KR20220034181A - 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 - Google Patents

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가르시아 미겔 베가
뮐라스 페드로 캄포스
로메로 에스더 카라스코
페레즈 아선시온 버게트
구티에레즈 패트리샤 고메즈
곤잘레즈 주안 제수스 페레즈
페이포치 앙겔 메스구에르
산체즈 발비노 조세 알라콘
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알링키 바이오파마
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 부류의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물은 암의 치료에서 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 I

Description

테트라하이드로이소퀴놀린 화합물
본 발명은 신규 부류의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 조성물(예컨대 약학적 조성물)은 암의 치료에서 약제로서 사용될 수 있다.
지난 10년 내지 15년에 걸친 암 게놈 시퀀싱 노력은 인간 암의 발병 및 유지를 담당하는 많은 종양유전자의 식별을 야기하였다. 500개가 넘는 확증된 암 유전자의 식별에도 불구하고, 3개의 RAS 유전자인 HRAS, NRAS 및 KRAS는 여전히 인간 암에서 가장 빈번하게 돌연변이화된 종양유전자 계열을 이룬다.
RAS가 유입 신호에 의해 '스위치 온'될 때, 이는 후속적으로 다른 단백질을 스위치-온시키고, 이는 궁극적으로 세포 성장, 분화 및 생존에 관여하는 유전자를 켠다(turn on). ras 유전자에서의 돌연변이는 영구적으로 활성화된 RAS 단백질의 생성을 유발할 수 있다. 그 결과, 이는 심지어 유입 신호의 부재 하에서도, 세포 내부에서 의도치 않고 과다활성인 신호전달을 유발할 수 있다.
이들 신호가 세포 성장 및 분열을 초래하기 때문에, 과다활성 RAS 신호전달은 궁극적으로 암을 유발할 수 있다. 3개의 RAS 유전자(HRas, KRas, 및 NRas)는 인간 암에서 가장 보편적인 종양유전자이며; RAS를 주로 활성화시키는 돌연변이는 모든 인간 종양 중 20% 내지 25% 및 소정의 유형의 암 중 최대 90%에서 발견된다.
RAS 돌연변이를 보유하는 암은 종양유전자의 초기 발견 후 30년 넘게 본질적으로 치료 불가능하게 남아 있었다. 그러므로, 오랫동안 RAS는 "약물 개발이 어려운(undruggable)" 것으로 여겨졌다.
HRAS, NRAS 및 KRAS 중에서, KRAS는 90%의 췌장 선암종, 45%의 결장 직장암 및 35%의 폐 선암종에서 돌연변이화되는 것으로 나타난 가장 빈번하게 돌연변이화된 RAS 이소형(isoform)이다. KRAS 돌연변이는 증가된 종양형성(tumorigenicity) 및 불량한 예후와 관련이 있어 왔다.
현재까지, 상이한 유형의 약물은 항암 약물로서 사용되고, 시스플라틴은 가장 인기있는 것 중 하나를 나타낸다. 시스플라틴은 육종, 일부 암종(예를 들어, 소세포 폐암, 두경부의 편평 세포 암종 및 난소암), 림프종, 방광암, 자궁경부암 및 생식세포 종양을 포함한 다양한 유형의 암을 치료하는 데 사용된다. 이것이 일부 종류의 암(예컨대 고환암)에서 매우 효과적인 것으로 초래되었지만, 이는 이의 사용을 제한할 수 있는 많은 부작용을 나타낸다. 더욱이, 시스플라틴에 대해 제안된 작용 기전에 따르면, 이는 DNA 복제를 방해하여, 가장 신속하게 증식하는 세포를 사멸화시켜야 하고, 이는 이론상 발암성이다. 그러나, 시스플라틴은 사실상 발암성 세포에 대해 선택적이지 않다.
국제 출원 번호 PCT/EP2019/050518은 이의 내용은 그 전문이 본원에 포함되며, 낮은 독성을 갖는 항암 약물로서 작용하는 일부 화합물을 제공한다.
그러나, 항암 약물로서 작용하고 동시에 낮은 독성을 갖는 추가의 신규 화합물을 제공하는 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명은 화학식 I 및/또는 화학식 II를 갖는 신규 부류의 화합물을, 이의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 제공한다. 본 발명의 화합물은 RAS 단백질, 및 특히 KRAS 단백질을 선택적으로 그리고 효과적으로 저해하여, 여러 가지 암, 예컨대 대장암, 결장암, 직장암, 췌장암, 유방암, 다발성 골수종, 백혈병 및 폐암의 치료에 유용한 우수한 항암 약물을 나타낸다. 암 치료에 사용되는 기지의 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 또한 더 낮은 독성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
A1은 CR2 및 N으로부터 선택되며;
A2는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 (Ry)k 1-(Y1)n 1-(X1)m 1-Rx, (Ry)k 1-(X1)m 1-(Y1)n 1-Rx 또는 할로겐이며,
Y1은 C(O) 또는 S(O)2이고,
X1은 NH 또는 O이며,
Ry는 C1-4 알칸디일, C2-4 알켄디일 또는 C2-4 알킨디일이고,
Rx는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 또는 H이며;
k1은 0 또는 1이고,
n1은 0 또는 1이며,
m1은 0 또는 1이고,
R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, OH 또는 NH2이며;
R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이고,
n3은 0 내지 2 범위의 정수이며,
Y3은 S 또는 O이고,
X3은 S, NH, 또는 O이며,
m3은 0 또는 1이고,
k3은 0 또는 1이며,
R3a는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, Het3, Ar3, HetCyc3 또는 Cyc3이며,
Het3은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 쿠마릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조옥소졸릴, 프탈라지닐, 프탈라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 카르바졸릴, 디벤자제피닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴 및 페녹사조닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이고,
Ar3은 6- 내지 10-원 방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 방향족 고리 또는 고리 시스템은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라실, 페난트라실, 피레닐, 벤조피레닐, 플루오레닐 및 잔테닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이며,
HetCyc3은 3-원 내지 8-원 비-방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템이고, 하나 이상의 탄소 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되었고,
Cyc3은 3-원 내지 8-원 카르보환식 고리이며;
R4는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2 또는 N(C2-4 할로알키닐)2이고;
R5는 H, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2이며;
R6은 H, OH, 할로겐, 또는 NH2이고;
R7은 H, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2이며;
R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, CO2-C1-4 알킬, CO2-C2-4 알케닐, CO2-C2-4 알키닐, 할로겐, NO2, CONH2, CN, COOH, -OCO-C1-4 알킬, -OCO-C2-4 알케닐, -OCO-C2-4 알키닐, -NHCO-C1-4 알킬, -NHCO-C2-4 알케닐, -NHCO-C2-4 알키닐, NH2, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, CONHC1-4 알킬, CONHC2-4 알케닐, CONHC2-4 알키닐, CON(C1-4 알킬)2, CON(C2-4 알케닐)2, CON(C2-4 알키닐)2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
정의
본 맥락에서, 용어 "C1-4 알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸을 의미하고자 한다.
유사하게는, 용어 "C2-4 알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 망라하고자 한다. 알케닐기의 예는 비닐, 알릴, 및 부테닐이다. 알케닐의 바람직한 예는 비닐 및 알릴, 특히 알릴이다.
본 맥락에서, 용어 "C2-4 알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 포함하는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미하고자 한다. C2-4 알키닐기의 예시적인 예는 아세틸렌, 프로피닐, 부티닐, 뿐만 아니라 이들의 분지형 형태를 포함한다. 불포화(삼중 결합)의 위치는 탄소 사슬을 따라 임의의 위치에 있을 수 있다. 1개 초과의 결합은, "C2-4 알키닐"이 당업자에게 알려져 있는 바와 같이 디-인(di-yne)이 되도록 불포화될 수 있다.
본 맥락에서, 용어 "C1-4 알칸디일"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 메탄디일, 에탄디일, 프로판디일, 또는 부탄 디일을 의미하고자 한다.
유사하게는, 용어 "C2-4 알켄디일"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하는 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 망라하고자 한다.
본 맥락에서, 용어 "C2-4 알킨디일"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 포함하는 2가 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 의미하고자 한다.
본원에서, 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도, 더욱 특히, 플루오로, 클로로 및 브로모를 포함한다.
이러한 맥락에서, 용어 "C1-4 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 트리플루오로메틸 또는 플루오로메틸을 의미하고자 한다.
유사하게는, 용어 "C2-4 할로알케닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 이중 결합을 포함하며 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 선형 또는 분지형 탄화수소 기를 망라하고자 한다. 할로알케닐기의 예는 1,1-디클로로프로프-1-엔-2-일 및 (Z)-3-플루오로프로프-1-엔-1-일이다.
이러한 맥락에서, 용어 "C2-4 할로알키닐"은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖고 삼중 결합을 포함하며 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 선형 또는 분지형 탄화수소 기, 예컨대 3-클로로프로프-1-인-1-일을 의미하고자 한다.
본 맥락에서, 용어 "방향족 고리 또는 고리 시스템"은 완전히 또는 부분적으로 방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템, 예컨대 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라실, 페난트라실, 피레닐, 벤조피레닐, 플루오레닐 및 잔테닐을 의미하고자 한다.
용어 "헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템"은, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 질소(=N- 또는 -NH-), 황, 및/또는 산소 원자로 대체된 완전히 또는 부분적으로 방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템을 의미하고자 한다. 이러한 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템 기의 예는 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 쿠마릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조옥소졸릴, 프탈라지닐, 프탈라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 카르바졸릴, 디벤자제피닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴 및 페녹사조닐이다.
본 맥락에서, 용어 "헤테로환식 고리 또는 고리 시스템"은, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자, 예를 들어 질소(=N- 또는 -NH-), 황, 및/또는 산소 원자로 대체된 비-방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템을 의미하고자 한다. 이러한 헤테로환식 기의 예는 이미다졸리딘, 피페라진, 헥사하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 디아제판, 디아조칸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 아지리딘, 아지린, 아제티딘, 피롤린, 트로판, 옥사지난(모르폴린), 아제핀, 디하이드로아제핀, 테트라하이드로아제핀, 헥사하이드로아제핀, 옥사졸란, 옥사제판, 옥사조칸, 티아졸란, 티아지난, 티아제판, 티아조칸, 옥사제탄, 디아제탄, 티아제탄, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로피란, 옥세판, 테트라하이드로티오펜, 테트라하이드로티오피란, 티에판, 디티안, 디티에판, 디옥산, 디옥세판, 옥사티안 및 옥사티에판이다.
본 맥락에서, 용어 "선택적으로 치환되는"은, 해당 기가 적어도 1회 치환될 수 있음을 의미하고자 한다. 더욱이, 용어 "선택적으로 치환되는"은 또한, 해당 기가 비치환됨을 의미할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리(free) 형태 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 염기 또는 산으로 형성된 염으로서 이해되어야 하며, 생성된 반대-이온은 본 발명의 화합물의 독성에 유의하게 추가되지 않는다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트 또는 하이드로브로마이드 등, 유기산 염, 예컨대 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 말레에이트 등을 포함한다. 또한, 화합물이 치환기, 예컨대 카르복실기를 가질 때, 염기와의 염이 언급될 수 있다(예를 들어, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 염, 칼륨 염 등 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 염 등).
화합물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며,
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
A1은 CR2 및 N으로부터 선택되며;
A2는 CH 및 N으로부터 선택되고;
R1은 (Ry)k 1-(Y1)n 1-(X1)m 1-Rx, (Ry)k 1-(X1)m 1-(Y1)n 1-Rx 또는 할로겐, 예컨대 ORx 또는 Y1X1Rx, 더욱 특히 ORx, 예컨대 OCH3이며,
Y1은 C(O) 또는 S(O)2, 예컨대 C(O)이고,
X1은 NH 또는 O이며,
Ry는 C1-4 알칸디일, C2-4 알켄디일 또는 C2-4 알킨디일, 예컨대 -CH2-이고,
Rx는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 또는 H, 예컨대 CH3, CF3 또는 H이며;
k1은 0 또는 1이고,
n1은 0 또는 1이며,
m1은 0 또는 1이고,
R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, OH 또는 NH2, 예컨대 H, CH3, 또는 OCH3, 특히 H 또는 OCH3, 더욱 특히 H이며;
R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이고,
n3은 0 내지 2 범위의 정수, 예컨대 0 또는 2이며,
Y3은 S 또는 O, 예컨대 O이고,
X3은 S, NH, 또는 O, 예컨대 NH 또는 O, 특히 NH이며,
m3은 0 또는 1이고,
k3은 0 또는 1이며,
R3a는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, Het3, Ar3, HetCyc3 또는 Cyc3, 예컨대 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, 또는 Het3, 특히 CF3이며,
Het3은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 쿠마릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조옥소졸릴, 프탈라지닐, 프탈라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 카르바졸릴, 디벤자제피닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴 및 페녹사조닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나, 예컨대 옥사졸릴, 티아졸릴, 또는 피리디닐, 특히 옥사졸-4-일, 티아졸-4-일, 또는 피리딘-4-일이고,
Ar3은 6- 내지 10-원 방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 방향족 고리 또는 고리 시스템은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라실, 페난트라실, 피레닐, 벤조피레닐, 플루오레닐 및 잔테닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나, 예컨대 페닐 또는 나프틸이며,
HetCyc3은 3-원 내지 8-원 비-방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템이고, 하나 이상의 탄소 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자, 예컨대 피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐로 대체되었고,
Cyc3은 3-원 내지 8-원 카르보환식 고리, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 또는 사이클로옥틸이며;
R4는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2 또는 N(C2-4 할로알키닐)2, 예컨대 할로겐 또는 C1-2 알킬, 특히 Cl, F, 또는 C1-2 알킬, 더욱 특히, Cl, F, 또는 CH3, 더욱 더 특히 Cl 또는 CH3, 예컨대 CH3이고;
R5는 H, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2, 특히 할로겐, C1-2 할로알킬, C1-2 알킬, 또는 OC1-2 알킬, 더욱 특히 CH3, CF3, OCH3, F 또는 Cl, 더욱 더 특히 CH3 또는 CF3, 예컨대 CH3이며;
R6은 H, OH, 할로겐, 또는 NH2, 예컨대 H 또는 OH, 더욱 특히 H이고;
R7은 H, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2, 예컨대 H, CH3, 또는 OCH3, 특히 H 또는 OCH3, 더욱 특히 H이며;
R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, CO2-C1-4 알킬, CO2-C2-4 알케닐, CO2-C2-4 알키닐, 할로겐, NO2, CONH2, CN, COOH, -OCO-C1-4 알킬, -OCO-C2-4 알케닐, -OCO-C2-4 알키닐, -NHCO-C1-4 알킬, -NHCO-C2-4 알케닐, -NHCO-C2-4 알키닐, NH2, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, CONHC1-4 알킬, CONHC2-4 알케닐, CONHC2-4 알키닐, CON(C1-4 알킬)2, CON(C2-4 알케닐)2, CON(C2-4 알키닐)2, 예컨대 OH, OCH3, CO2CH3, 할로겐, CONH2, CN, 및 COOH, 특히 OH, OCH3, CO2CH3, F, CONH2, CN, 및 COOH, 더욱 특히, OH, OCH3, 및 F, 더욱 더 특히 OH 및 F, 예컨대 OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 구현예에서, R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, C1-4 알킬, NH2, NO2, OC1-4 알킬, CO2-C1-4 알킬, 할로겐, CONH2, CN, 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 구현예에서, R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, OCH3, NH2, NO2, 할로겐, CONH2, 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, OCH3, NH2, NO2, F, CONH2, 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 추가의 구현예에서, R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, OCH3, NH2, NO2, 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 추가의 구현예에서, R8b 및 R8c는 독립적으로, OCH3 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가 구현예에서, R8b 및 R8c 적어도 하나는, 페닐기가 결합되는 에틸-옥시기에 비해 메타 위치에 존재한다. 더욱 추가의 구현예에서, 페닐 고리는 위치 3 및 4에서 치환되는 펜-1-일이다.
R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이다. 일 구현예에서, Y3은 O이다. 추가 구현예에서, X3은 NH이다. 또 다른 구현예에서, Y3은 O이고, X3은 NH이다. 이러한 구현예의 추가 변형에서, n3은 0이다. 이러한 구현예의 또 다른 변형에서, m3은 1이다. 이러한 구현예의 더욱 또 다른 변형에서, n3은 0이고, m3은 1이다. 이러한 구현예의 더욱 또 다른 변형에서, R3a는 옥사졸릴, 메틸, 또는 트리플루오로메틸이다.
구현예의 상이한 변형에서, Y3은 O이며, n3은 2이고, m3은 0이다.
R3의 상이한 변형을 갖는 이들 구현예의 추가 변형에서, k3은 1이다.
일 구현예에서, A1은 CR2이다. 추가 구현예에서, A1은 CH이다. 또 다른 구현예에서, A2는 CH이다. 더욱 또 다른 구현예에서, A1은 CH이고, A2는 CH이다.
R1은 (Ry)k 1-(Y1)n 1-(X1)m 1-Rx, (Ry)k 1-(X1)m 1-(Y1)n 1-Rx 또는 할로겐이다. 일 구현예에서, R1은 ORx 또는 Y1X1Rx이다. 추가 구현예에서, R1은 ORx이다. 더욱 추가의 구현예에서, R1은 OCH3이다.
Y1은 C(O) 또는 S(O)2이다. 일 구현예에서, Y1은 C(O)이다.
X1은 NH 또는 O이다. 일 구현예에서 X1은 NH이다.
k1은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, k1은 0이다.
n1은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n1은 1이다.
m1은 0 또는 1이다. 일 구현예에서, n1은 1이다.
Rx는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐 또는 H이다. 일 구현예에서, Rx는 CH3 또는 H이다.
추가 구현예에서, R1은 C(O)NHRx이다.
R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, 또는 NHC2-4 할로알키닐이다. 일 구현예에서, R2는 H 또는 O-C1-4 알킬이다. 또 다른 구현예에서, R2는 H이다.
R4는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, 또는 NHC2-4 할로알키닐이다. 일 구현예에서, R4는 할로겐 또는 C1-2 알킬이다. 추가 구현예에서, R4는 Cl, F, 또는 C1-2 알킬이다. 더욱 추가의 구현예에서, R4는 Cl, F, 또는 CH3이다. 또 다른 구현예에서, R4는 Cl 또는 CH3이다. 더욱 또 다른 구현예에서, R4는 CH3이다.
R5는 H, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, 또는 NHC2-4 할로알키닐이다. 일 구현예에서, R5는 할로겐, C1-2 알킬, OC1-2 알킬, 또는 C1-2 할로알킬이다. 추가 구현예에서, R5는 할로겐, CF3, CH3, 또는 OCH3이다. 더욱 추가의 구현예에서, R5는 F, Cl, CF3, CH3, 또는 OCH3이다. 더욱 추가의 구현예에서, R5는 CH3이다.
R6은 H, OH, 할로겐, 또는 NH2이다. 일 구현예에서, R6은 H 또는 OH이다. 추가 구현예에서, R6은 H이다.
R7은 H, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, 또는 OC2-4 알키닐이다. 일 구현예에서, R7은 H, CH3, 또는 OCH3이다. 추가 구현예에서, R7은 H 또는 OCH3이다. 또 다른 구현예에서, R7은 H이다.
본 발명에 따른 추가 구현예에서:
A1은 CR2 및 N, 바람직하게는 CR2로부터 선택되며;
A2는 CH 및 N, 바람직하게는 CH로부터 선택되고;
R1은 OCH3이며;
R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, OH 또는 NH2, 예컨대 H, CH3, 또는 OCH3, 특히 H 또는 OCH3이고, 가장 바람직하게는 R2는 H이고;
R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이며,
n3은 0이고,
Y3은 O이며,
X3은 NH이고,
m3은 1이며,
k3은 0 또는 1이고,
R3a는 옥사졸릴, 이속사졸릴, CH3, CF3 또는 CH(CH3)CF3 ((R)-CH(CH3)CF3, (S)- CH(CH3)CF3 또는 이의 혼합물 포함)이며;
R4는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2 또는 N(C2-4 할로알키닐)2, 예컨대 할로겐 또는 C1-2 알킬, 특히 Cl, F, 또는 C1-2 알킬, 더욱 특히, Cl, F, 또는 CH3, 더욱 더 특히 Cl 또는 CH3, 예컨대 CH3이고;
R5는 H, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2, 특히 할로겐, C1-2 할로알킬, C1-2 알킬, 또는 OC1-2 알킬, 더욱 특히 CH3, CF3, OCH3, F 또는 Cl, 더욱 더 특히 CH3 또는 CF3, 예컨대 CH3이며;
R6은 H, OH, 할로겐, 또는 NH2, 예컨대 H 또는 OH, 더욱 특히 H이고;
R7은 H, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2, 예컨대 H, CH3, 또는 OCH3, 특히 H 또는 OCH3, 더욱 특히 H이며;
R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, OCH3, NH2, NO2, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 바람직한 구현예에서:
A1은 CR2 및 N, 바람직하게는 CR2로부터 선택되며;
A2는 CH 및 N, 바람직하게는 CH로부터 선택되고;
R1은 OCH3이며;
R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, OH 또는 NH2, 예컨대 H, CH3, 또는 OCH3, 특히 H 또는 OCH3이고, 가장 바람직하게는 R2는 H이고;
R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이며,
n3은 0이고,
Y3은 O이며,
X3은 NH이고,
m3은 1이며,
k3은 0 또는 1이고,
R3a는 옥사졸릴, 이속사졸릴, CH3, CF3 또는 CH(CH3)CF3 ((R)-CH(CH3)CF3, (S)- CH(CH3)CF3 또는 이의 혼합물 포함)이며;
R4는 CH3이고;
R5는 CH3, CF3, OCH3, F, Cl, Br, N(CH3)2 또는 COOCH3이며;
R6은 H이고;
R7은 H이며;
R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, OCH3, NH2, NO2, Cl 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 II의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염이며:
화학식 II
Figure pct00003
상기 화학식 II에서, R1, R3, R4, R5, R8b, 및 R8c는 화학식 I에 대해 상기에서 정의된 바와 같다. 추가 구현예에서, R8b 및 R8c 중 적어도 하나는, 페닐기가 결합되는 에틸-옥시기에 비해 메타 위치에 존재한다. 더욱 추가의 구현예에서, 페닐 고리는 위치 3 및 4에서 치환된 펜-1-일이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화합물 1 내지 53, 이들의 거울상이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
약학적 제형
본 발명의 화합물은 약제로서 사용하기 위한 것이다. 본 발명의 화합물은 특히, 그 자체로 적용될 수 있으나, 상기 화합물은 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 각각의 투여 방법에 적합한 불활성 담체이고, 종래의 약학적 조제물(정제, 과립, 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 에멀젼, 주사액, 주입액 등) 내로 제형화될 수 있다. 이러한 담체로서, 예를 들어 결합제, 부형제, 윤활제, 붕해제 등이 언급될 수 있으며, 이들은 약학적으로 허용 가능하다. 이들이 주사 용액 또는 주입 용액으로서 사용될 때, 이들은 주사용 증류수, 생리 식염수, 수성 글루코스 용액을 사용함으로써 제형화될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여 방법은 특별히 제한되지 않고, 통상적인 경구 또는 비경구 투여 방법(정맥내, 근육내, 피하, 경피, 비내, 경점막, 장내(enteral) 등)이 적용될 수 있다.
본 발명의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투약량은 선택적으로, 유효 성분으로서 사용될 화합물의 약효 또는 특징에 따라 약효 약물학적 효과를 나타내기에 충분한 유효량의 범위에서 설정될 수 있다. 투약량은 투여 방법, 환자의 연령, 체중 또는 조건에 따라 다양할 수 있다.
약학적 유용성
본 발명의 화합물은 암 치료를 위한 것이다. 그러므로, 일 양태에서, 본 발명은 암의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물에 관한 것이다. Ras 유전자는 인간 암세포에서 식별된 최초의 종양유전자이다. 일 구현예에서, 본 발명은 다른 유형의 암 중에서도 백혈병, 림프종, 흑색종, 결장직장암, 췌장암, 유방암 및 폐암의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물에 관한 것이다.
화합물의 제조
본 발명의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 H는 일반적으로 반응식 1에 나열된 5개 단계에서 제조된다.
반응식 1
Figure pct00008
본 발명에 따른 일부 화합물은, 상응하는 알코올이 분자에 첨가된 후 추가의 변환(단계 4)을 필요로 하지 않으며, 본 발명의 이들 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 G는 일반적으로 반응식 1b에 나열된 4개 단계에서 제조된다.
반응식 1b
Figure pct00009
반응식 1 및 1b
단계 1-2는 잘 알려진 피쳇-슈펭글러(Pictet-Spengler) 반응을 수반하며[A. Yokohama 등, Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 611-617; R. Gitto 등, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 197-200], 아릴에틸아민 A는 상이한 치환된 벤즈알데하이드 B로 축합되어, 상응하는 이민 C를 제공하며, 이는 환류성(refluxing) 트리플루오로아세트산으로 처리 시 분자내 고리화(cyclization)를 받아 테트라하이드로이소퀴놀린 D를 라세미 혼합물로서 제공한다. 비쉘러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 반응[J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711; G. Fodor 등, Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920]은 R1 위치에서 전자-구인성(electron-withdrawing) 기를 보유하는 테트라하이드로이소퀴놀린 D를 합성하기 위해 대안적으로 사용된다. 단계 3에서, R3 치환기는 당업계에 잘 알려진 상이한 합성 전략에 의해 도입된다. 단계 4에서, G는 당업계에 잘 알려진 적합한 조건 하에 미츠노부(Mitsunobu) 반응[G. Liu. 등, Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100]에 의해 페놀 E로부터 제조된다. R9는 R8의 보호된 보전으로서, 이 경우 R8은 단계 4 동안 보호를 필요로 하는 치환기를 함유한다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 반응식 1 및 1b에 기재된 대안적인 합성 전략을 필요로 한다. 이들 화합물은 아래 기재된 반응식 2에 따라 제조될 것이다.
반응식 2
단계 1에서, 페놀 A는 적합한 페놀 보호기 PG1을 사용하여 보호되며, 상기 PG1은 벤질기일 수 있다. 단계 2 내지 3은 화합물 B와 2-(트리메틸실릴)아세토니트릴의 변형된 히야마(Hiyama) 커플링, 뒤이어 상응하는 니트릴 C의 Pd-촉매화된 수소화에 의해 아민 D를 제공하는 것을 수반한다(WO 2011/005636, 페이지 37에 제시된 바와 같음). 단계 4에서, 아민 D는 적합한 커플링 조건 하에 산 E와 반응하여, 아미드 F를 제공한다. 단계 5에서 치환기 R9(시약 G)의 도입은 미츠노부 반응에 의해 수행되어[G. Liu. 등, Journal of Medicinal Chemistry 2007, 50, 3086-3100], 아미드 H를 제공한다. 단계 6 내지 7은 잘 알려진 비쉘러-나피에랄스키(Bischler-Napieralski) 반응[J. E. De Los Angeles. Journal of Medicinal Chemistry 1996, 39, 3701-3711; G. Fodor 등, Angewandte Chemie Int. Ed. 1972, 11, 919-920]을 수반하며, 이는 테트라하이드로이소퀴놀린 J를 합성하는 데 사용된다. 단계 8에서, R3 치환기는 당업계에 잘 알려진 상이한 합성 전략에 의해 도입된다. 단계 9에서, R8의 보호된 버전인 R9는 잘 알려진 합성 절차에 의해 R8로 변환된다.
Figure pct00010
R9-OH 또는 R8-OH(반응식 1b에서)가 2-(4-메톡시-3-니트로페닐) 에탄올일 때, 이는 아래 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00011
반응식 3
단계 6 -2-(4-메톡시-3-니트로페닐) 아세트산의 합성
Figure pct00012
메탄올 (5 mL) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중 메틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐) 아세테이트 (0.23 g, 1 mmol)의 용액에 걸쳐, 리튬 하이드록사이드 (0.05 g, 2 mmol)를 첨가하고, 뒤이어 물 (2.5 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 교반 하에 1시간 동안 유지시켰다. 유기 용매를 진공 하에 증발시키고, 수성 잔여물을 2 N HCl의 첨가에 의해 산성으로 되게 하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켜, 조 생성물을 황색 고체로서 산출하였다 (0.21 g, 98% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.66 (s, 2H).
단계 7 -2-(4-메톡시-3-니트로페닐)에탄올의 합성
Figure pct00013
THF 보란-디메틸설파이드 복합체 2.0 M(1.18 mL, 2.4 mmol)을 건조 테트라하이드로푸란 (2 mL) 중 2-(4-메톡시-3-니트로페닐) 아세트산 (0.20 g, 0.9 mmol)의 용액에 실온에서 적가하였다. 생성된 용액을 45℃까지 점차 가온시키고, 이 온도에서 60분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 과량의 보란을 메탄올의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 포화된 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 잔여물을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하여 (아세토니트릴/물 0-100% 구배), 표제 생성물을 밝은 황색 고체로서 산출하였다 (0.16 g, 86% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.87 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.4 Hz, 2H).
R9-OH가 에틸 (4-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐) 카르바메이트일 때, 이는 아래 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00014
반응식 4
단계 8 - 에틸 (4-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐) 카르바메이트의 합성
피리딘 (1.4 mL) 중 2-(4-아미노-3-메톡시페닐) 에탄올 하이드로클로라이드 (0.20 g, 0.93 mmol)의 냉각된 혼합물 (0℃)에 에틸 클로로포르메이트 (0.14 mL, 1.40 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 60℃에서 12시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 내에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 순수한 생성물을 산출하였다 (0.16 g, 72% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.22 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.81-3.85 (m, 5H), 2.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H).
R9-OH가 2-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)-에탄올일 때, 이는 아래 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00015
반응식 5
단계 9 - 2-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐) 에탄올의 합성
무수 DMF (3 mL) 중 5-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시페놀 (0.13 g, 0.71 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 (0.20 g, 1.41 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드 (0.09 mL, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 교반하였다. 4시간 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 순수한 생성물을 베이지색 고체로서 산출하였다 (0.12 g, 65% 수율). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43-7.45 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.7 Hz, 1H), 6.77-6.79 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.75 (t, J=6.4 Hz, 2H).
실시예
실시예 1 - 화합물 6: 7-(3-아미노-4-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
단계 1 - 4-(2-((2,4-디메틸벤질리덴)아미노)에틸)-2-메톡시페놀의 합성
Figure pct00016
메탄올 (9 mL) 중 4-(2-아미노에틸)-2-메톡시페놀 하이드로클로라이드 (0.49 g, 2.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.6 mL, 18.9 mmol) 및 활성화된 분자체를 첨가하고, 뒤이어 톨루엔 (15 mL) 중 2,4-디메틸벤즈알데하이드 (0.35 g, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 반응을 환류에서 교반하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 조 생성물을 제공하였으며, 이를 단계 2에서 출발 물질로서 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 2 - 1-(2,4-디메틸페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올의 합성
Figure pct00017
4-(2-((2,4-디메틸벤질리덴)아미노)에틸)-2-메톡시페놀을 트리플루오로아세트산 (25 mL)과 혼합하였다. 반응을 환류에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (x3). 조합된 유기층을 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(아세토니트릴+0.1% TFA/물+0.1% TFA 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체 (TFA 염)로서 얻었고, 이를 염기성 처리 (2 N NaOH로 2회 세척)에 의해 자유 아민으로 전환시켰다. 자유 아민을 베이지색 고체 (0.37 g, 55% 수율)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.48-3.59 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.04-3.11 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
단계 3 -1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-하이드록시-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00018
건조 N,N-디메틸포름아미드 (3.9 mL) 중 에틸아민 하이드로클로라이드 (0.43 g, 5.2 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.45 mL, 10.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.70 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후에 건조 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 mL)에 용해된 1-(2,4-디메틸페닐)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-올 (0.37 g, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분할하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체 (0.44 g, 95% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.00 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (ddd, J=14.4, 5.8, 1.6 Hz, 2H), 3.13-3.24 (m, 3H), 2.89-2.98 (m, 1H), 2.58 (dd, J=16.3, 3.9 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4 - 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-7-(4-메톡시-3-니트로페네톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00019
2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-에탄올 (0.08 g, 0.41 mmol)을 건조 톨루엔 (1.6 mL)에 용해시켰다. 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-하이드록시-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (0.14 g, 0.41 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.14 g, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 가열하였다. 5분 후 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.11 mL, 0.53 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 즉시 정제하여, 표제 생성물을 황색 고체 (0.17 g, 77% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.80 (d, J=7.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.44-6.47 (m, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (dd, J=14.6, 5.9 Hz, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 2.59 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5 - 7-(3-아미노-4-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00020
소듐 디티오나이트 (0.23 g, 1.10 mmol)를 혼합물 DMF/물 9:1 (2.2 mL) 중 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-7-(4-메톡시-3-니트로페네톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (0.17 g, 0.32 mmol)의 용액에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 50℃까지 설정하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 추가량의 소듐 디티오나이트 (0.23 g, 1.10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 백색 고체 (0.07 g, 41% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.01 (s, 1H), 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, J=14.2, 5.6 Hz, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.83 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=16.5, 4.0 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 6에 더하여, 화합물 4, 7, 10-13 및 15-28을 또한 반응식 1 및 실시예 1의 방법에 따라, 그러나 적절하게 친화된 시약을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 8을 반응식 1b에 따라 제조할 수 있다.
실시예 2 - 화합물 9: 7-(4-아미노-3-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
단계 1, 2 및 3은 실시예 1에 기재되어 있다.
단계 4 - 에틸 (4-(2-((1-(2,4-디메틸페닐)-2-(에틸카르바모일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)에틸)-2-메톡시페닐)카르바메이트의 합성
Figure pct00021
에틸 (4-(2-하이드록시에틸)-2-메톡시페닐) 카르바메이트 (0.10 g, 0.42 mmol)를 건조 톨루엔 (0.9 mL)에 용해시켰다. 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-하이드록시-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (0.15 g, 0.42 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.14 g, 0.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 가열하였다. 5분 후, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.11 mL, 0.55 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 즉시 정제하여, 표제 생성물 황색 고체 (0.17 g, 70% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (bs, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.83 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.75-6.77 (m, 2H), 6.61-6.63 (m, 2H), 6.40-6.41 (m, 2H), 4.47 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.94-4.07 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (dd, J=14.8, 5.3 Hz, 2H), 3.23-3.36 (m, 3H), 2.94-3.01 (m, 3H), 2.63 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5 - 7-(4-아미노-3-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00022
에틸 (4-(2-((1-(2,4-디메틸페닐)-2-(에틸카르바모일)-6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)옥시)에틸)-2-메톡시페닐)카르바메이트(0.17 g, 0.30 mmol)를 에탄올 (6 mL)에 용해시켰다. KOH 2 M 용액(13 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피(이세토니트릴/물 0-100% 구배), 뒤이어 실리카 겔 상에서의 TLC 분취 크로마토그래피(100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체로서 얻었다 (0.06 g, 39% 수율). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.04 (s, 1H), 6.85 (dd, J=7.7 Hz, 1H), 6.78-6.80 (m, 2H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.96-4.10 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, J=14.5, 5.8 Hz, 1H), 3.16-3.29 (m, 3H), 2.94-3.03 (m, 1H), 2.90 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.62 (dd, J=16.5, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.14 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 9에 더하여, 화합물 14 및 29-46을 또한 반응식 1 및 실시예 2의 방법에 따라, 그러나 적절하게 친화된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 3 - 화합물 5: 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-(3-하이드록시-4-메톡시페네톡시)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
단계 1, 2 및 3은 실시예 1에 기재되어 있다.
단계 4 - 7-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00023
2-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐) 에탄올 (0.04 g, 0.16 mmol)을 건조 톨루엔 (0.6 mL)에 용해시켰다. 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-하이드록시-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (0.06 g, 0.16 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.06 g, 0.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류에서 가열하였다. 5분 후, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (0.04 mL, 0.21 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 환류에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 즉시 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체 (0.08 g, 78% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40-7.43 (m, 2H), 7.24-7.34 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.78-6.86 (m, 3H), 6.72 (dd, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.63-6.67 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87-3.99 (m, 2H), 3.84-3.85 (m, 6H), 3.58 (dd, J=14.5, 5.4 Hz, 1H), 3.24-3.38 (m, 3H), 2.98-3.03 (m, 1H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.68 (d, J=16.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5 - 1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-7-(3-하이드록시-4-메톡시페네톡시)-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드의 합성
Figure pct00024
7-(3-(벤질옥시)-4-메톡시페네톡시)-1-(2,4-디메틸페닐)-N-에틸-6-메톡시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복사미드 (0.08 g, 0.13 mmol)를 혼합물 톨루엔/TFA 1:1에서 실온에서 진탕하였다. 3일 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 2 N NaOH의 첨가에 의해 염기성으로 만들고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 수성 2 N NaOH로 5회 세척하고, 무수 MgSO4에 걸쳐 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 역상 크로마토그래피 (아세토니트릴/물 0-100% 구배)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체 (0.02 g, 32% 수율)로서 산출하였다. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ ppm 7.01 (s, 1H), 6.77-6.84 (m, 3H), 6.69 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93-4.06 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (dd, J=14.4, 5.9 Hz, 1H), 3.14-3.26 (m, 3H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.85 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.59 (dd, J=16.2, 4.1 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 5에 더하여, 화합물 1-3을 또한 반응식 1 및 실시예 3의 방법에 따라, 그러나 적절하게 친화된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 4 - 종양 세포주에서의 활성
· 세포주 #1: A549. KRasG12S 종양형성 돌연변이를 보유하는 폐 암종 세포주
· 세포주 #2: H358. KRasG12C 종양형성 돌연변이를 보유하는 비-소세포 폐암주
· 세포주 #3: PANC-1. KRasG12D 종양형성 돌연변이를 보유하는 췌장 세포주의 유상피 암종(epithelioid carcinoma)
· 세포주 #4: RPMI. KRasG12A 종양형성 돌연변이를 보유하는 흑색종 세포주.
세포주를 FBS 10%가 보충된 DMEM 또는 RPMI-1640에서 배양하였다. 화합물의 항증식 효과를 평가하기 위해, 세포를 조직 배양 마이크로플레이트에서 각각 1.8x103, 6.2 x103, 7.8 x103, 21 x103 및 2x103개 세포/cm2의 밀도로 시딩하고, 5% CO2에서 습윤화된 분위기에서 인큐베이션하였다. 24시간 후, DMSO 100%에 용해된 화합물을 0.5%의 최종 DMSO 농도를 위해 0.1 내지 50 μM 범위의 상이한 최종 농도로 첨가하고, 플레이트를 또 다른 72시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, CellTiter 96®수성 비-방사성 세포 증식 검정-MTS (Promega #G5421)를 제조업체의 설명에 따라 사용하여 증식을 정량화하였다. 490 nm 흡광도의 양은 살아 있는 세포의 수에 정비례한다. 흡광도를 BMG Fluostar Optima 마이크로플레이트 판독기로 기록하고, 비히클을 갖는 대조군으로 정규화하였다.
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
화합물 1-23 및 47-53에 대해 나타낸 데이터는 실험 결과로부터의 중앙값이다. 화합물 24-46에 대해 나타낸 데이터는 추정 및/또는 예비 실험 결과에 기초한다.
실시예 5: NIH-H358 세포주에 대한 3D 생존력 검정에서 효능 시험
3D CellTiter-GloTM 세포 생존력 검정을 수행하기 위한 프로토콜은 하기와 같다:
제-1일: 세포 평판배양
- 세포 농도를 각각의 배지로 1x105 세포/ml로 조정한다(세포 농도를 데이터 베이스 또는 밀도 최적화 검정에 따라 조정함). 3.5 mL의 세포 현탁액을 6.5 mL의 1% 메틸셀룰로스와 혼합한다. 혼합하고, 피펫팅 전에 버블이 분산되는 것을 기다린다. 이 단계는 0.65% 메틸셀룰로스 용액 중 10 mL의 세포 현탁액을 산출한다. 99.5 μL 세포 현탁액을 플레이트 맵에 따라 96-웰 플레이트에 최종 세포 밀도로 첨가한다.
- 2개의 2벌 플레이트가 설정될 것이다. 하나는 제0일 판독(T0)을 위한 것이고 다른 하나는 최종점에서의 판독을 위해 인큐베이터에서 배양될 것이다.
- 플레이트를 37℃에서 5% CO2로 습윤화된 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션한다.
제0일: T0 플레이트 판독 및 화합물 처리
- T0 플레이트를 얻고, T0 판독을 위해 0.5 μL 배양 배지를 각각의 웰에 배양한다.
- 100 μl CellTiter-Glo® 시약을 각각의 웰에 첨가한다.
- 내용물을 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여, 세포 용해를 용이하게 한다.
- 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션되게 하여, 발광 신호를 안정화시킨다.
- EnVision 멀티 라벨 판독기를 사용하여 발광을 기록한다.
- 시험 물품 희석에서 지시된 농도에서 시험 물품을 희석시킨다. 0.5　μL의 각각의 200X 화합물 작업 용액을 플레이트 접종 맵에 따라 첨가한다.
제7일: 7일간의 화합물 처리의 플레이트 판독
- 100 μl CellTiter-Glo® 시약을 각각의 웰에 첨가한다.
- 내용물을 오비탈 진탕기 상에서 2분 동안 혼합하여, 세포 용해를 용이하게 한다.
- 플레이트를 실온에서 10분 동안 인큐베이션되게 하여, 발광 신호를 안정화시킨다.
- EnVision 멀티 라벨 판독기를 사용하여 발광을 기록한다.
Figure pct00028
실시예 6. 이종이식 연구에서의 효능.
NCr 누드 마우스에서 피하 NCI-H358 인간 폐암 모델의 치료에서 화합물 6, 11 및 13의 효능의 평가
실험 설계
종양 크기가 170 mm3 (연구 1)에 도달하였을 때 화합물 6을 이용한 치료를 시작하였다. 이 값은 화합물 11 및 13의 경우 190 mm3였다(연구 2). 각각의 연구에서 각각의 투여 군 및 동물의 수를 하기 표에 나타낸다:
Figure pct00029
투약 부피: 10 ml/Kg
Figure pct00030
투약 부피: 10 ml/Kg
연구 종점: 연구의 주요 종점은 하기를 포함하였다:
종양 성장 저해(TGI): TGI(%)는 항종양 효과성의 지표이고, 이는 TGI (%)=100 x (1-T/C)로서 표현된다. T 및 C는 주어진 일자에서 각 치료군 및 대조군의 평균 종양 부피이다.
종양 보유 마우스에서 체중 변화의 결과를 도 1에 도시한다(p.o.는 경구이고; i.p.는 복강내임). 3개 화합물을 이용한 치료의 종료 시 동물의 체중은 각각의 비히클 대조군의 체중보다 단지 약간 더 낮았다. 결과는, 피하 NCI-H358 인간 폐암 이종이식 모델을 보유하는 마우스가 20 mg/kg BID의 화합물 6, 11 및 13을 관용함을 시사한다.
상이한 군의 종양 성장 곡선을 도 2에 도시한다(p.o.는 경구이고; i.p.는 복강내임). 화합물 6, 11 및 13을 이용한 치료 후 발견된 TGI 값 (%)은 27.09%, 48.22% 및 26.99%였다.
시험 화합물 6, 11 및 13은 피하 NCI-H358 인간 폐암 이종이식 모델에서 유의한 경구 항종양 활성을 실증하였고, 20 mg/kg BID 용량은 보유하는 마우스에게 안전하다.

Claims (14)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    화학식 I
    Figure pct00031

    상기 화학식 I에서,
    A1은 CR2 및 N으로부터 선택되며;
    A2는 CH 및 N으로부터 선택되고;
    R1은 (Ry)k 1-(Y1)n 1-(X1)m 1-Rx, (Ry)k 1-(X1)m 1-(Y1)n 1-Rx 또는 할로겐이며,
    Y1은 C(O) 또는 S(O)2이고,
    X1은 NH 또는 O이며,
    Ry는 C1-4 알칸디일, C2-4 알켄디일 또는 C2-4 알킨디일이고,
    Rx는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 또는 H이며;
    k1은 0 또는 1이고,
    n1은 0 또는 1이며,
    m1은 0 또는 1이고,
    R2는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1 -4 알킬, NHC2 -4 알케닐, NHC2 -4 알키닐, NHC1 - 4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, OH 또는 NH2이며;
    R3은 -(CH2)n 3-C(Y3)-(X3)m 3-(CH2)k 3-R3a이고,
    n3은 0 내지 2 범위의 정수이며,
    Y3은 S 또는 O이고,
    X3은 S, NH, 또는 O이며,
    m3은 0 또는 1이고,
    k3은 0 또는 1이며,
    R3a는 C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, Het3, Ar3, HetCyc3 또는 Cyc3이며,
    Het3은 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 내지 10-원 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 헤테로방향족 고리 또는 고리 시스템은 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 쿠마릴, 푸릴, 티에닐, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조옥소졸릴, 프탈라지닐, 프탈라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이소퀴놀릴, 아크리디닐, 카르바졸릴, 디벤자제피닐, 인돌릴, 벤조피라졸릴 및 페녹사조닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이고,
    Ar3은 6- 내지 10-원 방향족 고리 또는 고리 시스템이고, 상기 방향족 고리 또는 고리 시스템은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 안트라실, 페난트라실, 피레닐, 벤조피레닐, 플루오레닐 및 잔테닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이며,
    HetCyc3은 3-원 내지 8-원 비-방향족 카르보환식 고리 또는 고리 시스템이고, 하나 이상의 탄소 원자는 N, O, 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되었고,
    Cyc3은 3-원 내지 8-원 카르보환식 고리이며;
    R4는 할로겐, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2 또는 N(C2-4 할로알키닐)2이고;
    R5는 H, 할로겐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2이며;
    R6은 H, OH, 할로겐, 또는 NH2이고;
    R7은 H, 할로겐, OH, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, OC1-4 알킬, OC2-4 알케닐, OC2-4 알키닐, C1-4 할로알킬, C2-4 할로알케닐, C2-4 할로알키닐, OC1-4 할로알킬, OC2-4 할로알케닐, OC2-4 할로알키닐, NHC1-4 알킬, NHC2-4 알케닐, NHC2-4 알키닐, NHC1-4 할로알킬, NHC2-4 할로알케닐, NHC2-4 할로알키닐, N(C1-4 알킬)2, N(C2-4 알케닐)2, N(C2-4 알키닐)2, N(C1-4 할로알킬)2, N(C2-4 할로알케닐)2, N(C2-4 할로알키닐)2, 또는 NH2이며;
    R8b 및 R8c는 독립적으로, OH, C1-4 알킬, NH2, NO2, O-C1-4 알킬, CO-C1-4 알킬, 할로겐, CONH2, CN, 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    화학식 II를 갖고:
    Figure pct00032

    상기 화학식 II에서, R1, R3, R4, R5, R8b, 및 R8c는 제1항에 정의된 바와 같은 것인, 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 페닐 고리는 위치 3 및 4에서 치환되는 펜-1-일인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y3은 O이고, X3은 NH인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    n3은 O이고, m3은 1인, 화합물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    R3a는 옥사졸릴, 메틸, 또는 트리플루오로메틸인, 화합물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    k3은 1인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1은 CH인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6 및 R7은 H인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 F, Cl, CF3, CH3, 또는 OCH3인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00033

    Figure pct00034

    Figure pct00035

    로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 조성물.
  14. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제12항에 따른 조성물.
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