시 주입은 8시간 및 24시간 후 신장 흡수 감소를 각각 21% 및 26% 감소시켰으며, 개체마다 높은 편차를 보였다 (표 2, 도 1, 2 및 4). 아미노산 주입의 결과는 문헌에 보고된 것과 유사했다 (33%+/-23%, Rolleman EJ et al., 상기 참조). 대조적으로, PAH의 동시 주입은 낮은 표준 편차로 동일한 시점에서 56% 및 50%의 감소를 초래했다(표 3, 도 1 및 2). PAH의 주입은 또한 초기 시점에서 더 낮은 신장 흡수를 초래했다. 주사 후 0.5시간에 Lys/Arg 혼합물은 단지 적은 10%의 감소를 나타낸 반면, PAH는 대조적으로 50%의 감소를 나타내었다 (표 2 및 3, 도 1-3).
실시예 2 : [ 177 Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 Ex vivo 기관 흡수
[177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 생체외 기관 농도는 p.i. 5분 및 60분의 초기 시점에서 위의 프로토콜에 따라 결정되었다. 결과는 도 5에 그래프로 표시되어 있다. 초기 시점에서도 PAH 주입을 공동 약물로 사용할 때 NaCl 주입 대비 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 흡수가 Lys/Arg에 비해 유의적으로 감소했다(P 0.005).
요약하면, 상기 결과는 나트륨 아미노히푸레이트 용액이 선행 기술로부터 공지된 라이신 및 아르기닌의 조합보다 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드의 신장 체류 및 흡수를 감소시키는 데 상당히 더 높은 효과를 갖는다는 것을 입증한다.
실험 프로토콜 (실시예 3-5)
이미징 연구는 177Lu 또는 68Ga로 표지된 펩티드의 신장 흡수를 감소시키는 PAH의 효과를 평가하기 위해 설계되었으며, 이는 별개의 구조와 결합 스캐폴드의 킬레이터에 의해 배위결합되었다. 방사성 표지된 시험 화합물의 추적자(tracer) 분포는 신장 흡수/제거 및 혈액 수준에 초점을 맞춘 두 개의 별개의 건강한 Wistar 쥐 코호트에서 수행되었다. 한 코호트에는 대조군으로 생리식염수와 함께 177Lu/68Ga-tracer를 투여했으며 (MBq/kg 및 mg/kg는 개별적으로 정의됨), 다른 코호트는 먼저 PAH를 PAH 용액의 두 정맥 주사와 함께 177Lu/68Ga-펩티드를 투여하기 전 복강내 주사했다 (주사 10분 전). PET 또는 SPECT를 사용하여 각 177Lu/68Ga-펩티드 (PAH의 사전 투여와 함께 투여되거나 또는 투여 없이)의 신장 청소율 및 전체 약동학을 평가했다. 각 코호트에는 통계 측면에서 최소 3마리의 쥐가 포함된다
177 Lu-펩티드: ITG에서 제공한 177Lu 표지 화합물은 iTLC를 사용하여 수령 시 방사성화학적 순도를 테스트했다. 테스트 파라미터는 각 화합물에 대해 RCP > 95%이었다. 조사할 각 177Lu-펩티드에 대한 명목상의(nomimal) 용량 수준, 농도 및 부피는 표 4에 요약되어 있다.
177Lu-시험 화합물 생리식염수 그룹 (0.9% NaCl) Ki 그룹 (200 mg/mL)
동물 수 3 3
i.p. 주사 @ 0 min 2.0 mL 2.0 mL
Bolus 주사 i.v. + 177Lu-시험 화합물 @ 10 min 0.5 mL + 50 MBq 177Lu-화합물 (0.1 - 0.2mL) 0.5 mL + 50 MBq 177Lu-화합물 (0.1 - 0.2mL)
Bolus 주사 i.v. @ 11 min 0.5 mL 0.5 mL
SPECT/CT (ROI/VOI) 신장 + 혈액 (심장) 신장 + 혈액 (심장)
측정 시간 포인트 0.5h, 1h, 4h, 24h p.i. 0.5h, 1h, 4h, 24h p.i.
68 Ga-펩티드: 68Ga로 표지된 화합물은 적용 직전에 준비되었으며 iTLC를 사용하여 방사화학적 순도를 테스트했다. (각 화합물에 대해 라벨링 및 QC 테스트 파라미터가 제공됨, RCP > 95%). 조사할 각 68Ga-펩티드에 대한 명목상의 용량 수준, 농도 및 부피는 표 5에 요약되어 있다.
68Ga-시험 화합물 생리식염수 그룹 (0.9% NaCl) Ki 그룹 (200 mg/mL)
동물 수 3 3
i.p. 주사 @ 0 min 2.0 mL 2.0 mL
Bolus 주사 i.v. + 68Ga-시험 화합물 @ 10 min 0.5 mL + 35 MBq 68Ga-화합물 (0.1 - 0.2 mL) 0.5 mL + 35 MBq 68Ga-화합물 (0.1 - 0.2 mL)
Bolus 주사 i.v. @ 11 min 0.5 mL 0.5 mL
PET/CT (ROI/VOI) 신장 + 혈액 (심장) 신장 + 혈액 (심장)
측정 스킴(scheme) 0-60 min p.i. 동적 측정(dynamic measurement)

2h 및 4 h p.i. 정적 측정		 0-60 min p.i. 동적 측정

2h 및 4h p.i. 정적 측정
실시예 3 : PAH의 동시 투여에 의한 다양한 방사성 표지된 화합물의 신장 흡수 감소
사이클릭 킬레이터 DOTA와 접합되고 각각 치료 방사성 핵종 Lutetium-177: 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-Affilin, 177Lu-DOTA-Sargastrin 및 177Lu-DOTA-JR1로 방사성 표지된 4개의 다른 분자를 마우스에 주사했다. PAH (200 mg/mL)가 공동 주사되었고, 식염수(0.9% NaCl)가 대조군으로 공동 주사했다. 시간 경과에 따라 신장에 존재하는 주사된 방사능의 백분율은 위의 프로토콜에 따라 결정되었다. 결과는 도 6에 그래픽으로 나와 있다.
도 6에 따르면, 시험된 모든 화합물, 특히 DOTA-RGD, DOTA-JR11 및 DOTA-사르가스트린과 같은 작은 펩티드와 함께 PAH의 동시 투여에 의해 신장 흡수 감소에 상당한 효과가 있음을 알 수 있다. 또한 투여 후 0.5 내지 1시간의 초기 시점에 신장 흡수 감소 효과가 이미 존재함을 도 6으로부터 명백히 알 수 있다.
따라서, 위의 실험 결과는 PAH의 투여가 다른 기전을 통해 신장에 축적되는 다양한 종류의 방사성 표지된 화합물, 즉 DOTA-연결 펩티드, 펩티드 모방체 등의 신장 흡수를 감소시킨다는 것을 보여준다.
실시예 4 : 상이한 방사성 표지 화합물의 혈액 활성에 대한 PAH의 영향
사이클릭 킬레이터 DOTA와 접합되고 치료 방사성 핵종 Lutetium-177: 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-Affilin, 177Lu-DOTA-Sargastrin, 및 177Lu-DOTA-JR11 각각으로 방사성 표지된 4개의 다른 분자를 마우스에 주사했다. PAH (200 mg/mL)가 공동 주사되었고, 식염수(0.9% NaCl)가 대조군으로 공동 주사했다. 시간 경과에 따라 신장에 존재하는 주사된 방사능의 백분율은 위의 프로토콜에 따라 결정되었다. 결과는 도 7에 그래픽으로 나와 있다.
도 7에 따르면, PAH를 공동 주입하면 Affilin의 혈액 활성이 크게 증가한다. 따라서 Affilin의 신장 흡수는 테스트된 다른 화합물에 비해 PAH에 의해 덜 현저하게 감소하지만(도 6 참조), 데이터는 동시에 Affilin의 혈액 활성이 PAH의 동시 주사에 의해 증가되어 방사성의약품의 생체이용률이 향상됨을 나타낸다.
실시예 5 : 68 Ga로 표지된 PSMA-11의 신장 흡수 및 혈액 활성에 대한 PAH의 영향
마우스에 비고리형 킬레이터 HBED-CC와 접합된 진단 68Ga 표지 PSMA-11을 주사하고, PAH (200 mg/mL)가 공동 주사되었고, 식염수(0.9% NaCl)가 대조군으로 공동 주사했다. 시간 경과에 따른 신장 (상부 레인) 및 혈액(하부 레인)에 존재하는 주사된 방사능의 백분율을 상기 프로토콜에 따라 결정하였다. 결과는 도 8에 그래픽으로 나와 있다.
도 8에 도시된 바와 같이, PAH의 동시 투여에 의해 68Ga-표지된 HBED-CC 접합된 PSMA-11의 신장 흡수의 상당한 감소가 있다. 또한 투여 후 0.1, 0.5 및 1시간의 초기 시점에서 신장 흡수 감소 효과가 이미 존재함을 도 8로부터 명백하다.
따라서, 실시예 3-5의 상기 실험 결과는 PAH의 투여가 상이한 담체 분자 (펩티드, 펩티드모방체, 재조합 단백질), 상이한 킬레이트제 (환형 킬레이터, 비환형 킬레이터) 및 상이한 방사성 핵종(치료 방사성 핵종, 진단 방사성 핵종) 각각이 다른 다양한 방사성표지된 화합물의 신장 흡수를 감소시킴을 보여주며, 따라서 다수의 방사성 표지 및 비-방사성 표지 진단 및 치료 화합물들의 신독성 부작용의 감소에 적합하게 사용될 수 있다.
실시예 6 : PAH 또는 생리식염수를 복강내 주사한 후 마우스에 정맥주사된 177 Lu-DOTATOC의 생체분포 비교 분석
소마토스타틴 수용체 양성 췌장 종양을 가진 CD1 누드 마우스(AR24J)에 안와후정맥동(retro-orbital venous sinus)을 통해 177Lu-DOTATOC/NaCl (그룹 A) 또는 177Lu-DOTATOC/PAH (그룹 B)의 i.v. 주사의 정확히 10분 전에 50 μL NaCl 0.9% (그룹 A) 또는 50 μL PAH 20% (그룹 B)가 i.p. 주사되었다. 명목(nominal) 용량 수준, 농도 및 부피는 표 6에 요약되어 있다.
시험 아이템 177Lu-DOTATOC/NaCl 0.9% 177Lu-DOTATOC/PAH 20%
마우스 계통(strain) AR42J 종양 마우스 모델 AR42J 종양 마우스 모델
177Lu-DOTATOC 주사 10분 전에 사전 투여 NaCl 0.9 % (50 μL) PAH 20% (50 μL)
177Lu-DOTATOC 주사 부피 (mL)* 0.2 0.2
농도 (MBq/mL)** 7.4-5.4 7.4-5.4
투여량 (MBq/mouse)** 1.5-1.1 1.5-1.1
마우스 수/ 종결 시간 포인트 3 3
종결 시간 포인트(termination time points)의 수 4 4
마우스 수 12 12
* 개별 투여 부피는 치료당일 기록된 개체의 체중을 이용하여 계산하였으며, 개체 부피와 정확한 치료시간을 기록하여 연구파일에 보관함
** 인도일로부터 3일 동안 177Lu의 방사성 붕괴를 고려한 농도 및 투여량 범위
마우스(그룹당 3마리의 동물)를 각각 0.5h, 1h, 2h 및 4h에 희생시켰다. 가능한 오염된 혈액을 제거하기 위해 기관을 0.9% NaCl로 신속하게 헹구고 건조시킨 후 무게를 측정하고 계수했다. 혈액, 종양, 신장, 간, 방광(비어 있음), 심장, 비장, 폐, 뇌, 근육, 위(내용물 없음), 소장(내용물 없음), 결장(내용물 없음) 잔류 사체인 기관/조직을 샘플링하거나 채취하고, 칭량하고 177Lu 측정했다. 기관/조직 계수의 데이터는 주사 용량의 백분율(%ID/g)로 표시된다. 177Lu-DOTATOC의 NaCl 0.9% (그룹 A)에 대한 기관/조직 분포 결과와 PAH가 투여된 177Lu-DOTATOC (그룹 B)의 기관/조직 분포 결과가 도 9에 그래프로 표시되어 있다.
도 9에 따르면 NaCl에서 177Lu-DOTATOC를 투여받은 그룹 A(상단 패널)에 비해 PAH와 함께 177Lu-DOTATOC를 투여한 그룹 B(하단 패널)의 신장에서 177Lu-DOTATOC 흡수가 상당히 감소했다. 방사성 표지된 화합물의 신장 흡수 감소는 177Lu-DOTATOC 주사 후 초기 단계(0.5h, 1h)에서 특히 분명하다. 동시에, 종양 및 혈액에서 그룹 B의 177Lu-DOTATOC 수준은 그룹 A에 비해 유의하게 증가했다. 특정 이론에 얽매이지 않고, PAH에 의한 신장을 통한 177Lu-DOTATOC의 제거 차단이 177Lu-DOTATOC의 혈액 순환을 연장하여 종양 부위에서도 방사성 표지된 화합물의 축적을 증가시킨다고 생각된다. 요약하면, 제시된 결과는 NaCl에서 177Lu-DOTATOC를 받은 그룹 A와 비교하여 PAH와 함께 177Lu-DOTATOC를 받은 경우 177Lu-DOTATOC의 향상된 생체이용률을 보여준다.
실시예 7 : PAH 또는 생리식염수와 함께 투여된 99m Tc-Etarfolatide의 생체분포 비교 분석
7.1 Etarfolatide의 방사성 표지
99mTc-Etarfolatide의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure pct00018
방사성 표지는 Kim et al. (Ann Nucl Med 2016; 30:369-379)의 개시로부터 유래한 방법을 사용하여 수행되었다. 리간드 교환법은 타르트레이트를 공동(co)-리간드로 사용하여 적용하였다. Eppendorf에서, Etarfolatide 100μg, tartrate 용액 50μl (millipore water 중 20 mg/50 μl) 및 SnCl2 이수화물 용액 80μl이 첨가되었다 (0.01M HCl 용액 중 1 mg/ml). 납 차폐 흄 후드에서 새로 용리된 99mTc-퍼테크네테이트(pertechnetate) 약 750 MBq(20 mCi)를 첨가하고 반응 바이알을 수조에서 100 ℃에서 30분 동안 가열하고 실온으로 냉각했다.
방사성 표지 효율성 및 안정성은 (i) 이동상에서 물 (99mTc-Etarfolatide 및 유리 퍼테크네테이트의 Rf=0.9-1.0; 콜로이드의 Rf=0.0-0.1) 및 아세톤 (유리 퍼테크네테이트의 Rf=0.9-1.0; 콜로이드 및 99mTc-Etarfolatide의 Rf=0.0-0.1)을 이용한 Instant thin layer chromatography-silica gel (ITLC-SG) 및 (ii) RP-HPLC (용매 A: H2O 중 0.1% TFA. 용매 B: AcCN 중 0.1% TFA; 구배 용리, 유속 1mL/분)을 사용하여 측정되었다.
실험 당일에 거의 동일한 99mTc 활성으로 새로운 방사성 표지 절차를 수행했다. RP-HPLC는 RCP = ~100%를 나타낸 반면, TLC는 5% 이하의 최대 콜로이드 형성을 나타냈다. 99mTc-Etarfolatide의 안정성은 제조 후 24시간에 HPLC에 의해 평가되었으며 방사성 표지의 손실은 보이지 않았다.
방사능 표지된 엽산의 부피는 1300 μL로 측정되었으며 활성은 734 MBq(실험일: 3월 4일)였다. 300 MBq(즉, 15 MBq x 20마리 마우스)에 해당하는 샘플을 준비했다. 방사성 표지된 엽산에서 531 μL를 취하여 1469 μL 식염수 또는 1469 μL PAH (2000 μL 99mTc-etarfolatide, 100 μL/15 MBq/마우스)로 희석했다. 주사하기 전에 샘플을 0.22 M 멸균 필터를 통해 여과했다. 주사된 15 MBq/마우스는 2.04 ㎍의 Etarfolatide/마우스에 해당한다 (주사된 Etarfolatide의 양은 실험 내내 안정적으로 유지되었다).
식염수 또는 PAH로 희석된 99mTc-Etarfolatide 샘플은 희석 후 24시간뿐만 아니라 제조 직후에 평가되었으며 HPLC (100% RCP)로 평가했을 때 방사성 표지의 손실 징후를 나타내지 않았지만 TLC 평가는 99mTc-Etarfolatide/PAH는 안정한 반면 (100% RCP), 99mTc-Etarfolatide/saline은 14% 콜로이드 형성을 보였다는 결과를 나타내었다.
7.2 PAH 용액의 준비
코닝 튜브에서 PAH 나트륨 염 2 g을 칭량; 4 mL H2O의 첨가; 볼텍스 혼합 - PAH의 부분 용해; 20 μL NaOH (ITG에서 제공)의 첨가, 볼텍스 - PAH의 부분 용해; 20 μL NaOH 첨가, 볼텍스 - PAH의 완전한 용해; 2 mL H2O의 첨가, pH 10; 80 μL HCL 37% 추가(20 μL 증분), pH ~6. 생성된 용액의 최종 부피를 측정한 결과 7100μL인 것으로 나타났다. 여기에 2900μL (이 모든 것은 다른 Corning Tube에 있음)을 추가하여 10 mL H2O 내 2g PAH의 최종 용액, 즉 200 mg PAH/mL를 제조했다. 0.22μM 필터를 통해 여과한 후 Corning 튜브를 알루미늄 호일로 덮고 냉각시켰다.
7.3 생체분포 분석
30마리의 마우스(수컷 및 암컷)를 무작위로 두 그룹에 할당했다.
그룹 A: 방사성추적자 주사 10분 전에 PAH를 IP 주사한 후 PAH에 희석된 99mTc Etarfolatide (2.04 μg Etarfolatide/마우스)를 마우스에 주사했다. 5개의 시점이 평가되었다: 5분, 30분, 1h, 2h, 4h (시점당 3마리).
각 시점의 주사 용량:
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
그룹 B: 방사성추적자 주사 10분 전에 생리식염수를 IP 주사한 후 생리식염수에 희석된 99mTc Etarfolatide (2.04 μg Etarfolatide/마우스)를 마우스에 주사했다. 5개의 시점이 평가되었다: 5분, 30분, 1h, 2h, 4h (시점당 3마리).
각 시점의 주사 용량:
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
생체분포 분석의 결과는 도 10에 나와 있다. 30분 후 PAH의 보호 효과에 의한 99mTc-Etarfolatide의 감소된 신장 흡수가 두드러진다. 따라서, 177Lu-기반 접합체 분자에 대해 관찰된 효과는 3가 177Lu 이외의 다른 원자가 상태의 99mTc를 갖는 99mTc 킬레이트화 접합체 분자에 대해 확인된다.
실시예 8 : 177Lu 표지된 PSMA I&T의 생체분포 분석
"PSMA I&T"의 화학 구조는 다음과 같다.
Figure pct00025
영상화 실험을 위한 시험 조항들(articles)
TA의 보관: 도착 시 실내 온도
TA의 양: 바이알 내 5 mL
TA 코드: 177Lu-ITG-PSMA I&T
시험 조항 세부들: 2019년 5월 7일 및 5월 14일: 177Lu-ITG-PSMA I&T
스폰서 보유 제제에 용해됨
양쪽 케이스 모두 550 MBq/mL 방사활성 농도
TA 투여량: 50 MBq의 방사활성 의도됨
TA 투여 경로: 정맥 내 (전신) 투여
신장 보호 제제: 주사 'PAH' (KP1)의 경우 파라-아미노-히푸르산 용액 - 물 내 200 mg/mL, pH=5
Probenecid 현탁액 - 각 바이알 300 μL 용량, 50 mg Probenecid 함유 pH=7-8 (KP2)

부피 확장(VE):
NaCl 0.9% 용액: 기준 - 부피 확장 생리식염수(모든 제제에 대해 최고 부하 투여)
신장 보호 제제의 투여: 모든 그룹은 TA 적용 1시간 전 1분 동안 2 mL의 KPI 또는 VE를 정맥 내 주입했다. 1시간 후 TA를 정맥 주사했다. 이 TA 주사가 끝나면 또 다른 0.5 mL KPI 또는 VE를 1분 동안 각 동물에 정맥 주사했다. KP2의 경우, 0.4 mL 부피의 현탁액을 앞서 언급한 iv. TA 주사 60분 전에 각 쥐에 경구 위관(gavage) 투여했다.
영상화 시간 포인트: 주사 후 30분, 1시간, 2시간, 4시간
영상화 실험을 위한 측정 시스템 및 파라미터 세팅들
SPECT 영상화 기기: Mediso NanoSPECT/CT Silver Upgrade system, (Mediso Kft Budapest Hungary) Serial nr. NS004048-4RCT
Mediso MultiCell compatible animal anaesthesia holder
SPECT 교정(calibration): 2019년 5월 7일
교정 소스: 쥐 SPECT 정량적 이미지 획득에 있어서와 동일한 파라미터 설정으로 영상화된 알려진 부피 및 방사능의 177Lu 용액
교정 소프트웨어: 재구성된 SPECT 데이터와 투여량 교정기 활성 간의 교정 계수를 정의하는 Nucline (Mediso) Quantitative Calibration, routine v 2.01 build 16
방사능 투여량 교정 타입: MED 2010 (MED Nukleamiedizintechnik, Dresden, Germany) Serial nr. 92109
투여량 교정기 교정(Dose Calibrator Calibration): 2017년 6월 17일 제조자에 의해 수행되고 증명된 공장 내 교정(calibration)
ITLC 방사능 스캔 검출기 타입: miniGita Star (Raytest GmbH) Serial nr. 1501129
HPLC 시스템: Jasco LC-NET-II/ADC (Jasco Corp. Japan) Serial nr. B439161095
프로토콜 실행
프로토콜은 세 개의 개별 그룹에서 하나의 TA를 주사하지만 세 가지 다른 KP 제제를 주사한 동물 그룹에서 신장의 방사능 농도를 테스트하는 방식으로 실행되었다. 따라서 다음과 같은 실험군의 매트릭스가 형성되었다.
TA 주사: 177 Lu-PSMA I&T
주사된 KP 또는 VE: NaCl PAH Probenecid
동물 수: 3 3 3
생성되는 서브그룹 코드: PSMA I&T
- Saline		 PSMA I&T
- PAH		 PSMA I&T
- Probenecid
1. PSMA I&T-Probenecid 영상화 실험의 데이터
1.1. Rat 1
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 49:
233		 278 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Probenecid
KP 절차: Probenecid 투여
KP 제제 투여량: 0.4 mL
KP 제제 주사 횟수: 투여되는 os 당 (per os administered)
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.11
TA 용액 주사 시작 시간: 9:42
투여 시 측정된 활성 (MBq): 50.4
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
1.2. Rat 2
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 50:
234		 290 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Probenecid
KP 절차: Probenecid 투여
KP 제제 투여량: 0.4 mL
KP 제제 주사 횟수: 투여되는 os 당 (per os administered)
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.11
TA 용액 주사 시작 시간: 12:12
투여 시 측정된 활성 (MBq): 50.7
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
1.3. Rat 3
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 51:
235		 278 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Probenecid
KP 절차: Probenecid 투여
KP 제제 투여량: 0.4 mL
KP 제제 주사 횟수: 투여되는 os 당 (per os administered)
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.115
TA 용액 주사 시작 시간: 11:24
투여 시 측정된 활성 (MBq): 52.1
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
2. PSMA I&T-PAH 영상화 실험의 데이터
2.1 Rat 4
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 52:
236		 291 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-PAH
KP 절차: PAH 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.12
TA 용액 주사 시작 시간: 6:31
투여 시 측정된 활성 (MBq): 52.9
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
2.2 Rat 5
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 53:
237		 294 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-PAH
KP 절차: PAH 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.12
TA 용액 주사 시작 시간: 9:01
투여 시 측정된 활성 (MBq): 52.1
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
2.3 Rat 6
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 59:
242		 314 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-PAH
KP 절차: PAH 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.11
TA 용액 주사 시작 시간: 12:46
투여 시 측정된 활성 (MBq): 53.1
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
3. PSMA I&T-Saline 영상화 실험의 데이터
3.1 Rat 7
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 55:
239		 324 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Saline
KP 절차: 생리식염수 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.1
TA 용액 주사 시작 시간: 11:52
투여 시 측정된 활성 (MBq): 52.8
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
3.2 Rat 8
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 56:
240		 299 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Saline
KP 절차: 생리식염수 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.1
TA 용액 주사 시작 시간: 10:11
투여 시 측정된 활성 (MBq): 51.5
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
3.3 Rat 9
종, 계통: Laboratory Rat (Rattus norwegicus), Lewis
시작 수: N/A
포함된 수: N/A
내부 동물 코드, 중량 및 성별: Rat 58:
241		 322 g 영상화를 위한 그룹 코드:
PSMA I&T-Saline
KP 절차: 생리식염수 주사
KP 제제 투여량: 2 mL+0.5 mL+0.5 mL
KP 제제 주사 횟수: 복강 내 및 정맥 내 투여
꼬리 정맥 투여된 TA 부피 (mL): 0.11
TA 용액 주사 시작 시간: 10:16
투여 시 측정된 활성 (MBq): 51.5
영상화 시간: 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h
SPECT 영상화 시작의 시간 및 일자 0.5 h 1 h 2 h 4 h
결과들
PE1: 독성 관찰들
결과: 급성 즉시 및 지연 급성 독성의 징후는 관찰되지 않았다.
PE2: 기관 내 시간 경과에 따른 방사능의 축적
번호 주요 엔드포인트 데이터 유형 데이터 단위 데이터 측정 방법
PE2 다음 기관에서 붕괴 교정 방사능 농도 및 투여된 방사능 농도에 대한 기관 방사능 농도의 비율 (%):

신장(전체), 신장 수질, 신장 피질, 혈액용 심장 좌심실		 MBq;
MBq/cm3;
%		 보정된 SPECT 시스템을 통한 SPECT 이미지 분석, 관심 볼륨의 템플릿으로 MRI 기관 이미지 및 VivoQuant v. 1.22 소프트웨어
결과: 시간 포인트당 다음 표는 주사된 전신 방사능 농도의 % 단위로 양쪽 신장의 합계에서 붕괴 보정 방사능 농도 비율을 포함한다.
결과-표 I.:
l77Lu-PSMA I&T를 주사하고 Probenecid 현탁액 po를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 방사능.
Figure pct00026
결과-표 II.:
l77Lu-PSMA I&T를 주사하고 PAH 용액 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 방사능.
Figure pct00027
결과-표 III.:
l77Lu-PSMA I&T를 주사하고 생리식염수 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 방사능.
Figure pct00028
결과-표 IV.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 Probenecid 현탁액 po를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 혈액(좌심실) 방사능.
Figure pct00029
결과-표 V.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 PAH 용액 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 혈액(좌심실) 방사능.
Figure pct00030
결과-표 VI.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 생리식염수 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 혈액(좌심실) 방사능.
Figure pct00031
결과-표 VII.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 Probenecid 현탁액 po를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 수질 방사능.
Figure pct00032
결과-표 VIII.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 PAH 용액 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 수질 방사능.
Figure pct00033
결과-표 IX.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 생리식염수 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 수질 방사능.
Figure pct00034
결과-표 X.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 Probenecid 현탁액 po를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 피질 방사능.
Figure pct00035
결과-표 XI.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 PAH 용액 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 피질 방사능.
Figure pct00036
결과-표 XII.:
177Lu-PSMA I&T를 주사하고 생리식염수 ip. 및 iv.를 투여받은 그룹에서 주사된 방사능의 백분율로 나타낸 신장 피질 방사능.
Figure pct00037
결과를 도 11 내지 14에 나타내었다. 모든 실험은 식염수 대조군 및 또한 프로베네시드 대조군 실험(도 11)과 비교하여 PAH 투여 시 신장 세포의 방사능의 현저한 감소를 보여준다. 신장 피질(도 13) 및 신장 수질(도 14) 모두 PAH 투여 시 실험 과정의 모든 시점에서 감소된 방사능을 나타낸다.
Probenecid는 추가 대조군으로 테스트되었다. Probenecid는 신장의 근위 세뇨관 세포의 OA-(유기 음이온) 분비의 강력한 억제제로 알려져 있다. 그것은 세포의 기저외측에서 유기 음이온 수송체 유형 1(OAT1)을 억제한다. OAT1은 디카르복실레이트, 예를 들어, 숙시네이트 또는 2-옥소글루타레이트와 교환하여 혈액에서 신장 세뇨관 세포로 유기 음이온을 흡수하는 것으로 알려져 있다. 실시예 8에 따른 실험(도 11 내지 14 참조)은 모두 OAT1에 대한 프로베네시드 기반 억제 메커니즘의 효과를 나타내지 않는다. 따라서 신장 세포에서 방사능 감소에 대한 PAH 기반 효과는 Probenecid에 대해 알려진 것과 다른 메커니즘에 기반을 두고 있다는 결론을 내려야 한다.

Claims (45)

  1. 개체(subject)에서 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 방법에 사용하기 위한 용도의 파라-아미노히푸르산(Para-aminohippuric acid, PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  2. 제1항에 있어서, PAH가 방사성 리간드 요법 또는 진단에서 방사성의약품의 신독성 부작용의 감소에 사용되는 것인 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  3. 제2항에 있어서, 상기 방사성의약품이 담체 분자, 킬레이터(chelator) 및 방사성핵종을 포함하는 방사성핵종 함유 접합체 분자(radionuclide containing conjugate molecule)인 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  4. 제3항에 있어서, 상기 담체 분자가 펩티드, 펩티드 모방체, 항체 단편, 항체 모방체, 소분자(small molecule), 및 결절(knotting)로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  5. 제4항에 있어서, 상기 담체 분자가 소마토스타틴 유사체, PSMA-억제제, 가스트린 유사체, 인테그린 결합 분자 및 엽산으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  6. 제5항에 있어서, 상기 담체 분자가 Tyr3-옥테오트라이드, Tyr3-옥트레오테이트, JR11, PSMA-11, 사르가스트린(Sargastrin), RGD 및 엽산(folate)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터가 거대고리(macrocyclic) 킬레이터, 바람직하게는 DOTA, HBED-CC, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTAM, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, DO3AP, DO3APPrA, DO3APABn, 및 HYNIC 또는 이들의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  8. 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 166Dy, 18F 및 131I으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 DOTA로 착화(complexed)되도록 개조된(adapted) 방사성 핵종으로부터 선택되며, 바람직하게는 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 153Sm, 166Ho, 225Ac 및 166Dy으로 이루어진 군으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  9. 제8항에 있어서, 상기 방사성 핵종이 177Lu, 68Ga 111In, 90Y, 99mTc, 225Ac 및 161Tb, 바람직하게는 177Lu, 225Ac 및 68Ga로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 3가 3가 방사성 핵종, 바람직하게는 177Lu, 90Y, 67Ga, 68Ga, 111In, 225Ac, 161Tb, 44Sc 및 47Sc으로 이루어진 군으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종 함유 접합체 분자가 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드, 177Lu-DOTA-JA11, 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-사르가스트린(Sargastrin), 68Ga-HBED-CC-PSMA-11, 177Lu- PSMA I&T 및 99mTc-에타르포라타이드(Etarforlatide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체가 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질과 조합하여 투여되며, 여기서 추가 물질은 바람직하게는 아미노산, 젤라틴, 아미포스틴(Amifostine), 알부민-유래 펩티드, PSMA-결합 분자, 예를 들어 PMPA, 비타민으로부터 선택되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체가 체중 킬로그램당 5 mg 내지 500 mg으로 투여되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 진단 화합물 및 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 1/240000 내지 1/8000 (w/w)의 비율로 투여되는 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, PAH의 약학적으로 허용 가능한 염이 아미노히푸레이트 나트륨인 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체.
  15. 방사성 표지 및/또는 비-방사성 표지된 약학 화합물 및 파라-아미노히푸르산 (PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 희석제, 담체 또는 그의 조합을 포함하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 조성물은 담체 분자, 킬레이터 및 방사성 핵종을 포함하는 방사성핵종 함유 접합체 분자인 방사성 표지된 약학 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 담체 분자는 펩티드, 펩티드 모방체, 항체 단편, 항체 모방체, 소분자 및 결절로부터 선택되는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 담체 분자가 소마토스타틴 유사체, PSMA-억제제, 가스트린 유사체, 인테그린 결합 분자 및 엽산 접합체로부터 선택되는 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 담체 분자가 Tyr3-옥테오트라이드, Tyr3-옥트레오테이트, JR11, PSMA-11, 사르가스트린, RGD 및 엽산으로부터 선택되는 약학 조성물.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터가 DOTA, HBED-CC, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTAM, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, DO3AP, DO3APPrA, DO3APABn, 및 HYNIC 또는 이들의 유도체로부터 선택되는 약학 조성물.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 166Dy, 18F 및 131I으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 방사성핵종이 177Lu, 225AC 및 68Ga로부터 선택되는 약학 조성물.
  23. 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종 함유 접합체 분자가 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드, 177Lu-DOTA-JA11, 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-사르가스트린, 68Ga-HBED-CC-PSMA-11, 177Lu-PSMA I&T 및 99mTc-에타르포라타이드로부터 선택되는 약학 조성물.
  24. 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 PAH에 더하여 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질을 포함하는 것인 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, PAH 이외의 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 상기 물질이 아미노산, 젤라틴, 아미포스틴, 알부민-유래 펩티드, PMPA와 같은 PSMA-결합 분자, 및 비타민으로부터 선택되는 약학 조성물.
  26. 제15항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 진단 화합물 및 PAH가 1/240000 내지 1/8000 (w/w)의 비율로 약학 조성물에 존재하는 약학 조성물.
  27. 제15항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PAH의 약학적으로 허용 가능한 염이 아미노히푸레이트 나트륨인 약학 조성물.
  28. 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 키트의 한 파트(part)에 포함하고, 방사성 표지 및/또는 비-방사성 표지된 치료 또는 진단 화합물 및/또는 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물을 키트의 다른 파트에 포함하는 키트.
  29. 개체에서 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 의약품의 제조를 위한, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체, 또는 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제28항에 따른 키트의 용도.
  30. 개체에서 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용의 감소를 위한 방법에 사용하기 위한 용도의, 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 조성물 또는 제28항에 따른 키트.
  31. 방사성 표지 및/또는 비-방사성 표지 화합물을 사용한 영상화 또는 치료 전에, 중에 또는 후에 제15항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물 또는 제28항에 따른 키트를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 방사성 표지 및 비-방사성 표지 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법.
  32. 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체를 방사성 표지된 또는 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물과 조합하여 개체에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 여기서 PAH의 투여는 방사성 표지된 또는 비-방사성 표지된 치료 또는 진단 화합물의 투여 전 및/또는 투여 동안 및/또는 투여 후에 이루어지고, 특히, 방사성 표지된 또는 비-방사성 표지된 치료 또는 진단 화합물의 투여 (i) 이전, 동안 및 이후, 또는 (ii) 투여 전후에 이루어지는, 방사성 표지 및 비-방사선 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 방법은 방사성 리간드 요법 또는 진단에서 방사성의약품의 신독성 부작용을 감소시키기 위한 방법이며, 여기서 방사성의약품은 담체 분자, 킬레이터 및 방사성 핵종을 포함하는 방사성핵종 함유 접합체 분자인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 담체 분자가 펩티드, 펩티드모방체, 소분자 및 결절로부터 선택되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 담체 분자가 소마토스타틴 유사체, PSMA-억제제, 가스트린 유사체, 인테그린 결합 분자 및 엽산으로부터 선택되는 것인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 담체 분자가 Tyr3-옥테오트라이드, Tyr3-옥트레오테이트, JR11, PSMA-11, 사르가스트린, RGD 및 엽산으로부터 선택되는 것인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이터가 DOTA, HBED-CC, NOTA, NODAGA, DOTAGA, DOTAM, TRAP, NOPO, PCTA, DFO, DTPA, DO3AP, DO3APPrA, DO3APABn, 및 HYNIC 또는 이들의 유도체로부터 선택되는 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종이 94Tc, 99mTc, 90In, 111In, 67Ga, 68Ga, 86Y, 90Y, 177Lu, 161Tb, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 55Co, 57Co, 43Sc, 44Sc, 47Sc, 225Ac, 213Bi, 212Bi, 212Pb, 227Th, 153Sm, 166Ho, 166Dy, 18F 및 131I으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 방사성핵종이 177Lu, 225AC 및 68Ga로부터 선택되는 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사성핵종 함유 접합체 분자가 [177Lu-DOTA°-Tyr3]-옥트레오타이드, 177Lu-DOTA-JA11, 177Lu-DOTA-RGD, 177Lu-DOTA-사르가스트린, 68Ga-HBED-CC-PSMA-11, 177Lu-PSMA I&T 및 99mTc-에타르포라타이드로부터 선택되는 방법.
  41. 제31항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체가 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 추가 물질과 함께 사용되는 방법.
  42. 제41항에 있어서, PAH 이외의 방사성 표지 및 비-방사성 표지된 치료 및 진단 화합물의 신독성 부작용을 감소시키는 상기 물질이 아미노산, 젤라틴, 아미포스틴, 알부민-유래 펩티드, PMPA와 같은 PSMA-결합 분자, 및 비타민으로부터 선택되는 방법.
  43. 제31항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체는 체중 킬로그램당 5 mg 내지 500 mg의 양으로 투여되는 방법.
  44. 제31항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 또는 진단 화합물 및 파라-아미노히푸르산(PAH) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 카르복실산 유도체가 1/240000 내지 1/8000 (w/w)의 비율로 사용되는 방법.
  45. 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PAH의 약학적으로 허용 가능한 염이 아미노히푸레이트 나트륨인 방법.
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