KR20220034769A - 임상적으로 진단된 알츠하이머병 피험자의 혈액 샘플을 사용한 알츠하이머병 바이오마커 - Google Patents

임상적으로 진단된 알츠하이머병 피험자의 혈액 샘플을 사용한 알츠하이머병 바이오마커 Download PDF

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파울라 터제패츠
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Abstract

본 발명은 바이오마커를 사용하여 알츠하이머병을 진단하는 방법, 및 보다 신뢰할 수 있고 최소 또는 비침습적인 검출 방법을 제공하는 다변수 분석을 개시한다. 본 발명은 인지 테스트 및 아밀로이드-양전자 방출 단층촬영과 같은 알츠하이머병의 기존 검출 방법을 대체하거나 보완할 수 있는, 유사분열 림프구의 CD69 단백질, 타우 및 인산화된 타우 단백질, 및 뇌척수액의 아밀로이드-β 펩타이드의 동시 검출을 개시한다.

Description

임상적으로 진단된 알츠하이머병 피험자의 혈액 샘플을 사용한 알츠하이머병 바이오마커
본 발명은 바이오마커(biomaker)를 이용하여, 보다 신뢰할 수 있고, 비침습적인 검출 방법을 제공하는 다변수 분석에 의해 알츠하이머병을 진단하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 인지 검사 및 아밀로이드(amyloid)-양전자 방출 단층촬영(PET, positron emission tomography)과 같은 알츠하이머병의 기존 검출 방법을 대체하거나 보완할 수 있는 유사분열 림프구의 CD69 단백질, 타우 및 인산화된 타우 단백질, 및 뇌척수액의 아밀로이드-β 펩티드(peptide)의 동시 검출을 개시한다.
참조에 의한 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허, 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허, 또는 특허 출원이 참조에 의해 구체적이고 개별적으로 통합된 것과 동일한 범위로 참조로 본 명세서에 통합된다.
현재, 약 450만 명의 미국인이 알츠하이머병("AD")을 앓고 있다. 2050년까지 미국의 예상되는 AD 환자 수는 1,130만~1,600만 명에 이를 것으로 예상된다. 게다가, 메디케어(Medicare)나 대부분의 민간 건강 보험은 대부분의 환자에게 필요한 장기 치료를 보장하지 않는다.
알츠하이머병은 치매를 유발하는 진행성 기억 상실과 관련된 중추 신경계의 신경퇴행성 질환이다. 부검 시 AD 환자에서 두 가지 병리학적 특징이 관찰된다: 해마, 대뇌 피질, 및 인지 기능에 필수적인 뇌의 기타 영역에 있는 세포외 플라크(plaques) 및 세포내 엉킴(tangles). 플라크는 대부분 아밀로이드 전구체 단백질("APP")에서 유래된 펩티드인 아밀로이드 베타("Aβ")의 침전으로부터 형성된다. 필라멘트상의(filamentous) 엉킴은 미세소관-관련 단백질인 과인산화된 타우 단백질 및 신경섬유로 구성된 한 쌍의 나선형의 섬유로부터 형성된다. 후발성(지발성)/산발성 AD는 유전된 조기 발병/가족성 AD(FAD)와 거의 동일한 병리학을 가지므로, 두 가지 형태의 AD 모두에 대한 공통의 병원성 경로를 제안한다. 지금까지, 유전 연구는 상염색체 우성, 조기 발병 AD, 아밀로이드 전구체 단백질("APP"), 프레세닐린 1(presenilin 1)("PS1"), 및 프레세닐린 2("PS2")를 유발하는 3가지 유전자를 확인했다. 네 번째 유전자인, 아포지단백질 E("ApoE")는, AD의 가장 강력하고 흔한 유전적 위험 인자이지만, 반드시 AD를 유발하지는 않는다. APP 및 PS 단백질과 관련된 모든 돌연변이는 Aβ 펩티드, 특히 더 많은 아밀로이드 유발 형태인 Aβ42의 생성을 증가시킬 수 있다. 아밀로이드 플라크 및 세포내 엉킴 형성에 대한 유전적 영향 외에도, 환경 요인(예를 들어, 사이토카인, 신경독소 등)도 AD의 발병 및 진행에 중요한 역할을 할 수 있다.
AD의 주요 임상 특징은 기억 상실로 이어지는 진행성 인지 저하이다. 기억 기능 장애는 종종 단기 기억 상실로 특징지어지는 새로운 정보를 학습하는 것에 대한 장애를 포함한다. 질병의 초기(경증) 및 중등도 단계에서는, 오래되고 잘 학습된 자료에 대한 기억이 보존되는 것처럼 보일 수 있지만, 새로운 정보가 기억에 적절하게 통합될 수는 없다. 시간에 대한 감각 상실은 기억 장애와 밀접한 관련이 있다.
언어 장애 또한 AD에서 눈에 잘 띄는 부분이다. 이것은 종종 자발적 말하는 데에 있어서 단어를 찾는 것의 어려움으로 먼저 나타난다. 많은 AD 환자에서 시각 기능에 복잡한 결손이 나타나며, 행위상실, 계산불능, 좌우 방향 감각 상실과 같은 다른 국소적 인지 결손도 나타난다. 판단력과 문제 해결 능력에 대한 장애도 흔히 보인다.
비인지 또는 행동 증상은 또한 AD에서 흔하며 인지 기능 장애보다 간병인의 부담이나 스트레스의 더 큰 부분을 차지할 수 있다. 현재, 살아있는 환자에 대해 AD를 진단하는 주요 방법은 상세한 환자 병력을 수집하고, 기억력 및 심리 검사를 시행하고, 일시적(예를 들어, 우울증 또는 비타민 B12 결핍) 또는 영구적(예를 들어, 뇌졸중) 상태를 포함한 기억 상실에 대한 다른 설명을 배제하는 것을 포함한다. 그러나 이러한 임상 진단 방법은 쉬운 것이 아니다.
그러나, AD는 치매를 유발하는 70가지 조건 중 하나일 뿐이기 때문에, AD는 사후 부검을 통해 환자의 뇌에서 질병의 특징적인 아밀로이드 플라크와 신경섬유 엉킴이 드러나기 전까지 완벽한 정확도로 진단될 수는 없다. 또한, 임상 진단 절차는 환자가 심각하고, 비정상적인 기억 상실 또는 성격 변화를 보이기 시작한 후에만 도움이 된다. 그때까지, 환자는 수년 동안 AD를 앓았을 가능성이 크다.
다양한 분자 영상화 작용제와 관련된 양전자 방출 단층촬영(PET)은 치매 환자의 뇌 유전분증(amyloidosis), 타우 축적, 신경수용체 변화, 신진대사 이상 및 신경염증과 같은, 치매 병리생리학에 대한 다양한 양태를 나타낸다. 증상발현 전단계의 조기 진단 및 질환을 조절하는 해결책으로의 이동이 증가하는 맥락에서, PET 분자 영상화 작용제는 AD 병리생리학적 과정을 정량화하고, 질병 진행을 모니터링(monitoring)하고, 치료법이 각각의 뇌 분자 표적에 관여하는지 확인하고, 또한 약리학적 반응을 정량화하는 전례 없는 수단을 제공한다. 그러나, PET 방법은 비용이 많이 들고 환자에게 스트레스를 준다. 방사능 안전 문제로 인해 승인된 방사성 추적자를 사용하여 아밀로이드 PET로 환자를 재촬영하기 전에 일반적으로 약 12개월을 기다리는 것이 추천된다. PET 스캐닝은 방사성핵종 추적자를 생산 및/또는 취급할 수 있는 핵 의학 센터(center)를 필요로 하며, 물론, 비유비쿼터스(non-ubiquitous) PET 스캔 장비, 방사능-보호 수트(suit) 및 인력이 필요하다. 아밀로이드 PET 스캔은 대부분 대도시 중심가에서만 사용할 수 있고 비용이 많이 든다.
AD로 인한 공중 보건 문제의 규모를 감안할 때, AD의 원인을 밝히고 사람이 AD에 걸릴 가능성을 진단 및/또는 예측하는 데 사용할 수 있는 바이오마커(분비된 단백질 또는 대사산물)를 식별하기 위해 상당한 연구 노력이 수행되어 왔다. 단백질 아밀로이드 베타 및 타우가 아마도 가장 잘 특성화되어 있을 것이다. AD 환자의 뇌척수액("CSF") 샘플은 뉴런이 퇴화하면서 방출되는 타우의 정상적인 양보다 더 많이 함유하고 있고, 베타 아밀로이드의 정상적인 양보다 더 낮은 양을 함유하고 있는데, 이는 아마도 아밀로이드 플라크 형태로 뇌에 갇혀 있기 때문이다. 이러한 바이오마커는 CSF로 방출되기 때문에, 검사를 위한 샘플을 얻기 위해서는 요추천자(또는 "척수천자")가 요구된다. 따라서 AD와 강한 상관관계를 갖고, 조기에 그리고 최소한의 또는 비침습적인 진단 방법 및 치료 효능이 될 수 있는 하나의 바이오마커, 또는 바이오마커 그룹을 갖는 것이 매우 바람직하다.
본 발명은 바이오마커를 이용하여, 보다 신뢰할 수 있고, 비침습적인 검출 방법을 제공하는 다변수 분석에 의해 알츠하이머병을 진단하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 인지 검사 및 아밀로이드-양전자 방출 단층촬영과 같은 알츠하이머병의 기존 방법을 대체하거나 보완할 수 있는 유사분열 활성화된 림프구, 타우 및 인산화된 타우 단백질, 및 뇌척수액의 아밀로이드-β 펩티드의 동시 검출을 개시한다.
본 발명의 일 실시예는 아밀로이드 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 없이 사람 대상으로 알츠하이머병(AD)을 검출하는 방법이며, 상기 방법은: (a) 피험자로부터 샘플을 얻는 단계; (b) 피험자의 샘플로부터의 적어도 4개의 바이오마커의 표준화된 측정 수준을 각 AD 진단 바이오마커의 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고 여기서 4개의 바이오마커는 CD69, 타우, 인산화된 타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩티드 이고; 그리고 여기서 각각의 AD 진단 바이오마커의 참조 수준은 확인된 AD와 함께 환자의 하나 이상의 샘플로부터의 AD 진단 바이오마커의 표준화된 측정 수준으로 구성되고, 여기서 타우 단백질의 수준은 참조 수준보다 피험자의 샘플에서 더 낮고, p-타우 및 아밀로이드-β 펩타이드의 수준은 참조 수준보다 피험자의 샘플에서 더 높다.
일 실시 예에서, 상기 피험자에 대한 AD의 진단은 아밀로이드 PET 영상에 의해 확인된다.
일 실시 예에서, CD69 단백질의 수준은 말초 혈액 샘플의 유사분열 림프구로 측정된다.
일 실시 예에서, 타우, p-타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩티드 수준은 뇌척수액(CSF) 샘플에서 측정된다.
일 실시 예에서, AD의 양성 PET 영상 결과와 유사분열 림프구에서의 CD69 단백질 발현 사이에는 높은 역 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 타우 단백질의 발현 사이에는 높은 역 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, 알츠하이머병의 PET 영상 결과와 p-타우 단백질 발현 사이에는 높은 양의 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 아밀로이드-β 펩타이드의 발현 사이에는 높은 양의 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 상기 방법은 AD 치료를 위한 피험자를 선택하기 위해 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 AD에 대한 치료를 받고 있는 피험자에 대한 치료 효능을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, PET 영상 결과와 피험자의 유사분열 림프구에서 CD69 단백질의 발현 사이의 상관관계를 결정함으로써 피험자의 AD의 중증도 평가에 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 사람 대상으로 AD 진행을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 유사분열 림프구의 CD69 수준은 LymPro 분석에서 림프구 활성화 점수를 적용하여 평가된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 LymPro 활성화 점수, CSF 및 PET 영상에서 타우 단백질의 발현, CSF 및 PET 영상에서 인산화된 타우 단백질의 발현, CSF에서 아밀로이드-β 펩타이드의 발현 및 아밀로이드-PET 영상을 포함한 5가지 변수의 다변수 분석으로 구성된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 AD 발병 위험을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 알츠하이머병 관련 치매를 다른 형태의 치매와 구별하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 CD69 발현에 의해 측정되는 세포주기 기능장애를 정상화하거나 역전시킬 수 있는 새로운 잠재적 치료제를 발견하는 데 사용될 수 있다.
본 발명의 새로운 특징을 하기에 설명한다. 본 발명의 특징 및 이점에 대한 더 나은 이해는 본 발명의 원리가 활용되는 예시적인 실시 예를 설명하는 다음의 상세한 설명 및 첨부 도면을 참조하여 얻을 수 있다:
도 1은 세포주기의 리뷰(review)를 나타낸다. G1-제1휴지기; S-합성기; G2-제2휴지기; M-유사분열기; G0-휴지 상태.
도 2는 백혈구(WBC) 하위 유형을 도시하고 유세포 분석에 의해 연구 및 분석된 5가지 WBC 하위 유형(사선으로 묶음)도 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 LymPro 분석(n=125)의 결과에 대한 알츠하이머병(AD) 및 건강한 대조군(HC, Healthy Control)에 대한 수신자 작동 특성(ROC, Receiver Operating Characteristic) 곡선을 나타낸다. 도 3a는 훈련 집합(n=81, AD = 38, HC = 43)에 대한 ROC 곡선을 나타낸다; 도 3b는 모두 완료된 다기관 개념 증명 연구에서 얻은 테스트 집합(n=44, AD=21, HC=23)에 대한 ROC 곡선을 나타낸다. 곡선 아래의 면적(AUC, Area Under the Curve) 값 또한 표에 나타낸다.
도 4는 림프구 자극 패러다임(paradigms; 변화표) 중 하나에 대한 진행중인 연구의 중간 분석 결과를 나타낸다. 표는 열-헤더(column-headers)에 표시된 매개변수의 테스트 값에 대해서 양성 아밀로이드 PET 스캔(임상 판독)(표 맨 왼쪽 열에, 캡션으로, 표시; 성별 표시)을 받은 AD로 인한 경도 인지 장애(MCI) 또는 치매가 있는 환자 20명에 대한 이러한 중간 분석 결과를 나타낸다:
모든 피험자 (ID 지정 및 성별);
LymPro B-세포 CD69 활성화 결과(테스트 날짜 표시);
아밀로이드 PET 스캔 정량적 측정은 뇌 -아밀로이드 플라크의 밀도를 영상화하기 위해 사용되는 방사성추적자(18F-플로베타벤(Florbetaben)(FBB) 또는 11C-피츠버그 화합물 B(Pittsburgh compound B)(PiB))의 합성 표준섭취 비율(cSUVR, composite Standardized Uptake Value Ratio)로 표현됨(원형 데이터, 사용된 방사성핵종 종에 대해 보정되지 않음);
PiB를 받는 피험자에 대한 상기 cSUVR 값은, 서로 다른 방사성핵종(18F의 경우, 값은 원형 데이터에 대한 값임)에 걸쳐 결과를 조화시키기 위해 보정됨; 및
간이 정신 상태 평가(Mini Mental State Exam)(MMSE) 인지 기능 점수.
20명 환자의 여러 하위집합에 대한 값들은 타우, 인산화된 타우(P-타우) 및/또는 아밀로이드- 단백질; 및/또는 아포지단백 E 유전자(apolipoprotein E genotype)의 LymPro 분석과 뇌척수액(CSF) 농도 간의 관계에 대해서도 나타낸다.
도 5는 모든 20명 환자에 대한 아밀로이드 PET 보정 cSUVR 값들에 대한 LymPro B-림프구 CD69 활성화 점수 간의 상관관계를 나타내는 상기 그래프(graph)로, 도 4의 데이터집합(datasets)이 서로에 대해 플롯된(plotted) 진행중인 아밀로이드 PET 연구의 중간 분석 결과를 나타낸다.
도 6은 11C-PiB를 받은 환자들의 상기 하위집합에 대한 아밀로이드 PET 스캔 원형 cSUVR 값들에 대하여 LymPro CD69 활성화 점수(B-림프구에 대한 것임) 간의 상관관계를 나타내는 상기 그래프로, 도4의 데이터집합이 서로에 대해 플롯된 진행중인 연구의 중간 분석 결과를 나타낸다.
도 7은 결과에 대한 요약 표와 함께, LymPro CD69 활성화 점수 데이터(서로 다른 방사성핵종에 걸쳐 결과를 조화시키기 위해 보정된 LymPro 점수)에 대해서 도 4의 특별 표시된 데이터집합으로 플롯된 진행중인 아밀로이드 PET 연구의 중간 분석에 대한 결과를 나타낸다.
도입
림프구 증식 검사(Lymphocyte Proliferation Test)(LymPro®)는 건강한 대조군(HC)과 비교하여 임상적으로 진단된 알츠하이머병(AD) 피험자의 혈액으로부터 추출된 말초 림프구에서 서로 다른 유사분열 활성화가 보고되는 혈액 분석이다.
상기 분석은, 사이토카인(cytokines)의 다운스트림(downstream) 과발현, 단백질 관련 세포주기, DNA 배수성(polyploidy)을 밝힌 조직학에 의해 입증된 바와 같이, 세포주기에 부적절하게 재진입하고, 세포사멸(apoptosis)을 통해 신경 세포 사멸을 증가시키는 AD의 유사분열 후 중추 신경계(CNS) 뉴런에 대해 서술한 AD에 대한 세포주기 재진입 가설을 기반으로 한다(Yang et al 2003; Herrup 2012). (도 1 참조) G0 상태에서 쉬고 있는 성숙한 뉴런은 세포주기에 다시 들어가지 않아야 하지만(예를 들어, G1/S 체크포인트를 지나야 함) 때때로 다시 들어가는데, 이는 세포주기 조절 장애(CCD)의 증거이다. 이 CCD는 AD에서 가장 초기의 주요 신경병리 중 하나일 가능성이 있고 또한 타우 과인산화 및 아밀로이드 전구체 단백질(APP) 신진대사와 관련이 있는 것으로 보인다(Seward et al 2013).
뇌 CCD는 여러 연구 그룹(group)에 의해 활성화된 백혈구에서 측정되는 CCD로 보고된, 전신 증상에 의해 반영되는 것으로 보인다. 라이프치히(Leipzig) 대학의 토마스 아렌트 박사(Dr. Thomas Arendt) 등은 알츠하이머병의 지표로 백혈구의 CD69 발현을 측정하는 특별한 기술을 개발했다. CD69는 증식을 위해 세포주기로의 림프구 진입의 활성화의 마커(marker) 역할을 하는 세포 표면 수용체다. 항원 또는 비특이적 유사분열에 의해 활성화되면, 림프구는 정상적으로 세포주기에 들어가고 G1/S 체크포인트를 통과하는 마커는 유세포 분석으로 측정할 수 있는 CD69의 발현이 증가하고, 반면에 AD 환자의 CD69는 증가하지 않아 정상 세포주기의 조절에 일부 이상을 나타낸다(도 1 참조).
우리는 AD로 인한 인지 장애의 임상적 진단의 정확도를 향상시키기 위한 혈액 바이오마커로서 유용한 보조 진단 테스트를 추가로 개발하기 위해 AD와 HC 피험자로부터 얻은 림프구와 단핵구에서 이러한 시험관 내 분석을 사용했다. AD의 매우 정확한 말초 혈액-기반 바이오마커를 갖는 것은 인지 장애에 대한 근본적인 원인을 알고자 하는 의사, 환자 및 그 가족에게 매우 바람직할 것이다.
실시예
본 발명의 일 실시 예는 아밀로이드 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 없이 사람 대상으로 알츠하이머병(AD)을 검출하는 방법이고, 상기 방법은: (a) 피험자로부터 샘플을 얻는 단계; (b) 피험자의 샘플로부터의 적어도 4개의 바이오마커의 표준화된 측정 수준을 각 AD 진단 바이오마커의 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 4개의 바이오마커는 CD69, 타우, 인산화된 타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩티드 이고; 그리고 여기서 각각의 AD 진단 바이오마커의 참조 수준은 확인된 AD를 갖는 피험자의 하나 이상의 샘플로부터의 AD 진단 바이오마커의 표준화된 측정 수준으로 구성되고, 여기서 타우 단백질의 수준은 참조 수준보다 피험자의 샘플에서 더 낮고, p-타우 및 아밀로이드-β 펩타이드의 수준은 참조 수준보다 피험자의 샘플에서 더 높다.
일 실시 예에서, 상기 피험자에 대한 AD의 진단은 아밀로이드 PET 영상에 의해 확인된다.
일 실시 예에서, CD69 단백질의 수준은 말초 혈액 샘플의 유사분열 림프구로 측정된다.
일 실시 예에서, 타우, p-타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩티드 수준은 뇌척수액(CSF) 샘플에서 측정된다.
일 실시 예에서, AD의 양성 PET 영상 결과와 유사분열 림프구에서의 CD69 단백질 발현 사이에는 높은 역 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 타우 단백질의 발현 사이에는 높은 역 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, 알츠하이머병의 PET 영상 결과와 p-타우 단백질 발현 사이에는 높은 양의 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 아밀로이드-β 펩타이드의 발현 사이에는 높은 양의 상관관계가 있다.
일 실시 예에서, 본 명세서에 개시된 상기 방법은 AD 치료를 위한 피험자를 선택하기 위해 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 AD에 대한 치료를 받고 있는 피험자에 대한 치료 효능을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, PET 영상 결과와 피험자의 유사분열 림프구에서 CD69 단백질의 발현 사이의 상관관계를 결정함으로써 피험자의 AD의 중증도 평가에 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 사람 대상으로 AD 진행을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 유사분열 림프구의 CD69 수준은 LymPro 분석에서 림프구 활성화 점수에 의해 평가된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 LymPro 활성화 점수, CSF에서 타우 단백질의 발현, CSF에서 인산화된 타우 단백질의 발현, CSF에서 아밀로이드-β 펩타이드의 발현, 및 아밀로이드-PET 영상을 포함한 5가지 변수의 다변수 분석으로 구성된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 AD 발병 위험을 결정하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 알츠하이머병 관련 치매를 다른 형태의 치매와 구별하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 CD69 발현에 의해 측정되는 세포주기 기능장애를 정상화하거나 역전시킬 수 있는 새로운 잠재적 치료제를 발견하는 데 사용될 수 있다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 CD69 발현(예를 들어, 그룹 2 선천 림프구)에 의해 측정된 세포주기 기능장애의 수준을 평가하기 위해 희귀 유사분열 림프구 하위집합을 풍부하게 하는 데 사용된다.
일 실시 예에서, 상기 방법은 CD69 발현에 의해 평가된 바와 같이 세포주기 기능장애를 개선하거나 정상화할 수 있는 새로운 치료제를 발견하는 데 사용된다.
예시들
완료된 다중 사이트(site) 개념 증명 LP202 연구 방법
피험자들은 알츠하이머 치매의 가능성을 판단하기 위한 NIA/AA (2011) 임상 기준을 사용하여 치매 전문가들에 의해 임상적으로 AD를 앓고 있는 것으로 진단되었다. 표 1은 상기 피험자 125명의 인구통계를 자세히 보여준다. 표 2는 AD 그룹의 피험자에 대한 MMSE 점수를 보여준다.
인구통계
변수 모두 AD HC p*
표본수 125 59 66
평균 나이 73.1 ± 9.6 77.2 ± 9.0 69.6 ± 7.8 <0.0001
성별 (남/여) 50/75 26/33 24/42 0.02
APOE-4
테이터스(+/-)		 44/81 28/31 16/50 0.009
*p는 AD & HC 그룹 간의 값
AD 집단(cohort)에서 MMSE (HC는 ≥28)
표본수 59
평균 MMSE ± SD 16.1 ± 5.5
범위 0 - 26
림프구 증식 분석 절차: 전혈 샘플은 114명의 등록된 연구 참가자로부터 림프구 배양용으로 설계된 진공 튜브(tube)에서 채취했다. 샘플들은 밤새 수송되고, 별도의 배양 튜브에서 미토겐(mitogen) (PHA 또는 PWM)의 유무에 관계없이 배양되고, 그 다음 림프구(T, B, 및 단핵구)의 하위집단과 CD69(세포 주기 활성의 표면 마커) 세포 자극 발현의 발현 수준을 나타내기 위해 항체 칵테일(cocktail)로 염색된다. 림프구 하위집단 특이적 바이오마커는 위탁시험시설(contract lab)(Becton Dickinson)의 8-색 유세포 분석기에서 측정되었다. 유세포 분석을 위한 샘플의 품질에 대한 분석적 검토 후, 샘플 중 n=125가 맹검 품질 관리(59 AD 및 66 대조군)를 통과했고 연구 분석에 사용되었다. 각 피험자의 WBC는 통계 분석을 위한 다양한 순열(permutations)에서 14개의 바이오마커 식별 특징(그림 2 참조)과 추가 8개의 바이오마커 변수를 생성하기 위해, 계산된 2개의 자극 지수를 측정하여 특성화되었다. 따라서, 22개의 변수에 대한 결과를 통계적으로 분석했다. 이러한 22개의 변수는 미토겐을 사용하여 3가지 자극 조건 각각에 대해 측정되었다.
통계 분석: 진단 예측 성능을 최대화하기 위해 최적의 변수(feature)를 식별하기 위해 공개(public domain) 변수 선택 알고리즘(feature selection algorithms) 또는 단계적 방법이 사용되었다. 여기에는 로지스틱 회귀분석(logistic regression), 판별 분석(선형 및 2차), 및 결정과 랜덤 포레스트 방법(decision and random forest methods)이 포함된다. 예측 성능은 초기에 65% 훈련 세트(n=81)로 평가되고 35% 테스트 세트(n=44)에 적용되었다 모든 분석은 MP Pro v11.2.1 (SAS, Cary, NC)에서 수행되었다.
LP202 연구의 다변수 결과
66개의 변수 중, 그룹 간에 최상의 분화를 제공하는 5개가 다변수 분석에서 함께 선택되었다.
ROC 그래프(graphs)는 AD 및 HC 그룹에 대한 AUCs가 양호에서 우수 사이인 훈련 및 테스트 데이터 세트(도 3 참조)에 대해 5가지 후보 특징을 사용하여 생성됐다.
5가지 후보 특징 모두가 동일한 유사 분열 자극 조건에서 얻어졌다는 점은 주목할 만하다.
이전 연구에 대한 논의
다변수 분석을 사용하는 림프구 증식 테스트의 이 확장된 분석 결과는 단변수 접근 방식을 사용하는 이전에 발표된 두 보고서와 일치한다. 이것은 림프구 증식 테스트가 주요 AD 신경병리학, 세포주기 기능장애를 반영하는 혈액 바이오마커로서의 유용성을 가질 수 있다는 제안을 추가로 뒷받침했다. 이전에 발표된 연구 집단(cohort)의 후속 심층 재분석과 함께 이러한 발견은 고무적이고 테스트의 검증을 추가로 정의하기 위한 지속적인 연구를 보증하고 따라서 인지 장애 환자의 감별 진단(differential diagnosis)에서 이 혈액 바이오마커 분석의 유용성을 입증한다.
이전 연구의 한계
본 연구 설계는 임상적 근거(clinical grounds)에서만 집단(cohort) 특성화 및 분류(AD 또는 HC)에 근거했고 AD-특이적 보조 바이오마커 테스트는 없었다.
그럼에도 불구하고, 상기 완성된 LP202 개념 증명 테스트 샘플은 "...민감도와 특이도(specificity)를 최적화 했을 때, 최고의 [임상] 결과는 70.9% 민감도와 70.8% 특이도"라는 Beach 외 연구진(2012)의 AD의 임상 진단 결론과 유사하게 수행되었다.
임상 진단만을 최적 표준(gold standard)으로 사용한 이전 연구의 전반적인 결론
1: 랜덤 포레스트를 사용한 다변수 분석은 ROC 분석에서 최고의 성능 결과를 함께 생성한 5개의 후보 림프구 변수를 찾았다.
2: 이 예비 알고리즘은 강력한 민감도와 특이도를 모두 산출할 수 있는 생물학적 분석(bioassay; 생체검사) 알고리즘 개발의 한 단계로 가능성을 가졌다.
3: 이전 연구에서 사용된 림프구 증식 검사가 환자를 평가하는 데 사용할 가능성이 있음을 보여주었으나, 하기 제시된 현재 진행 중인 연구에서 수행된, 부검 대리 바이오마커(autopsy surrogate biomarker), 아밀로이드 PET 스캔을 통한 임상 진단과 함께 보다 다양한 임상 샘플을 포함하는 추가 임상 검증이 필요했다. 보여지는 바와 같이, 현재 연구의 결과는 이전 연구의 테스트 성능 기대치를 초과한다.
현재 애완 동물 연구 소개
아밀로이드 PET는 밀도와 위치를 측정하기 위해 뇌에서 β-아밀로이드 플라크(plaque)를 방사성으로 표지하는 데 특이적인 여러 사용 가능한 방사성 추적자 중 하나를 사용한다. 이것은 매우 높은 정확도로, 부검에 의해 진단된 AD의 유효한 대리 표지자이다. 그것은 임상 진단을 위한 사전 생물학적 지원(antemortem biological support)을 허용한다. IDEAS 자연주의(naturalistic) 연구에서 최근에 발표된 보고서(Rabinovici 등 2019)는 환자의 오진율이 감소된 아밀로이드 PET를 사용하여 진단 정확도를 크게 높인 것을 발견했다. 아밀로이드 PET와 함께 AD 진단이 이루어진 치매 환자 및 MCI에서 림프구 증식("LymPro") 테스트를 연구함으로써 특정 AD 바이오마커 없이 임상 진단을 내리는 것에 비해 높은 신뢰도를 제공한다.
현재 연구의 설계 및 방법
LymPro® 분석 절차: 개념 증명 연구에 대해 설명한 바와 같이 LymPro® 분석 절차가 수행됐다.
아밀로이드 PET 스캔은 18F-FBB 또는 11C-PiB 방사성추적자를 사용하여 수행되었다. 부패-보정(decay-corrected) 뇌 방사능 농도의 스캔은 각 피험자의 전두엽(frontal), 정수리(parietal; 두정엽), 측두엽(lateral temporal), 전방 및 후방 피질대상(anterior and posterior cingulate), 및 후두부 피질(occipital cortices)에 대해 얻어졌으며, 주사된 용량 및 체질량에 대해서도 정규화된 복합 스캔을 산출했다. 이를 통해, 피험자의 원형 복합 표준화 섭취 값 비율(cSUVR)이 계산되었다. 원형 18F-FBB 결과에 대한 원형 11C-PiB-결과를 정규화하여 보정된 cSUVR은 11C-PiB를 사용하여 스캔된 피험자에 대해 계산되었다.
집단(cohort)의 하위집합(16/20)의 경우, 요추 천자에 의해 뇌 척수액(CSF)이 얻어지고, 샘플은 타우-단백질의 농도(CSF-타우), 과인산화된 타우-단백질(CSF-p-타우) 및 아밀로이드- 펩타이드(CSF A)에 대해 분석되었다. 또 다른 큰 하위집합(18/20)의 경우, 아밀로이드 전구체 단백질 대사와 관련되고, 각각의 정상 "중성" 유형 ε3 또는 변이형 ε2(아마도 파킨슨병-관련됨) 또는 변이형 ε4(AD, 기타 인지 장애, 다발성 경화증 및 죽상동맥경화증과 같은 기타 장애와 관련됨) 중 하나인 대립형질과 함께 아포지단백질 E(ApoE 유전형)에 대한 대립형질 유전자형이 결정되었다.
이 진행중인 LymPro® 및 아밀로이드 PET 연구에서, 라이프치히 대학 기억 장애 클리닉(Clinic)(독일)에서 평가되었고 가능한 AD의 결정을 위한 임상 기준을 사용하고 뿐만 아니라 AD에 대해 양성인 것으로 보다 확실한 진단을 위해 양성 아밀로이드 PET 뇌 스캔을 가진 전문가에 의해 AD로 인한 MCI 또는 치매 진단을 받은 20명의 피험자가 모집되었다.. 평균 연령이 70.4세(± 8.9세)인, 11명은 남자였고 9명은 여자였다. 그들의 MMSE 점수 범위는 16 내지 30이다.
데이터/통계 처리 상관관계 그래프 및 통계는 시그마플롯(SigmaPlot)과 같은, 표준 공개 수학 소프트웨어에 의해 수행되었다.
진행중인 연구 중간 분석에 대한 논의
도 4 데이터의 도 5 및 도 6에서 플롯으로 보여주는 상관관계는 양성 PET 스캔 및 AD를 앓는 20명 환자의 중간 분석의 PET cSUVR 값과 함께 LymPro® 결과 간의 매우 강한 역 상관관계를 나타낸다. 아밀로이드 PET 신경영상은 AD의 감별진단 동안 매우 정확한 보조 진단 정보를 제공하는 것으로 받아들여지고 있지만, PET 스캔 기계에 의해 영상화되기 전에 가까운 사이클로트론(cyclotron)에서 방사성추적자를 생산하고 방사성추적자를 주입할 것을 요구한다.
LymPro® 점수와 MMSE 점수 사이의 상관관계(미도시)는 MMSE와 아밀로이드 PET cSUVR 사이의 상관관계와 같이, 매우 낮았다. 인지 평가는 장애의 원인을 나타내지 않으며 바이오마커가 아니다. 따라서, MMSE가 아밀로이드 PET 결과와 강한 상관관계가 있을 것으로 기대해서는 안된다. 인지 장애의 정도는 보다 구체적인 바이오마커 값과 연관되거나 연관되지 않을 수도 있는 질병의 단계를 알려줄 수 있다. 아포지단백 E 유전자와 같은 객관적인 생물학적 기준 조차도 예측이 약할 수 있고 진단 유용성이 제한적이다. 따라서, LymPro® 점수와 인지 기능 테스트의 결과를 비교한 이전의 임상 진단-기반 연구의 결과는 AD 진단 도구로서 LymPro®의 유용성을 시사하는 반면, 각각 -0.849(p=0.00000216) 및 -0.909(p=0.000108)의 도 5 및 도6 플롯에 표시된 상기 상관관계는 진정한 보조 AD 진단 도구로서 LymPro®를 강력히 추천한다. 더 많은 세포주기 기능장애가 더 큰 β-아밀로이드 플라크 부담과 더 강하게 관련될 수 있기 때문에 cSUVR과 역 상관관계를 가질 것으로 예상된다.
CSF 바이오마커 연구 데이터와 함께 아밀로이드 PET cSUVR 연구 데이터의 상관관계 계수를 비교하면 진정한 보조 AD 진단 도구로서 LymPro®의 유용성이 강조됩니다. LymPro®의 원형 PET에 대한 도 5 상관관계 계수는 -0.849이다. 도 7에 도시된 바와 같이, 보정된 PET 데이터에 대한 비-PET 데이터의 상관관계 분석은 CSF 바이오마커 타우, 인산화된 타우 및 아밀로이드-의 PET에 대한 상관관계 계수를 각각 -0.319, 0.632 및 0.508; MMSE 연구 데이터의 상관관계 계수 -0.182; 및 LymPro® 데이터에 대한 상관관계 계수 -0.848를 나타낸다.
현재 PET연구의 요약 결론
PET 결과에 대한 LymPro®의 강한 상관관계를 고려할 때, LymPro의 다른 이점은 AD 진단에 매우 유용한 보조 검사가 될 수 있다. 방사능 안전 문제로 인해 승인된 방사성 추적자를 사용하여 아밀로이드 PET로 환자를 재촬영하기 전에 일반적으로 약 12개월을 기다리는 것이 추천된다. 환자의 관점에서 LymPro®는 널리 이용 가능한 정맥혈 샘플의 간단한 드로잉(drawing)을 포함한다. PET 스캐닝은 방사성핵종 추적자를 생산 및/또는 취급할 수 있는 핵 의학 센터를 필요로 하며, 물론, 비유비쿼터스 PET 스캔 장비, 방사능-보호 수트 및 인력이 필요하다. 아밀로이드 PET 스캔은 대부분 대도시 중심가에서만 사용할 수 있고 비용이 많이 든다. 다시 한 번, LymPro®는 의사의 진료실이나 사혈전문의가 상주하는(phlebotomist-staffed) 임상 샘플-수집 서비스에서 편리한 샘플링 프로토콜(protocol)을 제공한다.
따라서, 보조 AD 진단 도구인 LymPro®는 AD의 발병 및 진행을 진단할 뿐만 아니라 잠재적으로 모니터링하는 데 유용할 수 있다. LymPro® 검사를 사용에 의해 잠재적으로 쉽게, 민감하게, 경제적으로 모니터링되는 시간 경과에 따른 질병 진행 속도와 함께, 해당 속도의 변화는 특정 치료법에 대한 질병 반응 및 환자의 다른 건강 문제와 관련된 질병 반응을 밀접하게 추적하는 데 사용될 수 있다.
최근의 연구는 CNS 해부학적/생리학적 현실을 반영하여 쉽게 채취된 면역 세포의 유용성과 민감성을 지적한다. AD 진단을 위한 다른 면역 세포-기반 검사와 파킨슨병, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증(CTE, Chronic Traumatic Encephalopathy), 전두측두엽 치매, 다발성 경화증 등 다양한 신경퇴행성 질환에 대한 연구도 진행 중이다. 예비 연구에서 LymPro는 AD 치매 환자와 파킨슨 치매 환자를 구별하는 것으로 나타났으며, 그 결과는 건강한 대조군의 결과와 비슷했다(Stiler et al 2012).
이러한 다른 검사 중 일부는 CD4 및 CD19를 발현하는 세포의 유용성에 대한 특정 평가와 함께, 신경퇴행성 질환의 마커로서 CD69 이외에 면역 세포 유형을 사용하는 것을 포함한다. 추가적으로, 도 4에 도시된 타우, 과인산화된 타우 및 아밀로이드- 단백질의 CSF 단백질 농도의 데이터 수집에 의해 나타나는 바와 같이, PET 스캔에 대한 상관관계 및 LymPro®에 대한 상관관계를 평가하는 연구가 진행 중이다. 또한, 세포 주기 세포 주기 기능 장애를 측정하기 위한 양식으로 푸리에(Fourier) 변환 IR(FTIR) 미세 분광법을 사용하는 것이 연구되고 있다.
분석 검증 연구
우리는 최적의 항체 농도, 분석 간 및 분석 내 정밀도, 및 분석가 - 분석가 및 기기-기기 재현성을 평가하기 위해 ICON에서 분석 검증을 수행하였다. https://amarantusbioscienceholdings.box.com/s/fmn51vnih4q0z8an87fmheayxbmxbbrg
본 발명의 바람직한 실시예가 여기에 도시되고 설명되었지만, 그러한 실시예는 단지 예시로서 제공된다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 수많은 변형, 변경 및 대체가 이제 본 발명을 벗어나지 않고 당업자에게 발생할 것이다. 본 명세서에 기술된 본 발명의 상기 실시예에 대한 다양한 대안이 본 발명을 실시하는데 이용될 수 있다고 이해되어야 한다.

Claims (18)

  1. 아밀로이드(amyloid) 양전자 방출 단층촬영(PET) 영상 없이 사람 피험자에서 알츠하이머병(AD)을 검출하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a. 상기 피험자로부터 샘플(sample)을 얻는 단계;
    b. 상기 피험자의 샘플로부터 적어도 네 개의 바이오마커의 표준화된 측정 수준을 각각의 AD 진단 바이오마커(biomarker)의 참조 수준과 비교하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 네 개의 바이오마커는 CD69, 타우(tau), 인산화된 타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩티드(peptide)이고; 그리고 각각의 AD 진단 바이오마커의 상기 참조 수준은 확인된 AD 환자의 하나 이상의 샘플로부터 AD 진단 바이오마커의 표준화된 측정 수준을 포함하고 타우 단백질의 수준은 상기 피험자의 샘플에서 상기 참조 수준보다 더 낮고, 상기 p-타우 및 아밀로이드-β 펩티드의 수준은 상기 피험자의 샘플에서 상기 참조 수준보다 더 높은, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피험자에 대한 상기 AD의 진단은 아밀로이드 PET 영상에 의해 확인되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, CD69 단백질이 말초 혈액 샘플로부터 유사분열 림프구에서 측정되는, 방법.
  4. 제1항에 있어서, 타우, p-타우 단백질 및 아밀로이드-β 펩타이드 수준이 뇌척수액(CSF) 샘플에서 측정되는, 방법.
  5. 제5항. 제3항에 있어서, 상기 AD의 양성 PET 영상 결과와 유사분열 림프구에서의 CD69 단백질 발현 사이에 높은 역 상관관계가 존재하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 타우 단백질의 발현 사이에 높은 역 상관관계가 존재하는, 방법.
  7. 제2항에 있어서, 상기 AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 p-타우 단백질의 발현 사이에 높은 양의 상관관계가 존재하는, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 AD 결과의 양성 PET 영상 결과와 아밀로이드-β 펩타이드의 발현 사이에 높은 양의 상관관계가 존재하는, 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 AD 발명 위험을 결정하는 데에 사용되는 것인, 방법.
  10. 제10항. 제1항에 있어서, AD 치료를 위한 피험자를 선택하기 위해 사용되는 것인, 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 방법이 AD에 대한 치료를 받고 있는 피험자에서 치료 효능을 결정하기 위해 사용되는, 방법.
  12. 제1항에 있어서, PET 영상 결과와 피험자의 유사분열 림프구에서 CD69 단백질의 상관관계를 결정함으로써 피험자에서 AD의 중증도 평가에 사용되는, 방법.
  13. 제1항에 있어서, AD-연관 치매를 다른 형태의 치매와 구별하는 데에 사용되는, 방법.
  14. 제1항에 있어서, CD69 발현에 의해 측정된 바와 같이 세포주기 기능장애를 역전시키는 신규 치료제를 발견하는 데에 사용되는, 방법.
  15. 제1항에 있어서, 상기 방법은 사람 대상으로 AD 진행을 결정하기 위해 사용되는, 방법.
  16. 제1항에 있어서, 유사분열 림프구에서 상기 CD69 수준이 LymPro® 검정에서 림프구 활성화 점수에 의해 평가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제13항에 있어서, 상기 방법은 LymPro® 활성화 점수, CSF에서 타우 단백질의 발현, CSF에서 인산화된-타우 단백질의 발현, CSF에서 아밀로이드-β 펩타이드의 발현, 및 아밀로이드-PET 영상을 포함하는 5가지 변수의 다변수 분석을 포함하는, 방법.
  18. 제1항에 있어서, CD69 발현에 의해 측정된 세포 주기 기능장애의 수준을 평가하는 데에 희귀 유사분열 림프구 아형을 강화하는 데에 사용되는, 방법.
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