KR20220041862A - 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료를 위한 수의학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 3 내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 상기 비-인간 포유동물에게 투여된다.

Description

크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료를 위한 수의학적 조성물

본 발명은 수의학 분야에 관한 것으로, 보다 구제적으로는 비-인간 포유동물, 바람직하게는 어린 소에서 크립토스포리듐증을 치료하기 위한 항생제 조성물의 용도에 관한 것이다.

크립토스포리듐증은 주요 의학적, 경제적 중요성을 지닌 크립토스포리듐 (Cryptosporidium)속의 원생동물에 의해 유발되는 인수공통감염의 세계적인 질병이다. 실제로, 크립토스포리듐(Cryptosporidium)은 증식 및 전파 능력이 뛰어난 널리 분포된 기생충이다. 주로 감염된 물, 동물 또는 음식과의 직접적인 접촉을 통해 포유류, 파충류, 조류 및 어류를 오염시킨다. 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)은 가장 널리 퍼진 인수공통감염 종이며 대부분의 수인성 오염뿐만 아니라 반추동물을 포함한 대부분의 포유동물에서 감염을 일으킨다. 반추동물은 인간의 주요 오염원이다.

따라서, 크립토스포리듐증은 주요 글로벌 공중 보건 문제를 제시한다. 5세 미만 어린이 사망의 30-50%를 차지하는 것으로 추정되는 크립토스포리듐증은 로타바이러스 다음으로 어린이 설사 및 사망의 두 번째 주요 원인으로 간주된다. 연구에 따르면 크립토스포리듐증에 걸린 5세 어린이의 인지 및 신체 발달 후유증이 보고되었다.

동물 생산에서 장내 기생충 크립토스포리듐 및 이와 관련된 질병, 즉 크립토스포리듐증은 심각한 소화 장애의 원인이 되며 상당한 경제적 손실(높은 이환율, 발육 부진, 수의학 비용, 추가 작업 시간)의 원인이다. 유럽에서는 크립토스포리듐증이 생후 첫 2-3주 동안 어린 송아지의 20-40%에 영향을 미치는 것으로 추정된다.

크립토스포리듐증의 임상적 발현은 비특이적이지만 생후 21일 이전에 발생한다. 그것은 다소 강렬한 급성 설사, 탈수, 무기력, 식욕부진 및 복통이 특징이다. 체중 감소, 성장 지연 및 발열도 관찰된다. 난포낭의 배설은 생후 4일경에 시작되어 7일과 8일에 정점을 나타내다가 그 이후 감소한다. 난포낭의 감염 용량이 더 크고 더 빠를수록 난포낭과 설사의 배설은 더 많고 더 길어질 것이다. 한편으로는 난포낭의 배설 및 설사, 다른 한편으로는 고배설과 관련된 90일 사망률 및 중증 설사의 상관관계가 입증된다. 질병의 전파와 빠른 확산은 환경에 매우 강한 난포낭에 의해 보장된다.

이 재앙에 직면하여 수많은 분자를 포함하는 다양한 치료법이 크립토스포리듐증에 대한 효과에 대해 테스트되었다. 예를 들어, 여러 연구에서 송아지에서 크립토스포리듐증에 대한 라살로시드의 효능이 입증되었다. 그러나 최소 유효 용량(3mg/kg/일)은 독성 용량(5mg/kg/일)에 매우 가깝다. 치료 지수가 매우 낮고 사용 시 빈번하고 심각한 부작용(식욕부진, 빈맥, 빈호흡, 식욕부진, 마비 및 사망)이 발생한다. 따라서 이러한 독성과 위험성은 생후 7일 미만의 송아지에서 더욱 두드러져 이 분자의 실제 사용을 감소시킨다. 티아졸리드 계열의 분자인 니타족사니드(Nitazoxanide)도 송아지에서 크립토스포리디아에 대한 효과를 입증했다. 반면 니타족사니드-기반 치료와 관련된 설사의 빈번한 지속과 수많은 부작용 및 때로는 높은 사망률도 관찰되었다. 이러한 부작용은 공생 세균총에 대한 이 분자의 작용으로 인한 것으로 추정된다. 이러한 영향을 고려할 때 이 분자의 사용은 생산 동물 에 권장되지 않는다.

아이독듀 등(Aydogdu et al.)은 또한 퀴나졸리논 계열의 유도체인 할로푸지논 락테이트(halofuginone lactate) 및 파로모마이신(paromomycin)이라는 두 가지 다른 분자를 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)에 자연적으로 감염된 송아지 치료에서 이들의 효능을 비교하여 살펴보았다. 보다 구체적으로, 아이독듀 등(Aydogdu et al.)은 7일 동안 100μg/kg/일의 할로푸지논 락테이트 용량 및 100mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량이 치료 효능을 나타내었음을 보여주었으며, 이는 7일간의 70mg/kg/일(Gabbrocol^®)의 파로모마이신 용량에 상응한다. 그러나 테스트된 용량에서 이러한 분자는 감염을 완전히 제거할 수 없으므로 예방 목적으로 더 적합하다. 또한, 적어도 7일의 장기간에 걸친 이러한 지속적인 치료는 수의사 또는 사육자에게 상대적으로 적용에 제약이 많고 내성의 문제도 드러낼 수 있다.

일부 유망한 결과에도 불구하고 현재까지 임상 징후와 기생충 감염을 지속적으로 제어할 수 있는 치료법이 없다. 특정 약물을 사용하면 기생충을 완전히 박멸하지 않고도 난포낭의 배설과 임상 징후를 줄일 수 있다. 또한, 기생충 감염은 가축의 영양적 영향과 성장을 손상시키는 상당한 체중 감소와 매우 자주 관련이 있다.

따라서, 크립토스포리듐증을 치료하고 이 기생충 질병과 관련된 임상 징후를 개선할 수 있도록 하는 새로운 효과적이고 내성이 없는 치료법을 개발할 필요가 오늘날 남아 있다.

이러한 맥락에서, 본 발명자들은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증을 예방 및/또는 치료하기 위한 새롭고 보다 효과적인 치료법을 제안하였다. 보다 구체적으로, 본 발명자들은 더 높은 투여량, 즉 100mg/kg/일 초과(파로모마이신의 70mg/kg/일 초과 투여량에 상응)의 파로모마이신 설페이트의 사용이 효과적이고 보다 신속하게 기생충 감염을 근절함과 동시에 크립토스포리듐증으로 고통받는 비-인간 포유류의 임상 징후를 신속하게 개선한다. 더 짧은 기간의 이러한 효과적인 치료는 사용자에게 덜 제한적일 뿐만 아니라 특히 동일한 농장에서 비-인간 포유류에 대한 오염 및 전파의 위험을 줄이는 이점이 있다. 더 짧은 기간의 이러한 효과적인 치료는 또한 파로모마이신에 내성이 있는 기생충의 출현을 제한할 수 있다.

따라서, 본 발명은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 상기 비-인간 포유동물에게 3내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 투여된다.

본 발명의 특정 구현양태에 따르면, 파로모마이신 용량은 84 내지 126 mg/kg/일, 91 내지 119mg/kg/일, 바람직하게는 98 내지 112mg/kg/일이다. 본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 파로모마이신 용량은 대략 105mg/kg/일이다.

본 발명의 또 다른 특정 구현양태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 파로모마이신 염은 설페이트이다.

따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 설페이트를 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 상기 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 114.3 내지 200mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량으로 투여된다. 바람직한 구현양태에 따르면, 파로모마이신 설페이트 용량은 대략 150mg/kg/일이다.

또 다른 특정 구현양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 3 내지 5일 동안, 바람직하게는 5일 동안 투여된다. 바람직하게는, 조성물은 1일 1회 투여된다.

또 다른 특정 구현양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 경구 투여된다.

본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 소, 돼지, 염소, 또는 양, 바람직하게는 소이다. 훨씬 더 바람직한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 신생이거나 생후 21일 이하, 바람직하게는 14일 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 또는 3일 또는 6 내지 13일, 바람직하게는 7 내지 10일령이다. 유리하게는, 비-인간 포유동물은 송아지이다.

또 다른 특정 구현양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 조성물은 또한 적어도 하나의 부형제를 포함한다. 본 발명의 또 다른 특정 구현양태에 따르면, 조성물은 용액이다.

본 발명의 또 다른 목적은 난포낭의 배설을 감소 및/또는 제거하기 위한 본 출원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 탈수 상태를 감소 및/또는 제거하기 위한 본 출원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 추가 목적은 설사를 치료 및/또는 예방하기 위한 본 출원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 추가 목적은 매일의 체중 증가를 증가시키기 위한 본 출원에 정의된 바와 같은 조성물의 용도에 관한 것이다.

도 1은 대조군 75, 100 및 150에 대한 Dt0에서 Dt5까지의 대변 점수의 변화를 도시한 것이다.
도 2는 대조군 75, 100, 150에 대한 Dt0에서 Dt5로 수분 점수의 변화를 도시한 것이다.
도 3은 대조군 75, 100 및 150에 대한 Dt0에서 Dt10으로의 평균 난포낭 수의 변화를 도시한 것이다.

본 출원에 개시된 본 발명은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증을 예방 및/또는 치료하기 위해 선행 기술에서 통상적으로 사용되는 것보다 더 높은 투여량, 즉 70mg/kg/일 초과, 바람직하게는 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 포함하는 수의학적 조성물의 매일 사용에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 크립토스포리듐증으로 고통받는 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)을 박멸 또는 제거하기 위해 사용하기 위한 본 출원에 개시된 수의학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-인간 포유동물에서, 바람직하게는 크립토스포리듐증으로 고통받는 비-인간 포유동물에게 본 출원에 개시된 수의학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)을 박멸 또는 제거하는 방법에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 3 내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 상기 비-인간 포유동물에게 투여된다. 본 발명은 또한 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 투여된다. 본 발명은 또한 3 내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 상기 용량을 포함하는 수의학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증을 치료하기 위한 수의학적 조성물의 제조를 위한 파로모마이신 용량, 또는 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량의 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것으로, 여기서 조성물은 3 내지 6일 동안 상기 비-인간 포유동물에 투여된다.

본 발명의 특정 구현양태에 따르면, 파로모마이신 용량은 84 내지 126 mg/kg/일, 91 내지 119 mg/kg/일, 바람직하게는 98 내지 112mg/kg/일이다. 바람직한 구현양태에 따르면, 파로모마이신 용량은 대략 105mg/kg/일이다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 넓은 의미에서 질병, 장애 또는 질병과 관련된 임상 징후, 크립토스포리듐증의 경우에, 설사, 탈수, 전반적인 건강 상태, 일일 체중 증가 및 행동의 개선, 예방, 치유를 의미한다. "크립토스포리듐증의 치료"라는 용어는 또한 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)과 같은 크립토스포리듐증의 원인이 되는 기생충(들)의 통제, 즉 박멸, 제거 또는 감소를 의미한다. 이것은 또한 난포낭 배설의 제어, 즉 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum)과 같은 크립토스포리듐증을 유발하는 기생충의 난포낭 배설을 감소 또는 제거하는 것을 의미한다.

특정 구현양태에서, 이러한 표현은 크립토스포리듐증에 대한 비-인간 포유동물의 치유적 치료를 포함한다. "치유적 치료"라는 용어는 비-인간 포유동물을 크립토스포리듐증에 대해 치유될 수 있도록 하는 치료를 의미한다. 특히, 치료된 비-인간 포유동물은 대변 점수, 및/또는 전반적인 건강 상태 점수, 및/또는 수분 점수, 및/또는 최소 임상 회복 점수를, 바람직하게는 0을 갖는다.

또 다른 특정 구현양태에 따르면, 이들 표현은 크립토스포리듐증에 대한 비-인간 포유동물의 예방적 치료를 포함한다. 첫 번째 측면에 따르면, 예방 치료는 비-인간 포유동물이 크립토스포리듐증을 유발하는 인자 또는 그 기원에 노출되거나 접촉되기 전에 수행되는 치료를 의미한다. 따라서 예방 치료는 비-인간 포유동물의 크립토스포리듐증 발병 위험을 줄인다. 따라서 "치료" 및/또는 "예방"이라는 용어는 크립토스포리듐증 또는 이의 장애 중 적어도 하나에 대한 비-인간 포유동물의 보호를 의미할 수도 있다. 두 번째 측면에 따르면, 예방 치료는 또한 크립토스포리듐증으로 고통받고 있는 비-인간 포유동물에서 수행되는 치료를 의미한다. 아픈 대상체에서 수행되는 치료는 환경에서 크립토스포리듐증의 기원에서 기생충을 제어할 수 있고 주변의 건강한 대상체에서 감염 및 오염의 위험을 감소시켜 크립토스포리듐증의 확산을 제한하는 데 기여할 수 있다.

파로모마이신은 아미노글리코시드 군에 속하는 항생제 화합물이다. 그것은 메신저 RNA의 번역에 작용하여 단백질 합성을 방해한다. 그것의 항균 활성은 주로 리보솜과의 비가역적 상호작용에 기인한다. 파로모마이신은 그람-양성균과 그람-음성균에 대해 광범위한 활성을 나타낸다. 따라서 이것은 특히 파로모마이신 설페이트 염(Gabbrovet®, Parofor®)의 형태로 3-5일 동안 25-50mg/kg/일의 용량으로 돼지 및 반추동물의 대장균(E. coli) 및 살모넬라(Salmonella)에 의한 위장 감염 치료에 사용된다. 도입부에 표시된 바와 같이, 송아지에서 크립토스포리듐증에 대해서도 사용되지만 본 발명에서 사용되는 것보다 더 낮은 용량을 사용하고 더 긴 기간, 최대 7일까지 사용하는 치료에 사용된다.

"약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 유기 및 무기 염 모두를 의미한다. 무기염의 대표적인 예는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 요오데이트, 설포네이트, 설페이트 및 포스페이트를 포함한다. 유기 염의 대표적인 예는 포르메이트, 아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 푸마레이트, 말레에이트 및 메탄설포네이트를 포함한다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 설페이트이다. 바람직한 구현양태에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 파로모마이신은 파로모마이신 설페이트의 형태이다.

본 발명에 따르면, 파로모마이신은 80 내지 140mg/kg/일의 용량으로 비-인간 포유동물에게 투여된다. 본 출원에 개시된 바와 같이, 파로모마이신 용량은 1일당 비-인간 포유동물 체중 킬로그램당 투여되는 파로모마이신의 중량 기준 양에 상응한다. 파로모마이신의 중량 기준 양은 즉, 투여되는 파로모마이신 형태(염 형태에서와 같이)는 고려하지 않고 파로모마이신 자체의 중량 기준 양에 상응한다. 당업자는 사용되는 파로모마이신의 형태에 따라 양을 조정하는 방법을 알고 있는 것으로 이해된다. 예를 들어, 파로모마이신 80 내지 140mg/kg/일의 용량은 114.3mg/kg/일 내지 200mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량에 상응한다. 80, 84, 91, 98, 105, 112, 119, 126 및 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량은 각각 114.3, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 및 200mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량에 상응한다.

따라서, 본 발명은 또한 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 설페이트를 포함하는 수의학적 조성물에 관한 것으로, 여기서 조성물은 114.3 내지 200mg/kg/일, 바람직하게는 120 내지200mg/kg/일, 120 내지 180mg/kg/일, 130 내지 170mg/kg/일, 140 내지 160mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량으로 3 내지 6일 동안 상기 비-인간 포유동물에게 투여된다. 바람직하게는, 파로모마이신 설페이트 용량은 약 150mg/kg/일이다.

용어 "대략"은 당업자에 의해 이해될 것이며, 그것이 사용되는 맥락에 따라 어느 정도 달라질 수 있다. 이 용어의 특정 용도는 문맥에 따라 당업자에게 명확하지 않지만 "대략"은 특정 용어의 플러스 또는 마이너스 20%, 바람직하게는 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다.

파로모마이신, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물은 1 내지 6일, 1 내지 5일, 2 내지 6일, 2 내지 5일, 3 내지 6일, 3 내지 5일동안 본원에 명시된 용량으로 비-인간 포유동물에게 투여될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 상기 정의된 X 내지 Y일 동안의 투여는 최소 X일 및 최대 Y일 동안의 투여를 의미한다. 즉, 치료는 적어도 X일 및 최대 Y일 동안 투여를 의미한다. 따라서, 1 내지 6일 동안의 투여는 적어도 1일 및 최대 6일, 즉 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 동안의 투여를 의미한다. 그런 다음 6일째에 투여를 수행한 후 치료를 중단한다.

보다 구체적으로, 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 조성물은 3 내지 6일 동안 본 출원에 명시된 용량으로 비-인간 포유동물에게 투여된다. 따라서, 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나는 시간 T0(Dt0)에 비-인간 포유동물에게 투여되고, 하루 또는 24시간 후 시간 T1(Dt1)에 다시 투여된다. 따라서 치료는 3 내지 6일 동안, 즉 3, 4, 5 또는 6일 동안, 바람직하게는 3 내지 5일 동안 T0로부터 매일 반복된다. 본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나, 또는 이를 포함하는 조성물은 3일 동안, 4일 동안, 바람직하게는 5일 동안 투여된다.

파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하루에 한 번 또는 여러 번, 바람직하게는 하루에 한 번 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나, 또는 이를 포함하는 조성물은 3 내지 6일 동안, 3 내지 5일 동안, 3일 동안, 4일 동안, 및 바람직하게는 5일 동안 투여된다.

본 발명에 사용되는 수의학적 조성물은 경구 또는 정맥내, 근육내 및 피하 주사를 포함하는 비경구와 같이 당업자에게 공지된 임의의 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 조성물은 경구 투여된다. 경구 투여의 맥락에서, 조성물은 비-인간 포유동물에게 직접 투여되거나 음식과 혼합하여 투여될 수 있다.

특정 구현양태에 따르면, 본 출원에 개시된 바와 같은 조성물은 또한 부형제를 포함한다. "부형제"라는 용어는 크립토스포리듐증에 대해 그 자체로 활성이 아니고 비-인간 포유동물에 의해 잘 허용되는, 즉 부작용을 일으키지 않는 조성물에 존재하는 임의의 성분을 의미한다. 부형제의 예로서, 당업자에게 공지된 모든 수의학적 부형제, 특히 용매, 가용화제, 계면활성제, 산화방지제, 증점제, 방부제 및 소포제의 부류에 속하는 것이 제한 없이 언급될 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 적어도 하나의 부형제는 무수 콜로이드성 실리카, 글루코스 일수화물, 벤질 알코올, 나트륨 메타비설파이트, 및 에데테이트 이나트륨으로부터 선택된다.

본 발명에 사용되는 수의학적 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 조성물은 액체 형태, 바람직하게는 용액 또는 에멀젼 형태일 수 있다. 조성물은 또한 고체 형태, 바람직하게는 겔, 페이스트, 분말, 정제, 캡슐, 과립, 당의정 또는 환제의 형태일 수 있다. 명백하게, 당업자는 고려되는 제형 및 투여 경로에 따라 부형제의 비율 및 성질을 조정하는 방법을 알고 있을 것이다. 본 발명의 특정 구현양태에 따르면, 조성물은 분말 또는 용액이다. 본 발명의 바람직한 구현양태에 따르면, 조성물은 용액이다.

본 발명은 임의의 동물, 보다 구체적으로 임의의 비-인간 포유동물의 치료에 적합하다. 본 발명의 특정 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 소, 돼지, 염소 또는 양, 바람직하게는 소, 유리하게는 송아지이다. 본 발명의 훨씬 더 특정한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 신생이거나 생후 21일 이하, 바람직하게는 생후 14일령 이하이다. 바람직한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 생후 2일 또는 3일령이다. 또 다른 바람직한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 6 내지 13일령, 바람직하게는 7일 내지 10일령이다. 본 발명의 훨씬 더 바람직한 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 소 또는 송아지, 신생 또는 생후 4일 이하, 바람직하게는 2 또는 3일령이다. 본 발명의 더욱 바람직한 또 다른 구현양태에 따르면, 비-인간 포유동물은 소 또는 생후 14일 이하, 바람직하게는 6 내지 13일, 더욱 더 바람직하게는 7 내지 10일령 이하의 송아지이다.

본 발명의 바람직한 목적은 소에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 설페이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 포함하는 수의학적 조성물로서, 여기서 조성물은 상기 송아지에게 114.3 내지 200mg/kg/일, 바람직하게는 120 내지 200mg/kg/일, 120 내지 180mg/kg/일, 130 내지 170mg/kg/일, 140 내지 160mg/kg/일, 및 훨씬 더 바람직하게는 약 150mg/kg/일의 파로모마이신 설페이트 용량으로 3 내지 6일, 바람직하게는 3 내지 5일, 및 훨씬 더 바람직한 방식으로 5일 동안 경구 투여된다.

본 발명의 추가 목적은 난포낭의 배설을 감소 및/또는 제거하기 위한, 본 출원에 개시된 바와 같은 수의학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 탈수 상태를 감소 및/또는 제거하기 위한, 본 출원에 개시된 바와 같은 수의학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 설사를 치료 및/또는 예방하기 위한, 본 출원에 개시된 바와 같은 위한 수의학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 매일 체중 증가를 증가시키기 위한, 본 출원에 개시된 바와 같은 수의학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

또 다른 추가 목적은 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 수의학적 조성물을 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 크립토스포리듐증으로 고통받고 있는 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 투여하는 것을 포함하여, 난포낭의 배설을 감소 및/또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 목적은 또한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 함유하는 수의학적 조성물을 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 크립토스포리듐증으로 고통받고 있는 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 투여하는 것을 포함하여, 탈수 상태를 감소 및/또는 제거하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 목적은 또한 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 함유하는 수의학적 조성물을 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 크립토스포리듐증으로 고통받고 있는 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 투여하는 것을 포함하여, 설사를 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 목적은 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 중 하나를 함유하는 수의학적 조성물을 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 크립토스포리듐증으로 고통받고 있는 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 투여하는 것을 포함하여, 매일 체중 증가를 증가시키는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면 및 이점은 하기 실시예를 읽으면 명백해질 것이고, 이는 예시적이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.

실시예

재료 및 방법

구성

이 연구에 사용된 조성물은 200mg/mL의 파로모마이신 설페이트(140mg/mL의 파로모마이신에 상응)를 함유하는 경구 용액이었다. 파로모마이신 설페이트 200mg/mL의 이 경구 용액으로부터 75, 100 및 150mg/kg의 파로모마이신 설페이트의 다른 용량이 수득되었다.

치료

생후 2 내지 4일령의 송아지 35마리에게 약 10⁶개의 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum) 포자화된 난포낭을 접종했다. 그런 다음 송아지를 다음 4개 군으로 나누고 Dt0(0일)에 다음 조건 하에 처리했다.

- 처리되지 않은 송아지 9마리(대조군);

- 5일 동안 75mg/kg/day의 파로모마이신 설페이트로 처리된 9마리의 송아지(군 75);

- 5일 동안 100mg/kg/day의 파로모마이신 설페이트으로 처리된 9마리의 송아지(군 100); 및

- 5일 동안 150mg/kg/day의 파로모마이신 설페이트으로 처리된 9마리의 송아지(군 150).

결과

1. 임상 징후

설사(대변 점수)

대변의 일관성은 Dt0에서 분석한 다음 Dt5까지 하루에 두 번(아침 식사 전과 오후에) 분석했다. 다음 관찰을 기반으로 0에서 2 사이의 점수가 할당되었다.

- 점수 0: 정상 대변

- 1점: 설사

- 2점: 묽은 설사(대변 없음)

도 1의 결과는 치료 시작 후 첫날부터 대조군 75 및 100에 비해 군 150의 대변 점수가 더 낮음을 나타낸다.

아래 표 1의 결과는 치료 동안 각 군의 대변 점수를 설명한다. 치료 5일 후 군 150에 대해 더 나은 대변 점수(즉, 더 낮음)가 얻어진다.

표 1:

전반적인 건강 상태 점수

송아지의 전반적인 건강 상태는 Dt0에 관찰되었고, Dt5까지 하루에 두 번(아침 식사 전과 오후에) 관찰되었다. 다음 관찰을 기반으로 0에서 3까지의 점수가 할당되었다.

- 점수 0: 경계하고 활동적인 송아지

- 점수 1: 적당히 활기가 없는 송아지(귀가 축 늘어지고 자극에 약간 둔감함)

- 점수 2: 활기가 없는 송아지(귀와 머리가 축 늘어지고 서 있는 것에 관심이 없음)

- 점수 3: 누워있는 송아지(서지 못함)

아래 표 2의 결과는 치료 동안 각 군에 대한 송아지의 전반적인 건강 상태의 변화를 설명한다. 치료 시작 후 처음 12시간부터 군 150에 대해 더 나은 전반적인 건강 상태 점수를 얻는다.

표 2:

수분 점수

수분점수는 Dt0부터 Dt5까지 아침식사 전 하루에 한 번 측정하였다. 다음 관찰을 기반으로 0에서 3까지의 점수가 할당되었다.

- 점수 0: 정상적인 수분 상태, 피부 주름 < 1초

- 점수 1: 약간의 탈수, 약간의 활기 없는 눈, 피부 주름 ≤ 2초

- 점수 2: 중간 정도의 탈수, 활기 없는 눈, 건조한 주둥이, 피부 주름 > 2초 및 < 5초

- 3점: 심한 탈수, 심한 안구건조증, 피부 주름 > 5초

도 2의 결과는 대조군 75 및 100에 비해 군 150에 대해 더 낮은 수분 점수(즉, 더 나은 수분)를 보여준다.

임상 치료

임상 치료는 테스트 용량의 효능을 결정할 수 있도록 위에 제시된 임상 데이터에서 계산되었다. 송아지는 배설물 점수가 0, 전반적 건강 상태 점수가 0, 수분 점수가 0일 때 완치된 것으로 간주된다.

아래 표 3의 결과는 치료 동안 각 군에 대한 송아지의 임상 치료의 발전을 설명한다. 치료 동안 군 150에서 더 나은 임상 치료가 관찰되었다.

표 3:

2. 난포낭의 수

대변 샘플은 Dt0에서 Dt10까지 매일 아침에 수집되었다. 메리디안 다이그노스틱스(Meridian Diagnostics)의 Merifluor® 시약을 사용하여 테스트하여 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum) 난포낭의 정량 분석을 수행했다.

도 3의 결과는 대조군 75 및 100과 비교하여 군 150의 샘플에 존재하는 난포낭의 수가 훨씬 더 적은 것을 보여준다. 따라서 이는 군 150이 대조군 75 및 100보다 적은 수의 난포낭을 배출함을 입증한다.

3. 체중

송아지의 매일 평균 체중 증가의 평균이 각 군에 대해 Dt0에서 Dt21까지 계산되었다. 이 매일 체중 증가의 평균은 아래 표 4에 나와 있다. 치료 동안 군 150에서 더 나은 매일 체중 증가가 관찰되었다.

표 4:

결과

위에 제시된 실시예는 파로모마이신 설페이트 용량을 150mg/kg/일(또는 파로모마이신 105mg/kg/일)로 투여하는 것을 포함하는 치료가 임상 징후(설사, 전반적인 건강 상태, 수분)를 향상시키고, 난포낭 배설을 감소시키고 크립토스포리듐 파르붐(Cryptosporidium parvum) 난포낭을 접종한 송아지의 매일 체중 증가를 증가시킨다. 따라서, 본 발명자들은 놀랍게도 3 내지 6일 동안 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 크립토스포리듐증 뿐만 아니라 이 질병과 관련된 임상적 징후를 완전히, 더 효과적이고 빠르게 치료할 수 있게 한다는 것을 입증했다.

Claims (17)

1. 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 파로모마이신 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 수의학적 조성물로서, 상기 조성물은 80 내지 140mg/kg/일의 파로모마이신 용량으로 상기 비-인간 포유동물에 3 내지 6일 동안 투여되는, 수의학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 상기 파로모마이신 용량이 84 내지 126mg/kg/일, 91 내지 119 mg/kg/일, 바람직하게는 98 내지 112mg/kg/일인, 수의학적 조성물.
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 파로모마이신 용량이 약 105mg/kg/일인, 수의학적 조성물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 파로모마이신의 약제학적으로 허용되는 염이 설페이트인, 수의학적 조성물.
5. 비-인간 포유동물에서 크립토스포리듐증의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 파로모마이신 설페이트를 포함하는 수의학적 조성물로서, 상기 조성물은 114.3 내지 200mg/kg/의 파로모마이신 설페이트 용량으로 상기 비-인간 포유동물에게 3 내지 6일 동안 투여되는, 수의학적 조성물.
6. 제 5항에 있어서, 상기 파로모마이신 설페이트 용량이 약 150mg/kg/일인, 수의학적 조성물.
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 3 내지 5일 동안, 바람직하게는 5일 동안 투여되는, 수의학적 조성물.
8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 1일 1회 투여되는, 수의학적 조성물.
9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구로 투여되는, 수의학적 조성물.
10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-인간 포유동물이 소, 돼지, 염소 또는 양, 바람직하게는 소, 훨씬 더 바람직하게는 송아지인, 수의학적 조성물.
11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비-인간 포유동물이 신생이거나 생후 21일 이하, 바람직하게는 14일 이하, 더욱 더 바람직하게는 2 또는 3일령 또는 6 내지 13일령, 바람직하게는 7 내지 10일령인, 수의학적 조성물.
12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나 의 부형제를 추가로 포함하는, 수의학적 조성물.
13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 용액인, 수의학적 조성물.
14. 난포낭의 배설을 감소 및/또는 제거하기 위한, 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물의 용도.
15. 탈수 상태를 감소 및/또는 제거하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물의 용도.
16. 설사를 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물의 용도.
17. 매일 체중 증가를 증가시키기 위한 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 따른 수의학적 조성물의 용도.

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