KR20220032569A - Il-2 조성물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

Il-2 조성물 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20220032569A
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프로비바 테라퓨틱스 (홍콩) 리미티드
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Abstract

기타 임의의 특성 중에서 각 쇄가 IL-2 단백질, 절단 가능한 링커 및 IL-2 결합 단백질을 포함하는 적어도 2개의 개별 폴리펩티드 쇄를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체, 및 관련된 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법이 제공된다.

Description

IL-2 조성물 및 이의 사용 방법
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2019년 10월 1일자로 출원된 미국 가출원 제62/908,782호; 및 2019년 7월 12일자로 출원된 미국 가출원 제62/873,399호에 대한 이점을 특허청구하고. 이들 각각은 전체 내용이 참고로 포함된다.
서열 목록에 관한 진술
본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되며, 이에 의해 명세서에 참조로 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 PRVA_003_02WO_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 약 952KB로 2020년 7월 9일에 생성되었으며 EFS-Web을 통해 전자적으로 제출되고 있다.
기술분야
본 개시내용은 기타 임의의 특성 중에서 각 쇄가 IL-2 단백질, 절단 가능한 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함하는 적어도 2개의 개별 폴리펩티드 쇄를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체(proprotein homodimer), 및 관련된 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 설명
인터류킨-2(IL-2) 면역요법은 악성 흑색종 및 신세포암과 같은 암 및 HIV 감염과 같은 만성 감염의 치료에 유용성이 입증되었다.
그러나, 대부분의 IL-2 요법과 관련된 특정 문제가 있다. 예를 들어, 현재 형태의 IL-2 요법은 순환 반감기가 짧고, 주로 면역억제 조절 T 세포 또는 Treg를 확장한다(참조: 예를 들어, Arenas-Ramirez et al., Trends in Immunology. 36: 763-777, 2015). 또한, IL-2 요법의 효과는 표적 조직에 국한되기보다는 주로 전신적이어서 호흡 곤란, 메스꺼움, 저혈압, 식욕 부진, 착란, 심각한 감염, 발작, 알레르기 반응, 심장 문제, 신부전 및 혈관 누출 증후군과 같은 많은 심각한 부작용을 초래한다. 그럼에도 불구하고, IL-2 요법은 효과적일 수 있고, 이들 및 다른 결점을 극복하기 위한 당업계의 충족되지 않은 요구가 있다.
본 개시내용의 구현예는 질환 조직, 예를 들어, 암 조직 또는 종양 내에서 활성화될 수 있는 IL-2를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질을 제공함으로써 이러한 문제 및 그 이상을 해결한다.
본 개시내용의 구현예는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체(proprotein homodimer)를 포함하고, 여기서
(a) 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티(binding moiety), 제1 링커(linker), IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함하거나;
(b) 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함하고,
여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 결합 모이어티는 상기 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하며, 상기 (집합적) 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹(masking)하고, 상기 제1 또는 제2 링커 중 적어도 하나는 절단 가능한 링커이고; 또는
(c) 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그(affinity purification tag)를 포함하거나;
(d) 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함하고,
여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하고, 상기 (집합적) 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 상기 제1 링커는 절단 가능한 링커이다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 표 S1에서 선택된 아미노산 서열, 임의로 서열번호 1에 의해 정의된 C145X(X는 임의의 아미노산이다) 또는 C145S 치환을 임의로 포함하는 서열번호 1의 아미노산 21-153(전장(full-length) 야생형 인간 IL-2)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 서열번호 2(C125S 치환을 갖는 성숙한 인간 IL-2)와 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되고, 임의로 상기 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 S125 잔기를 보유한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 서열번호 2로 정의된 바와 같은 K35C, R38C, T41C, F42C, E61C, 및 V69C로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, 임의로 청구항 4의 하나 이상의 시스테인 및 제1 및 제2 IL-2 결합 단백질(들) 중 하나 이상의 시스테인을 통해 제1 IL-2 단백질은 제2 IL-2 결합 단백질과 이황화 결합을 형성하고, 제2 IL-2 단백질은 제1 IL-2 결합 단백질과 이황화 결합을 형성한다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 위치 69, 74, 및/또는 128에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 여기서 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 V69A, Q74P 및 I128T로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 위치 T3, R38, F42, Y45, E61, E62, E68, 및/또는 L72에 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로, 여기서 하나 이상의 아미노산 치환은 이의 조합, 임의로 F42A, Y45A, 및 L72G; R38K, F42Q, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42Q, Y45E 및 E68V; R38A, F42I, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42K, Y45R, E62L 및 E68V; R38K, F42I, Y45E 및 E68V; 및 R38A, F42A, Y45A 및 E62A로부터 선택된 조합을 포함하여 T3A; R38A 및 R38K; F42A, F42G, F42S, F42T, F42Q, F42E, F42N, F42D, F42R, F42K 및 F42I; Y45A, Y45G, Y45S, Y45T, Y45Q, Y45E, Y45N, Y45D, Y45R 및 Y45K; E61S; E62A 및 E62L; E68A 및 E68V; 및 L72A, L72G, L72S, L72T, L72Q, L72E, L72N, L72D, L72R, 및 L72K로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 단백질은 서열번호 3(성숙한 인간 IL-2 "D10" 변이체)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되고, 임의로 여기서 IL-2 단백질은 서열번호 3에 의해 정의된 Q74H, L80F, R81D, L85V, I86V, 및/또는 I92F 치환 중 임의의 하나 이상을 보유한다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2 결합 단백질은 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질, 또는 IL-2 단백질(들)에 특이적으로 결합하는 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 임의로 이중특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편이다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질은 표 S2로부터 선택된 아미노산 서열, 임의로 서열번호 4의 아미노산 22 내지 187(전장 야생형 인간 IL-2Rα)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질은 서열번호 6(인간 IL-2Rα Sushi 1 내지 Sushi 2 도메인)에 의해 정의된 바와 같은 D4C, D6C, N27C, K38C, S39C, L42C, Y43C, I118C, 및 H120C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 치환 및/또는 K38S 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, 임의로 청구항 11의 하나 이상의 시스테인 및 IL-2 단백질 중 하나 이상의 시스테인, 임의로 청구항 4의 하나 이상의 시스테인, 임의로 IL2-K35C 및 IL2Rα-D4C, IL2-R38C 및 IL2Rα-D6C, IL2-R38C 및 IL2Rα-H120C, IL2-T41C 및 IL2Rα-I118C, IL2-F42C 및 IL2Rα-N27C, IL2-E61C 및 IL2Rα-K38C, IL2-E61C 및 IL2Rα-S39C, 및 IL2-V69C 및 IL2Rα-L42C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 쌍을 통해 제1 IL-2Rα 단백질은 제2 IL-2 단백질과 이황화 결합을 형성하고, 제2 IL2Rα 단백질은 제1 IL-2 단백질과 이황화 결합을 형성하고, 여기서 IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 이황화 결합은 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 마스킹한다. 일부 구현예에서, 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질은 서열번호 6에 의해 정의된 바와 같은 위치 49 및/또는 68에 알라닌 치환을 포함한다.
일부 구현예에서, IL-2 단백질에 특이적으로 결합하는 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 전체 항체(whole antibody), Fab, Fab', F(ab')2, 단일특이적(monospecific) Fab2, 이중특이적 Fab2, FV, 단일 쇄 Fv(scFv), scFV-Fc, 나노바디(nanobody), 디아바디, 카멜리드, 및 미니바디 중 하나 이상으로부터 선택되고, 임의로 상기 항체는 NARA1 또는 이의 항원 결합 단편이다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 결합 모이어티는 IL-2 단백질 또는 IL-2 결합 단백질에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 결합 모이어티는 IL-2 단백질에 결합한다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 적어도 하나의 비공유 상호작용을 통해 함께 결합하고, 임의로 동종이량체화된다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 부분은 적어도 하나의 공유 결합을 통해 함께 결합하고, 선택적으로 동종이량체화된다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 공유 결합은 적어도 하나의 이황화 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 표 M1로부터 선택된다. 일부 구현예에서, (a) 또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 이의 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3 및/또는 CL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 N-말단 내지 C-말단 배향으로 (1) 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 항원 결합 도메인; 및 (2) 이의 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3 및/또는 CL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 VH 또는 VL 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 항원에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 면역글로불린의 CH2CH3 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 면역글로불린은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, 및 IgM으로부터 선택된 면역글로불린 부류로부터 유래된다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 류신 지퍼 펩티드(leucine zipper peptide)를 포함한다.
일부 구현예에서, (c) 및/또는 (d)의 친화도 정제 태그는 폴리히스티딘 태그(임의로 헥사히스티딘 태그), VSV-G 태그, 범용 태그(universe tag), Strep-태그, S-태그, S1-태그, Phe-태그, Cys-태그, Asp-태그, Arg-태그, Myc 에피토프 태그, KT3 에피토프 태그, HSV 에피토프 태그, 히스티딘 친화도 태그, 혈구 응집소(HA) 태그, FLAG 에피토프 태그, E2 에피토프 태그, V5 태그, T7 태그, AU5 에피토프 태그 및 AU1 에피토프 태그로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 절단 가능한 링커는 프로테아제 절단 부위(protease cleavage site)를 포함하고, 임의로 여기서 절단 가능한 링커는 표 S3으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 부위는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제 및 아스파르트산 프로테아제 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 부위는 MMP1, MMP2, MMP3, MMP4, MMP5, MMP6, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, TEV 프로테아제, 매트립타제, uPA, FAP, 레구마인, PSA, 칼리크레인, 카텝신 A, 및 카텝신 B 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능하다. 일부 구현예에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 약 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3개의 아미노산 길이, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 34, 39, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50개 아미노산 길이이다.
일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 링커는 절단 가능한 링커이고, 여기서 (a) 및/또는 (b)의 제2 링커는 절단 불가능한 링커이다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단은 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시킨다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제1 링커는 절단 불가능한 링커이고, 여기서 (a) 및/또는 (b)의 제2 링커는 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, (a) 및/또는 (b)의 제2 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단은 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시킨다. 일부 구현예에서, (c) 및/또는 (d)의 제1 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단은 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시킨다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 단핵구 및 대식세포 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, (a)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, (a)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, (c)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함한다. 일부 구현예에서, (d)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함한다.
일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 표 S4로부터 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하고, 이로 구성되거나 본질적으로 이로 구성되고, 임의로, 여기서, 상기 TEV 프로테아제 절단 부위는 인간 프로테아제, 임의로 표 S3으로부터 선택된 절단 가능한 링커에 의해 절단 가능한 절단 부위로 대체된다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질은 생리학적 용액 중 또는 생리학적 조건, 임의로 생체내 조건하에서 실질적으로 동종이량체 형태이다.
본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체를 인코딩(encoding)하는 재조합 핵산 분자(recombinant nucleic acid molecule), 본원에 기재된 재조합 핵산 분자를 포함하는 벡터(vector), 및 본원에 기재된 재조합 핵산 분자 또는 벡터를 포함하는 숙주 세포(host cell)도 또한 포함된다.
활성화 가능한 프로단백질 동종이량체의 발현에 적합한 배양 조건하에서 본원에 기재된 숙주 세포를 배양하는 단계 및 배양물로부터 활성화 가능한 프로단백질을 단리(isolating)시키는 단계를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질을 생산하는 방법도 또한 포함된다.
본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물도 또한 포함된다.
특정 구현예는 본원에 기재된 치료적 유효량의 약제학적 조성물을 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법 및/또는 대상체에서 면역 반응을 향상시키는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 질환은 암, 바이러스 감염 및 면역 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 암은 원발성 암 또는 전이성 암이고, 흑색종(melanoma)(임의로 전이성 흑색종), 신장암(kidney cancer)(임의로 신세포 암종), 췌장암(pancreatic cancer), 골암(bone cancer), 전립선암(prostate cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 중피종(mesothelioma), 백혈병(leukemia)(임의로 림프구성 백혈병(lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 또는 재발성 급성 골수성 백혈병(relapsed acute myeloid leukemia)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 림프종(lymphoma), 간종양(hepatoma)(간세포 암종(hepatocellular carcinoma)), 육종(sarcoma), B-세포 악성 종양(B-cell malignancy), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신경교종(glioma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 전정 신경초종(vestibular schwannoma), 원발성 CNS 림프종(primary CNS lymphoma), 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor)(수모세포종(medulloblastoma)), 방광암(bladder cancer), 자궁암(uterine cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌암(brain cancer), 두경부암(head and neck cancers), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer) 및 위암(stomach cancer) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여 후, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체는 세포 또는 조직, 임의로 암 세포 또는 암 조직에서 프로테아제 절단을 통해 활성화되고, 이는 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시키고, 이에 의해 활성화된 단백질을 생성한다. 일부 구현예에서, 활성화된 단백질은 IL-2 단백질을 통해 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합한다. 일부 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 단핵구 및 대식세포 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 활성화된 단백질에서 IL-2 단백질(들)과 IL-2 결합 단백질(들) 사이의 결합(임의로 IL-2 단백질(들)과 IL-2Rα 단백질(들) 사이의 이황화 결합)은 Tregs 상에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 이에 의해 Tregs에 대한 활성화된 단백질의 결합을 방해한다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화는 대상체에서 면역 반응을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시키고, 임의로 상기 면역 반응은 항암 또는 항바이러스성 면역 반응이다. 일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화는 대상체에서 세포 사멸을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시키고, 임의로 상기 세포 사멸은 암 세포 사멸 또는 바이러스 감염 세포 사멸이다.
일부 구현예에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV), A형 간염(Hepatitis A), B형 간염, C형 간염, E형 간염, 칼리시바이러스 관련 설사(Caliciviruses associated diarrhoea), 로타바이러스 설사(Rotavirus diarrhoea), 헤모필루스 인플루엔자 B 폐렴 및 침습성 질환(Haemophilus influenzae B pneumonia and invasive disease), 인플루엔자(influenza), 홍역(measles), 볼거리(mumps), 풍진(rubella), 파라인플루엔자 관련 폐렴(Parainfluenza associated pneumonia), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory syncytial virus; RSV) 폐렴, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome; SARS), 인간 유두종 바이러스(Human papillomavirus), 단순 포진 2형 생식기 궤양(Herpes simplex type 2 genital ulcers), 뎅기열(Dengue Fever), 일본 뇌염(Japanese encephalitis), 진드기 매개 뇌염(Tick-borne encephalitis), 웨스트 나일 바이러스 관련 질환(West-Nile virus associated disease), 황열병(Yellow Fever), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 라사열(Lassa fever), 크리미안-콩고 출혈열(Crimean-Congo haemorrhagic fever), 에볼라 출혈열(Ebola haemorrhagic fever), 마르부르크 출혈열(Marburg haemorrhagic fever), 광견병(Rabies), 리프트 밸리 열(Rift Valley fever), 천연두(Smallpox), 상기도 및 하기도 감염(upper and lower respiratory infections), 및 소아마비(poliomyelitis) 중 하나 이상으로부터 선택되고, 임의로 상기 대상체는 HIV 양성이다.
일부 구현예에서, 면역 장애는 1형 당뇨병(type 1 diabetes), 혈관염(vasculitis) 및 면역결핍(immunodeficiency) 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여에 의해 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 비경구 투여는 정맥내 투여이다.
대상체에서 질환을 치료하기 위한 및/또는 대상체에서 면역 반응을 향상시키기 위한 의약의 제조에서 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도도 또한 포함된다. 특정 구현예는 대상체에서 질환을 치료하고/하거나 대상체에서 면역 반응을 향상시키는 데 사용하기 위한 본원에 기재된 약제학적 조성물을 포함한다.
도 1a는 인간 인터류킨 2(IL-2) 및 인간 인터류킨 2 수용체 알파 쇄(IL-2Rα)의 단백질 토폴로지를 도시한다.
도 1b는 이의 수용체 IL-2Rα(CD25), IL-2Rβ(CD122) 및 공통 감마 쇄(CD132)(PDB: 2ERJ)와 복합체화된 IL-2의 4차 구조를 도시한다.
도 2a는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2의 C-말단과 IL-2Rα의 N-말단의 융합을 예시한다. 임의의 His-태그가 IL-2Rα의 C-말단에 첨가되어 정제를 촉진시킨다. 개략적인 동종이량체 구조가 제시된다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. IL-2 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있다.
도 2b는 도 2a에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 2c는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 Fc의 C-말단과 IL-2의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2의 C-말단과 IL-2Rα의 N-말단의 융합을 예시한다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. 부분적 활성은 Fc와 IL-2 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있고, 완전한 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 또는 IL-2/IL-2Rα와 Fc/IL-2 사이의 프로테아제 절단 후 회복될 수 있다.
도 2d는 도 2c에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 2e는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2의 C-말단과 IL-2Rα의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2Rα의 C-말단과 Fc의 N-말단의 융합을 예시한다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. 부분적 활성은 Fc와 IL-2 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있고, 완전한 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 또는 IL-2/IL-2Rα와 Fc/IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 회복될 수 있다.
도 2f는 도 2e에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 3a는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2Rα의 C-말단과 IL-2의 N-말단의 융합을 예시한다. 임의의 His-태그가 IL-2Rα의 C-말단에 첨가되어 정제를 촉진시킨다. 예측된 동종이량체 구조가 제시된다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. IL-2 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있다.
도 3b는 도 3a에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 3c는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 Fc의 C-말단과 IL-2Rα의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2Rα의 C-말단과 IL-2의 N-말단의 융합을 예시한다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. 부분적 활성은 Fc와 IL-2 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있고, 완전한 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 또는 IL-2/IL-2Rα와 Fc/IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 회복될 수 있다.
도 3d는 도 3c에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 3e는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2Rα의 C-말단과 IL-2의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 이용한 IL-2의 C-말단과 Fc의 N-말단의 융합을 예시한다. 이 융합 단백질에서 IL-2는 IL-2Rβ/γc 수용체에 결합하여 이를 통해 신호를 보낼 수 없다. 부분적 활성은 Fc와 IL-2 사이의 프로테아제 절단 후에 회복될 수 있고, 완전한 활성은 IL-2와 IL-2Rα 사이의 프로테아제 절단 후 또는 IL-2/IL-2Rα와 Fc/IL-2 사이의 프로테아제 절단 후 회복될 수 있다.
도 3f는 도 3e에 기재된 단백질의 단백질 서열 모티프와 구성의 다이어그램을 예시한다.
도 4a는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 기질 링커 서열의 프로테아제 절단을 통한 "IL-2-링커-IL-2Rα-링커-His6" 활성화 가능한 프로단백질의 활성화의 개략도를 도시한다.
도 4b는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 기질 링커 서열의 프로테아제 절단을 통한 "Fc-링커-IL-2-링커-IL-2Rα" 활성화 가능한 프로단백질의 활성화의 개략도를 도시한다.
도 4c는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 기질 링커 서열의 프로테아제 절단을 통한 "IL-2-링커-IL-2Rα-링커-Fc" 활성화 가능한 프로단백질의 활성화의 개략도를 도시한다.
도 4d는 IL-2/IL-2Rα와 IL-2Rα/Fc 사이의 기질 링커 서열의 프로테아제 절단을 통한 "IL-2-링커-IL-2Rα-링커-Fc" 활성화 가능한 프로단백질의 활성화의 개략도를 도시한다.
도 4e는 IL-2Rα와 Fc 사이의 기질 링커 서열의 프로테아제 절단을 통한 "IL-2-링커-IL-2Rα-링커-Fc" 활성화 가능한 프로단백질의 부분 활성화의 개략도를 도시한다.
도 5a는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 결합 모이어티의 C-말단과 IL-2 단백질의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 단백질의 C-말단과 IL-2 결합 단백질의 N-말단의 융합을 예시한다.
도 5b는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 단백질의 C-말단과 IL-2 결합 단백질의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 결합 단백질의 C-말단과 결합 모이어티의 N-말단의 융합을 예시한다.
도 5c는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 결합 모이어티의 C-말단과 IL-2 결합 단백질의 N-말단의 융합, 및 절단가능/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 결합 단백질의 C-말단과 IL-2 단백질의 N-말단의 융합을 예시한다.
도 5d는 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 결합 단백질의 C-말단과 IL-2 단백질의 N-말단의 융합, 및 절단 가능한/절단 불가능한 링커를 통한 IL-2 단백질의 C-말단과 결합 모이어티의 N-말단의 융합을 예시한다.
도 6a-6c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을 도시한다. 도 6a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 6b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 6c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 6c에서, "1"은 TEV 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 TEV 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 7a-7j는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 8a-8l 및 도 9a-9e는 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 10a-10c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을도시한다. 도 10a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 10b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 10c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 10c에서, "1"은 TEV 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 TEV 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 11a-11f는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 12a-12f는 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 13a-13c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을도시한다. 도 13a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 10b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 10c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 13c에서, "1"은 uPA 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 uPA 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 14a-14d는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 15a-15e는 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 16a-16c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을 도시한다. 도 16a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 16b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 16c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 16c에서, "1"은 TEV 또는 uPA 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 TEV 또는 uPA 절단 후의 단백질을 나타낸다. (P1773-P1778은 TV에 의해 절단되었고; P1779-P1785는 uPA에 의해 절단되었다.)
도 17a-17d는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 18a-18n은 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 19a-19d는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을 도시한다. 도 19a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 19b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 나타내고, 19c는 단일 프로테아제에 의한 절단 결과를 도시하고, 19d는 이중 프로테아제에 의한 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 19c에서, "1"은 프로테아제 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 uPA 절단 후의 단백질을 나타내고, "3"은 MMP-2 절단 후의 단백질을 나타내고, "4"는 매트립타제 절단 후의 단백질을 나타낸다. 도 19d에서, "1"은 프로테아제 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 uPA 절단 후의 단백질을 나타내고, "3"은 MMP-2 절단 후의 단백질을 나타내고, "4"는 uPA 및 MMP-2에 의한 이중 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 20a-20d는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 21a-21q는 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 22a-22c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을도시한다. 도 22a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 22b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 22c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 22c에서, "1"은 TEV 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 TEV 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 23a-23d는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 24a-24d는 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 25a-25c는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과 및 IL-2 융합 단백질의 절단을도시한다. 도 25a는 비환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 25b는 환원성 SDS-PAGE의 결과를 도시하고, 25c는 절단 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 25c에서, "1"은 프로테아제 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 MMP-2 절단 후의 단백질을 나타내며, "3"은 uPA 절단 후의 단백질을 나타내고, "4"는 매트립타제 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 26a-26d는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 27a-27d는 SDS-PAGE 및 HPLC 결과를 도시한다. 결합은 비환원성 SDS-PAGE 결과를 나타내고, 결합은 환원성 SDS-PAGE 결과를 나타내고, 결합은 절단 결과를 나타내고, 결합은 HPLC 분석 결과를 나타낸다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. 도 27c에서, "1"은 TEV 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 TEV 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 28은 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 융합 단백질의 활성을 예시한다.
도 29a-29b는 정제된 단백질의 SDS-PAGE 결과를 도시한다. 도 29a는 비환원성 SDS-PAGE 결과를 도시하고, 29b는 환원성 SDS-PAGE 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다.
도 30은 MMP-2 절단의 결과를 도시한다. 도면 상의 "M"은 단백질 표준 마커를 나타낸다. "1"은 MMP-2 절단 전의 단백질을 나타내고, "2"는 MMP-2 절단 후의 단백질을 나타낸다.
도 31a-31j는 정제된 단백질의 대표적인 HPLC 분석 결과를 예시한다.
도 32a-32m은 비색 검정(세포 계수 키트-8(CCK-8))에 의해 결정된 M-07e 증식에 대한 IL-2 프로단백질의 활성을 예시한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 숙련가에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법, 재료, 조성물, 시약, 세포가 본 개시내용의 주제의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기재되어 있다. 본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이에 제한되지 않는 모든 공보 및 참고 문헌은 각각의 개별 공보 또는 참고 문헌이 구체적이고 개별적으로 완전하게 제시된 것으로 본원에 참고로 포함되는 것으로 표시된 것처럼 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본 출원이 우선권을 주장하는 임의의 특허 출원은 또한 공보 및 참고 문헌에 대해 상기 기재된 방식으로 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
표준 기술이 재조합 DNA, 올리고뉴클레오티드 합성, 조직 배양 및 형질전환(예: 전기천공, 리포펙션)에 사용될 수 있다. 효소 반응 및 정제 기술은 제조자의 사양에 따라 또는 당업계에서 일반적으로 달성되는 바와 같이 또는 본원에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 이들 및 관련 기술 및 절차는 일반적으로 당업계에 익히 공지된 통상적인 방법에 따라 그리고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 특정 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분자 생물학, 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의약 및 약제 화학과 관련하여 사용되는 명명법 및 실험실 절차 및 기술은 당업계에 익히 공지되어 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 표준 기술은 재조합 기술, 분자 생물학, 미생물학, 화학 합성, 화학 분석, 약제(medicament) 제조, 제형화 및 전달, 및 환자 치료에 사용될 수 있다.
본 개시내용의 목적을 위해, 하기 용어들이 하기에 정의된다.
관사 "a" 및 "an"은 본원에서 관사의 문법적 대상 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하는 데 사용된다. 예로써, "요소"는 "하나의 요소", "하나 이상의 요소" 및/또는 "적어도 하나의 요소"를 포함한다.
"약"은 참조 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이에 대해 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1% 만큼 변하는 양, 수준, 값, 수, 빈도, 백분율, 치수, 크기, 양, 중량 또는 길이를 의미한다.
용어 "활성화 가능한 프로단백질", "활성화 가능한 프로드럭", "프로드럭" 또는 "프로단백질"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 본원에 기재된 바와 같이 적어도 마스킹 모이어티 및 활성 도메인, 또는 이의 유도체/변이체를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질을 지칭한다. 하나의 구현예에서, 프로단백질은 또한 하나 이상의 단백질 도메인을 포함할 수 있다.
용어 "항원"은 항체와 같은 선택적 결합제에 의해 결합될 수 있고, 추가로 그 항원의 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 생산하기 위해 동물에 사용될 수 있는 분자 또는 분자의 일부를 지칭한다. 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 본원에 사용된 용어 "항원"은 적절한 조건하에 물질에 대한 면역 반응을 유도할 수 있고 면역 반응의 생성물과 반응할 수 있는 물질을 포함한다. 보다 광범위하게, 용어 "항원"은 물질이 면역원성인지 여부에 관계없이 항체가 결합하거나 항체가 필요한 임의의 물질을 포함한다. 이러한 항원의 경우, 항체는 임의의 면역 반응과 무관하게 재조합 방법에 의해 동정될 수 있다.
"길항제"는 다른 제제 또는 분자의 생리학적 작용을 방해하거나 달리 감소시키는 생물학적 구조 또는 화학적 제제를 지칭한다. 일부 경우에, 길항제는 다른 제제 또는 분자에 특이적으로 결합한다. 완전 및 부분 길항제가 포함된다.
"작용제"는 다른 제제 또는 분자의 생리학적 작용을 증가시키거나 향상시키는 생물학적 구조 또는 화학적 제제를 지칭한다. 일부 경우에, 작용제는 다른 제제 또는 분자에 특이적으로 결합한다. 완전 및 부분 작용제가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아미노산"은 천연 및 비-천연 아미노산 둘 다 뿐만 아니라 아미노산 유사체 및 모방체를 의미하는 것으로 의도된다. 천연 아미노산은 단백질 생합성 동안 사용되는 20(L)-아미노산뿐만 아니라, 예를 들어, 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데스모신, 이소데스모신, 호모시스테인, 시트룰린 및 오르니틴과 같은 기타를 포함한다. 비천연 아미노산은, 예를 들어, (D)-아미노산, 노르류신, 노르발린, p-플루오로페닐알라닌, 에티오닌 등을 포함하며, 이는 당업자에게 공지되어 있다. 아미노산 유사체는 천연 및 비-천연 아미노산의 변형된 형태를 포함한다. 이러한 변형은, 예를 들어, 아미노산 상의 화학적 그룹 및 모이어티의 치환 또는 대체 또는 아미노산의 유도체화를 포함할 수 있다. 아미노산 모방체는, 예를 들어, 기준 아미노산의 전하 및 전하 간격 특성과 같은 기능적으로 유사한 특성을 나타내는 유기 구조를 포함한다. 예를 들어, 아르기닌(Arg 또는 R)을 모방하는 유기 구조는 유사한 분자 공간에 위치하고 천연 Arg 아미노산의 측쇄의 e-아미노 그룹과 동일한 정도의 이동성을 갖는 양전하 모이어티를 가질 것이다. 모방체는 또한 아미노산 또는 아미노산 작용성 그룹의 최적 간격 및 전하 상호작용을 유지하기 위해 강요된 구조를 포함한다. 당업자는 기능적으로 동등한 아미노산 유사체 및 아미노산 모방체를 구성하는 구조를 알고 있거나 결정할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 질환 또는 부반응이 발병할 "위험에 처한" 대상체는 검출 가능한 질환 또는 질환의 증상을 갖거나 갖지 않을 수 있으며, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출 가능한 질환 또는 질환의 증상을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험에 처한"은 대상체가 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같이 질환의 발병과 상관관계가 있는 측정 가능한 매개변수인 하나 이상의 위험 인자를 가짐을 나타낸다. 이러한 하나 이상의 위험 인자를 갖는 대상체는 이러한 위험 인자(들) 중 하나 이상이 없는 대상체보다 질환 또는 부반응이 발병할 가능성이 더 높다.
"생체적합성"은 일반적으로 세포 또는 대상체의 생물학적 기능에 해롭지 않고 알레르겐성 및 질환 상태를 포함하여 임의의 허용할 수 없는 정도의 독성을 초래하지 않는 물질 또는 화합물을 지칭한다.
용어 "결합"은 염 브릿지 및 물 브릿지와 같은 상호작용을 포함하여, 예를 들어, 공유, 정전기, 소수성, 이온 및/또는 수소 결합 상호작용으로 인한 두 분자 간의 직접 결합을 지칭한다.
"코딩 서열"은 유전자의 폴리펩티드 생성물에 대한 코드에 기여하는 임의의 핵산 서열을 의미한다. 대조적으로, 용어 "비코딩 서열"은 유전자의 폴리펩티드 생성물에 대한 코드에 직접적으로 기여하지 않는 임의의 핵산 서열을 지칭한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 단어 "포함하다", "포함한다" 및 "포함하는"은 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 포함하지만 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해될 것이다.
"~로 구성되는"은 "~로 구성되는"이라는 문구 뒤에 오는 모든 것을 포함하고 이에 제한되는 것을 의미한다. 따라서, "~로 구성되는"이라는 문구는 나열된 요소가 필수이거나 의무적이며 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. "본질적으로 ~로 구성되는"은 상기 문구 후에 나열된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하며, 나열된 요소에 대해 개시내용에서 명시된 활성 또는 작용을 방해하거나 이에 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, "본질적으로 ~로 구성되는"이라는 문구는 나열된 요소가 필수이거나 의무적이지만 다른 요소는 임의적이며 나열된 요소의 활성 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는지 여부에 따라 존재할 수도 있고 존재하지 않을 수도 있음을 나타낸다.
"내독소가 없는" 또는 "실질적으로 내독소가 없는"이라는 용어는 일반적으로 기껏해야 미량(예: 대상체에 임상적으로 불리한 생리학적 효과가 없는 양)의 내독소, 바람직하게는 검출할 수 없는 양의 내독소를 함유하는 조성물, 용매 및/또는 용기에 관한 것이다. 내독소는 박테리아, 일반적으로 그람 음성 박테리아와 같은 특정 미생물과 관련된 독소이지만, 내독소는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes)와 같은 그람 양성 박테리아에서 발견될 수 있다. 가장 널리 퍼진 내독소는 다양한 그람 음성 박테리아의 외막에서 발견되는 지질다당류(LPS) 또는 지질올리고당류(LOS)이며, 이는 이러한 박테리아가 질환을 일으키는 능력에서 가장 중요한 병원성 특징을 나타낸다. 인간에서 소량의 내독소는 다른 불리한 생리학적 영향 중에서 발열, 혈압 강하, 염증 및 응고의 활성화를 생성할 수 있다.
따라서, 약제 생산에서, 소량이라도 인간에서 부작용을 일으킬 수 있기 때문에 의약품 및/또는 약물 용기에서 대부분 또는 모든 미량의 내독소를 제거하는 것이 흔히 바람직하다. 대부분의 내독소를 분해하는데 전형적으로 300℃를 초과하는 온도가 필요하기 때문에 발열원 제거 오븐이 이 목적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 주사기 또는 바이알과 같은 1차 포장 재료를 기반으로 하여, 유리 온도 250℃와 유지 시간 30분의 조합은 종종 내독소 수준의 3 log 감소를 달성하는 데 충분하다. 예를 들어, 본원에 기재되고 당업계에 공지된 바와 같은 크로마토그래피 및 여과 방법을 포함하는 내독소를 제거하는 다른 방법이 고려된다.
내독소는 당업계에 공지된 일상적인 기술을 사용하여 검출할 수 있다. 예를 들어, 투구게의 혈액을 사용하는 리물루스 아메보사이트 용해물(Limulus Amoebocyte Lysate) 검정은 내독소의 존재를 검출하는 매우 민감한 검정이다. 이 테스트에서, 매우 낮은 수준의 LPS는 이 반응을 증폭시키는 강력한 효소 캐스케이드로 인해 리물루스 용해물의 검출 가능한 응고를 유발할 수 있다. 내독소는 또한 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA)에 의해 정량화될 수 있다. 실질적으로 내독소 부재이기 위해, 내독소 수준은 활성 화합물의 약 0.001, 0.005, 0.01, 0.02, 0.03, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.09, 0.1, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10EU/mg 미만일 수 있다. 전형적으로, 1ng 지질다당류(LPS)는 약 1-10EU에 상응한다.
용어 "최대 유효 농도의 절반" 또는 "EC50"은 일부 특정 노출 시간 후 기준선과 최대값 사이의 중간쯤에 반응을 유도하는 본원에 기재된 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질)의 농도를 지칭하고; 따라서, 등급화 용량 반응 곡선의 EC50은 최대 효과의 50%가 관찰되는 화합물의 농도를 나타낸다. EC50은 또한 생체내에서 최대 효과의 50%를 수득하기 위해 필요한 혈장 농도를 나타낸다. 유사하게, "EC90"은 최대 효과의 90%가 관찰되는 제제 또는 조성물의 농도를 지칭한다. "EC90"은 "EC50" 및 힐 슬로프(Hill slope)로부터 계산될 수 있거나, 당업계의 일상적인 지식을 사용하여 데이터로부터 직접 결정될 수 있다. 일부 구현예에서, 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질)의 EC50은 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200 또는 500nM 미만이다. 일부 구현예에서, 제제는 약 1nM 이하의 EC50 값을 가질 것이다.
"면역 반응"은 세포상 및 상완골, 선천적 및 후천적 면역계로부터의 반응을 포함하여 면역계에서 유래하는 임의의 면역학적 반응을 의미한다. 예시적인 세포상 면역 세포는, 예를 들어, 림프구, 대식세포, T 세포, B 세포, NK 세포, 호중구, 호산구, 수지상 세포, 비만 세포, 단핵구 및 이들의 모든 서브세트를 포함한다. 세포상 반응은, 예를 들어, 이펙터 기능, 사이토카인 방출, 식세포작용, 사멸세포의 인식 및 포식 작용(efferocytosis), 전좌, 트래피킹, 증식, 분화, 활성화, 억제, 세포-세포 상호작용, 아폽토시스 등을 포함한다. 상완골 반응은, 예를 들어, IgG, IgM, IgA, IgE, 반응 및 그들의 상응하는 이펙터 기능을 포함한다.
활성화 가능한 프로단백질과 같은 제제의 "반감기"는 제제가 유기체의 혈청 또는 조직으로 투여시 이러한 활성에 비해 또는 임의의 다른 정의된 시점에 비해 이의 약물학적, 생리학적 또는 다른 활성의 절반을 잃는 데 걸리는 시간을 지칭할 수 있다. "반감기"는 또한 제제의 양 또는 농도가 유기체의 혈청 또는 조직으로 투여시 이러한 양 또는 농도에 비해 또는 임의의 다른 정의된 시점에 비해 유기체의 혈청 또는 조직에 투여된 출발량의 절반으로 감소되는 데 걸리는 시간을 지칭할 수 있다. 반감기는 혈청 및/또는 임의의 하나 이상의 선택된 조직에서 측정될 수 있다.
용어 "조절하는" 및 "변경하는"은 대조군에 비해 전형적으로 통계적으로 유의하거나 생리학적으로 유의한 양 또는 정도로 "증가하는", "향상시키는" 또는 "자극하는" 뿐만 아니라 "감소하는" 또는 "저하되는"을 포함한다. "증가된", "자극된" 또는 "향상된" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 조성물 부재(예: 제제의 부재) 또는 대조군 조성물에 의해 생성된 양의 1.1, 1.2, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100배 이상(예: 500, 1000배)(예: 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 등 사이의 모든 정수 및 범위 포함)인 증가를 포함할 수 있다. "감소된" 또는 "저하된" 양은 전형적으로 "통계적으로 유의한" 양이며, 조성물 부재(예: 제제의 부재) 또는 대조군 조성물에 의해 생성된 양의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 감소를 포함할 수 있다. 비교 및 "통계적으로 유의한" 양의 예가 본원에 기재되어 있다.
용어 "폴리펩티드", "단백질" 및 "펩티드"는 상호교환적으로 사용되며 임의의 특정 길이로 제한되지 않는 아미노산의 중합체를 의미한다. 용어 "효소"는 폴리펩티드 또는 단백질 촉매를 포함한다. 상기 용어는 미리스토일화, 황산화, 글리코실화, 인산화 및 신호 서열의 추가 또는 결실과 같은 변형을 포함한다. 용어 "폴리펩티드" 또는 "단백질"은 하나 이상의 아미노산의 쇄를 의미하며, 여기서 각 쇄는 펩티드 결합에 의해 공유 연결된 아미노산을 포함하고, 상기 폴리펩티드 또는 단백질은 천연 단백질, 즉 천연 및 특이적으로 비재조합 세포, 또는 유전적으로 조작된 또는 재조합 세포에 의해 생성된 단백질의 서열을 갖는 펩티드 결합에 의해 함께 비공유 및/또는 공유 연결된 복수의 쇄를 포함할 수 있고, 천연 단백질의 아미노산 서열을 갖는 분자, 또는 천연 서열의 하나 이상의 아미노산으로부터 결실, 이에의 첨가 및/또는 이의 치환을 갖는 분자를 포함한다. 특정 구현예에서, 폴리펩티드는 하나 이상의 재조합 DNA 분자를 포함하는 재조합 세포에 의해 생성된 "재조합" 폴리펩티드이며, 이는 전형적으로 그렇지 않으면 세포에서 발견되지 않을 이종성 폴리뉴클레오티드 서열 또는 폴리뉴클레오티드 서열의 조합으로 이루어진다.
용어 "폴리뉴클레오티드" 및 "핵산"은 mRNA, RNA, cRNA, cDNA 및 DNA를 포함한다. 상기 용어는 전형적으로 리보뉴클레오티드 또는 데옥시뉴클레오티드 또는 어느 하나의 유형의 뉴클레오티드의 변형된 형태인, 길이가 적어도 10개의 염기인 뉴클레오티드의 중합체 형태를 지칭한다. 상기 용어는 단일 및 이중 가닥 형태의 DNA를 포함한다. 용어 "단리된 DNA" 및 "단리된 폴리뉴클레오티드" 및 "단리된 핵산"은 특정 종의 전체 게놈 DNA 없이 단리된 분자를 지칭한다. 따라서, 폴리펩티드를 인코딩하는 단리된 DNA 세그먼트는 하나 이상의 코딩 서열을 함유하지만 DNA 세그먼트가 수득되는 종의 전체 게놈 DNA로부터 실질적으로 단리되거나 유리 정제되는 DNA 세그먼트를 지칭한다. 또한, 폴리펩티드를 인코딩하지 않는 비코딩 폴리뉴클레오티드(예: 프라이머, 프로브, 올리고뉴클레오티드)가 포함된다. 또한, 예를 들어, 발현 벡터, 바이러스 벡터, 플라스미드, 코스미드, 파지미드, 파지, 바이러스 등을 포함하는 재조합 벡터가 포함된다.
추가의 코딩 또는 비-코딩 서열은 본원에 기재된 폴리뉴클레오티드 내에 존재할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없으며, 폴리뉴클레오티드는 다른 분자 및/또는 지지체 물질에 연결될 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없다. 따라서, 코딩 서열 자체의 길이에 관계없이 폴리뉴클레오티드 또는 발현가능한 폴리뉴클레오티드는 다른 서열, 예를 들어, 발현 제어 서열과 조합될 수 있다.
본원에서 언급된 용어 "단리된" 폴리펩티드 또는 단백질은 대상체 단백질이 (1) 전형적으로 자연에서 발견되는 적어도 일부 다른 단백질이 없고, (2) 동일한 공급원으로부터, 예를 들어, 동일한 종으로부터의 다른 단백질이 본질적으로 없고, (3) 상이한 종의 세포에 의해 발현되고, (4) 적어도 약 50%의 폴리뉴클레오티드, 지질, 탄수화물 또는 자연에서 관련된 기타 물질로부터 분리되고, (5) "단리된 단백질"이 자연에서 관련되는 단백질의 부분과 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 관련되지 않고, (6) 자연에서 관련되지 않는 폴리펩티드와 (공유 또는 비공유 상호작용에 의해) 작동가능하게 관련되거나 (7) 자연에서 발생하지 않음을 의미한다. 이러한 단리된 단백질은 게놈 DNA, cDNA, mRNA 또는 기타 RNA에 의해 인코딩될 수 있거나, 합성 기원일 수 있거나 이들의 임의의 조합일 수 있다. 특정 구현예에서, 단리된 단백질은 그의 사용(치료적, 진단적, 예방적, 연구 또는 기타)을 방해할 그의 자연 환경에서 발견되는 단백질 또는 폴리펩티드 또는 기타 오염물이 실질적으로 없다.
특정 구현예에서, 조성물에서 임의의 주어진 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질)의 "순도"가 정의될 수 있다. 예를 들어, 특정 조성물은, 예를 들어, 결코 제한되지 않고, 화합물을 분리, 동정 및 정량화하기 위해 생화학 및 분석 화학에서 자주 사용되는 익히 공지된 형태의 컬럼 크로마토그래피(HPLC)인 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정된 모든 소수 및 그 사이의 범위를 포함하여 단백질 기준 또는 중량-중량 기준으로 적어도 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 순수한 폴리펩티드 제제와 같은 제제를 포함할 수 있다.
용어 "참조 서열"은 일반적으로 다른 서열이 비교되는 핵산 코딩 서열, 또는 아미노산 서열을 지칭한다. 본원에 기재된 모든 폴리펩티드 및 폴리뉴클레오티드 서열은 명칭으로 기재된 것들 및 표 및 서열 목록에 기재된 것들을 포함하는 참조 서열로서 포함된다.
특정 구현예는 본원에 기재된 단백질/폴리펩티드의 생물학적 활성 "변이체" 및 "단편", 및 이를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함한다. "변이체"는 참조 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드에 비해 하나 이상의 치환, 추가, 결실 및/또는 삽입을 함유한다(참조: 예를 들어, 표 및 서열 목록). 변이체 폴리펩티드 또는 폴리뉴클레오티드는 본원에 기재된 바와 같이 참조 서열에 대해 적어도 약 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성 또는 유사성 또는 상동성을 갖는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 실질적으로 그 참조 서열의 활성을 유지한다. 또한, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150개 이상의 아미노산 또는 뉴클레오티드의 첨가, 결실, 삽입 또는 치환에 의해 참조 서열로 구성되거나 참조 서열과 상이하고 실질적으로 그 참조 서열의 적어도 하나의 활성을 유지하는 서열이 포함된다. 특정 구현예에서, 첨가 또는 결실은 C-말단 및/또는 N-말단 첨가 및/또는 결실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "서열 동일성" 또는, 예를 들어, "~와 50% 동일한 서열"을 포함하는 것은 서열이 비교 창에 걸쳐 뉴클레오티드-대-뉴클레오티드 기준 또는 아미노산-대-아미노산 기준에서 동일한 정도를 지칭한다. 따라서, "서열 동일성의 백분율"은 비교 창에 걸쳐 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교하고, 동일한 핵산 염기(예: A, T, C, G, I) 또는 동일한 아미노산 잔기(예: Ala, Pro, Ser, Thr, Gly, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, Lys, Arg, His, Asp, Glu, Asn, Gln, Cys 및 Met)가 두 서열에서 발생하여 일치된 위치의 수를 산출하는 위치의 수를 결정하고, 일치된 위치의 수를 비교 창에서 총 위치 수(즉, 창 크기)로 나누고 결과에 100을 곱하여 서열 동일성의 백분율을 산출함으로써 계산될 수 있다. 비교 창을 정렬하기 위한 서열의 최적 정렬은 알고리즘의 컴퓨터화된 구현(Wisconsin Genetics Software Package Release 7.0, Genetics Computer Group, 575 Science Drive Madison, Wis., USA의 GAP, BESTFIT, FASTA 및 TFASTA) 또는 선택된 임의의 다양한 방법에 의해 생성된 검사 및 최상의 정렬(즉, 비교 창에 대해 가장 높은 백분율의 상동성을 초래함)에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 문헌(참조: Altschul et al., Nucl. Acids Res. 25:3389, 1997)에 의해 개시된 바와 같은 프로그램의 BLAST 계열을 참조할 수도 있다.
용어 "용해도"는 액체 용매에 용해되고 균질한 용액을 형성하는 본원에 제공된 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질)의 특성을 지칭한다. 용해도는 전형적으로 용매의 단위 용적당 용질의 질량(용매의 kg당 용질의 g, dL(100mL)당 g, mg/ml 등), 몰 농도, 몰랄 농도, 몰 분율 또는 농도에 대한 다른 유사한 설명에 의해 농도로서 표현된다. 용매의 양당 용해될 수 있는 용질의 최대 평형 양은 온도, 압력, pH 및 용매의 성질을 포함하는 구체화된 조건하에 그 용매에서 그 용질의 용해도이다. 특정 구현예에서, 용해도는 생리학적 pH, 또는 다른 pH, 예를 들어, pH 5.0, pH 6.0, pH 7.0, pH 7.4, pH 7.6, pH 7.8, 또는 pH 8.0(예: 약 pH 5-8)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 물 또는 PBS 또는 NaCl(NaPO4의 존재 또는 부재)과 같은 생리학적 완충제에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 상대적으로 더 낮은 pH(예: pH 6.0) 및 상대적으로 더 높은 염(예: 500mM NaCl 및 10mM NaPO4)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 용해도는 혈액 또는 혈청과 같은 생물학적 유체(용매)에서 측정된다. 특정 구현예에서, 온도는 대략 실온(예: 약 20, 21, 22, 23, 24, 25℃) 또는 대략 체온(37℃)일 수 있다. 특정 구현예에서, 제제는 실온 또는 37℃에서 적어도 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100mg/ml의 용해도를 갖는다.
"대상체" 또는 "이를 필요로 하는 대상체" 또는 "환자" 또는 "이를 필요로 하는 환자"는 인간 대상체와 같은 포유류 대상체를 포함한다.
"실질적으로" 또는 "본질적으로"는 일부 주어진 양의 거의 전체 또는 완전히, 예를 들어, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상을 의미한다.
"통계적으로 유의한"이란, 결과가 우연히 발생했을 가능성이 없음을 의미한다. 통계적 유의성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로 사용되는 유의성 척도는 귀무 가설이 참인 경우 관찰된 이벤트가 발생할 빈도 또는 확률인 p-값을 포함한다. 수득된 p-값이 유의성 수준보다 작으면 귀무 가설이 거절된다. 간단한 경우에, 유의성 수준은 0.05 이하의 p-값에서 정의된다.
"치료 반응"은 하나 이상의 치료제의 투여에 기초하는 증상의 개선(지속적이든 아니든)을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료적 유효량", "치료적 용량", "예방적 유효량" 또는 "진단적 유효량"은 투여 후 목적하는 생물학적 반응을 유도하는 데 필요한 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질, 활성화된 단백질)의 양이다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체(예: 포유동물, 예를 들어, 인간) 또는 세포의 "치료"는 개체 또는 세포의 자연적 과정을 변경하려는 시도에 사용되는 임의의 유형의 개입이다. 치료는 약제학적 조성물의 투여를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 예방적으로 또는 병리학적 사건의 개시 또는 병인과의 접촉 이후에 수행될 수 있다. 또한, "예방적" 치료가 포함되며, 이는 치료 중인 질환 또는 상태의 진행 속도를 감소시키거나, 그 질환 또는 상태의 발병을 지연시키거나, 그의 발병의 중증도를 감소시키는 데 관련될 수 있다. "치료" 또는 "예방"이 반드시 질환 또는 상태 또는 이의 관련 증상의 완전한 근절, 치유 또는 예방을 나타내지는 않는다.
용어 "야생형"은 집단에서 가장 빈번하게 관찰되고, 따라서 유전자의 "정상" 또는 "야생형" 형태가 임의로 설계된 유전자 또는 유전자 생성물(예: 폴리펩티드)을 지칭한다.
본 명세서에서 각 구현예는 달리 명시되지 않는 한 다른 모든 구현예에 적용되어야 한다.
활성화 가능한 프로단백질
본 개시내용의 구현예는 프로단백질 형태에서 비교적 불활성으로 잔류하고, 적절한 환경과 접촉시 활성화될 수 있는 2개의 IL-2 단백질을 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체, 또는 프로드럭에 관한 것이다. 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질은 펩티드 또는 아미드 결합을 통해서는 아니라 비공유 상호작용 및/또는 특정 공유 결합, 예를 들어, 디설파이드 결합을 통해 함께 결합하는 적어도 2개의 별개이지만 그렇지 않으면 동일한 (또는 실질적으로 동일한) 폴리펩티드 쇄를 포함한다. 일반적으로, 각 폴리펩티드 쇄는 IL-2 단백질, IL-2 결합 단백질, 예를 들어, IL-2Rα 단백질, 및 절단 가능한 링커를 포함한다. 여기서, 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하여, 이들 결합 상호작용이 각 쇄의 IL-2 단백질이 세포 상의 동족 수용체(들)와 상호작용하거나 결합하는 것을 차단하거나 입체적으로 방해하는 비교적 안정한 동종이량체를 형성한다(참조: 예를 들어, 도 2a 및 2c). 일부 경우에, 각 폴리펩티드 쇄는 링커에 의해 폴리펩티드의 나머지로부터 분리된 N-말단 또는 C-말단에 정제 태그를 포함한다(참조: 예를 들어, 도 2b 및 3b). 일부 경우에, 각 폴리펩티드 쇄는 링커에 의해 폴리펩티드의 나머지로부터 분리되고(참조: 예를 들어, 도 5a-5d), 다른 폴리펩티드 쇄 상의 결합 도메인에 결합하여 프로단백질 동종이량체를 추가로 안정화시키는(참조: 예를 들어, 도 2c, 2e, 3c 및 3d) N-말단 또는 C-말단에 결합 도메인(예: Fc 도메인 또는 이의 단편)을 포함한다. 상기 주시된 바와 같이, 링커 중 적어도 하나는 절단 가능한 링커이며, 이는 표적 세포 또는 조직에서 절단시 동종이량체를 개방시키고 IL-2 단백질의 적어도 하나의 활성 또는 결합 부위를 노출시켜 IL-2 활성을 회복시킨다. 이는 현재 활성화된 단백질(들)의 IL-2 부분이 특정의 이들 동족 수용체(들), 예를 들어, 면역 세포 상의 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 수용체 쇄와 상호작용하거나 결합하여 하류 면역 세포 신호 전달 경로에 영향을 미치도록 한다.
본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질은 면역계의 과잉 활성화, IL-2Rβ/γc 수용체 쇄를 발현하는 면역 세포에 비해 IL-2Rα/β/γc 수용체 쇄를 발현하는 조절 T 세포의 우선적 활성화를 야기하는 높은 초기 혈청 Cmax, 달리 IL-2의 작은 분자 크기 및/또는 IL-2 수용체를 발현하는 다수의 면역 세포에 의한 이화작용으로 인한 짧은 PK, 짧은 PK 및/또는 비효과적인 종양 표적화로 인한 표적 조직(예: 암, 종양)에서의 불량한 축적, 및 정상 조직에서의 바람직하지 않은 축적과 면역 활성화를 포함하여 암, 감염성 질환 및 다른 질환의 치료에서 표준 IL-2 요법의 많은 단점을 다룬다.
따라서, 본 개시내용의 구현예는 제1 폴리펩티드 (쇄) 및 제2 폴리펩티드 (쇄)를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체 (복합체)를 포함하고,
여기서, 상기 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함하거나;
상기 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함하고,
여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 결합 모이어티는 상기 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하며, 여기서 상기 (집합적) 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 상기 제1 또는 제2 링커 중 적어도 하나는 절단 가능한 링커이다.
제1 폴리펩티드 (쇄) 및 제2 폴리펩티드 (쇄)를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체 (복합체)가 또한 포함하고,
여기서, 상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 임의로 친화도 정제 태그를 포함하고; 또는
상기 제1 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 임의로 친화도 정제 태그를 포함하고,
여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하며, 여기서 상기 (집합적) 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 상기 제1 링커는 절단 가능한 링커이다.
상기 주시된 바와 같이, IL-2 단백질(들) 및 IL-2 결합 단백질(들)은, 예를 들어, 비-공유 상호작용 또는 특정 공유 결합(예: 이황화 결합)을 통해 상호작용하거나 함께 결합한다. 일부 경우에, IL-2 결합 단백질(들), 예를 들어, IL-2Rα 단백질(들)에 대한 IL-2 단백질(들)의 결합은 조절 T-세포(Tregs)에서 발현된 그들의 동족 IL-2Rα/β/γc 수용체 쇄에의 IL-2 단백질(들)의 결합을 입체적으로 차단하거나 방해한다. 일부 경우에, 그 결합 및 입체 장애는 단백질의 활성화된 형태로 보존되고, 면역억제성 Tregs의 활성화를 최소화하고 프로단백질 및 비슷한 활성 단백질의 소비를 감소시키는 이점을 제공할 수 있다. 예시적인 IL-2 단백질 및 IL-2 결합 단백질은 본원의 다른 곳에 기재되어 있다.
일부 경우에, 제1 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 적어도 하나의 비공유 상호작용, 적어도 하나의 공유 결합(예: 적어도 하나의 이황화 결합), 또는 비공유 상호작용과 공유 결합의 임의의 조합을 통해 함께 이량체화되어 활성화 가능한 프로단백질을 추가로 안정화시키고/시키거나 IL-2 단백질의 그들의 동족 수용체, 예를 들어, IL-2Rα/β/γc 및/또는 IL-2Rβ/γc 수용체 쇄에의 결합을 추가로 마스킹한다. 그러나, 전형적으로, 제1 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 펩티드 또는 아미드 결합을 통해 함께 결합되거나 이량체화되지 않는다. 일부 구현예에서, 결합 모이어티는 이종이량체, 즉 2개의 상이한 결합 모이어티로 구성된 이종이량체로서 함께 결합한다. 일부 구현예에서, 결합 모이어티는 동종이량체, 즉 2개의 동일하거나 거의 동일한 결합 모이어티로 구성된 동종이량체로서 함께 결합한다. 따라서, 제1 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 동일 (또는 실질적으로 동일)하거나 상이할 수 있다. 대부분의 경우, 제1 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티는 동일하며, IL-2 단백질 또는 IL-2 결합 단백질에 결합하지 않는다. 그러나, 일부 경우에, 결합 모이어티 중 하나 또는 둘 모두가 IL-2 단백질 및/또는 IL-2 결합 단백질에 결합할 수 있다. 예시적인 결합 모이어티가 본원에 기재되어 있다.
상기 주시된 바와 같이, 적어도 하나의 링커는 절단 가능한 링커, 예를 들어, 프로테아제에 의해 절단 가능한 링커를 포함한다. 일부 경우에, 하나의 링커는 절단 가능한 링커를 포함하고, 나머지 링커는 안정한(예: 생리적으로 안정한) 링커이다. 일부 경우에, 두 링커는 절단 가능한 링커를 포함한다. 일부 경우에, 프로테아제는 표적 조직 또는 세포, 예를 들어, 암 조직 또는 암 세포에서 발현된다. 그 맥락에서 링커의 절단은 마스킹 모이어티를 방출하고, IL-2 단백질의 입체 장애를 제거하고, 정상 또는 건강한 조직 또는 세포에 비해 병든 조직 또는 세포에서 IL-2 단백질의 선택적 활성화를 허용한다. 이러한 선택적이고 국부적인 활성화는 투여된 IL-2의 불필요한 소비를 감소시켜 반감기를 증가시킬 뿐만 아니라 조직 침투를 향상시키고 다른 이점 중에서 IL-2의 바람직하지 않은 전신 효과를 감소시킨다. 예시적인 링커는 본원에 기재되어 있다.
일부 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드 사이의 동종이량체 결합은 IL-2 단백질의 그들의 표적, 예를 들어, 면역 세포의 표면 상의 동족체 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 수용체 쇄에 대한 결합을 알로스테릭하게 억제한다. 이들 및 관련 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질은 임의로 생체내 또는 당업계에서 이용 가능한 시험관내 검정에서 표적 변위로 측정된 바와 같이, 임의로 적어도 2, 4, 6, 8, 12, 28, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 84, 96시간, 또는 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180일, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 이상 동안 활성 도메인 또는 IL-2 단백질 단독의 결합과 비교하여 그의 표적에 대한 결합을 나타내지 않거나 실질적으로 결합을 나타내지 않거나, 그의 표적에 대한 0.001%, 0.01%, 0.1%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 50% 이하의 결합을 나타낸다.
각 폴리펩티드 쇄의 다양한 구성요소는 임의의 배향으로 융합될 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함한다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함한다. 특정 구현예에서, 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함한다. 일부 구현예에서, (d)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드는 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함한다. 다른 가능한 배향은 당업자에게 명백할 것이다.
특정의 활성화 가능한 프로단백질은 전술한 단백질 쇄 중 2개로만 구성되며, 즉 그들은 본원에 기재된 바와 같이 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드로만 구성된다. 그러나, 일부 경우에, 특정의 활성화 가능한 프로단백질은 다중 쇄를 포함하며, 예를 들어, 제1 및 제2 폴리펩티드 쇄가 추가의 또는 고차 구조가 구축될 수 있는 "코어 구조"를 형성하는 경우, 다양한 코어 구조는 임의로 추가의 단백질 결합 도메인을 통해 함께 결합된다.
활성화 가능한 프로단백질의 개별 성분은 본원에서 보다 상세하게 기재되어 있다.
IL-2 단백질. 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질은 인간 IL-2 단백질을 포함하는 적어도 하나의 "IL-2 단백질" (또는 인터류킨-2 단백질)을 포함한다. IL-2는 α(CD25), β(CD122) 및 γc(CD132) 쇄라고 칭명되는 최대 3개의 쇄로 구성된 복합체인 IL-2 수용체(IL-2R)를 통한 사이토카인 신호이다. IL-2는 항원 또는 유사분열 자극에 대한 반응에서 T 세포에 의해 생성되며, T 세포 증식 및 면역 반응의 조절에 중요한 기타 활성에 필요하다. IL-2는 다른 면역 세포 중에서 B 세포, 단핵구, 림포카인 활성화 살해 세포, 자연 살해 세포 및 신경교종 세포를 자극할 수 있다.
IL-2는 신호 펩티드(잔기 1-20)와 활성 성숙 단백질(잔기 21-153)로 구성된 15-16kDA 단백질이다. 예시적인 인간 IL-2 아미노산 서열은 하기 표 S1에 제공된다.
Figure pct00001
Figure pct00002
따라서, 특정 구현예에서, IL-2 단백질은 표 S1에서 선택된 아미노산 서열, 또는 표 S1에서 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 이의 활성 변이체 또는 단편을 포함하거나, 이로 구성되거나 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, "활성" IL-2 단백질 또는 단편 또는 변이체는, 예를 들어, 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 수용체 쇄에 결합하고, 본원에 기재된 마스킹 모이어티에 의한 입체 장애가 없는 하류 신호전달 활성을 자극하는 능력을 특징으로 한다. 하류 신호전달 활성의 예는 이의 조합을 포함하여 JAK-STAT, PI3K/Akt/mTOR 및 MAPK/ERK 경로 중 하나 이상을 통한 IL-2 매개 신호전달을 포함한다. 전체적으로, IL-2 신호전달은 하류 경로의 어레이를 자극하여 특히 CD4 T 세포, CD8 T 세포, NK 세포, NKT 세포, 대식세포 및 장 상피내 림프구의 발달, 기능 및 생존에 중요한 역할을 하는 반응을 유도한다.
특정 구현예에서, IL-2 단백질은 IL-2의 성숙한 형태, 또는 이의 활성 변이체 또는 단편이며, 이는 서열번호 1의 아미노산 21-153과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, IL-2 단백질은 서열번호 1에 의해 정의된 바와 같은 C145X 치환을 포함하며, 여기서 X는 임의의 아미노산이다. 특정 구현예에서, IL-2 단백질은 서열 1에 의해 정의된 바와 같은 C145S 치환을 포함한다.
특정 IL-2 단백질은 서열번호 2(C125S 치환을 갖는 성숙한 인간 IL-2)와 적어도 80, 85, 90, 95, 98 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, 서열번호 2의 활성 변이체 또는 단편은 그 안에 정의된 바와 같은 S125 잔기를 보유한다.
특정 IL-2 단백질은 표 S1의 예시적인 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 정의된 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 K35C, R38C, T41C, F42C, E61C, 및 V69C로부터 선택된 하나 이상의 아미노산 치환을 포함한다. 일부 구현예에서, IL-2 단백질은 K35C, R38C, T41C, F42C, E61C, 및 V69C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 치환을 통해 IL-2 결합 단백질(예: IL-2Ra)과 이황화물 결합을 형성한다. 특정 IL-2 단백질은 이의 조합을 포함하여 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 위치 69, 74, 및/또는 128에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 예를 들어, 여기서 하나 이상의 아미노산 치환은 서열번호 2에 의해 정의된 V69A, Q74P 및 I128T로부터 선택된다. 일부 IL-2 단백질은 이의 조합을 포함하여 서열번호 2에 의해 정의된 위치 R38, F42, Y45, E62, E68 및/또는 L72에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 예를 들어, 여기서 하나 이상의 아미노산 치환은 이의 조합을 포함하여 R38A 및 R38K; F42A, F42G, F42S, F42T, F42Q, F42E, F42N, F42D, F42R, F42K 및 F42I; Y45A, Y45G, Y45S, Y45T, Y45Q, Y45E, Y45N, Y45D, Y45R 및 Y45K; E62A 및 E62L; E68A 및 E68V; 및 L72A, L72G, L72S, L72T, L72Q, L72E, L72N, L72D, L72R, 및 L72K로부터 선택된다. 구체적인 예는 IL-2 단백질이 F42A, Y45A, 및 L72G; R38K, F42Q, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42Q, Y45E 및 E68V; R38A, F42I, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42K, Y45R, E62L 및 E68V; R38K, F42I, Y45E 및 E68V; 및 R38A, F42A, Y45A 및 E62A로부터 선택된 아미노산 치환 중 하나 또는 조합을 포함하는 경우를 포함한다. 일부 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같이 T3 및/또는 E61, 예를 들어, T3A 및/또는 E61S에서 아미노산 치환의 하나 또는 조합을 포함한다. 따라서, IL-2 단백질은 이의 조합을 포함하는 전술한 아미노산 치환 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
전술한 IL-2 단백질 중 임의의 하나 이상은 본원에 기재된 임의의 다른 성분, 예를 들어, IL-2Rα 단백질과 같은 IL-2 결합 단백질, 결합 모이어티 및 링커를 포함하는 마스킹 모이어티, 및 기타 임의의 단백질 도메인과 조합되어 하나 이상의 활성화 가능한 프로단백질 또는 이를 포함하는 더 큰 다중 쇄 구조를 생성한다는 것이 인식될 것이다.
IL-2 결합 단백질. 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질은 적어도 하나의 "IL-2 결합 단백질"을 포함한다. IL-2 결합 단백질의 예는 인간 IL-2Rα 단백질을 포함하는 IL-2Rα 단백질, 및 본원에 기재된 IL-2 단백질에 결합하는 항체 및 이의 항원 결합 단편을 포함한다.
특정 구현예에서, IL-2 결합 단백질은 인간 IL-2Rα 단백질, 또는 IL-2 단백질에 결합하는 이의 변이체 또는 단편이다. 예시적인 인간 IL-2Rα 아미노산 서열은 하기 표 S2에 제공된다.
Figure pct00003
따라서, 특정 구현예에서, IL-2Rα 단백질은 표 S2로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 표 S2로부터 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일하며 IL-2 단백질에 결합하는 이의 활성 변이체 또는 단편을 포함하거나, 이로 구성되거나 본질적으로 이로 구성된다. 일부 구현예에서, IL-2Rα 단백질은 서열번호 4(전장 야생형 인간 IL-2Rα)의 아미노산 22-187 또는 22-240에 대해 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성된다.
특정 IL-2Rα 단백질은 표 S2의 예시적인 아미노산 서열에 비해 하나 이상의 정의된 아미노산 치환을 포함한다. 예를 들어, 일부 경우에, IL-2Rα 단백질은 서열번호 6(인간 IL-2Rα Sushi 1 내지 Sushi 2 도메인)에 의해 정의된 바와 같은 D4C, D6C, N27C, K38C, S39C, L42C, Y43C, I118C, 및 H120C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 치환을 포함한다. 일부 경우에, IL-2Rα 단백질은 서열번호 6에 의해 정의된 바와 같은 위치 49 및/또는 68에 알라닌 치환을 포함한다. 일부 경우에, IL-2Rα 단백질은 서열번호 6에 의해 정의된 바와 같은 K38S 치환을 포함한다. 따라서, IL-2Rα 단백질은 이의 조합을 포함하는 전술한 아미노산 치환 중 임의의 하나 이상을 포함할 수 있다.
특정의 이들 및 관련 구현예에서, IL-2Rα 단백질은 하나 이상의 전술한 시스테인 및 IL-2 단백질에서 하나 이상의 시스테인을 통해 IL-2 단백질과 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다. 특정 구현예에서, IL-2Rα 및 IL-2 단백질은 IL2-K35C 및 IL2Rα-D4C, IL2-R38C 및 IL2Rα-D6C, IL2-R38C 및 IL2Rα-H120C, IL2-T41C 및 IL2Rα-I118C, IL2-F42C 및 IL2Rα-N27C, IL2-E61C 및 IL2Rα-K38C, IL2-E61C 및 IL2Rα-S39C, 및 IL2-V69C 및 IL2Rα-L42C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 쌍 사이에 적어도 하나의 이황화 결합을 형성한다. 특정 구현예에서, 상기 주시된 바와 같이, IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 결합(예: 이황화 결합)은 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 마스킹하거나 입체적으로 방해한다. 일부 경우에, 단백질의 활성 또는 활성화된 형태는 적어도 하나의 링커의 절단 및 상응하는 마스킹 모이어티의 방출 후에 IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 결합을 유지하고, 따라서 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하지 않는다.
상기 주시된 바와 같이, 특정 구현예에서, IL-2 결합 단백질은 IL-2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함한다. 예에는 전체 항체, Fab, Fab', F(ab')2, 단일특이적 Fab2, 이중특이적 Fab2, FV, 단일 쇄 Fv(scFv), scFV-Fc, 나노바디, 디아바디, 카멜리드 및 미니바디가 포함된다. 특정 구현예에서, 항체는 NARA1 또는 이의 항원 결합 단편이다(참조: 예를 들어, Arenas-Ramirez et al., Science Translational Medicine. 8: 367ra166, 2016; 및 U.S. Application No. 2019/0016797, 본원에 참조로 포함됨). 특정 구현예에서, 상기와 유사하게, IL-2 단백질과 항-IL-2 항체(또는 이의 항원 결합 단편) 사이의 결합(예: 이황화 결합)은 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 마스킹하거나 입체적으로 방해한다. 일부 경우에, 단백질의 활성 또는 활성화된 형태는 적어도 하나의 링커의 절단 및 상응하는 마스킹 모이어티의 방출 후에 IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 결합을 유지하고, 따라서 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항체"는 온전한 폴리클로날 또는 모노클로날 항체뿐만 아니라 이의 단편(예: dAb, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(ScFv), 이의 합성 변이체, 천연 변이체, 요구되는 특이성의 항원 결합 단편이 있는 항체 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 항체, 키메라 항체, 및 필요한 특이성의 항원 결합 부위 또는 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 기타 변형된 구성을 포함한다. 항체 (및 이의 항원 결합 단편)의 특정 특징 및 특성은 본원에 더 상세히 기재되어 있다.
항체 또는 항원 결합 단편은 본질적으로 임의의 유형일 수 있다. 당업계에 익히 공지된 바와 같이, 항체는 면역글로불린 분자의 가변 영역에 위치된, 적어도 하나의 에피토프 인식 부위를 통해 면역 체크포인트 분자와 같은 표적에 특이적으로 결합할 수 있는 면역글로불린 분자이다.
본원에 사용된 용어 "항원-결합 단편"은 관심 항원에 결합하는 면역글로불린 중쇄 및/또는 경쇄의 적어도 하나의 CDR을 함유하는 폴리펩티드 단편을 지칭한다. 이와 관련하여, 본원에 기재된 항체의 항원-결합 단편은 표적 분자에 결합하는 항체로부터의 VH 및 VL 서열의 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개 CDR을 모두 포함할 수 있다.
항체 및 이의 항원 결합 단편의 결합 특성은 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 정량화될 수 있다(참조: Davies et al., Annual Rev. Biochem. 59:439-473, 1990). 일부 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 약 ≤ 10-7 M 내지 약 10-8 M이거나 이 범위내인 평형 해리 상수로 표적 분자, 예를 들어, IL-2 단백질 또는 이의 에피토프 또는 복합체에 특이적으로 결합한다. 일부 구현예에서, 평형 해리 상수는 약 ≤10-9 M 내지 약 ≤ 10-10 M 또는 이 범위내이다. 특정 예시적인 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 IL-2 단백질(그것이 특이적으로 결합함)에 대한 약, 적어도 약, 또는 약 0.01, 0.05, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 또는 50nM 미만의 친화도(Kd 또는 EC50)를 갖는다.
폴리펩티드 또는 항체와 같은 분자는 특정 세포, 물질 또는 특정 에피토프와 대안적 세포 또는 물질, 또는 에피토프에 의한 것보다 더 자주, 더 빠르게, 더 긴 지속 시간 및/또는 더 큰 친화도로 반응하거나 결합하는 경우 "특이적 결합" 또는 "우선적 결합"을 나타낸다고 한다. 항체가, 예를 들어, 통계적으로 유의한 양에 의해 다른 물질 또는 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합하는 경우, 항체는 표적 분자 또는 에피토프에 "특이적으로 결합하고" 또는 "우선적으로 결합한다". 전형적으로, 특이적 결합을 나타내는 분자 쌍의 한 구성원은 표면 상의 영역 또는 공동을 가지며, 이는 분자 쌍의 다른 구성원의 특정 공간 및/또는 극성 조직에 특이적으로 결합하고, 따라서 이에 상보적이다. 따라서, 쌍의 구성원은 서로 특이적으로 결합하는 속성을 갖는다. 예를 들어, 특정 에피토프에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체는 다른 에피토프에 결합하는 것보다 더 큰 친화도, 결합력, 더 쉽게 및/또는 더 긴 지속시간으로 그 특정 에피토프에 결합하는 항체이다. 예를 들어, 제1 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합하는 항체 (또는 모이어티 또는 에피토프)는 제2 표적에 특이적으로 또는 우선적으로 결합할 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다는 이 정의를 판독함으로써 또한 이해된다. 상기 용어는, 예를 들어, 항체가 다수의 항원에 의해 운반되는 특정 에피토프에 특이적인 경우에도 적용 가능하며, 이 경우 항원 결합 단편 또는 도메인을 운반하는 특이적 결합 구성원은 에피토프를 운반하는 다양한 항원에 결합할 수 있고; 예를 들어, 공통 에피토프를 공유하는 다수 종의 다수의 상이한 형태의 표적 항원에 대해 교차 반응성일 수 있다.
면역학적 결합은 일반적으로, 예를 들어, 예시로 제한 없이 정전기적, 이온성, 친수성 및/또는 소수성 인력 또는 반발, 입체력, 수소 결합, 반 데르 발스 힘 및 기타 상호작용의 결과로서 면역글로불린이 특이적인 면역글로불린 분자와 항원 사이에서 발생하는 유형의 비공유 상호작용을 지칭한다. 면역학적 결합 상호작용의 강도 또는 친화도는 상호작용의 해리 상수(Kd)로 발현될 수 있으며, 여기서 더 작은 Kd는 더 큰 친화도를 나타낸다. 선택된 폴리펩티드의 면역학적 결합 특성은 당업계에 익히 공지된 방법을 사용하여 정량화될 수 있다. 이러한 방법 중 하나는 항원 결합 부위/항원 복합체 형성 및 해리 속도를 측정하는 단계를 수반하며, 여기서 이러한 속도는 복합체 파트너의 농도, 상호작용의 친화도 및 양방향 속도에 동등하게 영향을 미치는 기하학적 매개변수에 따라 달라진다. 따라서 "온 속도 상수"(Kon) 및 "오프 속도 상수"(Koff)는 모두 농도와 실제 결합 및 해리 속도의 계산에 의해 결정될 수 있다. Koff/Kon의 비율은 친화도와 관련이 없는 모든 매개변수의 취소를 가능하게 하므로 해리 상수 Kd와 동일하다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "친화도"는 두 제제의 가역적 결합에 대한 평형 상수를 포함하며, Kd 또는 EC50으로 표현된다. IL-2 단백질 또는 에피토프에 대한 항체의 친화도는, 예를 들어, 약 100나노몰(nM) 내지 약 0.1nM, 약 100nM 내지 약 1피코몰(pM), 또는 약 100nM 내지 약 1펨토몰(fM)일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "결합력"은 희석 후 해리에 대한 둘 이상의 제제의 복합체의 내성을 지칭한다.
항체는 당업자에게 공지된 임의의 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌(참조: Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, 1988)을 참조한다. 관심 폴리펩티드에 특이적인 모노클로날 항체는, 예를 들어, 문헌(참조: Kohler and Milstein, Eur. J. Immunol. 6:511-519, 1976)의 기술, 및 이에 대한 개선 사항을 사용하여 제조될 수 있다. 또한, 인간 항체를 발현하기 위해 마우스와 같은 유전자도입 동물을 이용하는 방법이 포함된다. 예를 들어, 문헌(참조: Neuberger et al., Nature Biotechnology 14:826, 1996; Lonberg et al., Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101, 1994; 및 Lonberg et al., Internal Review of Immunology 13:65-93, 1995)을 참조한다. 특정 예는 REGENEREX®의 VELOCIMMUNE® 플랫폼을 포함한다(참조: 예를 들어, 미국 특허 제6,596,541호).
특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 항체 및 이의 항원-결합 단편은 각각 CDR에 대한 지지를 제공하고 서로에 대한 CDR의 공간적 관계를 정의하는 중쇄 및 경쇄 프레임워크 영역(FR) 사이에 개재된 중쇄 및 경쇄 CDR 세트를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "CDR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 3개의 초가변 영역을 지칭한다. 중쇄 또는 경쇄의 N-말단으로부터 진행하여, 이러한 영역은 각각 "CDR1", "CDR2" 및 "CDR3"으로 표시된다. 따라서, 항원 결합 부위는 중쇄 및 경쇄 V 영역 각각으로부터의 CDR 세트를 포함하는 6개의 CDR을 포함한다. 단일 CDR(예: CDR1, CDR2 또는 CDR3)을 포함하는 폴리펩티드는 본원에서 "분자 인식 단위"로 지칭된다. 다수의 항원-항체 복합체의 결정학적 분석은 CDR의 아미노산 잔기가 결합된 항원과 광범위한 접촉을 형성함을 입증했고, 여기서 가장 광범위한 항원 접촉은 중쇄 CDR3에 의해서이다. 따라서, 분자 인식 단위는 주로 항원 결합 부위의 특이성을 담당한다.
본원에 사용된 용어 "FR 세트"는 중쇄 또는 경쇄 V 영역의 CDR 세트의 CDR을 프레임화하는 4개의 인접하는 아미노산 서열을 지칭한다. 일부 FR 잔기는 결합된 항원과 접촉할 수 있지만, FR은 주로 V 영역을 항원 결합 부위, 특히 CDR에 직접 인접한 FR 잔기로 중첩하는 데 역할을 한다. FR 내에서, 특정 아미노 잔기와 특정 구조적 특징은 매우 고도로 보존되어 있다. 이와 관련하여, 모든 V 영역 서열은 약 90개 아미노산 잔기의 내부 이황화 루프를 함유한다. V 영역이 결합 부위로 중첩될 때, CDR은 항원 결합 표면을 형성하는 돌출성 루프 모티프로서 표시된다. 정확한 CDR 아미노산 서열에 관계없이 특정의 "정규" 구조로 CDR 루프의 중첩된 형태에 영향을 미치는 FR의 보존된 구조 영역이 있다는 것이 일반적으로 인식된다. 또한, 특정 FR 잔기는 항체 중쇄 및 경쇄의 상호작용을 안정화시키는 비공유 도메인간 접촉에 참여하는 것으로 공지되어 있다.
면역글로불린 가변 도메인의 구조 및 위치는 문헌(참조: Kabat, E. A. et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest. 4th Edition. US Department of Health and Human Services. 1987) 및 이의 업데이트를 참조하여 결정될 수 있다.
또한, 균질한 항체 집단을 지칭하는 "모노클로날" 항체가 포함되고, 여기서 모노클로날 항체는 에피토프의 선택적 결합에 관여하는 아미노산(천연 및 비천연)으로 구성된다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이며 단일 에피토프에 대해 지시된다. 용어 "모노클로날 항체"는 온전한 모노클로날 항체 및 전장 모노클로날 항체뿐만 아니라 이의 단편(예: Fab, Fab', F(ab')2, Fv), 단일 쇄(ScFv), 이의 변이체, 항원 결합 부분을 포함하는 융합 단백질, 인간화 모노클로날 항체, 키메라 모노클로날 항체, 및 요구되는 특이성과 에피토프에 결합하는 능력의 항원 결합 단편(에피토프 인식 부위)을 포함하는 면역글로불린 분자의 임의의 다른 변형된 구성을 포함한다. 항체의 공급원 또는 그것이 만들어지는 방식(예를 들어, 하이브리도마, 파지 선택, 재조합 발현, 유전자도입 동물에 의함)과 관련하여 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 상기 용어는 "항체"의 정의하에 상기 기재된 전체 면역글로불린 뿐만 아니라 단편 등을 포함한다.
단백질 분해 효소 파파인은 IgG 분자를 우선적으로 절단하여 여러 단편을 생성하며, 그 중 2개(F(ab) 단편)는 각각 온전한 항원 결합 부위를 포함하는 공유 이종이량체를 포함한다. 효소 펩신은 항원 결합 부위를 모두 포함하는 F(ab')2 단편을 포함하여 여러 단편을 제공하기 위해 IgG 분자를 절단할 수 있다. 특정 구현예에 따라 사용하기 위한 Fv 단편은 IgM, 드물게는 IgG 또는 IgA 면역글로불린 분자의 우선적 단백질분해 절단에 의해 생성될 수 있다. 그러나, Fv 단편은 당업계에 공지된 재조합 기술을 사용하여 보다 일반적으로 유도된다. Fv 단편은 천연 항체 분자의 항원 인식 및 결합 능력의 대부분을 보유하는 항원 결합 부위를 포함하는 비공유 VH::VL 이종이량체를 포함한다. 문헌(참조: Inbar et al., PNAS USA. 69:2659-2662, 1972; Hochman et al., Biochem. 15:2706-2710, 1976; and Ehrlich et al., Biochem. 19:4091-4096, 1980)을 참조한다.
특정 구현예에서, 단일 쇄 Fv(scFV) 항체가 고려된다. 예를 들어, 카파 바디(Ill et al., Prot. Eng. 10:949-57, 1997); 미니바디(Martin et al., EMBO J 13:5305-9, 1994); 디아바디(Holliger et al., PNAS 90: 6444-8, 1993); 또는 야누신(Janusin)(Traunecker et al., EMBO J 10: 3655-59, 1991; and Traunecker et al., Int. J. Cancer Suppl. 7:51-52, 1992)은 목적하는 특이성을 갖는 선택 항체와 관련하여 본 출원의 교시에 따라 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
단일 쇄 Fv(scFv) 폴리펩티드는 펩티드 인코딩 링커에 의해 연결된 VH 및 VL 인코딩 유전자를 포함하는 유전자 융합으로부터 발현되는 공유 연결된 VH::VL 이종이량체이다. 문헌[참조: Huston et al. (PNAS USA. 85(16):5879-5883, 1988)]을 참조한다. 항체 V 영역으로부터 자연적으로 응집된-그러나 화학적으로 분리된- 경쇄 및 중쇄 폴리펩티드 쇄를 항원 결합 부위의 구조와 실질적으로 유사한 3차원 구조로 중첩될 scFv 분자로 전환하기 위한 화학 구조를 식별하기 위한 다수의 방법이 기재되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,091,513호 및 제5,132,405호(Huston et al.); 및 미국 특허 제4,946,778호(Ladner et al.)를 참조한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 "디아바디"의 형태이다. 디아바디는 폴리펩티드의 다량체이며, 각각의 폴리펩티드는 면역글로불린 경쇄의 결합 영역을 포함하는 제1 도메인 및 면역글로불린 중쇄의 결합 영역을 포함하는 제2 도메인을 포함하고, 두 도메인은 연결되지만(예: 펩티드 링커에 의해), 서로 결합하여 항원 결합 부위를 형성할 수 없고: 항원 결합 부위는 다량체 내의 하나의 폴리펩티드의 제1 도메인과 다량체 내의 다른 폴리펩티드의 제2 도메인의 결합에 의해 형성된다(WO94/13804). 항체의 dAb 단편은 VH 도메인으로 구성된다(Ward et al., Nature 341:544-546, 1989). 디아바디 및 기타 다가 또는 다중특이적 단편은, 예를 들어, 유전자 융합에 의해 작제될 수 있다(참조: WO94/13804; 및 Holliger et al., PNAS USA. 90:6444-6448, 1993).
CH3 도메인에 연결된 scFv를 포함하는 미니바디도 포함된다(참조: Hu et al., Cancer Res. 56:3055-3061, 1996). 또한, 문헌(참조: Ward et al., Nature. 341:544-546, 1989; Bird et al., Science. 242:423-426, 1988; Huston et al., PNAS USA. 85:5879-5883, 1988); PCT/US92/09965; WO94/13804; 및 Reiter et al., Nature Biotech. 14:1239-1245, 1996)을 참조한다.
이중특이적 항체가 사용되는 경우, 이들은 다양한 방식(Holliger and Winter, Current Opinion Biotechnol. 4:446-449, 1993)으로, 예를 들어, 화학적으로 또는 하이브리드 하이브리도마로부터 제조될 수 있는 통상적인 이중특이적 항체일 수 있거나, 상기 언급된 임의의 이중특이적 항체 단편일 수 있다. 디아바디 및 scFv는 가변 도메인만을 사용하여 Fc 영역 없이 작제되어 잠재적으로 항유전자형(anti-idiotypic) 반응의 효과를 감소시킬 수 있다.
이중특이적 전체 항체와 대조적으로 이중특이적 디아바디는 또한 쉽게 작제되고 이. 콜라이(E. coli)에서 발현될 수 있기 때문에 특히 유용할 수 있다. 적절한 결합 특이성의 디아바디 (및 항체 단편과 같은 많은 다른 폴리펩티드)는 라이브러리로부터 파지 디스플레이(WO94/13804)를 사용하여 쉽게 선택될 수 있다. 예를 들어, 디아바디의 하나의 암이 항원 X에 대해 지시된 특이성으로 일정하게 유지되어야 하는 경우, 다른 암이 변하고 적절한 특이성의 항체가 선택되는 경우 라이브러리가 제조될 수 있다. 이중특이적 전체 항체는 노브-인투-홀 조작에 의해 제조될 수 있다(Ridgeway et al., Protein Eng., 9:616-621, 1996).
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체 또는 항원-결합 단편은 UniBody®의 형태이다. UniBody®는 힌지 영역이 제거된 IgG4 항체이다(참조: GenMab Utrecht, The Netherlands; 예를 들어, US20090226421도 또한 참조). 이 항체 기술은 현재의 소형 항체 형식보다 예상된 더 긴 치료 창을 갖는 안정한 더 작은 항체 형식을 생성한다. IgG4 항체는 불활성으로 간주되어 면역계와 상호작용하지 않는다. 완전 인간 IgG4 항체는 상응하는 온전한 IgG4(GenMab, Utrecht)에 비해 뚜렷한 안정성 특성을 갖는 반분자 단편을 수득하기 위해 항체의 힌지 영역을 제거함으로써 변형될 수 있다. IgG4 분자를 반으로 줄이면 동족체 항원(예: 질환 표적)에 결합할 수 있는 UniBody®에 한 영역만 남기고, 따라서 UniBody®는 표적 세포의 한 부위에만 1가 결합한다. 특정 암 세포 표면 항원의 경우, 이 1가 결합은 동일한 항원 특이성을 갖는 2가 항체를 사용하여 볼 수 있는 것처럼 암 세포가 성장하도록 자극하지 않을 수 있고, 따라서 UniBody® 기술은 통상의 항체에 의한 치료에 난치성일 수 있는 일부 유형의 암에 대한 치료 옵션을 제공할 수 있다. UniBody®의 작은 크기는 일부 형태의 암을 치료할 때 큰 이점일 수 있으며, 더 큰 고형 종양에 걸쳐 분자를 더 잘 분포시키고 잠재적으로 효능을 증가시키도록 한다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 항체 및 항원-결합 단편은 나노바디의 형태이다. 미니바디는 단일 유전자에 의해 인코딩되며 거의 모든 원핵 및 진핵 숙주, 예를 들어, 이. 콜라이(참조: 미국 특허 제6,765,087호), 곰팡이(예: 아스페르길루스(Aspergillus) 또는 트리코더마(Trichoderma)) 및 효모(예: 사카로마이세스(Saccharomyces), 클루이베르마이세스(Kluyvermyces), 한세눌라(Hansenula) 또는 피치아(Pichia)(참조: 미국 특허 제6,838,254호))에서 효율적으로 생산된다. 생산 공정은 확장 가능하며, 수 킬로그램 양의 나노바디가 생산되었다. 나노바디는 저장 수명이 긴 즉시 사용 가능한 용액으로 제형화될 수 있다. 나노클론 방법(참조: WO 06/079372)은 B-세포의 자동화된 고처리량 선택에 기초하여 목적하는 표적에 대해 나노바디를 생성하기 위한 독점적 방법이다.
카멜리드 및 상어의 항체와 같은 중쇄 이량체도 또한 포함된다. 카멜리드 및 상어 항체는 V-유사 및 C-유사 도메인의 2개 쇄의 동종이량체 쌍을 포함한다(둘 다 경쇄를 갖지 않음). 카멜리드에서 중쇄 이량체 IgG의 VH 영역은 경쇄와 소수성 상호작용을 할 필요가 없기 때문에, 경쇄와 정상적으로 접촉하는 중쇄의 영역은 카멜리드의 친수성 아미노산 잔기로 변경된다. 중쇄 이량체 IgG의 VH 도메인은 VHH 도메인이라고 지칭된다. 상어 Ig-NAR은 1개의 가변 도메인(V-NAR 도메인이라고 칭명됨)과 5개의 C-유사 불변 도메인(C-NAR 도메인)의 동종이량체를 포함한다.
카멜리드에서 항체 레퍼토리의 다양성은 VH 또는 VHH 영역의 상보성 결정 영역(CDR) 1, 2, 3에 의해 결정된다. 카멜리드 VHH 영역의 CDR3은 평균 16개 아미노산의 비교적 긴 길이를 특징으로 한다(Muyldermans et al., 1994, Protein Engineering 7(9): 1129). 이것은 많은 다른 종의 항체의 CDR3 영역과 대조된다. 예를 들어, 마우스 VH의 CDR3은 평균 9개의 아미노산을 갖는다. 카멜리드의 가변 영역의 생체내 다양성을 유지하는 카멜리드 유래 항체 가변 영역의 라이브러리는, 예를 들어, 2005년 2월 17일에 공개된 미국 특허 출원 분류 번호 20050037421호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다
특정 구현예에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 인간화된다. 이들 구현예는 일반적으로 재조합 기술을 사용하여 제조된, 인간 면역글로불린의 구조 및/또는 서열에 기초한 분자의 나머지 면역글로불린 구조 및 비인간 종의 면역글로불린으로부터 유래된 항원 결합 부위를 갖는 키메라 분자를 지칭한다. 항원 결합 부위는 불변 도메인에 융합된 완전한 가변 도메인 또는 가변 도메인의 적절한 프레임워크 영역에 이식된 CDR만을 포함할 수 있다. 에피토프 결합 부위는 야생형이거나 하나 이상의 아미노산 치환에 의해 변형될 수 있다. 이것은 인간 개체에서 면역원으로서의 불변 영역을 제거하지만, 외래 가변 영역에 대한 면역 반응의 가능성은 남아있다(LoBuglio et al., PNAS USA 86:4220-4224, 1989; Queen et al., PNAS USA. 86:10029-10033, 1988; Riechmann et al., Nature.332:323-327, 1988). 항체의 인간화를 위한 예시적인 방법은 미국 특허 제7,462,697호에 기재된 방법을 포함한다.
또 다른 접근 방식은 인간 유래 불변 영역을 제공하는 것뿐만 아니라 가변 영역을 또한 변경하여 그들을 인간의 형태에 최대한 가깝게 재형성하는 데 중점을 둔다. 중쇄 및 경쇄 둘 다의 가변 영역은 소정의 종에 비교적 보존되고 추정적으로 CDR에 대한 스캐폴딩을 제공하는 4개의 프레임워크 영역(FR)이 인접된, 문제의 에피토프에 대한 반응으로 다양하고 결합 능력을 결정하는 3개의 상보성 결정 영역(CDR)을 함유한다. 비인간 항체가 특정 에피토프에 대해 제조될 때, 가변 영역은 변형될 인간 항체에 존재하는 FR에 비인간 항체로부터 유래된 CDR을 이식함으로써 "재형성" 또는 "인간화"될 수 있다. 다양한 항체에 대한 이 접근법의 적용은 문헌(참조: Sato et al., Cancer Res. 53:851-856, 1993; Riechmann et al., Nature 332:323-327, 1988; Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536, 1988; Kettleborough et al., Protein Engineering. 4:773-3783, 1991; Maeda et al., Human Antibodies Hybridoma 2:124-134, 1991; Gorman et al., PNAS USA. 88:4181-4185, 1991; Tempest et al., Bio/Technology 9:266-271, 1991; Co et al., PNAS USA. 88:2869-2873, 1991; Carter et al., PNAS USA. 89:4285-4289, 1992; and Co et al., J Immunol. 148:1149-1154, 1992)에 의해 보고된다. 일부 구현예에서, 인간화 항체는 모든 CDR 서열(예: 마우스 항체로부터의 6개 CDR을 모두 함유하는 인간화 마우스 항체)을 보존한다. 다른 구현예에서, 인간화 항체는 원래 항체와 관련하여 변경된 하나 이상의 CDR(1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개)을 가지며, 이는 또한 원래 항체의 하나 이상의 CDR "로부터 유래된" 하나 이상의 CDR로 지칭된다.
특정 구현예에서, 항체는 "키메라" 항체이다. 이와 관련하여, 키메라 항체는 상이한 항체의 이종성 Fc 부분에 작동가능하게 연결되거나 그렇지 않으면 융합된 항체의 항원-결합 단편으로 구성된다. 특정 구현예에서, Fc 도메인 또는 이종성 Fc 도메인은 인간 기원이다. 특정 구현예에서, Fc 도메인 또는 이종성 Fc 도메인은 마우스 기원이다. 다른 구현예에서, 이종성 Fc 도메인은 IgA(서브클래스 IgA1 및 IgA2 포함), IgD, IgE, IgG(서브클래스 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4 포함), 및 IgM을 포함하는 부모 항체와 상이한 Ig 부류로부터 유래할 수 있다. 추가의 구현예에서, 이종성 Fc 도메인은 상이한 Ig 부류 중 하나 이상으로부터의 CH2 및 CH3 도메인으로 구성될 수 있다. 인간화 항체와 관련하여 상기 주시된 바와 같이, 키메라 항체의 항원 결합 단편은 본원에 기재된 항체의 CDR 중 단지 하나 이상(예: 본원에 기재된 항체의 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 CDR)을 포함할 수 있거나, 전체 가변 도메인(VL, VH 또는 둘 다)을 포함할 수 있다.
임의의 하나 이상의 상기 IL-2 결합 단백질은 본원에 기재된 임의의 다른 성분, 예를 들어, IL-2 단백질, 결합 모이어티 및 링커를 포함하는 마스킹 모이어티, 및 기타 임의의 단백질 도메인과 조합되어 하나 이상의 활성화 가능한 프로단백질 또는 이를 포함하는 더 큰 다중 쇄 구조를 생성할 수 있다는 것이 인식될 것이다.
결합 모이어티. 상기 주시된 바와 같이, 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체는 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하고, 이들 각각은 "결합 모이어티"를 포함한다. 결합 모이어티는 제1 및 제2 폴리펩티드 사이의 결합 상호작용을 촉진시키고 추가로 안정화시킨다. 일부 구현예에서, 결합 모이어티는 IL-2 단백질 또는 IL-2 결합 단백질에 결합하지 않는다.
결합 모이어티의 일반적인 예는 하기 표 M1에 제공되어 있다.
Figure pct00004
따라서, 특정 구현예에서, 결합 모이어티는 표 M1로부터 선택된다.
특정 구현예에서, 결합 모이어티는 이의 항원 결합 단편 및 변이체, 예를 들어, VL 도메인 및/또는 VH 도메인을 포함하는 면역글로불린의 항원 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항원, 예를 들어, 인간 항원에 결합하지 않는다. 일부 구현예에서, 항원 결합 도메인은 항원, 예를 들어, 인간 항원에 결합한다.
일부 구현예에서, 결합 모이어티는 면역글로불린의 불변 도메인, 또는 이의 단편 또는 변이체를 포함한다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 결합 모이어티는 이의 단편 및 변이체, 및 이의 조합을 포함하는 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3, 및/또는 CL 도메인을 포함한다. 일부 경우에, 경쇄(CL)는 람다 또는 카파 쇄이다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체의 결합 모이어티에 존재하는 불변 도메인은 글리코실화된다. 일부 구현예에서, 글리코실화는 N-글리코실화이다. 일부 구현예에서, 글리코실화는 O-글리코실화이다.
특정 구현예에서, 결합 모이어티는 N- 내지 C-말단 배향으로 (1) 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린의 항원 결합 도메인; 및 (2) 이의 단편 및 변이체를 포함하는 면역글로불린 불변 도메인, 예를 들어, 이의 조합을 포함하여 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3, 및/또는 CL 도메인을 포함한다. 특정 구현예에서, 결합 모이어티는 면역글로불린의 CH2CH3 도메인을 포함하고, 이로 구성되거나 본질적으로 이로 구성된다.
본원에서 사용되는 면역글로불린 도메인(항원 결합 도메인, 불변 도메인)은 임의로 IgG 도메인을 포함한다. 그러나, 특정 구현예는 IgM, IgA, IgD 및 IgE와 같은 대안적 면역글로불린을 포함한다. 더욱이, 다양한 면역글로불린의 모든 가능한 아이소타입이 또한 본 구현예에 포함된다. 따라서, IgG1, IgG2, IgG3 등은 모두 결합 도메인에서 가능한 분자이다. 면역글로불린 및 아이소타입의 유형 선택에 있어서의 선택에 더하여, 특정 구현예는 다양한 힌지 영역 (또는 이의 기능적 등가물)을 포함한다. 이러한 힌지 영역은 본원에 기재된 프로단백질의 상이한 도메인 사이에 가요성을 제공한다. 일부 구현예에서, 결합 도메인 (또는 더 큰 마스킹 모이어티)의 면역글로불린 부분은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgD, IgA, 및 IgM으로부터 선택되는 면역글로불린 부류로부터 유래된다.
링커. 상기 주시된 바와 같이, 특정 구현예에서, 각 폴리펩티드는 적어도 하나 또는 두 개의 링커 또는 펩티드 링커를 포함한다. 일부 구현예에서, 링커 중 적어도 하나는 절단 가능한 링커, 예를 들어, 프로테아제 절단 부위를 포함하는 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 링커는 절단 불가능한 링커, 즉 생리학적으로 안정한 링커이다.
일부 구현예에서, 제1 링커 및/또는 제2 링커는 약 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3개 아미노산 길이이고, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 50개의 아미노산 길이이다. 특정 구현예에서, 제1 링커는 절단 가능한 링커이고, 제2 링커는 절단 불가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 제1 링커는 절단 불가능한 링커이고, 제2 링커는 절단 가능한 링커이다. 일부 구현예에서, 두 링커는 절단 가능한 링커이다.
일부 구현예에서, 절단 가능한 링커는 적어도 하나의 프로테아제 절단 부위를 포함한다. 적합한 프로테아제 절단 부위 및 자가 절단 펩티드는 당업자에게 공지되어 있다(참조: 예를 들어, Ryan et al., J. Gener. Virol. 78:699-722, 1997; and Scymczak et al., Nature Biotech. 5:589-594, 2004). 일부 구현예에서, 프로테아제 절단 부위는 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제 및 아스파르트산 프로테아제 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능하다. 특정 구현예에서, 프로테아제 절단 부위는 MMP1, MMP2, MMP3, MMP4, MMP5, MMP6, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, TEV 프로테아제, 매트립타제, uPA, FAP, 레구마인, PSA, 칼리크레인, 카텝신 A 및 카텝신 B 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능하다.
절단 가능한 링커의 예는 하기 표 S3에 제공되어 있다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
따라서, 특정 구현예에서, 절단 가능한 링커는 표 S3으로부터 선택된다. 절단 가능한 링커의 추가 예는 트롬빈, 키모트립신, 트립신, 엘라스타제, 칼리크레인 또는 서브틸리신과 같은 세린 프로테아제에 의해 절단된 아미노산 서열을 포함한다. 트롬빈 절단 가능한 아미노산 서열의 예시적인 예는 -Gly-Arg-Gly-Asp-(서열번호 115), -Gly-Gly-Arg-, -Gly-Arg-Gly-Asp-Asn-Pro-(서열번호 116), -Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-(서열번호 117), -Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-(서열번호 118), -Gly-Pro-Arg-, -Val-Pro-Arg- 및 -Phe-Val-Arg-를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 엘라스타제 절단 가능한 아미노산 서열의 예시적인 예는 -Ala-Ala-Ala-, -Ala-Ala-Pro-Val-(서열번호 119), -Ala-Ala-Pro-Leu-(서열번호 120), -Ala-Ala-Pro-Phe-(서열번호 121), -Ala-Ala-Pro-Ala-(서열번호 122), 및 -Ala-Tyr-Leu-Val-(서열번호 123)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
절단 가능한 링커는 또한 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제와 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단될 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 매트릭스 메탈로프로테이나제-절단 가능한 아미노산 서열의 예시적인 예는 -Gly-Pro-Y-Gly-Pro-Z-(서열번호 124), -Gly-Pro-, Leu-Gly-Pro-Z-(서열번호 125), -Gly-Pro-Ile-Gly-Pro-Z-(서열번호 126), 및 -Ala-Pro-Gly-Leu-Z-(서열번호 127)를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 Y 및 Z는 아미노산이다. 콜라게나제 절단 가능한 아미노산 서열의 예시적인 예는 -Pro-Leu-Gly-Pro-D-Arg-Z-(서열번호 128), -Pro-Leu-Gly-Leu-Leu-Gly-Z-(서열번호 129), -Pro-Gln-Gly-Ile-Ala-Gly-Trp-(서열번호 130), -Pro-Leu-Gly-Cys(Me)-His-(서열번호 131), -Pro-Leu-Gly-Leu-Tyr-Ala-(서열번호 132), -Pro-Leu-Ala-Leu-Trp-Ala-Arg-(서열번호 133), 및 -Pro-Leu-Ala-Tyr-Trp-Ala-Arg-(서열번호 134)를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 여기서 Z는 아미노산이다. 스트로멜리신-절단 가능한 아미노산 서열의 예시적인 예는 -Pro-Tyr-Ala-Tyr-Tyr-Met-Arg-(서열번호 135)이고, 젤라티나제 절단 가능한 아미노산 서열의 예는 -Pro-Leu-Gly-Met-Tyr-Ser-Arg-(서열번호 136)이다.
절단 가능한 링커는 또한, 예를 들어, -Asp-Lys-Pro-, -Gly-Asp-Lys-Pro-(서열번호 137) 및 -Gly-Ser-Asp-Lys-Pro-(서열번호 138)와 같은 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단될 수 있는 아미노산 서열을 포함한다. 절단 가능한 링커는 또한, 예를 들어, Val-Cit, Ala-Leu-Ala-Leu-(서열번호 139), Gly-Phe-Leu-Gly-(서열번호 140) 및 Phe-Lys와 같은 카텝신 B에 의해 분해될 수 있는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 구현예에서, 절단 가능한 링커는 pH 7.4, 25℃, 예를 들어, 생리학적 pH, 인체 온도(예: 생체내, 혈청 내, 소정의 조직 내)에서 약 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 72시간 또는 96시간 이하, 또는 임의의 중간 반감기의 반감기를 갖는다.
전형적으로, 제1 또는 제2 링커 중 적어도 하나는 절단 불가능한 링커이다. 예시적인 절단 불가능한 링커는 문헌(참조: Maratea et al., Gene 40:39-46, 1985; Murphy et al., PNAS USA. 83:8258-8262, 1986; 미국 특허 제4,935,233호 및 제4,751,180호)에 개시된 것들을 포함한다. 특정의 절단 불가능한 링커 서열은 Gly, Ser, 및/또는 Asn 잔기를 함유한다. Thr 및 Ala와 같은 다른 거의 중성 아미노산은 또한 목적하는 경우 펩티드 링커 서열에 사용될 수 있다.
특정의 예시적인 절단 불가능한 링커는 [G]x, [S]x, [N]x, [GS]x, [GGS]x, [GSS]x, [GSGS]x(서열번호 141), [GGSG]x(서열번호 142), [GGGS]x(서열번호 143), [GGGGS]x(서열번호 144), [GN]x, [GGN]x, [GNN]x, [GNGN]x(서열번호 145), [GGNG]x(서열번호 146), [GGGN]x(서열번호 147), [GGGGN]x(서열번호 148) 링커와 같은 Gly, Ser 및/또는 Asn-함유 링커를 포함하고, 여기서 x는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20 또는 그 이상이다. 이들 및 관련 아미노산의 다른 조합은 당업자에게 명백할 것이다.
절단 불가능한 링커의 추가 예는 다음 아미노산 서열을 포함한다: Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-(서열번호 149); Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-(서열버호 150); Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-Gly-Gly-Gly-Gly-Ser-(서열번호 151); Asp-Ala-Ala-Ala-Lys-Glu-Ala-Ala-Ala-Lys-Asp-Ala-Ala-Ala-Arg-Glu-Ala-Ala-Ala-Arg-Asp-Ala-Ala-Ala-Lys-(서열번호 152); 및 Asn-Val-Asp-His-Lys-Pro-Ser-Asn-Thr-Lys-Val-Asp-Lys-Arg-(서열번호 153).
절단 불가능한 링커의 추가의 비제한적인 예에는 DGGGS(서열번호 154); TGEKP(서열번호 155)(참조: 예를 들어, Liu et al., PNAS. 94:5525-5530, 1997); GGRR(서열번호 156)(Pomerantz et al. 1995); (GGGGS)n(서열번호 144)(Kim et al., PNAS. 93:1156-1160, 1996); EGKSSGSGSESKVD(서열번호 157)(Chaudhary et al., PNAS. 87:1066-1070, 1990); KESGSVSSEQLAQFRSLD(서열번호 158)(Bird et al., Science. 242:423-426, 1988), GGRRGGGS(서열번호 159); LRQRDGERP(서열번호 160); LRQKDGGGSERP(서열번호 161); LRQKd(GGGS)2 ERP(서열번호 162)가 포함된다. 특정 구현예에서, 링커는 3개의 글리신 잔기를 포함하는 Gly3 링커 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 가요성 링커는 DNA-결합 부위 및 펩티드 자체 둘 다를 모델링할 수 있는 컴퓨터 프로그램을 사용하여(Desjarlais & Berg, PNAS. 90:2256-2260, 1993; 및 PNAS. 91:11099-11103, 1994) 또는 파지 디스플레이 방법에 의해 합리적으로 설계될 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 면역글로불린(Ig)/항체 힌지 영역 또는 이의 단편, 예를 들어, IgG1 항체로부터 수득되거나 유래된 힌지 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 용어 Ig "힌지" 영역은 이황화 결합이 면역글로불린의 2개의 중쇄를 연결하는 시스테인 잔기를 임의로 포함하는 천연 Ig 힌지 영역 서열의 일부와 서열 동일성 또는 유사성을 공유하는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 지칭한다. 천연 면역글로불린 힌지 영역 아미노산 서열과 본 발명의 힌지 영역 링커의 서열 유사성은 적어도 50% 내지 약 75-80%, 전형적으로 약 90% 초과의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커는 절단 가능한 요소가 절단을 담당하는 효소에 더 접근가능하도록 하기 위해 스페이서 요소 및 절단 가능한 요소를 포함한다.
임의의 하나 이상의 전술한 링커는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 결합 모이어티, IL-2 단백질, IL-2 결합 단백질 및/또는 정제 태그와 조합되어 본 개시내용의 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체를 형성할 수 있음이 인식될 것이다.
친화도 정제 태그. 특정 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드는 적어도 하나의 친화도 정제 태그를 포함한다. 예시적인 친화도 정제 태그는 폴리히스티딘 태그(임의로 헥사히스티딘 태그), VSV-G 태그(YTDIEMNRLGK; 서열번호 163), 범용 태그(HTTPHH; 서열번호 164), Strep-태그(WSHPQFEK; 서열번호 165) 또는 AWAHPQPGG; 서열번호 166), S-태그(KETAAAKFERQHMDS; 서열번호 167), S1-태그 (NANNPDWDF; 서열번호 168), Phe-태그(예를 들어, 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 Phe 잔기로 구성됨), Cys-태그(예를 들어, 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 Cys 잔기로 구성됨), Asp-태그(예를 들어, 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 Asp 잔기로 구성됨), Arg-태그(예를 들어, 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 Arg 잔기로 구성됨), Myc 에피토프 태그(CEQKLISEEDL, 서열번호 169), KT3 에피토프 태그(KPPTPPPEPET, 서열번호 170), HSV 에피토프 태그(QPELAPED; 서열번호 171), 히스티딘 친화도 태그(KDHLIHNVHKEFHAHAHNK; 서열번호 172), 혈구 응집소(HA) 태그, FLAG 에피토프 태그(DYKDDDK; 서열번호 173), E2 에피토프 태그(SSTSSDFRDR; 서열번호 174), V5-태그(GKPIPNPLLGLDST; 서열번호 175), T7-태그(MASMTGGQQMG; 서열번호 176), AU5 에피토프 태그(TDFYLK; 서열번호 177) 및 AU1 에피토프 태그(DTYRYI; 서열번호 178)를 포함한다.
추가 도메인. 특정 활성화 가능한 프로단백질은 하나 이상의 추가 도메인, 예를 들어, 결합 도메인을 포함한다. 일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질 중 각각의 폴리펩티드는 하나의 유리 말단에 단백질 도메인 A 및/또는 다른 유리 말단에 단백질 도메인 B를 추가로 포함한다.
일부 구현예에서, 단백질 도메인 A 및 B는 동일하거나 상이하다. 특정 구현예에서, 단백질 도메인 A 및 B는 세포 수용체 표적화 모이어티 임의로 이중특이적 표적화 모이어티, 항원 결합 도메인 임의로 이중특이적 항원 결합 도메인, 세포막 수용체 세포외 도메인(ECD), Fc 도메인, 인간 혈청 알부민(HSA), Fc 결합 도메인, HSA 결합 도메인, 사이토카인, 케모카인 및 가용성 단백질 리간드 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 추가의 단백질 도메인을 사용하여 추가의 도메인(들)을 통해 함께 결합되는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 이상의 활성화 가능한 프로단백질의 복합체를 형성할 수 있다.
활성화 가능한 프로단백질 및 특정의 그들의 예상되는 절단 생성물의 예시적인 예가 하기 표 S4에 제공되어 있다(또한, 실시예 참조).
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따라서, 특정 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질은 표 S4로부터 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나 본질적으로 이로 구성되는 제1 폴리펩티드를 포함한다. 특정 구현예에서, 임의의 하나 이상의 상기 서열(표 S4로부터)의 프로테아제 절단 부위(예: TEV 프로테아제 절단 부위)는 인간 프로테아제 절단 부위, 즉 인간 프로테아제, 예를 들어, 암 조직 또는 암 세포에서 발현된 인간 프로테아제에 의해 절단 가능한 절단 부위로 대체된다(예: 예시적인 절단 가능한 링커에 대해 표 S3 참조).
사용 방법 및 약제학적 조성물
특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 상태를 치료하고, 이의 증상을 개선시키고/시키거나 이의 진행을 감소시키는 방법을 포함한다. 또한, 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 면역 반응을 향상시키는 방법이 포함된다. 특정 구현예에서, 질환은 암, 바이러스 감염 및 면역 장애 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 투여 후, 활성화 가능한 프로단백질은 세포 또는 조직에서 프로테아제 절단을 통해 활성화되고, 이는 동종이량체를 방출하거나 개방하고, 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 노출시키고, 이에 의해 활성화 단백질을 생성한다(예를 들어, 도 4a-4d 참조). 특정 구현예에서, 프로테아제 절단은 암 세포 또는 암 조직, 또는 바이러스 감염 세포 또는 바이러스 감염 조직에서 발생한다. 전형적으로, 활성화된 단백질은, 예를 들어, 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하고, 이에 의해 면역 세포를 자극함으로써 적어도 하나의 면역 자극 IL-2 활성을 갖는다. 특정 구현예에서, 면역 세포는 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 단핵구, 및 대식세포 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 활성화된 단백질을 생성하기 위한 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화는 대상체에서 면역 반응을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시킨다. 일부 경우에, 면역 반응은 항암 또는 항바이러스성 면역 반응이다. 일부 구현예에서, 활성화된 단백질을 생성하기 위한 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화는 대상체에서 세포 사멸을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시킨다. 일부 구현예에서, 세포 사멸은 암 세포 사멸 또는 바이러스 감염 세포 사멸이다.
일부 구현예에서, 활성화된 단백질을 생성하기 위한 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화는 조절 T 세포(Tregs) 상에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 대한 활성화된 단백질의 결합을 유의하게 증가시키지 않는다. 예를 들어, 특정 활성화 단백질에서, IL-2 단백질과 IL-2 결합 단백질 사이의 결합(예: IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 이황화 결합)은 링커 절단 후에 유지되고, Tregs 상에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 마스킹하고, 이에 의해 Tregs에 대한 활성화된 단백질의 결합을 방해한다. 따라서, 특정 구현예에서, 활성화된 단백질은 활성화 가능한 프로단백질에 비해 (Tregs)의 증식 및/또는 활성화를 유의하게 자극하거나 향상시키지 않는다.
일부 구현예에서, 질환은 암이고, 즉 이를 필요로 하는 대상체는 암을 갖거나 가질 것으로 의심된다. 따라서, 특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하고, 이의 증상을 개선시키거나 이의 진행을 억제하는 방법을 포함한다. 특정 구현예에서, 암은 원발성 암 또는 전이성 암이다. 특정 구현예에서, 암은 흑색종(임의로 전이성 흑색종), 신장암(임의로 신세포 암종), 췌장암, 골암, 전립선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암(NSCLC), 중피종, 백혈병(임의로 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병 또는 재발성 급성 골수성 백혈병), 다발성 골수종, 림프종, 간종양(간세포 암종), 육종, B-세포 악성종양, 유방암, 난소암, 결장직장암, 신경교종, 다형성 교모세포종, 수막종, 뇌하수체 선종, 전정 신경초종, 원발성 CNS 림프종, 원시 신경외배엽 종양(수모세포종), 방광암, 자궁암, 식도암, 뇌암, 두경부암, 자궁경부암, 고환암, 갑상선암 및 위암 중 하나 이상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 상기 주시된 바와 같이, 암은 전이성 암이다. 상기 암에 더하여, 예시적인 전이성 암은 특히, 제한 없이, 뼈, 간 및/또는 폐로 전이된 방광암; 뼈, 뇌, 간 및/또는 폐로 전이된 유방암; 간, 폐 및/또는 복막으로 전이된 결장직장암; 부신, 뼈, 뇌, 간 및/또는 폐로 전이된 신장암; 부신, 뼈, 뇌, 간 및/또는 기타 폐 부위로 전이된 폐암; 뼈, 뇌, 간, 폐 및/또는 피부/근육으로 전이된 흑색종; 간, 폐 및/또는 복막으로 전이된 난소암; 간, 폐 및/또는 복막으로 전이된 췌장암; 부신, 뼈, 간 및/또는 폐로 전이된 전립선암; 간, 폐 및/또는 복막으로 전이된 위암; 뼈, 간 및/또는 폐로 전이된 갑상선암; 및 뼈, 간, 폐, 복막 및/또는 질로 전이된 자궁암을 포함한다.
암을 치료하는 방법은 다른 치료 양식과 조합될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 병용 요법은 증상 치료, 방사선 요법, 수술, 이식, 호르몬 요법, 광역학적 요법, 항생제 요법, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 다른 치료 개입 전, 도중 또는 후에 대상체에게 투여될 수 있다. 증상 치료에는 뇌 부종(cerebral edema), 두통(headaches), 인지 기능 장애(cognitive dysfunction) 및 구토(emesis)를 줄이기 위한 코르티코스테로이드 투여와 발작(seizure)을 줄이기 위한 항경련제 투여가 포함된다. 방사선 요법에는 전뇌 조사, 분할 방사선 요법, 및 방사선 수술, 예를 들어, 정위 방사선 수술이 포함되며, 이는 전통적 수술과 추가로 조합될 수 있다.
따라서, 특정 구현예는 본원에 기재된 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 적어도 하나의 추가 제제, 예를 들어, 화학요법제, 호르몬 치료제 및/또는 키나제 억제제와 함께 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하고, 이의 증상을 개선하거나 이의 진행을 억제하는 방법을 포함하는, 암을 치료하기 위한 병용 요법을 포함한다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 투여하면 추가 제제(예: 화학요법제, 호르몬 치료제, 및/또는 키나제 억제제)에 대한 암의 감수성을 추가 제제 단독에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 향상시킨다.
특정 병용 요법은 하나 이상의 화학요법제, 예를 들어, 소분자 화학요법제를 사용한다. 화학요법제의 비제한적인 예는 특히 알킬화제, 항대사물질, 세포독성 항생제, 토포아이소머라제 억제제(유형 1 또는 유형 II), 항미세관제를 포함한다.
알킬화제의 예로는 질소 머스타드(예: 메클로레타민, 사이클로포스파미드, 무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드 및 부설판), 니트로소우레아(예: N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 카무스틴(BCNU), 로무스틴(CCNU), 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신), 테트라진(예: 다카르바진, 미토졸로미드 및 테모졸로미드), 아지리딘(예: 티오테파, 미토마이신 및 디아지쿠온(AZQ)), 시스플라틴 및 이의 유도체(예: 카보플라틴 및 옥살리플라틴) 및 비고전적 알킬화제(임의로 프로카바진 및 헥사메틸멜라민)를 포함한다.
항대사물질의 예는 항엽산(예: 메토트렉세이트 및 페메트렉세드), 플루오로피리미딘(예: 5-플루오로우라실 및 카페시타빈), 데옥시뉴클레오사이드 유사체(예: 안시타빈, 에노시타빈, 시타라빈, 젬시타빈, 데시타빈, 아자시티딘, 플루다라빈, 넬라라빈, 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈 및 펜토스타틴), 및 티오퓨린(예: 티오구아닌 및 머캅토퓨린)을 포함한다.
세포독성 항생제의 예는 안트라사이클린(예: 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 피라루비신, 아클라루비신 및 미톡산트론), 블레오마이신, 미토마이신 C, 미톡산트론 및 악티노마이신을 포함한다. 토포아이소머라제 억제제의 예는 캄프토테신, 이리노테칸, 토포테칸, 에토포사이드, 독소루비신, 미톡산트론, 테니포사이드, 노보비오신, 메르바론 및 아클라루비신을 포함한다.
항미세관제의 예는 탁산(예: 파클리탁셀 및 도세탁셀) 및 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈)를 포함한다.
당업자는 본원에 기재된 다양한 화학요법제는 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있고, 본원에 기재된 방법 또는 조성물 중 임의의 하나 이상에 따라 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특정 병용 요법은 적어도 하나의 호르몬 치료제를 사용한다. 호르몬 치료제의 일반적인 예는 호르몬 작용제 및 호르몬 길항제를 포함한다. 호르몬 작용제의 특정 예는 프로게스토겐(프로게스틴), 코르티코스테로이드(예: 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손), 인슐린 유사 성장 인자, VEGF 유래 혈관신생 및 림프관신생 인자(예: VEGF-A, VEGF-A145, VEGF-A165, VEGF-C, VEGF-D, PIGF-2), 섬유아세포 성장 인자(FGF), 갈렉틴, 간세포 성장 인자(HGF), 혈소판 유래 성장 인자(PDGF), 형질전환 성장 인자(TGF)-베타, 안드로겐, 에스트로겐, 소마토스타틴 유사체를 포함한다. 호르몬 길항제의 예는 이의 유사체를 포함하여 호르몬 합성 억제제, 예를 들어, 아로마타제 억제제 및 성선 자극 호르몬 방출 호르몬(GnRH) 작용제(예: 류프롤라이드, 고세렐린, 트립토렐린, 히스트렐린)를 포함한다. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM; 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜) 및 항안드로겐(예: 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드)과 같은 호르몬 수용체 길항제도 포함된다.
또한 호르몬 수용체에 대해 지시된 항체와 같은 호르몬 경로 억제제가 포함된다. 예로는 IGF 수용체(예: IGF-IR1)의 억제제, 예를 들어, 식수투무맙, 달로투주맙, 피기투무맙, 가니투맙, 이스티라투맙 및 로바투무맙; 혈관 내피 성장 인자 수용체 1, 2 또는 3(VEGFR1, VEGFR2 또는 VEGFR3)의 억제제, 예를 들어, 알라시주맙 페골, 베바시주맙, 이크루쿠맙, 라무시루맙; TGF-베타 수용체 R1, R2 및 R3의 억제제, 예를 들어, 프레솔리무맙 및 메텔리무맙; c-Met 억제제, 예를 들어, 낙시타맙; EGF 수용체 억제제, 예를 들어, 세툭시맙, 데파툭시주맙 마포도틴, 푸툭시맙, 임가투주맙, 라프리툭시맙 엠탄신, 마투주맙, 모도툭시맙, 넥시투무맙, 니모투주맙, 파니투무맙, 토무조툭시맙 및 잘루투무맙; FGF 수용체의 억제제, 예를 들어, 아프루투맙 익사도틴 및 베마리투주맙; 및 PDGF 수용체의 억제제, 예를 들어, 올라라투맙 및 토베투맙을 포함한다.
당업자는 본원에 기재된 다양한 호르몬 치료제는 본원에 기재된 다양한 활성화 가능한 프로단백질 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있고, 본원에 기재된 방법 또는 조성물 중 임의의 하나 이상에 따라 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
특정 병용 요법은 티로신 키나제 억제제를 포함하여 적어도 하나의 키나제 억제제를 사용한다. 키나제 억제제의 예는 제한 없이 아다보세르팁, 아파니팁, 아플리버셉트, 악시티닙, 베바시주맙, 보수티닙, 카보잔티닙, 세툭시맙, 코비메티닙, 크리조티닙, 다사티닙, 엔트렉티닙, 에르다피티닙, 에를로티닙, 포스타미티닙, 게피티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 라파티닙, 렌바티닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 파니투무맙, 파조파닙, 페갑타닙, 포나티닙, 라니비주맙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, SU6656, 토파시티닙, 트라스투주맙, 반데타닙 및 베무아페닙을 포함한다.
당업자는 본원에 기재된 다양한 키나제 억제제는 본원에 기재된 다양한 활성화 가능한 프로단백질 중 임의의 하나 이상과 조합될 수 있고, 본원에 기재된 방법 또는 조성물 중 임의의 하나 이상에 따라 사용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 대상체의 평균 생존 시간을 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주, 15주, 20주, 25주, 30주, 40주 이상 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 대상체의 평균 생존 시간을 1년, 2년, 3년 또는 그 이상 증가시킨다. 일부 구현예에서, 방법 및 약제학적 조성물은 무진행 생존을 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주, 10주 또는 그 이상 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 무진행 생존을 1년, 2년, 3년 또는 그 이상 증가시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 치료 조성물은 생존가능한 종양의 양의 통계적으로 유의한 감소, 예를 들어, 종양 질량의 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 이상 감소에 의해 또는 변경된(예: 통계적 유의성으로 감소된) 스캔 치수에 의해 지시된 바와 같이 종양 퇴행을 초래하기에 충분하다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 치료 조성물은 안정한 질환을 초래하기에 충분하다.
일부 구현예에서, 질환은 바이러스 질환 또는 바이러스 감염이다. 특정 구현예에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스(HIV), A형 간염, B형 간염, C형 간염, E형 간염, 칼리시바이러스 관련 설사, 로타바이러스 설사, 헤모필루스 인플루엔자 B 폐렴 및 침습성 질환, 인플루엔자, 홍역, 볼거리, 풍진, 파라인플루엔자 관련 폐렴, 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 폐렴, 중증 급성 호흡기 증후군(SARS), 인간 유두종 바이러스, 단순 포진 2형 생식기 궤양, 뎅기열, 일본 뇌염, 진드기 매개 뇌염, 웨스트 나일 바이러스 관련 질환, 황열병, 엡스타인-바 바이러스, 라사열, 크리미안-콩고 출혈열, 에볼라 출혈열, 마르부르크 출혈열, 광견병, 리프트 밸리 열, 천연두, 상기도 및 하기도 감염, 및 소아마비 중 하나 이상으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 대상체는 HIV-양성이다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 항바이러스성 면역 반응을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시킨다.
일부 구현예에서, 면역 장애는 1형 당뇨병, 혈관염 및 면역결핍 중 하나 이상으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 약제학적 조성물은 대상체에서 면역 기능을, 예를 들어, 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 향상시킨다.
특정 구현예에서, 본원에 기재된 방법 및 치료 조성물은 숙련된 임상의에게 공지된 특정 질환 징후의 증상의 임상적으로 관련된 감소를 초래하기에 충분하다.
인간 또는 비인간 포유류 질환의 치료 또는 시험을 위해 상기 주시된 바와 같이 생체내 사용을 위해, 본원에 기재된 제제는 일반적으로 수의학적 치료 조성물을 포함하여 투여 전 하나 이상의 치료적 또는 약제학적 조성물에 혼입된다.
따라서, 특정 구현예는 본원에 기재된 바와 같이 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 포함하는 약제학적 또는 치료적 조성물에 관한 것이다. 일부 경우에, 약제학적 또는 치료적 조성물은 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 본원에 기재된 하나 이상의 활성화 가능한 프로단백질을 포함한다. 특정의 약제학적 또는 치료적 조성물은 적어도 하나의 추가 제제, 예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 화학요법제, 호르몬 치료제, 및/또는 키나제 억제제를 추가로 포함한다.
일부 치료적 조성물(및 특정 방법)은 하나의 활성화 가능한 프로단백질만을 포함한다(이용한다). 특정의 치료적 조성물(및 특정 방법)은 적어도 2개, 3개, 4개 또는 5개의 상이한 활성화 가능한 프로단백질의 혼합물을 포함한다(이용한다).
특정 구현예에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질을 포함하는 약제학적 또는 치료적 조성물은 단백질 기준 또는 중량-중량 기준으로 실질적으로 순수하고, 예를 들어, 조성물은 단백질 기준 또는 중량-중량 기준으로 적어도 약 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%의 순도를 갖는다.
특정 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩티드는 절단 전에 조성물 또는 다른 생리학적 용액 중 또는 생리학적 조건하, 예를 들어, 생체내 조건하에서 실질적으로 동종이량체 형태이다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질은 응집체를 형성하지 않고, 목적하는 용해도를 갖고/갖거나 당업계에 공지된 바와 같이 인간에게 사용하기에 적합한 면역원성 프로파일을 갖는다. 따라서, 일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질을 포함하는 치료적 조성물은 실질적으로 응집체가 없다. 예를 들어, 특정 조성물은 약 10% 미만(단백질 기준)의 고분자량 응집 단백질, 또는 약 5% 미만의 고분자량 응집 단백질, 또는 약 4% 미만의 고분자량 응집 단백질, 또는 약 3% 미만의 고분자량 응집 단백질, 또는 약 2% 미만의 고분자량 응집 단백질, 또는 약 1% 미만의 고분자량 응집 단백질을 포함한다. 일부 조성물은 그의 겉보기 분자 질량에 대해 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 95% 단분산성인 활성화 가능한 프로단백질을 포함한다.
일부 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질은 약 또는 적어도 약 0.1mg/ml, 0.2mg/ml, 0.3mg/ml, 0.4mg/ml, 0.5mg/ml, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1mg/ml, 2mg/ml, 3mg/ml, 4mg/ml, 5mg/ml, 6mg/ml, 7mg/ml, 8mg/ml, 9mg/ml, 10mg/ml, 11, 12, 13, 14 또는 15mg/ml로 농축되며, 생물치료적 용도로 제형화된다.
치료적 또는 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 하나 이상의 제제의 유효량 또는 목적하는 양을 특정 제제 및/또는 투여 방식에 적합한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 약제학적 담체(들) 또는 부형제와 혼합한다. 약제학적 담체는 액체, 반액체 또는 고체일 수 있다. 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은, 예를 들어, 멸균 희석제(예: 물), 식염수(예: 인산염 완충 식염수; PBS), 불휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매; 항균제(예: 벤질 알코올 및 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 및 중아황산나트륨) 및 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트 및 포스페이트)를 포함할 수 있다. 정맥내로 투여되는 경우(예를 들어, IV 주입에 의해), 적합한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS), 및 증점제 및 가용화제, 예를 들어, 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
본원에 기재된 제제의 순수한 형태 또는 적절한 치료적 또는 약제학적 조성물로의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 제제의 임의의 허용된 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 치료적 또는 약제학적 조성물은 제제-함유 조성물을 적절한 생리학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 제조될 수 있고, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사제, 흡입제, 겔, 미소구 및 에어로졸과 같은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제로 제형화될 수 있다. 또한, 다른 약제학적 활성 성분(본원의 다른 곳에서 기재된 바와 같은 다른 소분자 포함) 및/또는 염, 완충제 및 안정화제와 같은 적합한 부형제가 조성물 내에 존재할 수 있지만, 반드시 그럴 필요는 없다.
투여는 경구, 비경구, 비강, 정맥내, 피내, 근육내, 피하 또는 국소를 포함한 다양한 상이한 경로에 의해 달성될 수 있다. 바람직한 투여 방식은 치료 또는 예방될 상태의 특성에 따라 다르다. 특정 구현예는 IV 주입에 의한 투여를 포함한다.
담체는, 예를 들어, 사용되는 용량 및 농도에서 이에 노출되는 세포 또는 포유동물에 무독성인 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제를 포함할 수 있다. 종종 생리학적으로 허용되는 담체는 pH 완충 수용액이다. 생리학적으로 허용되는 담체의 예로는 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산과 같은 완충제; 아스코르브산을 포함하는 항산화제; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린과 같은 단백질; 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 중합체; 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌 또는 리신과 같은 아미노산; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; EDTA와 같은 킬레이트제; 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당 알코올; 나트륨과 같은 염 형성 반대이온; 및/또는 폴리소르베이트 20(TWEEN™) 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 폴록사머(PLURONICS™) 등과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 제제는, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합(예: 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트)마이크로캡슐)에 의해 제조된 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예: 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐)에 또는 매크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Oslo, A., Ed., (1980))에 개시되어 있다. 입자(들) 또는 리포솜은 다른 치료제 또는 진단제를 추가로 포함할 수 있다.
정확한 용량 및 치료 기간은 치료되는 질환의 함수이며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 당업계에 공지된 모델 시스템에서 조성물을 시험하고 그로부터 외삽함으로써 경험적으로 결정될 수 있다. 통제된 임상 시험도 또한 수행될 수 있다. 용량은 또한 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 바람직하지 않은 부작용을 최소화하면서 치료학적으로 유용한 효과를 발휘하도록 제형화되고 투여된다. 조성물은 1회 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여되도록 다수의 더 작은 투여량으로 분할될 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대해, 특정 투여 섭생은 개체의 필요에 따라 경시적으로 조정될 수 있다.
따라서, 이들 및 관련된 치료적 또는 약제학적 조성물을 투여하는 전형적인 경로는 제한 없이 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질 및 비강내를 포함한다. 본원에 사용된 용어 비경구는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 개시내용의 특정 구현예에 따른 치료적 또는 약제학적 조성물은 내부에 함유된 활성 성분이 대상체 또는 환자에게 조성물을 투여할 때 생체이용가능하도록 제형화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 하나 이상의 투여 단위의 형태를 취할 수 있으며, 여기서, 예를 들어, 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본원에 기재된 제제의 용기는 다수의 투여 단위를 보유할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 당업자에게 공지되어 있거나 자명할 것이며; 예를 들어, 문헌[참조: Remington: Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition(Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 전형적으로 관심 있는 질환 또는 상태의 치료를 위한 본원에 기재된 제제의 치료적 유효량을 함유할 것이다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 고체 또는 액체의 형태일 수 있다. 하나의 구현예에서, 담체(들)는 미립자이므로, 조성물은, 예를 들어, 정제 또는 분말 형태이다. 담체(들)는 액체일 수 있고, 조성물은, 예를 들어, 경구 오일, 주사 가능한 액체 또는 에어로졸이고, 이는, 예를 들어, 흡입 투여에 유용하다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 약제학적 조성물은 바람직하게는 고체 또는 액체 형태이고, 여기서 반고체, 반액체, 현탁액 및 겔 형태는 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태 내에 포함된다. 특정 구현예는 멸균 주사 가능한 용액을 포함한다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 약제학적 조성물은 분말, 과립, 압축 정제, 환제, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등으로 제형화될 수 있다. 이러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 불활성 희석제 또는 식용 담체를 함유할 것이다. 또한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 카복시메틸셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분, 락토스 또는 덱스트린과 같은 부형제, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 프리모겔, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로텍스(Sterotex)와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료와 같은 향미제; 및 착색제. 약제학적 조성물이 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태인 경우, 상기 유형의 물질 이외에 폴리에틸렌 글리콜 또는 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭서, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 두 가지 예로서 경구 투여용 또는 주사에 의한 전달용일 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 바람직한 조성물은 본 화합물 이외에 하나 이상의 감미제, 방부제, 염료/착색제 및 향미 증강제를 함유한다. 주사로 투여되도록 의도된 조성물에는 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정제 및 등장화제 중 하나 이상이 포함될 수 있다.
액체 치료적 또는 약제학적 조성물은 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태이든지 간에 다음 보조제 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어, 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 불휘발성 오일, 예를 들어, 용매 또는 현탁 매질로 작용할 수 있는 합성 모노 또는 디글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 용매; 항균제, 예를 들어, 벤질 알코올 또는 메틸파라벤; 항산화제, 예를 들어, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이트제, 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산; 완충제, 예를 들어, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트 및 긴장성 조정제, 예를 들어, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제제는 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다회 용량 바이알에 포장될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 보조제이다. 주사 가능한 약제학적 조성물은 바람직하게는 멸균성이다.
비경구 또는 경구 투여용으로 의도된 액체 치료적 또는 약제학적 조성물은 적절한 용량이 수득될 제제의 양을 함유해야 한다. 전형적으로, 이 양은 조성물에서 관심 제제의 적어도 0.01%이다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 이 양은 조성물 중량의 0.1 내지 약 70%이도록 다양할 수 있다. 특정 경구 치료적 또는 약제학적 조성물은 약 4% 내지 약 75%의 관심 제제를 함유한다. 특정 구현예에서, 치료적 또는 약제학적 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 희석 전에 0.01 내지 10중량%의 관심 제제를 함유하도록 제조된다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 의도될 수 있으며, 이 경우 담체는 용액, 에멀젼, 연고 또는 겔 기제를 적합하게 포함할 수 있다. 기제는, 예를 들어, 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 광유, 희석제, 예를 들어, 물 및 알코올, 유화제 및 안정제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 증점제는 국소 투여를 위한 치료적 또는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 경피 투여용으로 의도된 경우, 조성물은 경피 패치 또는 이온삼투 장치를 포함할 수 있다.
치료적 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 좌제의 형태로 직장 투여용으로 의도될 수 있다. 직장 투여용 조성물은 적절한 비자극성 부형제로서 유성 기제를 함유할 수 있다. 이러한 기제는 제한 없이 라놀린, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 고체 또는 액체 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 활성 성분 주위에 코팅 쉘을 형성하는 물질을 포함할 수 있다. 코팅 쉘을 형성하는 물질은 전형적으로 불활성이며, 예를 들어, 당, 쉘락 및 기타 장용 코팅제로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 젤라틴 캡슐에 포장될 수 있다. 고체 또는 액체 형태의 치료적 또는 약제학적 조성물은 제제에 결합하여 화합물의 전달을 보조하는 성분을 포함할 수 있다. 이러한 능력으로 작용할 수 있는 적합한 성분은 모노클로날 또는 폴리클로날 항체, 하나 이상의 단백질 또는 리포솜을 포함한다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 에어로졸로서 투여될 수 있는 투여 단위로 본질적으로 이루어질 수 있다. 에어로졸이라는 용어는 콜로이드 특성의 것들로부터 가압 패키지로 구성디는 시스템에 이르는 다양한 시스템을 나타내는 데 사용된다. 전달은 액화 또는 압축 가스에 의해 또는 활성 성분을 분배하는 적절한 펌프 시스템에 의해 수행될 수 있다. 에어로졸은 활성 성분(들)을 전달하기 위해 단일상, 2상 또는 3상 시스템으로 전달될 수 있다. 에어로졸의 전달에는 함께 키트를 형성할 수 있는 필요한 용기, 활성제, 밸브, 하위 용기 등이 포함된다. 당업자는 과도한 실험 없이 바람직한 에어로졸을 결정할 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 시간 방출 제형 또는 코팅과 같이 신체로부터의 신속한 제거에 대해 제제를 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 이러한 담체에는 제어 방출 제형, 예를 들어, 제한되지 않지만, 임플란트 및 미세캡슐화 전달 시스템, 및 생분해성, 생체적합성 중합체, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산 및 당업자에게 공지된 기타를 포함한다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 약학 분야에 익히 공지된 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도된 치료적 또는 약제학적 조성물은 용액을 형성하기 위해 멸균 증류수와 함께 염, 완충제 및/또는 안정화제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질한 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 제제의 용해 또는 균질한 현탁을 용이하게 하기 위해 제제와 비공유적으로 상호작용하는 화합물이다.
치료적 또는 약제학적 조성물은 치료적 유효량으로 투여될 수 있으며, 이는 사용된 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 대상체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 특정 장애 또는 상태의 중증도; 및 치료를 받고 있는 대상체를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 경우에, 치료학적으로 유효한 1일 용량은 (70kg 포유동물의 경우) 약 0.001mg/kg(즉, 약 0.07mg) 내지 약 100mg/kg(즉, 약 7.0g)이고; 바람직하게는 치료적 유효량은 (70kg 포유동물의 경우) 약 0.01mg/kg(즉, 약 0.7mg) 내지 약 50mg/kg(즉, 약 3.5g)이고; 보다 바람직하게는 치료적 유효량은 (70kg 포유동물의 경우) 약 1mg/kg(즉, 약 70mg) 내지 약 25mg/kg(즉, 약 1.75g)이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 매주, 격주 또는 매월 기준으로 투여된다. 특정 구현예에서, 치료적 유효량은 매주, 격주 또는 매월 기준으로, 예를 들어, 약 1-10 또는 1-5mg/kg, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10mg/kg의 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 병용 요법은 활성화 가능한 프로단백질 및 추가 치료제(예: 화학요법제, 호르몬 치료제, 키나제 억제제)를 함유하는 단일 약제학적 투여 제형의 투여 뿐만 아니라 활성화 가능한 프로단백질 및 자체 별도의 약제학적 투여 제형 중 추가 치료제를 포함하는 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성화 가능한 프로단백질 및 추가 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 대상체에게 투여될 수 있거나, 각 제제는 개별적 경구 투여 제형으로 투여된다. 유사하게, 활성화 가능한 프로단백질 및 추가 치료제는 식염수 또는 기타 생리학적으로 허용되는 용액과 같은 단일 비경구 투여 조성물로 함께 대상체에게 투여될 수 있거나, 각 제제는 개별적 비경구 투여 제형으로 투여된다. 또 다른 예로서, 세포 기반 요법의 경우, 활성화 가능한 프로단백질은 투여 전 세포와 혼합되거나, 별도의 조성물의 일부로 투여되거나, 둘 다일 수 있다. 별도의 투여 제형이 사용되는 경우, 조성물은 본질적으로 동시에, 즉, 동시에, 또는 별도로 시차를 두고, 즉, 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있고; 병용 요법은 이러한 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
(a) 본원에 기재된 바와 같은 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질; 및 임의로 (b) 적어도 하나의 추가 치료제(예: 화학요법제, 호르몬 치료제, 키나제 억제제)를 포함하는 환자 치료 키트가 또한 포함된다. 특정 키트에서, (a) 및 (b)는 별도의 치료 조성물에 있다. 일부 키트에서, (a) 및 (b)는 동일한 치료 조성물에 있다.
본원에서 키트는 또한 치료되는 적응증 또는 목적하는 진단 적용용으로 적합하거나 목적시되는 하나 이상의 추가 치료제 또는 기타 성분을 포함할 수 있다. 본원에서 키트는 또한 의도된 전달 방식(예: 스텐트, 이식 가능한 데포 등)을 용이하게 하는 데 필요하거나 목적시되는 하나 이상의 주사기 또는 기타 구성요소를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 환자 치료 키트는 조성물(들) 및 정보 자료(들)를 위한 별도의 용기, 분할기 또는 구획을 함유한다. 예를 들어, 조성물(들)은 병, 바이알 또는 주사기에 함유될 수 있고, 정보 자료(들)는 용기와 관련하여 함유될 수 있다. 일부 구현예에서, 키트의 개별 요소는 분할되지 않은 단일 용기 내에 함유된다. 예를 들어, 조성물은 표지 형태로 정보 자료가 부착된 병, 바이알 또는 주사기에 함유된다. 일부 구현예에서, 키트는 각각 활성화 가능한 프로단백질의 하나 이상의 단위 투여 형태(예: 본원에 기재된 투여 형태) 및 임의로 적어도 하나의 추가 치료제를 함유하는 복수(예: 팩)의 개별 용기를 포함한다. 예를 들어, 키트는 복수의 주사기, 앰플, 호일 패킷 또는 블리스터 팩을 포함하며, 각각은 단일 단위 용량의 활성화 가능한 프로단백질 및 임의로 적어도 하나의 추가 치료제를 함유한다. 키트의 용기는 기밀성, 방수성(예: 수분 또는 증발 변화에 대해 불투과성) 및/또는 차광성일 수 있다.
환자 치료 키트는 임의로 조성물 투여용으로 적합한 장치, 예를 들어, 주사기, 흡입제, 점적기(예: 점안기), 면봉(예: 면봉 또는 목재 면봉), 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 일부 구현예에서, 장치는 계량된 투여량의 제제(들)를 분배하는 이식 가능한 장치이다. 또한, 예를 들어, 본원에 기재된 성분을 조합함으로써 키트를 제공하는 방법이 포함된다.
발현 및 정제 시스템
특정 구현예는 본원에 기재된 활성화 가능한 프로단백질을 발현 및 정제하기 위한 방법 및 관련 조성물을 포함한다. 이러한 재조합 활성화 가능한 프로단백질은, 예를 들어, 문헌(참조: Sambrook, et al., (1989, supra), in particular Sections 16 and 17; Ausubel et al., (1994, supra), in particular Chapters 10 and 16; and Coligan et al., Current Protocols in Protein Science (John Wiley & Sons, Inc. 1995-1997), in particular Chapters 1, 5 and 6)에 기재된 표준 프로토콜을 사용하여 편리하게 제조될 수 있다. 하나의 일반적인 예로서, 활성화 가능한 프로단백질은 (a) 하나 이상의 조절 요소에 작동가능하게 연결된, 동종이량체의 개별 폴리펩티드 쇄를 인코딩하는 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 벡터 또는 작제물을 제조하는 단계; (b) 하나 이상의 벡터 또는 작제물을 하나 이상의 숙주 세포에 도입하는 단계; (c) 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체를 형성하기 위해 함께 결합하는 폴리펩티드를 발현하도록 하나 이상의 숙주 세포를 배양하는 단계; 및 (d) 숙주 세포로부터 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체를 단리시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함하는 절차에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 폴리펩티드 쇄는 먼저 단리시키고 숙주 세포에서 생산한 후, 적합한 조건하에서 배양하여 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체를 형성할 수 있다.
목적하는 폴리펩티드를 발현시키기 위해, 활성화 가능한 프로단백질의 제1 및/또는 제2 폴리펩티드 쇄를 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 적절한 발현 벡터(들), 즉 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역에 필요한 요소를 함유하는 벡터(들)로 삽입할 수 있다. 당업자에게 익히 공지된 방법을 사용하여 관심 폴리펩티드 및 적절한 전사 및 번역 제어 요소를 코딩하는 서열을 함유하는 발현 벡터를 작제할 수 있다. 이러한 방법에는 시험관내 재조합 DNA 기술, 합성 기술 및 생체내 유전자 재조합이 포함된다. 이러한 기술은 문헌[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (1989), and Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1989)]에 기재되어 있다.
다양한 발현 벡터/숙주 시스템은 공지되어 있고, 폴리뉴클레오티드 서열을 함유하고 발현하는 데 이용될 수 있다. 이들은 재조합 박테리오파지, 플라스미드 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아와 같은 미생물; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 바이러스 발현 벡터(예: 바쿨로바이러스)로 감염된 곤충 세포 시스템; 바이러스 발현 벡터(예: 콜리플라워 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV) 또는 박테리아 발현 벡터(예: Ti 또는 pBR322 플라스미드)로 형질전환된 식물 세포 시스템; 또는 포유류 세포를 포함하는 동물 세포 시스템, 보다 구체적으로 인간 세포 시스템을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
발현 벡터에 존재하는 "제어 요소" 또는 "조절 서열"은 전사 및 번역을 수행하기 위해 숙주 세포 단백질과 상호작용하는 벡터의 비번역 영역--인핸서, 프로모터, 5' 및 3' 비번역 영역--이다. 이러한 요소는 강도와 특이성이 다를 수 있다. 이용된 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 구성적 및 유도성 프로모터를 포함하는 임의의 수의 적합한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다. 예를 들어, 박테리아 시스템에서 클로닝할 때, PBLUESCRIPT 파지미드(Stratagene, La Jolla, CA) 또는 PSPORT1 플라스미드(Gibco BRL, Gaithersburg, Md.) 등의 하이브리드 lacZ 프로모터와 같은 유도성 프로모터가 사용될 수 있다. 포유류 세포 시스템에서, 포유류 유전자 또는 포유류 바이러스로부터의 프로모터가 일반적으로 바람직하다. 폴리펩티드를 인코딩하는 서열의 다중 카피를 함유하는 세포주를 생성할 필요가 있는 경우, SV40 또는 EBV를 기반으로 하는 벡터가 적절한 선택 가능한 마커와 함께 유리하게 사용될 수 있다.
박테리아 시스템에서, 발현된 폴리펩티드에 대해 의도된 용도에 따라 다수의 발현 벡터가 선택될 수 있다. 예를 들어, 많은 양이 필요한 경우, 쉽게 정제되는 융합 단백질의 높은 수준 발현을 지시하는 벡터가 사용될 수 있다. 이러한 벡터에는 다작용성 이. 콜라이(E. coli) 클로닝 및 관심 폴리펩티드를 인코딩하는 서열이 아미노-말단 Met 및 후속되는 β-갈락토시다아제의 7개 잔기에 대한 서열과 프레임 내로 벡터에 결찰되어 하이브리드 단백질이 생성되도록 할 수 있는 BLUESCRIPT(Stratagene)와 같은 발현 벡터; pIN 벡터(Van Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264:5503 5509(1989)) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. pGEX 벡터(Promega, Madison, WI)는 또한 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST)와의 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현하는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 이러한 융합 단백질은 가용성이며, 글루타티온-아가로스 비드에의 흡착 후 유리 글루타티온의 존재하에 용출에 의해 용해된 세포로부터 쉽게 정제될 수 있다. 이러한 시스템에서 제조된 단백질은 관심의 클로닝된 폴리펩티드가 GST 모이어티로부터 자유로이 방출될 수 있도록 헤파린, 트롬빈 또는 인자 XA 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 설계될 수 있다.
특정 구현예는 이. 콜라이 기반 발현 시스템을 사용한다(참조: 예를 들어, Structural Genomics Consortium et al., Nature Methods. 5:135-146, 2008). 이들 및 관련 구현예는 적절한 발현 벡터를 생성하기 위해 결찰 독립적 클로닝(LIC)에 부분적으로 또는 전체적으로 의존할 수 있다. 특정 구현예에서, 단백질 발현은 T7 RNA 중합효소(예: pET 벡터 시리즈)에 의해 제어될 수 있다. 이들 및 관련 구현예는 T7-매개 발현을 지원하고 개선된 표적 단백질 안정성을 위한 lon 및 ompT 프로테아제가 결핍된 BL21의 λDE3 리소겐인 발현 숙주 균주 BL21(DE3)을 이용할 수 있다. 또한, ROSETTA™(DE3) 및 Rosetta 2(DE3) 균주와 같이 이. 콜라이에서 거의 사용되지 않는 tRNA를 인코딩하는 플라스미드를 운반하는 발현 숙주 균주도 포함된다. 세포 용해 및 샘플 취급은 상표명 BENZONASE® 뉴클레아제 및 BUGBUSTER® 단백질 추출 시약으로 판매되는 시약을 사용하여 향상될 수도 있다. 세포 배양의 경우, 자동 유도 배지는 고처리량 발현 시스템을 포함하는 많은 발현 시스템의 효율성을 향상시킬 수 있다. 이러한 유형의 배지(예: OVERNIGHT EXPRESS™ 자동유도 시스템)는 IPTG와 같은 인공 유도제의 첨가 없이 대사 이동을 통해 단백질 발현을 점진적으로 유도한다. 특정 구현예는 헥사히스티딘 태그(예: 상표 HIS·TAG® 융합하에 판매되는 것들)에 이어 고정화 금속 친화성 크로마토그래피(IMAC) 정제 또는 관련 기술을 사용한다. 그러나, 특정 측면에서, 임상 등급 단백질은 친화도 태그를 사용하지 않거나 사용하지 않고 이. 콜라이 봉입체로부터 단리될 수 있다(참조: 예를 들어, Shimp et al., Protein Expr Purif. 50:58-67, 2006). 추가 예로서, 특정 구현예는 저온에서 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 단백질의 과발현이 그들의 용해도 및 안정성을 개선하기 때문에 저온 충격 유도된 이. 콜라이 고수율 생산 시스템을 사용할 수 있다(참조: 예를 들어, Qing et al., Nature Biotechnology. 22:877-882, 2004).
또한, 고밀도 박테리아 발효 시스템이 포함된다. 예를 들어, 랄스토니아 유트로파(Ralstonia eutropha)의 높은 세포 밀도 배양은 150g/L 이상의 세포 밀도에서 단백질 생산을 허용하고 10g/L를 초과하는 역가에서 재조합 단백질의 발현을 허용한다.
효모 사카로마이세스 세레비지에(Saccharomyces cerevisiae)에서, 알파 인자, 알코올 옥시다제, 및 PGH와 같은 구성적 또는 유도성 프로모터를 함유하는 다수의 벡터가 사용될 수 있다. 검토를 위해, 문헌(Ausubel et al. (supra) and Grant et al., Methods Enzymol. 153:516-544 (1987))을 참조한다. 또한, 피키아 판도리스(Pichia pandoris) 발현 시스템도 포함된다(참조: 예를 들어, Li et al., Nature Biotechnology. 24, 210 - 215, 2006; 및 Hamilton et al., Science, 301:1244, 2003). 특정 구현예는 특히 인간화 N-글리코실화 경로를 갖는 효모를 포함한 단백질을 선택적으로 글리코실화하도록 조작된 효모 시스템을 포함한다(참조: 예를 들어, Hamilton et al., Science. 313:1441-1443, 2006; Wildt et al., Nature Reviews Microbiol.3:119-28, 2005; 및 Gerngross et al., Nature-Biotechnology.22:1409-1414, 2004; 미국 특허 제7,629,163호; 제7,326,681호; 및 제7,029,872호). 단지 예로써, 재조합 효모 배양물은 다른 것들 중에서 펀바흐 플라스크(Fernbach Flask) 또는 15L, 50L, 100L 및 200L 발효기에서 성장시킬 수 있다.
식물 발현 벡터가 사용되는 경우, 폴리펩티드를 인코딩하는 서열의 발현은 다수의 프로모터 중 임의의 것에 의해 구동될 수 있다. 예를 들어, CaMV의 35S 및 19S 프로모터와 같은 바이러스 프로모터는 단독으로 또는 TMV의 오메가 리더 서열과 조합하여 사용될 수 있다(Takamatsu, EMBO J. 6:307-311(1987)). 대안적으로, RUBISCO의 작은 서브유닛 또는 열 충격 촉진제와 같은 식물 촉진제가 사용될 수 있다(Coruzzi et al., EMBO J. 3:1671-1680 (1984); Broglie et al., Science 224:838-843 (1984)); 및 Winter et al., Results Probl. Cell Differ. 17:85-105(1991)). 이들 작제물은 직접적 DNA 형질전환 또는 병원체 매개 형질감염에 의해 식물 세포에 도입될 수 있다. 이러한 기술은 일반적으로 이용 가능한 다수의 평론에 기재되어 있다(참조: 예를 들어, Hobbs in McGraw Hill, Yearbook of Science and Technology, pp. 191-196(1992)).
곤충 시스템은 또한 관심 폴리펩티드를 발현하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 시스템 중 하나에서, 아우토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다각체병 바이러스(AcNPV)는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 또는 트리코플루시아(Trichoplusia) 세포에서 외래 유전자를 발현하기 위한 벡터로 사용된다. 폴리펩티드를 인코딩하는 서열은 폴리헤드린 유전자와 같은 바이러스의 비필수 영역으로 클로닝되고 폴리헤드린 프로모터의 제어하에 놓일 수 있다. 폴리펩티드 인코딩 서열의 성공적인 삽입은 폴리헤드린 유전자를 불활성화시키고 외피 단백질이 결여된 재조합 바이러스를 생성할 것이다. 그런 다음, 재조합 바이러스를 사용하여 관심 폴리펩티드가 발현될 수 있는 에스. 프루기페르다(S. frugiperda) 세포 또는 트리코플루시아 세포를 감염시킬 수 있다(Engelhard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3224-3227(1994)). SF9, SF21 및 T. ni 세포를 이용하는 것들을 포함하는 바쿨로바이러스 발현 시스템도 포함된다(참조: 예를 들어, Murphy and Piwnica-Worms, Curr Protoc Protein Sci. Chapter 5:Unit5.4, 2001). 곤충 시스템은 포유류 시스템과 유사한 번역 후 변형을 제공할 수 있다.
포유류 숙주 세포에서, 다수의 바이러스 기반 발현 시스템이 일반적으로 이용가능하다. 예를 들어, 아데노바이러스가 발현 벡터로 사용되는 경우, 관심 폴리펩티드를 인코딩하는 서열은 후기 프로모터 및 삼자 리더 서열로 구성되는 아데노바이러스 전사/번역 복합체에 결찰될 수 있다. 바이러스 게놈의 비필수 E1 또는 E3 영역에의 삽입을 사용하여 감염된 숙주 세포에서 폴리펩티드를 발현할 수 있는 생존 가능한 바이러스를 수득할 수 있다(Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:3655-3659 (1984)). 또한, 라우스 육종 바이러스(RSV) 인핸서와 같은 전사 인핸서는 포유류 숙주 세포에서 발현을 증가시키는 데 사용될 수 있다.
유용한 포유류 숙주 세포주의 예에는 SV40에 의해 형질전환된 원숭이 신장 CV1 라인(COS-7, ATCC CRL 1651); 인간 배아 신장 주(현탁 배양에서 성장을 위해 서브클로닝된 293 또는 293 세포, Graham et al., J. Gen Virol. 36:59 (1977)); 아기 햄스터 신장 세포(BHK, ATCC CCL 10); 마우스 세르톨리 세포(TM4, Mather, Biol. Reprod. 23:243-251(1980)); 원숭이 신장 세포(CV1 ATCC CCL 70); 아프리카 녹색 원숭이 신장 세포(VERO-76, ATCC CRL-1587); 인간 자궁경부암 세포(HELA, ATCC CCL 2); 개 신장 세포(MDCK, ATCC CCL 34); 버팔로 래트 간 세포(BRL 3A, ATCC CRL 1442); 인간 폐 세포(W138, ATCC CCL 75); 인간 간 세포(Hep G2, HB 8065); 마우스 유선 종양(MMT 060562, ATCC CCL51); TR1 세포(Mather et al., Annals N.Y. Acad. Sci. 383:44-68 (1982)); MRC 5 세포; FS4 세포; 및 인간 간종양주(Hep G2)가 포함된다. 다른 유용한 포유류 숙주 세포주는 DHFR-CHO 세포(Urlaub et al., PNAS USA 77:4216 (1980))를 포함하는 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포; 및 NSO 및 Sp2/0과 같은 골수종 세포주를 포함한다. 단백질 생산에 적합한 특정 포유류 숙주 세포주의 검토를 위해, 예를 들어, 문헌(Yazaki and Wu, Methods in Molecular Biology, Vol. 248 (B. K.C Lo, ed., Humana Press, Totowa, N.J., 2003), pp. 255-268)을 참조한다. 특정의 바람직한 포유류 세포 발현 시스템은 CHO 및 HEK293-세포 기반 발현 시스템을 포함한다. 포유류 발현 시스템은, 예를 들어, T-플라스크, 롤러 병 또는 세포 공장에서 부착된 세포주, 또는, 예를 들어, 1L 및 5L 스피너, 5L, 14L, 40L, 100L 및 200L 교반 탱크 생물반응기, 또는 당업계에 공지된 다른 것들 중에서 20/50L 및 100/200L WAVE 생물반응기 중 현탁 배양물을 사용할 수 있다.
또한, 단백질의 무세포 발현도 포함된다. 이들 및 관련 구현예는 전형적으로 정제된 RNA 중합효소, 리보솜, tRNA 및 리보뉴클레오티드를 이용하고; 이러한 시약은 세포 또는 세포 기반 발현 시스템으로부터의 추출로 생산될 수 있다.
특정 개시 신호는 또한 관심 폴리펩티드를 인코딩하는 서열의 보다 효율적인 번역을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 신호에는 ATG 개시 코돈 및 인접 서열이 포함된다. 폴리펩티드를 인코딩하는 서열, 이의 개시 코돈 및 상류 서열이 적절한 발현 벡터에 삽입되는 경우, 추가의 전사 또는 번역 제어 신호가 필요하지 않을 수 있다. 그러나, 코딩 서열 또는 이의 일부만 삽입되는 경우에는 ATG 개시 코돈을 포함하는 외인성 번역 제어 신호가 제공되어야 한다. 또한, 개시 코돈은 전체 삽입물의 번역을 보장하기 위해 올바른 판독 프레임에 있어야 한다. 외인성 번역 요소 및 개시 코돈은 천연 및 합성 모두에서 다양한 기원을 가질 수 있다. 발현 효율은 문헌(Scharf. et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125-162 (1994))에 기재된 것들과 같이 사용되는 특정 세포 시스템에 적합한 인핸서를 포함함으로써 향상될 수 있다.
또한, 숙주 세포 균주는 삽입된 서열의 발현을 조절하거나 발현된 단백질을 목적하는 방식으로 처리하는 능력을 위해 선택될 수 있다. 폴리펩티드의 이러한 변형은 아세틸화, 카복실화, 글리코실화, 인산화, 지질화 및 아실화와 같은 번역후 변형을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 단백질의 "프리프로(prepro)" 형태를 절단하는 번역후 처리를 또한 사용하여 올바른 삽입, 중첩 및/또는 기능을 용이하게 할 수 있다. 이러한 번역후 활성을 위한 특정 세포 기계 및 특징적인 메커니즘을 갖거나 심지어 결여된 박테리아 세포 이외에 효모, CHO, HeLa, MDCK, HEK293 및 W138과 같은 상이한 숙주 세포를 선택하여 외래 단백질의 올바른 변형 및 처리를 보장할 수 있다.
재조합 단백질의 장기간, 고수율 생산을 위해서, 안정한 발현이 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 관심 폴리뉴클레오티드를 안정적으로 발현하는 세포주는 바이러스 복제 기점 및/또는 내인성 발현 요소 및 동일한 또는 별도의 벡터 상의 선택 가능한 마커 유전자를 함유할 수 있는 발현 벡터를 사용하여 형질전환될 수 있다. 벡터를 도입한 후, 세포를 선택 배지로 전환하기 전에 농축 배지에서 약 1 내지 2일 동안 세포를 성장시킬 수 있다. 선택 가능한 마커의 목적은 선택에 대한 내성을 부여하는 것이며, 그의 존재는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장 및 회복을 허용한다. 안정하게 형질전환된 세포의 내성 클론은 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 사용하여 증식될 수 있다. 일시적인 형질감염 또는 감염에 의한 것과 같은 일시적 생산도 사용될 수 있다. 일시적 생산에 적합한 예시적인 포유류 발현 시스템은 HEK293 및 CHO 기반 시스템을 포함한다.
형질전환된 또는 형질도입된 세포주를 회수하기 위해 임의의 수의 선택 시스템이 사용될 수 있다. 이들은 각각 tk- 또는 aprt- 세포에서 사용될 수 있는 단순 포진 바이러스 티미딘 키나제(Wigler et al., Cell 11:223-232(1977)) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell 22:817-823(1990)) 유전자를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 또한, 항대사물질, 항생제 또는 제초제 내성, 예를 들어, 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 77:3567-70 (1980)); 아미노글리코시드, 네오마이신 및 G-418에 대한 내성을 부여하는 npt(Colbere-Garapin et al., J. Mol. Biol. 150:1-14 (1981)); 및 각각 클로르설푸론 및 포스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제에 대한 내성을 부여하는 als 또는 pat(Murry, 상기)가 선택 기준으로 사용될 수 있다. 추가의 선택 가능한 유전자, 예를 들어, 세포가 트립토판 대신 인돌을 사용할 수 있게 하는 trpB 또는 세포가 히스티딘 대신 히스티놀을 사용할 수 있게 하는 hisD가 기재되어 있다(Hartman & Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:8047-51 (1988)). 가시적 마커의 사용은 형질전환체를 동정할 뿐만 아니라 특정 벡터 시스템에 기인하는 일시적 또는 안정한 단백질 발현의 양을 정량화하기 위해 널리 사용되는 녹색 형광 단백질(GFP) 및 기타 형광 단백질(예: RFP, YFP), 안토시아닌, β-글루쿠로니다제 및 그의 기질 GUS, 루시페라제 및 그의 기질 루시페린으로서 이러한 마커와 함께 인기를 얻었다(참조: 예를 들어, Rhodes et al., Methods Mol. Biol. 55:121-131(1995)).
또한, 고처리량 단백질 생산 시스템 또는 마이크로 생산 시스템이 포함된다. 특정 측면은, 예를 들어, 금속 킬레이트 변형 슬라이드 표면 또는 MagneHis Ni-입자에서 단백질 발현 및 정제를 위한 헥사-히스티딘 융합 태그를 사용할 수 있다(참조: 예를 들어, Kwon et al., BMC Biotechnol. 9:72, 2009; and Lin et al., Methods Mol Biol. 498:129-41, 2009)). 또한, 고처리량 무세포 단백질 발현 시스템이 포함된다(참조: 예를 들어, Sitaraman et al., Methods Mol Biol. 498:229-44, 2009).
생성물에 특이적인 폴리클로날 또는 모노클로날 항체와 같은 항체 또는 결합제를 사용하여 폴리뉴클레오티드-인코딩된 생성물의 발현을 검출 및 측정하기 위한 다양한 프로토콜이 당업계에 공지되어 있다. 예로는 효소 결합 면역흡착 검정(ELISA), 웨스턴 면역블롯, 방사면역검정(RIA) 및 형광 활성화 세포 분류(FACS)가 있다. 이들 및 기타 검정은 특히 문헌(참조: Hampton et al., Serological Methods, a Laboratory Manual (1990) and Maddox et al., J. Exp. Med. 158:1211-1216 (1983))에 기재되어 있다.
매우 다양한 표지 및 접합 기술이 당업자에게 공지되어 있으며, 다양한 핵산 및 아미노산 검정에 사용될 수 있다. 폴리뉴클레오티드와 관련된 서열을 검출하기 위한 표지된 혼성화 또는 PCR 프로브를 생산하기 위한 수단은 표지된 뉴클레오티드를 사용하는 올리고라벨링, 닉 번역, 말단-라벨링 또는 PCR 증폭을 포함한다. 대안적으로, 서열, 또는 이의 임의의 부분은 mRNA 프로브 생산용 벡터로 클로닝될 수 있다. 이러한 벡터는 당업계에 공지되어 있고, 시판되고 있으며, T7, T3 또는 SP6과 같은 적절한 RNA 중합효소 및 표지된 뉴클레오티드를 첨가하여 시험관내에서 RNA 프로브를 합성하는 데 사용될 수 있다. 이러한 절차는 다양한 시판 키트를 사용하여 수행될 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 리포터 분자 또는 표지는 방사성핵종, 효소, 형광성, 화학발광성 또는 발색성 제제 뿐만 아니라 기질, 보조인자, 억제제, 자성 입자 등을 포함한다.
하나 이상의 관심 폴리뉴클레오티드 서열로 형질전환된 숙주 세포는 세포 배양물로부터 단백질의 발현 및 회수에 적합한 조건하에 배양될 수 있다. 특정의 구체적 구현예는 무혈청 세포 발현 시스템을 이용한다. 예에는 무혈청 배지에서 성장할 수 있는 HEK293 세포 및 CHO 세포가 포함된다(참조: 예를 들어, Rosser et al., Protein Expr. Purif. 40:237-43, 2005; 및 미국 특허 제6,210,922호).
재조합 세포에 의해 생성된 활성화 가능한 프로단백질은 사용된 서열 및/또는 벡터에 따라 분비되거나 세포내로 함유될 수 있다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 폴리뉴클레오티드를 함유하는 발현 벡터는 원핵 또는 진핵 세포막을 통해 인코딩된 폴리펩티드의 분비를 지시하는 신호 서열을 함유하도록 설계될 수 있다. 가용성 단백질의 정제 및/또는 검출을 용이하게 할 폴리펩티드 도메인을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에 관심 폴리펩티드를 인코딩하는 서열을 연결하기 위해 다른 재조합 작제가 사용될 수 있다. 이러한 도메인의 예에는 절단 가능한 및 절단 불가능한 친화도 정제 및 에피토프 태그, 예를 들어, 아비딘, FLAG 태그, 폴리-히스티딘 태그(예: 6xHis), cMyc 태그, V5-태그, 글루타티온 S-트랜스퍼라제(GST) 태그 및 기타가 포함된다.
재조합 세포에 의해 생성된 단백질은 당업계에 공지된 다양한 기술에 따라 정제되고 특성화될 수 있다. 단백질 정제를 수행하고 단백질 순도를 분석하기 위한 예시적인 시스템은 고속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC)(예: AKTA 및 Bio-Rad FPLC 시스템), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)(예: Beckman 및 Waters HPLC)를 포함한다. 정제를 위한 예시적인 화학에는 특히 당업계에 공지되어 있는 이온 교환 크로마토그래피(예: Q, S), 크기 배제 크로마토그래피, 염 구배, 친화도 정제(예: Ni, Co, FLAG, 말토스, 글루타티온, 단백질 A/G), 겔 여과, 역상, 세라믹 HYPERD® 이온 교환 크로마토그래피, 및 소수성 상호작용 컬럼(HIC)이 있다, 또한, SDS-PAGE(예: 쿠마시(Coomassie), 은 염색), 면역블롯, 브래드포드(Bradford) 및 ELISA와 같은 분석 방법이 포함되며, 이는 전형적으로 단백질 조성물의 순도를 측정하기 위해 생산 또는 정제 공정의 임의의 단계 동안 사용될 수 있다.
또한, 활성화 가능한 프로단백질을 농축하는 방법, 및 농축된 가용성 활성화 가능한 프로단백질을 포함하는 조성물이 포함된다. 일부 측면에서, 적어도 하나의 활성화 가능한 프로단백질의 이러한 농축 용액은 약 또는 적어도 약 5mg/mL, 8mg/mL, 10mg/mL, 15mg/mL, 20mg/mL 이상의 농도로 단백질을 포함한다.
일부 측면에서, 이러한 조성물은 실질적으로 단분산성일 수 있으며, 이는 활성화 가능한 프로단백질이, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피, 동적 광 산란, 또는 분석적 초원심분리에 의해 평가될 때, 주로(즉, 적어도 약 90% 이상) 하나의 겉보기 분자량 형태로 존재한다는 것을 의미한다.
일부 측면에서, 이러한 조성물은 적어도 약 90%의 순도(단백질 기준), 또는 일부 측면에서 적어도 약 95%의 순도, 또는 일부 구현예에서, 적어도 98%의 순도를 갖는다. 순도는 당업계에 공지된 임의의 일상적인 분석 방법을 통해 결정될 수 있다.
일부 측면에서, 이러한 조성물은 존재하는 단백질의 총량과 비교하여 약 10% 미만의 고분자량 응집체 함량을 갖거나, 일부 구현예에서 이러한 조성물은 약 5% 미만의 고분자량 응집체 함량을 갖거나, 일부 측면에서 이러한 조성물은 약 3% 미만의 고분자량 응집체 함량을 갖거나, 일부 구현예에서 약 1% 미만의 고분자량 응집체 함량을 갖는다. 고분자량 응집체 함량은, 예를 들어, 크기 배제 크로마토그래피, 동적 광 산란 또는 분석적 초원심분리를 포함하는 다양한 분석 기술을 통해 결정될 수 있다.
본원에서 고려되는 농축 접근법의 예는 동결건조를 포함하며, 이는 전형적으로 용액이 관심 단백질 이외의 가용성 성분을 거의 함유하지 않을 때 사용된다. 동결건조는 종종 HPLC 실행 후에 수행되며 혼합물로부터 대부분 또는 모든 휘발성 성분을 제거할 수 있다. 또한, 전형적으로 단백질 용액을 농축하기 위해 하나 이상의 선택적 투과막을 사용하는 한외여과 기술이 포함된다. 멤브레인은 물과 소분자가 통과하고 단백질을 유지하도록 허용하고; 용액은 다른 기술 중에서도 기계적 펌프, 가스 압력 또는 원심분리에 의해 막에 강제될 수 있다.
특정 구현예에서, 조성물 중 활성화 가능한 프로단백질은 당업계의 일상적 기술에 따라 측정될 때 적어도 약 90%의 순도를 갖는다. 특정 구현예, 예를 들어, 진단 조성물 또는 특정 약제학적 또는 치료적 조성물에서, 활성화 가능한 프로단백질 조성물은 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 97% 또는 98% 또는 99%의 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 예를 들어, 참조 또는 연구 시약으로 사용될 때, 활성화 가능한 프로단백질은 순도가 낮을 수 있고, 적어도 약 50%, 60%, 70%, 또는 80%의 순도를 가질 수 있다. 순도, 예를 들어, 단백질 기준 순도는 전체적으로 또는 다른 단백질과 같은 선택된 구성요소와 관련하여 측정될 수 있다.
정제된 활성화 가능한 프로단백질은 생물학적 특성에 따라 특성화될 수도 있다. 결합 친화도 및 결합 동역학은 실시간으로 표지되지 않은 상호작용물의 검출을 가능하게 하는 광학 현상인 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용하는 Biacore® 및 관련 기술과 같은 당업계에 공지된 다양한 기술에 따라 측정될 수 있다. SPR 기반 바이오센서는 친화도 및 동역학 측면에서 활성 농도의 결정, 스크리닝 및 특성화에 사용될 수 있다. 하나 이상의 생물학적 활성의 존재 또는 수준은 적어도 하나의 IL-2 수용체를 사용하는 것들을 포함하는 세포 기반 검정에 따라 측정될 수 있으며, 이는 임의로 본원에 기재된 바와 같이 생물학적 활성의 형광 또는 발광 지시제와 같은 판독 또는 지시제에 기능적으로 결합된다.
특정 구현예에서, 상기 주시된 바와 같이, 활성화 가능한 프로단백질 조성물은, 예를 들어, 약 95% 내독소 부재, 바람직하게는 약 99% 내독소 부재, 보다 바람직하게는 약 99.99% 내독소 부재를 포함하여 실질적으로 내독소 부재이다. 내독소의 존재는 본원에 기재된 바와 같이 당업계의 일상적인 기술에 따라 검출될 수 있다. 특정 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질 조성물은 실질적으로 무혈청 배지에서 포유류 또는 인간 세포와 같은 진핵 세포로부터 제조된다. 특정 구현예에서, 본원에서 주시된 바와 같이, 활성화 가능한 프로단백질 조성물은 약 10EU/mg 미만의 활성화 가능한 프로단백질, 또는 약 5EU/mg 미만의 활성화 가능한 프로단백질, 약 3EU/mg 미만의 활성화 가능한 프로단백질, 또는 약 1EU/mg 미만의 활성화 가능한 프로단백질의 내독소 함량을 갖는다.
특정 구현예에서, 활성화 가능한 프로단백질 조성물은 약 10% wt/wt 미만의 고분자량 응집체, 또는 약 5% wt/wt 미만의 고분자량 응집체, 또는 약 2% wt/wt 미만의 고분자량 응집체, 또는 약 1% wt/wt 미만의 고분자량 응집체를 포함한다.
또한, 단백질 기반 분석 검정 및 방법이 포함되며, 이는 다른 특성 중에서, 예를 들어, 단백질 순도, 크기, 용해도 및 응집 정도를 평가하는 데 사용될 수 있다. 단백질 순도는 다수의 방식으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 순도는 1차 구조, 고차 구조, 크기, 전하, 소수성 및 글리코실화를 기반으로 평가될 수 있다. 1차 구조를 평가하기 위한 방법의 예는 N- 및 C-말단 서열분석 및 펩티드-매핑을 포함한다(참조: 예를 들어, Allen et al., Biologicals. 24:255-275, 1996). 고차 구조를 평가하기 위한 방법의 예는 원형 이색성(참조: 예를 들어, Kelly et al., Biochim Biophys Acta. 1751:119-139, 2005), 형광 분광법(참조: 예를 들어, Meagher et al., J. Biol. Chem. 273:23283-89, 1998), FT-IR, 아미드 수소-중수소 교환 동역학, 시차 주사 열량법, NMR 분광법, 형태적으로 민감한 항체와의 면역 반응성을 포함한다. 고차 구조는 또한 pH, 온도 또는 첨가된 염과 같은 다양한 매개변수의 함수로 평가될 수 있다. 크기와 같은 단백질 특성을 평가하는 방법의 예는 분석적 초원심분리 및 크기 배제 HPLC(SEC-HPLC)를 포함하고, 전하를 측정하는 예시적인 방법에는 이온 교환 크로마토그래피 및 등전점 집속법(isolectric focusing)이 포함된다. 소수성은, 예를 들어, 역상 HPLC 및 소수성 상호작용 크로마토그래피 HPLC에 의해 평가될 수 있다. 글리코실화는 약동학(예: 클리어런스), 형태 또는 안정성, 수용체 결합 및 단백질 기능에 영향을 미칠 수 있으며, 예를 들어, 질량 분석법 및 핵 자기 공명(NMR) 분광법에 의해 평가될 수 있다.
상기 주시된 바와 같이, 특정 구현예는 다른 용도 중에서 순도, 크기(예: 크기 균질성) 또는 응집 정도와 같은 단백질 특성을 평가하고/하거나 단백질을 정제하기 위한 SEC-HPLC의 사용을 포함한다. 겔-여과 크로마토그래피(GFC) 및 겔-투과 크로마토그래피(GPC)를 또한 포함하는 SEC는 용액 내의 분자가 크기, 보다 구체적으로 유체역학적 용적, 확산 계수 및/또는 표면 특성에 따라 다공성 물질에서 분리되는 크로마토그래피 방법을 지칭한다. 이 공정은 일반적으로 생물학적 분자를 분리하고 중합체의 분자량 및 분자량 분포를 결정하는 데 사용된다. 전형적으로, 생물학적 또는 단백질 샘플(예: 본원에 제공되고 당업계에 공지된 단백질 발현 방법에 따라 생성된 단백질 추출물)은 규정된 고정상(다공성 물질), 바람직하게는 샘플 중 단백질과 상호작용하지 않는 상이 있는 선택된 크기-배제 컬럼에 로딩된다. 특정 측면에서, 고정상은 유리 또는 강철 컬럼 내의 조밀한 3차원 매트릭스에 충전된 불활성 입자로 구성된다. 이동상은 순수, 수성 완충제, 유기 용매 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 고정상 입자는 전형적으로 특정 크기 이하의 분자만 들어갈 수 있는 작은 기공 및/또는 채널을 갖고 있다. 따라서, 큰 입자는 이러한 기공 및 채널에서 제외되며, 고정상과의 제한된 상호작용으로 인해 실험 시작시 "완전히 제외된" 피크로서 용출된다. 기공에 적합할 수 있는 더 작은 분자는 유동성 이동상에서 제거되며, 그들이 고정상 기공에 고정된 채 소비하는 시간은 부분적으로 그들이 기공에 얼마나 침투하는지에 따라 달라진다. 이동상 흐름으로부터 제거하면 컬럼으로부터 용출되는 데 시간이 더 오래 걸리고 크기 차이에 따라 입자가 분리되도록 한다. 소정의 크기 배제 컬럼에는 분리될 수 있는 분자량 범위가 있다. 전반적으로 상한치보다 큰 분자는 고정상에 의해 포획되지 않고, 하한치보다 작은 분자는 완전히 고체상으로 들어가 단일 밴드로서 용출되며, 범위 내의 분자는 유체역학적 용적과 같은 특성에 의해 규정된 상이한 속도로 용출될 것이다. 실제로 약제학적 단백질을 사용하는 이러한 방법의 예는 문헌(Bruner et al., Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 15: 1929-1935, 1997)을 참조한다.
임상 적용을 위한 단백질 순도는, 예를 들어, 문헌(참조: Anicetti et al. (Trends in Biotechnology. 7:342-349, 1989))에 의해 논의된다. 단백질 순도를 분석하기 위한 보다 최근의 기술에는, 제한 없이, 단백질 및 핵산의 신속한 분석을 위한 자동화 플랫폼인 LabChip GXII가 포함되고, 이는 단백질의 역가, 사이징 및 순도 분석의 고처리량 분석을 제공한다. 특정의 비제한적 구현예에서, 임상 등급의 활성화 가능한 프로단백질은 다른 방법 중에서 적어도 2개의 직교 단계에서 크로마토그래피 물질의 조합을 이용함으로써 수득될 수 있다(참조: 예를 들어, Therapeutic Proteins: Methods and Protocols. Vol. 308, Eds., Smales and James, Humana Press Inc., 2005). 전형적으로, 단백질 제제(예: 활성화 가능한 프로단백질)는 당업계에 공지되고 본원에 기재된 기술에 따라 측정된 바와 같이, 실질적으로 내독소 부재이다.
단백질 용해도 검정도 포함된다. 이러한 검정은, 예를 들어, 재조합 생산을 위한 최적의 성장 및 정제 조건을 결정하고, 완충제(들)의 선택을 최적화하고, 활성화 가능한 프로단백질 및 이의 변이체의 선택을 최적화하는 데 사용될 수 있다. 용해도 또는 응집은 온도, pH, 염 및 기타 첨가제의 존재 또는 부재를 포함하는 다양한 매개변수에 따라 평가될 수 있다. 용해도 스크리닝 검정의 예는, 제한 없이, 특히 탁도 또는 다른 척도를 종점으로 사용하여 단백질 용해도를 측정하는 마이크로플레이트 기반 방법, 정제된 재조합 단백질의 용해도 분석을 위한 고처리량 검정(참조: 예를 들어, Stenvall et al., Biochim Biophys Acta. 1752:6-10, 2005), 생체내 단백질 중첩 및 용해도를 모니터링하고 측정하기 위해 유전자 마커 단백질의 구조적 보완을 사용하는 검정(참조: 예를 들어, Wigley et al., Nature Biotechnology. 19:131-136, 2001), 및 주사 전기화학적 현미경(SECM)을 사용하는 에쉐리키아 콜라이에서 재조합 단백질 용해도의 전기화학적 스크리닝(참조: 예를 들어, Nagamine et al., Biotechnology and Bioengineering. 96:1008-1013, 2006)을 포함한다. 증가된 용해도(또는 감소된 응집)를 갖는 활성화 가능한 프로단백질은 단백질 용해도를 위한 간단한 생체내 검정을 포함하는 당업계의 일상적인 기술에 따라 동정되거나 선택될 수 있다(참조: 예를 들어, Maxwell et al., Protein Sci. 8:1908-11, 1999).
단백질 용해도 및 응집은 또한 동적 광산란 기술로 측정될 수 있다. 응집은 가용성/불용성, 공유/비공유, 가역적/비가역적, 천연/변성된 상호작용 및 특성을 포함하는 여러 유형의 상호작용 또는 특성을 포함하는 일반적인 용어이다. 단백질 치료제의 경우, 응집체가 면역원성 반응을 일으킬 수 있거나(예: 작은 응집체) 투여시 부작용을 유발할 수 있다(예: 미립자)는 우려 때문에 응집체의 존재는 전형적으로 바람직하지 않은 것으로 간주된다. 동적 광산란은 현탁액 중 작은 입자 또는 용액 중 단백질과 같은 중합체의 크기 분포 프로파일을 결정하는 데 사용될 수 있는 기술을 지칭한다. 광자 상관 분광법(PCS) 또는 준탄성 광 산란(QELS)으로 지칭되기도 하는 이 기술은 산란 광을 사용하여 단백질 입자의 확산 속도를 측정한다. 산란 강도의 변동은 용액에서 분자와 입자의 브라운(Brownian) 운동으로 인해 관찰될 수 있다. 이 운동 데이터는 통상적으로 샘플에 대한 크기 분포를 유도하도록 처리될 수 있으며, 여기서 크기는 단백질 입자의 스톡스(Stokes) 반경 또는 유체역학적 반경에 의해 제공된다. 유체역학적 크기는 질량과 형상(형태) 모두에 따라 다르다. 동적 산란은 광범위한 질량을 함유하는 샘플에서도 매우 적은 양의 응집된 단백질(<0.01중량%)의 존재를 검출할 수 있다. 그것은 또한, 예를 들어, 승온에서 변화의 실시간 모니터링에 의존하는 적용을 포함하여 상이한 제형의 안정성을 비교하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 특정 구현예는 본 개시내용의 활성화 가능한 프로단백질을 함유하는 샘플에서 응집체의 용해도 및/또는 존재를 분석하기 위해 동적 광 산란의 사용을 포함한다.
전술한 구현예가 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었지만, 특정 변경 및 변형이 첨부된 청구범위의 취지 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있음이 본 개시내용의 교시에 비추어 당업자에게 용이하게 명백할 것이다. 다음 실시예는 제한이 아니라 단지 예시로서 제공된다. 당업자는 본질적으로 유사한 결과를 산출하도록 변경되거나 변형될 수 있는 다양한 비임계 매개변수를 쉽게 인식할 것이다.
실시예
실시예 1
"IL-2-링커-IL- 2R A " 및 "IL- 2R A -링커-IL-2" 활성화 가능한 프로단백질의 조작
IL-2 관련 치료 약물의 독성을 감소시키기 위해, IL-2-링커-IL-2Rα(이하, ILR 융합 단백질로서 지칭됨) 및 IL-2Rα-링커-IL-2 융합 단백질(이하, RLI 융합 단백질로서 지칭됨)은 프로드럭 또는 활성화 가능한 프로단백질로서 생성되었다. 프로드럭은 활성화 가능한 형태로 매우 낮은 활성을 갖는다. 완전 또는 거의 완전한 활성은 프로드럭 내에서 설계된 프로테아제 특이적 링커 서열의 프로테아제 절단시 회복될 수 있다(예: 도 4a-4e 참조).
IL-2Rα에 대한 높은 결합 친화도를 갖는 V69A, Q74P 및 I128T의 삼중 돌연변이를 갖는 인간 IL-2-T3이 예시적인 융합 단백질에 사용되었다. IL-2의 활성을 회복하기 위해, TEV 프로테아제 절단 부위를 사용하여 개념 증명을 제공하였다.
Fc 융합을 포함하거나 포함하지 않는 단일 쇄 IL-2-링커-IL-2Rα(ILR) 및 IL-2Rα-링커-IL-2(RLI)를 코딩하는 플라스미드는 표준 유전자 합성에 이어 pTT5 발현 벡터로 서브클로닝하여 작제되었다. 예시적인 ILR 융합 단백질 포맷의 개략도는 도 2a, 2b, 2d, 2e, 2g 및 2h에 도시되어 있다. 예시적인 RLI 융합 단백질 포맷의 개략도는 도 3a, 3b, 3d, 3e, 3g 및 3h에 도시되어 있다.
C-말단 His-태그를 갖는 IL-2-안정 링커-IL-2Rα 포맷(도 2a)의 예시적인 단백질은 P1522 및 P1525를 포함한다. C-말단 His-태그를 갖는 IL-2-TEV-IL-2Rα 포맷(도 2b)의 예시적인 단백질은 P1630, P1664 및 P1667을 포함한다. Fc-TEV-IL-2-안정 링커-IL-2Rα 포맷(도 2d)의 예시적인 단백질은 P1523 및 P1526을 포함한다. Fc-안정 라이너-IL-2-TEV-IL-2Rα 포맷(도 2e)의 예시적인 단백질은 P1631, P1665 및 P1668을 포함한다. IL-2-안정 링커-IL-2Rα-TEV-Fc 포맷(도 2g)의 예시적인 단백질은 P1524 및 P1527을 포함한다. IL-2-TEV-IL-2Rα-안정 링커-Fc 포맷(도 2h)의 예시적인 단백질은 P1632, P1666 및 P1669를 포함한다.
C-말단 His-태그를 갖는 IL-2Rα-안정 링커-IL-2 포맷(도 3a)의 예시적인 단백질은 P1528 및 P1531을 포함한다. C-말단 His-태그를 갖는 IL-2Rα-TEV-IL-2 포맷(도 3b)의 예시적인 단백질은 P1633, P1773 및 P1776을 포함한다. Fc-TEV-IL-2Rα-안정 링커-IL-2 포맷(도 3d)의 예시적인 단백질은 P1529 및 P1532를 포함한다. Fc-안정 라이너-IL-2Rα-TEV-IL-2 포맷(도 3e)의 예시적인 단백질은 P1634, P1774 및 P1777을 포함한다. IL-2Rα-안정 링커-IL-2-TEV-Fc 포맷(도 3g)의 예시적인 단백질은 P1530 및 P1533을 포함한다. IL-2Rα-TEV-IL-2-안정 링커-Fc 포맷(도 3h)의 예시적인 단백질은 P1635, P1775 및 P1778을 포함한다.
P1522, P1523, P1524, P1528, P1529 및 P1530에서, 링커 길이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 5개 아미노산이다. P1525, P1526, P1527, P1531, P1532 및 P1533에서, 링커 길이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 10개 아미노산이다. P1630, P1631, P1632, P1633, P1634 및 P1635에서, 링커 길이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 11개 아미노산이다. P1664, P1665, P1666, P1773, P1774 및 P1775에서, 링커 길이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 15개 아미노산이다. P1667, P1668, P1669, P1776, P1777 및 P1778에서, 링커 길이는 IL-2와 IL-2Rα 사이의 19개 아미노산이다.
ILR 포맷의 경우, 실제 프로테아제 절단 부위(PS)가 IL-2와 IL-2Rα 사이의 링커에 도입되었다. IL-2의 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었다. E61C를 IL-2에, K38C를 IL-2Rα에 도입함으로써 IL-2와 IL-2Rα 사이에 이황화 결합을 도입했다. 예시적인 단백질은 P1719(IL-2-PS-IL-2Rα-His6), P1720(Fc-안정 링커-IL-2-PS-IL-2Rα), P1721(IL-2-PS-IL-2Rα-안정 링커-Fc), P1722(IL-2-PS-IL-2Rα-His6), P1723(Fc-안정 링커-IL-2-PS-IL-2Rα) 및 P1724(IL-2-PS-IL-2Rα-안정 링커-Fc)를 포함한다.
Fc-안정 링커-IL-2Rα-PS-IL-2 포맷의 경우, 실제 프로테아제 절단 부위(PS)가 IL-2Rα와 IL-2 사이의 링커에 도입되었다. IL-2의 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었다. IL-2와 IL-2Rα 사이에 이황화 결합이 도입되었다. 적어도 하나의 시스테인 돌연변이가 K35, R38 또는 E61의 IL-2에 도입되었고, D04, H120, K38 또는 S39의 IL-2Rα에 도입되었다. 예시적인 단백질은 P1725, P1726, P1727, P1728, P1729 및 P1730을 포함한다.
활성화 가능한 프로단백질의 설계를 위해, IL-2-PS-IL-2Rα-안정 링커-Fc 포맷의 IL-2와 IL-2Rα 사이의 링커에 실제 프로테아제 절단 부위(PS)를 도입했다. IL-2의 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었다. IL-2-PSs-IL-2Rα-안정 링커-Fc를 코딩하는 플라스미드는 표준 유전자 합성에 의해 작제되었고, 프로테아제 절단 부위에 인접한 링커를 갖는 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝되었다. 예시적인 단백질은 P1779, P1780, P1781, P1782, P1783, P1784 및 P1785를 포함한다. P1786은 IL-2와 IL-2Rα 사이에 절단 부위가 없는 대조군 단백질로서 생성되었다.
활성화 가능한 프로단백질의 설계를 위해, 상이한 실제 프로테아제 절단 부위(PS)가 각각 Fc/IL-2와 IL-2/IL-2Rα 사이의 링커에 도입되었다. IL-2의 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었다. IL-2R의 잠재적인 N-글리코실화 부위는 하나의 작제물에서 알라닌(N49A 및 N68A)으로 치환되었다. IL-2-D10은 또한 하나의 작제물로 시험되었다. Fc-PS1-IL-2-PS2-IL2Rα를 코딩하는 플라스미드는 표준 유전자 합성에 의해 작제되었고, 프로테아제 절단 부위에 인접한 링커를 갖는 pTT5 발현 벡터에 서브클로닝되었다. 예시적인 단백질은 P1834, P1835, P1836, P1837, P1838, P1839, P1840, P1841, P1842, P1843, P1844, P1845, P1846, P1847, P1848, P1849, 및 P1850을 포함한다.
IL-2Rα에 대한 결합 친화도가 낮은 야생형 IL-2 및 IL-2 뮤테인은 또한 Fc-안정 링커-IL-2-TEV-IL-2Rα 포맷으로 시험되었다. 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었다. 시험된 IL-2 뮤테인은 IL-2-F42A, IL-2-Y45A 및 IL-2-F42A-Y45A를 포함한다. 예시적인 단백질은 P1946, P1947, P1948 및 P1949를 포함한다. IL-2-E61S/IL-2Rα-K38S 조합도 또한 시험되었다. 예시적인 단백질은 P1972를 포함한다.
ILR 포맷도 또한 항체 융합 포맷으로 시험되었다. ILR은 중쇄와 IL-2 사이 또는 IL-2와 IL-2Rα 사이에 프로테아제 절단 부위를 갖는 항체 중쇄의 C 말단에 융합되었다. IL-2의 잠재적인 O-글리코실화 부위는 알라닌(T3A)으로 치환되었고, 중쇄 상의 C-말단 리신(K)은 결실되었다. IgG4-Fd가 사용되었기 때문에 중쇄 상의 시스테인 217은 세린으로 치환되었다. 예시적인 단백질은 P14501950, P14501951, P14501952 및 P14501953을 포함한다.
생산, 정제 및 특성화. Fc 융합 단백질은 Expi293 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생산되었고, MabSelect SuRe 크로마토그래피(GE Healthcare) 및 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200, GE Healthcare)를 포함하는 2단계 정제 공정에 의해 정제되었다. His-태그된 단백질은 Expi293 세포에서 일시적인 형질감염에 의해 생산되었고, 니켈 친화도 크로마토그래피(GE Healthcare) 및 크기 배제 크로마토그래피(Superdex 200, GE Healthcare)를 포함하는 2단계 정제 공정에 의해 정제되었다.
정제된 단백질은 순도 평가를 위해 SDS-PAGE에 의해 특성화하였고, 예를 들어, 도 6a, 6b, 10a, 10b, 13a, 13b, 16a, 16b, 19a, 19b, 22a, 22b, 25a, 27a 및 27b에 도시된 바와 같이 우수한 순도를 나타냈다.
상응하는 절단 부위를 갖는 정제된 단백질에 대해 프로테아제 절단을 수행하였다. 시험된 프로테아제는 다음과 같았다: TEV, uPA(R&D, 카탈로그 번호 1310-SE-010), 매트립타제(R&D, 카탈로그 번호 3946-SEB-010) 및 MMP-2(R&D, 카탈로그 번호 902-MP-010). P1529, P1532, P1630, P1631 및 P1632는 TEV에 의해 절단될 수 없었고, 다른 단백질은 도 6c에 도시된 바와 같이 TEV에 의해 절단될 수 있었다. P1664, P1665, P1666, P1667, P1668 및 P1669는 도 10c에 도시된 바와 같이 TEV에 의해 절단될 수 있다. P1719, P1721, P1722, P1723, P1724, P1725 및 P1726은 도 13c에 도시된 바와 같이 uPA 프로테아제에 의해 부분적으로 절단될 수 있다. 도 16c에 도시된 바와 같이, P1773, P1774, P1775, P1776, P1777 및 P1778은 TEV에 의해 절단될 수 있고, P1779, P1780, P1781, P1782, P1783, P1784 및 P1785는 uPA 프로테아제에 의해 절단될 수 있었다.
도 19c에 도시된 바와 같이, 정제된 단백질은 uPA, 매트립타제, 또는 MMP-2에 의해 부분적으로 또는 완전히 절단될 수 있다. 도 19d에 도시된 바와 같이, P1842 및 P1847은 uPA 및 MMP-2에 의해 동시에 절단될 수 있다. P1946, P1947, P1948 및 P1949는 도 22c에 도시된 바와 같이 TEV에 의해 부분적으로 절단될 수 있다. P14501950, P14501951, P14501952 및 P14501953은 도 25c에 도시된 바와 같이 MMP-2, uPA 또는 매트립타제에 의해 완전히 또는 부분적으로 절단될 수 있다. P1972는 도 27c에 도시된 바와 같이 TEV에 의해 부분적으로 절단될 수 있다.
정제된 단백질은 또한 균일성 평가를 위해 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 특성화되었다. HPLC 분석은 제조업체의 지침에 따라 Nanofilm SEC-250 컬럼(Sepax)과 Agilent 1260을 사용하여 수행되었다. 대표적인 HPLC 결과는 도 7a-7j, 11a-11f, 14a-14d, 17a-17d, 20a-20d, 23a-23d, 26a-26d 및 27d에 제시된다. 대부분의 단백질은 하나의 단일 피크를 나타내며 양호한 균일성을 나타낸다.
기능적 검정- 증식. 증식 검정은 절단 전후에 정제된 단백질에 대해 수행되었다. M-07e(IL-2Rβ/γc) 세포는 20% 태아 소 혈청(FBS), 1% 비필수 아미노산(NEAA), 및 10%의 5637 세포 배양 상청액이 보충된 RPMI 1640에서 배양하였다. 사이토카인 의존 세포 증식을 측정하기 위해, Mo7e 세포를 대수 성장 단계에서 수거하고, PBS로 2회 세척하였다. 90μl의 세포 현탁액(2 x 104 세포/웰)을 96-웰 플레이트에 시딩하고, 37℃ 및 5% CO2에서 사이토카인 고갈을 위해 검정 배지(10% FBS 및 1% NEAA가 보충된 RPMI 1640)에서 4시간 동안 배양했다. 검정에 사용된 IL-2 대조군 및 정제된 단백질 샘플을 검정 배지에서 초기 농도 300nM로 제조한 후 1/3 연속 희석하였다. 10μl의 희석된 단백질을 상응하는 웰에 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 72시간 동안 배양했다. 세포 계수 키트-8(CCK-8, Dojindo, CK04)을 이용한 비색 검정을 수행하여 살아 있는 세포의 양을 측정하였다. 결과는 도 8a-8l, 9a-9e, 12a-12f, 15a-15e, 18a-18n, 21a-21q, 24a-24d 및 28에 제시된다.
IL-2-안정 링커-IL-2Rα 포맷(P1522 및 P1525) 및 IL-2Rα-안정 링커-IL-2 포맷(P1528 및 P1531)으로부터 TEV 절단 부위가 없는 융합 단백질에 대한 활성은 검출되지 않았다.
Fc-TEV-IL-2-안정 링커-IL-2Rα 포맷(P1523 및 P1526), IL-2-안정 링커-IL-2Rα-TEV-Fc 포맷(P1524 및 P1527), Fc-TEV-IL-2Rα-안정 링커-IL-2 포맷(P1529 및 P1532) 및 IL-2Rα-안정 링커-IL-2-TEV-Fc 포맷(P1530 및 P1533)으로부터 TEV 절단 전에 융합 단백질에 대한 활성은 검출되지 않았다. TEV 절단 후, 이들 융합 단백질에 대해 IL-2 활성은 회복되지 않았다.
IL-2와 IL-2Rα 사이에 TEV 절단 부위를 갖는 포맷의 경우, P1630, P1631 및 P1632는 TEV 절단 전에 활성을 나타내지 않았고, TEV에 의해 절단될 수 없었고; P1635는 TEV 절단 전후에 활성을 나타내지 않았고; P1633 및 P1634는 TEV 절단 전에 낮은 활성을 나타내었고, TEV 절단 후 완전 또는 부분 활성을 회복했다.
IL-2와 IL-2Rα 사이에 더 긴 절단 가능한 링커(TEV 절단 부위)를 갖는 융합 단백질의 경우, P1664, P1665, P1666, P1667, P1668, P1669, P1773, P1774, P1776 및 P1777은 TEV 절단 전에 매우 낮은 활성을 나타내었고, TEV 절단 후 완전 또는 부분 활성을 회복했다. P1775 및 P1778은 TEV 절단 전에 활성을 전혀 나타내지 않거나 매우 낮은 활성을 나타내었고, 활성은 TEV 절단 후에 회복할 수 없었다.
IL-2와 IL-2Rα 사이의 링커에서 실제 프로테아제 절단 부위를 갖는 융합 단백질의 경우, P1779, P1780, P1781, P1782, P1783 및 P1785는 프로테아제 절단 전에 활성을 전혀 나타내지 않거나 매우 낮은 활성을 나타내었고, 활성은 프로테아제 절단 후 회복되었다. 음성 대조군으로서의 P1786은 프로테아제 절단 전후에 활성을 나타내지 않았다.
IL-2와 IL-2Rα 사이에 이황화 결합을 갖는 ILR 포맷의 경우, P1719, P1721, P1722, P1723 및 P1724는 프로테아제 절단 전에 활성을 전혀 나타내지 않거나 낮은 활성을 나타내었고, 활성은 프로테아제 절단 후 부분적으로 또는 완전히 회복되었다.
Fc-PS1-IL-2-PS2-IL2Rα 포맷의 경우, 도 21a-21o에 도시된 바와 같이, 융합 단백질은 프로테아제 절단 전에 활성을 전혀 나타내지 않거나 매우 낮은 활성을 나타내었고, PS2에서 프로테아제 절단 후 부분적으로 활성이 회복되었다. P1842와 P1847의 경우, 상이한 절단 조합이 시험되었다: PS1에서의 단일 절단, PS2에서의 단일 절단, 및 PS1과 PS2 모두에서 이중 절단. P1842의 경우, PS1 또는 PS2에서 단일 절단 후 낮은 활성이 회복되었고, PS1 및 PS2 모두에서 이중 절단 후에 완전한 활성이 회복되었다. 슈퍼카인 D10을 사용한 P1847의 경우, 프로테아제 절단 전에 낮은 활성이 검출되었고, PS1 또는 PS2에서 단일 절단 후 및 PS1 및 PS2 모두에서 이중 절단 후에 완전한 활성이 회복되었고; 실제로, 이중 절단 가능한 후, 이 작제물은 야생형 IL-2보다 높은 활성을 나타냈다.
IL-2Rα에 대한 낮은 결합 친화도를 갖는 야생형 IL-2 또는 IL-2 뮤테인을 갖는 융합 단백질의 경우, P1946, P1947, P1948 및 P1949는 프로테아제 절단 전에 낮은 활성을 나타내었고 절단 후 완전한 활성을 회복했다. IL-2 뮤테인을 갖는 P1947, P1948 및 P1949는 프로테아제 절단 전의 P1946보다 높은 활성을 나타냈다.
IL-2-E61S 및 IL-2Rα-K38S를 갖는 P1972는 TEV 절단 전에 낮은 활성을 나타내었고 절단 후 완전한 활성을 회복했다.
SEQUENCE LISTING <110> Li, Zijaun <120> IL-2 COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF <130> PRVA-003/02WO <150> US 62/908,782 <151> 2019-10-01 <150> US 62/873,399 <151> 2019-07-12 <160> 441 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 153 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 1 5 10 15 Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu 20 25 30 Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 35 40 45 Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe 50 55 60 Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu 65 70 75 80 Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys 85 90 95 Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile 100 105 110 Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala 115 120 125 Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe 130 135 140 Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr 145 150 <210> 2 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mature human IL-2 with C125S substitution <400> 2 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 3 <211> 133 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala His Ser Lys Asn Phe His Phe 65 70 75 80 Asp Pro Arg Asp Val Val Ser Asn Ile Asn Val Phe Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 4 <211> 272 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 4 Met Asp Ser Tyr Leu Leu Met Trp Gly Leu Leu Thr Phe Ile Met Val 1 5 10 15 Pro Gly Cys Gln Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro 20 25 30 His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn 35 40 45 Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr 50 55 60 Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys 65 70 75 80 Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro 85 90 95 Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro 100 105 110 Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro 115 120 125 Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val 130 135 140 Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His 145 150 155 160 Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg 165 170 175 Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln 180 185 190 Phe Pro Gly Glu Glu Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu 195 200 205 Ser Glu Thr Ser Cys Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr 210 215 220 Glu Met Ala Ala Thr Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln 225 230 235 240 Val Ala Val Ala Gly Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu 245 250 255 Ser Gly Leu Thr Trp Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile 260 265 270 <210> 5 <211> 219 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 5 Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys 1 5 10 15 Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg 20 25 30 Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr 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Human IL-2 mature form with R38K, F42Q, Y45E and E68V substitutions <400> 10 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Lys Met Leu Thr Gln Lys Phe Glu Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Val Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 11 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IL-2 mature form with R38A, F42I, Y45N, E62L and E68V substitutions <400> 11 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro 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14 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IL-2 mature form with R38A, F42A, Y45A and E62A substitutions <400> 14 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Ala Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Ala Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 15 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IL-2 mature form with T3A substitution <400> 15 Ala Pro Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile 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<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IL-2 mature form with F42A and Y45A substitutions <400> 18 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Ala Met Pro Lys 35 40 45 Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys 50 55 60 Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu 65 70 75 80 Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu 85 90 95 Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala 100 105 110 Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile 115 120 125 Ile Ser Thr Leu Thr 130 <210> 19 <211> 133 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Human IL-2 mature form with E61S substitution <400> 19 Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His 1 5 10 15 Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys 20 25 30 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peptide linker <400> 24 Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Ser 1 5 10 <210> 25 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 25 Pro Leu Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Pro Ala 1 5 10 <210> 26 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 26 Pro Leu Gly Leu Ala Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Pro Ala 1 5 10 <210> 27 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 27 Gly Pro Leu Gly Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Pro Ala Ser 1 5 10 15 Gly <210> 28 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 28 Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Pro Ala Ser 1 5 10 15 Gly <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 29 Ser Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Arg Ser Ala Asn Ala Gly Pro 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cleavable peptide linker <400> 46 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Met Gly Ser 1 5 10 <210> 47 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 47 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Asn Gly Ser 1 5 10 <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 48 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 49 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 49 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Gln Gly Ser 1 5 10 <210> 50 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 50 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Arg Gly Ser 1 5 10 <210> 51 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 51 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Ser Gly Ser 1 5 10 <210> 52 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 52 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Thr Gly Ser 1 5 10 <210> 53 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 53 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Val Gly Ser 1 5 10 <210> 54 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 54 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Trp Gly Ser 1 5 10 <210> 55 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 55 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Asp Asn Tyr Gly Ser 1 5 10 <210> 56 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 56 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asp Gly Ser 1 5 10 <210> 57 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 57 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Glu Gly Ser 1 5 10 <210> 58 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 58 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Phe Gly Ser 1 5 10 <210> 59 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 59 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gly Ser Ser 1 5 10 <210> 60 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 60 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn His Gly Ser 1 5 10 <210> 61 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 61 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ile Gly Ser 1 5 10 <210> 62 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 62 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Lys Gly Ser 1 5 10 <210> 63 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 63 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Leu Gly Ser 1 5 10 <210> 64 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 64 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Met Gly Ser 1 5 10 <210> 65 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 65 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Asn Gly Ser 1 5 10 <210> 66 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 66 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Pro Gly Ser 1 5 10 <210> 67 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 67 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Gln Ser Ser 1 5 10 <210> 68 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 68 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Arg Gly Ser 1 5 10 <210> 69 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 69 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Ser Gly Ser 1 5 10 <210> 70 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 70 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Thr Gly Ser 1 5 10 <210> 71 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 71 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Val Gly Ser 1 5 10 <210> 72 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 72 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Trp Gly Ser 1 5 10 <210> 73 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 73 Gly Ser Leu Ser Gly Arg Ser Ala Asn Tyr Ser Ser 1 5 10 <210> 74 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 74 Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Arg Ser Asp Asn His Ser Gly 1 5 10 <210> 75 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 75 Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn 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Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 91 Gly Gly Ser Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp 1 5 10 15 Asn Arg Gly Gly Gly Gly Ala 20 <210> 92 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 92 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser 1 5 10 15 Asp Asn Arg Gly Gly Ser Gly Gly Ala 20 25 <210> 93 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 93 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser 1 5 10 15 Asp Asn His Gly Gly Ser Gly Gly Ala 20 25 <210> 94 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 94 Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Gln Gly Ala 1 5 10 15 <210> 95 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 95 Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Gln Gly Ala 1 5 10 15 <210> 96 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 96 Gly Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Gln Gly 1 5 10 15 Ala <210> 97 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 97 Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn His 1 5 10 15 Gly Gly Ala <210> 98 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 98 Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Gln 1 5 10 15 Gly Gly Ala <210> 99 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 99 Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Arg 1 5 10 15 Gly Gly Ala <210> 100 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 100 Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn Thr 1 5 10 15 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<211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 112 Gly Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 <210> 113 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 113 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Pro Leu Gly Leu Ala Gly Gly Gly Ala 1 5 10 15 <210> 114 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 114 Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Arg Ser Asp Asn His Gly Gly Ala 1 5 10 15 <210> 115 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 115 Gly Arg Gly Asp 1 <210> 116 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 116 Gly Arg Gly Asp Asn 1 5 <210> 117 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 117 Gly Arg Gly Asp Ser 1 5 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 118 Gly Arg Gly Asp Ser Pro Lys 1 5 <210> 119 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 119 Ala Ala Pro Val 1 <210> 120 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 120 Ala Ala Pro Leu 1 <210> 121 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 121 Ala Ala Pro Phe 1 <210> 122 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 122 Ala Ala Pro Ala 1 <210> 123 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 123 Ala Tyr Leu Val 1 <210> 124 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> X = Any amino acid <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> X = Any amino acid <400> 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<400> 129 Pro Leu Gly Leu Leu Gly Xaa 1 5 <210> 130 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 130 Pro Gln Gly Ile Ala Gly Trp 1 5 <210> 131 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 131 Pro Leu Gly Cys His 1 5 <210> 132 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 132 Pro Leu Gly Leu Tyr Ala 1 5 <210> 133 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 133 Pro Leu Ala Leu Trp Ala Arg 1 5 <210> 134 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 134 Pro Leu Ala Tyr Trp Ala Arg 1 5 <210> 135 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 135 Pro Tyr Ala Tyr Tyr Met Arg 1 5 <210> 136 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 136 Pro Leu Gly Met Tyr Ser Arg 1 5 <210> 137 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 137 Gly Asp Lys Pro 1 <210> 138 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 138 Gly Ser Asp Lys Pro 1 5 <210> 139 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 139 Val Leu Ala Leu 1 <210> 140 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - cleavable peptide linker <400> 140 Gly Phe Leu Gly 1 <210> 141 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 141 Gly Ser Gly Ser 1 <210> 142 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 142 Gly Gly Ser Gly 1 <210> 143 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 143 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peptide linker <400> 150 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 <210> 151 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 151 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 20 25 30 <210> 152 <211> 25 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 152 Asp Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Asp Ala Ala Ala Arg Glu 1 5 10 15 Ala Ala Ala Arg Asp Ala Ala Ala Lys 20 25 <210> 153 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 153 Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg 1 5 10 <210> 154 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - non-cleavable peptide linker <400> 154 Asp Gly Gly Gly Ser 1 5 <210> 155 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 245 250 255 Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr 275 280 285 Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 290 295 300 Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn 305 310 315 320 Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 325 330 335 Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 340 345 350 Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser 355 360 365 Gln Ser Thr Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu 370 375 380 Gly Leu Ala Gly Gly Gly Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu 385 390 395 400 Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met 405 410 415 Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser 420 425 430 Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn 435 440 445 Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val 450 455 460 Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln 465 470 475 480 Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg 485 490 495 Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe 500 505 510 Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala 515 520 525 Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys 530 535 540 Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu 545 550 555 <210> 435 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 435 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Leu Gly 225 230 235 <210> 436 <211> 148 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 436 Leu Ala Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr 1 5 10 15 Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn 20 25 30 Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe 35 40 45 Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys 50 55 60 Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro 65 70 75 80 Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn 85 90 95 Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu 100 105 110 Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile 115 120 125 Thr Phe Ser Gln Ser Thr Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Ser Gly Gly 130 135 140 Ser Pro Leu Gly 145 <210> 437 <211> 172 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 437 Leu Ala Gly Gly Gly Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile 1 5 10 15 Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu 20 25 30 Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu 35 40 45 Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr 65 70 75 80 Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser 85 90 95 Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu 100 105 110 Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val 115 120 125 Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu 130 135 140 His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr 145 150 155 160 Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu 165 170 <210> 438 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 438 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Leu Gly 225 230 235 <210> 439 <211> 320 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 439 Leu Ala Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr 1 5 10 15 Gln Leu Gln Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn 20 25 30 Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe 35 40 45 Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys 50 55 60 Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro 65 70 75 80 Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn 85 90 95 Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu 100 105 110 Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile 115 120 125 Thr Phe Ser Gln Ser Thr Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Ser Gly Gly 130 135 140 Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly Gly Gly Ala Glu Leu Cys Asp Asp Asp 145 150 155 160 Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys Ala Met Ala Tyr Lys Glu 165 170 175 Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg Gly Phe Arg Arg Ile Lys 180 185 190 Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly Asn Ser Ser His Ser Ser 195 200 205 Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser Ala Thr Arg Asn Thr Thr 210 215 220 Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln Lys Glu Arg Lys Thr Thr 225 230 235 240 Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp Gln Ala Ser Leu Pro Gly 245 250 255 His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn Glu Ala Thr Glu Arg Ile 260 265 270 Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr Tyr Gln Cys Val Gln Gly 275 280 285 Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu Ser Val Cys Lys Met Thr 290 295 300 His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln Leu Ile Cys Thr Gly Glu 305 310 315 320 <210> 440 <211> 385 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Made in Lab - P2012 cleaved protein construct <400> 440 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Ala Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr 130 135 140 Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser 145 150 155 160 Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr 165 170 175 Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr 180 185 190 Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe 195 200 205 Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys 210 215 220 Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Gly Ser Pro Leu Gly Leu Ala Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Ala Ala Ala Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln 245 250 255 Leu Glu His Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn 260 265 270 Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr 275 280 285 Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu 290 295 300 Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Ala Leu Asn Leu Ala Pro Ser Lys Asn 305 310 315 320 Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val 325 330 335 Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp 340 345 350 Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Ser 355 360 365 Gln Ser Thr Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Ser Gly Gly Ser Pro Leu 370 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Claims (68)

  1. 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드를 포함하는 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체(proprotein homodimer)로서, 여기서
    (a) 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티(binding moiety), 제1 링커(linker), IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함하거나;
    (b) 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함하고,
    여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 결합 모이어티는 상기 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하며, 상기 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹(masking)하고, 상기 제1 또는 제2 링커 중 적어도 하나는 절단 가능한 링커이고; 또는
    (c) 상기 제1 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그(affinity purification tag)를 포함하거나;
    (d) 상기 제1 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 또는 C- 내지 N-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함하고,
    여기서, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질에 결합하고, 상기 제1 폴리펩티드의 IL-2 결합 단백질은 상기 제2 폴리펩티드의 IL-2 단백질에 결합하고, 상기 결합은 그렇지 않으면 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 및/또는 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 상기 제1 링커는 절단 가능한 링커인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 표 S1로부터 선택된 아미노산 서열, 임의로 서열번호 1에 의해 정의된 바와 같은 C145X(X는 임의의 아미노산이다) 또는 C145S 치환을 임의로 포함하는 서열번호 1의 아미노산 21-153(전장(full-length) 야생형 인간 IL-2)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 서열번호 2(C125S 치환을 갖는 성숙한 인간 IL-2)와 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되고, 임의로 상기 IL-2 단백질은 서열번호 2에 의해 정의된 S125 잔기를 보유하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 K35C, R38C, T41C, F42C, E61C, 및 V69C로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  5. 제4항에 있어서, 임의로 제4항의 하나 이상의 시스테인 및 상기 제1 및 제2 IL-2 결합 단백질(들) 중 하나 이상의 시스테인을 통해, 상기 제1 IL-2 단백질이 상기 제2 IL-2 결합 단백질과 이황화 결합을 형성하고, 상기 제2 IL-2 단백질이 상기 제1 IL-2 결합 단백질과 이황화 결합을 형성하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 위치 69, 74, 및/또는 128에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 상기 하나 이상의 아미노산 치환이 서열번호 2에 의해 정의된 V69A, Q74P, 및 I128T로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 서열번호 2에 의해 정의된 바와 같은 위치 T3, R38, F42, Y45, E61, E62, E68, 및/또는 L72에서 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하고, 임의로 상기 하나 이상의 아미노산 치환이 이들의 조합, 임의로 F42A, Y45A, 및 L72G; R38K, F42Q, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42Q, Y45E 및 E68V; R38A, F42I, Y45N, E62L 및 E68V; R38K, F42K, Y45R, E62L 및 E68V; R38K, F42I, Y45E 및 E68V; 및 R38A, F42A, Y45A 및 E62A로부터 선택된 조합을 포함하는, T3A; R38A 및 R38K; F42A, F42G, F42S, F42T, F42Q, F42E, F42N, F42D, F42R, F42K 및 F42I; Y45A, Y45G, Y45S, Y45T, Y45Q, Y45E, Y45N, Y45D, Y45R 및 Y45K; E61S; E62A 및 E62L; E68A 및 E68V; 및 L72A, L72G, L72S, L72T, L72Q, L72E, L72N, L72D, L72R, 및 L72K로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 단백질이 서열번호 3(성숙한 인간 IL-2 "D10" 변이체)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되고, 임의로 상기 IL-2 단백질이 서열번호 3에 의해 정의된 바와 같은 임의의 하나 이상의 Q74H, L80F, R81D, L85V, I86V, 및/또는 I92F 치환을 보유하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2 결합 단백질이 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질, 또는 IL-2 단백질(들)에 특이적으로 결합하는 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편, 임의로 이중-특이적 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질이 표 S2로부터 선택된 아미노산 서열, 임의로 서열번호 4의 아미노산 22-187(전장 야생형 인간 IL-2Rα)과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질이 서열번호 6(인간 IL-2Rα Sushi 1 내지 Sushi 2 도메인)에 의해 정의된 바와 같은 D4C, D6C, N27C, K38C, S39C, L42C, Y43C, I118C, 및 H120C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 치환 및/또는 K38S 치환을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 임의로 제11항의 하나 이상의 시스테인 및 IL-2 단백질 중 하나 이상의 시스테인, 임의로 제4항의 하나 이상의 시스테인, 임의로 IL2-K35C 및 IL2Rα-D4C, IL2-R38C 및 IL2Rα-D6C, IL2-R38C 및 IL2Rα-H120C, IL2-T41C 및 IL2Rα-I118C, IL2-F42C 및 IL2Rα-N27C, IL2-E61C 및 IL2Rα-K38C, IL2-E61C 및 IL2Rα-S39C, 및 IL2-V69C 및 IL2Rα-L42C로부터 선택된 하나 이상의 시스테인 쌍을 통해 상기 제1 IL-2Rα 단백질이 상기 제2 IL-2 단백질과 이황화 결합을 형성하고, 상기 제2 IL-2Rα 단백질이 상기 제1 IL-2 단백질과 이황화 결합을 형성하고,
    여기서 상기 IL-2 단백질과 IL-2Rα 단백질 사이의 이황화 결합이 Tregs에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 우선적으로 결합하는 IL-2 단백질의 결합 부위를 마스킹하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 IL-2Rα 단백질이 서열번호 6에 의해 정의된 바와 같은 위치 49 및/또는 68에서 알라닌 치환을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  14. 제9항에 있어서, 상기 IL-2 단백질에 특이적으로 결합하는 상기 제1 및 제2 항체 또는 이의 항원 결합 단편이 전체 항체(whole antibody), Fab, Fab', F(ab')2, 단일특이적(monospecific) Fab2, 이중특이적 Fab2, FV, 단일 쇄 Fv(scFv), scFV-Fc, 나노바디(nanobody), 디아바디, 카멜리드, 및 미니바디 중 하나 이상으로부터 선택되고, 임의로 상기 항체는 NARA1 또는 이의 항원 결합 단편인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 결합 모이어티가 IL-2 단백질 또는 IL-2 결합 단백질에 결합하지 않는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 결합 모이어티가 IL-2 단백질에 결합하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 적어도 하나의 비공유 상호작용을 통해, 함께 결합하고, 임의로 동종이량체화되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 적어도 하나의 공유 결합을 통해, 함께 결합하고, 임의로 동종이량체화되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  19. 제18항에 있어서, 상기 적어도 하나의 공유 결합이 적어도 하나의 이황화 결합을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 표 M1로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는, 면역글로불린의 항원 결합 도메인을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 이의 단편 및 변이체를 포함하는, 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3, 및/또는 CL 도메인을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 N- 내지 C-말단 배향으로 (1) 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는, 면역글로불린의 항원 결합 도메인; 및 (2) 이의 단편 및 변이체를 포함하는, 면역글로불린의 CH1, CH2, CH3, CH1CH3, CH2CH3, CH1CH2CH3, 및/또는 CL 도메인을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원 결합 도메인이 이의 항원 결합 단편 및 변이체를 포함하는, 면역글로불린의 VH 또는 VL 도메인을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 항원에 결합하지 않는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 면역글로불린의 CH2CH3 도메인을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  27. 제21항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역글로불린이 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgD, IgE, 및 IgM으로부터 선택된 면역글로불린 부류로부터 유래되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  28. 내용 없음.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드의 결합 모이어티가 류신 지퍼 펩티드(leucine zipper peptide)를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c) 및/또는 (d)의 친화도 정제 태그가 폴리히스티딘 태그(임의로 헥사히스티딘 태그), VSV-G 태그, 범용 태그(universe tag), Strep-태그, S-태그, S1-태그, Phe-태그, Cys-태그, Asp-태그, Arg-태그, Myc 에피토프 태그, KT3 에피토프 태그, HSV 에피토프 태그, 히스티딘 친화도 태그, 혈구 응집소(HA) 태그, FLAG 에피토프 태그, E2 에피토프 태그, V5-태그, T7-태그, AU5 에피토프 태그 및 AU1 에피토프 태그로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 절단 가능한 링커가 프로테아제 절단 부위(protease cleavage site)를 포함하고, 임의로 상기 절단 가능한 링커가 표 S3으로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  32. 제31항에 있어서, 상기 프로테아제 절단 부위가 메탈로프로테아제, 세린 프로테아제, 시스테인 프로테아제, 및 아스파르트산 프로테아제 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능한 것인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 프로테아제 절단 부위가 MMP1, MMP2, MMP3, MMP4, MMP5, MMP6, MMP7, MMP8, MMP9, MMP10, MMP11, MMP12, MMP13, MMP14, TEV 프로테아제, 매트립타제, uPA, FAP, 레구마인, PSA, 칼리크레인, 카텝신 A 및 카텝신 B 중 하나 이상으로부터 선택된 프로테아제에 의해 절단 가능한 것인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 링커 및/또는 상기 제2 링커가 약 1-50, 1-40, 1-30, 1-20, 1-10, 1-5, 1-4, 1-3개의 아미노산 길이, 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 , 45, 46, 47, 48, 49, 50개 아미노산 길이인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 링커가 절단 가능한 링커이고, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제2 링커가 절단 불가능한 링커인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  36. 제35항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단이 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 상기 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시키는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제1 링커가 절단 불가능한 링커이고, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제2 링커가 절단 가능한 링커인, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  38. 제37항에 있어서, 상기 (a) 및/또는 (b)의 제2 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단이 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 상기 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시키는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  39. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c) 및/또는 (d)의 제1 링커의 절단, 임의로 프로테아제 절단이 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 상기 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시키는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 단핵구 및 대식세포 중 하나 이상으로부터 선택되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 결합 단백질을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  42. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (a)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  43. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, 결합 모이어티, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 IL-2 단백질을 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  44. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (b)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 결합 모이어티를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  45. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (c)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 단백질, 제1 링커, IL-2 결합 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  46. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (d)의 제1 폴리펩티드 및 제2 폴리펩티드가 N- 내지 C-말단 배향으로, IL-2 결합 단백질, 제1 링커, IL-2 단백질, 제2 링커, 및 친화도 정제 태그를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 폴리펩티드 및 상기 제2 폴리펩티드가 표 S4로부터 선택된 서열과 적어도 80, 85, 90, 95, 98, 또는 100% 동일한 아미노산 서열을 포함하거나, 이로 구성되거나, 본질적으로 이로 구성되고, 임의로 상기 TEV 프로테아제 절단 부위가 인간 프로테아제, 임의로 표 S3으로부터 선택된 절단 가능한 링커에 의해 절단 가능한 절단 부위로 대체되는, 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체.
  48. 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 생리학적 용액 중에서, 또는 생리학적 조건하에서, 임의로 생체내 조건하에서 실질적으로 동종이량체의 형태인 활성화가능한 프로단백질 동종이량체.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 활성화 가능한 프로단백질을 인코딩(encoding)하는 재조합 핵산 분자(recombinant nucleic acid molecule).
  50. 제49항의 재조합 핵산 분자를 포함하는 벡터(vector).
  51. 제44항의 재조합 핵산 분자 또는 제50항의 벡터를 포함하는 숙주 세포(host cell).
  52. 제51항의 숙주 세포를 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체의 발현에 적합한 배양 조건하에 배양하는 단계, 및 배양물로부터 활성화 가능한 프로단백질을 단리(isolating)시키는 단계를 포함하는, 활성화 가능한 프로단백질을 생산하는 방법.
  53. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항의 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  54. 제53항의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 질환을 치료하는 방법, 및/또는 대상체에서 면역 반응을 향상시키는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 상기 질환이 암, 바이러스 감염 및 면역 장애 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 암이 원발성 암 또는 전이성 암이고, 흑색종(melanoma)(임의로 전이성 흑색종), 신장암(kidney cancer)(임의로 신세포 암종), 췌장암(pancreatic cancer), 골암(bone cancer), 전립선암(prostate cancer), 소세포 폐암(small cell lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer; NSCLC), 중피종(mesothelioma), 백혈병(leukemia)(임의로 림프구성 백혈병(lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia) 또는 재발성 급성 골수성 백혈병(relapsed acute myeloid leukemia)), 다발성 골수종(multiple myeloma), 림프종(lymphoma), 간종양(hepatoma)(간세포 암종(hepatocellular carcinoma)), 육종(sarcoma), B-세포 악성 종양(B-cell malignancy), 유방암(breast cancer), 난소암(ovarian cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 신경교종(glioma), 다형성 교모세포종(glioblastoma multiforme), 수막종(meningioma), 뇌하수체 선종(pituitary adenoma), 전정 신경초종(vestibular schwannoma), 원발성 CNS 림프종(primary CNS lymphoma), 원시 신경외배엽 종양(primitive neuroectodermal tumor)(수모세포종(medulloblastoma)), 방광암(bladder cancer), 자궁암(uterine cancer), 식도암(esophageal cancer), 뇌암(brain cancer), 두경부암(head and neck cancers), 자궁경부암(cervical cancer), 고환암(testicular cancer), 갑상선암(thyroid cancer) 및 위암(stomach cancer) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 후, 상기 활성화 가능한 프로단백질 동종이량체가 세포 또는 조직, 임의로 암 세포 또는 암 조직에서 프로테아제 절단을 통해 활성화되고, 이는 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는 제1 및/또는 제2 IL-2 단백질의 결합 부위(들)를 노출시키고, 이에 의해 활성화된 단백질을 생성하는, 방법.
  58. 제57항에 있어서, 상기 활성화된 단백질이 IL-2 단백질을 통해 시험관내 또는 생체내 면역 세포의 표면에 존재하는 IL-2Rβ/γc 쇄에 결합하는, 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 면역 세포가 T 세포, B 세포, 자연 살해 세포, 단핵구 및 대식세포 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 단백질에서 IL-2 단백질(들)과 IL-2 결합 단백질(들) 사이의 결합(임의로 IL-2 단백질(들)과 IL-2Rα 단백질(들) 사이의 이황화 결합)이 Tregs 상에서 발현된 IL-2Rα/β/γc 쇄에 결합하는 IL-2 단백질(들)의 결합 부위를 마스킹하고, 이에 의해 활성화된 단백질의 Tregs에의 결합을 방해하는, 방법.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화가 대상체에서 면역 반응을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시키고, 임의로 상기 면역 반응이 항암 또는 항바이러스성 면역 반응인, 방법.
  62. 제54항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성화 가능한 프로단백질의 투여 및 활성화가 대상체에서 세포 사멸을 대조군에 비해 약 또는 적어도 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 2000% 이상 증가시키고, 임의로 상기 세포 사멸이 암 세포 사멸 또는 바이러스 감염된 세포 사멸인, 방법.
  63. 제55항에 있어서, 상기 바이러스 감염이 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus; HIV), A형 간염(Hepatitis A), B형 간염, C형 간염, E형 간염, 칼리시바이러스 관련 설사(Caliciviruses associated diarrhoea), 로타바이러스 설사(Rotavirus diarrhoea), 헤모필루스 인플루엔자 B 폐렴 및 침습성 질환(Haemophilus influenzae B pneumonia and invasive disease), 인플루엔자(influenza), 홍역(measles), 볼거리(mumps), 풍진(rubella), 파라인플루엔자 관련 폐렴(Parainfluenza associated pneumonia), 호흡기 세포융합 바이러스(Respiratory syncytial virus; RSV) 폐렴, 중증 급성 호흡기 증후군(Severe Acute Respiratory Syndrome; SARS), 인간 유두종 바이러스(Human papillomavirus), 단순 포진 2형 생식기 궤양(Herpes simplex type 2 genital ulcers), 뎅기열(Dengue Fever), 일본 뇌염(Japanese encephalitis), 진드기 매개 뇌염(Tick-borne encephalitis), 웨스트 나일 바이러스 관련 질환(West-Nile virus associated disease), 황열병(Yellow Fever), 엡스타인-바 바이러스(Epstein-Barr virus), 라사열(Lassa fever), 크리미안-콩고 출혈열(Crimean-Congo haemorrhagic fever), 에볼라 출혈열(Ebola haemorrhagic fever), 마르부르크 출혈열(Marburg haemorrhagic fever), 광견병(Rabies), 리프트 밸리 열(Rift Valley fever), 천연두(Smallpox), 상기도 및 하기도 감염(upper and lower respiratory infections), 및 소아마비(poliomyelitis) 중 하나 이상으로부터 선택되고, 임의로 상기 대상체가 HIV 양성인, 방법.
  64. 제55항에 있어서, 상기 면역 장애가 1형 당뇨병(type 1 diabetes), 혈관염(vasculitis) 및 면역결핍(immunodeficiency) 중 하나 이상으로부터 선택되는, 방법.
  65. 제54항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 비경구 투여에 의해 대상체에게 투여되는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 비경구 투여가 정맥내 투여인, 방법.
  67. 대상체에서 질환을 치료하기 위한 및/또는 대상체에서 면역 반응을 향상시키기 위한 약제(medicament)의 제조에 있어서의, 제53항의 약제학적 조성물의 용도.
  68. 제53항에 있어서, 대상체에서 질환을 치료하고/하거나 대상체에서 면역 반응을 향상시키기 위한, 약제학적 조성물.
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