JP2022532187A - 腎保護物質としてのパラアミノ馬尿酸（ｐａｈ） - Google Patents

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Abstract

本出願は、被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用の低減のための方法において使用するための、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を開示する。放射性標識および／または非放射性標識された薬学的化合物およびパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物も開示される。本出願の別の主題は、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物と組み合わせて、被験体にパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を投与することを含む、被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減させるための方法である。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、被験体における放射性標識および非放射性標識治療用ならびに診断用（例えば画像診断目的のための）化合物の腎毒性副作用の低減のための、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体の使用に関する。本発明はまた、放射性標識および／または非放射性標識化合物を使用する画像診断または治療の間の腎臓保護のための薬学的組成物であって、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体と組み合わせた放射性標識および／または非放射性標識薬学的化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。本出願はまた、放射性標識および非放射性標識治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減させるための方法に関し、この方法は放射性標識もしくは非放射性標識治療用または診断用化合物と組み合わせて、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を投与することを包含し、ここで、ＰＡＨの投与は、放射性標識もしくは非放射性標識治療用または診断用化合物の投与の前および／または間および／または後である。そして、放射性標識および／または非放射性標識化合物を使用して、画像診断または治療の間に、被験体に本発明による薬学的組成物を投与することを包含する方法にも関する。
特に、本出願は、腎臓を損傷する可能性があるｉｎ ｖｉｖｏ放射性標識分子、とりわけ治療用放射性医薬品の腎臓への取り込みの抑制および生体内分布の改善のための、および／または、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその塩もしくはカルボン酸誘導体（例えばアミノ馬尿酸ナトリウム）を使用することによって診断用放射性医薬品の場合におけるコントラストを改善するための、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体の使用に関する。
先進医療の中で、患者は拡大する多様な診断用および治療用目的の薬剤にさらされている。これらの薬剤の中には、腎機能障害を含む全身毒性に関連した薬剤有害作用を引き起こすものがある。これらの化合物の大部分は、腎臓を通って除去され、近位尿細管に再吸収され、部分的に保持され、用量制限腎毒性を引き起こす。腎毒性は急性腎障害（ＡＫＩ）を含む重篤な臨床症候群をもたらす。院内ＡＫＩの１７～２６％で腎毒性薬剤が病因因子として関与している。薬剤誘発性腎障害には様々なクラスの薬剤が関与し、一般的に遭遇する市販薬だけでなく処方薬も含まれる。
治療用および潜在的診断用薬剤の毒性は薬理学的化合物自体に固有であり得、毒性の可能性は腎臓微小環境において高められ得る。例えば、化学療法の目的は、細胞分裂を停止することを目的とした様々な機構を介して悪性細胞を死滅させることである。細胞周期は非悪性細胞では正常に作動するので、腎実質細胞を含む健常組織も影響を受ける。濾過器官としての腎臓は、毒性化合物の標的として特に暴露される。かなりの割合の心拍出量を受けるため、腎臓を通過する強固な血流により、腎臓は薬剤や薬剤代謝産物に曝される。これらの薬剤のいくつかは、糸球体での濾過に必要な電荷とサイズを有し、続いて飲作用またはエンドサイトーシスを介して腎尿細管上皮細胞に侵入する。他の薬剤は尿細管周囲の毛細血管を介して輸送され、基底外側面で腎尿細管上皮細胞に到達し、そこで有機アニオンおよび有機カチオントランスポーター（それぞれ、ＯＡＴおよびＯＣＴ）によって取り込まれ、尿細管腔に排出され、そこで臨床的に重大な腎毒性の一因となる可能性がある。
いくつかの抗癌治療剤、例えばシスプラチンは、腎毒性であることが知られている。シスプラチン（ＳＰ－４－２）－ジアミドクロリド白金（ＩＩ）は、ＮＨ３とＣｌとが配位したプラチン原子（正方形平面錯体）である。その腎毒性は、腎細胞への取り込みと細胞のＤＮＡへの結合に基づき、従って細胞機構、特に細胞複製を阻害する。シスプラチンの腎毒性は、Ｎａｔｏｃｈｉｎら（Comp. Biochem. Physiol Vol. 94C, No.1 pp115－120, 1989）によって記載された。塩化コリン、ＰＡＨ、フルソセミド（ｆｕｒｓｏｓｅｍｉｄｅ）およびエタクリン酸は、ラットにおけるシスプラチンの腎毒性作用を低下させると報告された。
腎毒性は、放射性核種に基づく治療薬／診断薬を投与する場合の望ましくない副作用としても知られている。
診断薬は、所定の被験体に対する投与頻度が低いため、その被験体に対して腎毒性が強いことはまれである。しかしながら、画像診断目的（特定ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴ画像診断目的）のためのこのような診断薬は、好適な生体内分布およびコントラストを必要とする。
特に、放射性核種標識ペプチド、ペプチド模倣物、抗体断片、結び目構造または標識阻害剤および他の化合物は腎臓排除、取り込みおよび例えば高い腎臓放射線量の腎臓保持を受け、それによって腎臓放射線毒性の危険性を増大させる。さらに、例えば放射性医薬品の腎臓での迅速な排除は、最適以下の生体内分布および標的器官における薬剤の低取り込みをもたらす。放射性核種に基づく腎毒性は、他の抗癌剤、例えばシスプラチンが発揮する腎毒性とは根本的に異なる機構に基づく。典型的には、放射性核種が細胞に入ることなく、それらの放射能によって細胞に酸化ストレスを誘発する。
従って、腎毒性は放射性リガンド治療（ＲＬＴ）の周知の有害作用であり、例えば腎臓は線量制限器官である。従来技術公報ＥＰ １１９６１５４ Ｂ１、ＥＰ ００９４３７８、ＥＰ ２０２１０１２ Ｂ１およびＵＳ ２０１６／０１４３９２６ Ａ１において、リシンおよびアルギニンまたはそれらの混合物のようなアミノ酸とアミフォスチンまたはゼラチンのような他の化合物との同時投与は、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ０，Ｔｙｒ３］ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドおよび［１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ１］オクトレオチドの取り込みおよび保持を減少させることができることが記載されている。腎保護剤の使用は極めて重要である。ＦＤＡによって承認された最初の１７７Ｌｕ標識薬剤はアミノ酸注入のためのアミノ酸カクテルと併用してのみ投与される（Receptor－mediated radionuclide therapy with 90Y－DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study; Lisa Bodei et al. Eur J Nucl Med (2003) 30: 207－216; 86Y－DOTA0)－D－Phe1－Tyr3－octreotide (SMT487) － a phase 1 clinical study: pharmacokinetics, biodistribution and renal protective effect of different regimens of amino acid co－infusion. Jamar F et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Apr; 30(4): 510－8.）。
腎臓によって吸収される放射線量は、正に荷電したアミノ酸、ゲロフシン、トリプシン処理アルブミン、またはＦＲＡＬＢ－Ｃ（臭化シアンによって断片化されたウシ血清アルブミン）などの放射性標識化合物の再吸収を競合的に阻害する薬剤の同時注入によって減少させることができる（Albumin derived peptides efficiently reduce renal uptake of radiolabeled peptides, Vegt E et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging (2010) 37: 226）。
他者は、アミフォスチンおよびゼラチンのような化合物と組み合わせてリジン／アルギニン溶液を使用することによって、腎臓取り込みをはるかに有意に低下させると主張している（ＥＰ １１９６１５４ Ｂ１、ＥＰ ２０２１０１２ Ｂ１）。放射性標識ペプチドの腎臓再吸収をより効率的に減少させるために、エンドサイトーシスの２つ以上の競合インヒビターおよび他のアプローチの組み合わせが想定されている。
別の腎臓保護アプローチは、腎臓対腫瘍比率を改善する、２－（ホスホノメチル）ペンタンジオ酸（ＰＭＰＡ）などの構造的に関連するＰＳＭＡ結合分子の併用薬を用いた放射性標識ＰＳＭＡ阻害剤の適用である。この概念は、腎臓および腫瘍のそれぞれにおけるそれらの取り込みについての化合物特異的動態に基づく（PMPA for nephroprotection in PSMA－targeted radionuclide therapy of prostate cancer, Kratochwil et al., JNM 2015 Feb; 56(2): 293; US 2018/207299）。
アミノ酸溶液、またはＰＭＰＡのような、現在開発され、臨床的に利用されている腎臓保護共投薬の作用機序は、腎臓からの放射性医薬品の加速的クリアランスに基づく。それらの結合特性に関する、放射性医薬品との類似性が用いられる。したがって、これらの保護剤の臨床使用は、腎臓において同様の結合特性を示す放射性医薬品と組み合わせなければならない。さらに、腎臓放射線防護剤としてのアミノ酸の注入は、臨床的に不利な副作用をもたらし得る。非等張アミノ酸溶液の大量輸液による嘔吐、悪心が高頻度に認められる。文献に報告されているこのような注入による重度に生命を脅かす副作用は、高カリウム血症である（Effect of amino acid infusion on potassium serum levels in neuroendocrine tumor patients treated with targeted radiopeptide therapy. Giovacchini G et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011 Sep; 38(9): 1675－82）。従って、投与のためのアミノ酸の量は、通常、２５ｇのリジンおよび２５ｇのアルギニンに制限される。腎臓取り込みの減少は、以下のようにＲｏｌｌｅｍａｎ ＥＪらによって報告されている：「（１）市販のアミノ酸溶液（ＡＡ）（２１％＋／－１４％、Ｐ＜０．０２）、（２）２５ｇ（１７％＋／－９％、Ｐ＜０．０４）、５０ｇ（１５％＋／－１３％、Ｐ＜０．０４）または７５ｇのリジン（４４％＋／－１１％、Ｐ＜０．００１）、および（３）２５ｇのリジンと２５ｇのアルギニン（ＬｙｓＡｒｇ）（３３％＋／－２３％、Ｐ＜０．０１）との組み合わせによる。流体単独（５００、１，０００または２，０００ｍｌの生理食塩水／グルコース）では、腎臓での放射能取り込みは変化しなかった。７５ｇのリジン（Ｌｙｓ７５）およびＬｙｓＡｒｇを用いて研究された患者において、血清カリウムレベルは有意に上昇した（Safe and effective inhibition of renal uptake of radiolabeled octreotide by a combination of lysine and arginine. Rolleman EJ et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2003 Jan; 30(1): 9－15）。高濃度のリジンおよびアルギニンが混合物の一部として適用されるので、高カリウム血症はこの腎臓保護アプローチの未解決の問題である（Ｇｉｏｖａｃｃｈｉｎｉ Ｇら、前出）。
リジンおよびアルギニンは、近位尿細管においてナトリウム非依存性アミノ酸輸送体（ＳＣＬ３Ａ１）によって再吸収される。［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドのような放射性医薬品の除去機構は完全には解明されていない。公表されたデータは、ＳＣＬ３Ａ１アミノ酸輸送体が放射性医薬品のクリアランスに役割を果たしている可能性を示しているが、この観察結果が主要なものではなく、関与する唯一の機序を示すものではないことは明らかである。
従って、本発明の目的は、腎臓蓄積の潜在的なメカニズムにかかわらず、より広いスペクトルの（放射性）医薬品のための共療法として使用される腎臓取り込みを阻害し、それによって、治療用、またはよりまれに診断用の化合物としての（放射性）医薬品の腎毒性副作用を減少させる革新的な手法を提供することである。しかしながら、医用画像診断において、ｉｎ ｖｉｖｏでの生体内分布を改善し、画像診断される部位での取り込みを増加させることによって、例えばどのような組織による取り込みについても、コントラストを高めることが非常に望まれている。
これらの目的は本明細書に開示される主題によって、特に特許請求の範囲によって定義されるように、解決される。
本発明は、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、特に放射性核種を含む治療用および診断用化合物の生体内分布を例えば改善するために適切に使用され得るという知見に基づく。被験体における、例えば、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ ＰＳＭＡ阻害剤または他のもののような、腎臓に対して潜在的に損傷を与える薬剤である化学療法剤または放射性医薬品の排除は、本発明による革新的な手法によって変更することができる。さらに、ＰＡＨ投与は、腎臓の薬剤吸収をダウンレギュレートするために使用できることが分かっている。それにより、薬剤の血清レベルが（必ずしも必要ではないが）増加し、それにより薬剤の生物学的利用能が増強される。
したがって、本発明は、本質的に腎毒性を示すタンパク質、ペプチドまたはそれらの断片または抗体断片などのあらゆる種類のタンパク質性分子の腎臓への取り込みを阻害するのに特に適している。このようなタンパク質性分子が毒素、放射性核種、細胞増殖抑制剤または他の潜在的に細胞毒性のある薬剤に結合されている場合はなおさらである。特に、放射性医薬品がその放射活性により及ぼす腎毒性がＰＡＨとの本発明の同時投与によっても低下することが観察されたことは、予想外の知見であった。放射性核種に基づく治療／診断の基礎となる機序は独特（放射能）であり、例えば、シスプラチンのような抗癌剤について観察される他の機序とは異なることから、この知見はさらに驚くべきものであった。
さらに、本発明は、（特定ＳＰＥＣＴおよびＰＥＴ目的のための）造影剤が（例えば腫瘍標的部位で）同定されるべき組織に蓄積することを可能にし、したがって、標的外組織におけるその存在を減少させる。それによって、本発明は、腎臓によるその排除が低減されるので、例えば放射性核種を含む抱合体分子について所与のイメージコントラストを改善することを可能にする。
〔パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）〕
馬尿酸の誘導体であるアミノ馬尿酸またはパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）は、（ａ）アミノ酸グリシンと（ｂ）ヒトに天然には見出されないパラアミノ安息香酸とのアミド誘導体である。それらはアミド結合によって共有結合している。ＰＡＨのナトリウム塩、アミノ馬尿酸ナトリウムは、腎機能の診断試験、特に腎血漿流量の測定に広く使用されている診断薬である。以下において、アミノ馬尿酸、パラアミノ馬尿酸およびアミノ馬尿酸塩（特に、アルカリまたはアルカリ土類塩）、特にナトリウム塩は、同義的に使用し、「ＰＡＨ」と呼ぶ。
パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）：
Figure 2022532187000001
アミノ馬尿酸ナトリウム：
Figure 2022532187000002
典型的には、ＰＡＨは、無菌の、保存されていない２０％注射非水溶液として提供される。ＰＡＨは糸球体によって濾過され、近位尿細管によって活発に分泌される。低い血漿濃度（１．０～２．０ｍｇ／１００ｍＬ）では、ＰＡＨの平均９０％が１回の循環により被験体の腎臓から腎血流から除去される。ＰＡＨはまた、腎尿細管分泌機構または輸送最大（Ｔｍ ＰＡＨ）の機能的能力を測定するために使用される。これは、血漿濃度を、ＰＡＨを分泌する尿細管細胞の最大能力を飽和させるのに十分なレベル（４０～６０ｍｇ／１００ｍＬ）に上昇させることによって達成される。ＰＡＨは本質的にいかなる副作用も示さず、無視できる毒性である（雌マウスにおける静脈内ＬＤ５０は７．２２ｇ／ｋｇである）。嘔吐や吐き気、高カリウム血症のような現象は報告されないか、あったとしてもまれにしか報告されない。
確立された従来技術の（例えばアミノ酸混合物を使用することによる）共投薬とは対照的に、パラアミノ馬尿酸（アミノ馬尿酸塩）は、それが種々の輸送体のための基質および／または機能的阻害剤であるので、（放射性）医薬品の排除を非特異的に調節することを可能にする。ＰＡＨはトランスポーターによって尿中に能動的に分泌される。本日現在、ＰＡＨは有機カチオン膜貫通トランスポーター（例えばＯＣＴ１、ＯＣＴ１Ａ、ＯＣＴ２、ＯＣＴ３、ＯＣＴＮ１、ＯＣＴＮ２、ＯＣＴＮ３）および有機アニオン膜貫通トランスポーター（例えばＯＡＴ１、ＯＡＴ２、ＯＡＴ３、ＯＡＴ４、ＯＡＴ５、ＯＡＴＰ、ＵＲＡＴ１）を含む１４種類のトランスポーターの基質または阻害剤として知られている。ＰＡＨの基質は、ＡＴＰ依存性排出トランスポーターであるｈＭＲＰでもある。
したがって、パラアミノ馬尿酸またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は担体分子（すなわち、ペプチド、抗体断片、ペプチド模倣体、小分子など）の性質にかかわらず、広範囲の放射性標識もしくは非放射性標識治療用化合物および診断用化合物との併用で使用することができる。ＰＡＨによる腎クリアランスの変調は、投与された薬剤の血液循環の延長およびその生物学的利用能の増加につながることが同定された。アミノ馬尿酸またはその塩は、例えば注入または注射によって、腎臓によって除去されるべき（放射性）医薬品の投与の前および／または間および／または後に投与され得る。
〔概論〕
以下に本発明を詳述するが、本発明はこれらが変化し得るので、本明細書に記載される特定の方法論、プロトコルおよび試薬に限定されないことを理解されたい。本明細書で使用される用語は、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解されたい。別途定義しない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
以下、本発明の構成要素について説明する。これらの要素は特定の実施形態と共に挙げられているが、追加の実施形態を作成するために、任意の方法および任意の数で組み合わせることができることを理解されたい。様々に記載された例および好ましい実施形態は、明示的に記載された実施形態のみに本発明を限定するように解釈されるべきではない。この説明は、明示的に説明された実施形態を、開示されたおよび／または好ましい要素の任意の数と組み合わせる実施形態をサポートし、包含するものと理解されるべきである。さらに、本出願において説明されるすべての要素の任意の置換および組み合わせは、文脈が別段の指示をしない限り、本出願の説明によって開示されるとみなされるべきである。
以下の本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文脈が別段の要求をしない限り、用語「含む（comprise）」ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変形は述べられた部材、整数またはステップの包含を意味するが、他の述べられていない部材、整数またはステップの排除を意味すると理解されたい。用語「からなる（consist of）」は用語「含む（comprise）」の特定の実施形態であり、ここで、任意の他の非述べられた部材、整数またはステップは排除される。本発明の文脈において、用語「含む（comprise）」は用語「からなる（consist of）」を包含する。したがって、用語「含む（comprising）」は例えば「からなる（consisting）」と同様に「含む（including）」を包含し、したがって、Ｘを「含む（comprising）」組成物はＸのみからなってもよく、または例えばＸ＋Ｙのように何か追加のものを含んでもよい。
用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに本発明を説明する文脈において（特に特許請求の範囲の文脈において）使用される同様の参照は本明細書中で特に示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は単に、その範囲内に入る各別個の値を個別に参照する簡潔な方法として役立つことを意図している。本明細書で特に示さない限り、それぞれの個々の価値はあたかもそれが本明細書で個々に挙げられているかのように、明細書に組み込まれる。明細書のいかなる言葉も、請求項に記載されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
数値ｘに対する「約」という語は、ｘ±１０％を意味する。
本明細書中で使用される用語「被験体」は一般的にはキメラおよびトランスジェニック動物および疾患モデルを含む、ヒトおよびヒト以外の動物、ならびに好ましくは哺乳類（例として、マーモセット、タマリン、クモザル、フクロザル、バーベットサル、リスザル、およびヒヒ、マカク、チンパンジー、オランウータン、ゴリラを含むヒト以外の霊長類；ウシ；ウマ；ヒツジ；ブタ；ニワトリ；猫；犬；マウス；ラット；ウサギ；モルモットなど）を含み、本発明の文脈においては、「被験体」とは好ましくはヒト以外の霊長類またはヒト、最も好ましくはヒトを指す。
第１の態様において、本発明は、このような化合物で処置される被験体における放射性標識もしくは非放射性標識治療用化合物および診断用化合物の望ましくない腎毒性を減少させるための、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体の使用に関する。
上記のように、ＰＡＨまたはその塩は、腎臓における種々の輸送体の基質および／または阻害剤である。したがって、これは例えば、有機アニオン性輸送体（ＯＡＴ）および有機カチオン性輸送体（ＯＣＴ）を介する取り込みを通して、腎尿細管細胞に入ることが予想される。それゆえに、それらの潜在的な腎毒性を発揮する放射性標識もしくは非放射性標識された治療用および診断用化合物の広範なスペクトルとともに利用され得る。ＰＡＨまたはその塩はまた、例えば放射能に起因する酸化ストレスが誘発される場合に、放射性標識された治療薬または診断薬の放射能から腎細胞を保護するために利用され得る。また、腎毒性の保護は、特に糸球体毒性からの保護を意味する可能性がある。
治療用腎毒性化合物の例には、限定されるものではないが、疼痛および炎症の徴候を緩和するために広く使用される非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。それでも、治療用腎毒性化合物は、以下のようなより広範な腎合併症を引き起こし得る：腎前性高窒素血症、急性尿細管壊死、急性乳頭壊死、急性間質性腎炎、慢性尿細管間質性腎炎（鎮痛薬腎症）微小変化疾患、膜性腎症、高カリウム血症および代謝性アシドーシス（低レニン性低アルドステロン症、低ナトリウム血症、高血圧）；高血圧およびうっ血性心不全の治療、ならびに糖尿病性ネフロパシーの進行を遅らせるために使用され、急性腎障害（ＡＫＩ）および高カリウム血症のリスクを高めることがあるアンジオテンシン変換酵素阻害薬およびアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬；グラム陰性菌感染症の治療によく用いられ、細胞内蓄積が尿細管細胞死、または電解質異常（低カリウム血症、低マグネシウム血症、および低カルシウム血症）を引き起こす細胞膜トランスポーターの機能的変化をもたらす、ネオマイシン、ゲンタマイシン、アミカシンおよびストレプトマイシンなどの抗菌薬；カリウム排泄の原動力となる遠位曲尿細管の上皮ナトリウムチャネルを阻害することによって高カリウム血症を引き起こすことがある、スルファメトキサゾール－トリメトプリム、ならびに急性間質性腎炎および結晶ネフロパシーを引き起こしうるスルファジアジンなどのスルファ系抗生物質；急性尿細管壊死により腎毒性を引き起こしうるバノマイシンなどのグリコペプチド系抗生物質；急性間質性腎炎および結晶尿を引き起こしうるシプロフロキサシンなどのフルオロキノロン系抗生物質；急性間質性腎炎および急性尿細管壊死を引き起こすペニシリンおよびセファロスポリンなどの他の抗生物質；中毒性尿細管損傷による急性間質性腎炎を引き起こすコリスチンおよびポリミキシンＢなどのポリミキシン；尿細管における結晶沈殿に続発する急性間質性腎炎を引き起こし得るアシクロビル、急性尿細管壊死、急性腎障害、低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低カリウム血症および低リン酸血症または高リン酸血症などの電解質異常を引き起こし得るＦｏｓａｒｎｅｔなどの抗ウイルス薬；尿細管細胞に毒性を示し、慢性腎疾患をもたらす可能性のある近位尿細管障害を伴うまたは伴わない急性腎臓障害につながるテノホビルなどの抗レトロウイルス薬、ならびに尿細管中で結晶化して結晶関連腎障害および腎結石症をもたらす可能性のあるインジナビル、アバカビル、リトナビルおよびアタザナビルなどのプロテアーゼ阻害薬；急性尿細管壊死および尿細管機能障害を引き起こす可能性があり、尿細管アシドーシス、尿濃縮障害および電解質障害として発現するアムホテリシンＢなどの抗真菌薬；急性腎障害を引き起こす可能性がある固形器官移植後の免疫抑制療法で特に使用されるカルシニューリン阻害薬（タクロリスムス、シクロスポリンなど）などの免疫抑制剤；双極性障害患者の治療の中心であり、腎性尿崩症（ＮＤＩ）慢性腎疾患および慢性尿細管腸など様々な形態の腎毒性をもたらしうるリチウム。急性腎障害を引き起こすさらなる治療薬は、プロトンポンプ阻害薬；アセトアミノフェン；ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害薬；および浸透圧性薬剤である。
治療用腎毒性化合物はまた、様々な新生物の治療において中心的役割を果たし、急性腎損傷または慢性腎疾患に関連する腎症候群、および電解質障害に関連する腎症候群のような広範囲の腎合併症をもたらし得る化学療法剤を含む。このような化学療法剤の例としては、シスプラチン（急性尿細管壊死、近位尿細管症、高ナトリウム血症、低マグネシウム血症、低カルシウム血症、遠位尿細管性アシドーシス、血栓性微小血管症）、ペメトレキセド（急性尿細管壊死）、ストレプトゾシン（ストレプトゾトシンとも呼ばれる）（急性尿細管壊死、近位尿細管壊死）、ミトラマイシン（急性尿細管壊死）、ゾレドロネート（急性尿細管壊死）、インターフェロン（急性腸腎炎）、アロプリノール（急性間質性腎炎）、ゲムシタビン（血栓性微小血管症）、ミトマイシンＣ（血栓性微小血管症）、抗血管新生剤（血栓性微小血管症）、メトトレキサート（結晶腎症）、イホスファミド（近位尿細管症、高ナトリウム血症）、シクロホスファミド（低ナトリウム血症）、ビンクリスチン（低ナトリウム血症）、セツキシマブ（低マグネシウム血症）、メトトレキサート（急性腎障害）が挙げられる。
例として、小児に影響を及ぼすものを含む、様々な固形器官腫瘍の治療計画における標準成分であるシスプラチンおよびイホスファミドは、有機カチオン性輸送体（ＯＣＴ２）を介して近位尿細管で細胞取り込みを受けることが知られている（Shirali A, Perazella M, Advances in Chronic Kidney Disease, Vol 21, No 1 (January), 2014: pp56－63）。したがって、ＰＡＨとの同時注射は、これらの化学療法剤の腎毒性副作用を効果的に減少させることができると考えられる。
さらなる腎毒性化合物には、ヨード系放射性造影剤などの放射性造影剤が含まれ、これはいくつかの診断的および介入性の放射線学的手順に必要であり、造影剤誘発性腎症（ＣＩＮ）および急性腎障害をもたらす可能性がある。イオン系コントラスト薬剤の例にはｄｉａｔｒｉｚｏａｔｅ（Ｈｙｐａｑｕｅ ５０）、ｍｅｔｒｉｚｏａｔｅ（Ｉｓｏｐａｑｕｅ ３７０）、ｉｏｔｈａｌａｍａｔｅ（Ｃｏｎｒａｙ）、ｉｏｘａｇｌａｔｅ（Ｈｅｘａｂｒｉｘ）、非イオン系コントラスト薬剤にはｉｏｐａｍｉｄｏｌ（Ｉｓｏｖｕｅ ３７０）、ｉｏｈｅｘｏｌ（Ｏｍｎｉｐａｑｕｅ ３５０）、ｉｏｘｉｌａｎ（Ｏｘｉｌａｎ ３５０）、ｉｏｐｒｏｍｉｄｅ（Ｕｌｔｒａｖｉｓｔ ３７０）、ｉｏｄｉｘａｎｏｌ（Ｖｉｓｉｐａｑｕｅ ３２０）、ｉｏｖｅｒｓｏｌがある。
本発明の好ましい実施形態において、ＰＡＨは、診断薬および治療薬として使用される放射性医薬品の腎毒性副作用を減少させるために使用される。
放射性物質は、非金属性（有機）放射性核種（１８Ｆ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１２４Ｉなど）または放射性金属（例えば９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３１ｌ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１６１Ｔｂ、２２５Ａｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、６７Ｃｕ、８９Ｚｒ、１７７Ｌｕなど）を含むことができる。いくつかの放射性金属は金属塩または金属錯体として特定の組織を標的化することができるが、ほとんどの場合に、放射性核種が標的部位、例えば、標的化された態様の腫瘍組織、に送達されるように、放射性核種／放射性金属を標的化生体分子と結合させることが必要である。生体分子は、例えば小有機分子、ペプチド、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはｍＡｂ断片であり得る。それらは、標的組織に放射性核種を運ぶための媒体（「担体」）として役立つ。
市販の小型複合放射性医薬品には、例えば心筋潅流画像診断に使用される９９ｍＴｃ－Ｓｅｓｔａｍｉｂｉ（Ｃａｒｄｉｏｌｉｔｅ（登録商標））、心筋潅流画像診断に使用される９９ｍＴｃ－Ｔｅｔｒｏｆｏｓｍｉｎ（Ｍｙｏｖｉｅｗ（登録商標））、腎臓画像診断および機能研究に使用される９９ｍＴｃ－Ｐｅｎｔｅｔａｔｅ（ＤＴＰＡ）（Ｔｅｃｈｎｅｓｃａｎ（登録商標））、脳潅流画像診断に使用される９９ｍＴｃ－Ｂｉｃｉｓａｔｅ（ＥＣＤ）（Ｎｅｕｒｏｌｉｔｅ（登録商標））、骨格シンチグラフィに使用される９９ｍＴｃ－ＭＤＰ（Ｍｅｄｒｏｎａｔｅ（登録商標））、心筋潅流画像診断に使用される９９ｍＴｃ－Ｔｅｂｏｒｏｘｉｍｅ（Ｃａｒｄｉｏｔｅｃ（登録商標））、白血球シンチグラフィに使用される１１１ｉｎ－Ｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ（Ｉｎｄｉｕｍ－１１１ ｏｘｉｎｅ（登録商標））、ＣＳＦ動態の画像診断に使用される１１１ｉｎ－Ｐｅｎｔｅｔａｔｅ（Ｉｎｄｉｕｍ－１１１ ＤＴＰＡ（登録商標））、骨痛の処置（治療）に使用される１５３Ｓｍ－ＥＤＴＭＰ（Ｑｕａｄｒａｍｅｔ（登録商標））、転移性骨痛の治療に使用される１８８Ｒｅ－ＨＥＤＰが含まれる。
放射性核種と標的生体分子（担体）との安定な結合を確立するための最も洗練されたアプローチは、放射性核種をしっかりと結合または配位し、同時に、生体分子とのその結合のための機能的部分を提示する、適切な二官能性キレート剤を使用することである。
市販のペプチド結合体または免疫結合体の例としては、例えば特定の肺病変を評価するために使用される９９ｍＴｃ－デプレオチド（Ｎｅｏ Ｔｅｃｔ（登録商標））、結腸直腸癌画像診断に使用される９９ｍＴｃ－アラシツマブ（ＣＥＡ－Ｓｃａｎ（登録商標）９９ｍＴｃ－ｍＡｂ）、前立腺癌画像診断に使用される１１１ｉｎ－Ｃａｐｒｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ（ＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標））、神経内分泌腫瘍画像診断に使用される１１１ｉｎ－Ｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ（Ｏｃｔｒｅｏｓｃａｎ（登録商標））、心筋梗塞によるものと考えられる胸痛の画像診断に使用される１１１ｉｎ－Ｉｍｃｉｒｏｍａｂ ｐｅｎｔｅｔａｔｅ（ＭｙｏＳｃｉｎｔ（登録商標））、結腸直腸癌および卵巣癌に関連する転移性病変の画像診断に使用される１１１ｉｎ－Ｓａｔｕｍｏｍａｂ ｐｅｎｄｅｔｉｄｅ（ＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標））、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）の治療に使用される９０Ｙ－Ｉｂｒｉｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））、神経内分泌腫瘍の画像診断に使用される６８Ｇａ－Ｅｄｏｔｒｅｏｔｉｄｅまたは６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＥ、神経内分泌腫瘍の治療に使用される１７７Ｌｕ－Ｂ ＤＯＴＡＴＥ（Ｌｕｔａｔｈｅｒａ）が挙げられる。
従って、本発明の特に好ましい実施形態において、ＰＡＨは、放射性化学物質／リガンド治療および／または診断において、上記の例のように、放射性医薬品の腎毒性副作用の減少のために使用される。
放射性リガンド治療（ＰＲＲＴ－ペプチド受容体放射性核種治療としても知られる）では、放射性医薬品は、例えば腫瘍細胞表面タンパク質またはマーカーなどの（腫瘍）細胞の標的に特異的に結合する放射性リガンドによって標識される。腫瘍の標的、例えば受容体への化合物の結合後、放射性核種は標的部位で細胞を正確に標的化するために、エネルギーベータ粒子放射線を放出する。
放射性リガンド診断において、放射性標識化合物は（腫瘍）標的細胞、例えば受容体に結合する。放射性同位元素の崩壊は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）またはシングルフォトンエミッションコンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）によって測定することができる。
したがって、本発明の好ましい実施形態において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、放射性標識された医薬品（「放射性医薬品」）の腎毒性副作用の低減のために使用される。放射性医薬品は、好ましくは（ｉ）（腫瘍）細胞標的構造（例として受容体または抗原）に結合する担体分子、（ｉｉ）キレート剤、および（ｉｉｉ）放射性核種を含む抱合体分子である。キレート剤は典型的には放射性核種に配位し、そのため、担体分子に結合される放射性標識錯体を形成する。
〔放射性核種〕
用語「放射性核種」（または「放射性同位体」）は不安定な中性子対陽子比を有する天然または人工起源の同位体であって、粒子（すなわち、陽子（アルファ線）もしくは電子（ベータ線））または電磁放射線（ガンマ線）の発光によって崩壊する同位体を指す。言い換えれば、放射性核種は放射性崩壊を受ける。放射性医薬品の放射性標識錯体では、任意の既知の放射性核種がキレート剤によって錯化されてもよい。このような放射性核種には１８Ｆ、１３１Ｉ、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１５２Ｇｄ、１５３Ｇｄ、１５７Ｇｄ、または１６６Ｄｙ、特に６８Ｇａ、１７７Ｌｕまたは９９ｍＴｃが含まれるが、これらに限定されない。
好適な放射性核種の選択肢はとりわけ、キレート剤の化学構造およびキレート化能力に依存し、最も顕著には、得られる（錯化された）錯体分子の意図される用途（例えば診断対治療、および例えば治療される疾病）に依存する。例えば、９０Ｙ、１３１Ｉ、１６１Ｔｂおよび１７７Ｌｕなどのベータ放出体は、同時全身放射性核種治療に使用することができる。キレート剤としてＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡまたはＤＯＴＡＭを提供することは、好ましくは６８Ｇａ、４３，４４，４７Ｓｃ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂのいずれかの放射性核種としての使用を可能にすることができる。
いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は１７７Ｌｕであってもよい。いくつかの好ましい実施形態では、放射性核種は１１１Ｉｎであってもよい。いくつかの好ましい実施形態では放射性核種が９０Ｙであってもよく、いくつかの好ましい実施形態では放射性核種が６８Ｇａであってもよい。
〔キレート剤〕
上述のように、担体分子、例えば（癌）細胞を標的とする化合物は、好ましくは、放射性核種に配位するキレート剤に連結される。
「キレート剤（chelator）」または「キレート剤（chelating agent）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。それらは中央（金属）イオンと２つ以上の別々の配位結合を形成することができる（「配位する」）多座（多重結合）リガンドを指す。具体的には１つの電子対を共有するこのような分子または分子が「ルイス塩基」とも呼ばれる。中央（金属）イオンが通常、キレート剤に対して２つ以上の電子対によって配位される。「二座キレート剤」、「三座キレート剤」、および「四座キレート剤」という用語は当技術分野で認識されており、キレート剤によって配位された金属イオンへの同時供与にそれぞれ容易に利用可能な２、３、および４つの電子対を有するキレート剤を指す。通常、キレート剤の電子対は単一の中心（金属）イオンと配位結合を形成するが、特定の例ではキレート剤が２つ以上の金属イオンと配位結合を形成することができ、様々な結合様式が考えられる。
「配位する（coordinating）」および「配位（coordination）」という用語は１つの多電子対ドナーが配位的に結合する（「配位する（coordinated）」）、すなわち、２つ以上の共有されていない電子対を、好ましくは１つの中心（金属）イオンと共有する相互作用を指す。
キレート剤は好ましくは一端に金属キレート基を有し、他端に反応性官能基を有する大環状二官能性キレート剤であり、他の部分、例えばペプチドに結合することができる。好ましくは、キレート剤は放射性核種と錯体を形成するための正方形の四角錐錯体を形成するように選択され得る。別の実施形態では、キレート剤は平面または正方形の平面錯体を形成しない。
キレート剤は、好ましくは所望の中心（金属）イオン、通常、本明細書で特定される放射性核種を配位する能力に基づいて選択される。
したがって、キレート剤は、以下の式（４ａ）～（４ｊｊ）の１つによって特徴付けることができる：
Figure 2022532187000003
Figure 2022532187000004
Figure 2022532187000005
好ましくは、キレート剤がＤＯＴＡ（１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－四酢酸、式（４ａ）によって特徴付けられ得る）、ＨＢＥＤ－ＣＣ（Ｎ，Ｎ’’－ビス［２’’－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’’－二酢酸、式（４ｅ）によって特徴付けられ得る）、ＤＯＴＡＧＡ（２－［１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－４，７，１０－トリス（アセテート）］－ペンタン二酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０－テトラキス（カルバモイルメチル）－１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン）またはそれらの誘導体であり得る。
好ましくは、ＤＯＴＡが診断用（例えば６８Ｇａ用）および治療用（例えば９０Ｙまたは１７７Ｌｕ）放射性核種と効果的に錯体を形成し、したがって、画像診断（診断）および治療目的の両方のために、すなわち、治療剤として、同じ抱合体の使用を可能にする。ＤＯ３ＡＰ（式（４ｈｈ）によって特徴づけることができる）、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ（式（４ｉｉ）によって特徴づけることができる）、またはＤＯ３ＡＰＡＢｎ（式（４ｊｊ）によって特徴づけることができる）を含む、Ｓｃａｎｄｉｕｍ放射性核種（４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ）を錯化することができるＤＯＴＡ誘導体も好ましいことがあり、Ｋｅｒｄｊｏｕｄｊら（Dalton Trans., 2016, 45, 1398－1409）に記載されている。
好ましくは、ＨＢＥＤ－ＣＣは診断放射性核種（例えば６８Ｇａ、９９ｍＴｃ）との錯体を効果的に形成する。
本発明の文脈における他の好ましいキレート剤には、（２－（４，７－ビス（カルボキシメチル）－１，４，７－トリアゾナン－１－イル）－ペンタンジオ酸（ＮＯＤＡＧＡ）１，４，７－トリアザシクロ－ノナン－１，４，７－トリ酢酸（ＮＯＴＡ））、２－（４，７，１０－トリス（カルボキシメチル）－１，４，７，１０－テトラ－アザシクロドデカン－１－イル）－ペンタンジオ酸（ＤＯＴＡＧＡ）、１，４，７－トリアザシクロノナンホスフィン酸（ＴＲＡＰ）、１，４，７－トリアザシド－ノナン－１－［メチル（２－カルボキシエチル）－ホスフィン酸］－４，７－ビス－［メチル（２－ヒドロキシメチル）－ホスフィン酸］（ＮＯＰＯ），３，６，９，１５－テトラ－アザビシクロ［９，３，１］－ペンタデカ－１（１５），１１，１３－トリエン－３，６，９－トリ酢酸（ＰＣＴＡ）、Ｎ’－｛５－［アセチル（ヒドロキシ）アミノ］－ペンチル｝－Ｎ－［５－（｛４－［（５－アミノペンチル）（ヒドロキシ）アミノ］－４－オキソブタノイル｝－アミノ］－ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシスクシンアミド（ＤＦＯ）、ジエチレン－トリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、およびヒドラジノニコチンアミド（ＨＹＮＩＣ）が含まれる。
キレート基、例えばＤＯＴＡ基は、好ましくは中央（金属）イオン、特に本明細書に定義される放射性核種と錯化され得る。あるいは、キレート基、例えばＤＯＴＡは、中央（金属）イオン、特に本明細書に定義される放射性核種と錯化されなくてもよく、したがって錯化されていない形態で存在してもよい。キレート剤（例えばＤＯＴＡ）が前記金属イオンと錯化されない場合、キレート剤のカルボン酸基は、遊離酸の形態、または塩の形態であり得る。
キレート剤および放射性核種の適切な組み合わせを選択することは、当業者の技術および知識の範囲内である。例えば、いくつかの好ましい実施形態では、キレート剤はＤＯＴＡであってもよく、放射性核種は１７７Ｌｕであってもよい。他の好ましい実施形態では、キレート剤はＤＯＴＡであってもよく、放射性核種は６８Ｇａであってもよい。他の好ましい実施形態では、キレート剤はＨＹＮＩＣであってもよく、放射性核種は９９ｍＴｃであってもよい。
〔担体分子〕
担体分子は、例えば受容体または別の細胞（表層）分子を（腫瘍）細胞標的に結合する任意の分子であり得る。本発明の好ましい実施形態において、担体分子は、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体断片、抗体模倣体、小分子、および結び目構造から選択される。
細胞標的は、放射性核種抱合体分子が放射線療法または診断のために結合することが意図される標的細胞中に存在するか、または好ましくは標的細胞上に存在する任意のものであり得る。
例えば、担体分子は、疾病細胞、例えば腫瘍細胞上に存在する受容体または細胞表面分子に向けることができる。以下、担体分子の標的構造となりうる腫瘍細胞上に存在する受容体および細胞表面分子の例について詳細に説明する。しかし、標的構造は、以下に記載される受容体および細胞表面分子に限定されない。癌または他の疾患細胞上に存在するさらなる受容体および細胞表面分子は、担体分子の標的構造として意図される。さらに、癌または他の疾患細胞上に存在する受容体および細胞表面分子を標的とするさらなる担体分子が意図される。
〔ソマトスタチン受容体ターゲティング化合物〕
本発明によれば、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体は、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減するために好適に使用することができる。
高分化～中分化神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）の治療には、例えばソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を標的とするペプチドを使用することができる。ＮＥＴでは、放射性リガンド治療は十分に確立されており、腫瘍の長期寛解および安定化を高率に達成する可能性がある。ソマトスタチン受容体を標的とするペプチドは、例えばソマトスタチン類似体であるｔｙｒ３－オクトレオチド（Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）－Ｔｈｒ（ｏｌ））およびｔｙｒ３－オクテオトレート（Ｄ－Ｐｈｅ－ｃ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）－Ｔｈｒ）である（Capello A et al.: Tyr3－octreotide and Tyr3－octreotate radiolabeled with 177Lu or 90Y: peptide receptor radionuclide therapy results in vitro, Cancer Biother Radiopharm, 2003 Oct; 18(5): 761－8）。ソマトスタチン作用薬のさらなる例は、ペプチドオクトレオチド（Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））およびＮＯＣ（Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－１－Ｎａｌ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））である。
ソマトスタチン受容体を標的とする化合物の他の例は、ＪＲ１０（ｐ－ＮＯ２－Ｐｈｅ－ｃ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）；ＪＲ１１（Ｃｐａ－ｃ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）；ＢＡＳＳ（ｐ－ＮＯ２－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２；ＬＭ３（ｐ－Ｃｌ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２などのソマトスタチン拮抗ペプチドである。
本発明の特定の好ましい実施形態では、ＰＡＨは（放射性）ソマトスタチン類似体に基づく腎毒性副作用を低減するために使用され、その例には以下が含まれる：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣ（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド）（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ]－Ｔｈｒ（ｏｌ）、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＮＯＣ（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－１－Ｎａｌ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ）、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＴＯＣ（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））、６８Ｇａ－ＤＯＴＡＮＯＣ（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－１－Ｎａｌ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ）)、９０Ｙ－ＤＯＴＡＴＯＣ（９０Ｙ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））、９０Ｙ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ（９０Ｙ－ＤＯＴＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ）、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－オクトレオチド（１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－Ｄ－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ（Ｃｙｓ－Ｐｈｅ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｔｈｒ（ｏｌ））。
別の好ましい実施形態において、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボキシレート誘導体は、ソマトスタチン拮抗化合物に基づく（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減するために使用され；例としては以下が挙げられる：１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＢＡＳＳ（１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｐ－ＮＯ２－Ｐｈｅ－ｃｙｃｌｏ－（Ｄ－Ｃｙｓ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｔｒｐ－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ）Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１（１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－Ｃｐａ－ｃｙｃｌｏ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１（Ｇａ－ＯｐＳ２０１）（６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｃｐａ－ｃｙｃｌｏ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、６８Ｇａ－ＤＯＤＡＧＡ－ＪＲ１１（Ｇａ－ＯＰＳ２０２）（６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－Ｃｐａ－ｃｙｃｌｏ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１（Ｌｕ－ＯＰＳ２０１）（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｃｐａ－ｃｙｃｌｏ［Ｄ－Ｃｙｓ－Ａｐｈ（Ｈｏｒ）－Ｄ－Ａｐｈ（Ｃｂｍ）－Ｌｙｓ－Ｔｈｒ－Ｃｙｓ］Ｄ－Ｔｙｒ－ＮＨ２）。
〔ＰＳＭＡ標的化合物〕
ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減するために適切に使用され得る。
ヒト前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）（グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ（ＧＣＰＩＩ）、葉酸ヒドロラーゼ１、葉酸分解酵素－ガンマ－グルタミン酸カルボキシペプチダーゼ（ＦＧＣＰ）、およびＮ－アセチル化－アルファ－結合酸性ジペプチダーゼＩ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ Ｉ）とも呼ばれる）は、神経系、前立腺、腎臓、および小腸で高発現するＩＩ型膜貫通型亜鉛メタロペプチダーゼである。ＰＳＭＡは一般的に、前立腺癌における腫瘍マーカーとしても考えられている。
初期の技術では、治療または診断部分を担持する種々のＰＳＭＡ標的化剤が開発されている。
より最近ではＰＳＭＡの細胞外ドメインに結合することができる種々の小分子ＰＳＭＡ標的化剤がＰＥＴ／ＣＴおよびＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像診断のために開発され、これには放射性標識されたＮ－［（Ｎ）－［（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル］カルバモイル］－Ｓ－［１１Ｃ］メチル－１－システイン（ＤＣＦＢＣ）、ならびにいくつかの尿素ベースのペプチド模倣ＰＳＭＡ阻害剤（Bouchelouche et al. Discov Med. 2010 Jan; 9(44): 55－61を参照のこと）、ＭＩＰ－１０９５（Hillier et al. Cancer Res. 2009 Sep 1;69(17):6932－40）、現在臨床評価中のＰＳＭＡリガンド、およびＢｅｎｅｃｈｅｏｖａら（JNM 2015, 56: 914－920 and EP 2862 857 A1）によって開発されたＤＯＴＡ結合ＰＳＭＡ－阻害剤ＰＳＭＡ－６１７が含まれる。
尿素ベースのＰＳＭＡリガンドは、通常、３つの構成要素：結合モチーフ（Ｇｌｕ－尿素－Ｌｙｓ）、リンカー、および放射性標識を有する部分（放射性標識のためのキレート剤分子またはフッ素化剤のための補欠分子族）を含む。最も一般的に使用される低分子量ＰＳＭＡリガンドの例は、臨床試験におけるＳＰＥＣＴ画像診断のための１２３Ｉ－ＭＩＰ－１０７２および１２３Ｉ－ＭＩＰ－１０９５（Barrett JA et al. J Nucl Med. 2013; 54:380－387）；９９ｍＴｃ－ＭＩＰ－１４０４および９９ｍＴｃ－１４０５（Hillier SM et al. J Nucl Med. 2013; 54: 1369－1376）である。Ｎ－［Ｎ－［（Ｓ）－１，３－ジカルボキシプロピル］カルバモイル］－４－１８Ｆ－フルオロベンジル－Ｌ－システイン（１８Ｆ－ＤＣＦＢＣ）（Cho SY et al., J nucl. Med. 2012; 53: 1883－1891）および６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１（６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－Ｎ，Ｎ’－ｂｉｓ－［２－ヒドロキシ－５－（カルボキシエチル）ベンジル］エチレンジアミン－Ｎ，Ｎ’－二酢酸）（Eder M et al, Pharmaceuticals (Basel) 2014; 7:779－796）はＰＥＴ画像診断のための薬剤である。さらなる推進薬は、例えば１３１Ｉ－ＭＩＰ－１０９５（Zechmann et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2014; 41:1280－1292）、キレート剤ベースのＰＳＭＡ－６１７（Afshar-Oromieh A et al., J Nucl Med. 2015; 56:1697－1705）、およびＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｔ（Weineisen M et al., J Nucl Med. 2015; 56:1169－1176）、ＰＳＭＡ－Ｉ＆Ｓ（Robu S et al., J Nucl Med. 2017; 58:235－242）である。さらなる１８Ｆ－標識小分子尿素誘導体として、１８Ｆ－ＤＣＦＰｙＬ（Chen Y et al., Clin Cancer Res. 2011; 17:7645－7653）および１８Ｆ－ＰＳＭＡ－１００７（Giesel FL et al., Eur J Nucl Med Molecular Imaging. 2017; 44:678－688）が挙げられる。
近年、Ｋｅｌｌｙら（J Nucl Med. 2017 pii: jnumed.116.188722. doi: 10.2967/jnumed.116.188722. [Epub ahead of print]）は、ＰＳＭＡおよびヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）の両方に対して親和性を示す薬剤を評価した。Ｋｅｌｌｙらによって開発されたリガンドは、ＨＳＡ結合のためのｐ－（ヨードフェニル）酪酸エンティティおよび尿素ベースのＰＳＭＡ結合エンティティを含む。Ｋｅｌｌｙらによって開発された化合物において、放射性治療ヨウ素（１３１Ｉ）はＨＳＡ結合部分に共有結合し、ＨＳＡ結合部分は次に、ヒドロカルビル鎖を介してＰＳＭＡ結合エンティティに直接的に連結される。別の例は、アルブミン結合エンティティを有する１７７Ｌｕ標識ホスホラミデートベースのＰＳＭＡ阻害剤である（Choy et al. Theranostics 2017; 7(7): 1928－1939）。１７７Ｌｕ放射性核種を錯化するＤＯＴＡキレート剤を、不可逆的ＰＳＭＡ阻害剤ＣＴＴ１２９８（欧州特許第２９７０３４５ Ａ１号）にエーテル結合させた。
したがって、本発明の好ましい実施形態では、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体を使用して、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、２２５Ａｃ、１１１Ｉｎ、９９ｍＴｃから選択される例について、上記で定義した放射性核種と錯化した、上記で定義したキレート剤分子に結合したＰＳＭＡ標的化リガンドを含む（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減する。
特に好ましい実施形態において、ＰＡＨは、６８Ｇａ－ＰＳＭＡ－１１の腎毒性副作用を減少させるために使用される。
〔葉酸抱合体〕
ＦＲ－αは、画像診断目的および標的療法概念のための腫瘍関連標的として最も関心を集めた。ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏでのＦＲ陽性腫瘍細胞の標的化は、様々な治療プローブとの葉酸抱合体を使用する多くの研究グループによって例示されている。このように葉酸受容体（ＦＲ）は葉酸放射性抱合体を用いた核画像診断のための貴重な標的であることが証明されている。
しかし、治療に葉酸をベースとする放射性医薬品を用いることは、腎臓への蓄積がかなり多いため、長い間到達不可能な目標とみなされてきた。他の放射性抱合体に関しては本明細書中に記載されるように、本発明は本発明の計画によって、ｉｎ ｖｉｖｏでの放射性医薬品のオフサイト蓄積を減少させ、従って、腫瘍対腎臓比を改善することを可能にする。
葉酸抱合体放射性医薬品の好ましい例は、９９ｍＴｃ（Guo et al., J Nucl Med. 1999; 40: 1563－1569; Mathias et al., Bioconjug Chem. 2000; 11:253-257; Leamon et al., Bioconjug Chem. 2002; 13:1200－1210; Reddy et al., J Nucl. Med. 2004; 45:857－866; Muller et al., J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33:1007-1016; Muller et al., Bioconjug Chem. 2006; 17:797-806)、１１１Ｉｎ(Siegel et al., J Nucl Med. 2003; 44:700－707)、６６／６７／６８Ｇａ(Mathias et al., Nucl Med Biol. 1999; 26:23-25; Mathias et al., Nucl Med Biol. 2003; 30:725－731)および１８Ｆ(Bettio et al., J Nucl Med. 2006; 47:1153－1160）を使用する。
代表的な葉酸抱合体は、例えば１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－葉酸、１７７Ｌｕ－ＥＣ０８００、１７７Ｌｕ－ｃｍ０９、１４９／１６１Ｔｂ－ｃｍ０９、９９ｍＴｃ（ＣＯ）３、９９ｍＴｃ－ＥＣ２０、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－葉酸、１１１Ｉｎ／１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ｃｌｉｃｋ－葉酸、６７Ｇａ－ＤＯＴＡ－Ｂｚ－葉酸（６７Ｇａ－ＥＣ８００）、６８Ｇａ－ＮＯＤＡＧＡ－葉酸、および
Figure 2022532187000006
〔ＣＣＫ２受容体標的化合物〕
ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、ＣＣＫ２受容体を標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
ＣＣＫ２受容体（コレシストキニン）は中枢および末梢神経系の領域に位置し、髄様甲状腺癌、小細胞肺癌および間質卵巣癌として、数種類のヒト癌で過剰発現している。ＣＣＫ２－受容体をｉｎ ｖｉｖｏで標的化するための適切な放射性リガンドの開発について独占的な研究が行われている。様々な放射性標識ＣＣＫ／ガストリン関連ペプチドが合成され、特徴付けられている。全てのペプチドは、共通のＣ末端ＣＣＫ受容体結合テトラペプチド配列Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２またはその誘導体を有する。前記ペプチドはそれらの親ペプチド（ガストリンまたはＣＣＫ）の配列およびそれらの形態（すなわち、線形、環状、多量体）に基づいて分類することができる。
ＣＣＫ受容体リガンドの例は、ガストリン類似体、例えばＳａｒｇａｓｔｒｉｎ（Ｇｌｎ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ｔｒｐ－Ｌｅｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｎｌｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、Ｍｉｎｉｇａｓｔｒｉｎ０（ＭＧ－０）Ｄ－Ｇｌｕ－（Ｇｌｕ）５－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、Ｍｉｎｉｇａｓｔｒｉｎ１１（ＭＧ－１１）（Ｄ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ｃｙｃｌｏ－Ｍｉｎｉｇａｓｔｒｉｎ１（ｃｙｃｌｏ－ＭＧ１）（ｃｙｃｌｏ［γ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｌｙｓ］－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ｃｙｃｌｏ－Ｍｉｎｉｇａｓｔｒｉｎ２（ｃｙｃｌｏ－ＭＧ２）（ｃｙｃｌｏ［γ－Ｄ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｌｙｓ］－Ｔｒｐ－Ｎｌｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２、Ｄｅｍｏｇａｓｔｒｉｎ１（Ｄ－Ｇｌｕ－（Ｇｌｕ）５－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、Ｄｅｍｏｇａｓｔｒｉｎ２（Ｄ－Ｇｌｕ－（Ｇｌｕ）５－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２、Ｈ２－Ｍｅｔ（Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、Ｈ２－Ｎｌｅ（Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｎｌｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、Ｈ６－Ｍｅｔ（Ｈｉｓ）６－Ｇｌｕ－Ａｌａ－Ｔｙｒ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、およびＣＣＫ８類似体、例えばＣＣＫ８（Ｄ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ＣＣＫ８（Ｎｌｅ）（Ｄ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ－Ｎｌｅ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｎｌｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ｓＣＣＫ８（Ｄ－Ａｓｐ－Ｔｙｒ（ＯＳＯ３Ｈ）－Ｍｅｔ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｍｅｔ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ｓＣＣＫ８［Ｐｈｅ２（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、Ｎｌｅ３，６］（Ｄ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）－Ｎｌｅ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－Ｎｌｅ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）、ｓＣＣＫ８［Ｐｈｅ２（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ＨＰＧ３，６］（Ｄ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）－ＨＰＧ－Ｇｌｙ－Ｔｒｐ－ＨＰＧ－Ａｓｐ－Ｐｈｅ－ＮＨ２）である。
ＣＣＫ受容体標的化ペプチドは、好ましくは画像診断または治療用途のために放射性核種で放射性標識される。適当な放射性核種は上記で指定された放射性核種を含み、特に、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１８Ｆ、６８Ｇａ、１３１Ｉ、９０Ｙ、および１７７Ｌｕの放射性核種を含む。放射性核種による放射性標識を可能にするために、好ましくは、ペプチドに結合されたキレート剤が使用される。キレート剤としては、上記で特定したキレート剤を使用することができ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＴＰＡおよびＨＹＮＩＣが好ましい。
したがって、本発明の好ましい実施形態ではＰＡＨはＣＣＫ２受容体ターゲティング（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減するために使用される。ＣＣＫ２受容体ターゲティング（放射性）医薬品は、これらに限定されないが、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－ＭＧ０、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＭＧ１１、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ＭＧ１１（Ｎｌｅ）、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－Ｈ２－Ｍｅｔ、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－Ｈ２－Ｎｌｅ、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－Ｈ６－Ｍｅｔ、［９９ｍＴｃ］２Ｎ４ ０、Ｄ－Ｇｌｕ１－ＭＧ（９９ｍＴｃ－Ｄｅｍｏｇａｓｔｒｉｎ１）、［９９ｍＴｃ］２Ｎ４ ０－１，Ｇｌｙ０、Ｄ－Ｇｌｕ１－ＭＧ（９９ｍＴｃ－Ｄｅｍｏｇａｓｔｒｉｎ２）、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－ＭＧ１１、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－ｃｙｃｌｏ－ＭＧ１、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－ｃｙｃｌｏ－ＭＧ２；ならびにＣＣＫ８類似体、例えば１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－ＣＣＫ８、１１１Ｉｎ－ＤＴＰＡ－ＣＣＫ８（Ｎｌｅ）、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－ＣＣＫ８、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－ｓＣＣＫ８、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｓＣＣＫ８［Ｐｈｅ２（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）, Ｎｌｅ３，６］、および１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－ｓＣＣＫ８［Ｐｈｅ２（ｐ－ＣＨ２ＳＯ３Ｈ）、ＨＰＧ３，６］を含む。
〔インテグリン結合分子〕
ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、インテグリンを標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
インテグリンはαサブユニットとβサブユニットとからなるヘテロ二量体の糖タンパクである。８個のβユニットと１８個のαユニットとの２４個の異なる組み合わせが知られている。インテグリンは細胞－細胞間および細胞－マトリックス間の相互作用を媒介し、インサイト－アウトおよびアウトサイド－イン信号伝達を介して原形質膜を横断して信号を伝達する。インテグリンのいくつかは、腫瘍誘発性血管新生および腫瘍転移の間、腫瘍細胞と同様に内皮細胞の移動の間に重要な役割を果たす。既存の血管系からの新しい血管の形成である血管新生は、様々なヒト腫瘍の発生および播種における重要な段階である。腫瘍学における様々な治療戦略は、腫瘍誘発性血管新生の阻害に焦点が当てられている。インテグリンに関しては、増殖中の血管内皮細胞上で顕著であることから、インテグリンαＶβ３およびαＶβ５の役割に大きな注目が集まっている。したがって、血管新生を画像診断するための放射性医薬品の開発に用いられる最も顕著な標的構造の１つはインテグリンαＶβ３である。
腫瘍誘発性血管新生は、αｖβ３インテグリンをＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＲＧＤ）アミノ酸配列を含む小ペプチドで拮抗することによってｉｎ ｖｉｖｏで遮断することができる。このトリペプチド配列は細胞外マトリクスタンパク質中に天然に存在し、αｖβ３インテグリンの一次結合部位である。腫瘍におけるαｖβ３インテグリンの選択的発現のために、放射性標識ＲＧＤペプチドは、腫瘍におけるαｖβ３インテグリン標的化の魅力的な候補である。過去１０年間にわたり、多くの放射性標識された線形および環状ＲＧＤペプチドが、ＳＰＥＣＴまたはＰＥＴならびに治療薬によって腫瘍を画像診断するための放射性トレーサーとして評価されてきた。
したがって、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体は、放射性標識ＲＧＤペプチドを含む（放射性）医薬品の腎毒性副作用を低減するために特に好適に使用することができる。
ＲＧＤペプチドは、好ましくは画像診断または治療用途のために放射性核種で放射性標識される。適切な放射性核種は上記で指定された放射性核種を含み、特に、１８Ｆ、９９ｍＴｃ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、１３１Ｉ、９０Ｙ、６７Ｃｕ、および１７７Ｌｕの放射性核種を含む。放射性核種による放射性標識を可能にするために、好ましくは、ペプチドに結合されたキレート剤が使用される。キレート剤としては、例えば上記で特定した、任意の好適なキレート剤を使用することができ、ここで、ＮＯＴＡ、ＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＴＰＡ、ＨＹＮＩＣが好ましい。
例えば、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸塩誘導体は、１８Ｆ－ガラクト－ＲＧＤ、９９ｍＴｃ－ＮＣ１００６９２（９９ｍＴｃ－マラシル酸塩）、１８Ｆ－ＡＨ１１１８５（１８Ｆ－フルクラチド）、１８Ｆ－ＲＧＤ－Ｋ５、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＲＧＤ、１８－ＦＰＰＲＧＤ２、１８－Ｆ－ＡｌＦ－ＮＯＴＡ－ＰＲＧＤ２（１８－Ａｌｆａｔｉｄｅ）、１８Ｆ－ＮＯＴＡ－Ｅ［ＰＥＧ４－ｃ（ＲＧＤｆｋ）］２（１８Ｆ－Ａｌｆａｔｉｄｅ ＩＩ）、６８Ｇａ－ＮＯＴＡ－ＰＲＧＤ２、６７Ｃｕ－ｃｙｃｌａｍ－ＲＡＦＴ－ｃ（－ＲＧＤｆＫ－）４、１１１Ｉｎ－ＤＯＴＡ－Ｅ－［ｃ（ＲＧＤｆＫ）］２、９９ｍＴｃ－ＨＹＮＩＣ－Ｅ－［ｃ（ＲＧＤｆＫ）］２の腎毒性副作用を低減するために好適に使用することができる
〔ニューロテンシン受容体標的化合物〕
ニューロテンシン受容体１（ＮＴＲ１）は、最も致死的な癌の１つである膵管腺癌において過剰発現される。ＳＲ１４２９４８ＡおよびＳＲ４８６９２などのいくつかのＮＴＲ１拮抗薬、ならびにＳＲ１４２９４８Ａに基づいて開発された１７７Ｌｕ標識ＤＯＴＡ結合ＮＴＲ１拮抗薬である１７７Ｌｕ－３ＢＰ－２２７３が開発されている。これは、膵管腺癌の治療に使用されている（Baum RP et al., The Journal of Nuclear Medicine, Vol. 59, No. 5, May 2018）。
したがって、他の放射性核種、例えば上記の放射性核種、ならびに他のキレート剤、例えば上記のキレート剤が意図され得るとしても、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、ニューロテンシン受容体１を標的とする（放射性）医薬品、特に癌の診断または治療のための放射性標識ＮＴＲ１拮抗薬、好ましくは１７７Ｌｕまたは６８Ｇａで標識されたＮＴＲ１拮抗薬、より好ましくは１７７Ｌｕ－３ＢＰ－２２７３の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
〔グルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１）受容体標的化合物〕
ＧＬＰ－１受容体は、本質的に全ての良性インスリノーマ上に過剰発現され、ガストリノーマ上にも過剰発現される。膵臓のβ細胞から出て小さな結節として存在する良性インスリノーマはインスリンを分泌し、生命を脅かす可能性のある低血糖を引き起こす。
従って、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、ＧＬＰ－１受容体を標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。その非限定的な例としては、３９量体ペプチドエキセンジン－４に基づく１１１Ｉｎ－、９９ｍＴｃ－、および６８Ｇａ標識ペプチド、例えば、Ｌｙｓ４０（Ａｈｘ－ＤＯＴＡ－１１１Ｉｎ）ＮＨ２－エキセンジン－４が挙げられる。しかしながら、他の放射性核種、例えば上述の放射性核種、ならびに他のキレート剤、例えば上述のキレート剤が企図されてもよい。
〔ガストリン放出ペプチド（ＧＲＰ）受容体標的化合物〕
ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、ＧＲＰ受容体を標的とする（放射性）医薬品の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
ＧＲＰ受容体は、乳癌および前立腺癌などの主要なヒト腫瘍において実証されている。ボンベシンはテトラデカペプチド神経ホルモンであり、哺乳類ＧＲＰ（２７ｍｅｒペプチド）の両生類相同体である。種々のボンベシン類似体が、９９ｍＴｃ標識およびＳＰＥＣＴのために開発されている。特に、短縮ボンベシンは、Ｇｌｙ－５－ａｍｉｎｏｖａｌｅｒｉｃ ａｃｉｄ ｓｐａｃｅｒ（９９ｍＴｃ－ＲＰ５２７）を介してＮ３Ｓ－キレート剤に結合された。さらに、いくつかのボンベシン類似体およびボンベシン拮抗薬が開発され、異なるキレート剤を用いて異なる放射性同位体（例６８Ｇａ、６４Ｃｕ、１８Ｆ）で標識されている。その例としては、パンボンベシン類似体６８Ｇａ－ＢＺＨ３（Zhang H et al., Cancer Res 2004; 64: 6707－6715）、およびＧｌｙ－４－アミノベンゾイルスペーサーを介してＤＯＴＡに結合した１７７Ｌｕ標識ボンベシン（７－１４）誘導体が挙げられる（Bodei L et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007: 34(suppl 2): S221）。
しかしながら、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、他の放射性核種、例えば上記の放射性核種、ならびに他のキレート剤、例えば上記のキレート剤を含むＧＲＰ受容体標的化（放射性）薬剤の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
〔ニューロキニン１型受容体標的化合物〕
ニューロキニン１型受容体は、神経膠腫細胞上および腫瘍血管上で一貫して過剰発現されている（Hennig IM et al., Int J Cancer 1995; 61: 786－792）。ニューロキニン１型受容体を介して作用する放射性標識１１アミノ酸ペプチド物質Ｐ（Ａｒｇ Ｐｒｏ Ｌｙｓ Ｐｒｏ Ｇｌｎ Ｇｌｎ Ｐｈｅ Ｐｈｅ Ｇｌｙ Ｌｅｕ Ｍｅｔ）は、悪性神経膠腫を標的とするために好適に使用することができる。特に、物質Ｐはキレート剤ＤＯＴＡＧＡに結合されており、９０Ｙ標識ＤＯＴＡＧＡ物質Ｐは臨床試験で使用されている（Kneifel S et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007; 34: 1388－1395。別の試験では、脳腫瘍に対する標的α放射性核種治療の実現可能性および有効性を、α線放射抱合体２１３Ｂｉ－ＤＯＴＡ－［ＴＨｉ８，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－物質Ｐを使用して評価した（Cordier et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2010; 37: 1335－1344）。
したがって、ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、ニューロキニン１型受容体を標的とする治療用および診断用化合物、特に診断または治療のための放射性核種を含む物質Ｐ抱合体、ならびに放射性核種に配位するキレート剤の腎毒性副作用を低減するために適切に使用され得る。
〔アフィリン〕
ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体はまた、治療用および診断用化合物として使用される抗体模倣物の腎毒性副作用を減少させるために適切に使用され得る。
アフィリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）は、抗原に選択的に結合するように設計された人工タンパク質である。アフィリンタンパク質は、それぞれ、ヒトのユビキタスまたはガンマ－Ｂクリスタリンから構造的に導出される。アフィリンタンパク質は、これらのタンパク質の表面露出アミノ酸の修飾によって構築され、ファージディスプレイおよびスクリーニングのようなディスプレイ技術によって単離される。アフィリンタンパク質は、抗原との親和性および特異性は抗体と似ているが、構造は似ておらず、抗体模倣の一種となっている。Ａｆｆｉｌｉｎ（登録商標）は、Ｓｃｉｌ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＧｍｂＨによって、生物医薬品の薬、診断薬、および親近性リガンドの候補として開発された。アフィリン分子は容易に改変され得、そして診断目的のために腫瘍細胞を標識することに、または照射によって特異的に腫瘍細胞を殺すために好適である。
異なる標的に同時に結合する多重特異性アフィリン分子を生成することができる。放射性核種またはサイトトキシンをアフィリンタンパク質に結合させて、それらを腫瘍治療および診断の候補にすることができる。放射性核種キレート剤－アフィリン抱合体、例えば１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－アフィリンおよび６８Ｇａ－ＤＯＴＡ－アフィリンは、画像診断および治療目的のために設計されている。ＰＡＨは、これらのアフィリン結合体の腎毒性副作用を効果的に減少させるために使用され得る。ＰＡＨはまた、それぞれ、他の放射性核種（例えば上記で特定されるような）およびキレート剤（例えば上記で特定されるような）を含むさらなるアフィリン結合体の腎毒性副作用を減少させるために使用され得る。
従って、好ましい実施形態において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、例えば分泌腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、腎癌、膀胱癌、甲状腺髄様癌、小細胞肺癌、間質卵巣癌、膵管腺癌、インスリノーマ、ガストリノーマ、乳癌などの、癌の治療または画像診断のための（放射性標識された）治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減するために使用される。
例えば、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、ソマトスタチン受容体を標的とする（放射性）医薬品などの前立腺がんの治療または画像診断に使用される放射性標識治療用および診断用化合物、または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を標的とする放射性標識治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減するために使用される。好ましい実施形態において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣ（１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－［Ｔｙｒ３］－オクトレオチド）の腎毒性副作用を低減するために使用される。
本発明の実施形態において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を減少させるさらなる物質と組合せて使用される。放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を減少させるさらなる物質の例は、アミノ酸（例えば、リジンおよびアルギニンならびにそれらの混合物）、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、トリプシン処理アルブミン、ＰＳＭＡ結合分子（例えば、ＰＭＰＡ、ビタミン、ゲロフシン、またはＦＲＡＬＢ－Ｃ（臭化シアンによって断片化されたウシ血清アルブミン））である。
本発明の特に好適な具体例において、ＰＡＨの薬学的に許容される塩は、アミノ馬尿酸ナトリウムである。好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムを、塩溶液、好ましくは注射用水（ＷＦＩ）またはＮａＣｌ溶液、より好ましくは２０％ＮａＣｌ溶液中で使用する。
本発明において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、治療用および／または診断用化合物の腎毒性副作用を効果的に減少させるのに充分な量で使用される。ＰＡＨの有効量は、例えば動物モデルを使用することによる、日常的な実験によって決定され得る。このようなモデルにはウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌおよび非ヒト霊長類モデルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例えば、ＰＡＨの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇの範囲であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、体重１ｋｇ当たり約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で使用され、例えば体重１ｋｇ当たり約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇの量、体重１ｋｇ当たり５００ｍｇまでで使用される。より好ましくはＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくは、アミノ馬尿酸ナトリウムは、体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは、体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量、例えば体重１ｋｇ当たり約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇの量で使用される。より好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、体重１ｋｇ当たり約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、例えば体重１ｋｇ当たり約７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００ｍｇまでの量で、または体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの量で使用される。最も好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体は、体重１ｋｇ当たり約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの量、例えば体重１ｋｇ当たり約８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０ｍｇまでの量で、または体重１ｋｇ当たり１６０ｍｇで使用される。
典型的には、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が（同時投与された）治療用または診断用化合物よりも多い（モルおよび／またはｗ／ｗ）量で使用される。
例えば、治療用または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１．０００．０００～１／１０（ｗ／ｗ）、好ましくは約１／５００．０００～１／１００（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１／２５０．０００～約１／５００（ｗ／ｗ）の比率で使用される。
本発明の好ましい実施形態において、治療用または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／２５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２５０．０００、１／２００．０００、１／１５０．０００、１／１００．０００、または１／５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率で、より好ましくは約１／２４０．０００～約１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２４０．０００、１／２３０．０００、１／２２０．０００、１／２１０．０００、１／２００．０００、１／１９０．０００、１／１８０．０００、１／１７０．０００、１／１６０．０００、１／１５０．０００、１／１４０．０００、１／１３０．０００、１／１２０．０００、１／１１０．０００、１／１００．０００、１／９０．０００、１／８０．０００、１／７０．０００、１／６０．０００、１／５０．０００、１／４０．０００、１／３０．０００、１／２０．０００、１／１９．０００、１／１８．０００、１／１７．０００、１／１６．０００、１／１５．０００、１／１４．０００、１／１３．０００、１／１２．０００、１／１１．０００、１／１０．０００、１／９．０００または１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で使用される。さらなる好ましい実施形態では、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１００．０００～約１／１０．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／１００．０００、１／９５．０００、１／９０．０００、１／８５．０００、１／８０．０００、１／７５．０００、１／７０．０００、１／６５．０００、１／６０．０００、１／５５．０００、１／５０．０００、１／４５．０００、１／４０．０００、１／３５．０００、１／３０．０００、１／２５．０００、１／２０．０００、１／１５．０００、１／１０．０００（ｗ／ｗ）の比率で使用される。さらなる好ましい実施形態では、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／５０．０００～約１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／５０．０００、１／４９．０００、１／４８．０００、１／４７．０００、１／４６．０００、１／４５．０００、１／４４．０００、１／４３．０００、１／４２．０００、１／４１．０００、１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比率で使用される。
第２の態様では、本発明はパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体と組み合わせた放射性標識および／または非放射性標識された薬学的化合物、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物に関する。
放射性標識または非放射性標識された薬学的化合物は、腎毒性副作用を潜在的に示す上記に特定される任意の腎毒性治療用または診断用化合物、好ましくは放射性標識診断用および／または治療用化合物であり得る。好ましくは、薬学的組成物は担体分子と結合した放射性核種錯体であり、かくして担体分子、キレート剤および放射性核種を含む放射性標識された薬学的化合物を含む。
好ましくは放射性核種錯体の担体分子は、上記に特定された担体分子、特に、小有機分子、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体断片、抗体模倣物、小分子、および結び目構造から選択され、より好ましくはソマトスタチン類似体、ＰＳＭＡ阻害剤、ガストリン類似体、インテグリン結合分子、および上記に特定された抗原結合タンパク質、例えばＴｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、ＪＲ１１、ＰＳＭＡ－１１、Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＲＧＤ、アフィリンまたは葉酸抱合体、から選択される。特定の好ましい実施形態では、担体分子はＴｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅおよびＴｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅから選択される。
好ましくは放射性核種錯体のキレート剤は上記に特定されたキレート剤から選択され、より好ましくはＤＯＴＡ、ＤＯＴＡＭ、ＤＯＴＡＧ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ、ＤＯ３ＡＰＡＢｎ、ＨＹＮＩＣまたはそれらの誘導体からなる群より選択される。
好ましくは、放射性核種錯体の放射性核種は上記に規定される放射性核種から選択され、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１８Ｆ、１３１Ｉ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃおよび１６６Ｄｙからなる群から選択される。さらに好ましくは、薬品の組成物に含まれる放射性核種複合体の放射性核種は、１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１８Ｆ、１３１Ｉ、２２５Ａｃおよび１６１Ｔｂから選択されるか、または最も好ましくは１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、２２５Ａｃおよび１６１Ｔｂから選択される。一実施形態では放射性核種は特に６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、および２１２Ｐｂから選択され、三価放射性核種、特に１７７Ｌｕ、９０Ｙ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１ｉｎ、２２５Ａｃ、１６１Ｔｂ、４４Ｓｃおよび４７Ｓｃから選択され、または四価放射性核種、特に２２７Ｔｈから選択される。別の実施形態では、放射性核種は９９ｍＴｃであり、これは二価、四価、または五価であってもよい。より具体的には、放射性核種は三価放射性核種から選択されてもよい。
放射性核種は、ＤＯＴＡＴＯＣ（ＤＯＴＡ）によって錯化されるように適合されることも好ましい。特に、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃおよび１６６Ｄｙは、キレート剤としてＤＯＴＡＴＯＣと組み合わせることができる。
上記のように、担体分子、キレート剤および放射性核種の適切な組み合わせは、当業者によって適切に選択され得る。例えば、放射性核種錯体は、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＡ１１、１７７Ｌｕ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ａｆｆｉｌｉｎ２、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１から選択することができる。好ましくは、放射性核種錯体は［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドおよび［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅから選択される。
薬学的組成物は、好ましくは安全かつ有効な量の放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物を含む。
本明細書中で使用される場合、「安全かつ有効な量」とは、診断を可能にし、かつ／または処置されるべき疾病の改善を有意に誘導するのに十分な量の薬剤を意味する。しかし、同時に、「安全かつ有効な量」は、重篤な副作用を回避するために、すなわち、利点とリスクとの間の顕著な関連を可能にするために十分な少ない量である。「安全かつ有効な量」はさらに、診断または処置されるべき特定の状態、ならびに処置されるべき患者の年齢および身体状態、状態の重篤度、処置の期間、付随する治療の性質、使用される特定の薬学的に許容される賦形剤または担体、および類似の因子に関連して変化する。
本発明の特定の好ましい実施形態では、薬学的組成物は、薬学的に許容されるＰＡＨの塩として、アミノ馬尿酸ナトリウムを含む。
典型的には、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、薬学的組成物中に含まれる（同時投与された）治療用もしくは診断用化合物よりも多量に薬学的組成物中に存在する。
例えば、治療用もしくは診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１．０００．０００～１／１０（ｗ／ｗ）、好ましくは約１／５００．０００～１／１００（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１／２５０．０００～約１／５００（ｗ／ｗ）の比率で薬学的組成物中に存在する。
本発明の好ましい実施形態では、治療用もしくは診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／２５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２５０．０００、１／２００．０００、１／１５０．０００、１／１００．０００、または１／５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率、より好ましくは約１／２４０．０００～約１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２４０．０００、１／２３０．０００、１／２２０．０００、１／２１０．０００、１／２００．０００、１／１９０．０００、１／１８０．０００、１／１７０．０００、１／１６０．０００、１／１５０．０００、１／１４０．０００、１／１３０．０００、１／１２０．０００、１／１１０．０００、１／１００．０００、１／９０．０００、１／８０．０００、１／７０．０００、１／６０．０００、１／５０．０００、１／４０．０００、１／３０．０００、１／２０．０００、１／１９．０００、１／１８．０００、１／１７．０００、１／１６．０００、１／１５．０００、１／１４．０００、１／１３．０００、１／１２．０００、１／１１．０００、１／１０．０００、１／９．０００、または約１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で薬学的組成物中に存在する。より好ましくは、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１００．０００～約１／１０．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／１００．０００、１／９５．０００、１／９０．０００、１／８５．０００、１／８０．０００、１／７５．０００、１／７０．０００、１／６５．０００、１／６０．０００、１／５５．０００、１／５０．０００、１／４５．０００、１／４０．０００、１／３５．０００、１／３０．０００、１／２５．０００、１／２０．０００、１／１５．０００、１／１０．０００の比率で薬学的組成物中に存在する。さらなる好ましい実施形態では、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／５０．０００～約１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比で薬学的組成物中に存在し、例えば、約１／５０．０００、１／４９．０００、１／４８．０００、１／４７．０００、１／４６．０００、１／４５．０００、１／４４．０００、１／４３．０００、１／４２．０００、１／４１．０００、１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比で存在する。
本発明の一実施形態では、薬学的組成物がＰＡＨに加えて、放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎効果副作用を低減するさらなる物質を含み、ＰＡＨ以外の放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎効果副作用を低減する物質は、好ましくはアミノ酸、例えばリシンおよびアルギニン、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、ビタミンから選択される。
ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、放射性標識および／または非放射性標識された薬学的化合物を含み、ならびに任意で放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減するさらなる物質を含む薬学的組成物は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体、またはそれらの組合せをさらに含む。薬学的組成物は好ましくは液体または半液体組成物であり、より好ましくは液体または半液体組成物であり、より好ましくは水溶液であり、緩衝されていてもよく、および／または等張特性を示してもよい。
「薬学的に許容される」という用語は本発明の薬学的組成物の成分、特に診断用または治療用薬学的化合物と適合性であり、その診断活性または治療活性を妨害および／または実質的に低下させない化合物または薬剤を指す。薬学的に許容可能な担体は好ましくは十分に高い純度および十分に低い毒性を有し、それらを処置される被験体への投与に適したものにする。
〔製剤、担体および賦形剤〕
薬学的に許容される賦形剤は異なる機能的役割を示し得、限定されないが、希釈剤、充填剤、増量剤、担体、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動促進剤、コーティング、溶媒および共溶媒、緩衝剤、保存剤、アジュバント、抗酸化剤、湿潤剤、消泡剤、増粘剤、甘味剤、香味剤ならびに湿潤剤を含む。
適切な薬学的に許容される賦形剤は、典型的には薬学的組成物の製剤に基づいて選択される。
液状の薬学的組成物については、通常における有用な薬学的に許容可能な賦形剤には、溶剤、希釈剤または担体、例えば（発熱物質を含まない）水、リン酸塩またはクエン酸塩緩衝食塩水等の（等張の）食塩水、不揮発性油、例えば、落花生油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油などの植物油、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）；レシチン；界面活性剤；保存剤、例えばベンジルアルコール、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど；砂糖などの等張剤、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、または塩化ナトリウム；モノステアリン酸アルミニウムまたはゼラチン；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、ならびに、塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張度調整剤が含まれる。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基で調整することができる。緩衝液は特定の参照媒体に関して高張性、等張性または低張性であってもよく、すなわち、緩衝液は特定の参照媒体に関してより高い、同一またはより低い塩含有量を有してもよく、好ましくは、浸透または他の濃度効果による細胞の損傷をもたらさない前述の塩のそのような濃度が使用されてもよい。参照媒体は、例えば、血液、リンパ液、細胞質ゾル液、もしくは他の体液のようなｉｎ ｖｉｖｏ方式で生じる液体、または例えば、一般的な緩衝液もしくは液体のようなｉｎ ｖｉｔｒｏ方式で参照媒体として使用され得る液体である。このような共通の緩衝液または液体は、当業者に公知である。
注入によって、特に血管内、より好ましくは静脈内（ｉ．ｖ．）注入によって投与される液体薬学的組成物は、好ましくは製造および貯蔵の条件下で無菌かつ安定であるべきである。このような組成物は典型的には発熱物質を含まず、適切なｐＨを有し、等張であり、活性成分の安定性を維持する非経口的に許容される水溶液として製剤化される。
液状薬学的組成物については、適切な薬学的に許容される賦形剤および担体には水、典型的には発熱物質を含まない水；等張食塩水または緩衝（水性）溶液、例えばリン酸、クエン酸塩などの緩衝溶液が含まれる。特に、本発明の（薬学的）組成物の注射のためには、例えば少なくとも５０ｍＭのナトリウム塩、カルシウム塩、例えば少なくとも０，０１ｍＭのカルシウム塩、および任意にカリウム塩、例えば少なくとも３ｍＭのカリウム塩を含有し得る、水または好ましくは緩衝液、より好ましくは水性緩衝液を使用し得る。
ナトリウム塩、カルシウム塩、および任意選択でカリウム塩はそれらのハロゲン化物、例えば塩化物、ヨウ化物、または臭化物の形態で、それらの水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、または硫酸塩などの形態で存在し得る。これに限定されるものではないが、ナトリウム塩の例には、例えばＮａＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒ、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＳＯ４が含まれ、任意のカリウム塩の例には、例えばＫＣｌ、ＫＩ、ＫＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＳＯ４が含まれ、カルシウム塩の例には、例えばＣａＣｌ２、ＣａＩ２、ＣａＢｒ２、ＣａＣＯ３、ＣａＳＯ４、Ｃａ（ＯＨ）２が含まれる。さらに、前述のカチオンの有機アニオンを緩衝液中に含有させてもよい。
上記で定義したような注入目的に適した緩衝液は塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）、および任意の選択で塩化カリウム（ＫＣｌ）から選択される塩を含むことができ、さらなるアニオンが塩化物に加えて存在することができる。ＣａＣｌ２は、塩化カリウムのような別の塩に置き換えることもできる。典型的には、注入緩衝液中の塩が少なくとも５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、少なくとも３ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ）および少なくとも０．０１ｍＭの塩化カルシウム（ＣａＣｌ２）の濃度で存在する。注入緩衝液は特定の参照媒体に関して高張、等張または低張であってもよく、すなわち、緩衝液は特定の参照媒体に関してより高い、同一またはより低い塩含量を有してもよく、好ましくは、浸透または他の濃度効果による細胞の損傷をもたらさない濃度の、上記の塩を使用してもよい。
（半）固体形態の薬学的組成物について、適切な薬学的に許容される賦形剤および担体には、微結晶性セルロース、トラガントゴムまたはゼラチンなどのバインダー；デンプンまたはラクトース；例えばラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；例えばトウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンなどのデンプン；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムなどの流動促進剤；硫酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素など；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；および／またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの香料が含まれる。
一般に、局所投与のための薬学的組成物は、クリーム、軟膏、ゲル、ペーストまたは粉末として製剤化することができる。経口投与のための薬学的組成物は、錠剤、カプセル、液体、粉末として、または持続的放出フォーマットで製剤化することができる。しかし、好ましい実施形態によれば、本発明の薬学的組成物は非経口的に、特に静脈内または腫瘍内注射によって投与され、したがって、本明細書の他の箇所で論じられるように、非経口投与のために液体または凍結乾燥形態で製剤化される。非経口製剤は、典型的にはバイアル、ＩＶバッグ、アンプル、カートリッジ、またはプレフィルドシリンジに保存され、注射剤、吸入剤、またはエアゾールとして投与することができ、注射が好ましい。
薬学的組成物は、凍結乾燥形態で提供することができる。凍結乾燥された薬学的組成物は好ましくは投与前に、好ましくは水性担体に基づいて、適切な緩衝液中で再構成される。
本発明の薬学的組成物はまた、放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を減少させるための医薬品の調製における使用のために提供される。
薬学的組成物または医薬品は、疾患、特に腫瘍疾患、例えば神経内分泌腫瘍、前立腺癌、膵臓癌、腎臓癌、膀胱癌、脳癌、胃腸癌、甲状腺髄様癌、小細胞もしくは非小細胞肺癌および間質卵巣癌、膵管腺癌、インスリノーマ、ガストリノーマ、乳癌、または肉腫を画像診断または治療するための放射性標識治療用および診断用化合物の腎毒性副作用の低減のために好ましい。
〔キット〕
さらなる態様によれば、本発明は、本発明に従って使用される薬学的組成物、例えばパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、上記に特定される放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物、および／または本発明の薬学的組成物、を含むキットを提供する。例えば、一実施形態では、キットは、キットの一部にパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を含むことができ、キットの別の部分に、上で特定したような本発明による薬学的組成物を含むことができ、例えばキットの別の部分に、溶解度ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を含むことができる。溶液は等張性または高張性であってもよく、例えば任意に緩衝化された水溶液、例えばＮａＣｌ水溶液または注射用水（ＷＦＩ）のように緩衝化していてもよい。本発明の別の実施形態では、キットは、キットの一部分にパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、ならびにキットの別の部分に上記で特定されるような放射性標識および／もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物を含んでもよい。
任意に、キットは、例えば、リジンおよびアルギニンなどのアミノ酸ならびにそれらの混合物、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、ビタミン、放射性核種、抗菌剤、可溶化剤などを含む、薬学的組成物の文脈において本明細書に定義される少なくとも１つのさらなる薬剤を含み得る。
キットは、適切な容器中に上記で例示された構成要素のいずれかを含む２つ以上の部分のキットであり得る。例えば、各々の容器はバイアル、ボトル、スクイーズボトル、ジャー、密封スリーブ、エンベロープもしくはパウチ、チューブもしくはブリスターパッケージ、または任意の他の好適な形態であってもよく、ただし、容器は、好ましくは構成要素の尚早な混合を防止する。異なる構成要素の各々は別々に提供されてもよく、または異なる構成要素のいくつかは、一緒に（すなわち、同じ容器内に）提供されてもよい。
容器はまた、バイアル、チューブ、ジャー、またはエンベロープ、またはスリーブ、またはブリスターパッケージもしくはボトル内のコンパートメントまたはチャンバーであってもよく、ただし、１つのコンパートメントの含有量が薬剤師または医師による意図的な混合の前に、別のコンパートメントの含有量と物理的に関連付けられ得ないことを条件とする。
キットまたは部品キットはさらに、その構成要素のいずれかの投与および用量に関する情報を伴う技術説明書を含んでもよい。
〔治療的および診断的方法および使用〕
さらなる態様によれば、本発明は、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）もしくはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、および／または上記の薬学的組成物、ならびに／またはパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）もしくはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体のための医薬品の調製のための上記のキット、および／または被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の使用または腎毒性副作用の減少のための上記の薬学的組成物の使用に関する。
本発明はまた、被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を減少させるための方法において使用するための、上記の薬学的組成物または上記のキットに関する。
さらなる態様において、本出願はまた、被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用の減少のための方法を提供し、この方法は放射性標識および／または非放射性標識された化合物を使用する画像診断または治療の間に、被験体に上記の薬学的組成物または上記のキットを投与することを包含する。
さらなる態様において、本出願はまた、被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用の減少のための方法を提供し、この方法はパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に受容可能な塩もしくはカルボン酸誘導体を、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物と組み合わせて被験体に投与する工程を包含し、ここで、ＰＡＨの投与は、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物の投与の前および／または間および／または後である。
好ましい実施形態において、この方法は、放射性リガンド治療または診断において、被験体における放射性医薬品の腎毒性副作用を減少させるためのものである。好ましくは、放射性医薬品が担体分子、キレート剤、および上記で特定した放射性核種を含む放射性核種錯体である。より好ましい実施形態では、担体分子が細胞受容体、特に細胞表面受容体の作用薬または拮抗薬リガンドである特性を有し得るペプチド、ペプチド模倣物、抗体断片、抗体模倣物、小分子、結び目構造から選択される。特に好ましい実施形態では担体分子がソマトスタチン類似体、ＰＳＭＡ阻害剤、ガストリン類似体、上記で特定したインテグリン結合分子から選択され、例えばＴｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、ＪＲ１１、ＰＳＭＡ－１１、Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＲＧＤから選択される。
さらなる好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される放射性薬学的化合物のキレート剤は、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ、ＤＯ３ＡＰＡＢｎ、ＨＹＮＩＣまたはそれらの誘導体から選択される。
さらに好ましい実施形態において、本発明の方法において使用される放射性薬学的化合物の放射性核種は９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６６Ｄｙ、１８Ｆおよび１３１Ｉからなる群より選択され、より好ましくは１７７Ｌｕ、２２５ＡＣおよび６８Ｇａから選択される。
本発明のさらなる好ましい実施形態において、本発明方法において使用される放射性核種を含む抱合体分子は、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＡ１１、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１、ＰＳＭＡ１１、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｒｌａｔｉｄｅから選択される。
本発明の特に好適な具体例において、本発明方法において使用されるＰＡＨの薬学的に許容される塩は、アミノ馬尿酸ナトリウムである。
本発明法において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、好ましくは治療用および／または診断用化合物の腎毒性副作用を効果的に減少させるのに充分な量で投与され、典型的には被験体に並行して投与される。ＰＡＨの有効量は、日常的な実験、例えば動物モデルを使用することによって決定され得る。このようなモデルにはウサギ、ヒツジ、マウス、ラット、イヌおよび非ヒト霊長類モデルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
例えば、ＰＡＨの投与量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～５ｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～１ｇ／ｋｇの範囲であり得る。
特に好ましい本発明の方法において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、体重１キログラムあたり約５ｍｇ～約５００ｍｇの量で投与され、典型的には並行して（例えば腎毒性治療用または診断用化合物の投与の前、同時または後に、例えば体重１キログラムあたり約５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍｇの量で投与される。したがって、本明細書で例示される量は（例えば診断／治療用腎毒性化合物として）同日に与えられてもよい。ＰＡＨまたはその塩もしくはカルボン酸誘導体の投与レジメンは、典型的には腎毒性化合物の投与レジメンに従う。より好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、体重１キログラムあたり約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、より好ましくは体重１キログラムあたり約５０ｍｇ～約２５０ｍｇの量、例えば体重１キログラムあたり約５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０または２５０ｍｇの量で投与される。より好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、体重１キログラムあたり約７５ｍｇ～約２００ｍｇの量で投与され、例えば、体重１キログラムあたり約７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、または２００ｍｇの量で投与される。最も好ましくは、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムを、体重１ｋｇ当たり約８０ｍｇ～約１６０ｍｇの量で、例として、体重１ｋｇ当たり約８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０ｍｇの量で投与する。
一般に、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、（同時投与された）治療用または診断用化合物よりも多量に投与される。
例えば、治療用または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１．０００．０００～１／１０（ｗ／ｗ）、好ましくは約１／５００．０００～１／１００（ｗ／ｗ）、より好ましくは約１／２５０．０００～約１／５００（ｗ／ｗ）の比率で投与される。
本発明の好ましい方法において、治療用または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／２５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２５０．０００、１／２００．０００、１／１５０．０００、１／１００．０００、または１／５０．０００～約１／５．０００（ｗ／ｗ）の比率、より好ましくは約１／２４０．０００～約１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／２４０．０００、１／２３０．０００、１／２２０．０００、１／２１０．０００、１／２００．０００、１／１９０．０００、１／１８０．０００、１／１７０．０００、１／１６０．０００、１／１５０．０００、１／１４０．０００、１／１３０．０００、１／１２０．０００、１／１１０．０００、１／１００．０００、１／９０．０００、１／８０．０００、１／７０．０００、１／６０．０００、１／５０．０００、１／４０．０００、１／３０．０００、１／２０．０００、１／１９．０００、１／１８．０００、１／１７．０００、１／１６．０００、１／１５．０００、１／１４．０００、１／１３．０００、１／１２．０００、１／１１．０００、１／１０．０００、１／９．０００または１／８．０００（ｗ／ｗ）の比率で投与される。さらなる好ましい方法では、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／１００．０００～約１／１０．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば、約１／１００．０００、１／９５．０００、１／９０．０００、１／８５．０００、１／８０．０００、１／７５．０００、１／７０．０００、１／６５．０００、１／６０．０００、１／５５．０００、１／５０．０００、１／４５．０００、１／４０．０００、１／３５．０００、１／３０．０００、１／２５．０００、１／２０．０００、１／１５．０００、１／１０．０００（ｗ／ｗ）の比率で投与される。さらなる好ましい一方法では、治療用および／または診断用化合物と、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムとは、約１／５０．０００～約１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比率で、例えば約１／５０．０００、１／４９．０００、１／４８．０００、１／４７．０００、１／４６．０００、１／４５．０００、１／４４．０００、１／４３．０００、１／４２．０００、１／４１．０００、１／４０．０００（ｗ／ｗ）の比率で投与される。
本発明の別の実施形態では、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムを、放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を減少させるさらなる物質と組合せて、本発明の方法で投与する。好ましい実施形態では、ＰＡＨ以外の放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減する物質は、アミノ酸、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、ビタミンから選択される。ＰＡＨ以外の放射性標識および非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減する物質は、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムの投与の前および／または間および／または後に投与することができる。
本発明の薬学的組成物またはキットは、それを必要とする被験体に、１日に数回、毎日、１日おきに、１週間ごとに、または１ヶ月ごとに投与することができる。好ましくは治療、診断または予防は、有効量の本発明の薬学的組成物またはキットを用いて行われる。
本発明の方法では、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムを、それぞれ、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物、薬学的組成物またはキットの投与の前および／または間および／または後に、被験体に投与することができる。例えば、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムを、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物、薬学的組成物またはキットの投与前に投与する。本発明の好ましい方法において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、上記で定義されるような薬学的組成物または本発明のキット、すなわちＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムの投与前に投与される。ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、代わりに、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物の投与の前および間、または前および後に投与することができる。ＰＡＨの前投与は、治療用または診断用化合物、薬学的組成物またはキットの約６０分、３０分、１０分または５分前投与であってもよく、好ましくはＰＡＨが治療用または診断用化合物、薬学的組成物またはキットの投与の約０．５～５時間または１０～６０分前にそれぞれ投与される。特定の実施形態において、ＰＡＨは、治療用または診断用化合物の投与前、およびその後、例えば０．５～５時間または１０～６０分後、またはその前、その間およびその後に投与され得る。
本発明の方法において、ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、好ましくはアミノ馬尿酸ナトリウムは、好ましくは、緩衝水溶液、例えば等張または高張溶液、例えば注射用水（ＷＦＩ）またはＮａＣｌ溶液、例えば２０％ＮａＣｌ溶液、を投与される。
本発明の方法において、ＰＡＨ、薬学的組成物またはキットは、典型的には非経口的に投与される。投与は好ましくは全身的に、例えば、血管内、静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下、筋肉内または皮内注射によって達成され得る。あるいは、投与は局所的に、例えば、腫瘍内注入によって達成され得る。
［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドとアミノ酸とＰＡＨとを同時注入した場合の腎臓への経時的な取り込みを示しており、０．９％ＮａＣｌを対照として使用している。 アミノ酸とＰＡＨとを同時注入した場合の、腎臓における［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの取り込みの、基準線（０．９％ＮａＣｌ注入）と比較した減少を％で経時的に示す。 ０．９％ＮａＣｌ、Ｌｙｓ／ＡｒｇおよびＰＡＨを腹腔内０．５時間の早期の時点で同時注射した腎臓における［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの注射量％を示す。 ０．９％ＮａＣｌ、Ｌｙｓ／ＡｒｇおよびＰＡＨを腹腔内２４時間後の時点で同時注射した腎臓における［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの注射量％を示す。 ［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドのＥｘ ｖｉｖｏ器官での取り込みを、腹腔内５分および６０分（Ｎ＝５）で示す。ＰＡＨは初期の時点でも腎臓での取り込みを有意に低下させた。（＊＊Ｐ≦０．００５， ＊＊＊＊Ｐ≦０．０００５） それぞれＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）および０．９％ＮａＣｌと同時注入した、異なる放射性標識（Ｌｕ－１７７）剤（ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、アフィリン、ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＤＯＴＡ－ＪＲ１１）の注入後の異なる時点（０．５、１、４、２４時間）における腎臓に存在する注入放射能の割合を示す。 ＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）および０．９％ＮａＣｌとそれぞれ同時注入した、異なる放射性標識（Ｌｕ－１７７）剤（ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、アフィリン、ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＤＯＴＡ－ＪＲ１１）の注入後の異なる時点（０．５、１、４、２４時間）における血液中に存在する注入放射能の割合を示す。 ＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）および０．９％ＮａＣｌとそれぞれ同時注入した６８ Ｇａ標識ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１の注入（０．１、０．５、１、２、４時間）後の種々の時点で、腎臓（上部レーン）および血中（下部レーン）に存在する注入放射能の割合を示す。 ＰＡＨまたは生理食塩水の腹腔内注射後にマウスに静脈内投与された１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの生体内分布解析の結果をグラフで示す。 ＰＡＨまたは生理食塩水の腹腔内注射後にマウスに静脈内投与された９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅの生体内分布解析の結果をグラフで示す。 生理食塩水ＶＥ、プロベネシドＫＰ２またはＰＡＨ ＫＰ１を注射した、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを注射したラットの３グループの、腎臓における注射放射能の％での比較棒グラフを示す。 生理食塩水ＶＥ、プロベネシドＫＰ２またはＰＡＨ ＫＰ１を注射した、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを注射したラットの３グループの比較棒グラフを、左心室における注射放射能の％で示す。 生理食塩水ＶＥ、プロベネシドＫＰ２またはＰＡＨ ＫＰ１を注射した、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを注射したラットの３グループの比較棒グラフを、左腎髄質における注射放射能の％で示す。 生理食塩水ＶＥ、プロベネシドＫＰ２またはＰＡＨ ＫＰ１を注射した、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔを注射したラットの３グループの、腎皮質における注射放射能の％での比較棒グラフを示す。
［実施例］
以下のデータは、アミノ馬尿酸ナトリウム溶液（ＰＡＨ）との共投薬が、種々の担体分子、種々のキレート剤および種々の放射性核種をそれぞれ含む種々の放射性医薬品の腎臓における保持および取り込みを減少させることにおいて有意な効果を有すること、ならびに、ＰＡＨ投与がリジンおよびアルギニン注入よりもはるかに有効であることを示す。さらに、ＰＡＨとの共投薬により放射性医薬品の生物学的利用能は増強され、放射性医薬品の腫瘍における取り込みは増加することが分かった。
〔実験プロトコル（実施例１および２）：〕
（ＳＰＥＣＴ／ＣＴ実験：）
単一光子放射計算機トモグラフィー（ＳＰＥＣＴ）による、健常なＷｉｓｔａｒラットにおいて［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドを有する腎臓保護剤当たり３動物の６グループで取得した、三次元放射性画像における関心体積（ＶＯＩ）による腎臓生体分布の決定。５０ＭＢｑの［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドを、アミノ酸溶液（Ｌ－ＡｒｇおよびＬ－Ｌｙｓ）－注射用水中２００ｍｇ／ｍＬ、パラアミノ馬尿酸ナトリウム溶液－注射用水（ＰＡＨ）中２００ｍｇ／ｍＬおよび参照としてのＮａＣｌ０．９％溶液と共投与した。画像取得は、注射後０．５時間、１時間、４時間、８時間、２４時間に行った。
（Ｅｘ ｖｉｖｏ器官分布：）
全ての動物に、放射性トレーサー注射の１０分前に、１．０ｍＬのＮａＣｌ、Ａｒｇ－ＬｙｓまたはＰＡＨを予め注射した。生体内分布のための注射溶液は、１２μＬの［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、１．５ｍＬのＮａＣｌまたはＡｒｇ－ＬｙｓまたはＰＡＨの混合物として調製した。
ＳＰＥＣＴ動物のための注射溶液を、８０μＬの［１７７Ｌｕ］Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＴＯＣ、１．５ｍＬのＮａＣｌまたはＡｒｇ－ＬｙｓまたはＰＡＨの混合物として調製した。動物に注射し、５分または６０分後に屠殺した。目的の器官および組織を採取し、活性を測定した。雄Ｗｉｓｔａｒラットは、２１０±１２ｇ（５分）および２１８±１３ｇ（６０分）の平均体重を有した。平均注入活性は、ＳＰＥＣＴで４．４９±０．３８ＭＢｑ／ｋｇ体重（５分）および１５９±１３ＭＢｑ／ｋｇ体重（５分）、ＳＰＥＣＴで４．１９±０．５７ＭＢｑ／ｋｇ体重（６０分）または１３９±８ＭＢｑ／ｋｇ体重（６０分）であった。
統計分析のために、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０およびＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ６．０５を使用した。データは、中央値および［２５％および７５％パーセンタイル］ならびに平均および標準偏差（ＳＤ）または平均の標準誤差（ＳＥＭ）として提示される。比較のために、通常の一方向ＡＮＯＶＡおよびＴｕｋｅｙの多重比較試験、２サンプル両側ｔ検定を用いた。有意差はＰ＜０．０５で認められた。
〔実施例１：［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの腎臓への取り込み〕
ラットに０．９％ＮａＣｌ（対照）、Ｌｙｓ／Ａｒｇ（２５０ｍｇ Ｌｙｓ／２５０ｍｇ Ａｒｇ）およびＰＡＨ（５００ｍｇ）を同時注入し、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの腎臓への取り込みを定量的小動物ＳＰＥＣＴにより測定した。結果を表１～３に示す。
表１：０．９％ＮａＣｌ（対照）を同時注入した腎臓における放射能［注入放射能に対する％、減衰補正データ］
Figure 2022532187000007
表２：Ｌｙｓ／Ａｒｇ（２５０ｍｇ Ｌｙｓ／２５０ｍｇ Ａｒｇ）を同時注入した腎臓における放射能［注入放射能に対する％、減衰補正データ］
Figure 2022532187000008
表３：ＰＡＨ（５００ｍｇ）を同時注入した腎臓における放射能［注入放射能に対する％、減衰補正データ］
Figure 2022532187000009
表１～３に示す値を図１～４にグラフで示す。
提示された結果から明らかなように、Ｌｙｓ／Ａｒｇの同時注入は８時間後および２４時間後に、それぞれ２１％および２６％の腎臓への取り込みの減少をもたらし、個体間で高い変動をもたらした（表２、図１、２および４）。アミノ酸注入の結果は文献に報告されているものと同様であった（３３％＋／－２３％、Ｒｏｌｌｅｍａｎ ＥＪら、前出）。対照的に、ＰＡＨの同時注入は、低い標準偏差で、同じ時点で５６％および５０％の減少をもたらした（表３、図１および２）。ＰＡＨの注入はまた、初期の時点で腎臓への取り込みをより低下させる。注入後０．５時間で、５０％の減少を示したＰＡＨとは対照的に、Ｌｙｓ／Ａｒｇ混合物は１０％のわずかな減少しか示さなかった（表２および３、図１～３）。
〔実施例２：［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドのＥｘ ｖｉｖｏでの器官への取り込み〕
［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドのＥｘ ｖｉｖｏでの器官における濃度を、上記プロトコルに従って注射後５分および６０分の早期の時点で測定した。結果を図５にグラフで示す。初期の時点でさえ、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの取り込みは、ＰＡＨ注入を併用薬として使用した場合、Ｌｙｓ／Ａｒｇと比較して、ＮａＣｌ注入に対して有意に減少した（Ｐ０．００５）。
まとめると、上記の結果は、アミノ馬尿酸ナトリウム溶液が先行技術から知られているリシンおよびアルギニンの組合せよりも、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチドの腎臓保持および取り込みを減少させるのに有意に高い効果を有することを実証している。
〔実験計画書（実施例３－５）〕
画像診断研究は、別個の構造および結合足場のキレート剤によって配位された１７７Ｌｕまたは６８Ｇａのいずれかで標識されたペプチドの腎臓への取り込みを減少させることにおける、ＰＡＨの有効性を評価するために設計された。放射性標識した試験化合物のトレーサー分布を、腎臓への取り込み／クリアランスおよび血液レベルに焦点を当てて、健康なＷｉｓｔａｒラットの２つの異なる集団において行った。一方の集団には、対照用の生理食塩水（ＭＢｑ／ｋｇおよびｍｇ／ｋｇは個別に定義される）と組み合わせて１７７Ｌｕ／６８Ｇａ－トレーサーを投与し、他方の集団には、最初にＰＡＨの腹腔内注射（注射の１０分前）を受けさせた後、ＰＡＨ溶液の２回の静脈内注射と一緒に１７７Ｌｕ／６８Ｇａ－ペプチドを投与した。それぞれの１７７Ｌｕ／６８Ｇａペプチド（ＰＡＨの前投与の有無にかかわらず投与）の腎クリアランスおよび全薬剤動態を、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴを用いて評価した。各集団は、統計学的主題のために少なくとも３匹のラットを含む。
１７７Ｌｕ－ペプチド：ＩＴＧによって提供される１７７Ｌｕ標識化合物を、ｉＴＬＣを用いて受領したときの放射化学的純度について試験した。各化合物について、ＲＣＰ＞９５％の試験パラメータを提供した。調査すべきそれぞれの１７７Ｌｕ－ペプチドの公称投与量、濃度および容量を表４に要約する。
Figure 2022532187000010
６８Ｇａ－ペプチド：６８Ｇａ標識化合物を適用の直前に調製し、ｉＴＬＣを用いて放射化学的純度について試験した。（ラベル付けおよびＱＣ試験パラメータは、各化合物について提供され、ＲＣＰ＞９５％であった。調査すべきそれぞれの６８Ｇａ－ペプチドについての公称投与量、濃度および容積を表５に要約する。
Figure 2022532187000011
〔実施例３：ＰＡＨの併用投与による種々の放射性標識化合物の腎臓への取り込みの低下〕
マウスに、環状キレート剤ＤＯＴＡと結合し、治療用放射性核種ルテチウム－１７７：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ａｆｆｉｌｉｎ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、および１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１でそれぞれ放射性標識した４種類の分子を注射し、ＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）または対照としての生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を同時注射した。腎臓に存在する注射された放射能の割合を、上記のプロトコルに従って経時的に決定した。その結果を図６に図示する。
図６によれば、ＰＡＨとの同時投与によって、試験した全ての化合物、特にＤＯＴＡ－ＲＧＤ、ＤＯＴＡ－ＪＲ１１およびＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎなどの小ペプチドの腎臓への取り込みの減少に有意な効果がある。また、投与後０．５～１時間の初期の時点ですでに腎臓への取り込みの減少効果が存在していることも図６から明らかである。
従って、上記の実験結果は、ＰＡＨの投与が種々の種類の放射性標識化合物、すなわち、異なるメカニズムを介して腎臓に蓄積されるＤＯＴＡ結合ペプチド、ペプチド模倣物などの腎臓への取り込みを減少させることを示す。
〔実施例４：種々の放射性標識化合物の血中活性に及ぼすＰＡＨの影響〕
マウスに、環状キレート剤ＤＯＴＡと結合し、治療用放射性核種ルテチウム－１７７：１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ａｆｆｉｌｉｎ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、および１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＲ１１でそれぞれ放射性標識した４種類の分子を注射し、ＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）または対照としての生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）を同時注射した。血液中に存在する注射放射能の割合を、上記のプロトコルに従って経時的に決定した。結果を図７にグラフで示す。
図７によれば、アフィリンのために同時注射されたＰＡＨによる血液活性の有意な増加がある。従って、アフィリンの腎臓への取り込みは、試験した他の化合物と比較してＰＡＨによってあまり顕著に減少しないが（図６を参照のこと）、データは同時に、アフィリンの血液活性がＰＡＨの同時注射によって増加し、放射性医薬品の増強された生物学的利用能を生じることを示す。
〔実施例５：６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ－１１の腎臓への取り込みと血中活性に及ぼすＰＡＨの影響〕
マウスに、非環式キレート剤ＨＢＥＤ－ＣＣと結合した診断６８Ｇａ標識ＰＳＭＡ－１１を注射し、ＰＡＨ（２００ｍｇ／ｍＬ）または対照としての生理食塩水（０．９％ＮａＣｌ）を同時注射した。腎臓（上部レーン）および血液（下部レーン）に存在する注射放射能の割合を、上記のプロトコルに従って経時的に決定した。結果を図８にグラフで示す。
図８に示すように、ＰＡＨの同時投与により、６８Ｇａ標識ＨＢＥＤ－ＣＣ結合ＰＳＭＡ－１１の腎臓への取り込みの有意な減少がある。また、投与後０．１、０．５および１時間の初期の時点ですでに腎臓への取り込みの減少効果が存在していることも図８から明らかである。
したがって、実施例３－５の上記実験結果は、ＰＡＨの投与がそれぞれ異なる担体分子（ペプチド、ペプチド模倣体、組換えタンパク質）、異なるキレート剤（環状キレート剤、非環状キレート剤）、および異なる放射性核種（治療用放射性核種、診断用放射性核種）を有する様々な種類の放射性標識化合物の腎臓への取り込みを減少させ、したがって、多数の放射性標識および非放射性標識された診断用および治療用化合物の腎毒性副作用の減少に好適に使用することができることを示す。
〔実施例６：ＰＡＨまたは生理食塩水を腹腔内注射したマウスに静脈内投与した１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの比較生体内分布解析〕
ソマトスタチン受容体陽性膵腫瘍ＣＤ１ヌードマウス（ＡＲ２４Ｊ）に、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣ／ＮａＣｌ（Ａグループ）または１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣ／ＰＡＨ（Ｂグループ）を、眼窩後静脈洞を介して静脈内注入する（Ａグループ）ちょうど１０分前に、５０μＬ ＮａＣｌ０．９％（Ａグループ）または５０μＬ ＰＡＨ２０％（Ｂグループ）を腹腔内注入した。公称用量レベル、濃度および容積を表６に要約する。
Figure 2022532187000012
＊ 治療日に記録された個々の体重を用いて個々の用量容積を計算し、個々の容積および正確な治療時間を記録し、研究ファイルに保存した
＊＊ 投与当日から３日間にわたる１７７Ｌｕの放射能減衰を考慮した濃度・線量域
マウス（１グループ３匹）をそれぞれ０．５時間、１時間、２時間、および４時間で屠殺した。器官を０．９％ＮａＣｌで迅速にリンスし、乾燥させた後、秤量し、計数して、可能性のある汚染血液を排除した。その後、以下の器官／組織をサンプリングまたは採取し、秤量し、１７７Ｌｕについて計数した：血液、腫瘍、腎臓、肝臓、膀胱（空）、心臓、脾臓、肺、脳、筋肉、胃（内容物を含まない）、小腸（内容物を含まない）、大腸（内容物を含まない）、残留屠体。器官／組織計数からのデータを、注射投与の割合（％ＩＤ／ｇ）として表す。ＮａＣｌ０．９％中の１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣについての器官／組織分布結果（グループＡ）、ならびにＰＡＨとの１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣについての器官／組織分布結果（グループＢ）を図９にグラフで示す。
図９によれば、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣをＰＡＨと共に投与したＢグループ（下のパネル）の腎臓における１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの取り込みは、ＮａＣｌ中の１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣを投与したＡグループ（上のパネル）と比較して有意に低下している。放射性標識化合物の腎臓への取り込みの低下は、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの注入後の初期段階（０．５時間、１時間）で特に明らかである。同時に、腫瘍および血液中のＢグループの１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣ濃度はＡグループと比較して有意に上昇し、特異的な理論に束縛されるものではないが、ＰＡＨによる腎臓を介する１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの排泄の遮断は１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの血液循環の延長をもたらし、したがって腫瘍部位における放射性標識化合物の蓄積の増加をもたらすと仮定される。要約すると、前記結果は、ＮａＣｌ中の１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣを投与したグループＡと比較して、ＰＡＨと共に１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣを投与した１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＯＣの生物学的利用能の強化を示した。
〔実施例７：ＰＡＨまたは生理食塩水と併用投与した９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅの比較生体内分布解析〕
７．１Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅの放射性標識
９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅは、次のような化学構造を有している：
Figure 2022532187000013
放射性標識は、Ｋｉｍら（Ann Nucl Med 2016; 30:369－379）の教示に由来する方法によって実施した。配位子交換方法は、共配位子として酒石酸塩を使用することによって行った。エッペンドルフ中に、１００μｇのＥｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ、５０μｌの酒石酸塩溶液（ミリポア水中２０ｍｇ／５０μｌ）、および８０μｌのＳｎＣｌ２二水和物溶液（０．０１Ｍ塩酸溶液中１ｍｇ／ｍｌ）を添加した。鉛遮蔽ヒュームフード中で、約７５０ＭＢｑ（２０ｍＣｉ）の新たに溶出した９９ｍＴｃ－過テクネチウム酸塩を添加し、反応バイアルを水浴中１００℃で３０分間加熱し、室温に冷却した。
放射能標識の有効性および安定性は、（ｉ）水（９９ｍＴｃ－ＥｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅのＲｆおよび遊離過テクネチウム酸塩＝０．９－１．０）を用いた即時薄層クロマトグラフィー－シリカゲル（ＩＴＬＣ－ＳＧ）；コロイドのＲｆ＝０．０～０．１）およびアセトン（遊離過テクネチウム酸塩のＲｆ＝０．９～１．０；コロイドのＲｆおよび移動相としての９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ＝０．０～０．１）、ならびに、（ｉｉ）ＲＰ－ＨＰＬＣ：溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％ＴＦＡ。溶媒Ｂ：ＡｃＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配溶出、流量１ｍＬ／分を用いて測定した。
実験の各日に、ほぼ同じ９９ｍＴｃ活性を用いて新しい放射性標識法を実施した。ＲＰ－ＨＰＬＣはＲＣＰ＝～１００％を示したが、ＴＬＣは５％以下の最大コロイド形成を示した。９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅの安定性を調製後２４時間でＨＰＬＣにより評価したところ、放射性標識の喪失は示されなかった。
放射性標識した葉酸の容積を測定したところ１３００μＬであり、活性は７３４ＭＢｑであった（実験日：３月４日）。３００ＭＢｑ（すなわち、１５ＭＢｑ×２０匹のマウス）に対応するサンプルを調製した。５３１μＬを放射性標識した葉酸から採取し、これを１４６９μＬ 生理食塩水または１４６９μＬ ＰＡＨ（９９ｍＴｃ－ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ２０００μＬ、マウスあたり１００μＬ／１５ＭＢｑ）のいずれかで希釈した。注入前に、サンプルを０．２２Ｍ滅菌フィルターを通して濾過した。注射された１５ＭＢｑ／マウスは、２．０４μｇのＥｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ／マウスに相当する（注射された量のＥｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅが実験を通して安定に保たれた）。
生理食塩水またはＰＡＨの両方で希釈した９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅのサンプルを、調製直後、ならびに希釈２４時間後に評価し、ＨＰＬＣ（１００％ＲＣＰ）によって評価した場合、放射性標識の損失値の兆候を示さなかったが、ＴＬＣ評価は９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ／ＰＡＨが安定（１００％ＲＣＰ）であることを示し、一方、９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ／生理食塩水は１４％のコロイドの形成を示した。
７．２ＰＡＨ溶液の調製
コーニングチューブ中の２ｇのＰＡＨナトリウム塩を秤量；４ｍＬのＨ２Ｏの添加；ボルテックス－ＰＡＨの部分溶解；２０μＬのＮａＯＨの添加（ＩＴＧにより提供される）；ボルテックス－ＰＡＨの部分溶解；２０μＬのＮａＯＨの添加；ボルテックス－ＰＡＨの完全溶解；２ｍＬのＨ２Ｏ、ｐＨ１０の添加；８０μＬのＨＣＬ３７％（２０μＬずつ）の添加、ｐＨ～６。得られた溶液の最終容量を測定し、７１００μＬであることが見出され、１０ｍＬのＨ２Ｏ中に２ｇのＰＡＨの最終溶液、すなわち、２００ｍｇ ＰＡＨ／ｍＬについて、２９００μＬ（これは全て別のコーニングチューブ中にある）を添加した。０．２２μＭフィルターを通して濾過した後、コーニングチューブをアルミニウム箔で覆い、冷却した。
７．３体内分布解析
３０匹のマウス（雌雄）を無作為に２群に割り当てた。
Ａグループ：放射性トレーサー注射の１０分前にＰＡＨのＩＰ注射を受けた後、ＰＡＨ（２．０４μｇ Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ／マウス）で希釈した９９ｍＴｃ Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅをマウスに注射した。５つの時点を評価した：５分、３０分、１時間、２時間、４時間（１時点あたり３匹のマウス）。
各時間の投与量：
Figure 2022532187000014
グループＢ：放射性トレーサー注射の１０分前に生理食塩水のＩＰ注射を受けた後、生理食塩水（２．０４μｇ Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ／マウス）で希釈した９９ｍＴｃ Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅをマウスに注射した。５つの時点を評価した：５分、３０分、１時間、２時間、４時間（１時点あたり３匹のマウス）。
各時点の投与量：
Figure 2022532187000015
生体内分布解析の結果を図１０に示す。３０分後、ＰＡＨの保護作用による９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅの腎臓への取り込みの減少が顕著になる。したがって、１７７Ｌｕベースの抱合体分子について観察された効果は、三価１７７Ｌｕとは別の原子価状態を持つ９９ｍＴｃを有する９９ｍＴｃキレート化抱合体分子について確認される。
〔実施例８：１７７Ｌｕ標識ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔの生体内分布解析〕
「ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔ」の化学構造は以下の通りである
Figure 2022532187000016
Figure 2022532187000017
Figure 2022532187000018
Figure 2022532187000019
Figure 2022532187000020
Figure 2022532187000021
Figure 2022532187000022
Figure 2022532187000023
Figure 2022532187000024
Figure 2022532187000025
Figure 2022532187000026
Figure 2022532187000027
Figure 2022532187000028
Figure 2022532187000029
Figure 2022532187000030
Figure 2022532187000031
Figure 2022532187000032
Figure 2022532187000033
結果を図１１～１４に示す。全ての実験は、生理食塩水対照と比較して、またプロベネシド対照実験と比較して、ＰＡＨ投与時の腎細胞における放射能の顕著な減少を示す（図１１）。腎皮質（図１３）および腎髄質（図１４）のいずれも、ＰＡＨ投与時の実験の過程で、いずれの時点においても放射能の低下が認められている。
プロベネシドをさらなる対照として試験した。プロベネシドは、腎の近位尿細管細胞のＯＡ－（有機アニオン）分泌の強力な阻害剤として知られていた。プロベネシドは、細胞の基底外側にある有機アニオントランスポーターＴｙｐｅ１（ＯＡＴ１）を阻害する。ＯＡＴ１はジカルボキシレート、例えばコハク酸または２－オキソグルタル酸と引き換えに、血中の有機アニオンが腎尿細管細胞に取り込まれることが知られている。実施例８による実験（図１１～１４を参照のこと）は全て、ＯＡＴ１に対するプロベネシドに基づく阻害機構の効果を示さない。したがって、腎細胞における放射能の減少に対するＰＡＨに基づく効果は、プロベネシドについて知られているものとは別の機序に基づくものであると結論付けられる。

Claims (45)

  1. 被験体における放射性標識された治療用および診断用化合物ならびに非放射性標識された治療用および診断用化合物の腎毒性副作用の低減のための方法における使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  2. 放射性リガンド治療または診断における放射性医薬品の腎毒性副作用の低減のためにパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）が使用される、請求項１に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  3. 前記放射性医薬品が、担体分子、キレート剤および放射性核種を含む放射性核種含有抱合体分子である、請求項２に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  4. 前記担体分子が、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体断片、抗体模倣体、小分子、および結び目構造から選択される、請求項３に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  5. 前記担体分子が、ソマトスタチン類似体、ＰＳＭＡ阻害剤、ガストリン類似体、インテグリン結合分子および葉酸から選択される、請求項４に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  6. 前記担体分子が、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、ＪＲ１１、ＰＳＭＡ－１１、Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＲＧＤおよび葉酸からなる群より選択される、請求項５に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  7. 前記キレート剤が、好ましくはＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ、ＤＯ３ＡＰＡＢｎ、およびＨＹＮＩＣまたはそれらの誘導体からなる群より選択される大環状キレート剤である、請求項３～６のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  8. 前記放射性核種が、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６６Ｄｙ、１８Ｆおよび１３１Ｉからなる群から選択されるか、またはＤＯＴＡによる錯化に適した放射性核種から選択され、好ましくは９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、２２５Ａｃおよび１６６Ｄｙからなる群から選択される、請求項２～７のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  9. 前記放射性核種が、１７７Ｌｕ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、２２５Ａｃおよび１６１Ｔｂ、より好ましくは１７７Ｌｕ、２２５Ａｃおよび６８Ｇａからなる群より選択されるか、または三価の三価の放射性核種から選択され、好ましくは１７７Ｌｕ、９０Ｙ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、１１１Ｉｎ、２２５Ａｃ、１６１Ｔｂ、４４Ｓｃおよび４７Ｓｃからなる群より選択される、請求項８に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  10. 前記放射性核種含有抱合体分子が、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＡ１１、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｒｌａｔｉｄｅから選択される、請求項３～９のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  11. パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減するさらなる物質と組み合わせて投与され、前記さらなる物質が好ましくはアミノ酸、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、およびビタミンから選択される、請求項１～１０のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  12. パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、体重１キログラムあたり５ｍｇ～５００ｍｇの濃度で投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  13. 治療用もしくは診断用化合物と、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体とが、１／２４００００～１／８０００（ｗ／ｗ）の比率で投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  14. パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）の薬学的に許容される塩がアミノ馬尿酸ナトリウムである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の使用のためのパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体。
  15. 放射性標識された薬学的化合物および／または非放射性標識された薬学的化合物ならびにパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、ならびに薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体またはそれらの組み合わせを含む薬学的組成物。
  16. 前記組成物が、担体分子、キレート剤および放射性核種を含む放射性核種含有抱合体分子である放射性標識薬学的化合物を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
  17. 前記担体分子が、ペプチド、ペプチド模倣体、抗体断片、抗体模倣体、小分子、および結び目構造から選択される、請求項１６に記載の薬学的組成物。
  18. 前記担体分子が、ソマトスタチン類似体、ＰＳＭＡ阻害剤、ガストリン類似体、インテグリン結合分子および葉酸抱合体から選択される、請求項１７に記載の薬学的組成物。
  19. 前記担体分子が、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、ＪＲ１１、ＰＳＭＡ－１１、Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＲＧＤおよび葉酸から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。
  20. 前記キレート剤が、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ、ＤＯ３ＡＰＡＢｎ、およびＨＹＮＩＣまたはそれらの誘導体から選択される、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  21. 前記放射性核種が、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６６Ｄｙ、１８Ｆおよび１３１Ｉからなる群から選択される、請求項１６～２０のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  22. 前記放射性核種が、１７７Ｌｕ、２２５ＡＣおよび６８Ｇａから選択される、請求項２１に記載の薬学的組成物。
  23. 前記放射性核種含有抱合体分子が、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＡ１１、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｒｌａｔｉｄｅから選択される、請求項１６～２２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  24. 前記組成物が、ＰＡＨに加えて、放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減するさらなる物質を含む、請求項１５～２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  25. ＰＡＨ以外の、治療用および診断用化合物の腎毒性副作用を低減する前記薬剤が、アミノ酸、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、およびビタミンから選択される、請求項２４に記載の薬学的組成物。
  26. 治療用もしくは診断用化合物およびＰＡＨが、１／２４００００～１／８０００（ｗ／ｗ）の比率で薬学的組成物中に存在する、請求項１５～２５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  27. ＰＡＨの薬学的に許容される塩がアミノ馬尿酸ナトリウムである、請求項１５～２６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
  28. キットの１つの部分にパラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を含み、キットの別の部分に放射性標識および／もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物ならびに／または請求項１５～２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物をさらに含むキット。
  29. 被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減させるための薬品の調製のための、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体、または請求項１５～２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物、または請求項２８に記載のキットの使用。
  30. 被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用の低減のための方法において使用するための、請求項１５～２７のいずれか１項に記載の組成物、または請求項２８に記載のキット。
  31. 被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用の低減のための方法であって、放射性標識および／または非放射性標識された化合物を使用する画像診断または治療の前、間または後に、被験体に請求項１５～２７のいずれか１項に記載の薬学的組成物または請求項２８に記載のキットを投与することを含む、方法。
  32. 被験体における放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用の低減のための方法であって、被験体に放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物と組み合わせて、パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体を投与することを含み、ＰＡＨの投与は、放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物の投与の前および／または間および／または後、特に放射性標識もしくは非放射性標識された治療用または診断用化合物の投与の（ｉ）前、間および後または（ｉｉ）前および後である、方法。
  33. 前記方法が放射性リガンド治療または診断における放射性医薬品の腎毒性副作用の低減のためのものであり、前記放射性医薬品が、担体分子、キレート剤および放射性核種を含む放射性核種含有抱合体分子である、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記担体分子が、ペプチド、ペプチド模倣体、小分子、および結び目構造から選択される、請求項３３に記載の方法。
  35. 前記担体分子が、ソマトスタチン類似体、ＰＳＭＡ阻害剤、ガストリン類似体、インテグリン結合分子および葉酸から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記担体分子が、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｅｏｔｒｉｄｅ、Ｔｙｒ３－ｏｃｔｒｅｏｔａｔｅ、ＪＲ１１、ＰＳＭＡ－１１、Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、ＲＧＤおよび葉酸から選択される、請求項３５に記載の方法。
  37. 前記キレート剤が、ＤＯＴＡ、ＨＢＥＤ－ＣＣ、ＮＯＴＡ、ＮＯＤＡＧＡ、ＤＯＴＡＧＡ、ＤＯＴＡＭ、ＴＲＡＰ、ＮＯＰＯ、ＰＣＴＡ、ＤＦＯ、ＤＴＰＡ、ＤＯ３ＡＰ、ＤＯ３ＡＰＰｒＡ、ＤＯ３ＡＰＡＢｎ、およびＨＹＮＩＣまたはそれらの誘導体から選択される、請求項３３～３６のいずれか１項に記載の方法。
  38. 前記放射性核種が、９４Ｔｃ、９９ｍＴｃ、９０Ｉｎ、１１１Ｉｎ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８６Ｙ、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、５５Ｃｏ、５７Ｃｏ、４３Ｓｃ、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２１２Ｂｉ、２１２Ｐｂ、２２７Ｔｈ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１６６Ｄｙ、１８Ｆおよび１３１Ｉからなる群から選択される、請求項３３から３７のいずれか１項に記載の方法。
  39. 前記放射性核種が、１７７Ｌｕ、２２５ＡＣおよび６８Ｇａから選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記放射性核種含有抱合体分子が、［１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ°－Ｔｙｒ３］－オクトレオチド、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＪＡ１１、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－ＲＧＤ、１７７Ｌｕ－ＤＯＴＡ－Ｓａｒｇａｓｔｒｉｎ、６８Ｇａ－ＨＢＥＤ－ＣＣ－ＰＳＭＡ－１１、１７７Ｌｕ－ＰＳＭＡ Ｉ＆Ｔおよび９９ｍＴｃ－Ｅｔａｒｆｏｒｌａｔｉｄｅから選択される、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の方法。
  41. パラアミノ馬尿酸（ＰＡＨ）またはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減するさらなる物質と組み合わせて使用される、請求項３１～４０のいずれか１項に記載の方法。
  42. ＰＡＨ以外の、放射性標識および非放射性標識された治療用ならびに診断用化合物の腎毒性副作用を低減する前記物質が、アミノ酸、ゼラチン、アミフォスチン、アルブミン由来ペプチド、ＰＭＰＡなどのＰＳＭＡ結合分子、およびビタミンから選択される、請求項４１に記載の方法。
  43. ＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、体重１キログラムあたり５ｍｇ～５００ｍｇの量で投与される、請求項３１～４２のいずれか１項に記載の方法。
  44. 治療用および／または診断用化合物ならびにＰＡＨまたはその薬学的に許容される塩もしくはカルボン酸誘導体が、１／２４００００～１／８０００（ｗ／ｗ）の比率で使用される、請求項３１～４３のいずれか１項に記載の方法。
  45. ＰＡＨの薬学的に許容される塩がアミノ馬尿酸ナトリウムである、請求項３１～４４のいずれか１項に記載の方法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024111404A1 (ja) * 2022-11-21 2024-05-30 協和発酵バイオ株式会社 抗がん剤により誘発される急性腎障害の予防又は治療剤

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022096103A1 (en) * 2020-11-05 2022-05-12 ITM Isotopen Technologien München AG Combination of para-aminohippuric acid (pah) and radiolabeled complexes for treating cancer
US11541134B1 (en) 2021-08-02 2023-01-03 Rayzebio, Inc. Stabilized compositions of radionuclides and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006199688A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
JP2008199668A (ja) * 2003-10-15 2008-08-28 Sony Corp 固体撮像装置、画素信号処理方法
US20090318330A1 (en) * 2006-05-31 2009-12-24 Marion De Jong Combination of amino acid solution and a gelatin derivative for inhibiting renal up-take

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT373177B (de) 1982-05-12 1983-12-27 Ver Edelstahlwerke Ag Einrichtung zur durchfuehrung von umschmelzverfahren mit selbstverzehrenden elektroden
WO2001005383A2 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Mallinckrodt, Inc. Inhibition of renal uptake of radiomolecules with a combination of lysine and arginine
CN101472593A (zh) * 2006-06-19 2009-07-01 索尔瓦药物有限公司 腺苷a1拮抗剂在放射造影介质诱发的肾病中的用途
PL2970345T3 (pl) 2013-03-15 2019-12-31 Cancer Targeted Technology Llc Znakowane 18F środki do obrazowania PET ukierunkowane na PSMA
WO2014204854A1 (en) 2013-06-18 2014-12-24 Aminomdix Inc. Compositions and methods for the preparation of kidney protective agents comprising amifostine and amino acids
EP2862857A1 (en) 2013-10-18 2015-04-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), their use as imaging agents and pharmaceutical agents for the treatment of prostate cancer
JP2017530109A (ja) 2014-09-08 2017-10-12 モレキュラ インサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 前立腺癌についてのｐｓｍａを標的とした放射性核種治療中の臓器の保護

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008199668A (ja) * 2003-10-15 2008-08-28 Sony Corp 固体撮像装置、画素信号処理方法
JP2006199688A (ja) * 2004-12-20 2006-08-03 Santen Pharmaceut Co Ltd 角結膜障害治療剤
US20090318330A1 (en) * 2006-05-31 2009-12-24 Marion De Jong Combination of amino acid solution and a gelatin derivative for inhibiting renal up-take

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PHARMACEUTICALS, vol. 7, JPN6023023993, 2014, pages 779 - 796, ISSN: 0005082874 *
日本薬学会年会要旨集, vol. 124, no. 3, JPN6023023996, 2004, pages 66 - 29, ISSN: 0005082872 *
第１２回金属の関与する生体関連反応シンポジウム−日々の生活と金属− 講演要旨集, JPN6023023994, 2002, pages 132 - 133, ISSN: 0005082873 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024111404A1 (ja) * 2022-11-21 2024-05-30 協和発酵バイオ株式会社 抗がん剤により誘発される急性腎障害の予防又は治療剤

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