KR20220032595A - 바-바이러스 면역-표적화 - Google Patents
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Abstract
본 개시는 GLUT4를 발현하는 세포 또는 조직에 페이로드를 전달하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 이에 접합된 치료적 페이로드를 포함한다. 일부 예시적인 실시형태에서, 조성물은 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 유용하고, 페이로드는 질환의 양태를 개선시키기 위한 기능적 디스트로핀 단백질 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 핵산을 포함한다.
Description
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2019년 7월 10일 출원된 미국 가출원 제62/872,425호의 우선권을 청구하고, 이는 모든 목적을 위해 참조로 편입된다.
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되고 본 명세서에 참조로 편입된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 72245_SEQ_Final_2020-07-08.txt이다. 텍스트 파일은 145 KB이고; 2020년 7월 8일에 생성되었고; 명세서의 출원과 함께 EFS-웹을 통해서 제출된다.
근육이 관여되는 인간 질환은 비교적 희귀한 병태 예컨대 근이영양증부터, 일반적인 질병 예컨대 당뇨병 및 나이-관련 근육 쇠약증 (근감소증)에 이른다. 현재, 뒤센형 근이영양증 (DMD)으로 알려진, 가장 일반적이고 심각한 형태의 근이영양증을 포함하여, 많은 근육 질환에 대한 효과적인 치료는 존재하지 않는다. DMD의 주요 특성의 간략한 개요는 도 1에 개략적으로 도시되어 있다. DMD의 원인이 되는 유전자인, 디스트로핀이 1987년 발견된 이래로, 연구자들은 디스트로핀 유전자를 근육에 전달하기 위한 기술을 개발하고자 시도하였고 그리하여 질환을 호전시키거나 또는 심지어 치유하고자 하였다. 그러나, DMD에 대한 이러한 접근법의 주요 단점은 야생형 디스트로핀 유전자의 거대한 크기로서, 성숙한 전사물의 경우 ∼14 킬로베이스여서, 조직에 유전자를 전달하기 위해 이용가능한 바이러스 벡터에 맞추기에는 너무나 크다. 예시를 위해, 대부분의 일반적으로 사용되는 유전자 요법 바이러스 벡터는 아데노-연관 바이러스 (AAV)인데, 오직 5 킬로베이스의 총 패키징 수용능을 갖는다. 결론적으로, 전달가능한 치료적 디스트로핀 이식유전자를 제공하기 위해서, 디스트로핀 유전자는 전장의 디스트로핀의 약 1/3 크기인 '마이크로-디스트로핀'으로 절두되어야 하고, mdx (DMD) 마우스에서 생체내 근육 기능의 오직 부분 개선만을 제공한다. 바이러스 벡터와 연관된 다른 주요한 문제는 바이러스 전달과 연관된 잠재적 면역 반응 및 바람직한 세포 유형으로 벡터를 표적화하는데서 특이성의 결여를 포함한다. 면역 반응 유발의 잠재성은 단일 투여로 치료적 전달을 기능적으로 제한하기 때문에 AAV 접근법의 상당한 제한이다. 이것은 수년 또는 심지어 수십년간 중재술을 요구할 수 있는, DMD같은 퇴행성 근육 질환을 치료하는데 아마도 매우 불충분할 것이다. 또한, 많은 사람들이 이미 일정 AAV 혈청형에 노출된바 있어서, 그들은 완전히 AAV 유전자 요법에서 배제될 것이다.
따라서, 근육 질환 및 치료적 페이로드를 위한 바이러스 벡터를 이해하는 기술의 진보에도 불구하고, 페이로드 크기 또는 유형에 대한 제한없이 근육 세포로 치료적 페이로드를 특이적으로 전달할 수 있는 비-면역원성 벡터 플랫폼에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 개시는 이들 및 관련 요구를 해결한다.
본 요약은 상세한 설명에서 하기 더욱 설명되는 축약된 형태의 개념의 선택을 도입시키기 위해 제공된다. 본 요약 청구된 대상 주제의 핵심 특성을 확인하고자 하거나, 또는 청구된 대상 주제의 범주를 결정하는데 도움으로서 사용하려는 의도가 아니다.
일 양태에서, 본 개시는 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는, 결합 도메인, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 결합 도메인에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 개시는 GLUT4를 발현하는 세포로 전달을 위해 치료적 페이로드를 표적화하는 방법을 제공하고, 방법은 개시된 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 방법은 시험관내일 수 있다. 대안적으로, 방법은 GLUT4 발현 세포와 연관된 질환 또는 병태를 치료하는 생체내 방법일 수 있다.
다른 양태에서, 본 개시는 개시된 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법 양태에서 조성물은 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함한다. 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
도 1은 뒤센형 근이영양증 (DMD)의 개략도이다.
도 2은 본 명세서에 개시된 비-바이러스, 근육-표적화된 유전자 전달 플랫폼의 양태의 개략도이다.
도 3은 하기에 보다 상세하게 기술된 바와 같은 시험관내 세포 배양 실험에 사용된 개시된 조성물의 대표적인 플랫폼의 일반 구조의 개략도이다.
도 4는 nNOS 및 HA 태그의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 1에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 오직 15분 동안 근육 세포와 플랫폼의 인큐베이션은 nNOS의 발현을 초래하는 것으로 확인된다.
도 5는 nNOS의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 2에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 여기서, 상이한 플라스미드 DNA 농도 (pDNA) 및 DC-chol:pDNA의 상이한 비율의 효과를 시험하였다.
도 6은 투여된 인슐린의 농도를 증가시키면서 항체 331 (C-말단 항체)을 사용하여 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는, 이하 기술된, 실험 3으로부터의 웨스턴 블롯을 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 결과는 5 nM 이하의 인슐린의 첨가가 디스트로핀의 발현을 증가시켰다는 것을 의미하였다.
도 7은 항체 331 (C-말단 항체)를 사용하여 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 4로부터의 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 도시된 바와 같이, 디스트로핀 발현은 (+) GLUT4 (mdx GLUT4)를 과발현하고, 발현에 대해서 증가량의 알부민이 첨가된 세포에서 더 높다.
도 8은 하기 보다 상세하게 기술된 바와 같은 생체내 실험을 위한, 개시된 조성물의 다른 양태의 일반 구조 및 성분의 개략도이다.
도 9a-b는 GLUT4 항체 첨가없이 플랫폼의 생체내 투여 이후에 nNOS 및 HA 태그의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 5로부터의 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 미처치 mdx Con 마우스와 비교하여 처치 마우스의 비복근 (9a) 및 전경골근 (9b) 근육에서 nNOS 및 HA 태그 둘 모두의 증가된 발현이 관찰되었다. 주사 (+) 및 비주사 (-) 근육 둘 모두에서 nNOS의 발현이 보여서, 조성물이 주사된 근육밖으로 누수될 수 있고 전신 순환을 달성하여 궁극적으로 대측 (비주사) 사지의 근육을 형질감염시킨다는 것을 의미한다.
도 10a-b. (10a) 단백질 A/G 컬럼을 사용한 2개 GLUT4 mAb 클론의 성공적인 정제를 보여주는 쿠마시 염색. 각 클론의 쿠마시 염색은 비-환원 (NR) 또는 환원 (R) 조건 하에서 보여준다; (10b)는 인슐린 존재 및 부재에서 천연 GLUT4 단백질에 대한 mAb 클론의 결합을 도식적으로 예시한다. GLUT4 과발현 Mdx 근모세포를 마우스 mAb 클론 1 및 2 (1 mg/mL 스톡 용액의 상이한 희석율)와, 100 nM 인슐린의 존재 또는 부재에서, 20분 동안 37℃에 이어서, 동일한 시간 동안 HRP-접합된 2차 항체와 인큐베이션시켰다. 항체 결합 (흡광도)은 비색 어세이를 사용해 측정하였다. 증가된 흡광도는 양쪽 클론이 시험관내에서 천연 GLUT4 단백질에 결합한다는 것을 보여주고, 클론 2는 클론 1에 비해서 더 큰 결합 친화성을 보인다. 양쪽 클론 경우에, 인슐린은 더 많은 GLUT4를 원형질막으로 수송시킴으로써 흡광도를 증가시킨다. 2차 항체 단독 대조군의 흡광도가 도시된다 (점선).
도 11은 GLUT4 항체를 첨가하지 않거나 ("mAb 없음") 또는 첨가하여 ("mAb") 플랫폼 조성물의 생체내 투여 (TA 및 비복근으로 I.M. 주사) 이후에 HA 태그의 발현을 보여주는, 이하 기술된, 실험 6에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. HA 태그 발현의 몇 배 증가가 mAb-접합된 플랫폼 조성물이 처치된 마우스의 양쪽 근육에서 관찰되었다.
도 12a-b는 GLUT4 항체를 함유하는 플랫폼 조성물의 생체내 투여 (TA 및 비복근에 I.M. 주사 또는 후안와 부비동을 통한 I.V. 주사) 후 mdx4CV 마우스에서 α-신트로핀의 발현을 보여주는, 실험 7에 의한 결과를 예시한다 (도 8 참조). α-신트로핀 DNA 구성체는 근육 표면막 (근초)으로 단백질을 표적화하기 위한 RAS 팔미토일화 서열을 함유하였다. (12a) 웨스턴 블롯 결과는 비-주사 대조군 mdx4CV 마우스와 비교하여 I.M. 및 I.V. 주사된 마우스의 근육에서 α-신트로핀의 훨씬 큰 발현을 보여준다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. (12b) 비-주사 대조군 마우스에서는 분명하지 않은, I.M. 및 I.V. 주사 마우스에서 표면 막에 α-신트로핀 염색이 국재된 많은 근육 섬유를 보여주는 근육 단면적의 면역 염색. 주, I.M. 주사된 마우스의 일부 근육 섬유에서 매우 밝은 염색 영역은 α-신트로핀 발현을 위해 더 많은 막 표면 영역을 갖는 신경근 접합부일 가능성이 높다.
도 13a-b는 도 11에 기술된 nNOS 구성체를 함유하는 플랫폼의 생체내 투여 이후에 mdx4CV 마우스에서 nNOS의 발현을 보여주는, 실험 8에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. (13a) 여기서, 2마리 마우스는 뒷다리 하나의 비복근 근육에 I.M. 주사하였고 2마리 마우스는 후안와 부비동을 통해서 I.V. 주사하였다. 웨스턴 블롯은 I.M. 및 I.V. 주사 둘 모두가 비-주사 mdx4CV 대조군 마우스로부터의 2개 비복근 근육과 비교하여 비복근에서 nNOS 발현의 상당한 증가를 초래하였음을 보여준다. 이전 실험과 일관되게, I.M. 주사는 주사 (I.M.+) 및 대측 (I.M.-) 다리 둘 모두의 근육에서 증가된 nNOS 발현을 야기시켜서, I.M. 전달 이후에 플랫폼의 전신 분포를 의미한다. 또한, 디스트로핀 상동체, 유트로핀이 또한 플랫폼이 주사된 마우스의 근육에서 상당히 증가되었다. GAPDH는 로딩 대조군으로서 사용되었다. (13b) 3마리의 mdx 마우스는 상이한 양의 nNOS 플라스미드 (20, 60 또는 120 ㎍)가 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인된 바와 같이, nNOS 및 HA 태그 발현 수준 둘 모두는 플라스미드 용량이 증가함에 따라서 계속적으로 더 높다. GAPDH는 로딩 대조군으로서 사용되었다.
도 14는 비-바이러스 플랫폼 조성물의 전신 전달 이후에 측정된, 실험 9의 결과를 예시한다 (도 8 참조). 2마리 mdx4CV 마우스는 50 ㎍ 또는 100 ㎍의 CK8-디스트로핀 구성체를 함유하는 플랫폼의 상이한 용량이 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인된 바와 같이, 양쪽 용량은 3개 뒷다리 근육 (사두근, 비복근 및 전경골근)에서 전장의 디스트로핀 발현을 보이며, 수준은 WT 마우스의 -0.2 내지 .25%이다. WT 웰에 로딩된 총 단백질은 모든 다른 웰과 동일하였지만, 99.75% mdx4CV Con 단백질과 혼합된 0.25% WT 단백질로 이루어졌다. 비-주사 mdx4CV 대조군 마우스에서 희미한 밴드는 mdx 마우스에서 낮은 수준의 디스트로핀을 발현하는 매우 적은 수의 복귀 섬유를 의미한다.
도 15는 플랫폼 조성물의 전신 전달 이후에 심장 근육에서 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는 실험 9로부터의 결과를 강조한다 (도 8 참조). 2마리 mdx4CV 마우스는 CK8-디스트로핀 또는 CMV-디스트로핀 구성체를 함유하는 플랫폼이 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인되는 바와 같이, 양쪽 구성체는 심장에서 전장의 디스트로핀 발현을 야기시켰고 CMV-디스트로핀 플라스미드가 CK8 구성체에 비해 더 높은 수준을 나타낸다. 여기서, 심장 근육에서의 발현 수준은 또한 WT 마우스의 ∼0.1-0.2%였다. WT 웰에 로딩된 총 단백질은 모든 다른 웰과 동일하였지만 99.75% mdx4CV Con 단백질과 혼합된 0.25% WT 단백질로 이루어졌다. 카베올린-3은 막-특이적 로딩 대조군으로서 사용되었다.
도 16a-b는 CK8-전장 디스트로핀 플라스미드를 함유하는 비-바이러스 플랫폼 조성물의 입자 추적 분석 (도 8 참조)을 보여주는, 실험 10에 의한 결과를 입증한다. (16a) 플랫폼 입자의 이미지는 크기 분석을 위한 Nanosight ns300 소프트웨어에 의해 확인하고 추적하였다. (16b) 입자 농도에 대한 입자 크기를 보여주는, 입자 분포의 그래프. 값은 동일 샘플로부터의 4개의 개별 투입의 평균 ± SEM이다.
도 17은 ELISA 어세이가 GLUT4의 마우스 펩티드 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해 만들어진 6종 단일클론 항체의 결합 친화성을 측정하기 위해 디자인된, 실험 11에 의한 결과를 예시한다. 도시된 바와 같이, 모든 항체는 흡광도의 용량-의존적 증가를 보였고, 마우스 GLUT4 펩티드에 대한 증가된 결합을 의미한다.
도 18은 GLUT4의 인간 펩티드 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 대해 만들어진 7종 단일클론 항체의 결합 친화성을 시험하려는 목적의 ELISA 어세이의 실험 11에 의한 결과를 입증한다. 표시된 바와 같이, 모든 항체는 흡광도의 용량-의존적 증가를 보였고, 재조합 인간 GLUT4 단백질에 대한 증가된 결과를 의미한다.
도 19는 ELISA 어세이가 인간 GLUT4 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 대해 만들어진 항체가 마우스 GLUT4 펩티드 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 결합할 수 있는지 여부를 시험하기 위해 디자인된, 실험 11에 의한 결과를 도시한다. 표시된 바와 같이, 인간 서열에 대해 만들어진 항체 클론 (5E3, 8G2, 12E11, 1A7)은 상대적으로 낮은 농도 (∼2 ng/mL)에서 결합 포화도에 도달한, 마우스 서열에 대해 만들어진 항체 (22F6 및 21E5)에 비해서 훨씬 더 약하게 마우스 펩티드에 결합하였다.
도 20은 마우스 GLUT4 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해서 만들어진 항체가 인간 GLUT4 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 결합할 수 있는지 여부를 시험하려는 목적의, 실험 11에 의한 ELISA 어세이 결과를 입증한다. 도시된 바와 같이, 마우스 서열에 대해 만들어진 항체 (22F6 및 21E5)는 항원에 매우 약하게 결합되었지만, 인간 서열에 대한 항체 (5E3, 8G2)는 강력하게 결합되었다.
도 2은 본 명세서에 개시된 비-바이러스, 근육-표적화된 유전자 전달 플랫폼의 양태의 개략도이다.
도 3은 하기에 보다 상세하게 기술된 바와 같은 시험관내 세포 배양 실험에 사용된 개시된 조성물의 대표적인 플랫폼의 일반 구조의 개략도이다.
도 4는 nNOS 및 HA 태그의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 1에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 오직 15분 동안 근육 세포와 플랫폼의 인큐베이션은 nNOS의 발현을 초래하는 것으로 확인된다.
도 5는 nNOS의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 2에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 여기서, 상이한 플라스미드 DNA 농도 (pDNA) 및 DC-chol:pDNA의 상이한 비율의 효과를 시험하였다.
도 6은 투여된 인슐린의 농도를 증가시키면서 항체 331 (C-말단 항체)을 사용하여 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는, 이하 기술된, 실험 3으로부터의 웨스턴 블롯을 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 결과는 5 nM 이하의 인슐린의 첨가가 디스트로핀의 발현을 증가시켰다는 것을 의미하였다.
도 7은 항체 331 (C-말단 항체)를 사용하여 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 4로부터의 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 도시된 바와 같이, 디스트로핀 발현은 (+) GLUT4 (mdx GLUT4)를 과발현하고, 발현에 대해서 증가량의 알부민이 첨가된 세포에서 더 높다.
도 8은 하기 보다 상세하게 기술된 바와 같은 생체내 실험을 위한, 개시된 조성물의 다른 양태의 일반 구조 및 성분의 개략도이다.
도 9a-b는 GLUT4 항체 첨가없이 플랫폼의 생체내 투여 이후에 nNOS 및 HA 태그의 발현을 보여주는, 하기 기술된, 실험 5로부터의 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. 미처치 mdx Con 마우스와 비교하여 처치 마우스의 비복근 (9a) 및 전경골근 (9b) 근육에서 nNOS 및 HA 태그 둘 모두의 증가된 발현이 관찰되었다. 주사 (+) 및 비주사 (-) 근육 둘 모두에서 nNOS의 발현이 보여서, 조성물이 주사된 근육밖으로 누수될 수 있고 전신 순환을 달성하여 궁극적으로 대측 (비주사) 사지의 근육을 형질감염시킨다는 것을 의미한다.
도 10a-b. (10a) 단백질 A/G 컬럼을 사용한 2개 GLUT4 mAb 클론의 성공적인 정제를 보여주는 쿠마시 염색. 각 클론의 쿠마시 염색은 비-환원 (NR) 또는 환원 (R) 조건 하에서 보여준다; (10b)는 인슐린 존재 및 부재에서 천연 GLUT4 단백질에 대한 mAb 클론의 결합을 도식적으로 예시한다. GLUT4 과발현 Mdx 근모세포를 마우스 mAb 클론 1 및 2 (1 mg/mL 스톡 용액의 상이한 희석율)와, 100 nM 인슐린의 존재 또는 부재에서, 20분 동안 37℃에 이어서, 동일한 시간 동안 HRP-접합된 2차 항체와 인큐베이션시켰다. 항체 결합 (흡광도)은 비색 어세이를 사용해 측정하였다. 증가된 흡광도는 양쪽 클론이 시험관내에서 천연 GLUT4 단백질에 결합한다는 것을 보여주고, 클론 2는 클론 1에 비해서 더 큰 결합 친화성을 보인다. 양쪽 클론 경우에, 인슐린은 더 많은 GLUT4를 원형질막으로 수송시킴으로써 흡광도를 증가시킨다. 2차 항체 단독 대조군의 흡광도가 도시된다 (점선).
도 11은 GLUT4 항체를 첨가하지 않거나 ("mAb 없음") 또는 첨가하여 ("mAb") 플랫폼 조성물의 생체내 투여 (TA 및 비복근으로 I.M. 주사) 이후에 HA 태그의 발현을 보여주는, 이하 기술된, 실험 6에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. HA 태그 발현의 몇 배 증가가 mAb-접합된 플랫폼 조성물이 처치된 마우스의 양쪽 근육에서 관찰되었다.
도 12a-b는 GLUT4 항체를 함유하는 플랫폼 조성물의 생체내 투여 (TA 및 비복근에 I.M. 주사 또는 후안와 부비동을 통한 I.V. 주사) 후 mdx4CV 마우스에서 α-신트로핀의 발현을 보여주는, 실험 7에 의한 결과를 예시한다 (도 8 참조). α-신트로핀 DNA 구성체는 근육 표면막 (근초)으로 단백질을 표적화하기 위한 RAS 팔미토일화 서열을 함유하였다. (12a) 웨스턴 블롯 결과는 비-주사 대조군 mdx4CV 마우스와 비교하여 I.M. 및 I.V. 주사된 마우스의 근육에서 α-신트로핀의 훨씬 큰 발현을 보여준다. GAPDH는 단백질 로딩 대조군으로서 사용되었다. (12b) 비-주사 대조군 마우스에서는 분명하지 않은, I.M. 및 I.V. 주사 마우스에서 표면 막에 α-신트로핀 염색이 국재된 많은 근육 섬유를 보여주는 근육 단면적의 면역 염색. 주, I.M. 주사된 마우스의 일부 근육 섬유에서 매우 밝은 염색 영역은 α-신트로핀 발현을 위해 더 많은 막 표면 영역을 갖는 신경근 접합부일 가능성이 높다.
도 13a-b는 도 11에 기술된 nNOS 구성체를 함유하는 플랫폼의 생체내 투여 이후에 mdx4CV 마우스에서 nNOS의 발현을 보여주는, 실험 8에 의한 웨스턴 블롯 결과를 예시한다. (13a) 여기서, 2마리 마우스는 뒷다리 하나의 비복근 근육에 I.M. 주사하였고 2마리 마우스는 후안와 부비동을 통해서 I.V. 주사하였다. 웨스턴 블롯은 I.M. 및 I.V. 주사 둘 모두가 비-주사 mdx4CV 대조군 마우스로부터의 2개 비복근 근육과 비교하여 비복근에서 nNOS 발현의 상당한 증가를 초래하였음을 보여준다. 이전 실험과 일관되게, I.M. 주사는 주사 (I.M.+) 및 대측 (I.M.-) 다리 둘 모두의 근육에서 증가된 nNOS 발현을 야기시켜서, I.M. 전달 이후에 플랫폼의 전신 분포를 의미한다. 또한, 디스트로핀 상동체, 유트로핀이 또한 플랫폼이 주사된 마우스의 근육에서 상당히 증가되었다. GAPDH는 로딩 대조군으로서 사용되었다. (13b) 3마리의 mdx 마우스는 상이한 양의 nNOS 플라스미드 (20, 60 또는 120 ㎍)가 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인된 바와 같이, nNOS 및 HA 태그 발현 수준 둘 모두는 플라스미드 용량이 증가함에 따라서 계속적으로 더 높다. GAPDH는 로딩 대조군으로서 사용되었다.
도 14는 비-바이러스 플랫폼 조성물의 전신 전달 이후에 측정된, 실험 9의 결과를 예시한다 (도 8 참조). 2마리 mdx4CV 마우스는 50 ㎍ 또는 100 ㎍의 CK8-디스트로핀 구성체를 함유하는 플랫폼의 상이한 용량이 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인된 바와 같이, 양쪽 용량은 3개 뒷다리 근육 (사두근, 비복근 및 전경골근)에서 전장의 디스트로핀 발현을 보이며, 수준은 WT 마우스의 -0.2 내지 .25%이다. WT 웰에 로딩된 총 단백질은 모든 다른 웰과 동일하였지만, 99.75% mdx4CV Con 단백질과 혼합된 0.25% WT 단백질로 이루어졌다. 비-주사 mdx4CV 대조군 마우스에서 희미한 밴드는 mdx 마우스에서 낮은 수준의 디스트로핀을 발현하는 매우 적은 수의 복귀 섬유를 의미한다.
도 15는 플랫폼 조성물의 전신 전달 이후에 심장 근육에서 전장의 디스트로핀의 발현을 보여주는 실험 9로부터의 결과를 강조한다 (도 8 참조). 2마리 mdx4CV 마우스는 CK8-디스트로핀 또는 CMV-디스트로핀 구성체를 함유하는 플랫폼이 I.V. 주사되었다. 웨스턴 블롯으로 확인되는 바와 같이, 양쪽 구성체는 심장에서 전장의 디스트로핀 발현을 야기시켰고 CMV-디스트로핀 플라스미드가 CK8 구성체에 비해 더 높은 수준을 나타낸다. 여기서, 심장 근육에서의 발현 수준은 또한 WT 마우스의 ∼0.1-0.2%였다. WT 웰에 로딩된 총 단백질은 모든 다른 웰과 동일하였지만 99.75% mdx4CV Con 단백질과 혼합된 0.25% WT 단백질로 이루어졌다. 카베올린-3은 막-특이적 로딩 대조군으로서 사용되었다.
도 16a-b는 CK8-전장 디스트로핀 플라스미드를 함유하는 비-바이러스 플랫폼 조성물의 입자 추적 분석 (도 8 참조)을 보여주는, 실험 10에 의한 결과를 입증한다. (16a) 플랫폼 입자의 이미지는 크기 분석을 위한 Nanosight ns300 소프트웨어에 의해 확인하고 추적하였다. (16b) 입자 농도에 대한 입자 크기를 보여주는, 입자 분포의 그래프. 값은 동일 샘플로부터의 4개의 개별 투입의 평균 ± SEM이다.
도 17은 ELISA 어세이가 GLUT4의 마우스 펩티드 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해 만들어진 6종 단일클론 항체의 결합 친화성을 측정하기 위해 디자인된, 실험 11에 의한 결과를 예시한다. 도시된 바와 같이, 모든 항체는 흡광도의 용량-의존적 증가를 보였고, 마우스 GLUT4 펩티드에 대한 증가된 결합을 의미한다.
도 18은 GLUT4의 인간 펩티드 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 대해 만들어진 7종 단일클론 항체의 결합 친화성을 시험하려는 목적의 ELISA 어세이의 실험 11에 의한 결과를 입증한다. 표시된 바와 같이, 모든 항체는 흡광도의 용량-의존적 증가를 보였고, 재조합 인간 GLUT4 단백질에 대한 증가된 결과를 의미한다.
도 19는 ELISA 어세이가 인간 GLUT4 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 대해 만들어진 항체가 마우스 GLUT4 펩티드 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 결합할 수 있는지 여부를 시험하기 위해 디자인된, 실험 11에 의한 결과를 도시한다. 표시된 바와 같이, 인간 서열에 대해 만들어진 항체 클론 (5E3, 8G2, 12E11, 1A7)은 상대적으로 낮은 농도 (∼2 ng/mL)에서 결합 포화도에 도달한, 마우스 서열에 대해 만들어진 항체 (22F6 및 21E5)에 비해서 훨씬 더 약하게 마우스 펩티드에 결합하였다.
도 20은 마우스 GLUT4 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해서 만들어진 항체가 인간 GLUT4 서열 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 결합할 수 있는지 여부를 시험하려는 목적의, 실험 11에 의한 ELISA 어세이 결과를 입증한다. 도시된 바와 같이, 마우스 서열에 대해 만들어진 항체 (22F6 및 21E5)는 항원에 매우 약하게 결합되었지만, 인간 서열에 대한 항체 (5E3, 8G2)는 강력하게 결합되었다.
본 개시는 골격 및 심장 근육 조직으로, 유전학적 및 약학적인, 치료적 페이로드를 특이적으로 표적화하기 위한 발명자의 비-바이러스 벡터 플랫폼의 개발을 기반으로 한다. 간략하게, 도 2에 요약된 플랫폼 디자인은 디스트로핀 발현 또는 유전자 생성물의 기능장애와 관련된 질환의 치료를 허용하기 위해서, 거대한 페이로드 용량, 예컨대 전장의 디스트로핀 유전자 전사물을 허용하는데 집중하였다.
플랫폼은 근육 및 다른 제한된 조직에서 포도당 수송체 4 (GLUT4) 단백질의 특이적이고 인슐린-의존적인 발현에 영향을 미친다. GLUT4는 횡문근 (골격 및 심장) 및 지방 조직에서 주로 발현되지만, 해마 및 소뇌를 포함한, 뇌의 일정 영역에서도 발현되는, SLC2A4 유전자에 의해 코딩된다. GLUT4는 포도당 수송 단백질 패밀리의 구성원이다. 포도당 수송체는 12개 막-관통 헬릭스 도메인을 함유하는 막 내재 단백질이다. GLUT4는 근육 및 지방 조직에서 고도로 발현되는 반면 포도당 수송체 패밀리의 다른 구성원들은 다른 조직에 특이적이다. 예를 들어, GLUT3은 고-친화성 포도당 수송체로서, 뉴런의 주요 포도당 수송체이다. 기본 상태 하에서, GLUT4는 주로 세포내 소포체에 체류하지만, 인슐린 처치 시에, 원형질막으로 수송되고, 그와 융합되어서, 인슐린-의존적 포도당 흡수를 매개한다. 인슐린 수용체에 인슐린 결합 이후에, 신호전달 경로가 활성화되고, 원형질막으로 GLUT5 전좌가 일어나게 된다. 이러한 과정은 인슐린 결합 15분 이내에 일어난다. 인슐린 농도가 감소되면, 시간 경과에 따라 GLUT4는 소포체 내로 내재화되고 엔도솜 시스템을 통해서 수송되거나 또는 원형질막으로 다시 재순환된다.
개시된 벡터 플랫폼은 원형질막으로, 이어서 다시 세포 내부로 GLUT4의 이러한 양방향성, 소포체-매개 이동에 영향을 미쳐서 GLUT4 발현 세포 및 조직으로 치료제를 전달하는 전략을 제공한다. 하기에 보다 상세하게 기술된 바와 같이, 마우스 GLUT4 단백질의 세포외 도메인에 결합하는, 신규 항체인, 토끼 다클론 및 마우스 단일클론 둘 모두가 최초로 개발되었다. 다양한 항체 접합 기술을 사용하여, 몇몇 페이로드/벡터 구조가 생산되었다. 일련의 시험관내 및 생체내 실험을 수행하여 특이성, 운반 용량, 및 플랫폼 벡터의 이들 대표적인 실시형태의 다른 유용한 양태를 평가하였다. 예를 들어, 전장의 디스트로핀 유전자를 함유하는 19 킬로베이스정도로 큰 플라스미드 DNA를 포함하는, 효과적으로 표적화되는 치료적 이식유전자가 근육 세포에 의해 흡수되어 발현될 수 있다는 것을 입증하였다. 플라스미드 DNA는 GLUT4 내재화 이후에 세포로 성공적으로 수송되었고 디스트로핀 유전자의 발현이 확고해졌다. 어세이는 궁극적으로 지금까지 치료하기 어려웠던 근육 질환을 해결하기 위한 플랫폼의 유용성을 입증한다. 플랫폼은 다양한 치료적 페이로드 유형을 허용할만큼 탄력적일뿐만 아니라, 또한 바이러스 성분을 요구하지 않는다. 따라서, 플랫폼은 면역원성의 위험성없이 만성 및 퇴행성 근육 질환을 해결하도록, 수년의 기간을 포함하여, 시간 경과에 따라 반복적인 투여를 허용한다.
상기에 따라서, 본 개시는 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 도메인을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 결합 도메인에 접합된 치료적 페이로드를 더 포함한다.
결합 도메인
일부 실시형태에서, 결합 도메인은 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이거나 또는 이를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 치료적 페이로드는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 직접적으로 또는 간접적으로 접합될 수 있다.
용어 "항체"는 본 명세서에서 광범위한 의미로 사용되고 임의의 항체-생산 포유동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 및 인간을 포함한 영장류)로부터 유래되고, 관심 항원에 특이적으로 결합하는 다양한 항체 구조를 포괄한다. 항체 단편은 특히 여전히 항원-결합 능력을 보유하는 원천 항원의 온전한 부분 또는 서브도메인을 의미한다. 항체 유도체는 하나 이상의 항체 또는 항체 단편을 도입시킨 분자를 의미한다. 전형적으로, 항체 또는 이의 단편의 구조 내에, 또는 항체 또는 이의 단편의 입체배열 또는 외양에 적어도 일부 추가적인 변형이 존재한다. 본 개시의 예시적인 항체는 다클론, 단일클론 및 재조합 항체를 포함한다. 본 개시의 예시적인 항체 또는 항체 유도체는 또한 다중특이적 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체); 인간화 항체; 마우스 항체; 키메라, 마우스-인간, 마우스-영장류, 영장류-를 포함한다.
표시된 바와 같이, 항체 단편은 전장의 항체, 바람직하게 이의 상보성-결정 영역 (CDR), 항원 결합 영역, 또는 가변 영역을 포함하여, 전장의 항체로부터 유래되거나 또는 그와 관련된 부분 또는 서브도메인이고, 항체 유도체는 최종 분자에서 추가의 구조 변형 또는 조합을 의미한다. 본 개시에 포괄되는 항체 단편 또는 유도체의 예시적인 예는 Fab, Fab', F(ab)2, F(ab')2 및 Fv 단편, 디아바디, 단쇄 항체 분자, VHH 단편, VNAR 단편, 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체, 나노바디 등을 포함한다. 예를 들어, 본 개시에 포괄되는 예시적인 단쇄 항체 유도체는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는, "단쇄 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편으로서, 이들 도메인은 단일 폴리펩티드 사슬로 존재한다. Fv 폴리펩티드는 scFv가 항원 결합에 바람직한 구조를 형성할 수 있게 하는, VH 및 VL 도메인 간 폴리펩티드 링커를 더 포함할 수 있다. 본 개시에 포괄되는 다른 예시적인 단쇄 항체는 단쇄 Fab 단편 (scFab)이다.
표시된 바와 같이, 항체는 다양한 용도에 맞는 유도체를 생성하도록 더욱 변형될 수 있다. 예를 들어, "키메라 항체"는 상이한 출처로부터의 도메인을 함유하는 재조합 단백질이다. 예를 들어, 가변 도메인 및 상보성-결정 영역 (CDR)은 비-인간 종 (예를 들어, 설치류) 항체로부터 유래될 수 있는 반면, 항체 분자의 나머지는 인간 항체로부터 유래된다. "인간화 항체"는 인간 항체 프레임워크에 이식되는 비-인간 면역글로불린으로부터 유래된 특이적 상보성-결정 영역에 일치하는 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 인간화 항체는 전형적으로 오직 항체 상보성-결정 영역 (CDR)만이 비-인간 기원인 재조합 단백질이다. 임의의 이들 항체, 또는 이의 단편 또는 유도체가 본 개시에 포괄된다.
특이적 에피토프를 인식하는 항체 단편 및 유도체는 당업자에게 공지된 임의 기술에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 본 개시의 Fab 및 F(ab')2 단편은 효소 예컨대 파파인 (Fab 단편을 생산) 또는 펩신 (F(ab')2 단편을 생산)을 사용하여, 면역글로불린 분자의 단백질가수분해 절단을 통해 생산될 수 있다. F(ab')2 단편은 가변 영역, 경쇄 불변 영역 및 중쇄의 CHI 도메인을 함유한다. 또한, 본 개시의 항체, 또는 이의 단편 또는 유도체는 또한 당업자에게 공지된 다양한 파지 디스플레이 방법을 사용해 생성될 수 있다. 마지막으로, 항체, 또는 이의 단편 또는 유도체는 기지 기술에 따라서 재조합적으로 생산될 수 있다.
결합 도메인은, 이의 기능성 결합 도메인 또는 항원-결합 단편을 포함하는, 항체-기반 도메인 이외의 항원 결합 분자, 예컨대 펩티도바디, 항원-결합 스캐폴드 (예를 들어, DARPins, HEAT 반복 단백질, ARM 반복 단백질, 테트라트리코펩티드 반복 단백질, 및 천연 발생 반복 단백질 기반의 다른 스캐폴드 등 (참조: 예를 들어, 참조로 본 명세서에 편입되는, [Boersma and Pluckthun, Curr. Opin. Biotechnol. 22:849-857, 2011], 및 이에 인용된 참조)을 포함할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
일부 실시형태에서, 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체)은 바이오틴화된다. 하기에 보다 상세히 기술하는 바와 같이, 바이오틴화는 조성물 조립/접합의 일부 실시형태를 용이하게 한다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 이의 변형은 당분야에 공지된 표준 조건 하에서, 다른 분자에 대한 상당한 결합없이, 관심 항원(예를 들어, GLUT4)에 결합하는 (예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체의) 결합 도메인의 능력을 의미한다. 결합 도메인은 예를 들어, 면역어세이, BIAcore, 또는 당분야에 공지된 다른 어세이를 통해 결정되는 낮은 친화성으로, 다른 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질에 결합할 수 있다. 그러나, 결합 도메인은 바람직하게 다른 항원과 실질적으로 교차-반응하지 않는다.
일부 실시형태에서, 조성물의 GLUT4-결합 도메인은 약 50 nM (낮은 결합 친화성) 내지 약 0.001 nM (높은 결합 친화성)의 해리 상수 (K d)를 특징으로 하는 범위 내에 있는 결합 친화성을 갖는다. 예를 들어, 결합 도메인은 약 50 nM, 40 nM, 30 nM, 20 nM, 10 nM, 5 nM, 1 nM, 0.75 nM, 0.5 nM, 0.1 nM, 0.05 nM, 0.01 nM, 0.005 nM, 및 0.001 nM, 또는 그 이하의 (K d)를 특징으로 하는 GLUT 단백질에 대한 결합 친화성을 갖는다. 관심 세포-유형을 특징으로 하는 항원에 대한 세포-표적화 도메인의 결합 친화성을 특징으로 하는 전형적인 (K d) 범위는 약 30 nM 내지 약 10 nM, 약 20 nM 내지 약 1 nM, 약 10 nM 내지 약 0.1 nM, 약 0.5 nM 내지 약 0.05 nM, 및 약 0.1 nM 내지 약 0.001 nM, 또는 그 이하, 또는 이 사이의 임의 하위범위를 포함한다.
결합 표적
상기 표시된 바와 같이, 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체)은 포도당 수송체 4 (GLUT4) 단백질에 특이적으로 결합한다. GLUT 4는 횡문근 (골격 및 심장) 및 지방 조직에서 주로 발현되지만, 해마 및 소뇌를 포함한, 뇌의 일정 영역에서도 발현되는, SLC2A4 유전자 (또는 이의 상동체)에 의해 코딩된다. 본 개시는 임의의 포유동물, 예컨대 인간, 마우스, 래트, 고양이, 개, 말 등에서 유래되는 GLUT4를 포괄한다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 GLUT4 단백질의 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 결합 도메인은 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 인간 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인인, 서열번호 2에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 개시에서 고려되는 예시적인 GLUT4 도메인은 Genbank 등록 번호 M91463.1 (인간), Genbank 등록 번호 AB008453.1 (마우스), Genbank 등록 번호 NM_001159327.1 (개), 및 Genbank 등록 번호 L36125.1 (래트)에 기재된 도메인을 포함하고, 이의 각각은 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 일부 실시형태에서, GLUT4 제1 세포외 루프 도메인은 대표적인 인간 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인인, 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 서열번호 2에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98% 서열 동일성, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 마우스 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인인, 서열번호 4에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, GLUT4 제1 세포외 루프 도메인은 대표적인 마우스 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인인, 서열번호 3에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 서열번호 4에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98% 서열 동일성)을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다.
페이로드
치료적 페이로드는 이의 표면 상에서 GLUT4를 적어도 일시적으로 발현하는 표적 세포에서 변화를 유도할 수 있는 임의 페이로드일 수 있다. 변화는 생체내에 있으면 치료적 효과일 수 있다. 예시적인, 비제한적인 치료적 페이로드는 핵산, 단백질 또는 펩티드, 지질, 소분자 약학제, 및/또는 방사성동위원소를 포함할 수 있다.
예를 들어, 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산, 예컨대 DNA (cDNA 포함), mRNA, siRNA, shRNA, 및 gRNA를 포함한다. 가이드 RNA 분자는 DNA 편집 (예를 들어, CRISPR/Cas9 용도) 및 RNA 편집의 용도에서 이용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 핵산은 표적 세포에서 치료적 효과를 갖는 단백질을 코딩하는 서열 (예를 들어, 오픈 리딩 프레임)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 핵산은 표적 세포에서 오픈 리딩 프레임의 발현을 제공하도록 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 이러한 오픈 리딩 프레임은 이식유전자라고도 할 수 있다. 용어 "프로모터"는 이식유전자 및/또는 이의 스플라이스 변이체 이소폼의 전사 (발현)를 활성화시킬 수 있는 조절 뉴클레오티드 서열을 의미한다. 프로모터는 전형적으로 유전자의 상류에 위치하지만, 유전자에 가까운 다른 영역, 또는 심지어 유전자 내에 위치할 수 있다. 프로모터는 전형적으로 RNA 중합효소에 대한 결합 부위 및 전사 복합체의 조립에 참여하는 하나 이상의 전사 인자를 함유한다. 본 명세서에서 사용되는 "작동적으로 연결된"은 프로모터 및 코딩되는 핵산이 프로모터가 세포의 전사 기구에 의해 핵산을 코딩하는 전사를 활성화시킬 수 있는 방식으로 서로에 대해 배치되고 위치된다는 것을 의미한다. 프로모터는 항상성 또는 유도성일 수 있다. 항상성 프로모터는 표적 세포의 특징 및 시토졸에서 이용가능한 특정 전사 인자를 기반으로 결정될 수 있다. 당업자는 다양한 프로모터 가 당분야에 공지되어 통용되고 있으므로, 의도하는 사람에 따라서 적절한 프로모터를 선택할 수 있다. 예시적인, 비제한적인 프로모터는 근육 크레아틴 키나제 (CK) 프로모터 (Genbank 등록 번호 AF188002.1) 및 인간 골격 액틴 프로모터 (Genbank 등록 번호 NG_006672.1)를 포함하고, 이의 각각은 참조로 본 명세서에 편입된다. 본 명세서에서 제공되는 진보가 전장의 프로모터의 사용을 허용하지만, 일부 활성을 보유하는 축약된 프로모터도 여전히 본 개시에 포괄된다. 활성을 보유하는 축약된 CK 프로모터의 예시적인, 비제한적인 예는 다음의 문헌들에 기술되어 있고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다: [Hauser MA, et al., Analysis of muscle creatine kinase regulatory elements in recombinant adenovirus vectors, Mol Ther. 2000l 2(1):16-25], 및 [Brennan KJ and Hardeman EC, Quantitative analysis of the human alpha-skelectal actin gene in transgenic mice, J Biol Chem. 1993 268(1):719-725].
핵산 치료 페이로드는 임의 크기 및 임의의 입체 배열, 예컨대 선형 형태, 플라스미드 형태 (예를 들어, 원형 형태), 또는 미니써클 형태일 수 있다. 하기 입증된 바와 같이, 본 개시의 조성물은 표적 세포에서 성공적인 발현을 위해 매우 큰 이식유전자를 전달할 수 있는 것으로 입증되었다. 따라서, 핵산 페이로드는 전형적인 바이러스 벡터의 사용을 실제로 제한하는 방식으로 제한되지 않는다. 따라서, 핵산의 선형 형태는 제한없이, 짧은 올리고 또는 더 긴 이식유전자를 포괄할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 미니써클은 대부분 또는 모든 원핵생물 벡터 성분이 결여된 더 작은 원형 플라스미드 유도체이다. 미니써클은 이식유전자 운반체로서 기능할 수 있는데 보다 작은 크기 및/또는 원핵생물 서열의 결여 덕분에 분해에 덜 민감하다는 장점이 있다.
상기 표시된 바와 같이, 핵산은 표적 세포에서 발현시키고자 하는 임의의 바람직한 단백질 또는 단백질 단편을 코딩하는 서열을 포함하도록 구성된 이식유전자일 수 있다. 이식유전자는 세포에서 발현시키기에 바람직한 임의의 단백질을 코딩할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이식유전자는 표적 세포에 존재하는 돌연변이체 내생성 형태와 비교하여 세포에 대해 유리한 효과를 갖는 단백질을 코딩한다. 예를 들어, 상기 기술된 바와 같이, 뒤센형 근이영양증 (DMD)은 이상 디스트로핀 단백질 (또는 이상 디스트로핀 단백질 발현)로 인한 쇠약 성-연관 질환이다. "DMD" 유전자라고 하는, 디스트로핀을 코딩하는 유전자는 약 79개 엑손을 갖는 유전자좌 Xp21에서 약 2.3 메가베이스 (인간 게놈의 0.08%)를 포괄하는, 가장 긴 인간 유전자 중 하나이다. 최초 야생형 전사물은 약 21 킬로베이스이고, 성숙한 mRNA는 약 14 킬로베이스이다. 하기 기술된 바와 같이, 본 발명자는 개시된 벡터 플랫폼이 이렇게 긴 이식유전자를 GLUT4+ 세포 (예를 들어, 근육 세포)에 전달하여 발현을 성공적으로 달성할 수 있다는 것을 확고히 하였다. 따라서, 핵산 페이로드의 예시적이고 비제한적인 예는 프로모터 서열에 작동적으로 연결된, 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 코딩 뉴클레오티드 서열을 포괄한다. 일부 실시형태에서, 코딩된 디스트로핀 단백질은 전장의 인간 디스트로핀 단백질 또는 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질이다. 인간 디스트로핀에 대한 예시적인 전장의 단백질 서열은 서열번호 5에 기재된다. 일부 실시형태에서, 핵산 페이로드는 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 디스트로핀을 코딩한다.
용어 "실질적으로 전장"은 디스트로핀의 유의하지만 불완전한 형태가 코딩되는 실시형태를 포괄하고, 예컨대 전장의 디스트로핀 단백질의 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% (예를 들어, 상기 기술된 바와 같이 서열번호 5와 적어도 80% 서열 동일성)가 코딩되어 표적 세포에서 표현형적 개선 정도를 제공한다.
이상 또는 돌연변이된 DMD 유전자를 갖는 세포에서 발현되거나 또는 투여된 "마이크로-디스트로핀" 단백질이 DMD 유전자의 내생성 돌연변이를 보완하는 적어도 일부 개선적인 효과를 제공할 수 있다는 것이 또한 확인되었다. 임의의 특정 이론에 국한하지 않지만, 디스트로핀의 많은 절두된 형태가 DMD 및 다른 디스트로핀 관련 질환을 갖는 대상체에서 디스트로핀의 돌연변이 또는 이상 발현에 비해 개선된 기능성을 갖는다고 여겨진다. 따라서, 근육 세포로 이들 절두 또는 마이크로-디스트로핀 단백질의 발현의 유도 또는 전달은 비교적 건강하거나 또는 개선된 표현형을 복원하기 시작할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 핵산 페이로드는 디스트로핀 단백질의 기능성 단편, 예컨대 당분야에 공지된 임의의 마이크로-디스트로핀을 코딩할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 참조로 편입된, 문헌 [Ramos et al., 2019 Molecular Therapies 27: 623-635]은 성능을 개선시키기 위해 최적화된 몇몇 소형화 마이크로-디스트로핀 구성체를 기술한다. 마이크로-디스트로핀 구성체의 기능성에 기여하는 특징을 보유하는 것으로 확인된 디스트로핀 단백질의 예시적이고 비제한적인 영역 및 도메인은 적어도 4 SR 도메인을 갖는 로드 도메인, SR16-17의 α-신트로핀-결합 도메인, 액틴 결합 도메인, 및 β-디스트로글리칸 결합을 위한 시스테인-풍부 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 전장의 디스트로핀 단백질은 디스트로핀에 대해 예측된 전장의 인간 단백질 서열인, 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 서열은 Genbank 등록 번호 AAA53189.1을 갖고, 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 다른 실시형태에서, 전장의 디스트로핀 단백질은 디스트로핀에 대해 예측된 전장의 마우스 단백질인, 서열번호 6에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 서열은 Genbank 등록 번호 NP_031894.1을 갖고 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 또 다른 실시형태에서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 디스트로핀에 대해 예측된 전장의 래트 단백질 서열인, 서열번호 7에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 서열은 Genbank 등록 번호 XP_017457396.1을 갖고 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 또 다른 실시형태에서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 디스트로핀에 대해 예측된 전장의 토끼 단백질 서열인, 서열번호 8에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 서열은 Genbank 등록 번호 XP_017205220.1을 갖고 그 전체로 참조로 본 명세서에 편입된다. 상기 표시된 바와 같이, 이들 실시형태에서 핵산 치료적 페이로드는 전장의 디스트로핀 단백질 서열, 실질적으로 전장의 디스트로핀 서열을 포함할 수 있거나, 또는 개선된 표현형을 복구하는 쪽으로 적어도 일부 치료적 효과를 제공하는 능력을 보유하는 이의 기능적 단편일 수 있다.
상기 표시된 바와 같이, 핵산 페이로드는 짧은 올리고머같은 선형 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 핵산은 단백질을 코딩하는 이식유전자는 아니지만, 표적 세포에서 단백질의 내생성 발현 및 번역을 변경시킨다. 예를 들어, 게놈 질환, 예컨대 DMD를 치료하기 위한 일부 치료적 접근법에서, 핵산 올리고는 프레임시프트를 일으키는 돌연변이를 함유하는 프리-mRNA에서 엑손의 스키핑을 촉진하도록 투여된다. 투여된 핵산 올리고 (예를 들어, 포스포디아메데이트 모르폴리노 올리고머)는 서열 특이적 방식으로 돌연변이된 프리-mRNA와 혼성화하고 코딩되는 프리-mRNA 분자에서 돌연변이된 엑손의 접합부에서 스플라이시오솜이 결합하는 것을 입체적으로 방해하도록 구성된다. 결과는 스플라이시오솜이 인트론뿐만 아니라 프레임시프트 돌연변이를 함유하는 엑손을 자른다는 것이다. 최종적인 성숙한 mRNA는 돌연변이된 엑손이 결여되고 모든 나머지 인트론과 함께 리딩 프레임을 유지하는 약간 절두된 단백질을 코딩한다. 절두된 단백질은 프레임시프트를 함유하는 형태와 비교하여 적어도 일부 야생형 특징을 보유한다. 이러한 접근법이 DMD에 대해 실행되었다. 그러나, 전형적인 접근법은 투여 이후 높은 분해율로 인해 매우 많은 분량의 올리고를 요구한다. 예를 들어, 문헌 [Verhaart IEC and Aartsma-Rus A, Therapeutic developments for Duchenne muscular dystrophy, Nat Rev Neurol. 2019 Jul;15(7):373-386]을 참조하고, 이 전문이 참조로 본 명세서에 편입된다. 본 개시의 핵산 페이로드는 이들같은 치료적 올리고머를 포괄한다. 개시된 플랫폼은 세포로의 효율적인 흡수를 이끄는, 표적 세포에 대한 올리고의 특이적 표적화의 장점을 제공한다. 따라서, 개시된 표적화 플랫폼은 이러한 높은 용량의 올리고를 요구하지 않고 표적 세포로의 전달 및 그에 의한 흡수의 더 높은 가능성을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 개시의 핵산 페이로드는 RNA 간섭을 촉진하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서 핵산 페이로드는 짧은 간섭 RNA (siRNA) 또는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA) 분자, 또는 siRNA 또는 shRNA 분자를 코딩하는 핵산이거나 또는 그를 포함한다. 이러한 핵산 분자의 서열은 세포에서 임의의 바람직한 표적 단백질의 녹다운을 일으키기 위해서 mRNA 전사물에 대한 결합 및 그의 하위서열 분해를 일으키도록 당분야의 기술 및 지식에 따라서 쉽게 구성할 수 있다.
특히 핵산 페이로드가 상당히 큰 경우 (예를 들어, 디스트로핀 또는 이의 거대 부분을 코딩하는 긴 핵산 경우)에, 핵산 페이로드의 임의 실시형태에서, 조성물은 핵산의 효율적인 코일링 또는 패키징 (예를 들어, 응축)을 촉진하기 위해 추가 성분을 더 포함할 수 있다. 추가 패키징은 제한없이, 상기 기술된 바와 같이, 핵산 페이로드의 선형 (예를 들어, 올리고 또는 긴 서열), 플라스미드, 및 미니써클 실시형태에 유용할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함한다. 히스톤 단백질(들)은 효과적인 패키징 및 수송을 위한 핵산 페이로드의 코일링을 촉진할 수 있다. 일부 실시형태에서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 하기 보다 상세히 기술된 바와 같이, 접합을 촉진하도록 바이오틴화된다.
다른 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 복수의 양이온 모이어티를 더 포함하여서, 응축된 핵산을 생성시킨다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않고, 양이온 분자는 중합체 음이온성 분자인, DNA를 잠재적으로 응축시킬 수 있다. 따라서, 복수의 양으로 하전된 아미노산을 함유하는 펩티드는 중합체 핵산 페이로드를 응축시키는데 유용하다. 예시적인 양이온 아미노산은 리신 (Lys, K), 히스티딘 (His, H), 및 아르기닌 (Arg, R)을 포함한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 조성물은 하나 이상의 양이온 펩티드를 더 포함하고, 양이온 펩티드는 잠재적으로 조합하여, 예를 들어, His, Arg, 및 Lys으로부터 선택되는, 복수의 양이온 아미노산을 포함한다. 펩티드는 전형적으로 순 양전하를 갖는다. 일부 실시형태에서, 펩티드는 하나 이상의 폴리-L-Lys ("PLL") 펩티드 모이어티를 포함한다. 추가로, 핵산 페이로드를 응축시키기 위해 조성물에 포함될 수 있는 비제한적인 양이온 분자 또는 모이어티는 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 상기 표시된 바와 같은, 양이온 모이어티, 예컨대 PLL 또는 다른 양이온 분자의 적어도 일부분은 하기에 보다 더 상세히 기술되는 바와 같이, 접합을 촉진하도록 바이오틴화된다.
접합
결합 도메인, 예를 들어, 항체, 또는 단편 또는 이의 유도체는 임의의 기지 기술에 따라서 치료적 페이로드에 접합될 수 있다. 접합은 공유적이거나 또는 이온성일 수 있다.
일부 예시적인, 비제한적 실시형태에서, 접합은 바이오틴 및 결합 파트너, 예컨대 아비딘, 뉴트라비딘, 및 스트렙타비딘 간 상호작용에 의존하여서, 조성물의 성분 부분의 매우 높은 친화성 및 특이적 접합을 제공한다.
예를 들어, 일 실시형태에서, 결합 도메인 (예를 들어, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체), 및 DNA 코일링 또는 응축 구성요소 (예를 들어, 히스톤 또는 양이온 펩티드)는 각각이 바이오틴화된다. 핵산 페이로드는 DNA 코일링 또는 응축 구성요소 (예를 들어, 코일링 또는 응축 구성요소 주변에서 코일링되거나 또는 그에 의해 응축)와 회합된다. 동일한 뉴트라비딘 분자와 다수 바이오틴화 성분의 상호간 상호작용을 통해서, 결합 도메인 및 코일링 또는 응축 구성요소 및 회합된 핵산 페이로드는 높은 친화성으로 함께 접합된다.
일부 추가 실시형태에서, (회합된 DNA 코일링 또는 응축 구성요소와 함께) 복수의 결합 도메인 및 핵산 페이로드는 응집될 수 있다. 이것은 동일한 아비딘-기반 결합 파트너에 결합된 복수의 바이오틴화 구성요소를 갖게하여 간단히 수행될 수 있다. 대안적으로, 동일한 핵산 페이로드와 회합된 복수의 바이오틴화 DNA 코일링 또는 응축 구성요소가 존재할 수 있고, 이의 각각은 상이한 아비딘-기반 결합 파트너에 결합되고, 이어서 상이한 결합 도메인에 결합된다. 이러한 응집은 다수 핵산 페이로드와 회합될 수 있는 리포솜같은, 하나 이상의 입자의 조성물에 포함되어 더욱 촉진될 수 있다. 예를 들어, 도 3에 예시된 바와 같이, 복수의 핵산 플라스미드 페이로드는 양이온 리포솜 구조와 회합된다. 각각의 플라스미드는 이후에 복수의 히스톤 단백질과 회합되고, 이의 일부는 바이오틴화된다. 바이오틴화 히스톤은 뉴트라비딘에 대한 상호 결합에 의해서 바이오틴화 결합 도메인 (예를 들어, 항-GLUT4 항체)에 결합된다. 이러한 예시적인 조성물의 생성은 하기에 더욱 상세히 기술된다.
따라서, 일부 실시형태에서, 개시된 조성물은 핵산 페이로드와 더욱 회합 및/또는 응집될 수 있는, 양이온 입자, 예컨대 리포솜을 더 포함할 수 있다. 양이온 리포솜은 핵산 페이로드와 적절한 응집 및/또는 회합을 촉진하기 위해서 당업자에게 공지되어 있고 그에 의해 쉽게 구성될 수 있다. 일부 예시적인, 비제한적인 실시형태에서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함한다.
도 8에 예시된, 다른 예시적인 실시형태에서, 플라스미드 DNA 페이로드는 바이오틴화된, 복수의 PLL 양이온 모이어티와 회합된다. 바이오틴화 PLL 모이어티는 동일한 뉴트라비딘 결합 파트너와 상호 회합을 통해서, 결합 도메인 (예를 들어, 항-GLUT4 항체)에 결합된다.
또한 실시형태에서, 조성물은 핵산 페이로드의 증강된 발현에 기여할 수 있는, 알부민을 더 포함한다. 하기에 더욱 상세히 기술하는 바와 같이, 최근의 증거는 알부민이 전달된 DNA/리포솜 벡터로부터의 단백질 발현을 증강시킬 수 있다는 것을 보여주었다. 다른 이유들 중에서도, 알부민은 핵산 페이로드의 증강된 엔도솜 탈출 및 핵 흡수를 포함하여, 표적 세포로 조성물의 전달을 증강시키는 것으로 여겨진다. 음으로 하전된 알부민은 핵산 페이로드와 회합된 양으로 하전된 리포솜에 결합될 수 있다. 바이오틴 및 아비딘-기반 결합 파트너가 접합에 사용되는 다른 실시형태에서, 알부민은 바이오틴화될 수 있다. 따라서, 양으로 하전된 리포솜은 알부민의 효능에 전제 조건은 아니다. 이것은 도 8에 예시된다.
일 양태에서, 본 개시는 질환의 치료에서 사용을 위한 본 명세서에 기술된 조성물을 제공하고, 질환은 GLUT4를 발현하는 세포로 페이로드의 전달을 통해서 치료가능하다. 이러한 양태에 포괄되는 적용가능한 질환은, 본 명세서에서 사용되는 "치료하는"의 다른 구성요소 이외에도, 하기에 보다 상세하게 기술된다. 일부 실시형태에서, 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하기 위한 용도이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 상기 및 하기에 보다 상세하게 기술된, 뒤센형 근이영양증 ("DMD") 또는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 치료에서 사용을 위한 것이다. 이들 실시형태에서, 개시된 조성물의 페이로드는 전장의 (예를 들어, 야생형) 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편 (예를 들어, 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98%), 또는 야생형 서열과 적어도 약 90%, 95%, 또는 98% 아미노산 서열 동일성을 갖는 이의 변이체를 코딩하는 핵산을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 야생형 서열로부터의 서열 동일성의 변이는 단백질 기능에 유의하게 영향을 미치지 않는 보존성 치환에 의해 생성된다. 일부 실시형태에서, 용도는 접근가능한 GLUT4 표적을 증가시키기 위해 인슐린을 대상체에게 투여하는 단계 및 페이로드의 표적화 단계를 더 포함할 수 있다.
방법
본 개시는 또한 개시된 조성물을 사용하고 제조하는 방법을 포괄한다.
일 양태에서, 본 개시는 GLUT4를 발현하는 세포로 전달을 위한 페이로드 (예를 들어, 치료적 페이로드)를 표적화하는 방법을 제공한다. 방법은 예를 들어, 상기 나열된 바와 같은, 개시된 조성물의 임의 실시형태와 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 방법은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 이전에 인슐린과 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 상기 기술된 바와 같이, GLUT4는 해마 및 소뇌를 포함한, 뇌의 일정 영역 내의 세포이외에도, 횡문근 및 지방 조직에서 고도로 발현된다. GLUT4는 주로 세포내 GLUT4 저장 소포체 (GSV) 내에서 체류한다. 그러나, (골격 근육, 심장 및 지방 세포 및 일부 뉴런을 포함한 인슐린-감응성 세포에서) 인슐린 수용체에 대한 인슐린 결합 이후에, 신호전달 경로가 활성화되어서, 원형질막으로 GLUT4 전좌를 야기시킨다. 예를 들어, 문헌 [Klip, A, et al., 30 sweet years of GLUT4. 2019, REV119.008351]을 참조하고, 이의 전문을 참조로 본 명세서에 편입시킨다. 따라서, 일부 실시형태에서, 인슐린은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 이전에 세포와 적어도 약 10분 동안 (예컨대 약 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 80, 90, 120분 이상) 접촉된다.
일부 실시형태에서, 세포는 골격근 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 지방 조직 세포, 해마 세포, 또는 소뇌 세포이다.
상기 표시된 바와 같이, 페이로드 (예를 들어, 치료적 페이로드)는 표적 세포의 표현형을 개선시키고 변경시키는 임의 조성물일 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 세포 내에서 바람직한 단백질의 발현을 위해 제공되는 핵산, 예컨대 이식유전자이다. 예시적인 실시형태는 세포에서 디스트로핀 단백질의 발현을 위해 제공하기 위한, 디스트로핀, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 이식유전자이다. 따라서, 일부 실시형태에서, 방법은 세포에서 기능성 디스트로핀 단백질을 발현시키거나, 또는 이의 발현을 증가시키거나, 또는 세포에서 디스트로핀 단백질의 기능성 단편의 발현을 증가시키는 방법을 특징으로 한다. 증가는 방법의 수행 이전에 발현이 없는 출발 지점으로부터의 임의의 발현 수준일 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 디스트로핀 단백질 또는 이의 기능적 단편의 잔류 (즉, 검출가능한) 발현을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 디스트로핀을 코딩하는 온전한 야생형 유전자를 갖는 유사한 세포 (예를 들어, 동일한 조직 공급원 유래)와 비교하여 적어도 약 0.01%, 0.025%, 0.05%, 0.1%, 1%, 2.5%, 5%, 10%, 25%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100% 이상의 수준으로 디스트로핀 단백질 또는 이의 기능적 단편을 발현할 수 있다. 일부 실시형태에서, 세포는 근육 세포이다.
다른 실시형태에서, 세포는 표면 상에서 GLUT4를 발현하는 암 세포이다. 이러한 암 세포의 비제한적인 예는 흑색종 세포, 전립선 암 세포, 근육 조직의 암 세포, 예컨대 횡문근육종 세포, 및 유방 암 세포를 포함한다. 이러한 실시형태에서, 치료적 페이로드는 임의의 항-암 치료적 페이로드, 예컨대 방사성동위원소 또는 다른 독소일 수 있다.
방법은 시험관내에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 방법은 표면 상에서, 항상적으로 또는 일시적으로, GLUT4를 발현하는 세포의 기능이상과 연관된 질환의 치료에 대한 생체내 방법일 수 있다. 생체내 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 개시된 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하다"는 대상체 (예를 들어, 인간 또는 비-인간 포유동물, 예컨대 다른 영장류, 말, 개, 마우스, 래트, 기니 피그, 토끼 등)의 질환, 장애, 또는 병태 (예를 들어, 근이영양증, 예컨대 뒤센형 근이영양증 (DMD) 또는 베커형 근이영양증 (BMD) 또는 암)의 의학적 관리를 의미한다. 치료는 임의의 매개변수 예컨대 완해, 관해, 증상의 감소, 또는 환자가 질환 또는 병태를 더 잘 견디게 만들기, 변성 또는 쇠퇴 속도의 둔화, 또는 변성이 덜 쇠약되게 만들기를 포함한, 질환 또는 병태 (예를 들어, DMD, BMD, 또는 암)의 치료 또는 개선에서 성공의 임의 징후를 포괄할 수 있다. 비제한적인 예에서, DMD의 상황에서 용어 "치료하다"는 근육 손실 또는 약화로의 진행의 둔화 또는 억제; 근육 강도, 근육 제어, 또는 운동 기능의 안정화 또는 증가; 근육 피로의 감소; 횡격막 기능의 안정화 또는 호전; 심박출량의 안정화 또는 호전 등을 포괄할 수 있다. 비제한적인 예에서, 암의 상황에서 용어 "치료하다"는 치료가 없는 경우와 비교하여, 암 성장 속도의 둔화 또는 억제, 또는 재발 가능성의 감소를 포괄할 수 있다. 일부 실시형태에서, 치료는 환자에서 일부 검출가능한 정도의 암세포 사멸의 야기를 포괄한다. 증상의 치료 또는 개선은 의사의 검사 결과를 포함하여, 객관적 또는 주관적 매개변수를 기반으로 할 수 있다. 따라서, 용어 "치료하는"은 질환 또는 병태 (예를 들어, DMD, BMD, 또는 암)와 연관된 증상 또는 병태의 발생을 경감, 또는 정지 또는 억제시키기 위해 본 개시의 조성물의 투여를 포함한다. 용어 "치료적 효과"는 대상체에서 질환 또는 병태, 질환 또는 병태의 증상, 또는 질환 또는 병태의 부작용의 개선, 감소, 또는 제거를 의미한다. 용어 "치료적으로 유효한"은 치료적 효과를 야기시키고 쉽게 결정할 수 있는 조성물의 양을 의미한다.
상기 표시된 바와 같이, 방법은 개시된 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 표시된 바와 같이, 핵산 페이로드는 전형적으로 표적 세포에서 발현을 위해서, 예를 들어, 적절한 프로모터에 작동적으로 연결되도록 구성된다. 유효량은 표현형에 유리한 변화를 야기하게 제공되는 양이다. 세포 특이적 프로모터, 예를 들어, 근육 특이적 프로모터를 갖는 이득은 결합 도메인의 GLUT4 표적화에 의해 이미 제공된 추가적 특이성을 부여하게 되는 것이다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 다른 치료 전략과 병용되거나 또는 통합된다. 돌연변이되거나 또는 이상 디스트로핀 발현과 연관된 병태를 해결하는 임의의 다른 치료 전략은 이러한 조합적인 측면에서 고려된다. GLUT4를 발현하는 암의 상황에서, 나머지 암 전략은 암 표적에 대한 대상체의 그 자신의 면역 반응을 부양시킬 수 있는, 면역조절 조성물 (예를 들어, 항체, 면역 세포, 사이토카인 등)을 이용하는 암 면역요법일 수 있다. 이러한 면역-요법은 CAR T-세포, 면역 체크포인트 억제제 요법, 암 백신 등을 포함한, 양자 면역 세포 요법을 포함한다.
치료 방법은 GLUT4를 발현하는 세포와 연관된 복수의 병태를 해결하기 위해 개시된 조성물을 도입시킬 수 있다. 예를 들어, 개시된 조성물의 투여로 해결될 수 있는 질환은 골격근 질환 예컨대, 근이영양증 (근긴장성 이영양증 (스타이네르트 질환), 뒤센형 근이영양증, 베커형 근이영양증, 지대근 근이영양증, 안면견갑상완 근이영양증, 선천성 근이영양증, 눈인두 근이영양증, 원위성 근이영양증 및 에머리-드라이푸스 근이영양증), 다른 근병증 예컨대 염증성 근병증 (예를 들어, 다발성근염, 피부근염 및 봉입체 근염), 내분비 이상에 기인한 근병증 (갑상선 기능항진 및 갑상선 기능저하 근병증), 근위축증 초래 질환, 예컨대 암 악액질 및 근감소증, 선천성 근긴장증, 선천성 이상근긴장증, 중심핵병, 네말린 근병증, 근관성 근병증 주기적 마비, RYR-1 근병증, 및 염증성 근병증 (예를 들어, 다발성근염, 피부근염 및 봉입체 근염)을 포함한다. 개시된 방법은 또한 운동 신경 질환 (예를 들어, 근위축성 축삭 경화증 (ALS), 유아 진행성 척수성 근위축증 (1형 - 베르드니히-호프만 질환), 중간 척수성 근위축증 (2형), 소아 척수성 근위축증 (3형 - 쿠겔베르그-웰란더 질환), 성인 척수성 근위축증 (4형) 및 척수-구근 근위축증 (케네디병)), 신경근 접합부 질환 예컨대 중증 근무력증, 람베르트-이튼 (근무력) 증후군 및 선천성 근무력 증후군, 말초 신경 질환 예컨대 샤르코-마리-투쓰 질환, 프리드리히 운동실조증 및 데제린-소타스 질환, 심근병증, 근육에 영향을 미치는 대사 질환 예를 들어 포스포릴라제 결핍증 (맥아들병), 산 말타제 결핍증 (폼페병), 포스포프룩토키나제 결핍증 (타루이병), 탈분지 효소 결핍증 (코리 또는 포브스병), 미토콘드리아 근병증, 카르니틴 결핍증, 카르니틴 팔미틸 트랜스퍼라제 결핍증, 포스포글리세레이트 키나제 결핍증, 포스포글리세레이트 뮤타제 결핍증, 락테이트 데히드로게나제 결핍증 및 근아데닐레이트 데아미나제 결핍증), 및 지방 조직에 영향을 미치는 질환 예컨대 당뇨병, 동통성 지방증, 선천성 전신 지방이영양증 (베라르디넬리-십 선천성 지방이영양증), 가족성 부분 지방이영양증, 가족성 지단백질 리파제 결핍증, 중성 지질 저장병 및 차나린-도프만 증후군을 치료하기 위해 적용될 수 있다. GLUT4가 해마 및 소뇌에서 발현되기 때문에, 알츠하이머병, 모세혈관 확장성 운동실조, NBIA (neurodegeneration with brain iron accumulation), 파르 증후군, 바쓰 증후군, 및 파킨슨병을 포함한, 뇌 장애가 개시된 조성물을 사용해 치료될 수 있다. 마지막으로, GLUT4가 몇몇 암에서 과발현되므로, 개시된 조성물은 악성 흑색종 및 전립선암을 비롯하여, 근육에 영향을 미치는 암 예컨대 횡문근육종을 표적화하여 치료하는데 사용될 수 있다.
특별한 양태에서, 본 개시는 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게
포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는 결합 도메인, 및
결합 도메인에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 뒤센형 근이영양증 ("DMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는다. 상기 기술된 바와 같이, 뒤센형 근이영양증 (DMD)은 이상 디스트로핀 단백질 (또는 이상 디스트로핀 단백질 발현)로 인한 쇠약 성-연관 질환이다. 성-연관 질환으로서, DMD는 주로 남성에 영향을 미치고 전형적으로 먼저 다리 및 골반에 이어서, 팔에서 근육 손실이 분명해진다. 대상체가 호흡 곤란 및 저조한 심박출량을 경험하는 사례로 진행된다. 발병된 대상체는 궁극적으로 과도한 손실 및 분해로 인해서 상당히 단축된 수명을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는다. 베커형 근이영양증 ("BMD")은 디스트로핀 유전자의 돌연변이로 인해서도 초래된다는 점에서 DMD와 관련된다. 그러나, 베커형 근이영양증 ("BMD")은 디스트로핀 유전자 내 돌연변이의 위치로 인해서 DMD 대상체와 비교하여 아마도 BDM 대상체에서 비교적 더 높은 수준의 나머지 디스트로핀 기능이 존재하므로 DMD와 비교해 경미한 증상 과정을 따른다.
조성물의 예시적인 구성요소는 상기에 보다 상세히 기술되고 이 양태에 적용가능하다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 GLUT4에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체이다. 이러한 항체, 또는 이의 단편 또는 유도체는 상기에 보다 상세히 기술된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 GLUT4의 제1 세포외 도메인에 특이적으로 결합한다. 그의 도메인 및 특정 에피토프는 상기에 보다 상세히 기술되어 있다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 인간 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인인, 서열번호 2에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, GLUT4 제1 세포외 루프 도메인은 대표적인 인간 GLUT4 제1 세포외 루프 도메인인, 서열번호 1에 제시된 서열과 적어도 약 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98%, 및 100% 서열 동일성)을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 서열번호 2에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성 (예를 들어, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 92%, 적어도 약 94%, 적어도 약 96%, 적어도 약 98% 서열 동일성)을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 결합 도메인은 상기 기술된 바와 같이 GLUT4에 결합하는 단일클론 항체이다. 일부 실시형태에서, 결합 도메인은 항체 단편 또는 항체 유도체이다. 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디일 수 있거나 또는 그를 포함한다. 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv) 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화된다.
이러한 방법 양태에서 핵산은 상기 기술된 바와 같은 임의 핵산 페이로드일 수 있다. 예를 들어, 핵산은 선형 형태, 플라스미드 형태, 또는 미니써클 형태이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함한다. 리포솜의 구성요소는 상기에 보다 상세히 기술되고 본 개시의 이러한 양태에 적용가능하다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 포함하여서, 응축된 핵산이 생성된다. 일부 실시형태에서, 양이온 모이어티는 폴리-L-리신 ("PLL"), 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등이거나 또는 그를 포함한다. 일부 실시형태에서, 복수의 양이온성 펩티드 모이어티의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 알부민을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 알부민의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화되고 조성물은 뉴트라비딘을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 코딩되는 디스트로핀 단백질은 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질이다. 일부 실시형태에서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
대상체는 포유동물, 예컨대 인간, 인간 이외의 영장류, 래트, 마우스, 토끼, 고양이, 개 등일 수 있다. 일정 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
제제 및 투여
본 개시는 또한 대상체 (예를 들어, DMD, BMD, 암, 또는 상기 기술된 병태를 갖는 포유동물 대상체)의 생체내 치료 환경에 적용하기 위한 투여 방법에 적절한 제제를 포괄한다. 당분야에서 일반적인 지식 및 기술에 따라서, 개시된 조성물은 특이적 세포를 표적화하도록 투여하기 위해, 적절한 담체 및 비-활성 결합제 등과 제제화될 수 있다. 조성물은 표적 세포 특이성을 부여하는 결합 도메인을 포함하기 때문에, 조성물은 당분야의 기술 및 지식에 따라서 직접 또는 전신 투여를 위해 제제화될 수 있다.
예시적인 항-GLUT4 항체
인간 GLUT4의 세포외 도메인에 결합하는 항-GLUT4 항체는 공지되어 있다 (참조: 예를 들어, [Tucker et al, Proc. Natl. Acad. Sci. 115:E4990-E4999], 2018년 5월 16일 온라인 공개). 추가 양태에서, 본 명세서는 인간 GLUT4 펩티드 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)에 결합하는 단일클론 항체를 제공한다. 따라서, 일정 실시형태에서, 본 개시는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 제공한다. 일부 양태에서, VH는 서열 (D/E)Y(S/T)(I/M)H를 포함하는 CDR1, 서열 WINTE(S/T)G(D/E)X1(T/S)YADDFKG을 포함하는 CDR2, 및 서열 RX2X3Y을 포함하는 CDR3을 포함하고; VL은 서열 (R/K)(A/S)SQS(L/V)X4X5 (N/S)을 포함하는 CDR1, 서열 (V/A)SNR(F/Y)(S/T)을 포함하는 CDR2, 및 서열 QDX6X7X8P T을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시형태에서, X1은 P 또는 T이거나; X2는 A, F, S, 또는 G이거나; X3은 A, D, E, 또는 G이거나; X4는 S, V, N, 또는 T이거나; X5는 N, H, R, K, 또는 T이거나; X6은 R, Y, S, T, 또는 K이거나; X7은 H N, E, T, Y, 또는 S이거나; 또는 X8은 V, S, L 또는 I이다.
따라서, 일부 실시형태에서, 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 (a) 서열 (D/E)Y(S/T)(I/M)H을 포함하는 VH-CDR1; (b) 서열 WINTE(S/T)G(D/E)X1(T/S)YADDFKG을 포함하는 VH-CDR2; (c) 서열 RX2X3Y을 포함하는 VH-CDR3; (d) 서열 (R/K)(A/S)SQS(L/V)X4X5 (N/S)을 포함하는 VL-CDR1; (e) 서열 (V/A)SNR(F/Y)(S/T)을 포함하는 VL-CDR2; 및 (f) 서열 QDX6X7X8P T을 포함하는 VL-CDR3으로부터 선택되는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 CDR을 포함한다. 일부 실시형태에서, X1은 P 또는 T이거나; X2는 A, F, S, 또는 G이거나; X3은 A, D, E, 또는 G이거나; X4는 S, V, N, 또는 T이거나; X5는 N, H, R, K, 또는 T이거나; X6은 R, Y, S, T, 또는 K이거나; X7은 H, N, E, T, Y, 또는 S이거나; 또는 X8은 V, S, L 또는 I이다.
일부 실시형태에서, 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 (a) 서열번호 10-17로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR1; (b) 서열번호 18-25로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR2; (c) LDF 및 서열번호 27-33으로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR3; (d) 서열번호 34-41로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR1; (e) 서열번호 42-49로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR2; 및 (f) 서열번호 50-57로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR3으로부터 선택된 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 CDR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 제공한다. 일부 실시형태에서, VH는 서열번호 10-17로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18-25로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 LDF 및 서열번호 27-33으로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 34-41로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42-49로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50-57로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열 LDF를 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 34에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 19에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 27에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 35에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 43에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 51에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 20에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 28에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 36에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 44에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 52에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 21에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 29에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 37에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 45에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 53에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 22에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 30에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 38에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 46에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 54에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, VH는 서열번호 15에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 23에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 31에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 39에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 47에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 55에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
다른 실시형태에서, VH는 서열번호 16에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 24에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 32에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 40에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 56에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
또 다른 실시형태에서, VH는 서열번호 17에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 25에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 33에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 41에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 49에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 57에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일정 실시형태에서, 치환, 삽입, 또는 결실은 항원에 결합하는 항체의 능력을 실질적으로 감소시키지 않고 하나 이상의 CDR 내에 발생될 수 있다. 예를 들어, 결합 친화성을 실질적으로 감소시키지 않는 보존성 변경 (예를 들어, 본 명세서에 제공되는 바와 같은 보존성 치환)이 CDR에 만들어질 수 있다. 일정 실시형태에서, 상기 제공되는 각각의 CDR은 변경되지 않거나, 또는 1, 2, 3, 또는 4 아미노산 치환을 함유한다.
일부 실시형태에서, 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 인간 면역글로불린 프레임워크 서열과 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는 프레임워크 영역 서열 및 본 섹션의 앞 단락에 정의된 바와 같은 CDR을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 프레임워크 영역 1 (FR1), 프레임워크 영역 2 (FR2), 프레임워크 영역 3 (FR3), 및 프레임워크 영역 4 (FR4)의 각각은 상응하는 인간 FR1, FR2, FR3, 또는 FR4 서열과 적어도 90% 동일성, 또는 적어도 95% 동일성을 갖는다.
아미노산 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)의 인간 GLUT4 펩티드에 결합하는 상기 정의된 바와 같은 항체는 본 명세서에 상술된 임의의 실시형태에 기술된 바와 같은 페이로드를 전달하는데 사용될 수 있다.
예시적인 실시형태
예시적인 실시형태는 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
일부 실시형태에서, 본 개시는 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 양태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 INAPQKVIEQSYNETWLGRQGPEGPSSIPPGTLTTL (서열번호 1)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일 양태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPGGPDSI(서열번호 4)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다. 일 양태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다.
일부 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일 실시형태에서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함한다. 일부 양태에서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)이다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산, 단백질 또는 펩티드, 지질, 소분자 약학제, 또는 방사성동위원소를 포함한다. 일 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 DNA, mRNA, siRNA, 및 shRNA로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 일 실시형태에서, 치료적 페이로드는 선형 형태의 핵산, 플라스미드 형태의 핵산, 또는 미니써클 형태의 핵산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함한다. 일 양태에서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함한다. 일 양태에서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함한다. 일 양태에서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여서, 응축된 핵산을 생성한다. 일 실시형태에서, 양이온성 펩티드 모이어티는 폴리-L-리신 ("PLL"), 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등이거나 또는 그를 포함한다. 일 양태에서, 복수의 양이온성 펩티드 모이어티의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 본 개시의 조성물은 알부민을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 알부민의 적어도 일부분은 바이오틴화된다.
일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화되고 조성물은 뉴트라비딘을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 일 실시형태에서, 디스트로핀 단백질은 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질이다. 일 양태에서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다.
본 개시는 GLUT4를 발현하는 세포로 전달을 위한 치료적 페이로드를 표적화하는 방법을 더 제공하고, 방법은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 이전에 인슐린과 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 세포는 골격근 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 지방 조직 세포, 해마 세포, 또는 소뇌 세포이다. 일 양태에서, 세포는 흑색종 세포, 전립선 암 세포, 근육 조직의 암 세포, 예컨대 횡문근육종 세포, 또는 유방 암 세포이다.
다른 양태에서, 본 개시는 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포함하고, 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 뒤센형 근이영양증 ("DMD") 또는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는다.
일부 실시형태에서, 전술한 2개 단락에 기술된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에서 적용되는, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합한다. 일 실시형태에서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 INAPQKVIEQSYNETWLGRQGPEGPSSIPPGTLTTL (서열번호 1)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 양태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 실시형태에서, 항체는 단일클론 항체이다. 일 실시형태에서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함한다. 일부 양태에서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)이다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화된다. 일부 실시형태에서, 핵산은 선형 형태, 플라스미드 형태, 또는 미니써클 형태이다. 일 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함한다. 일 양태에서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 바이오틴화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함한다. 일 양태에서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여서, 응축된 핵산을 생성시킨다. 일 실시형태에서, 양이온성 펩티드 모이어티는 폴리-L-리신 ("PLL"), 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등이거나 또는 그를 포함한다. 일 양태에서, 복수의 양이온성 펩티드 모이어티의 적어도 일부분은 바이오틴화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 알부민을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 알부민의 적어도 일부분은 바이오틴화된다. 일부 실시형태에서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화되고 조성물은 뉴트라비딘을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 코딩되는 디스트로핀 단백질은 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질이다. 일 실시형태에서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 서열 (서열번호 5)과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
여전히 다른 양태에서, 본 개시는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 제공하고, (a) VH는 서열 (D/E)Y(S/T)(I/M)H을 포함하는 CDR1, 서열 WINTE(S/T)G(D/E)X1(T/S)YADDFKG을 포함하는 CDR2, 및 서열 RX2X3Y을 포함하는 CDR3을 포함하고; (b) VL은 서열 (R/K)(A/S)SQS(L/V)X4X5 (N/S)을 포함하는 CDR1, 서열 (V/A)SNR(F/Y)(S/T)을 포함하는 CDR2, 및 서열 QDX6X7X8P T을 포함하는 CDR3을 포함한다. 일부 실시형태에서, X1 은 P 또는 T이거나; X2는 A, F, S, 또는 G이거나; X3은 A, D, E, 또는 G이거나; X4는 S, V, N, 또는 T이거나; X5는 N, H, R, K, 또는 T이거나; X6은 R, Y, S, T, 또는 K이거나; X7은 H N, E, T, Y, 또는 S이거나; 또는 X8은 V, S, L 또는 I이다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 포함하고, (a) VH는 서열번호 10-17로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18-25로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 LDF 및 서열번호 27-33으로부터 선택된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; (b) VL은 서열번호 34-41로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42-49로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50-57로부터 선택된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하고, (a) VH는 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열 LDF를 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 34에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (b) VH는 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 19에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 27에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 35에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 43에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 51에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (c) VH는 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 20에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 28에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 36에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 44에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 52에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (d) VH는 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 21에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 29에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 37에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 45에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 53에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (e) VH는 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 22에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 30에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 38에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 46에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 54에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (f) VH는 서열번호 15에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 23에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 31에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 39에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 47에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 55에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; (g) VH는 서열번호 16에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 24에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 32에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 40에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 56에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는 (h) VH는 서열번호 17에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 25에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 33에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 41에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 49에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 57에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 앞의 3개 단락에서 기술된 상기 실시형태 중 어느 한 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함한다. 일 양태에서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)이다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산, 단백질 또는 펩티드, 지질, 소분자 약학제, 또는 방사성동위원소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 DNA, mRNA, siRNA, 및 shRNA로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 오픈 리딩 프레임을 포함한다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 선형 형태의 핵산, 플라스미드 형태의 핵산, 또는 미니써클 형태의 핵산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여서, 응축된 핵산을 생성시킨다. 일부 실시형태에서, 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함한다. 일 실시형태에서, 디스트로핀 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 GLUT4를 발현하는 세포로 전달을 위해 치료적 페이로드를 표적화하는 방법을 제공하고, 방법은 앞 단락에 기술된 바와 같은 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체를 포함하는 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 전에 인슐린과 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함한다. 일 실시형태에서, 세포는 골격근 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 지방 조직 세포, 해마 세포, 또는 소뇌 세포이다. 일 실시형태에서, 세포는 흑색종 세포, 전립선 암 세포, 근육 조직의 암 세포, 예컨대 횡문근육종 세포, 또는 유방 암 세포이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일부 실시형태에서, 본 개시는 상기 임의의 실시형태에 명시된 바와 같은 항체를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 뒤센형 근이영양증 ("DMD") 또는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는다. 일부 실시형태에서, 코딩되는 디스트로핀 단백질은 서열번호 5와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
일반 정의
본 명세서에서 특별히 정의하지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 모든 용어는 본 개시의 분야의 당업자에게 동일한 의미를 갖는다. 의사들은 정의 및 기술 용어에 대해서 다음의 문헌들을 참조한다: [Ausubel, F.M., et al. (eds.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (2010)], [Coligan, J.E., et al. (eds.), Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, New York (2010)], [Mirzaei, H. and Carrasco, M. (eds.), Modern Proteomics - Sample Preparation, Analysis and Practical Applications in Advances in Experimental Medicine and Biology, Springer International Publishing, 2016], 및 [Comai, L, et al., (eds.), Proteomic: Methods and Protocols in Methods in Molecular Biology, Springer International Publishing, 2017].
편의를 위해서, 본 설명 및/또는 청구항에서 적용되는 소정 용어가 여기에 제공된다. 정의는 특정 실시형태를 설명하는 것을 보조하기 위해 제공되고 본 발명의 범주는 오직 청구항에 의해서만 제한되므로, 청구된 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
청구항에서 용어 "또는"의 사용은 달리 명확하게 오직 대안을 의미하는 것을 표시하지 않거나 또는 대안이 상호 배타적이지 않으면, "및/또는"을 의미하고자 사용되지만, 본 개시는 오직 대안 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 뒷받침한다.
청구항 또는 명세서에서 단어 "포함하는"과 함께 사용될 때 단어 "한" 및 "하나"는 달리 특별히 표시하지 않으면 하나 이상을 의미한다.
문맥이 명확하게 달리 요구하지 않으면, 설명 및 청구항 전반에서, 단어 "포함하다", "포함하는" 등은 "포함하지만, 제한되지 않는다"의 의미에서 표시되는, 배타적 또는 철저한 의미와 반대로 포괄적인 의미로 해석되어야 한다. 단수 또는 복수를 사용하는 단어들은 또한 각각 복수 및 단수를 포함한다. 단어 "약"은 명시된 참조 수치 이상 또는 이하의 작은 편차 범위 내의 수치를 의미한다. 예를 들어, "약"은 표시된 참조 수치의 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 또는 1% 이상 또는 이하의 범위 내에 있는 수치를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 단량체가 아미드 결합을 통해서 함께 연결되는 아미노산 잔기인 중합체를 의미한다. 아미노산이 알파-아미노산일 때, L-광학 이성질체 또는 D-광학 이성질체가 사용될 수 있고, L-이성질체가 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 용어 폴리펩티드 또는 단백질은 임의의 아미노산 서열을 포괄하고 변형된 서열 예컨대 당단백질을 포함한다. 용어 폴리펩티드는 천연 발생 단백질뿐만 아니라, 재조합적으로 또는 합성적으로 생산되는 것을 포괄하고자 특별히 의도한다.
당업자는 서열 중 단일 아미노산 또는 일정 백분율의 아미노산이 변경, 부가 또는 결실되는 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 서열에 대한 개별 치환, 결실 또는 부가는 변경이 화학적으로 유사한 아미노산으로 아미노산의 치환을 일으키는 경우에 "보존적으로 변형된 변이체"라는 것을 인식할 것이다. 기능적으로 유사한 아미노산을 제공하는 보존성 아미노산 치환 표는 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 하기 6개 그룹은 서로에 대해 보존성 치환으로 간주되는 아미노산의 예이다:
(1) 알라닌 (A), 세린 (S), 트레오닌 (T),
(2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E),
(3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q),
(4) 아르기닌 (R), 리신 (K),
(5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V), 및
(6) 페닐알라닌 (F), 티로신 (Y), 트립토판 (W).
서열 동일성에 대한 참조는 2개 중합체 서열, 예컨대 단백질 서열의 유사성 정도를 다룬다. 서열 동일성의 결정은 허용되는 알고리즘 및/또는 기술을 사용해 당업자가 쉽게 수행할 수 있다. 서열 동일성은 전형적으로 비교창 상에서 최적으로 정렬된 2개 서열을 비교하여 결정되는데, 비교창에서 펩티드 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 일부는 2개 서열의 최적 정렬을 위해 기준 서열 (부가 또는 결실을 포함하지 않음)과 비교하여 부가 또는 결실 (예를 들어, 갭)을 포함할 수 있다. 백분율은 동일한 아미노산 잔기 또는 핵산 염기가 양쪽 서열에 존재하는 위치의 수를 결정하여 일치되는 위치의 수를 산출하고, 일치되는 위치의 수를 비교창의 총 위치수로 나누고 그 결과에 100을 곱해서 서열 동일성 백분율을 산출하여 계산된다. 다양한 소프트웨어 구동 알고리즘, 예컨대 BLAST N 또는 BLAST P 가 이러한 비교를 수행하기 위해 쉽게 이용가능하다.
어디에 사용될 수 있거나, 함께 사용될 수 있거나, 제조에 사용될 수 있거나, 또는 개시된 방법 및 조성물의 제품인, 재료, 조성물, 및 성분이 개시된다. 이들 재료의 조합, 서브세트, 상호작용, 그룹 등이 개시될 때, 각각의 다양한 개별 및 집합적 조합이 특별히 고려되지만, 이들 화합물의 각각 및 모든 단일 조합 및 순열에 대한 특별한 참조가 분명하게 개시되지 않을 수 있다는 것을 이해한다. 이러한 개념은 제한되지 않지만 기술된 방법에서의 단계들을 포함하여, 본 개시의 모든 양태에 적용된다. 따라서, 임의의 전술한 실시형태의 특별한 구성요소는 다른 실시형태의 구성요소를 대체할 수 있거나 또는 조합될 수 있다. 예를 들어, 수행할 수 있는 다양한 추가 단계들이 존재하면, 각각의 이들 추가 단계는 임의의 특별한 방법 단계들 또는 개시된 방법의 방법 단계들의 조합과 함께 수행될 수 있고, 각각의 이러한 조합 또는 조합의 서브세트가 특별히 고려되고 개시된 것으로 간주되어야 한다는 것을 이해한다. 추가로, 본 명세서에 기술된 실시형태는 임의의 적합한 재료 예컨대 본 명세서의 다른 곳에 기술되거나 또는 당분야에 공지된 것들을 사용해 구현될 수 있다는 것을 이해한다.
본 명세서에 인용된 공개물 및 그들이 인용하는 대상 주제는 그들 전체로 참조로 특별히 본 명세서에 편입된다.
실시예
하기는 근육 조직 및 다른 조직으로 치료적 페이로드를 효율적으로 전달하기 위한 플랫폼 디자인의 유용성을 확립하기 위해서 플랫폼 근육-특이적 벡터 조성물의 대표적인 실시형태에 대해 수행된 일련의 예시적인 어세이의 설명이다.
개요
개시된 비-바이러스 벡터 플랫폼은 GLUT4의 세포외 도메인에 특이적으로 결합할 수 있는 GLUT4 표적화 항체 (또는 다른 결합제 (예를 들어, 항체 단편, 펩티드, 수용체 등)를 이용한다. 제1 세포외 루프는 가장 크고, 가장 접근가능하며 아마도 세포외에서 GLUT4의 표적화를 위한 면역원성 영역인 듯 하다. 이 도메인은 마우스 GLUT4 서열에 아미노산 45-80; INAPQKVIEQSYNATWLGRQGPGGPDSIPQGTLTTL (서열번호 3)을 포함한다. 항체는 이 서열의 아미노산 61-72로부터 생성된 펩티드; GRQGPGGPDSI (서열번호 4)에 대해 생성되었다. 인간 서열, GRQGPEGPSSI (서열번호 2)의 유사 영역은 마우스 서열과 83.3% 상동성을 공유한다. 이 서열은 임의의 2차 구조를 갖지 않을 것으로 예측되며, 천연 GLUT4 단백질의 이 도메인에 결합할 수 있는 항체를 생성시킬 수 있을 것이라고 가정하였다.
이러한 플랫폼을 사용하여, GLUT4 항체 (또는 이의 단편)는 광범위하게 다양한 재료, 예컨대 단백질, 펩티드, 지질, 리포솜 등을 사용해 치료 유전자 또는 다른 약물에 접합시켜서 치료제를 캡슐화하고, 생체내에서 이의 안정성 및 생체이용률을 최적화하고, 표적 세포 내부에 있으면 엔도솜 탈출 및 핵 전달 (핵산 경우)을 증강시킬 수 있다. 하기 실험에서 입증된 바와 같이, DNA 크기는 제한 인자가 아니어서, 거대 유전자 예컨대 전장의 디스트로핀 (∼14 Kb)의 전달 및 또한 유전자 발현을 구동시키기 위한 강력한 근육-특이적 프로모터를 사용할 수 있게 한다.
시험관내 세포 배양 실험
초기 시험관내 세포 배양 실험 경우에, 바이오틴-뉴트라비딘 시스템을 사용하여 치료 플라스미드를 함유하는 양이온 리포솜에 표적화 항체를 접합시켰다. 시험관내 실험을 위한 벡터 플랫폼의 이러한 실시형태는 도 3에 개략적으로 도시된다. 먼저, 플라스미드는 히스톤 H1 (H-H1)과 혼합하고, 이의 일부는 바이오틴화된다. H-H1은 음으로 하전된 DNA에 결합되고 이를 부분적으로 응축시키는 양으로 하전된 핵 단백질이다. 두번째로, 역시 바이오틴화된, GLUT4 항체가 첨가된다. 세번째로, 아비딘과 비교하여 최소의 비-특이적 결합의 고도로 특이적인 바이오틴 결합 단백질인, 뉴트라비딘 (탈글리코실화 아비딘)을 첨가하여 바이오틴화 단백질에 결합한다. 네번째로, 단백질 및 DNA는 2종의 지질, DC-Chol (DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드) 및 DOPE (1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민)를 포함하는 양이온 리포솜과 혼합된다. DC-Chol:DOPE 몰비율은 30:70이다. 상기 기술된 4개 인큐베이션 단계의 각각은 실온에서 30분 동안이다.
초기 개념 증명 실험에서, 이러한 접합 구조는 시험관내에서 근육 세포에 의해 흡수되고 DNA 플라스미드에 의해 코딩되는 단백질이 세포에서 발현되는지 여부에 대해 평가되었다. 이들 실험은 아미노산 66 및 67 사이에 제1 세포외 루프로 삽입된 myc 태그 (아미노산 서열 AEEQKLISEEDLLK; 서열번호 9)를 함유하는 GLUT4를 과발현하는, 상업적으로 입수가능한 래트 근모세포 세포주 (L6-GLUT4myc)를 사용하였다. 이러한 세포주를 사용하는 초기 실험 경우에, myc 태그에 특이적으로 결합하는 시판 항체를 바이오틴화하였다.
실험 1
6웰 플레이트 중 L6-GLUT4myc 근모세포는 도 3에 도시된 구조체를 형질감염시켰다. 이러한 실험에서, 검출을 위한 C-말단 HA 태그 및 원형질막 표적화를 위한 RAS 팔미토일화 서열을 포함하는, 변형된 신경 산화질소 신타제 구성체 (NOS-M)를 함유한 플라스미드를 사용하였다 (Rebolledo DL, et al. (2016). Sarcolemmal targeting of nNOSmu improves contractile function of mdx muscle. Hum Mol Genet 25, 158-166). 이러한 플라스미드는 인간 골격 액틴 (HSA) 프로모터에 의해 구동되고 ∼11 Kb 길이이다. 이 실험에서, 10 ㎍의 NOS-M 플라스미드가 각 웰에서 사용되었다. 이 실험의 1차 목표는 15분 내지 45분의 단기간 인큐베이션 기간이 항체가 GLUT4myc에 결합하기에 충분한지 여부를 시험하는 것이고, 결합의 수준이 인슐린에 의해 증강되었는지 여부를 결정하는 것이다. 인큐베이션 이후에, 세포를 세척하였고 3일 후에 웨스턴 블롯을 통한 nNOS 및 HA 태그 발현의 분석을 위해 회수하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 15분 정도로 짧은 인큐베이션이 nNOS 및 HA 발현을 생성시키는데 충분하였고, 30분 및 40분 동안 인큐베이션 이후 단백질 수준은 유사하였다. 중요한 것은 각 시점에서, 100 nM 인슐린이 현저하게 단백질 발현을 증가시켜서, 구조체의 세포로의 결합 및 흡수가 시토졸에서 막으로 GLUT4의 이동에 의존적이었다는 것을 의미한다.
실험 2
제2 실험에는 2가지 주요 목표가 있었다. 제1 목표는 흡수 및 발현에 대한 플라스미드 DNA의 상이한 양의 효과를 시험하는 것이었다. 제2 목표는 DC-Chol 대 DNA (w/w)의 비율로 결정되는, 리포솜에 대한 DNA의 최적량을 결정하는 것이었다. 도 5에 도시된 바와 같이, 모든 DNA 농도 중에서, 2.0의 DC-Chol 대 DNA 비율이 nNOS의 최고 발현을 생산시켰고, 이전 연구들과 일치하였다. DNA의 경우에, 5 ㎍이 강력한 nNOS 발현을 생산하는데 충분하였고, 한편 수준은 특히 더 높은 DC-Chol 대 DNA 비율의 경우에, 20 ㎍에서 감소되었다. 그러므로, 향후 세포 배양 실험에서 5 ㎍ 내지 10 ㎍의 DNA가 2.0의 DC-Chol 대 DNA 비율에서 사용되었다.
실험 3
이러한 실험에서, 여기서 NOS-M 플라스미드가 전장의 디스트로핀 플라스미드로 교체된 것을 제외하고, L6-GLUT4myc 근모세포는 도 3에 도시된 동일한 구조체와 인큐베이션되었다. 이 구성체는 편재성 CAG 프로모터에 의해 구동되고 ∼20 Kb 길이이다 (Farruggio AP, et al. (2017), Biotechnol J 12(4), 1600477). 이 실험의 2가지 주요 목표는 (1) 이러한 표적화 플랫폼을 사용하여 매우 큰 디스트로핀 유전자가 표적 근육 세포에서 흡수될 수 있고 발현될 수 있는지 여부를 시험하고, (2) 근육 세포에서 표적화 및 발현의 형질도입에 대한 광범위 인슐린 농도의 효과를 시험하는 것이다. 인슐린의 범위는 인간 혈액 중에서 보통 발견되는 낮은 수준에서 시작된다. 이 실험에서, 세포는 15분 동안 벡터와 인큐베이션되었고, 세척되고 나서 3일 후에 회수되었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 전장의 디스트로핀은 강력하게 발현되었고 디스트로핀 수준은 인슐린을 처치한 세포에서 더 컸다. 중요한 것은, 인간 혈액 중에서 보통 발견되는 낮은 인슐린 농도 (0.5 nM 및 1.0 nM)에서, 디스트로핀 발현은 인슐린없는 세포와 비교하여 증가되었다. 이들 결과는 인슐린에 의한 원형질막으로 GLUT4 이동의 증강 또는 유도가 플랫폼의 더 큰 결합 및 흡수, 및 이후 디스트로핀 발현을 야기시킨다는 가정을 뒷받침한다.
실험 4
토끼 다클론 및 마우스 단일클론 항체는 마우스 GLUT4의 제1 세포외 루프로부터 얻은, 펩티드 서열 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해 생성되었다. 이들 항체들 모두는 ELISA 어세이에서 펩티드에 대한 강력한 결합을 보인다. 예를 들어, 20종의 선택된 마우스 단일클론 항체에 대한 ELISA 검사의 결과를 보여주는 표 1을 참조한다.
표 1. GLUT4 펩티드 서열 GRQGPGGPDSI (서열번호 4)에 대한 20종의 마우스 단일클론 항체에 대한 다양한 희석물에서 흡광 수준을 보여주는 ELISA 데이터. 모든 항체 세포주는 펩티드에 강력하게 결합한다.
이 실험에서, 토끼 다클론 항체는 먼저 펩티드 친화성 정제를 통해서 정제되었다. 다음으로, 천연 GLUT4에 결합하고 디스트로핀-음성 (mdx-H2K) 근육 세포로 전장의 디스트로핀의 흡수를 매개하는 항체의 능력 (Morgan et al., 1994)을 시험하였다. 이들 세포가 일부 내생성 GLUT4를 발현하지만, GLUT4 발현 증가가 우리 벡터의 흡수 및 발현을 더 개선시킬 수 있는지 여부의 결정이 바람직하였다. 그러므로, mdx-H2K 세포는 마우스 GLUT4 유전자를 함유하는 플라스미드 (mdx-H2K-GLUT4)로 형질감염시켰고, 항바이러스적 선별을 통해서, 다클론 세포주가 약 2배 내지 3배 더 높은 GLUT4 발현을 갖는다는 것을 확고히 하였다. 이들 디스트로핀-음성 세포를 사용하여, 증가된 GLUT4 발현이 플랫폼 비-바이러스 벡터의 더 큰 결합 및 흡수를 야기시켜서, 디스트로핀 발현을 증강시켰는지 여부를 평가하는 것이 바람직하였다.
이 실험의 다른 주요 목적은 알부민이 유전자 발현을 증강시킬 수 있는지 여부를 시험하는 것이었다. 이러한 아이디어의 근거는 DNA/리포솜 벡터의 인간 혈청 알부민으로의 코팅이 마우스의 폐 및 비장 세포에서 루시퍼라제 리포터의 단백질 발현을 증강시킬 수 있다는 최근의 증거이다. 알부민이 중성 pH에서 음으로 하전되므로, 플라스미드 DNA와 함께, 양으로 하전된 리포솜에 결합할 수 있다. 이 실험의 결과는 복수의 중요한 발견을 밝혀준다 (도 7). 첫째로, 전장의 디스트로핀 발현이 검출되고 측정되어서, 토끼 다클론 항체가 GLUT4에 효과적으로 결합할 수 있었고 근육 세포 내 플라스미드를 핵에 전달할 수 있었다는 것을 의미한다. 둘째로, 디스트로핀 발현은 보통의 mdx-H2K 세포와 비교하여 mdx-H2K-GLUT4 세포에서 상당히 더 컸다. 세째로, 알부민의 증가된 농도는 양쪽 근육세포주에서 디스트로핀 발현을 증강시켰다.
생체내 실험
생체내 투여를 위한 DNA/리포솜 벡터는 이들 구조체의 비교적 큰 크기 (일반적으로 ≥ 200 nm)에 기인하여 잠재적인 문제를 가질 수 있다. 그러므로, 비-리포솜 대체 구조체를 증강된 생체내 적용을 위해 개발하였다 (도 8). 여기서, 플라스미드 DNA는 20 Kb 플라스미드에 대해 30 nm 내지 60 nm 정도로 작은 직경을 가질 수 있는 구조체로, 양으로 하전된 폴리-L-리신 (PLL)에 의해 고도로 응축된다 (Fink TL, et al. (2006). Plasmid size up to 20 kbp does not limit effective in vivo lung gene transfer using compacted DNA nanoparticles. Gene Ther 13, 1048-1051). PLL은 뉴트라비딘에 이후 결합할 수 있게, 바이오틴화된다. 다음으로, 바이오틴화 마우스 단일클론 GLUT4 항체가 첨가된다.
마지막으로, 바이오틴화 재조합 마우스 혈청 알부민이 첨가된다. 알부민은 복수의 이유때문에 이러한 구조체의 생체내 투여를 촉진한다고 상정한다. (1) 알부민은 트랜스시토시스를 통해서 근육 모세관의 단단한 내피 장벽을 횡단한다. 이것은 혈류로부터 근육 세포외 공간으로, 알부민, 및 그러므로 개시된 비-바이러스 벡터 플랫폼의 이동을 위한 기전을 제공한다. (2) 알부민은 골격 및 심장 근육의 세포외 공간에서 우선적으로 축적된다고 알려져 있다. (3) 알부민은 엔도시토시스를 통해서 근육 세포로 들어갈 수 있다. 이것은 막 투과성을 증가시키고 알부민을 세포내에서 축적하는, 이영양성 근육에서 특히 중요할 수 있다. (4) 알부민은 플라스미드 DNA의 엔도솜 탈출 및 핵 흡수를 촉진하는 것으로 확인되었다. (5) 알부민은 매우 안정하고 19일의 긴 생체내 반감기를 갖는다. (6) 알부민이 풍부한 혈청 단백질임을 고려하면, 임의의 부작용 또는 면역 반응을 유발시키지 않을 것이다. 이것은 비-바이러스 벡터 플랫폼을 통해서 치료적 페이로드의 반복적인 투약을 허용할 것이다.
실험 5
이러한 최초의 생체내 실험에서, 근육내 (I.M.) 주사는 표적화 항체없이 비-바이러스 벡터 플랫폼의 기준치 효과를 결정하기 위해서, GLUT4 항체없이, 도 8에 도시된 구조체를 사용해 초기에 수행하였다. 2개 근육 (전경골근 및 비복근)은 DMD의 일반 동물 모델인, 8주령 mdx 마우스의 한쪽 다리에 주사되었다. 구조체는 실험 1에 기술된, NOS-M 플라스미드를 함유하였다. 흥미롭게도, 3일 후에, 전경골근 및 비복근 근육 둘 모두는 nNOS 항체 및 HA 태그 항체 둘 모두에 의해 확인되는 바와 같이, NOS-M을 발현하였다 (도 9a-b). 아마도, mdx 마우스의 더 많은 투과성 근육 섬유가 알부민-함유 구조체의 일부 흡수를 허용하였을 것이다. 주사된 mdx 마우스와 비교하여, 비-주사 mdx 대조군 마우스는 내생성 nNOS 발현을 가졌지만 임의의 HA 태그 발현을 보이지 않았다. 비-주사 WT 마우스는 mdx 마우스에 비해 더 높은 내생성 nNOS 발현을 가졌을 뿐만 아니라 또한 HA 태그 발현을 보이지 않았다. 다른 매우 흥미로운 발견은 양쪽 근육의 경우에, 그러나 특히 전경골근 근육 경우에, 주사 및 비-주사 다리 둘 모두에서 NOS-M 발현 (HA 태그)이 있었다 (도 9a-b 참조). 이것은 구조체가 주사된 근육으로부터 전신 순환계로 들어갈 수 있었고, 이후에 다른 다리의 비-주사 근육에 의해 흡수되었다는 것을 의미한다.
실험 6
다음 실험에서, 마우스 단일클론 GLUT4 항체와 구조체의 접합이 mdx 마우스의 근육으로 우리 플랫폼의 흡수를 상당히 증강시킬 것이라는 가정을 시험하였다. 먼저, 2종 마우스 단일클론 항체를 생산하였고 정제하였다. 항체의 올바른 분자량 및 순도는 폴리아크릴아미드 겔 상에서 쿠마시 염색을 통해서, 환원 및 비-환원 조건 하에서, 검증하였다 (도 10a). 다음으로, 시험관내에서 각 항체의 결합 친화성은 mdx-H2K-GLUT4 근육 세포주를 사용하여 시험하였다. 특히, 세포는 상이한 희석 (1 mg/mL의 출발 농도부터)의 각 항체와 20분 동안 37℃에서, 100 nM 인슐린 존재 또는 부재에서 인큐베이션시켰다. 세포를 세척하였고, 2차-HRP 항체와 인큐베이션시켰고 다시 세척하였다. 비색 어세이는 분광광도계로 흡광도를 측정하여 천연 GLUT4 단백질에 결합된 항체의 상대량을 정량하는데 사용되었다. 도 10b에 도시된 바와 같이, 양쪽 항체, 클론 1 및 클론 2는 천연 GLUT4 단백질에 용량-의존적 방식으로 결합하였다. 모든 희석물에서, 클론 2는 클론 1에 비해서 더 높은 흡광도를 가졌다. 중요한 것은, 양쪽 항체 경우에, 인슐린 (100 nM)이 흡광도를 증가시켜서 (도 10b 참조), 인슐린 신호전달에 의해 더 많은 GLUT4가 원형질막으로 갔을 때 더 큰 결합이 일어났다는 것을 의미한다.
다음으로, 클론 2 항체는 바이오틴화되었고 뉴트라비딘에 결합하여 비-바이러스 벡터 플랫폼으로 도입되었다. 대조군으로서 비-바이러스 벡터 플랫폼이 또한 항체없이 구축되었다 (실험 5에 기술된 바와 같음). 2마리 mdx 마우스는 비-바이러스 벡터 플랫폼에 접합된 항체 존재 또는 부재에서 I.M.으로 주사되었다. 다시, TA 및 비복근 근육은 오직 하나의 다리에 주사되었다. 주사 후 6일에, 근육을 회수하여 웨스턴 블롯 분석에 사용하였다. 도 11에 도시된 바와 같이, HA 태그로 측정되는, nNOS의 발현 수준은 클론 1 mAb를 함유하는 플랫폼이 주사된 마우스의 TA 및 비복근 근육 둘 모두에서 상당히 (수 배) 더 높았다. 이러한 데이터는 GLUT4 항체가 골격 근육으로 비-바이러스 벡터 플랫폼의 표적화 및 흡수를 현저하게 증강시킨다는 것을 의미한다.
실험 7
다음으로, 표적화된, 비-바이러스 플랫폼의 정맥내 (I.V.) 투여가 근육 내에서 다양한 크기의 단백질 코딩 유전자의 전신 전달 및 발현을 초래할 수 있는지 여부를 시험하였다. 이러한 가정을 시험하기 위해서, 상이한 크기의 3종 유전자를 사용하였다 (실험 7-9). 이 실험에서, 이들 유전자 중 가장 작은 것을 사용하였다. 이 유전자는 α-신트로핀이고, 플라스미드 크기는 ∼5.5 kb이다. 여기서, mdx4CV 마우스는 근초로 표적화를 위해 C-말단에 RAS 팔미토일화 서열을 갖는, α-신트로핀 유전자를 함유하는, 도 11에 기술된 비-바이러스 플랫폼이 I.M. 또는 I.V.로 주사되었다. 정상 근육에서 근초로 α-신트로핀의 표적화는 mdx4CV 근육에 부재하는, 디스트로핀과의 상호작용에 의해서 일어난다. 도 12에 도시된 바와 같이, I.M. 및 I.V. 전달 둘 모두는 비-주사 대조군 마우스와 비교하여 주사 이후 12일에 근육에서 α-신트로핀 발현의 상등한 증가를 야기하였고, 근육 단면의 웨스턴 블롯 (도 12a) 및 면역염색 (도 12b) 둘 모두에 의해 확인되었다.
실험 8
제2 유전자는 도 11에 기술된 바와 같이, nNOS였고, 플라스미드 크기는 ∼10.5 kb였다. 다시 mdx4CV 마우스는 I.M. 또는 I.V. 주사되었다. 특히, 2마리 마우스는 한쪽 뒷다리의 비복근 근육에 I.M. 주사되었고 2마리 마우스는 후안와 부비동을 통해서 I.V. 주사되었다. 도 13a에 도시된 바와 같이, nNOS 발현은 미처치 대조군 근육과 비교하여 I.M. 및 I.V. 주사 이후에 마우스의 근육에서 상당히 더 높았다 (∼50%). 유트로핀 (디스트로핀의 상동체) 발현을 여기서 또한 웨스턴 블롯으로 측정하였는데 nNOS 구성체가 주사된 마우스에서 상당히 증가된 것으로 확인되었다 (도 13a 참조). 다른 실험에서, nNOS 플라스미드 용량의 효과를 조사하였다. 여기서, mdx 마우스는 nNOS 플라스미드의 상이한 용량 (20, 60 또는 120 ㎍)을 함유하는 플랫폼이 I.V. 주사되었다. 도 13b에 도시된 바와 같이, nNOS 및 HA 태그 발현 둘 모두로 측정하여, nNOS 플라스미드 용량이 증가되면서 TA 근육에서 nNOS 발현의 점진적인 증가가 존재하였다.
실험 9
시험된 제3의 가장 큰 유전자는 전장의 마우스 디스트로핀이었다. 여기서, 2개 플라스미드 구성체가 사용되었는데, 각각은 전장의 디스트로핀을 함유하지만 상이한 프로모터 및 플라스미드 골격을 가졌다. 제1 구성체는 절두된 근육-특이적 크레아틴 키나제 8 프로모터 (CK8)를 함유하였다 (PMID: 21266958, PMID: 19298131). 이러한 구성체는 15.5 kb였다. 제2 구성체는 편재성 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터를 함유하였다. 이러한 구성체는 17.5 kb였다. 도 14에 도시된 바와 같이, CK8 구성체가 I.V. 주사된 mdx4CV 마우스는 복수의 뒷다리 근육에서 전장의 디스트로핀의 발현을 보였다. 발현의 수준은 비-주사 mdx4CV 마우스에서 훨씬 더 높았고, 디스트로핀을 발현하는 매우 적은 수의 복귀 섬유의 존재로 인해 웨스턴 블롯 상에서 희미한 밴드를 가졌다 (PMID: 1635838). 또한, 이 실험에서, 우리는 웨스턴 블롯팅을 위해 막-농축된 근육 용해물을 사용하였는데, 아마도 복귀 섬유 중 매우 낮은 수준의 골격 근육 디스트로핀이더라도 검출가능할 수 있게 하는 듯하다. WT 마우스와의 비교는 주사된 마우스에서 상이한 근육에 대해 -0.2 내지 0.5% 범위의 디스트로핀 수준을 보였다. 다음으로, 우리는 심장에서 디스트로핀 발현을 측정하기 위해 CK8 또는 CMV 구성체를 함유하는 플랫폼을 I.V.로 mdx4CV 마우스에게 주사하였다. 중요한 것은, 도 15에 도시된 바와 같이, 주사된 마우스의 심장 근육은 비-주사 대조군과 비교하여 전장의 디스트로핀의 분명한 발현을 보였다. 디스트로핀 발현의 수준은 CK8과 비교하여 CMV 구성체에서 더 높았고, WT 마우스는 값이 0.1 내지 0.2%였다. 함께, 실험 8 및 9의 데이터는 큰 유전자 예컨대 전장의 디스트로핀을 함유하는 비-바이러스 플랫폼 조성물 (도 8 참조)은 골격 및 심장 근육 둘 모두에 의해 효과적으로 흡수되어 발현된다는 것을 의미한다.
실험 10
이 실험에서, 우리의 비-바이러스 플랫폼을 사용해 생산된 입자의 크기 분포를 결정하기 위해서 입자 추적 분석을 수행하였다. 여기서, 플랫폼 조성물 (도 8 참조)은 CK8-전장 디스트로핀 플라스미드를 함유하였다. 입자 추적 분석은 0.01 내지 1.0 pm 직경 범위인 입자의 나노입자 크기 분포의 신뢰할만하고, 신속한 측정을 허용하는, NanoSight ns300 (Malvern Panalytical)에 대한 표준 절차를 사용하여 수행되었다. 플랫폼 샘플은 탈염수를 사용해 1:100으로 희석되었고 그 다음으로 입자 크기 분포에 대한 4회 별도 판독이 수행되었다. 도 20에 도시된 바와 같이, 입자 크기 분포 그래프는 모달 (피크) 입자 크기가 171 nm였음을 의미한다. 종합적으로, 평균 입자 크기는 236 nm ± 4.4였다. 데이터 분석은 입자의 50%는 213 nm 미만이고, 입자의 90%는 344 nm 미만이었음을 예시하였다. 우리 입자의 평균 크기는 마우스에서 생체내 유전자 침묵화에 효과적인, 뉴트라비딘 및 siRNA를 함유하는 입자의 평균 크기 (237 nm)와 매우 유사하다 (PMID: 28026957). 그러므로, 이 실험에서 제시하는 데이터는 큰 플라스미드 DNA 예컨대 전장의 디스트로핀 (15.5 kb)을 사용하더라도, 비-바이러스 플랫폼은 생체내에서 근육에 의해 효과적으로 흡수되어 발현될 수 있는 소형 입자를 형성한다는 것을 의미한다 (도 14 및 15 참조).
실험 11
이 실험에서, GLUT 4에 대한 복수의 단일클론 항체를 생산하였고 각 항체의 결합 친화성을 평가하였다. 마우스 GLUT4 펩티드 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4) 및 인간 GLUT4 펩티드 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2) 둘 모두에 대한 마우스 단일클론 항체는 Genscript (NJ, USA)가 제작하였다. 총 14개의 고유한 클론을 생성시켰는데, 마우스 GLUT4 서열에 대해 6개 및 인간 GLUT4 서열에 대해 8개였다. 각각의 하이브리도마 세포주는 수 주 동안 세포 배양으로 성장시켰고 단일클론 항체는 단백질 A/G 라텍스 비드를 사용해 정제되었다. 각각의 단일클론 항체의 결합 친화성은 ELISA로 측정하였다. 마우스 GLUT4 서열 항체 경우에, ELISA 플레이트는 펩티드 (서열번호 4)로 코팅하였다. 인간 GLUT4 서열 항체 경우에, 재조합 인간 GLUT4 단백질이 ELISA 플레이트를 코팅하는데 사용되었다. 양쪽 경우에, ELISA 플레이트의 각 웰은 100 ng의 항원으로 밤새 4℃에서 코팅시켰다. 차단 후에, 단일클론 항체는 1시간 동안 RT에서 첨가되었다. 세척 후에, 2차 마우스-HRP 항체를 1시간 동안 RT에서 첨가하였다. 추가 세척 후에, HRP에 대한 색소원 기질 (1-STEP™ Ultra TMB-ELISA 기질 용액; Thermo Fisher Scientific)이 10분 내지 20분 동안 첨가되었다. 마지막으로, 반응은 2 M 황산을 첨가하여 중지시켰고 450 nm에서의 흡광도를 플레이트 판독기에서 측정하였다. 도 16에 도시된 바와 같이, 모든 6개 단일클론 항체는 흡광도의 농도-의존적 증가를 나타냈다. 최고 결합 클론은 25D4 였고 그 다음으로 22F6 및 21E5 였다. 나머지 3개 클론은 유사하게, 낮은 결합 그래프를 보였다 (도 16 참조). 인간 GLUT 서열 단일클론 항체 경우에, 재조합 인간 GLUT4 단백질이 코팅된 것을 제외하고, 동일한 방법을 사용하였다. 도 17에 도시된 바와 같이, 7개 단일클론 항체는 흡광도의 용량-의존적 증가를 나타내었고, 클론 5E3 및 8G2는 최고 결합 친화성을 가지고 클론 2B9 및 4G2는 가장 약한 결합 친화성을 보인다. 1개 클론, 15G2는 이러한 하이브리도마 세포주에 의한 불충분한 항체 생산으로 인해 어세이할 수 없었다.
마우스 서열 항체가 인간 GLUT4 단백질에 결합할 수 있는지 여부 또는 인간 서열 항체가 마우스 GLUT4 펩티드 서열에 결합할 수 있는지 여부를 시험하기 위해서, 2개 추가 ELISA 실험을 수행하였다. 도 18에 도시된 바와 같이, 마우스 서열에 강력하게 결합했던 2개 항체 (22F6 및 21E5)는 인간 GLUT4 단백질에 효과적으로 결합하지 않았지만, 인간 GLUT4 펩티드 서열에 대해 만들어진 항체 (5E3 및 8G2)는 강력한 결합을 보였다. 도 19에 도시된 바와 같이, 반대 실험에서, 인간 GLUT4 서열에 대해 만들어진 항체는 마우스 GLUT4 펩티드에 대해 다양한 정도의 친화성으로 결합하였지만 (8G2가 최고인 반면 12E11은 결합하지 않음), 모든 이들 4개 항체는 마우스 서열에 대해 만들어진 항체 (22F6 및 21E5)에 비해서 훨씬 덜 강력하게 결합하였다. 그러므로, 마우스 및 인간 펩티드 서열 간 83.3% 상동성에도 불구하고, 생산된 항체는 그들을 유래시킨 종-특이적 GLUT4 서열에 대해 훨씬 더 강력한 결합을 보인다.
실험 12
생성된 14개의 고유한 단일클론 항체 각각의 경우에, 6개는 마우스 GLUT4 서열에 대한 것이고 8개는 인간 GLUT4 서열에 대한 것이며, 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 하기 방법을 사용하여 GenScript (NJ, USA)가 서열분석하였다. 전체 RNA를 하이브리도마 세포로부터 단리하였다 (TRIzol® 시약). 이어서 전체 RNA는 이소타입-특이적 안티-센스 프라이머 또는 유니버설 프라이머 (PrimeScript™ 제1 가닥 cDNA 합성 키트)를 사용하여 cDNA로 역전사되었다. 중쇄 및 경쇄의 항체 단편은 GenScript의 cDNA 말단의 신속 증폭 (rapid amplification of cDNA ends)(RACE)의 표준 작업 절차 (SOP)에 따라서 증폭되었다. 증폭된 항체 단편은 별도로 표준 클로닝 벡터에 클로닝되었다. 콜로니 PCR은 올바른 크기의 삽입부를 갖는 클론을 스크리닝하기 위해 수행되었고 각 항체의 서열을 제공하였다. 표 2에서, 마우스 GLUT 4 펩티드 (GRQGPGGPDSI; 서열번호 4)에 대해 생산된 6개 단일클론 항체에 대한 중쇄 및 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR)이 표시된다. 예측되는 공통 서열이 또한 각 CDR에 대해 표시된다. 표 3에서, 인간 GLUT 4 펩티드 (GRQGPEGPSSI; 서열번호 2)에 대해 생산된 8개 단일클론에 대한 중쇄 및 경쇄의 상보성 결정 영역 (CDR)이 표시된다. 예측되는 공통 서열이 또한 각 CDR에 대해 표시된다. 흥미롭게도, ELISA 어세이에서 인간 GLUT 단백질에 가장 약하게 결합된 2개 클론 (2B9 및 4G7) (도 17 참조)은 다른 6개 클론의 CDR3VH 공통 서열에서 발견되는 아르기닌 (R)을 함유하지 않아서, 이러한 잔기가 항원 결합 활성에서 중요한 역할을 가질 수 있다는 것을 시사한다. 또한 이러한 항체가 우리의 배양 조건 하에서 충분히 성장하지 않았으므로 클론 15G2는 ELISA 어세이에서 보여주지 않았다는 것을 유의한다 (도 17 참조).
표 2는 마우스 GLUT4 펩티드 서열 GRQGPGGPDSI (서열번호 4)에 대한 6개 마우스 단일클론 항체의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)에 대한 상보성 결정 영역 (CDR)의 아미노산 서열을 열거하는, 실험 12의 결과를 표시한다. 하기 표 2에서는 또한 각 CDR에 대한 예시적인 공통 서열을 표시한다.
CDR 공통 서열
CDR1 (VH): T Y G M S/T
CDR2 (VH): W I N T Y/F/S S G L/V P T Y X X D F K G
CDR3 (VH): P I H/T X V V A/P X D Y
CDR1 (VL): K/R S S Q S L L/V Y X5-6 Y L A/H
CDR2 (VL): K/W A/V S N/T R E/F S
CDR3 (VL): Q Q S/Y F/R/Y H/S/T X P Y/W T
표 3은 인간 GLUT4 펩티드 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)에 대한 8개 단일클론 항체 클론의 중쇄 (VH) 및 경쇄 (VL)에 대한 상보성 결정 영역 (CDR)의 아미노산 서열을 열거한, 실험 12의 결과를 표시한다. 하기 표 3에서는 또한 각 CDR에 대한 예시적인 공통 서열을 표시한다.
CDR 공통 서열
CDR1 (VH): D/E Y S/T I/M H
CDR2 (VH): W I N T E S/T G D/E X T/S Y A D D F K G
CDR3 (VH): R X X Y
CDR1 (VL): R/K A/S S Q S L/V X X N/S
CDR2 (VL): V/A S N R F/Y S/T
CDR3 (VL): Q D X X X P W T
결론
개시된 비-바이러스 벡터 플랫폼은 골격 근육, 심장 근육, 지방 조직, 평활근, 뇌의 일정 영역 (예를 들어, 해마 및 소뇌) 및 일정 암 세포 (예를 들어, 멜라닌 세포)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, GLUT4를 발현하는 조직으로 치료적 페이로드를 효율적으로 그리고 특이적으로 전달할 수 있다는 것이 입증된다. 우리 플랫폼을 통해서 이들 조직으로 전달할 수 있는 치료제는 핵산 (예를 들어, 플라스미드 DNA, 미니써클 DNA, mRNA, siRNA, shRNA, 올리고뉴클레오티드, CRISPR/Cas9 구성체), 단백질, 펩티드, 지질, 및 약물을 포함한다. 플랫폼은 특정 크기의 페이로드에 제한되지 않지만, 다양하게 큰 핵산 구성체를 성공적으로 전달하여서 코딩된 큰 이식유전자의 흡수 및 발현을 일으킬 수 있다. 표적화 및 흡수의 효과 및 효율은 세포의 원형질막으로 GLUT4 전좌의 인슐린 유도에 의해서 그리고 플랫폼 벡터 조성물에 알부민의 도입에 의해서 더욱 증강된다. 개시된 비-바이러스 벡터 플랫폼을 도입시킨 치료 조성물은 단일요법으로서 또는 병용 요법의 일부로서 전달될 수 있다.
예시적인 실시형태를 예시하고 기술하였지만, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않고 그에 다양한 변화를 만들 수 있다는 것을 이해할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> University of Washington
Whitehead, Nicholas P.
Froehner, Stanley C.
<120> NON-VIRAL IMMUNO-TARGETING
<130> UWOTL-1-72245
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3485 3490 3495
Glu Ser Glu Glu Arg Gly Glu Leu Glu Arg Ile Leu Ala Asp Leu
3500 3505 3510
Glu Glu Glu Asn Arg Asn Leu Gln Ala Glu Tyr Asp Arg Leu Lys
3515 3520 3525
Gln Gln His Glu His Lys Gly Leu Ser Pro Leu Pro Ser Pro Pro
3530 3535 3540
Glu Met Met Pro Thr Ser Pro Gln Ser Pro Arg Asp Ala Glu Leu
3545 3550 3555
Ile Ala Glu Ala Lys Leu Leu Arg Gln His Lys Gly Arg Leu Glu
3560 3565 3570
Ala Arg Met Gln Ile Leu Glu Asp His Asn Lys Gln Leu Glu Ser
3575 3580 3585
Gln Leu His Arg Leu Arg Gln Leu Leu Glu Gln Pro Gln Ala Glu
3590 3595 3600
Ala Lys Val Asn Gly Thr Thr Val Ser Ser Pro Ser Thr Ser Leu
3605 3610 3615
Gln Arg Ser Asp Ser Ser Gln Pro Met Leu Leu Arg Val Val Gly
3620 3625 3630
Ser Gln Thr Ser Asp Ser Met Gly Glu Glu Asp Leu Leu Ser Pro
3635 3640 3645
Pro Gln Asp Thr Ser Thr Gly Leu Glu Glu Val Met Glu Gln Leu
3650 3655 3660
Asn Asn Ser Phe Pro Ser Ser Arg Gly Arg Asn Thr Pro Gly Lys
3665 3670 3675
Pro Met Arg Glu Asp Thr Met
3680 3685
<210> 6
<211> 3678
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 6
Met Leu Trp Trp Glu Glu Val Glu Asp Cys Tyr Glu Arg Glu Asp Val
1 5 10 15
Gln Lys Lys Thr Phe Thr Lys Trp Ile Asn Ala Gln Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Lys Gln His Ile Asp Asn Leu Phe Ser Asp Leu Gln Asp Gly Lys
35 40 45
Arg Leu Leu Asp Leu Leu Glu Gly Leu Thr Gly Gln Lys Leu Pro Lys
50 55 60
Glu Lys Gly Ser Thr Arg Val His Ala Leu Asn Asn Val Asn Lys Ala
65 70 75 80
Leu Arg Val Leu Gln Lys Asn Asn Val Asp Leu Val Asn Ile Gly Ser
85 90 95
Thr Asp Ile Val Asp Gly Asn His Lys Leu Thr Leu Gly Leu Ile Trp
100 105 110
Asn Ile Ile Leu His Trp Gln Val Lys Asn Val Met Lys Thr Ile Met
115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
Ser Ser Trp Ser Asp Gly Leu Ala Leu Asn Ala Leu Ile His Ser His
165 170 175
Arg Pro Asp Leu Phe Asp Trp Asn Ser Val Val Ser Gln His Ser Ala
180 185 190
Thr Gln Arg Leu Glu His Ala Phe Asn Ile Ala Lys Cys Gln Leu Gly
195 200 205
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210 215 220
Lys Lys Ser Ile Leu Met Tyr Ile Thr Ser Leu Phe Gln Val Leu Pro
225 230 235 240
Gln Gln Val Ser Ile Glu Ala Ile Gln Glu Val Glu Met Leu Pro Arg
245 250 255
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Val Leu Ser Trp Leu Leu Ser Ala Glu Asp Thr Leu Arg Ala Gln Gly
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370 375 380
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Phe Gly Pro Asp Leu Glu Asp Leu Lys Cys Gln Val Gln Gln His Lys
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500 505 510
Thr His Met Val Val Val Val Asp Glu Ser Ser Gly Asp His Ala Thr
515 520 525
Ala Ala Leu Glu Glu Gln Leu Lys Val Leu Gly Asp Arg Trp Ala Asn
530 535 540
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545 550 555 560
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565 570 575
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580 585 590
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2030 2035 2040
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2045 2050 2055
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2060 2065 2070
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Lys Leu His Arg Met Tyr Lys Glu Arg Gln Gly Arg Phe Asp Arg
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Pro Ala Gln Ile Leu Ile Ser Leu Glu Ser Glu Glu Arg Gly Glu
3485 3490 3495
Leu Glu Arg Ile Leu Ala Asp Leu Glu Glu Glu Asn Arg Asn Leu
3500 3505 3510
Gln Ala Glu Tyr Asp Arg Leu Lys Gln Gln His Glu His Lys Gly
3515 3520 3525
Leu Ser Pro Leu Pro Ser Pro Pro Glu Met Met Pro Thr Ser Pro
3530 3535 3540
Gln Ser Pro Arg Asp Ala Glu Leu Ile Ala Glu Ala Lys Leu Leu
3545 3550 3555
Arg Gln His Lys Gly Arg Leu Glu Ala Arg Met Gln Ile Leu Glu
3560 3565 3570
Asp His Asn Lys Gln Leu Glu Ser Gln Leu His Arg Leu Arg Gln
3575 3580 3585
Leu Leu Glu Gln Pro Gln Ala Glu Ala Lys Val Asn Gly Thr Thr
3590 3595 3600
Val Ser Ser Pro Ser Thr Ser Leu Gln Arg Ser Asp Ser Ser Gln
3605 3610 3615
Pro Met Leu Leu Arg Val Val Gly Ser Gln Thr Ser Glu Ser Met
3620 3625 3630
Gly Glu Glu Asp Leu Leu Ser Pro Pro Gln Asp Thr Ser Thr Gly
3635 3640 3645
Leu Glu Glu Val Met Glu Gln Leu Asn Asn Ser Phe Pro Ser Ser
3650 3655 3660
Arg Gly Arg Asn Ala Pro Gly Lys Pro Met Arg Glu Asp Thr Met
3665 3670 3675
<210> 7
<211> 3699
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<400> 7
Met Glu Asp Glu Arg Glu Asp Val Gln Lys Lys Thr Phe Thr Lys Trp
1 5 10 15
Ile Asn Ala Gln Phe Ser Lys Phe Gly Lys Gln His Ile Asp Asn Leu
20 25 30
Phe Ser Asp Leu Gln Asp Gly Lys Arg Leu Leu Asp Leu Leu Glu Gly
35 40 45
Leu Thr Gly Gln Lys Leu Pro Lys Glu Lys Gly Ser Thr Arg Val His
50 55 60
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Val Asp Leu Val Asn Ile Gly Ser Thr Asp Ile Val Asp Gly Asn His
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Lys Leu Thr Leu Gly Leu Ile Trp Asn Ile Ile Leu His Trp Gln Val
100 105 110
Lys Asn Val Met Lys Thr Ile Met Ala Gly Leu Gln Gln Thr Asn Ser
115 120 125
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130 135 140
Gln Val Asn Val Leu Asn Phe Thr Ser Ser Trp Ser Asp Gly Leu Ala
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Leu Asn Ala Leu Ile His Ser His Arg Pro Asp Leu Phe Asp Trp Asn
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Ser Val Val Ser Gln Gln Ser Ala Thr Gln Arg Leu Glu His Ala Phe
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Asn Ile Ala Lys Cys Gln Leu Gly Ile Glu Lys Leu Leu Asp Pro Glu
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210 215 220
Thr Ser Leu Phe Gln Val Leu Pro Gln Gln Val Ser Ile Glu Ala Ile
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370 375 380
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Lys Gln Leu Ala Ala Tyr Ile Ala Asp Lys Val Asp Ala Ala Gln
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Ser Asn Phe Ala Gln Phe Arg Arg Leu Asn Phe Ala Gln Ile His
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2015 2020 2025
Glu Ser Leu Lys Asn Ile Lys Glu Asn Leu Gln Gln Ile Ser Gly
2030 2035 2040
Arg Ile Asp Val Ile His Lys Lys Lys Thr Ala Ala Leu Gln Ser
2045 2050 2055
Ala Thr Pro Met Glu Arg Val Lys Leu Gln Glu Ala Val Ser Gln
2060 2065 2070
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2075 2080 2085
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2090 2095 2100
Tyr Asp Met Lys Val Phe Asn Gln Trp Leu Asn Asp Val Glu Gln
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2450 2455 2460
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Pro Arg Ser Pro Ala Gln Ile Leu Ile Ser Leu Glu Ser Glu Glu
3485 3490 3495
Arg Gly Glu Leu Glu Arg Ile Leu Ala Asp Leu Glu Glu Glu Asn
3500 3505 3510
Arg Asn Leu Gln Ala Glu Tyr Asp Arg Leu Lys Gln Gln His Glu
3515 3520 3525
His Lys Gly Leu Ser Pro Leu Pro Ser Pro Pro Glu Met Met Pro
3530 3535 3540
Thr Ser Pro Gln Ser Pro Arg Asp Ala Glu Leu Ile Ala Glu Ala
3545 3550 3555
Lys Leu Leu Arg Gln His Lys Gly Arg Leu Glu Ala Arg Met Gln
3560 3565 3570
Ile Leu Glu Asp His Asn Lys Gln Leu Glu Ser Gln Leu His Arg
3575 3580 3585
Leu Arg Gln Leu Leu Glu Gln Pro Gln Ala Glu Ala Lys Val Asn
3590 3595 3600
Gly Thr Thr Val Ser Ser Pro Ser Thr Ser Leu Gln Arg Ser Asp
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Ser Ser Gln Pro Met Leu Leu Arg Val Val Gly Ser Gln Thr Ser
3620 3625 3630
Glu Ser Met Gly Glu Glu Asp Leu Leu Ser Pro Pro Gln Asp Thr
3635 3640 3645
Ser Thr Gly Leu Glu Glu Val Met Glu Gln Leu Asn Asn Ser Phe
3650 3655 3660
Pro Ser Ser Arg Gly His Asn Val Gly Ser Leu Phe His Met Ala
3665 3670 3675
Asp Asp Leu Gly Arg Ala Met Glu Ser Leu Val Ser Val Met Ile
3680 3685 3690
Asp Glu Glu Gly Ala Glu
3695
<210> 8
<211> 3677
<212> PRT
<213> Oryctolagus cuniculus
<220>
<221> misc_feature
<222> (2570)..(2570)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (2597)..(2597)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 8
Met Leu Trp Trp Glu Glu Val Glu Asp Cys Tyr Glu Arg Glu Asp Val
1 5 10 15
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20 25 30
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Leu Arg Val Leu Gln Lys Asn Asn Val Asp Leu Val Asn Ile Gly Ser
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Asn Ile Ile Leu His Trp Gln Val Lys Asn Val Met Lys Asn Ile Met
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Pro Asp Leu Glu Asp Leu Lys Arg Gln Val Gln Gln His Lys Val Leu
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500 505 510
Met Val Val Val Val Asp Glu Ser Ser Gly Glu His Ala Thr Ala Ala
515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
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3395 3400 3405
Pro Val Asp Ser Ala Pro Ala Ser Ser Pro Gln Leu Ser His Asp
3410 3415 3420
Asp Thr His Ser Arg Ile Glu His Tyr Ala Ser Arg Leu Ala Glu
3425 3430 3435
Met Glu Asn Ser Asn Gly Ser Tyr Leu Asn Asp Ser Ile Ser Pro
3440 3445 3450
Asn Glu Ser Ile Asp Asp Glu His Leu Leu Ile Gln His Tyr Cys
3455 3460 3465
Gln Ser Leu Asn Gln Asp Ser Pro Leu Ser Gln Pro Arg Ser Pro
3470 3475 3480
Ala Gln Ile Leu Ile Ser Leu Glu Ser Glu Glu Arg Gly Glu Leu
3485 3490 3495
Glu Arg Ile Leu Ala Asp Leu Glu Glu Glu Asn Arg Asn Leu Gln
3500 3505 3510
Ala Glu Tyr Asp Arg Leu Lys Gln Gln His Glu His Lys Gly Leu
3515 3520 3525
Ser Pro Leu Pro Ser Pro Pro Glu Met Met Pro Thr Ser Pro Gln
3530 3535 3540
Ser Pro Arg Asp Ala Glu Leu Ile Ala Glu Ala Lys Leu Leu Arg
3545 3550 3555
Gln His Lys Gly Arg Leu Glu Ala Arg Met Gln Ile Leu Glu Asp
3560 3565 3570
His Asn Lys Gln Leu Glu Ser Gln Leu His Arg Leu Arg Gln Leu
3575 3580 3585
Leu Glu Gln Pro Gln Ala Glu Ala Lys Val Asn Gly Thr Thr Val
3590 3595 3600
Ser Ser Pro Ser Thr Ser Leu Gln Arg Ser Asp Ser Ser Gln Pro
3605 3610 3615
Met Leu Leu Arg Val Val Gly Ser Gln Thr Ser Glu Ser Met Gly
3620 3625 3630
Glu Glu Asp Leu Pro Ser Pro Pro Gln Asp Thr Ser Thr Gly Leu
3635 3640 3645
Glu Glu Val Met Glu Gln Leu Asn Asn Ser Phe Pro Ser Ser Arg
3650 3655 3660
Gly Arg Asn Thr Pro Gly Lys Pro Met Arg Glu Asp Thr Met
3665 3670 3675
<210> 9
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10
<210> 10
<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5
<210> 11
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
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1 5
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<211> 5
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
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1 5
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<211> 5
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
<400> 17
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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Gly
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<223> Synthetic
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Gly
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<223> Synthetic
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Asp
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<213> Artificial sequence
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Gly
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<223> Synthetic
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Gly
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<223> Synthetic
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Gly
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<223> Synthetic
<400> 24
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Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
Trp Ile Asn Thr Glu Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
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Gly
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<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> Xaa can be any naturally occurring amino acid
<400> 26
Xaa Leu Asp Phe
1
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<211> 5
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<211> 11
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<220>
<223> Synthetic
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<211> 4
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<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<211> 15
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
<400> 37
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asn Lys Asn Val Ala
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<211> 16
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser Asn Arg Asn Ile Tyr Leu His
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Arg Ser Asn Arg Asn Ile Tyr Leu His
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<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Asn Asn Arg Asn Ile Tyr Leu His
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<211> 11
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
<400> 41
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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1 5
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
<400> 43
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1 5
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
<400> 44
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1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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1 5
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<223> Synthetic
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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1 5
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<211> 7
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<223> Synthetic
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1 5
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1 5
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<223> Synthetic
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1 5
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<223> Synthetic
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1 5
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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1 5
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<211> 5
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<213> Artificial sequence
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Gly
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Gly
<210> 63
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Leu Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Trp Ile Asn Thr Tyr Ser Gly Val Pro Thr Tyr Ala Asp Asp Phe Lys
1 5 10 15
Gly
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<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
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1 5 10 15
Gly
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<211> 10
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<211> 17
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
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1 5 10 15
Ala
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Ala
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
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Trp Ala Ser Thr Trp Glu Ser
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<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 82
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic
<400> 82
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5
<210> 84
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gln Gln Tyr Tyr Ser Lys Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 85
Gln Gln Tyr Tyr Thr Phe Pro Tyr Thr
1 5
<210> 86
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 86
Ser Gln Ser Arg His Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
Ser Gln Ser Arg His Ser Pro Trp Thr
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Gln Gln Tyr Phe Ser Ser Pro Tyr Thr
1 5
<210> 89
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
Ser Gln Ser Arg His Gly Pro Trp Thr
1 5
Claims (86)
- 포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 상기 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 INAPQKVIEQSYNETWLGRQGPEGPSSIPPGTLTTL (서열번호 1)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물 .
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPGGPDSI (서열번호 4)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합하는 것인 조성물.
- 제2항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합하는 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체는 단일클론 항체인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함하는 것인 조성물.
- 제8항에 있어서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)인 조성물.
- 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산, 단백질 또는 펩티드, 지질, 소분자 약학제, 또는 방사성동위원소를 포함하는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 DNA, mRNA, siRNA, 및 shRNA로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 오픈 리딩 프레임(open reading frame)을 포함하는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 치료적 페이로드는 선형 형태의 핵산, 플라스미드 형태의 핵산, 또는 미니써클 형태의 핵산을 포함하는 것인 조성물.
- 제14항에 있어서, 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제15항에 있어서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 조성물.
- 제14항에 있어서, 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는 것인 조성물.
- 제17항에 있어서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제14항에 있어서, 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여, 응축된 핵산을 생성시키는 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 양이온성 펩티드 모이어티는 폴리-L-리신 ("PLL"), 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등이거나 또는 그를 포함하는 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 복수의 양이온성 펩티드 모이어티의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 조성물.
- 제1항에 있어서, 알부민을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제23항에 있어서, 알부민의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 조성물.
- 제16항, 제22항 또는 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화되고, 조성물은 뉴트라비딘을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제11항에 있어서, 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함하는 것인 조성물.
- 제26항에 있어서, 디스트로핀 단백질은 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질인 조성물.
- 제26항에 있어서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 조성물.
- GLUT4를 발현하는 세포로 전달을 위해 치료적 페이로드를 표적화하는 방법으로서, 방법은 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 언급된 바와 같은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 이전에 인슐린과 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제29항에 있어서, 세포는 골격근 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 지방 조직 세포, 해마 세포, 또는 소뇌 세포인 방법.
- 제29항에 있어서, 세포는 흑색종 세포, 전립선 암 세포, 근육 조직의 암 세포, 예컨대 횡문근육종 세포, 또는 유방 암 세포인 방법.
- 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 대상체에게
포도당 수송체 4 ("GLUT4") 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및
항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드
를 포함하는 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며,
여기서 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함하는 것인 방법. - 제33항에 있어서, 대상체는 뒤센형 근이영양증 ("DMD") 또는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인은 서열 INAPQKVIEQSYNETWLGRQGPEGPSSIPPGTLTTL (서열번호 1)과 적어도 80% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제35항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 서열 GRQGPEGPSSI (서열번호 2)과 적어도 80% 동일성을 갖는 서열을 포함하는 GLUT4의 제1 세포외 루프 도메인의 서브도메인에 특이적으로 결합하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 항체는 단일클론 항체인 방법.
- 제33항에 있어서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)인 방법.
- 제33항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화된 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 핵산은 선형 형태, 플라스미드 형태, 또는 미니써클 형태인 방법.
- 제42항에 있어서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함하는 것인 방법.
- 제43항에 있어서, 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 방법.
- 제39항에 있어서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 리포솜은 DC-콜레스테롤·HCl,3b-[N-(N',N'-디메틸아미노에탄)-카라모일]콜레스테롤 히드로클로라이드 ("DC-Chol"), 1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포에탄올아민 ("DOPE"), 1,2-디-O-옥타데세닐-3-트리메틸암모늄 ("DOTMA"), N-[1-(2,3-디올레오일옥시)프로필]-N,N,N-트리메틸암모늄 프로판 ("DOTAP"), 디메틸디옥타데실암모늄 브로마이드 ("DDAB"), 1,2-디미리스토일-3-트리메틸암모늄-프로판 ("DMTAP"), 1,2-디올레오일-3-디메틸암모늄-프로판 ("DODAP"), 콜레스테릴 헤미숙시네이트 ("CHEMS") 및 콜레스테롤 ("CHOL"), 2,3-디올레일옥시-N-[2(스퍼민카르복사미도)에틸]-N,N-디메틸-1-프로판아미늄 ("DOSPA"), 디-옥타데실-아미도-글리실-스퍼민 ("DOGS"), 디올레오일포스파티딜콜린 ("DOPC") 등으로부터 선택되는 하나 이상의 지질을 포함하는 것인 방법.
- 제45항에 있어서, 리포솜은 폴리에틸렌 글리콜 ("PEG")을 더 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여, 응축된 핵산을 생성하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 양이온성 펩티드 모이어티는 폴리-L-리신 ("PLL"), 선형 폴리에틸렌이민 ("LPEI"), 분지형 폴리에틸렌이민 ("BPEI"), 키토산, 스퍼미딘 및 스퍼민, 폴리아미도아민 ("PAMAM"), 폴리(2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트) ("PDMAEMA"), 폴리(베타-아미노 에스테르) ("PBAE"), 폴리{N-[N-(2-아미노에틸)-2-아미노에틸]아스파타미드 ("PAsp(DET)"), 폴리(2-아미노에틸 에틸렌 포스페이트 ("PPEEA") 등이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
- 제48항에 있어서, 복수의 양이온성 펩티드 모이어티의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 조성물은 알부민을 더 포함하는 것인 방법.
- 제46항에 있어서, 알부민의 적어도 일부분은 바이오틴화된 것인 방법.
- 제44항, 제50항, 또는 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 항체 또는 이의 단편 또는 유도체는 바이오틴화되고, 조성물은 뉴트라비딘을 더 포함하는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 코딩된 디스트로핀 단백질은 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질인 방법.
- 제33항에 있어서, 전장의 인간 디스트로핀 단백질은 서열 (서열번호 5)과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 것인 방법.
- 제33항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
- 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체로서,
a) VH는 서열 (D/E)Y(S/T)(I/M)H을 포함하는 CDR1, 서열 WINTE(S/T)G(D/E)X1(T/S)YADDFKG을 포함하는 CDR2, 및 서열 RX2X3Y를 포함하는 CDR3을 포함하고;
b) VL은 서열 (R/K)(A/S)SQS(L/V)X4X5 (N/S)을 포함하는 CDR1, 서열 (V/A)SNR(F/Y)(S/T)을 포함하는 CDR2, 및 서열 QDX6X7X8P T을 포함하는 CDR3을 포함하는 것인 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체. - 제57항에 있어서, X1은 P 또는 T이거나; X2는 A, F, S, 또는 G이거나; X3은 A, D, E, 또는 G이거나; X4는 S, V, N, 또는 T이거나; X5는 N, H, R, K, 또는 T이거나; X6은 R, Y, S, T, 또는 K이거나; X7는 H N, E, T, Y, 또는 S이거나; 또는 X8은 V, S, L 또는 I인 항-GLUT4 항체.
- 중쇄 가변 영역 (VH) 및 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하는 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체로서,
a) VH는 서열번호 10-17로부터 선택되는 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18-25로부터 선택되는 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 LDF 및 서열번호 27-33으로부터 선택되는 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고;
b) VL은 서열번호 34-41로부터 선택되는 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42-49로부터 선택되는 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50-57로부터 선택되는 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하는 것인 항-GLUT4 항체 또는 이의 단편 또는 유도체. - 제59항에 있어서,
a) VH는 서열번호 10에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 18에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열 LDF를 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 34에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 42에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 50에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
b) VH는 서열번호 11에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 19에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 27에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 35에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 43에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 51에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
c) VH는 서열번호 12에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 20에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 28에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 36에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 44에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 52에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
d) VH는 서열번호 13에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 21에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 29에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 37에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 45에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 53에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
e) VH는 서열번호 14에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 22에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 30에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 38에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 46에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 54에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
f) VH는 서열번호 15에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 23에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 31에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 39에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 47에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 55에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나;
g) VH는 서열번호 16에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 24에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 32에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 40에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 48에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 56에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하거나; 또는
h) VH는 서열번호 17에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR1, 서열번호 25에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR2, 및 서열번호 33에 제시된 서열을 갖는 VH-CDR3을 포함하고; VL은 서열번호 41에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR1, 서열번호 49에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR2, 및 서열번호 57에 제시된 서열을 갖는 VL-CDR3을 포함하는 것인 항-GLUT4 항체. - 제57항 내지 제60항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 단편 또는 유도체, 및 상기 항체 또는 이의 단편 또는 유도체에 접합된 치료적 페이로드를 포함하는 조성물.
- 제61항에 있어서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함하는 것인 조성물.
- 제62항에 있어서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)인 조성물.
- 제61항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산, 단백질 또는 펩티드, 지질, 소분자 약학제, 또는 방사성동위원소를 포함하는 것인 조성물.
- 제64항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 DNA, mRNA, siRNA, 및 shRNA로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제64항에 있어서, 치료적 페이로드는 핵산을 포함하고, 핵산은 프로모터 서열에 작동적으로 연결된 오픈 리딩 프레임을 포함하는 것인 조성물.
- 제64항에 있어서, 치료적 페이로드는 선형 형태의 핵산, 플라스미드 형태의 핵산, 또는 미니써클 형태의 핵산을 포함하는 것인 조성물.
- 제64항에 있어서, 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제67항에 있어서, 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함하는 것인 조성물.
- 제67항에 있어서, 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여, 응축된 핵산을 생성하는 것인 조성물.
- 제61항에 있어서, 치료적 페이로드는 디스트로핀 단백질, 또는 이의 기능적 단편을 코딩하는 서열에 작동적으로 연결된 프로모터 서열을 갖는 핵산을 포함하는 것인 조성물.
- 제71항에 있어서, 디스트로핀 단백질은 서열번호 5에 제시된 서열과 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 갖는 실질적으로 전장의 인간 디스트로핀 단백질인 조성물.
- GLUT4를 발현하는 세포에 전달을 위해 치료적 페이로드를 표적화하는 방법으로서, 방법은 제61항 내지 제72항 중 어느 한 항에 언급된 바와 같은 조성물과 세포를 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 조성물과 세포를 접촉시키는 단계 이전에 인슐린과 세포를 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
- 제73항에 있어서, 세포는 골격근 세포, 심근 세포, 평활근 세포, 지방 조직 세포, 해마 세포, 또는 소뇌 세포인 방법.
- 제73항에 있어서, 세포는 흑색종 세포, 전립선 암 세포, 근육 조직의 암 세포, 예컨대 횡문근육종 세포, 또는 유방 암 세포인 방법.
- 디스트로핀 단백질을 코딩하는 유전자에 유전자 돌연변이를 갖는 대상체에서 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제71항의 조성물의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 대상체는 뒤센형 근이영양증 ("DMD") 또는 베커형 근이영양증 ("BMD")의 유전자 보인자이거나 또는 그를 갖는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 항체 단편 또는 항체 유도체는 단쇄 항체, Fab 단편, F(ab)2 단편, VHH 단편, VNAR 단편, 또는 나노바디이거나 또는 그를 포함하는 것인 방법.
- 제79항에 있어서, 단쇄 항체는 단쇄 가변 단편 (scFv), 또는 단쇄 Fab 단편 (scFab)인 방법.
- 제77항에 있어서, 핵산은 선형 형태, 플라스미드 형태, 또는 미니써클 형태인 방법.
- 제81항에 있어서, 조성물은 핵산과 회합된 히스톤 단백질 또는 복수의 히스톤 단백질을 더 포함하는 것인 방법.
- 제81항에 있어서, 조성물은 핵산과 회합된 리포솜을 더 포함하는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 핵산과 회합된 복수의 양이온성 펩티드 모이어티를 더 포함하여, 응축된 핵산을 생성시키는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 코딩된 디스트로핀 단백질은 서열번호 5와 적어도 80% 서열 동일성을 갖는 것인 방법.
- 제77항에 있어서, 대상체는 인간인 방법.
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