KR20220031662A - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 신규 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이를 포함하는 약학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 기재한다. 본 개시내용의 화합물은 야누스 키나제 (Janus kinase, JAK) 단독의 조절 또는 JAK 의 조절과 함께 TrkA 또는 Syk와 같은 티로신 키나제 및 PDE4를 포함하는 하나 이상의 추가 기전의 이중 조절제로서의 활성을 갖고, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 JAK의 조절이 바람직한 기타 장애 및 적응증들의 치료 또는 조절에 유용하다. 본원은 또한 본원에 기재된 화합물을 투여함으로써 염증, 자가면역 질환, 암, 및 JAK 및 PDE4의 억제에 민감한 기타 병태를 치료하는 방법을 기재한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 62/870537, 2019년 10월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/916697, 2019년 10월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/916700, 2019년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/949280, 2019년 12월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/949301 각각에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 신규한 붕소-함유 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 이의 의학적 용도를 기재한다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로 야누스 키나제(JAK)의 억제제로서, 또는 트로포미오신-수용체 키나제 A(TrkA) 억제제 또는 비장 티로신 키나제 (Syk) 억제제를 포함하여 다른 티로신 키나제의 억제와 같은 하나 이상의 추가 기전과 함께 야누스 키나제(JAK)의 억제제로서의 활성을 가지며, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 JAK의 조절, 또는 선택적으로 TrkA 및 Syk를 포함한 티로신 키나제의 억제와 같은 하나 이상의 기전과 함께 JAK의 조절이 바람직한 기타 장애 및 징후의 치료 또는 조절에 유용하다. 본원은 또한 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 JAK 의 억제, 또는 선택적으로 TrkA 및 Syk를 포함하여 티로신 키나제의 억제와 같은 하나 이상의 다른 기전과 함께 JAK 의 억제에 민감한 기타 병태들을 치료하는 방법을 기재한다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 야누스 키나제(JAK) 및 포스포디에스테라제-4(PDE4)의 이중 억제제로서의 활성을 갖고, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 PDE4와 함께 JAK의 조절가 바람직한 기타 장애 및 징후의 치료 또는 조절에 유용하다. 본원은 또한 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 PDE4와 함께 JAK의 억제에 민감한 기타 병태를 치료하는 방법을 기재한다. 유사하게, 본 개시내용의 화합물이 추가적인 억제 기전을 갖는 경우, 본 개시내용은 이러한 억제에 민감한 다른 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
아토피성 피부염 (AD)은, 습진(eczema)으로도 알려져 있으며, 소아의 약 20%, 성인의 최대 10%에 영향을 미치는 흔한 만성 염증성 피부 질환으로서, 직접적인 의료비 및 AD를 가진 개인의 생산성 감소로 인해 상당한 재정적 및 사회적 부담을 초래한다. AD 의 부담은 주로 제한된 치료 방법과 관련이 있는 것으로 보인다. 또한, AD 치료 가이드라인에 따르면, 치료의 기준이 없으며 개인의 필요에 따라 치료가 이루어질 수 있다. 국소적 개입은 AD 치료의 핵심이다. 지금까지 국소 코르티코스테로이드가 1차 치료제였다. 그러나 이들의 사용은 잠재적인 국소 및 전신 부작용으로 인해 제한될 수 있다. 국소 칼시뉴린 억제제는 AD 에 대한 2차 항염증제로 분류되며, 장기간 유지 및 특수 부위에 적용가능한 장점이 있다. 국소 칼시뉴린 억제제는 칼시뉴린-의존성 T 세포 활성화를 억제한다; 그러나 국소 칼시뉴린 억제제를 사용할 경우 악성 신생물이 발생할 가능성에 대한 블랙박스 경고는 환자의 치료 순응도를 감소시킨다.
단백질 키나제는 티로신 및 세린/트레오닌 키나제로 광범위하게 분류되는, 단백질의 특정 잔기의 인산화를 촉매하는 효소 패밀리이다. 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 조절, 조절장애 또는 조절완화, 성장 인자 또는 사이토카인의 과잉 또는 과소 생산으로 인해 발생하는 부적절한 키나제 활성은, 암, 심혈관 질환, 알러지, 천식 및 기타 호흡기 질환, 자가면역 질환, 염증 질환, 골질환, 대사 장애, 및 알츠하이머병과 같은 신경 및 신경 퇴행성 질환을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 질병에 연루되어 있다. 부적절한 키나제 활성은 앞서 언급한 관련 질병과 관련된, 세포 성장, 세포 분화, 생존, 세포자멸사, 유사분열, 세포 주기 조절 및 세포 이동성과 관련된 다양한 생물학적 세포 반응을 유발한다. 따라서 단백질 키나제는 치료적 개입의 표적으로서 중요한 부류의 효소로 부상했다.
특히, 세포 단백질 티로신 키나제의 JAK 패밀리(JAK-1, JAK-2, JAK-3 및 Tyk-2)는 사이토카인 신호전달에서 중심 역할을 한다 (Kisseleva et al, Gene, 2002, 285, 1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5, 253)). 수용체에 결합하면 사이토카인은 JAK를 활성화시킨 다음 사이토카인 수용체를 인산화하여 신호 분자, 특히 STAT (signal transducer and activator of transcription) 패밀리의 구성원의 도킹 부위를 생성하여 궁극적으로 가려움 신호와 같은 생물학적 반응을 자극하는 유전자 발현을 유도한다. JAK-STAT 경로의 활성화는 또한, 동물의 급성 알러지에 기여할 뿐만 아니라 임상 징후를 악화시키고 만성 알러지에 기여할 수 있는, 염증 및 소양증 과정에 기여하는 여러 다른 보조 생물학적 활성을 초래한다. JAK 하위 유형 간의 선택성은 특정 질병 또는 장애를 치료하는 데 도움이 될 수 있다.
TrkA 패밀리는 건선 및 관련된 소양증, 통증 신호전달 및 암에 연루된 다양한 세포내 신호 전달 경로에 관여하는 수용체 티로신 키나제(TrkA, TrkB 및 TrkC)이다. TrkA 수용체 활성은 신경 성장 인자(NGF)를 비롯한 뉴로트로핀 리간드 패밀리의 결합 시 시작된다(Roblin et al., Acta Derm Venereol, 2015, 95, 542). 표피에서 NGF 및 TrkA의 증가된 발현은 건선 병변의 형성과 관련이 있다. 또한, NGF는 공동 수용체인 TRPV1 (Transient Receptor Potential cation channel subfamily V member 1)의 발현 및 감수성을 자극하고, NGF-TrkA-TRPV1 신호전달이 이러한 피부과적 병태에 관여하는 것으로 여겨진다.
포스포디에스테라제(PDE) 패밀리의 효소들는 다중 신호 전달 경로의 중심에 있는 중요한 세포내 2차 메신저인 고리형 아데노신 모노포스페이트의 분해에서 역할을 한다. PDE 억제제는 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 발기부전, 알츠하이머병 및 만성 염증성 피부 질환을 포함한 다양한 병태의 치료를 위해 개발되고 평가되었다. 일반적으로 PDE4 억제제라고 하는 포스포디에스테라제 4형 억제제는 cAMP(cyclic adenosine monophosphate)에 대한 PDE4(phosphodiesterase 4)의 분해 작용을 차단하는 데 사용되는 약물이다. PDE4 패밀리의 효소들은 면역 세포에서 가장 우세한 PDE이며 면역 세포와 중추 신경계의 세포 내에서 주로 cAMP를 가수분해하는 역할을 한다.
상기 언급된 바와 같이, 면역 세포, 상피 세포 및 뇌 세포에 주로 존재하는 포스포디에스테라제-4 (PDE4)는 염증 및 상피 완전성을 조절하는 세포내 비-수용체 효소로서 나타난다. PDE4의 억제는 cAMP (cyclic adenosine monophosphate) 수준의 상승과 그에 따른 광범위한 유전자 및 단백질의 조절을 통해 다양한 효과를 가질 것으로 예측된다. 따라서 PDE4는 다양한 폐, 피부 및 중증 신경계 질환의 치료에 유망한 치료 표적이 될 수 있다. 수많은 PDE4 억제제가 설계 및 합성되었으며, 그 중 로플루밀라스트 (roflumilast), 아프레밀라스트 (apremilast) 및 크리사보롤(crisaborole)은 각각 염증성 기도 질환, 건선성 관절염 및 아토피성 피부염의 치료에 사용된다. 그러나 약물의 극적인 효과는 메스꺼움, 구토 및 위장 반응과 같은 부작용을 동반할 수 있다.
피부과적 유용성에 더하여, PDE4 억제제는 중추 신경계 장애, 예를 들어, 주요 우울 장애, 우울증, 불안 장애, 정신분열증, 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 주의력 결핍-과잉행동 장애, 헌팅턴병, 뇌졸중, 자폐증 및 염증성 병태, 예를 들어 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식 및 류마티스 관절염을 포함하여, 다양한 질병 그룹에 대한 치료제로서의 잠재력을 보유할 수 있다. PDE4 억제는 또한 쥐의 에탄올 추구 및 소비를 약화시키는 것으로 알려져 있으며, 알코올 의존 치료에 유용할 수 있다.
염증은 감염, 면역-매개 장애, 대사 장애, 신경변성 및 암을 포함하는 다양한 인간 질병의 발병기전의 기초가 된다. 염증성 질환은 전 세계적으로 특정 인구에 영향을 미치며 매우 복잡한 병원성 기전을 가지고 있다 (Kazatchkine and Kaveri, 2001). 현재까지, 염증성 질환의 치료에서 수많은 치료 전략이 등장했다(Tabas and Glass, 2013; Siebert et al., 2015). 비-스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 코르티코스테로이드가 염증 개입에 엄청난 기여를 했지만, 심각한 장기간 부작용과 질병의 여러 징후로 인해 일부 환자는 이러한 치료 옵션에서 멀어지게 되었다 (Hart and Huskisson, 1984). 따라서, 다양한 항염 스펙트럼으로 염증을 조절하는 새로운 치료제의 개발에 대한 필요성이 여전히 크다 (Uguccioni et al., 2017). cGMP (cyclic guanosine monophosphate) 및 cAMP (cyclic adenosine monophosphate)는 다중 세포 대사의 조절에서 기본적인 2차 메신저 기능을 한다. 11개의 패밀리(PDE1-PDE11)로 구성된 포스포디에스테라제(PDE)는 고리형 뉴클레오티드의 분해에 사용할 수 있다(Kumar et al., 2013). PDE 서브패밀리의 분포는 상이한 세포와 조직에서 다양하며, 이는 염증, 인지, 지방 생성, 증식, 세포자멸사 및 분화 분야의 약리학 연구에 실질적인 지원을 제공할 수 있다. cAMP-특이적 PDE4는 뇌, 심혈관 조직, 평활근, 각질세포 및 면역세포(T 세포, 단핵구, 대식세포, 호중구, 수지상 세포, 호산구 포함)에서 고도로 발현다(Chiricozzi et al., 2016). PDE4의 억제는 cAMP의 세포내 수준을 상승시키고 이어서 염증 반응을 조절하고 면역 균형을 유지할 수 있다(Maurice et al., 2014). PDE4를 표적으로 하는 것은 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 건선, 아토피 피부염(AD), 염증성 장 질환(IBD), 류마티스 관절염(RA), 루푸스 및 신경염을 포함한 염증성 병태에 대한 효과적인 치료 전략으로 검증되었다. 로플루밀라스트 (roflumilast), 아프레밀라스트 (apremilast) 및 크리사보롤(crisaborole)과 같은 여러 제품이 염증성 기도 또는 피부 질환 치료에 대해 연속적으로 승인되었다. 또한, 염증 조절을 위한 일련의 새로운 PDE4 억제제도 개발되어 만족스러운 치료 효능을 보여주고 있다. 염증성 질환을 앓고 있는 환자가 건강한 사람보다 PDE4의 더 높은 발현을 보였다는 증거가 늘어나고 있다 (Schafer et al., 2016). PDE4에는 4가지 서브타입, 즉 PDE4A-PDE4D가 있으며, cAMP 분해에는 매우 특이적이지만 cGMP에는 그렇지 않다. PDE4의 억제는 세포내 cAMP의 축적을 초래하고 후속적으로 PKA, 고리형 뉴클레오티드-개폐 이온 채널, 및 Epac1/2를 활성화한다. 이들은 전염증성 및 항염증성 사이토카인 합성, T 세포 활성화, 호중구 탈과립화, 항원 제시 성능, 및 다중 다운스트림 요소의 개시를 통한 상피 완전성의 조절에 관여한다. PKA 활성화 시 조절성 서브유닛으로부터 촉매성 서브유닛의 방출은 후속적으로 cAMP-반응성 요소 결합 단백질(CREB)의 인산화를 증가시키고, 전사 인자 1(ATF-1) 및 cAMP 반응성 요소 조절인자(CREM)를 활성화하고, CREB 결합 단백질(CBP) 또는 상동 단백질 p300을 모집하여, 염증성 사이토카인을 감소시키고 항염증성 사이토카인을 증가시킬 수 있다 (Schafer, 2012). 이전 연구에서는 활성화된 B 세포(NF-kB)의 고전적인 핵 인자 카파-경쇄-증강 인자의 전사 활성이 PKA에 의한 p65 의 Ser276의 인산화에 의해 자극될 수 있음을 보여주었다 (Christian et al., 2016). CBP/p300은 NF-kB p65와 밀접하게 연관되어 있으며, PKA 활성화는 IkBa 분해 또는 NF-kB DNA 결합 활성 없이 CBP/p300과의 상호작용 조절을 통해 NF-kB의 전사 활성을 조절할 수 있으며, 이는 결과적으로 염증 반응의 하향 조절을 초래한다 (Zhong et al., 1998; Schafer, 2012). 또한, PKA 활성화는 B-세포 림프종 6 단백질(Bcl-6)-매개 전염증성 사이토카인 합성 및 면역 세포 증식을 방해할 수 있다(Page, 2014; Hernαndez-Flσrez and Valor, 2016). cAMP 상승에 따른 Epac1/2의 활성화는 염증과 증식을 표적으로 하는 유망한 대안 메커니즘으로 작용한다(Lehrke et al., 2015). 공간과 시간에서 세포내 cAMP의 구획화는 염증성 기도 질환, 신부전, 혈관계 장애 및 신경염증 치료의 최적화에 좋은 전사 인자, 작은 GTPase(Rap1)의 Epac 신호소체에 기여한다(Schmidt et al., 2013). 다양한 종류의 세포에서 다양한 생리적 대사에서의 cAMP의 역할을 감안할 때, PDE4 억제에 따른 cAMP 상승은 면역 반응 또는 중간체의 과잉 활성 억제와 밀접하게 관련되어 있다. 축적된 연구는 PDE4 억제가 선천적 반응과 적응 반응을 모두 조절할 수 있음을 나타낸다. PDE4의 억제는 대식세포, 호중구, 단핵구 및 수지상 세포에서 조절 활성을 나타냈다(Crilly et al., 2011; Schafer, 2012). 또한, PDE4 억제는 T 세포 수용체(TCR)에 의해 유도된 T 세포 활성화에 탁월한 효과를 보여, T 헬퍼-1(Th1), Th2 및 Th17 세포로부터 사이토카인 및 케모카인의 방출 감소를 나타내는 반면(Sakkas et al., 2017), PDE4 억제는 B 세포의 표현형과 기능에 거의 영향을 미치지 않을 수 있다(Schafer et al., 2014). 또한 각질세포와 상피 세포에서 cAMP가 증가하면 염증 반응을 억제하고 세포 성장과 장벽 기능을 조절할 수 있다(Page, 2014). Li H, et al., Phosphodiesterase-4 Inhibitors for The Treatment of Inflammatory Diseases. Front. Pharmacol. 9:1048 (2018) 참조. 상기 문헌 안에 하위-참조들이 인용되어 있고, 이들 모두는 배경 생물학적 교시와 관련하여 본원에 참조에 의해 통합된다.
따라서, PDE4는 JAK-STATS 경로를 통해 사이토카인을 조절하는 JAK보다 더 상류의 항염증 표적을 나타낸다. 따라서, PDE4 억제제는 JAK 억제제에 대해 상보적인 생물학적 효과를 갖는다. 하나의 분자에서 JAK 억제 활성 및 PDE4 억제 활성의 조합은 매우 복잡한 병원성 기전을 가진 염증 질환의 치료를 위한 독특하고 매력적인 항염증 프로파일 및 스펙트럼의 약물을 생성한다. 지금까지 그러한 약물은 문헌에 보고되지 않았다.
염증 반응을 매개하는 면역계에서 Syk(spleen tyrosine kinase)가 수행하는 중심 역할은, 최근에 확인된 악성 종양과의 연관성과 함께, 이 키나제를 관절염 및 천식에서 백혈병 및 림프종에 이르는 다양한 질병 상태의 치료를 위한 치료제 개발을 위한 인기 있는 표적으로 만들었다. Syk는, 면역 세포 수용체를, 염증 반응의 개시에 특히 중요한 세포외 항원 및 항원-면역글로불린 복합체에 대한 세포 반응을 조절하는 세포내 신호전달 경로에 결합시키는 능력으로 잘 알려진, 세포질 단백질-티로신 키나제이다. 따라서, Syk는 급성 및 만성 염증의 증상과 결과를 개선하도록 설계된 치료학적 키나제 억제제의 매력적인 표적이다. B 세포 내에서 활성화 신호 전달에서의 SYK의 중심 역할을 감안할 때, 이 티로신 키나제의 억제는 B 세포 악성 종양 및 자가면역 질환의 치료에 도움이 될 수 있다.
Syk 억제는 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 둘다에 대한 치료요법으로서 제안되어 왔다. Syk 억제제는 세르둘라티닙(cerdulatinib) 및 엔토스플레티닙(entospletinib)을 포함하여 임상 개발 중이다. BTK를 억제하는 이브루티닙(PCI-32765)과 이델라리십(PI3K 억제제 - CAL-101/GS-1101)을 포함한 B-세포 수용체(BCR) 신호전달의 다른 억제제도 질병에서 활성을 보였다. 경구 활성 SYK 억제제 포스타마티닙(R788)은 류마티스 관절염 치료에 개발되고 있다. Syk 억제제인 닐바디핀(nilvadipine)은 아밀로이드-β 생성과 타우 인산화를 조절하는 것으로 나타났으며, 따라서 알츠하이머병 치료제로 제안되었다.
따라서, JAK 억제제는, 추가적인 티로신 키나제 활성과 함께 또는 이러한 활성 없이, 그리고 PDE4 이중 억제 기전과 함께 또는 이러한 기전 없이, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 건선, 원형탈모증(alopecia areata), 아토피성 피부염, 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암을 포함하는, 다양한 면역 및 염증성 질환에 대한 새로운 치료 전략을 제공할 것이다. Schwartz et al., JAK inhibition as a therapeutic strategy for immune 및 inflammatory diseases, Nat Rev Drug Discov., 2017 Dec 28., 17(1):7을 참조하며, JAK 표적화의 근거와 관련하여 상기 문헌은 본원에 참조에 의해 통합된다.
건선 및 건선성 관절염은 비정상적인 염증 및 염증유발 매개체의 생성과 관련이 있다. 건선과 건선성 관절염은 특징이 중복되고 면역 기전을 공유하는 염증성 질환이다. 건선은 주로 피부에 영향을 미치는 전신 질환이지만 건선 환자의 최대 40%에서 건선성 관절염이 발생할 수 있다. 건선성 관절염은 일반적으로 말초 관절에 영향을 미치며 때때로 척추와 천골 부위에 영향을 줄 수 있다. 부착부염(enthesitis), 지염(dactylitis), 및 함몰(pitting)과 변색(discoloration)과 같은 손발톱 변화도 관절 침범 환자의 건선 질환의 일반적인 징후이다.
따라서, 염증, 자가면역 질환, 암, 및 조절이 바람직한 기타 장애 및 징후의 조절 또는 치료를 위해, JAK 단독을 표적화하고 조절하는 요법, 또는 JAK 및 하나 이상의 추가 기전, 예를 들어 TrkA 및 Syk를 포함하는 티로신 키나제의 억제, 및 추가로 선택적으로 PDE4와의 조합을 표적화하고 조절하는 요법이 필요하다.
본 개시내용의 일 구체예는 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서:
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
및 
;
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R1 은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 존재하는 경우, R2 및 R3 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
존재하는 경우, R2a 및 R3a 은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 R2a 및 R3a 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고,
RB 는 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, 비치환된 C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 비치환된 아릴알킬, 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 및
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CHO, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 측면에서, 존재하는 경우, R1 는 수소 및 불소로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는 염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시내용의 일 구체예는 식 (IA)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서:
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 은 수소 및 불소로 이루어진 군에서 선택되고;
RB 는 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, 비치환된 C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 및
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CHO, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 측면에서, RC 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, RC 는 CH3, CF3, F, 및 Cl. 하나의 측면에서, X 는 NH 로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 벤질, 및 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, 상기 치환된 페닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 벤질은 각각 독립적으로 -C(O)O(C1-C3), OH, CH2OH, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, R1 은 수소이다. 하나의 측면에서, R1 은 불소이다.
본 개시내용의 일 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 개시내용의 일 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 개시내용의 일 구체예는 식 (IB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
상기 식에서:
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
및 
;
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 비치환된 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 로 이루어진 군에서 선택되고;
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 존재하는 경우, R2 및 R3 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
존재하는 경우, R2a 및 R3a 은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 R2a 및 R3a 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 측면에서, A 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
및 
.
하나의 측면에서, A 는 하기로 이루어진 군에서 선택된다:
하나의 측면에서, 존재하는 경우, R1 는 염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, 존재하는 경우, R1b 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬. 하나의 측면에서, 존재하는 경우, R1b 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 측면에서, 존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 메틸이다. 하나의 측면에서, A 는
하나의 측면에서, X 는 NH이다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 하나의 측면에서, RB 는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 하나의 측면에서, 치환된 은 CH2OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 SO2(C1-C3 알킬) 중 하나 이상에서 선택된다. 하나의 측면에서, RC 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 C1-C3 알킬로 이루어진 군에서 선택된다. 하나의 측면에서, RC 는 CH3, CF3, F, 및 Cl로 이루어진 군에서 선택된다.
본 개시내용의 일 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 개시내용의 일 구체예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
본 개시내용의 일 구체예는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, (i) JAK, 및 (ii) JAK 및 추가 효소 중 하나 이상의 조절에 민감한 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, 추가 효소는 티로신 키나제이다. 하나의 측면에서, 추가 티로신 키나제는 TrkA 및 Syk 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 추가 효소는 PDE4이다.
본 발명의 일 구체예는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, JAK 단독의 조절에 민감하거나 JAK 의 조절과 함께 및 하나 이상의 추가 효소 억제제의 이중 조절 또는 다중 조절에 민감한 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, 추가 효소 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 하나의 측면에서, 추가 티로신 키나제 억제제는 TrkA 및 Syk 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 추가 효소 억제제는 PDE4 억제제이다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 및 류마티스 관절염 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 화합물은 세포에서 면역 조절 경로를 교란시키는 양으로 투여된다. 하나의 측면에서, 상기 교란은 JAK-STAT 경로에 영향을 미친다.
본 발명의 일 구체예는 포유동물 세포를 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 단독으로 JAK를 억제하거나 하나 이상의 추가 기전의 억제와 함께 JAK를 억제하는 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, 티로신 키나제는 TrkA 및 Syk 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 추가 기전은 PDE4의 억제이다.
본 발명의 일 구체예는 치료학적 유효량의 본 개시내용의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, JAK 단독의 조절에 민감하거나 JAK의 조절과 함께 PDE4의 이중 조절에 민감한 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 및 류마티스 관절염 중 하나 이상이다. 하나의 측면에서, 상기 화합물은 세포에서 면역 조절 경로를 교란시키는 양으로 투여된다. 하나의 측면에서, 상기 교란은 JAK-STAT 경로에 영향을 미친다.
본 발명의 일 구체예는 포유동물 세포를 본 개시내용의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 PDE4와 함께 JAK를 억제하는 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, JAK 은 JAK-1이다. 하나의 측면에서, 상기 억제는 JAK-1에 선택적이다. 하나의 측면에서, 상기 포유동물 세포가 염증성 병태를 가진 개체로부터의 세포이다. 하나의 측면에서, 상기 방법은 TrkA 및 Syk 중 하나 이상의 조절을 더욱 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 유효량의 본 개시내용의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는, 방법을 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 또는 류마티스 관절염이다. 하나의 측면에서, 상기 개체는 포유동물이다. 하나의 측면에서, 상기 포유동물은 인간, 가축(livestock) 포유동물, 가축(domestic) 포유동물, 또는 반려(companion) 포유동물로부터 선택된다. 하나의 측면에서, 포유동물은 인간이다. 하나의 측면에서, 포유동물은 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개 및 고양이 중 하나 이상이다.
본 발명의 일 구체예는 본 개시내용의 화합물, 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 본 개시내용의 화합물, 및 및 하나 이상의 다른 약학적 또는 수의학적 활성 물질을 포함하는 조합물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 의약으로 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 개시내용의 화합물을 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 또는 류마티스 관절염이다.
본 발명의 일 구체예는 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 본 개시내용의 화합물의 용도를 포함한다. 하나의 측면에서, 상기 질환 또는 장애는 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염이다.
놀랍게도, 도시된 코어 피리미딘 고리에서 하나 이상의 질소 원자의 수 및 배치를 포함하여 구조적 변형이 이루어지지만, 그 외 변수들이 본 개시내용의 화합물과 일치하지 않는 경우, 상기 변형된 코어는 실질적으로 상이한 생물학적 활성을 갖는다. 이러한 화합물은 본 개시내용의 화합물과 비교하여 JAK 활성이 없거나 현저히 감소된 JAK 활성을 갖는 것으로 보인다. 그러나 흥미롭게도, 그러한 화합물은 PDE4 활성 수준을 유지한다.
또한, 예기치 않게, 화합물이 식 (IA)의 화합물이고 도시된 NH 링커가 알킬화된 경우, 예를 들어 N-CH3인 경우, 화합물은 JAK 활성이 없거나 현저히 감소된 JAK 활성을 갖는다. 또한, 알킬화된 NH 링커는 화합물의 PDE4 활성 역시 감소시킨다. 비-제한적인 가설은 NH 기의 알킬화가 수소결합을 없애고 JAK1에 대한 이의 결합 친화도를 감소시킨다는 것이다. 예시는 본원에 기재된 비교 화합물 A 및 B를 포함한다.
또한, 예기치 않게, 화합물이 식 (I)의 화합물이고 X 가 N-알킬, 예를 들어 N-CH3 인 경우, 화합물은 훨씬 감소된 JAK 활성을 갖는다. 비-제한적인 가설은 NH가 키나제의 힌지 도메인에 중요한 수소결합 공여체를 제공하는 핵심 약리단(pharmacophore)이라는 것이다.
또한, 예기치 않게, (IA)의 위치선택성(regiochemistry)이 하기 식 (III)의 화합물과 같이 변형되면, JAK 및 PDE4 활성이 감소된다. 이는 아래 표시된 데이터에 예시되어 있다.
(IA)
(III)
IC50
JAK1: 1.6 nM
JAK2: 60.2 nM
PDE4: 85 nM
IC
50
JAK1: 77 nM
JAK2: 914 nM
PDE4 >1000 nM
구체적으로 기재되지는 않았지만 하나 이상의 측면 및 구체예가 다른 구체예에 포함될 수 있다. 즉, 모든 측면 및 구체예는 임의의 방식 또는 조합으로 조합될 수 있다.
도 1은, 본원에 보다 상세히 기재된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물에 대한 생물학적 시험 결과를 제공하는 표이다.
도 2는 결정수(crystal water)를 통해 Gly1020 및 Asp1021과 수소결합을 형성하는 NH(X)를 나타내는 JAK1의 활성 부위에서 본 개시내용의 화합물을 갖는 도킹 모델의 결과를 예시한다. NH 기의 알킬화는 수소결합을 없애고 JAK1에 대한 결합 친화도를 감소시킨다.
도 2는 결정수(crystal water)를 통해 Gly1020 및 Asp1021과 수소결합을 형성하는 NH(X)를 나타내는 JAK1의 활성 부위에서 본 개시내용의 화합물을 갖는 도킹 모델의 결과를 예시한다. NH 기의 알킬화는 수소결합을 없애고 JAK1에 대한 결합 친화도를 감소시킨다.
정의
본 명세서에서 "일 구체예" 또는 "구체예" 또는 "다른 구체예 " 또는 유사한 문구에 대한 임의의 참조는 설명되는 특정 특징, 구조, 특성, 동작 또는 기능이 적어도 하나의 구체예에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 "일 구체예에서" 또는 "구체예에서"라는 문구의 출현은 반드시 동일한 구체예를 지칭하는 것은 아니다. 또한, 특정 특징, 구조, 특징, 동작, 또는 기능은 하나 이상의 구체예에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있고, 설명된 구성의 구체예는 설명된 구체예의 수정 및 변형을 포함하고 포함할 수 있도록 의도된다.
"적어도 하나", "하나 이상", 및 "및/또는" 란 어구는 동작에 있어서 결합적인 및 분리적인 개방형 표현이다. 예를 들어, “A, B, 및 C 중 적어도 하나”, “A, B, 또는 C 중 적어도 하나”, “A, B, 및 C 중 하나 이상”, “A, B 또는 C 중 하나 이상" 및 "A, B 및/또는 C"는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B 모두, A 및 C 모두, B 및 C 모두 또는 A, B 및 C 모두를 의미한다.
단수 형태 용어(a” 또는 “an”)의 엔티티는 그 엔티티의 하나 이상을 말한다. 따라서 단수 형태 용어(a” 또는 “an”), "하나 이상의" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 또한 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "갖는"은 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 나타내지 않는 한 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, “Handbook of Chemistry 및 Physics”, 75th Ed., CRC Press, New York,NY (1995)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, CA (1999), 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. 및 March, J., John Wiley & Sons, New York, NY (2001)]에 기재되어 있으며, 그의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 화합물을 언급할 때, 하기 용어들은 달리 지시되지 않는 한 하기의 의미를 갖는다. 하기 정의들은 정의된 용어를 명확하게 하기 위한 것이지만 제한하기 위한 것은 아니다. 본원에서 사용된 특정 용어가 특별히 정의되지 않은 경우, 해당 용어가 한정된 것으로 간주되어서는 안 된다. 오히려, 용어는 이들의 허용되는 의미 내에서 사용된다.
본원에 사용된 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기로 치환되거나 비치환된 기를 지칭한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, 및 tert-부틸을 포함한다. 유사하게, "알케닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 알킬기를 나타내고, "알키닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 알킬기를 나타낸다. 알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "아릴"은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트릴, 테트라히드로나프틸, 인단 또는 비페닐과 같이, 펜던트 또는 융합된, 치환 또는 비치환된 탄소환식 방향족 고리 시스템을 지칭한다. 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에 사용된 "사이클로알킬"은 3 내지 15개의 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 불포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 뿐만 아니라, 사이클로헥세닐 및 사이클로헥사디에닐과 같은 이들의 부분 포화 버전을 포함한다. 사이클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
본원에 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 할로겐을 지칭한다. 일부 구체예에서, 할로겐은 바람직하게는 Cl(염소) 또는 F(불소)이다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 나타내며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 할로겐으로 치환되고, 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 퍼할로 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 퍼할로기는 퍼플루오로기이다. 할로알킬 사슬은 직쇄 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 트리플루오로부틸 및 펜타플루오로에틸을 포함한다. 유사하게, "할로알케닐" 기는 사슬에 존재하는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 할로알킬 기를 지칭하고 "할로알키닐"은 사슬에 존재하는 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 할로알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 15개의 고리 원자를 함유하는 치환 또는 비치환, 불포화 또는 부분 포화 탄화수소 고리를 나타내며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, N, S, 또는 Si 으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되며, 각각의 N, S, 또는 Si는 산화될 수 있고, 각각의 N은 4차화될 수 있다. 헤테로사이클릴 기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 탄소 및 적어도 하나(전형적으로 1 내지 4개, 보다 일반적으로 1 또는 2개)의 헤테로원자(예를 들어, 산소, 질소, 황, 또는 규소) 로부터 선택된 5 내지 14개의 고리 원자를 갖는 치환 또는 비치환된 방향족 고리 기를 지칭한다. 이들은 모노사이클릭 고리 및 모노사이클릭 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 다른 탄소고리 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합된 폴리사이클릭 고리를 포함한다. 모노사이클릭 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐 (예를 들어, 2-푸라닐, 3-푸라닐), 이미다졸릴 (예를 들어, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 이속사졸릴 (예를 들어, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예를 들어, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴), 옥사졸릴 (예를 들어, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 피라졸릴 (예를 들어, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴), 피롤릴 (예를 들어, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐 (예를 들어, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐), 피리다지닐 (예를 들어, 3-피리다지닐), 티아졸릴 (예를 들어, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 트리아졸릴 (예를 들어, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴), 테트라졸릴 (예를 들어, 테트라졸릴) 및 티에닐 (예를 들어, 2-티에닐, 3-티에닐)을 포함한다. 모노사이클릭 6원 질소-함유 헤테로아릴기의 예는 피리미디닐, 피리디닐 및 피리다지닐을 포함한다. 폴리사이클릭 방향족 헤테로아릴 그룹의 예는 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 또는 벤즈이속사졸릴을 포함한다. 헤테로아릴기는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 페닐(Ph)과 같은 아릴기가 알킬기를 통해 연결된 라디칼을 지칭한다. 예로는 벤질, 페네틸 등이 포함된다. 본원에서 사용되는 용어 "벤질"은 페닐기가 CH2기에 부착되어 CH2Ph기가 된 라디칼이다. 치환된 벤질이라는 용어는 벤질 기가 하나 이상의 치환기를 함유하는 라디칼을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 페닐 기는 1개의 치환기를 갖는다. 또 다른 바람직일 구체예에서, 페닐 기는 0개의 치환기를 갖는다(비치환됨). 일 구체예에서, 페닐 기는 1 내지 5개의 치환기를 가질 수 있거나, 또는 다른 구체예에서 2 내지 3개의 치환기를 가질 수 있다. 더욱이, 알킬렌 연결기는 또한 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "치환된" 또는 "선택적으로 치환된"은 수소 원자의 치환을 나타내며, 그렇지 않으면 치환기에 대해 존재할 것이다. 고리 시스템을 논의할 때, 선택적인 치환은 일반적으로 존재하는 수소를 대체하는 1, 2 또는 3개의 치환기로 전형적으로 이루어진다. 그러나 직쇄 및 분지된 모이어티를 언급할 때 치환의 수는 수소가 존재하는 모든 곳에서 발생하여 더 많을 수 있다. 치환은 같거나 다를 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 활성과 관련하여, "선택성(selectivity)"은 활성의 10배 초과 차이를 지칭한다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 다른 JAK 서브타입에 비해 JAK1에 대해 선택적인 것을 특징으로 할 수 있다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 10 대 약 1000의 JAK2:JAK1 비율을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 일 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 약 0.5 대 약 800의 JAK3:JAK1 비율을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 일 구체예에서, 이를 필요로 하는 개체에게 투여시, 본 개시내용의 화합물은 Jak2의 활성, Jak3의 활성 및 Tyk2의 활성보다 Jak1의 활성을 우선적으로 억제하고, 개체에서 Jak2, Jak3 또는 Tyk2 활성 중 하나 이상을 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 또는 5% 미만으로 억제한다. 특정 구체예에서, Jak1 활성은 Jak2의 활성, Jak3의 활성, 및 Tyk2의 활성보다 우선적으로 억제된다. 특정 구체예에서, Jak1 활성의 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 초과가 포유동물 개체에서 억제된다. 특정 구체예에서, Jak1의 활성은 Jak2의 활성보다 우선적으로 억제된다. 예를 들어, 우선적 억제는 Jak2 억제의 IC50에 대한 Jak1 억제의 C50의 역비로 정의되는, Jak1/Jak2 효능 비율에 의해 측정될 수 있다. 특정 구체예에서, Jak1/Jak2 효능 비는 적어도 약 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 85 또는 그 이상이다. 특정 구체예에서, Jak1 억제의 IC50은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물과 함께 투여된 개체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 예)을 사용하여 생체외에서 IL6 자극된 STAT3 인산화의 억제에 의해 측정된다. 특정 구체예에서, Jak2 억제의 IC50은, 예를 들어 본 발명의 화합물과 함께 투여된 개체로부터의 샘플(예를 들어, 혈액 예)을 사용하여 생체외에서 EPO 자극된 STAT5 인산화의 억제에 의해 측정된다. 특정 구체예에서, Jak1의 활성은 Jak3의 활성보다 우선적으로 억제된다. 예를 들어, 우선적 억제는 Jak3 억제의 IC50에 대한 Jak1 억제의 IC50의 역비로 정의되는, Jak1/Jak3 효능 비율에 의해 측정될 수 있다. 특정 구체예에서, Jak1/Jak3 효능 비는 적어도 약 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 65, 70 또는 그 이상이다. 특정 구체예에서, Jak1 억제의 IC50은, 예를 들어, 본 개시내용의 화합물과 함께 투여된 개체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 예)을 사용하여 생체외에서 IL6 자극된 STAT3 인산화의 억제에 의해 측정된다.
다중 치환기를 갖는 동일하거나 상이할 수 있는, 예시적인 치환은, 할로겐, 예를 들어 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드, 할로알킬, 예를 들어 -CF3, -CF2CF3, -CHF2, -CH2F 등, R', OR', OH, SH, SR', NO2, CN, C(O)R', C(O)OR', OC(O)R', CON(R')2, OC(O)N(R')2, NH2, NHR', N(R')2, NHCOR', NHCOH, NHCONH2, NHCONHR', NHCON(R')2, NRCOR', NRCOH, NHCO2H, NHCO2R', NHC(S)NH2, NHC(S)NHR', NHC(S)N(R')2, CO2R', CO2H, CHO, CONH2, CONHR', CON(R')2, S(O)2H, S(O)2R', SO2NH2, S(O)H, S(O)R', SO2NHR', SO2N(R')2, NHS(O)2H, NR'S(O)2H, NHS(O)2R', NR'S(O)2R', 및 Si(R')3을 포함하며, 여기서 선행하는 각각은 알킬렌 링커, 즉 (CH2)x를 통해 연결될 수 있으며, X 는 1, 2 또는 3 이다. 포화 탄소 원자가 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되는 경우, 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, =O, =S, =NNHR', =NNH2, =NN(R')2, =N-OR', =N-OH, =NNHCOR', =NNHCOH, =NNHCO2R', =NNHCO2H, =NNHSO2R', =NNHSO2H, =N-CN, =NH, 또는 =NR'을 또한 포함할 수 있다. R'의 각 경우는 동일하거나 상이하고 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 2개의 R'가 각각 질소 원자에 부착되는 경우, 4 내지 6개의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있다.
본 개시내용의 일부 구체예에서, 치환기의 특히 바람직일 구체예는 -C(O)O(C1-C3), OH, CH2OH, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 수의학적 또는 수의학적으로, 또는 약학적 또는 약학적으로 허용되는 염이라는 어구는, 생물학적 특성을 유지하고 독성이 없거나 반대의 경우 수의학적 또는 약학적 용도에 바람직하지 않은 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염을 지칭한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래될 수 있다. 이러한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 설팜산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜틸프로피온산, 글리콜산, 글루타르산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 소르빈산, 아스코르브산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 피크릭, 신남산, 만델산, 프탈산, 라우르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2 나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄포르산, 캄포설폰산, 4 메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 설푸릭산, 글루콘산, 벤조산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 사이클로헥실술팜산, 퀴닉산, 뮤콘산 등과 같은 유기 또는 무기산으로 형성된 산 부가염을 포함한다.
염은, 단지 예로서, 무독성 유기산 또는 무기산의 염, 예를 들어 염화물 및 브롬화물과 같은 할로겐화물, 설페이트, 포스페이트, 술파메이트, 질산염, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 프로피오네이트, 헥사노에이트, 사이클로펜틸프로피오네이트, 글리콜레이트, 글루타레이트, 피루베이트, 락테이트, 말로네이트, 숙시네이트, 소르베이트, 아스코르브베이트, 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 벤조에이트, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조에이트, 피크레이트, 신나메이트, 만델레이트, 프탈레이트, 라우레이트, 메탄술포네이트(메실레이트), 에탄술포네이트, 1,2-에탄-디술포네이트, 2-히드록시에탄술포네이트, 벤젠술포네이트(베실레이트), 4-클로로벤젠술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 4-톨루엔술포네이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 4-메틸비사이클로[2.2.2]- 옥트-2-엔-1-카르복실레이트, 글루코헵토네이트, 3-페닐프로피오네이트, 트리메틸아세테이트, tert-부틸아세테이트, 라우릴 설페이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 히드록시나프토에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 사이클로헥실술파메이트, 퀴네이트, 뮤코네이트 등을 추가로 포함한다.
염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 무기 염기의 예는 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨; 금속 아미드, 예를 들어 리튬 아미드 및 나트륨 아미드; 금속 탄산염, 예를 들어 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨; 및 암모늄 염기, 예를 들어 수산화암모늄 및 탄산암모늄을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
염기 부가 염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 금속 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 에톡사이드, 및 칼륨 tert-부톡사이드를 포함하는, 리튬, 나트륨 및 칼륨 알콕사이드; 4차 암모늄 하이드록사이드, 예를 들어 콜린 하이드록사이드; 및 지방족 아민(즉, 알킬아민, 알케닐아민, 알키닐아민 및 지환족 아민), 헤테로사이클릭 아민, 아릴아민, 헤테로아릴아민, 염기성 아미노산, 아미노 당 및 폴리아민을 포함하나 이에 제한되지 않는 아민을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 구체예에 따르면, 염기는 4차 암모늄 하이드록사이드일 수 있고, 여기서 4차 암모늄 이온의 알킬 기 중 하나 이상이 하나 이상의 적합한 치환기로 선택적으로 치환된다. 바람직하게는, 적어도 하나의 알킬기는 하나 이상의 히드록실기로 치환된다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 4차 암모늄 히드록사이드의 비제한적인 예는 콜린 히드록사이드, 트리메틸에틸암모늄 히드록사이드, 테트라메틸암모늄 히드록사이드를 포함하고, 바람직하게는 콜린 히드록사이드이다. 본 명세서의 일 구체예에 따르면, 알킬아민 염기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 비치환된 알킬아민 염기의 비제한적인 예는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 및 트리에틸아민을 포함한다. 치환된 알킬아민 염기는 바람직하게는 하나 이상의 히드록실기, 바람직하게는 1 내지 3개의 히드록실기로 치환된다. 본 개시내용에 따라 사용될 수 있는 치환된 알킬아민 염기의 비제한적인 예는 2-(디에틸아미노)에탄올, N,N-디메틸에탄올아민(데아놀), 트로메타민, 에탄올아민, 및 디올아민을 포함한다.
특정 경우에, 도시된 치환기는 광학 이성질체 및/또는 입체 이성질체에 기여할 수 있다. 분자식은 같지만 원자 결합의 성질이나 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 다른 화합물을 "이성체"라고 한다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하고 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 것을 "거울상이성질체"라고 한다. 화합물이 비대칭 중심을 가질 때, 예를 들어 4개의 다른 그룹에 결합된 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 하나 이상의 입체중심을 갖는 분자는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있으며 Cahn 및 Prelog의 규칙에 따라 (R) 또는 (S)로 지정되거나 (Cahn et al., 1966, Angew. Chem. 78: 413-447, Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5: 385-414 (errata: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 5:511); Prelog and Helmchen, 1982, Angew. Chem. 94: 614-631, Angew. Chem. Internat. Ed. Eng. 21: 567-583; Mata and Lobo, 1993, Tetrahedron: Asymmetry 4: 657-668) 또는 분자가 편광면을 회전시키는 방식을 특징으로 할 수 있고, 우선성 또는 좌회전성(즉, 각각 (+)-이성질체 또는 (-)-이성질체)으로 지정된다. 키랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있고, 따라서 이러한 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 개별 거울상이성질체로서 생성될 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 예를 들어 화학식의 임의의 위치에서 입체화학을 지정함으로써, 명세서 및 청구범위에서 특정 화합물의 설명 또는 명명은 개별 거울상이성질체 및 이들의 혼합물, 라세미체 또는 기타를 모두 포함하도록 의도된다. 입체화학의 측정 및 입체이성체의 분리 방법은 당업계에 잘 알려져 있다.
특정 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 "입체화학적으로 순수(stereochemically pure)"하다. 입체화학적으로 순수한 화합물은 당업자에 의해 "순수한(pure)" 것으로 인식될 입체화학적 순도 수준을 갖는다. 물론, 이 순도 수준은 100% 미만일 수 있다. 특정 구체예에서, "입체화학적으로 순수한"은 대체 이성질체가 실질적으로 없는, 즉 약 85% 이상인 화합물을 지칭한다. 특정 구체예에서, 화합물은 적어도 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98%, 약 99%, 약 99.5% 또는 약 99.9% 는 다른 이성질체가 없다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "개체" 및 "환자"라는 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 일 구체예에서, 개체는 인간이다. 일 구체예에서, 개체는 개 또는 고양이와 같은 반려 동물이다. 추가 구체예에서, 개체는 양, 소, 말, 염소, 물고기, 돼지 또는 가금류(예를 들어, 닭, 칠면조, 오리 또는 거위)와 같은 동물이다. 다른 구체예에서, 개체는 사이노몰구스 원숭이 또는 침팬지와 같은 원숭이와 같은 영장류이다.
또한, 식 (I) 로 표시되는 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드럭도 본 개시내용에 포함된다. 약학적으로 허용가능한 프로드럭은 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 아미노기, 히드록실기, 카르복실기 등으로 전환될 수 있는 기를 갖는 화합물을 의미한다. 프로드럭을 형성하는 기의 예는 Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) or “Pharmaceutical Research 및 Development” (Hirokawa Publishing Company, 1990), vol. 7, Drug Design, 163-198 에 기재된 것들을 포함한다. 프로드럭이라는 용어는 환자에게 투여시 활성 화합물을 제공하는 임의의 약학적으로 허용되는 형태의 화합물을 설명하기 위해 명세서 전체에 걸쳐 사용된다. 약학적으로 허용되는 프로드럭은 숙주에서 대사, 예를 들어 가수분해 또는 산화되어 본 개시내용의 화합물을 형성하는 화합물을 지칭한다. 프로드럭의 전형적인 예는 활성 화합물의 기능적 모이어티에 생물학적으로 불안정한 보호기를 갖는 화합물을 포함한다. 프로드럭은 활성 화합물을 생성하기 위해 산화, 환원, 아민화, 탈아민화, 히드록실화, 탈히드록실화, 가수분해, 탈가수분해, 알킬화, 탈알킬화, 아실화, 탈아실화, 인산화, 탈인산화될 수 있는 화합물을 포함한다.
본 개시내용은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 대체된, 본 개시내용의 모든 약학적으로 허용되는 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소, 예를 들어 2H 및 3H, 탄소, 예를 들어 11C, 13C 및 14C, 염소, 예를 들어 36Cl, 불소, 예를 들어 18F, 요오드, 예를 들어 123I 및 125I, 질소, 예를 들어 13N 및 15N, 산소, 예를 들어 15O, 17O 및 18O, 인, 예를 들어 32P, 및 황, 예를 들어 35S 를 포함한다. 본 개시내용의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 특정 동위원소-표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 연구에 유용할 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 및 탄소-14, 즉 14C 는 통합이 용이하고 검출 수단이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. 중수소, 즉 2H 와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 용량 요구 사항 감소로 인한 특정 치료 이점을 얻을 수 있으므로 일부 상황에서는 선호될 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N 과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에서 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 사용된 비표지 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
조성물 및 투여 방법
본원에 개시된 방법에 사용된 본 개시내용의 화합물은, 적절한 경우 단독으로, 또는 희석제 또는 보조제와 같은 하나 이상의 상용성 및 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 담체와의 조합, 또는 다른 제제와의 조합의 형태로, 본 개시내용의 하나 이상의 화합물을 포함하는 수의학적 또는 약학적 조성물을 사용하여 특정 구체예에서 투여될 수 있다. 본 개시내용의 유도체 또는 이의 염, 및 허용가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물이 제공된다. 조성물은 또한 경구 제형, 주사 제형, 및 국소, 피부 또는 피하 제형을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 형태일 수 있다.
조성물은 경구 사용에 적합한 형태, 예를 들어 식이 보충제, 트로키, 로젠지, 츄어블, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 에멀젼, 수성 또는 유성 현탁액, 수성 또는 유성 용액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서일 수 있다. 경구용 조성물은 수의학적 또는 약학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 감미제, 고미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유하여 엘레강트하고 맛있는 제제를 제공할 수 있다.
로젠지는 구강 내에서 수동 인큐베이션, 또는 빨기 또는 씹기에 의해 능동적으로 구강 내에서 서서히 용해 또는 붕해되도록 의도된 하나 이상의 활성 성분을 함유하는 고체 조성물이다. 약물이 협측 또는 식도 내벽을 통해 흡수되거나 삼켜진 경우 전신 효과를 위해 이를 사용할 수 있다. 특히, 소프트 로젠지는 씹거나 입안에서 천천히 녹일 수 있다. 이러한 제형은 향미가 있어 사람과 동물 환자 모두에게 투여하기 쉬운 장점이 있고; 변경하기 쉽고 환자마다 다를 수 있는 포뮬라를 가지고; 활성 성분의 정확한 양을 구강 및 소화 시스템에 전달할 수 있고; 장기간 동안 약물이 구강 또는 식도와 접촉 상태를 유지하도록 하는 장점이 있다.
정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하도록 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구용 제형은 경질 젤라틴 캡슐일 수 있으며, 여기서 활성 성분은 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된다. 캡슐은 또한 활성 성분이 물 또는 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올과 같은 혼화성 용매 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 유동 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 고미제, 향미제 및 보존제를 함유할 수 있다.
제형의 일 구체예에서, 조성물은 마이크로에멀젼의 형태이다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 매우 적합하다다. 마이크로에멀젼은 수상, 유상, 계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 4차 시스템이다. 이들은 반투명하고 등방성 액체이다. 마이크로 에멀젼은 유상에서 수상의 미세액적의 안정한 분산으로 구성되거나 반대로 수상에서 유상의 미세액적의 안정한 분산으로 구성된다. 이러한 미세액적의 크기는 200nm 미만이다(에멀젼의 경우 1000~100,000nm). 계면 필름은 계면 장력을 낮추어 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되도록 하는 표면-활성(SA) 및 공-표면-활성(Co-SA) 분자의 교대로 구성된다. 유상의 일 구체예에서, 유상은 미네랄 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화 글리세리드 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유상의 일 구체예에서, 유상은 트리글리세리드를 포함하고; 유상의 또 다른 구체예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다. 또 다른 구체예에서, 유상은 약 2 내지 약 15%; 약 7 내지 약 10%; 및 약 8 내지 약 9% v/v의 마이크로에멀젼으로 구성된 군에서 선택되는 % v/v 범위로 나타낼 것이다. 수성 상은, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 글리세롤을 포함한다. 글리콜 유도체의 일 구체예에서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일반적으로, 수성 상은 마이크로에멀젼에서 약 1 내지 약 4% v/v의 비율을 나타낼 것이다. 마이크로에멀젼을 위한 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜화된 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함한다. 이러한 계면활성제 외에도, 보조 계면활성제에는 에탄올 및 프로판올과 같은 단쇄 알코올이 포함된다. 일부 화합물은 위에서 논의한 세 가지 구성요소에 공통적이다 (예를 들어, 수성 상, 계면활성제 및 공계면활성제). 그러나, 동일한 제형의 각 성분에 대해 다른 화합물로 대체될 수 있다. 계면활성제/공계면활성제의 양에 대한 일 구체예에서, 공계면활성제 대 계면활성제 비는 약 1/7 내지 약 1/2일 수 있다.
보조 계면활성제의 양에 대한 또 다른 구체예에서, 마이크로에멀젼에는 약 25 내지 약 75% v/v의 계면활성제 및 약 10 내지 약 55% v/v의 보조계면활성제가 있을 것이다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 아타치스 오일, 올리브 오일, 세서미 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 광유, 예컨대 유동 파라핀에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 수크로스, 사카린 또는 아스파탐과 같은 감미제, 고미제 및 향미제를 첨가하여 입맛에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제 또는 기타 공지된 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트와 같은 헥시톨과 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르를 갖는 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 수성 현탁액은 또한, 본원에 설명된 바와 같은, 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제를 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 위에서 이미 언급한 것으로 예시된다. 추가 부형제, 예를 들어 감미제, 고미제, 향미제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 향미제(들) 및 착색제(들)를 함유할 수 있다.
조성물은 멸균 주사가능한 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄 디올 중 용액과 같은 무독성 비경구-허용 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매도 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 보존제를 사용할 수 있다.
또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 부드러운 고정 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다.
국소, 진피 및 피하 제형은 에멀젼, 크림, 연고, 젤 또는 페이스트를 포함할 수 있다.
본 개시내용에서 사용될 수 있는 유기 용매는 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디프로필렌 글리콜, n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈(예를 들어, N-메틸피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매 중 둘 이상의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
비히클 또는 희석제로서, 본 개시내용의 조성물은 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 목화유, 올리브유, 포도씨유, 해바라기유 등과 같으나 이에 제한되지 않는 식물성 오일; 바셀린, 파라핀, 실리콘 등과 같으나 이에 제한되지 않는 광유; 지방족 또는 환형 탄화수소 또는 대안적으로, 예를 들어 중쇄(예를 들어, C8-C12) 트리글리세리드를 포함할 수 있다.
투여 형태는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 활성제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 일 구체예에서, 활성제는 약 0.05 내지 10% 중량/부피의 농도로 제제에 존재한다.
본 개시내용의 화합물은 그 자체로 또는 조합으로서 그의 제제 또는 제형의 형태로 사용될 수 있다.
본 개시내용에 따른 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어 활성을 증가시키기 위해 동일한 활성 영역을 갖는 하나 이상의 작용제와 조합되거나, 또는 예를 들어 활성 범위을 넓히기 위해 다른 활성 영역을 갖는 물질과 조합될 수 있다. 예로서, 본 개시내용의 화합물과 하나 이상의 추가의 JAK 억제제 또는 JAK/STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) 조절제의 조합은 치료적 이점을 제공할 수 있다. 조합 제제로서 유용할 수 있는 JAK 억제제의 예는 바리시티닙 (Baricitinib), 룩소리티닙 (Ruxolitinib), 필고티닙 (Filgotinib), CYT387, 우파다시티닙 (Upadacitinib), 페드라티닙 (Fedratinib), 페피시티닙 (Peficitinib), 레스타우르티닙 (Lestaurtinib), 파크리티닙 (Pacritinib), 오클라시티닙 (Oclacitinib), 세둘라티닙 (Cerdulatinib) 및 토파시티닙 (Tofacitinib)을 포함한다.
본 개시내용에 따른 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 추가 활성제와 조합될 수 있다. 본 개시내용의 화합물과 조합하여 본 명세서에 제공된 방법에서 사용될 수 있는 추가 활성제는 질병-조절 항-류마티스 약물(DMARD, 예컨대 사이클로스포린 A 및 메토트렉세이트), 항염증제, 예를 들어 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 면역억제제, 마이코페놀레이트 모페틸, 생물학적 제제, TNF-α 억제제(예를 들어, 에타너셉트), Cox-2 억제제, 및 진통제와 같은 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 이러한 제제는 사이클로스포린 A, 예를 들어 Sandimmune® 또는 Neoral®, 라파마이신, FK-506(타크로리무스), 레플루노미드, 데옥시스페구알린, 마이코페놀레이트, 예를 들어 Cellcept®, 아자티오프린, 예를 들어 Imuran®, 다클리주맙, 예를 들어 Zenapax®, OKT3, 예를 들어 Orthocolone®, AtGam, 아스피린, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센, 피록시캄, 및 항-염증 스테로이드, 예를 들어, 프레드니솔론 또는 덱사메타손을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 제2 활성제는 항-염증제, 예를 들어 디클로페낙 (예를 들어, ARTHROTEC®), 디플루니살 (예를 들어, DOLOBID®), 에토돌 (예를 들어, LODINE®), 페노프로펜 (예를 들어, NALFON®), 이부프로펜 (예를 들어, ADVIL®, CHILDREN'S ADVIL/MOTRIN®, MEDIPREN®, MOTRIN®, NUPRIN®, 또는 PEDIACARE FEVER®), 인도메타신 (예를 들어, ARTHREXIN®), 케토프로펜 (예를 들어, ORUVAIL®), 케토로락 (예를 들어, TORADOL®), 포스포마이신 트로메타민 (예를 들어, MONURAL®), 메클로페나메이트 (예를 들어, MECLOMEN®), 나부메톤 (예를 들어, RELAFEN®), 나프록센 (예를 들어, ANAPROX®, ANAPROX® DS, EC-NAPROSYN®, NAPRELAN® 또는 NAPROSYN®), 옥사프로진 (예를 들어, DAY PRO® ), 피록시캄 (예를 들어, FELDENE®), 설린닥 (예를 들어, CLINORIL®), 및 톨메틴 (예를 들어, TOLECTIN® DS or TOLECTIN®)을 포함하나 이에 제한되지 않는 NSAID를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 제2 활성제는 질병-조절 항류마티스 약물(예를 들어, DMARD) 또는 면역억제제, 비제한적인 예로 메토트렉세이트(예를 들어, RHEUMATREX®), 설파살라진(예를 들어, AZULFIDINE®), 및 시클로스포린(예를 들어, SANDIMMUNE® 또는 NEROAL®; 및 시클로스포린 A 포함)를 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
다른 구체예에서, 제2 활성제는 장기 이식에 널리 사용되며 자가면역 및 염증성 피부 장애를 치료하는데 선호되는 면역억제제인 미코페놀레이트 모페틸(예를 들어, CellCept®)을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
추가 구체예에서, 제2 활성제는 에타너셉트(ENBREL®), 인플릭시맙(REMICADE®) 및 아달리무맙(HUMIRA®)과 같은 생물학적 제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
추가의 관심 구체예에서, 제2 활성제는 셀레콕시브 (CELEBREX®), 발데콕시브 (BEXTRA®) 및 멜록시캄 (MOBIC®)과 같은 Cox-2 억제제를 포함할 수 있지만 이에 제한되지는 않는다.
이들 하나 이상의 추가 활성제는 동일하거나 상이한 투여 형태의 일부로서, 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해, 그리고 표준 제약 관행에 따라 동일하거나 상이한 투여 일정으로 투여될 수 있다.
인간 또는 다른 포유동물에게 전달하기 위한, 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약학 제제는, 바람직하게는 제제가 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분화되는 단위 투여 형태이다. 단위 투여 형태는 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플의 분말과 같은 개별 양의 제제를 함유하는 포장된 제제일 수 있다. 또한, 단위 제형은 캡슐, 정제 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 이들 중 임의의 적절한 수의 포장된 형태일 수 있다.
단위 용량 제제 중 활성 성분의 양은 특정 적용 및 활성 성분의 효능에 따라 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 변경되거나 조정될 수 있다. 조성물은, 원한다면 다른 상용성 치료제도 함유할 수 있다.
인간 또는 다른 포유동물에서 염증, 자가면역 질환 및 암의 치료 또는 완화를 위한 치료 용도에서, 치료 방법에 사용되는 화합물은 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 간격당 100 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 50.0 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 10.0 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 5.0 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 간격당 약 0.1 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 간격당 약 0.4 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 또는 간격당 약 0.4 mg/kg 내지 약 0.6 mg/kg 의 초기 투여량으로 투여된다. 바람직한 간격은 매일, 매주, 매월, 분기별로, 반년마다 또는 매년일 수 있다. 투여량은 환자의 요구사항, 예를 들어 치료되는 인간 또는 포유동물의 크기, 치료되는 상태의 중증도, 투여 경로 및 사용되는 화합물(들)의 효능에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에 대한 적절한 투여량 및 투여 경로의 결정은 의사의 기술 범위 내에 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 더 적은 투여량으로 시작될 것이며, 이는 병태의 특정 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 작은 증분으로 증가될 수 있다. 편의상, 원하는 경우 1일 총 투여량을 분할하여 하루동안 나누어 투여할 수 있다.
치료적 용도에서, 본 개시내용의 화합물의 구체예는 JAK의 억제, 선택적으로 PDE4 이중 조절, 및 선택적으로 TykA 및 Syk 중 하나 이상의 조절과 함께 JAK의 억제가 바람직한 임의의 적응증으로서, 암, 신경염증, 염증성 기도 질환, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 적응증을 치료하는 방법을 위한 의약의 제조에 유용하다. 하나 이상의 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상의 치료에 유용하다.
치료 용도에서, 본 개시내용의 화합물은 암, 신경염증, 염증성 기도 질환, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 건선 및 아토피성 피부염을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 적응증을 치료하는 방법을 위한 의약의 제조에 유용하다. 하나 이상의 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상의 치료에 유용하다.
본 개시내용은 이의 염 형태를 포함하여 하기 화합물 목록에 제시된 화합물을 명시적으로 포함한다. 이들 화합물 중 임의의 것의 치료학적으로 허용가능한 양을 포함하는 조성물이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있다. 조성물은 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 부형제, 희석제, 담체 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 JAK 단독에 의해 또는 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA)의 억제 또는 비장 티로신 키나제(Syk)의 억제와 함께 및 선택적으로 PDE4 억제와 함께 JAK 에 의해 직접적으로 또는 간접적으로, 전체 또는 부분적으로 매개되는 질환 또는 장애를 조절 또는 치료하기 위해 이를 필요로하는 개체에 투여될 수 있다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 추가 활성제를 추가로 포함할 수 있다.
화합물 목록
수성 매질에 있을 때, 본 개시내용의 일부 고려되는 화합물은 평면삼각형 붕소 중심의 루이스 산성 특성으로 인해 물과 가역적 평형으로 존재할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 동적 평형은 본 개시내용의 화합물의 생물학적 활성에 중요할 수 있다. 이러한 동적 평형에서 본 발명의 화합물은 본 발명의 또 다른 측면이다.
본 개시내용의 구체예는 화합물 활성의 측면이 주목되는 하기 목록에 제공된다. 각각의 목록에 대해, 본 개시내용은 각 화합물의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체 뿐만 아니라 그의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. (+) 기호는 언급된 표적 활성을 갖는 본 개시내용의 화합물을 식별한다. (*) 기호는 우선 활성(preferential activity)을 나타내며 숫자가 클수록 가장 선호되는 화합물을 나타낸다.
| 활성 노트 | 구조 | IUPAC |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-에틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3,7-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
6-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-1-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-에틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3,7-트리메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
3-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
7-클로로-5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ ** |
 |
6-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ ** |
 |
3,3-디메틸-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ ** |
 |
7-메톡시-5-((5-메틸-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((5-요오도-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((4-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
6-((5-메틸-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
7-플루오로-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
7-메틸-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| JAK+ * |
 |
N-(7-에틸-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-N-(5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)메틸설폰아미드 |
 |
N-(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-N-(7-에틸-1-하이드록시-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드 | |
| JAK+ * |
 |
6-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-1-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
7-플루오로-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((2-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((2-에틸페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
7-플루오로-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((2-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(sec-부틸아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
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5-((4-((3-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((3-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-메틸-4-((2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(벤질아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
7-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(벤질아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(벤질아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((5-클로로-4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ *** |
 |
5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(펜탄-3-일아미노) 피리미딘-5-카보니트릴 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카브알데히드 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((2-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
에틸 3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-플루오로-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((1,5-디플루오로펜탄-3-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(sec-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
2-(2-플루오로에틸)-7-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)이소인돌린-1-온 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((5-메틸-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ ** |
 |
5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((5-클로로-4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
 |
5-((4-(사이클로펜틸(메틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 | |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((5-플루오로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-((4-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1,5-디올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
 |
5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 | |
 |
5-((5-클로로-4-(2-에틸아지리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 | |
 |
5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 | |
 |
5-((4-(사이클로헥실옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 | |
 |
5-클로로-2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)피리미딘-4-올 | |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
| PDE4+JAK+ * |
 |
5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 |
추가 화합물 목록 A1: 본 개시내용의 추가 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
추가 화합물 목록 B1: 본 개시내용의 추가 구체예는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다:
실시예
실시예 번호는 지정된 각 섹션 내에서 조정되며 섹션 간에 연속되지 않는다. 추가적으로, 본 개시내용 전체에 걸쳐 상이한 명명 규칙이 사용될 수 있다. 따라서, 화합물은 사용되는 규칙에 따라 다른 화합물명으로 언급될 수 있다. 당업자는 그 차이점을 이해할 것이며 비록 화합물명이 다르더라도, 그럼에도 불구하고 화합물명은 명확하다. 하기 예시적인 방식에서 제공되는 변수들은 본 개시내용의 다른 곳에서 제공되는 변수와 일치하지 않을 수 있다. 그러나 문맥상 발명의 설명은 명확하다.
파트 1-1: 식 (IB)의 화합물에 대한 일반적인 합성 교시
일반 합성 반응식 A:
상세한 절차는 7-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조에서 나타난 바와 같다.
A.1 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민의 제조
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 펜탄-3-아민 (1.3 g, 15 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (3.67 g, 22.5 mmol) 및 DIPEA (3.87 g, 30 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 PE/EA: 8/1 로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (1.45 g, 45 % 수율)을 백색 분말로서 얻었다. MS: m/z = 214.0 (M+H)+.
A.2 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트
의 제조
디옥산 (30 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (1 g, 4.68 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (1.14 g, 4.68 mmol, 1 eq)의 혼합물에 N2 분위기 하에 실온에서 TsOH.H2O (1.34 g, 7.02 mmol, 1.5 eq)를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 NaHCO3 포화용액 (50 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=3/1 내지 1/1)로 정제하여 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (1.5 g, 3.56 mmol, 76.08% 수율)를 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.17 (d, J =8.4 Hz, 1H), 4.08~4.05 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.62-1.51 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
A.3 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-[[4-(1- 에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]-3-메틸-벤조에이트 (500 mg, 1.19 mmol, 1 eq)의 혼합물에 N2 분위기 하에 25℃에서 KOAc (291 mg, 2.97 mmol, 2.5 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (83.30 mg, 118.67 μmol, 0.1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (600 mg, 2.66 mmol, 2.24 eq)를 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=3/1 내지 1/1) 로 정제하여 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (700 mg, crude)을 갈색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): C24H25BN4O4에 대해 계산된 질량 454.28, m/z 실측치 455.2 [M+H]+.
A.4 N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-7-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일) -5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
THF (8 mL) 중의 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5- [[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (700 mg, crude, 1 eq) 및 MeOH (0.1 mL)의 혼합물에 NaBH4 (174 mg, 4.62 mmol, 3 eq) 를 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0~25℃ 에서 30분 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 얼음물 (w/w = 1/1) (8 mL) 에 붓고, 수성 염산 (2N)을 이용하여 수성 상의 pH 를 3-4로 조정하고, 에틸아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-45%,10.5분)에 의해 정제하였다. 동결 건조 후, TFA 염을 얼음물(w/w = 1/1) (8 mL)에 붓고, 수성 NaHCO3 (2N)을 이용하여 수성 상의 pH를 6-7로 조정하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-7-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (46 mg, 116.46 μmol, 7.56% 수율, 86.14% 순도)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI): C18H25BN4O2 에 대해 계산된 질량, 340.21, m/z 실측치 341.1 [M+H]+. HPLC: 86.14% (220 nm), 93.84% (254 nm).
일반 합성 반응식 B:
상세한 절차는 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조에서 나타난 바와 같다.
EtOH (10 mL) 중의 5-아미노-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (450 mg, 2.8 mmol) 용액에 2-클로로-N-사이클로펜틸-5-메틸피리미딘-4-아민 (591 mg, 2.8 mmol) 및 진한 HCl 두 방울을 실온에서 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 계속 교반하였다. 그후 수성 NaHCO3를 첨가하여 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH(100/1 내지 10/1)로 용리하는 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 수득한 다음, MeCN 및 물로 분쇄하여 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (69 mg, 수율 7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 4H) ppm. HPLC 순도: 210 nm 에서 98.51% 및 254 nm 에서 98.35%. MS: (M+H)+: m/z = 339.2. HPLC 순도: 210 nm 에서 98.51% 및 254 nm 에서 98.35%. MS: (M+H)+: m/z = 339.2.
일반 합성 반응식 C:
상세한 절차는 N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조에서 나타난 바와 같다.
C.1 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-페닐]프로판-2-올의 제조
메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (500 mg, 1.17 mmol, 1 eq)를 0℃ 에서 30분 동안 MeMgBr (3 M, 7.80 mL, 20 eq) 에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 6.5 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(15 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 36 mL/분)로 정제하여 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-페닐]프로판-2-올 (250 mg, 585 μmol, 49.99% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
C.2 N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (3 mL) 중의 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-페닐] 프로판-2-올 (50 mg, 117 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (66.1 mg, 293 μmol, 2.5 eq) 용액에 KOAc (23.0 mg, 234 μmol, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (8.21 mg, 11.7 μmol, 0.1 eq)를 N2 분위기 하에 25℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔륨물을 prep-HPLC (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15%-35%,12분)로 정제하여 N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (8.4 mg, 19.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H). MS (ESI): C21H23BN4O2 에 대해 계산된 질량 374.19, m/z 실측치 375.1 [M+H]+. HPLC: 100.00% (220 nm), 100.00% (254 nm).
일반 합성 반응식 D:
상세한 절차는 3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 의 제조에서 나타난 바와 같다.
D.1 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]에타논
디옥산 (50 mL) 중의 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (1.5 g, 7.02 mmol, 1 eq) 및 1-(5-아미노-2-브로모-페닐)에타논 (1.50 g, 7.02 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (2.00 g, 10.5 mmol, 1.5 eq)을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고 12 h 동안 교반하였다. H2O (30 mL)를 상기 혼합물에 붓고, 이의 pH를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]에타논 (1.3 g, 3.32 mmol, 47.33% 수율) 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
D.2 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] 페닐]에탄올의 제조
THF (5 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에타논 (700 mg, 1.79 mmol, 1 eq) 및 MeOH (1.79 mmol, 72.4 μL,1 eq)의 용액에 NaBH4 (102 mg, 2.69 mmol, 1.5 eq)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, 이의 pH 를 2N HCl를 이용하여 5로 조정하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쇼트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸 -피리미딘-2-일]아미노]페닐]에탄올 (400 mg, 1.02 mmol, 56.98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (q, J = 7.6 Hz, 6H)
D.3 N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에탄올 (300 mg, 763 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (431 mg, 1.91 mmol, 2.5 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (53.5 mg, 76.3 μmol, 0.1 eq), KOAc (150 mg, 1.53 mmol, 2 eq) N2 분위기 하에서 25℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, H2O (10 mL)에 용해시키고 이의 pH 를 2N HCl 를 이용하여 pH 5 로 조정하고, EtOAc (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-MeOH];B%: 40%-60%,12분) N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시 -3-메틸-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘 -2,4-디아민 (96 mg, 211 μmol, 27.65% 수율, 99.80% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H). MS (ESI): C20H26BF3N4O4 에 대해 계산된 질량 454.20, m/z 실측치 341.0 [M+H]+. HPLC: 99.80% (220 nm), 99.74% (254 nm).
파트 1-2: 식 (IB)의 화합물에 대한 합성 실시예
실시예 1: 7-메톡시-5-((5-메틸-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.60 (s, 1H), 8.58 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 318.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.8% (220 nm), 98.93% (254 nm).
실시예 2: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 D에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H),1.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 실측치 339.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.16% (220 nm), 97.78% (254 nm).
실시예 3: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H),1.42 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 353.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 95.93% (220 nm), 94.50% (254 nm).
실시예 4: 6-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2] 옥사보리닌-1-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다..1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 8.95 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (s, 2H), 6.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 339.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 96.64% (220 nm), 98.79% (254 nm).
실시예 5: 7-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.61-1.55 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 210 nm 에서 86.14% 및 254 nm 에서 93.84%. MS: (M+H)+: m/z = 341.1.
실시예 6: 3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86 (br, 1H), 10.13 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 210 nm 에서 99.8% 및 254 nm 에서 99.99%. MS: (M+H)+: m/z = 355.2.
실시예 7: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.97 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.41-4.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 1.24-1.22 (m, 4H) ppm. HPLC 순도: 210 nm 에서 98.51% 및 254 nm 에서 98.35%. MS: (M+H)+: m/z = 339.2.
실시예 8: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H) 6.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.42-4.36 (m,1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 93.73% (220 nm), 94.52% (254 nm).
실시예 9: 6-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-8-메틸-3,4-디하이드로-1H-벤조[c][1,2]옥사보리닌-1-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이는 TFA 염으로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.78 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.41-7.39 (m, 2H), 4.03-4.01 (m, 3H), 2.83 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.68-1.69 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 4H) ppm. HPLC 순도: 98.72% (210 nm) 및 95.12% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 353.2.
실시예 10: 7-클로로-3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.63 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.67-1.46 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 389.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.84% (220 nm), 99.83% (254 nm).
실시예 11: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3,7-트리메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.77 (br, 1H), 8.78 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.77-1.75 (m, 2H), 1.68-1.66 (m, 2H), 1.56-1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 387.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.21% (220 nm), 88.55% (254 nm).
실시예 12: 7-클로로-5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.50-1.99 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 407.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.76% (220 nm), 98.54% (254 nm).
실시예 13: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 D에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 2H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 1.97-1.96 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.64-4.63 (m, 2H), 1.55-1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.84% (220 nm), 97.83% (254 nm).
실시예 14: 3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 D에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 12.06 (br, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 341.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.8% (220 nm), 99.74% (254 nm).
실시예 15: 3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.18 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.91 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.27-7.25 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 361.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 100% (220 nm), 99.77% (254 nm).
실시예 16: 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.52 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (br, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.65-1.55 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 395.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.77% (220 nm), 99.23% (254 nm).
실시예 17: 7-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.78 (br, 1H), 9.01 (br, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.54 (br, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 347.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 90.25% (220 nm), 88.74% (254 nm).
실시예 18: 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.71 (br, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.66 (br, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 401.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.28% (220 nm), 99.8% (254 nm).
실시예 19: 3-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 D에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 5.02 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 347.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 94.91% (220 nm), 93.77% (254 nm).
실시예 20: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (br, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.65-1.64 (m, 2H), 1.53-1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 373.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 96.66% (220 nm), 95.82% (254 nm).
실시예 21: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.92 (s, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.43-4.38 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.63-1.55 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 413.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.46% (220 nm), 98.87% (254 nm).
실시예 22: 7-클로로-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.47 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.68-1.56 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 361.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.83% (220 nm), 99.82% (254 nm).
실시예 23: 7-에틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 2.79 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.19 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 355.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 93.05% (220 nm), 95.97% (254 nm).
실시예 24: 3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.23-4.21 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 369.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.87% (220 nm), 99.07% (254 nm).
실시예 25: 7-클로로-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.98 (br, 1H), 9.31 (br, 1H), 8.98 (br, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 3H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 367.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 96% (220 nm), 98.16% (254 nm).
실시예 26: 7-클로로-3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.03 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 8.83 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 3H), 7.42-7.38 (m, 2H),7.35 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 395.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 96.13% (220 nm), 98.95% (254 nm).
실시예 27: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.77 (s, 1H), 8.77 (br, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.46-4.37 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.17 (t, J = 7.8 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 373.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.74% (220 nm), 98.68% (254 nm).
실시예 28: 7-클로로-5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.65 (s, 1H), 8.90 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 379.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 94.64% (220 nm), 97.36% (254 nm).
실시예 29: 3,7-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 D에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 8.92 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 4.17-4.14 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91-0.86 (m, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 355.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.41% (220 nm), 96.99% (254 nm).
실시예 30: 3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 C에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.99 (br, 1H), 9.5 (br, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 375.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.84% (220 nm), 99.82% (254 nm).
실시예 31: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.43 (br, 1H), 8.98 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.30-4.25 (m, 1H), 2.77 (q, J =7.2 Hz, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.72-1.71 (m, 2H), 1.59-1.55 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 339.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.52% (220 nm), 98.84% (254 nm).
실시예 32: 7-에틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 의해 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.10 (t, J =7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 361.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 92.87% (220 nm), 94.53% (254 nm).
실시예 34: 6-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.03 & 8.00 (two s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (s, 1H)
, 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 4.8 Hz, partial 1H), 6.01 (s, partial 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08 (s, partial 1H), 3.97 (d, J = 4.0 Hz, partial 1H), 1.98-1.90 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 4H), 1.50-1.30 (m, 3H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.97 & 0.91 (two s, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.30% (210 nm) 및 98.22% (254 nm). MS: m/z = 353.2 (M+H)+.
실시예 51: 6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.18 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03-8.02 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.19 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.73% (210 nm) 및 99.38% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 411.1.
실시예 52: 3,3-디메틸-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.38 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.11 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (s, 6H) ppm. HPLC 순도: 98.30% (210 nm) 및 99.14% (254 nm). MS: m/z =438.9 (M+H)+.
실시예 55: 7-메틸-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (br s, 1H), 9.66 (br s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.60% (210 nm) 및 99.63% (254 nm). MS: m/z =425.1 (M+H)+.
실시예 59: 6-((4-(((1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.11 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.40 (br s, 1H), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.54 - 1.25 (m, 4H), 1.04 - 0.88 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 94.70% (210 nm) 및 94.29% (254 nm). MS: m/z = 369.2 (M+H)+.
실시예 62: 7-플루오로-6-((5-메틸-4-((3-(메틸설포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (br s, 1H), 9.58 (brs, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ppm; HPLC 순도: 98.33% (210 nm) 및 98.04% (254 nm); MS: m/z = 429.1 [M+H]+.
실시예 63: 6-((5-메틸-4-((1-메틸피페리딘-4-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (br s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.0 & 2.0 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.05-3.90 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.01 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.84 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 94.22% (210 nm) 및 97.13% (254 nm). MS: m/z = 354.2 (M+H)+.
실시예 64: 6-((5-메틸-4-(피페리딘-4-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B에 의해 제조하였다. 이는 2·HCl 염으로 얻었다. 이 화합물의 분석 데이터는 하기와 같이 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.34 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4 & 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 4H) ppm. HPLC 순도: 99.46% (210 nm) 및 99.18% (254 nm). MS: m/z = 340.2 (M+H)+.
실시예 65: 6-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 사이클로헥산아민 (1.5 g, 15 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (3.67 g, 22.5 mmol) 및 DIPEA (3.87 g, 30 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 PE/EA: 8/1 로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-사이클로헥실-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.4 g, 41 % 수율) 을 백색 고체로서 얻었다. MS: m/z = 225.9 (M+H)+. AcOH (10 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-메틸피리미딘-4-아민 (562.5 mg, 2.5 mmol) 및 6-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (372.5 mg, 2.5 mmol) 의 혼합물을 145℃ 에서 마이크로웨이브 하에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-HPLC로 정제하여 6-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (40 mg) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.99 (d, 1H), 7.90 (dd, J = 8 & 4 Hz, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H). 4.92 (s, 2H), 4.02-4.00 (m, 1H), 1.93-1.91 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.37-1.27 (m, 4H), 1.18-1.12 (m, 1H) ppm. HPLC 순도: 96.2% (214 nm) 및 95.4% (254 nm). MS: m/z = 339.1 [M + H]+.
실시예 66: 6-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 펜탄-3-아민 (1.3 g, 15 mmol), 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (3.67 g, 22.5 mmol) 및 DIPEA (3.87 g, 30 mmol) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 PE/EA: 8/1 로 용리된 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (1.45 g, 45 % 수율) 을 백색 분말로서 얻었다. MS: m/z = 214.0 (M+H)+. AcOH (5 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (213 mg, 1.0 mmol) 및 6-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (150 mg, 1.0 mmol) 혼합물을 145℃ 에서 마이크로웨이브 하에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 prep-TLC 및 prep-HPLC로 정제하여 6-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (8 mg) 을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.10-4.04 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.61-1.54 (m, 4H), 0.88 (t, J= 7.5 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 96.1% (214 nm) 및 95.3% (254 nm). MS: m/z = 327.1 [M+H]+.
파트 1-3: 식 (IB) 의 화합물의 합성 실시예
3. 5-아미노-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
3.1 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-온의 제조
진한 황산(100mL) 중의 질산칼륨 (12.5 g, 125 mmol) 용액에 1-(2-브로모페닐)에탄-1-온 (20.0 g, 100 mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 데우고 1.5 h 동안 교반하였다. 얼음물(500 mL)에 부어 반응을 켄칭하고, 수성 상을 디클로로메탄 (2 × 150 mL)로 용출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 플래시 크로마토그래피 (PE 중의 10% EA 로 용출함)로 정제하여 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-온 (13.9 g, 54%) 을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H) ppm.
3.2 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-올의 제조
MeOH (30 mL) 중의 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-온 (4.8 g, 20 mmol) 용액에 NaBH4 (1.15 g, 30 mmol) 을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 그후 반응을 물로 켄칭하고, EA로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA (100/1 내지 10/1))로 정제하여 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-올 (3.7 g, 수율 77%)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09-4.84 (m, 1H), 1.35 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
3.3 1-브로모-2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로벤젠의 제조
DMC (30 mL) 중의 1-(2-브로모-5-니트로페닐)에탄-1-올 (3.7 g, 15 mmol)의 용액에 DIEA (5.2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 그후 MOMCl (2.4 g, 30 mmol) 을 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 2h 동안 40℃ 로 가열한 다음, 실온으로 식히고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (PE/EA (30/1 내지 10/1))로 정제하여 1-브로모-2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로벤젠 (4.1 g, 수율 90%) 을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.2-5.0 (m, 1H), 4.62 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 6.8, 0.6 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 3H) ppm.
3.4. 2-(2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 제조
디옥산 (30 mL) 중의 화합물 1-브로모-2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로벤젠 (3.1 g, 10 mmol) 용액에 KOAc (1.96 g, 20 mol), B2Pin2 (3.0 g, 12 mmol) 및 (dppf)PdCl2-DCM (816 mg, 1 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 100℃ 로 가열하였다. 그후 여과에 의해 반응 혼합물로부터 침전물을 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EA (20/1 내지 5/1))로 정제하여 2-(2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.4 g, crude)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.59 (d, J = 6.8, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.8, 3.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.30 (s, 12H) ppm.
3.5 3-메틸-5-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
THF (6 mL) 중의 2-(2-(1-(메톡시메톡시)에틸)-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.4 g, 6.4 mmol) 용액에 6N HCl (3 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (물 및 CAN 중의 0.1% TFA로 용리함) 3-메틸-5-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.0 g, 수율 81%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d-6): δ 9.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.35 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
3.6 5-아미노-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
THF (6 mL) 중의 3-메틸-5-니트로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.0 g, 5.1 mmol) 용액에 Pd/C (100 mg, 10% mmol)을 첨가하였다. 반응물을 탈기하고 H2로 3회 플러싱한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (ACN 및 물로 용리함) 5-아미노-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (400 mg, 수율 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.53 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.99 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm.
4. 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B 및 백색 고체로서 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 합성에 사용된 하기 절차에 따라 제조하였다. 수율: 8%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.36 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45-4.43 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 4H),1.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 실측치 339.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.16% (220 nm), 97.78% (254 nm).
5. 5-아미노-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
5.1 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)카바메이트의 제조
건조 THF (50 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((tert-부톡시카르보닐)아미노)벤조에이트 (10.0 g, 30.4 mmol) 용액에 MeMgBr (50 mL, 150 mmol)를 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, PE/EA (100/1 내지 10/1) 로 용리된 실리카 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)카바메이트 (7.5 g, 수율 75%) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (s, 1H), 8.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.47 (s, 9H) ppm.
5.2 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)페닐)카바메이트의 제조
DCM (80 mL) 중의 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-하이드록시프로판-2-일)페닐)카바메이트 (7.5 g, 22.8 mmol) 용액에 DIPEA (5.2 mL, 30 mmol)를 첨가하였다. 그후 MOMCl (2.4 g, 30 mmol) 을 혼합물에 적가하였다. 생성된 혼합물을 40℃ 까지 2h 동안 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, NaHCO3 포화용액, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EA (30/1 내지 10/1))로 정제하여 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)페닐)카바메이트 (6.5 g, crude) 을 황색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
5.3 tert-부틸 (3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 카바메이트의 제조
디옥산 (50 mL) 중의 tert-부틸 (4-브로모-3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)페닐)카바메이트 (6.5 g, 17 mmol) 용액에 KOAc (5.1 g, 52 mol), B2Pin2 (5.1 g, 20.4 mmol) 및 (dppf)PdCl2-DCM (1.4 g, 1.7 mmol)을 질소 분위기 하에서 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃ 까지 4h 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 여과에 의해 혼합물로부터 고체를 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EA (20/1 내지 5/1) 로 정제하여 tert-부틸 (3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 카바메이트 (2.4 g, crude) 를 황색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
5.4 tert-부틸 (1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)카바메이트의 제조
EtOH (15 mL) 중의 tert-부틸 (3-(2-(메톡시메톡시)프로판-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐) 카바메이트 (2.4 g, 5.7 mmol) 용액에 2N. HCl (5 mL, 10 mol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10:1) 로 정제하여 tert-부틸 (1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)카바메이트 (1.0 g, crude) 을 황색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: (M-H)-: m/z = 276.0.
5.5 5-아미노-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 HCl 염의 제조
디옥산 (디옥산 중의 4M HCl, 6 mL) 중의 tert-부틸 (1-하이드록시-3,3-디메틸-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)카바메이트 (1.0 g, 3.6 mmol) 용액을 실온에서 3h 동안 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 (280 mg, 37%) 5-아미노-3,3-디메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 HCl 염을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d-6): δ 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77-6.67 (m, 2H), 1.39 (s, 6H) ppm.
6. 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-3,3-디메틸벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B 및 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 합성에 사용된 하기 절차에 따라 제조하였다. 수율: 26%. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.09 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53-4.47 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.61-1.57 (m, 4H),1.42 (s, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 353.2 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 95.93% (220 nm), 94.50% (254 nm).
7. 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 5-((4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-에틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
7.1 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] -3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-아미노-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 3.07 mmol, 1 eq) 및 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (713 mg, 3.07 mmol, 1 eq) 용액에 p-TsOH (794 mg, 4.61 mmol, 1.5 eq) 를 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, NaHCO3 (30 mL) 포화용액을 0℃에서 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다 (30 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고 진공 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1) 로 정제하여 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (700 mg, 1.79 mmol, 58.27% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.59 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99-1.85 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.45 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
7.2 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3-에틸 -2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트의 제조
DCM (30 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메틸설폰아미드 (658 mg, 1.84 mmol, 1.2 eq) 및 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 1.54 mmol, 1 eq) 용액에 DMAP (56 mg, 461 μmol, 0.3 eq) 및 TEA (311 mg, 3.07 mmol, 427 μL,2 eq) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1) 로 정제하여 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3-에틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트(600 mg, 1.15 mmol, 74.75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 5.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.81-2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21-2.08 (m, 2H), 1.85-1.65 (m, 4H), 1.61-1.47 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
7.3. 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2- (5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-벤조에이트의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3-에틸-2- (트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 (150 mg, 287 μmol, 1 eq), 2-(5,5-디메틸-1,3,2- 디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (194 mg, 860 μmol, 3 eq), KOAc (84 mg, 861 μmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (20 mg, 29 μmol, 0.1 eq) 혼합물을 탈기하고 N2 로 3 회 퍼지한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에서 80℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1) 로 정제하여 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘 -2-일]아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-벤조에이트 (450 mg, 924 μmol, 80.57% 수율) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.54 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 1.78-1.47 (m, 6H), 1.30-1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 6H).
7.4 N4-사이클로펜틸-N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일) 피리미딘-2,4-디아민 및 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1- 벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
THF (10 mL) 및 MeOH (0.5 mL) 중의 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2- (5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-벤조에이트 (150 mg, 308 μmol, 1 eq, 3 batch)의 혼합물에 NaBH4 (58 mg, 1.54 mmol, 5 eq) 을 0℃에서 나누어 첨가한 다음, 혼합물을 N2 분위기 하에서 25℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응을 1N HCl (1 mL)을 이용하여 0℃에서 켄칭하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Xtimate C18 100*30mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-50%,10분) N4-사이클로펜틸-N2-(7-에틸-1- 하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (195 mg, 577 μmol, 62.37% 수율)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): C18H22BClN4O2에 대해 계산된 질량 372.15, m/z 실측치 373.1 [M+H]+. HPLC: 98.74% (220 nm), 98.68% (254 nm). 그리고 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘- 2,4-디아민 (51 mg, 137 μmol, 14.80% 수율) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.43 (s, 1H), 8.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.30-4.24 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H), 1.64-1.48 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): C18H23BN4O2 에 대해 계산된 질량 338.19, m/z 실측치 339.2 [M+H]+. HPLC: 98.52% (220 nm), 98.84% (254 nm).
8. 3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤 -1(3H)-올의 제조
8.1. 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-methy l-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트의 제조
EtOH (50 mL) 중의 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (2 g, 9.36 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (2.15 g, 9.36 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl (37.4 mmol, 3.72 mL, 36% 순도, 4 eq)을 25℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃까지 가열하고 24 h 교반하였다. 그후 용매를 제거하여 잔류물을 얻고, H2O (20 mL) 를 첨가하고, 이의 pH를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용해 pH 5로 조정하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MTBE (10 mL)로 연화처리(trituration)하여 조생성물을 얻은 다음, 조생성물을 EtOAc (10 mL)로 연화처리(trituration)하여 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (2.3 g, 5.65 mmol, 60.33% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 3.99-3.93 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 4H), 0.75 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
8.2. 2-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘 -2-일]아미노]페닐]프로판-2-올의 제조
THF (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸 -피리미딘-2-일]아미노] 벤조에이트 (500 mg, 1.23 mmol, 1 eq) 용액에 MeMgBr (3 M, 2.05 mL, 5 eq)을 0℃ 에서 10 분에 걸쳐 적가하여 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 H2O (30 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쇼트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸- 피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로판-2-올 (400 mg, 982 μmol, 79.83% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H),1.99 (s, 3H), 1.58-1.48 (m, 10H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
8.3. N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1- 벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (7 mL) 중의 2-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐] 프로판-2-올 (350 mg, 859 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2 -디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (485 mg, 2.15 mmol, 2.5 eq)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (60.3 mg, 85.9 μmol, 0.1 eq), KOAc (169 mg, 1.72 mmol, 2 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Xtimate C18 100*30mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 25%-45%,10분) N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (30 mg, 65.9 μmol, 7.67% 수율, 99.8% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.86 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.58 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI): C21H28BF3N4O4 에 대해 계산된 질량 468.22, m/z 실측치 355.2 [M+H]+. HPLC: 99.80% (220 nm), 99.99% (254 nm)
9. 3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
9.1 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]에타논 의 제조
디옥산 (50 mL) 중의 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (1.5 g, 7.02 mmol, 1 eq) 및 1-(5-아미노-2-브로모-페닐)에타논 (1.50 g, 7.02 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (2.00 g, 10.5 mmol, 1.5 eq) 을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 로 가열하고 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 에 붓고, 이의 pH 를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(50 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]에타논 (1.3 g, 3.32 mmol, 47.33% 수율) 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.94 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
9.2 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] 페닐]에탄올의 제조
THF (5 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에타논 (700 mg, 1.79 mmol, 1 eq) 및 MeOH (1.79 mmol, 72.4 μL,1 eq) 용액에 NaBH4 (102 mg, 2.69 mmol, 1.5 eq) 을 0℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)에 붓고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쇼트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]에탄올 (400 mg, 1.02 mmol, 56.98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.91 (s, 1H), 8.16 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.93-4.88 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 1.93 (s, 3H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (q, J = 7.6 Hz, 6H)
9.3 N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에탄올 (300 mg, 763 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (431 mg, 1.91 mmol, 2.5 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (53.5 mg, 76.3 μmol, 0.1 eq), KOAc (150 mg, 1.53 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, H2O (10 mL)에 용해시키고, 및 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(5 mL x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-MeOH];B%: 40%-60%,12분) N4-(1-에틸프로필)-N2-(1-하이드록시 -3-메틸-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-피리미딘 -2,4-디아민 (96 mg, 211 μmol, 27.65% 수율, 99.80% 순도, TFA)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.59 (m, 4H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88-0.82 (m, 6H). MS (ESI): C20H26BF3N4O4 에 대해 계산된 질량 454.20, m/z 실측치 341.0 [M+H]+. HPLC: 99.80% (220 nm), 99.74% (254 nm).
10. N-(7-에틸-1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-N-(5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)메틸설폰아미드의 제조
10.1 3-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드의 제조
MeCN (100 mL) 중의 2-에틸페놀 (10.0 g, 81.86 mmol, 9.62 mL, 1 eq), MgCl2 (11.7 g, 122.79 mmol, 5.04 mL, 1.5 eq), TEA (33.1 g, 327.43 mmol, 45.57 mL, 4 eq) 및 (HCHO)n (4.9 g, 163.71 mmol, 2 eq) 혼합물을 탈기하고 N2 로 3 회 퍼지하고, 반응 혼합물을 80℃ 에서 12 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 수성 HCl (200 mL, 1N)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (50 mL x 2), 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1) 로 정제하여 3-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드 (16 g, 106.54 mmol, 65.08% 수율, 2 batch) 를 황색 오일로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.29 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 7.43-7.40 (m, 2H), 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.71 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
10.2 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤즈알데히드의 제조
AcOH (100 mL) 중의 3-에틸-2-하이드록시-벤즈알데히드 (10.0 g, 66.59 mmol, 1 eq) 용액에 HNO3 (14.0 g, 199.97 mmol, 10 mL, 90% 순도, 3.00 eq) 를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 용액을 20℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음/물(250 mL) 에 붓고, 형성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤즈알데히드 (8.60 g, 44.06 mmol, 66.17% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.91 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
10.3 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조산의 제조
t-BuOH (50 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤즈알데히드 (5.00 g, 25.62 mmol, 1 eq) 및 2-메틸-2-butene (12.6 g, 179.33 mmol, 19.00 mL, 7 eq) 용액에 NaH2PO4 (13.8 g, 115.28 mmol, 4.5 eq) 및 NaClO2 (7.00 g, 76.86 mmol, 3 eq) 을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 얼음/물(100 mL)에 0℃에서 부었다. 수성 상을 EtOAc 100 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 (5.00 g, 18.94 mmol, 73.94% 수율, 80% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.45 (s, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
10.4 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조에이트의 제조
MeOH (50 mL) 중의 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조산 (5.00 g, 18.94 mmol, 1 eq) 용액에 H2SO4 (7.4 g, 75.77 mmol, 4.0 mL, 4 eq) 를 0℃에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 16 h 동안 80℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음/물에 붓고 (100 mL), 및 수성 상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조에이트 (3.60 g, 14.39 mmol, 75.95% 수율, 90% 순도) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.74 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
10.5 메틸 5-아미노-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트의 제조
EtOH (50 mL) 및 H2O (10 mL) 중의 메틸 3-에틸-2-하이드록시-5-니트로-벤조에이트 (3.50 g, 15.54 mmol, 1 eq) 용액에 NH4Cl (2.50 g, 46.63 mmol, 1.63 mL, 3 eq) 및 Fe (2.60 g, 46.63 mmol, 3 eq) 을 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 0℃에서 얼음/물 (100 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 5-아미노-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (2.00 g, 10.25 mmol, 65.92% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.39 (s, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
10.6 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]-2-하이드록시-벤조에이트의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-아미노-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 3.07 mmol, 1 eq) 용액에 p-TsOH (794 mg, 4.61 mmol, 1.5 eq) 및 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (657 mg, 3.07 mmol, 1 eq) 을 20℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 0℃에서 NaHCO3 (30 mL) 포화용액에 붓고, EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 2/1) 로 정제하여 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] -2-하이드록시-벤조에이트 (700 mg, 1.88 mmol, 61.15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.55 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59-2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
10.7 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘 -2-일]-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 및 메틸 3-에틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 벤조에이트의 제조
DCM (30 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메틸설폰아미드 (748 mg, 2.09 mmol, 1.3 eq) 및 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸- 피리미딘-2-일]아미노]-2-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 1.61 mmol, 1 eq) 용액에 DMAP (59 mg, 483 μmol, 0.3 eq) 및 TEA (326 mg, 3.22 mmol, 448 μL,2 eq) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1) 로 정제하여 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 (300 mg, 471 μmol, 36.91% 수율) 및 메틸 3-에틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)벤조에이트 (300 mg, 595 μmol, 29.25% 수율)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.24 (s, 1H), 7.84-7.79 (m, 4H), 7.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.05-3.97 (m, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.87-3.83 (m, 1H), 2.82 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 6H), 1.65-1.51 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 5H), 1.33-1.21 (m, 7H), 0.90-0.80 (m, 14H).
10.8 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-5- [[4-(1-에틸 프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤조에이트의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 메틸 3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-(트리플루오로 메틸설포닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 (100 mg, 157 μmol, 1 eq), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (106 mg, 471 μmol, 3 eq), KOAc (46 mg, 471 μmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (11 mg, 16 μmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 탈기하고 N2 로 3회 퍼지한 다음, 혼합물을 80℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1) 로 정제하여 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤조에이트 (600 mg, crude) 를 무색 오일로 얻었다.
10.9 N-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N-[4-(1- 에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드의 제조
MeOH (0.1 mL) 및 THF (2 mL) 중의 메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-5-[[4-(1- 에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]벤조에이트 (80 mg, 133.23 μmol, 1 eq) 혼합물에 NaBH4 (20 mg, 532.93 μmol, 4 eq) 을 0℃ 에서 첨가한 다음, 혼합물을 20℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응을 HCl (1N, 0.5 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 50%-60%,10분) N-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N-[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드 (20 mg, 41.13 μmol, 30.87% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.09 (br s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 2.80 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.50-1.39 (m, 4H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.75 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI): C20H26BF3N4O4S 에 대해 계산된 질량 486.17, m/z 실측치 487.1 [M+H]+. HPLC: 96.15% (220 nm), 90.95% (254 nm).
11. 7-에틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
THF (10 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 N-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N-[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드 (200 mg, 411 μmol, 1 eq)의 혼합물에 K2CO3 (142 mg, 1.03 mmol, 2.5 eq) 을 0℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 20℃ 에서 12 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-50%,10분) N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1- 벤족사보롤-5-일)-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (45 mg, 127 μmol, 15.44% 수율) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.13-4.07 (m, 1H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.56 (m, 4H), 1.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.85 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI): C19H27BN4O2 에 대해 계산된 질량 354.22, m/z 실측치 355.1 [M+H]+. HPLC: 93.05% (220 nm), 95.97% (254 nm).
12. 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
12.1 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조산의 제조
진한 H2SO4 (70 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-벤조산 (10 g, 46.5 mmol, 1 eq) 혼합물에 H2SO4 (30 mL) 중의 KNO3 (4.61 g, 45.5 mmol, 0.98 eq) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 h 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(w/w = 1/1) (200 mL)에 붓고, 혼합물을 여과하고, 및 여과 케이크를 에틸아세테이트 (200 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 염수 (50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조산 (10.6 g, crude) 을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H).
12.2 메틸 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조에이트의 제조
MeOH (100 mL) 중의 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조산 (8.5 g, 32.7 mmol, 1 eq) 혼합물에 티오닐 클로라이드 (65.3 mmol, 4.7 mL, 2 eq)를 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 로 가열하고 15 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조에이트 (8.5 g, 31.0 mmol, 94.9% 수율) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.59 (s, 3H).
12.3 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트의 제조
EtOH (100 mL) 및 H2O (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-메틸-5-니트로-벤조에이트 (7.5 g, 27.4 mmol, 1 eq) 혼합물에 NH4Cl (5.86 g, 109 mmol, 4 eq) 및 Fe (6.11 g, 109 mmol, 4 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃까지 가열하고 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM (100 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (6 g, 24.6 mmol, 89.8% 수율) 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.79 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H).
12.4 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민의 제조
THF (150 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘 (13 g, 70.8 mmol, 1 eq) 혼합물에 사이클로펜탄아민 (106 mmol, 10.5 mL, 1.5 eq) 을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물(w/w = 1/1) (200 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=20/1 내지 10/1) 로 정제하여 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸 -피리미딘-4-아민 (12.6 g, 54.2 mmol, 76.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 5.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.44-4.38 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 2H).
12.5 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]-3-메틸-벤조에이트의 제조
디옥산 (50 mL) 중의 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (2 g, 8.62 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (2.1 g, 8.62 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TsOH (2.23 g, 12.9 mmol, 1.5 eq) 을 20℃ 에서 N2 분위기 하에서 적가하여 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 포화용액 (100 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=3/1 내지 1/1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (1.5 g, 3.41 mmol, 39.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.72-1.70 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H).
12.6 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2- (5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-벤조에이트의 제조
디옥산 (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (500 mg, 1.14 mmol, 1 eq) 혼합물에 KOAc (279 mg, 2.84 mmol, 2.5 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (79 mg, 113 μmol, 0.1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (513 mg, 2.27 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가한 다음, 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 (700 mg, crude) 을 갈색 고체로 얻었다. MS (ESI): C23H30BClN4O4 에 대해 계산된 질량 472.20, m/z 실측치 473.2 [M+H]+.
12.7 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-7-메틸-3H-2,1-벤족사보롤 -5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
THF (8 mL) 중의 메틸 5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2- (5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 (700 mg, crude) 및 MeOH (0.1 mL, 1.67 eq)의 혼합물에 NaBH4 (168 mg, 4.44 mmol, 3 eq)을 0℃에서 나누어 첨가한 다음, 반응물을 25℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (w/w = 1/1) (8 mL)에 붓고, 수성 상의 pH 를 HCl (2N)를 이용하여 3-4 로 조정하고, 에틸아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um; 이동 상: [water (0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-50%,10분) TFA 잔류물을 가진 생성물을 얻었다. 생성물을 얼음-물 (w/w = 1/1) (8 mL)에 용해시키고, 수성 상의 pH 를 NaHCO3 (2N)를 이용하여 7로 조정하고, 에틸아세테이트 (5 mL x 3)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-7-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (16 mg, 42 μmol, 2.82% 수율, 93.73% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.33 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.61-1.56 (m, 4H). MS (ESI): C17H20BClN4O2 에 대해 계산된 질량 358.14, m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC: 93.73% (220 nm), 94.52% (254 nm).
13. 7-클로로-3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노) 벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올의 제조
13.1 메틸 2-아미노-3-클로로-5-니트로-벤조에이트의 제조
DMF (120 mL) 중의 메틸 2-아미노-5-니트로-벤조에이트 (12 g, 61.17 mmol, 1 eq) 혼합물에 NCS (10.6 g, 79.5 mmol, 1.3 eq) 을 20℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (200 mL)에 부은 다음, 황색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 2-아미노-3-클로로-5-니트로-벤조에이트 (13 g, 56.37 mmol, 92.15% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.52 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
13.2 메틸 2-브로모-3-클로로-5-니트로-벤조에이트의 제존
MeCN (100 mL) 중의 t-BuONO (8.94 g, 86.7 mmol, 10.3 mL, 2 eq) 및 CuBr2 (14.53 g, 65.0 mmol, 3.0 mL, 1.5 eq)의 혼합물에 메틸 2-아미노-3-클로로-5-니트로-벤조에이트 (10 g, 43.4 mmol, 1 eq) 을 65℃에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (150 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 Na2SO3 포화용액(100 mL x 3)으로 세척하고, 합한 유기 층(100 mL x 2)을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 120 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 100 mL/분) 로 정제하여 메틸 2-브로모-3-클로로-5-니트로-벤조에이트 (11 g, 37.3 mmol, 86.14% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43-8.42 (m, 2H), 4.01 (s, 3H).
13.3 메틸 5-아미노-2-브로모-3-클로로-벤조에이트의 제조
EtOH (110 mL) 및 H2O (30 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-클로로-5-니트로-벤조에이트 (11 g, 37.4 mmol, 1 eq) 혼합물에 Fe (6.26 g, 112 mmol, 3 eq) 및 NH4Cl (3.00 g, 56.0 mmol, 1.5 eq) 을 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, DCM (100 mL)에 용해시키고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 5-아미노-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (10 g, crude) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.90-6.89 (m, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 3.92 (s, 3H).
13.4 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노) - 5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (2.72 g, 10.3 mmol, 1.1 eq) 및 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (2 g, 9.36 mmol, 1 eq) 혼합물에 TsOH.H2O (2.67 g, 14.0 mmol, 1.5 eq) 을 20℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이의 pH 를 수성 NaHCO3 포화용액으로 pH 7로 조정하고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~40% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (2.1 g, 4.75 mmol, 50.80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63-1.52 (m, 4H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
13.5 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘 -2-일]아미노]페닐]프로판-2-올의 제조
메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] 벤조에이트 (1 g, 2.26 mmol, 1 eq) 을 MeMgBr (3 M, 11.3 mL, 15 eq)에 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl (20 mL) 포화용액에 붓고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~60% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐] 프로판-2-올 (0.6 g, 1.36 mmol, 59.99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.78 (s, 6H), 1.71-1.68 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
13.6 N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4- (1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘 -2-일]아미노]페닐]프로판-2-올 (0.6 g, 1.36 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (614 mg, 2.72 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (333 mg, 3.40 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (95 mg, 135.81 μmol, 0.1 eq) 을 20℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 12 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 25%-50%,10분) N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3 -디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (202 mg, 519.68 μmol, 38.27% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.63 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.67-1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI): C19H26BClN4O2 에 대해 계산된 질량 388.18, m/z 실측치 389.2 [M+H]+. HPLC: 99.84% (220 nm), 99.83% (254 nm).
14. 7-클로로-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
14.1 [2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]메탄올의 제조
THF (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (1.5 g, 3.40 mmol, 1 eq) 에 DIBAL-H (1 M, 13.6 mL, 4 eq) 을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 그후 Na2SO4.10H2O (5 g) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 [2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]페닐]메탄올 (1 g, 2.42 mmol, 71.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.18-4.09 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.64-1.52 (m, 4H), 0.87 (t, J=7.2 Hz, 6H).
14.2 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5- 클로로-페닐]-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
THF (10 mL) 중의 [2-브로모-3-클로로-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]페닐]메탄올 (0.9 g, 2.18 mmol, 1 eq) 혼합물에 TBSOTf (863 mg, 3.26 mmol, 750 μL,1.5 eq) 및 2,6-디메틸피리딘 (396 mg, 3.70 mmol, 430 μL,1.7 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (20 mL), 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~20% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 36 mL/분) 로 정제하여 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (0.7 g, 1.33 mmol, 60.95% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.30 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.14-4.07 (m, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.63-1.49 (m, 4H), 0.93 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.12 (s, 6H).
14.3 N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4-(1-에틸프로필) -5-메틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로 -페닐]-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (0.6 g, 1.14 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (513 mg, 2.27 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (335 mg, 3.41 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (80 mg, 114 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HCl (2N, 1 mL) 을 여과액에 첨가하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 20%-40%,12분) N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (103 mg, 285.60 μmol, 25.13% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.47 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.09-4.02 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.68-1.52 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 6H). MS (ESI): C17H22BClN4O2 에 대해 계산된 질량 360.15, m/z 실측치 361.1 [M+H]+. HPLC: 99.83% (220 nm), 99.82% (254 nm).
15. 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3,3,7-트리메틸벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올의 제조
15.1 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트의 제조
디옥산 (60 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (2.31 g, 9.45 mmol, 1 eq) 및 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (2.19 g, 9.45 mmol, 1 eq) 혼합물에 TsOH (1.79 g, 10.4 mmol, 1.1 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 12 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 25℃에서 MTBE (40 mL) 로부터 재결정화로 정제하여 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (3.00 g, 6.82 mmol, 72.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.49 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.99-1.96 (m, 2H), 1.74-1.73 (m, 2H), 1.62-1.54 (m, 4H).
15.2 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]- 3-메틸-페닐]프로판-2-올의 제조
THF (6 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] -3-메틸-벤조에이트 (1.00 g, 2.27 mmol, 1 eq)의 혼합물에 MeMgBr (3 M, 4.60 mL, 6 eq) 을 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물 25℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. NH4Cl (50 mL) 포화용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-페닐]프로판-2-올 (0.85 g, 1.93 mmol, 84.99% 수율) 을 황색 오일로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
15.3 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) 피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] -3-메틸-페닐]프로판-2-올 (0.85 g, 1.93 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2- 디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (1.09 g, 4.83 mmol, 2.5 eq)의 혼합물에 KOAc (0.474 g, 4.83 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.135 g, 193.28 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 까지 가열하고 7 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) 피리미딘-2,4-디아민 (0.09 g, 232.75 μmol, 12.04% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.48 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.76-1.75 (m, 2H), 1.67-1.66 (m, 2H), 1.55-1.54 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): C19H24BClN4O2 에 대해 계산된 질량 386.17, m/z 실측치 387.1 [M+H]+. HPLC: 97.21% (220 nm), 88.55% (254 nm).
16. 2-(2-브로모-3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)pyrim idin-2-일)아미노)페닐)프로판-2-올 및 1-(2-브로모-3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄 -3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)페닐)에타논의 제조
THF (6 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일) 아미노)벤조에이트 (2.00 g, 4.75 mmol, 1 eq)의 혼합물에 MeMgBr (3 M, 9.50 mL, 6 eq) 을 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 25℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액(50 mL)으로 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc=5:1 내지 1:1) 로 정제하여 2-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노) -5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-페닐]프로판-2-올 (1.30 g, 3.09 mmol, 64.99% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.22-4.16 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64-1.51 (m, 10H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H). 및 1-[2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-페닐] 에테논 (0.400 g, 987 μmol, 20.79% 수율) 을 황색 오일로 얻었다.
17. 3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(1-에틸프로필아미노)피리미딘-2-일]아미노]-3- 에틸-페닐]프로판-2-올 (1.00 g, 2.26 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (1.28 g, 5.66 mmol, 2.5 eq) 혼합물에 KOAc (0.555 g, 5.66 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (0.159 g, 226 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 까지 가열하고 7 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(10mM NH4HCO3)-MeOH];B%: 65%-85%,12분) 3,3,7-트리메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올 (0.111 g, 286 μmol, 12.62% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.68-1.54 (m, 4H), 1.42 (s, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI): C20H29BN4O2 에 대해 계산된 질량 368.24, m/z 실측치 369.2 [M+H]+. HPLC: 98.87% (220 nm), 99.07% (254 nm).
18. 3,7-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
18.1 1-[5-[[5-클로로-4-(1-에틸프로필아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2-(5,5-디메틸- 1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페닐]에타논의 제조
디옥산 (20 mL) 중의1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(1-에틸프로필아미노)피리미딘-2-일]아미노] -3-메틸-페닐]에타논 (400 mg, 940 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (531 mg, 2.35 mmol, 2.5 eq) 혼합물에 KOAc (231 mg, 2.35 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (66 mg, 94.0 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물 100℃ 까지 가열하고 7 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 2/1) 로 정제하여 1-[5-[[5-클로로-4-(1-에틸프로필아미노)피리미딘-2-일]아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페닐]에타논 (350 mg, 763 μmol, 81.20% 수율) 을 황색 오일로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
18.2 3,7-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
THF (10 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 1-[2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5- 메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-페닐]에타논 (300 mg, 684μmol, 1 eq)의 혼합물에 NaBH4 (65 mg, 1.71 mmol, 2.5 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (10 mL)로 희석하고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(10mM NH4HCO3)-MeOH];B%: 60%-80%,12분) 3,7-디메틸-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일 아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (23 mg, 64.9 μmol, 9.49% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.08 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.65-1.53 (m, 4H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90-0.85 (m, 6H). MS (ESI): C19H27BN4O2 에 대해 계산된 질량 354.22, m/z 실측치 355.2 [M+H]+. HPLC: 97.41% (220 nm), 96.99% (254 nm).
19. 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4 -사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
19.1 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘 -2-일]아미노]벤조에이트의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (2.13 g, 8.06 mmol, 1.1 eq) 및 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (1.7 g, 7.32 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TsOH.H2O (2.09 g, 10.99 mmol, 1.5 eq) 을 20℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 및 이의 pH를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 및 여과 케이크를 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (3 g, 6.52 mmol, 89.02% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 4H), 1.55-1.53 (m, 2H).
19.2 [2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘 -2-일]아미노]페닐]메탄올의 제조
THF (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노) 피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (2 g, 4.35 mmol, 1 eq)의 혼합물에 DIBAL-H (1 M, 22 mL, 5 eq) 을 0℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (150 mL), Na2SO4.10H2O (5 g) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 물질들을 제거하였다. 여과액을 진공에서 건조하여 [2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐]메탄올 (1.1 g, 2.55 mmol, 58.56% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.04-2.01 (m, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 4H).
19.3 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸 (디메틸)실릴]옥시메틸] -5-클로로-페닐]-5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
THF (12 mL) 중의 [2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] 페닐]메탄올 (1 g, 2.31 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TBSOTf (918 mg, 3.47 mmol, 800 μL,1.5 eq) 및 2,6-디메틸피리딘 (422 mg, 3.93 mmol, 460 μL,1.7 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (20 mL), 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 25℃ 에서 10분간 EtOAc 로 연화처리(trituration)한 다음, 조생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐] -5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (0.7 g, 1.28 mmol, 55.36% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.72 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.40-4.38 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.74-1.71 (s, 2H), 1.64-1.59 (m, 4H), 0.94 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
19.4 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4 -사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸] -5-클로로-페닐]-5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (0.6 g, 1.10 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (496 mg, 2.20 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (323 mg, 3.29 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (77 mg, 109.81 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HCl (2N, 1 mL) 을 여과액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-MeOH];B%: 45%-65%,12분) 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시- 3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (25 mg, 65.95 μmol, 6.01% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.65 (s, 1H), 8.90 (br s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.41-4.35 (m, 1H), 2.01-1.99 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.62-1.57 (m, 4H). MS (ESI): C16H17BCl2N4O2 에 대해 계산된 질량 378.08, m/z 실측치 379.1 [M+H]+. HPLC: 94.64% (220 nm), 97.36% (254 nm).
20. 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) -N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
20.1 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]페닐]프로판-2-올의 제조
메틸 2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]벤조에이트 (1 g, 2.17 mmol, 1 eq)의 혼합물에 MeMgBr (3 M, 10.9 mL, 15 eq) 을 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액 (20 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc (20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로판- 2-올 (0.6 g, 1.30 mmol, 59.99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.21-2.16 (m, 2H), 1.78 (s, 6H), 1.76-1.72 (m, 3H), 1.57-1.53 (m, 2H).
20.2 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) -N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 2-[2-브로모-3-클로로-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] 페닐]프로판-2-올 (0.5 g, 1.09 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (491 mg, 2.17 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (267 mg, 2.72 mmol, 2.5 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (76 mg, 108.65 μmol, 0.1 eq) 을 20℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, HCl (2N, 1 mL) 을 여과액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Xtimate C18 100*30mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 30%-50%,10분) 5-클로로-N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (53 mg, 130.19 μmol, 11.98% 수율) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.76-1.74 (m, 2H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI): C18H21BCl2N4O2 에 대해 계산된 질량 406.11, m/z 실측치 407.1 [M+H]+. HPLC: 98.76% (220 nm), 98.54% (254 nm).
21. 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올의 제조
21.1 1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에타논의 제조
디옥산 (60 mL) 중의 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (2.00 g, 8.62 mmol, 1 eq) 및 1-(5-아미노-2-브로모-페닐)에타논 (1.84 g, 8.62 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (2.46 g, 12.9 mmol, 1.5 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (30 mL) 에 용해시키고, 및 이의 pH 를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~17% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @75mL/분) 로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐]에타논 (2.5 g, 6.10 mmol, 70.82% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.40-4.34 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 4H).
21.2 [1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2 -일]아미노]페닐]에탄올
의 제조
THF (10 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]페닐]에타논 (500 mg, 1.22 mmol, 1 eq) 및 MeOH (1.28 mmol, 51.7 μL,1 eq)의 용액에 NaBH4 (72.5 mg, 1.92 mmol, 1.5 eq) 을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 2N HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, H2O (10 mL) 을 상기 혼합물에 붓고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정한 다음, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(5 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 쇼트 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4- (사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐]에탄올 (400 mg, 972 μmol, 76.05% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.94-4.88 (m, 1H), 4.56-4.50 (m, 1H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
21.3 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H-2,1-벤족사보롤 -5-일)피리미딘-2,4-디아민의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 1-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노] 페닐]에탄올 (300 mg, 729 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2 -디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (411 mg, 1.82 mmol, 2.5 eq)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (51 mg, 72.9 μmol, 0.1 eq) 및 KOAc (143 mg, 1.46 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시키고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하였다. EtOAc (10 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 조생성물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-MeOH];B%: 40%-60%,12분) 5-클로로-N4-사이클로펜틸 -N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (147 mg, 405 μmol, 55.60% 수율, 98.84% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 5.15 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.45-4.40 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): C17H20BClN4O2 에 대해 계산된 질량 358.14, m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC: 98.84% (220 nm), 97.83% (254 nm).
22. 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1- 벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민
의 제조
22.1 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘 -2-일]아미노]벤조에이트
의 제조
디옥산 (60 mL) 중의 2,5-디클로로-N-사이클로펜틸-피리미딘-4-아민 (2.00 g, 8.62 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (2.38 g, 10.3 mmol, 1.2 eq)의 용액에 TsOH.H2O (2.46 g, 12.9 mmol, 1.5 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 반응물을 80℃ 까지 가열하고 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, H2O (30 mL)에서 용해시키고, 이의 pH를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, EtOAc 로 추출하였다 (10 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 조생성물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 40 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~20% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @75mL/분) 로 정제하여 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 (3.30 g, 7.75 mmol, 89.96% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.66 (dd, J =8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 4H).
22.2 메틸 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]페닐]프로판-2-올 의 제조
THF (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일] 아미노]벤조에이트 (2.00 g, 4.70 mmol, 1 eq) 의 용액을 MeMgBr (3 M, 7.90 mL, 5 eq)의 용액에 0℃ 에서 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 H2O (15 mL) 및 NH4Cl 포화용액 (10 mL)의 혼합물에 붓고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~55% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 36 mL/분) 로 정제하여 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노]페닐]프로판-2-올 (1.3 g, 3.05 mmol, 64.99% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.28 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.52-4.45 (m 1H), 1.96-1.63 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.58-1.52 (m, 4H).
22.3 N2-[4-브로모-3-[1-[tert-부틸(디메틸)실릴]oxy-1-메틸-에틸] 페닐]-5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
DCM (10 mL) 중의 2-[2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] 페닐] 프로판-2-올 (300 mg, 705 μmol, 1 eq) 및 2,6-디메틸피리딘 (2.11 mmol, 246 μL,3 eq)의 용액에 [tert-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트 (1.76 mmol, 405 μL, 2.5 eq) 을 25℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 그후 상기 혼합물에 [tert-부틸(디메틸)실릴] 트리플루오로메탄설포네이트 (352 μmol, 81.0 μL,0.5 eq) 의 추가 부분을 25℃에서 한번에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. H2O (15 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 DCM (8 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~10% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 36 mL/분) 로 정제하여 N2-[4-브로모-3-[1-[tert- 부틸(디메틸)실릴]oxy-1-메틸-에틸]페닐]-5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (400 mg, 741 μmol, 52.56% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.25 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42-4.37(m, 1H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.74-1.71 (m, 8H), 1.58-1.52 (m, 4H), 0.89 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
22.4 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1- 벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민
의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 N2-[4-브로모-3-[1-[tert-부틸(디메틸)실릴]oxy-1-메틸-에틸]페닐] -5-클로로-N4-사이클로펜틸-피리미딘-2,4-디아민 (400 mg, 741 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (418 mg, 1.85 mmol, 2.5 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (52.0 mg, 74.1 μmol, 0.1 eq) 및 KOAc (145 mg, 1.48 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-45%,10분) 5-클로로-N4-사이클로펜틸-N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (102 mg, 267 μmol, 36.04% 수율, 97.54% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.52-4.42 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI): C18H22BClN4O2 에 대해 계산된 질량 372.15, m/z 실측치 373.1 [M+H]+. HPLC: 97.54% (220 nm), 96.29% (254 nm)
23. 3,3-디메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
23.1 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-벤조에이트 의 제조
디옥산 (60 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (1.50 g, 6.83 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (1.73 g, 7.51 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (1.95 g, 10.2 mmol, 1.5 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과 케이크를 H2O (30 mL)에서 용해시μ고, 이의 pH를 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(15 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, EtOAc (20 mL) 로 연화처리(trituration)하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸 -피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-벤조에이트 (1.70 g, 4.11 mmol, 60.24% 수율) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
23.2 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-페닐] 프로판-2-올 의 제조
THF (10 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-벤조에이트 (500 mg, 1.21 mmol, 1 eq) 용액에 MeMgBr (3 M, 2.10 mL, 5 eq) 을 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. NH4Cl 포화용액 (15 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노] -2-브로모-페닐]프로판-2-올 (350 mg, 847 μmol, 69.99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.79 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.77-7.75 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
23.3 N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-페닐]프로판-2-올 (300 mg, 726 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) -5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (401 mg, 1.81 mmol, 2.5 eq) 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (51 mg, 72.6 μmol, 0.1 eq) 및 KOAc (143 mg, 1.45 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (10 mL)에 용해시키고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [water (0.1%TFA) -ACN]; B%: 20%-30%,12분) N2-(1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) -5-메틸-N4-페닐 -피리미딘-2,4-디아민 (103 mg, 286 μmol, 39.39% 수율, 100% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.91 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.29 (s, 6H). MS (ESI): C20H21BN4O2 에 대해 계산된 질량 360.18, m/z 실측치 361.0 [M+H]+. HPLC: 100.00% (220 nm), 99.77% (254 nm).
24. 3-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 의 제조
24.1 1-(5-아미노-2-브로모-페닐)에타논 의 제조
DMF (70 mL) 중의 1-(3-아미노페닐)에타논 (10.0 g, 74.0 mmol, 1 eq)의 용액을 DMF (70 mL) 중의 NBS (13.2 g, 74.0 mmol, 1 eq) 용액에 25℃ 에서 1 h 에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (100 mL), 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(40 mL x 3). 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 포화용액(20 mL x 3), H2O (15 mL x 3) 및 염수 (10 mL x 3) 을 이용하여 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 1-(5-아미노-2-브로모-페닐)에타논 (15.0 g, 70.1 mmol, 94.71% 수율) 을 갈색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 3.82 (br s, 2H).
24.2 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-벤조에이트 의 제조
디옥산 (60 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (2.00 g, 9.10 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (2.30 g, 10.0 mmol, 1.1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (2.60 g, 13.7 mmol, 1.5 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 H2O (30 mL)에 용해시키고, 이의 pH를 수성 NaHCO3 포화용액을 이용하여 pH 9로 조정하고, EtOAc 로 추출하였다 (15 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc (20 mL)로 연화처리(trituration)하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-벤조에이트 (2.00 g, 4.84 mmol, 53.15% 수율) 을 갈색 고체로 얻었다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
24.3 1-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모 -페닐]에탄올 의 제조
THF (25 mL) 중의 1-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-페닐]에타논 (1.60 g, 4.03 mmol, 1 eq) 및 MeOH (4.03 mmol, 163 μL,1 eq)의 용액에 NaBH4 (229 mg, 6.04 mmol, 1.5 eq) 을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 2N HCl을 첨가하여 반응을 켄칭하고, H2O (25 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MTBE (10 mL) 로 25℃에서 연화처리(trituration)하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 1-[5-[(4-아닐리노 -5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-페닐]에탄올 (1.00 g, 2.50 mmol, 62.18% 수율) 을 갈색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.09 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H) 4.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
24.4 N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸- N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조
디옥산 (12 mL) 중의 1-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-페닐]에탄올 (600 mg, 1.50 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난 (849 mg, 3.76 mmol, 2.5 eq)의 용액에 Pd(PPh3)2Cl2 (105 mg, 150 μmol, 0.1 eq) 및 KOAc (295 mg, 3.01 mmol, 2 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O (15 mL)에 용해시키고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [water (0.1%TFA)-MeOH]; B%: 35%-55%,12분) N2-(1-하이드록시-3-메틸-3H-2,1- 벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐 -피리미딘-2,4-디아민 (140 mg, 384 μmol, 25.54% 수율, 94.91% 순도)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.26 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 2H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): C19H19BN4O2 에 대해 계산된 질량 346.16, m/z 실측치 347.1 [M+H]+. HPLC: 94.91% (220 nm), 93.77% (254 nm).
25. N4-(1-에틸프로필)-N2-[1-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)3H-2,1- 벤족사보롤-5-일]-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
25.1 메틸 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
MeOH (150 mL) 중의 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조산 (10.0 g, 48.75 mmol, 1 eq) 용액에 H2SO4 (4.00 g, 41.15 mmol, 2.2 mL) 을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 16 h 동인 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음/물에 붓고 (300 mL), 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(100 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1) 메틸 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (8.00 g, 36.50 mmol, 74.88% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (br s, 2H), 3.89 (s, 3H).
25.2 메틸 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
MeCN (50 mL) 및 HBr (46.0 g, 228.14 mmol, 31 mL, 40% 순도, 10 eq) 중의 메틸 2-아미노-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.00 g, 22.81 mmol, 1 eq)의 용액에 NaNO2 (1.90 g, 27.38 mmol, 1.2 eq, in 10 mL of H2O) 을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가하였다. 그후 CuBr (3.93 g, 27.38 mmol, 833.81 μL,1.2 eq) 을 0℃에서 상기 혼합물에 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 2 h 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 얼음/물에 붓고 (100 mL), 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(50 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL x 2), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-3-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (5.20 g, 18.37 mmol, 80.53% 수율) 을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
25.3 메틸 2-브로모-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
H2SO4 (50 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.00 g, 17.67 mmol, 1 eq) 용액에 발연 HNO3 (3.70 g, 53.05 mmol, 2.70 mL, 90% 순도, 3.00 eq) 을 0℃ 에서 적가하고, 생성된 혼합물을 20℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 얼음/물에 붓고 (100 mL), 형성된 황색 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-니트로-3-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (5.00 g, 15.24 mmol, 86.28% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).
25.4 메틸 5-아미노-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
H2O (10 mL) 및 EtOH (100 mL) 의 혼합물 중의 메틸 2-브로모-5-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (5.00 g, 15.24 mmol, 1 eq) 의 용액을 20℃에서 NH4Cl (2.50 g, 45.7 mmol, 1.60 mL, 3 eq) 및 Fe (2.80 g, 45.7 mmol, 3 eq) 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 0℃ 에서 얼음/물 (100 mL)에 부은 다음, EtOAc 로 추출하였다 (100 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 메틸 5-아미노-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (4.10 g, 13.76 mmol, 90.25% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.99 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H).
25.5 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일] 아미노]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
디옥산 (30 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.50 g, 5.03 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-N-(1-에틸프로필)-5-메틸-피리미딘-4-아민 (1.10 g, 5.0 mmol, 1 eq) 용액에 20℃에서 p-TsOH (1.30 g, 7.6 mmol, 1.5 eq) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 NaHCO3 포화용액 (60 mL) 에 붓고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(30 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 1/1) 로 건조하여 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.60 g, 3.37 mmol, 66.89% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.55 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.62-1.49 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
25.6 [2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] -3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
의 제조
THF (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] -3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (1.00 g, 2.10 mmol, 1 eq) 혼합물에 DIBAL-H (1 M, 10.5 mL, 5 eq)을 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 20℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 0℃ 에서 Na2SO4.10H2O (20 g) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 [2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (600 mg, 1.34 mmol, 63.76% 수율) 을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 1.95 (s, 3H), 1.60-1.42 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
25.7 N4-(1-에틸프로필)-N2-[1-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)3H-2,1- 벤족사보롤-5-일]-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 [2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3- (트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (200 mg, 447.14 μmol, 1 eq), 2-(5,5-디메틸-1,3,2- 디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (152 mg, 670.70 μmol, 1.5 eq), KOAc (132 mg, 1.34 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (32 mg, 44.71 μmol, 0.1 eq) 의 용액을 탈기하고 N2 로 3회 퍼지한 다음, 반응 혼합물을 80℃ 에서 6 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화용액 (20 mL)에 붓고, 수서 상을 에틸아세테이트 (10 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 (20 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-TLC (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=2/1) 및 prep-HPLC (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 25%-55%,10분) 로 정제하여 N4-(1-에틸프로필)-N2-[1-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)3H-2,1- 벤족사보롤-5-일]-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (112 mg, 284.12 μmol, 21.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.51 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.11-4.06 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.65-1.55 (m, 4H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 6H). MS (ESI): C18H22BF3N4O2 에 대해 계산된 질량 394.18, m/z 실측치 395.1 [M+H]+. HPLC: 98.77% (220 nm), 99.23% (254 nm).
26. 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7- (트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
26.1 메틸 2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘 -2-일]아미노]-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트
의 제조
백색 고체로서 메틸 2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-벤조에이트 (1.40 g, 2.84 mmol, 56.35% 수율)을 합성하는데 사용한 절차를 사용하여 물질을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.94-1.73 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.59-1.53 (m, 4H).
26.2 [2-브로모-5-[[5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일]아미노] -3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올
의 제조
백색 고체로서 [2-브로모-5-[[4-(1-에틸프로필아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노] -3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (600 mg, 1.29 mmol, 63.61% 수율)을 을 합성하는데 사용한 절차를 사용하여 물질을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.72 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.57 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.71-1.66 (m, 2H), 1.59-1.54 (m, 4H).
26.3 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7- (트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
백색 고체로서 N4-(1-에틸프로필)-N2-[1-하이드록시-7-(트리플루오로메틸)3H-2,1- 벤족사보롤-5-일]-5-메틸-피리미딘-2,4-디아민 (60 mg, 145.42 μmol, 13.54% 수율) 을 합성하는데 사용한 절차를 사용하여 물질을 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.44-4.37 (m, 1H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 4H). MS (ESI): C17H17BClF3N4O2 에 대해 계산된 질량 412.11, m/z 실측치 413.0 [M+H]+. HPLC: 98.46% (220 nm), 98.87% (254 nm).
27. 7-메틸-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
27.1 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모- 3-메틸-벤조에이트 의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (0.9 g, 4.10 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (1.00 g, 4.10 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TsOH.H2O (1.17 g, 6.15 mmol, 1.5 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 및 차가운 Na2CO3 용액 (10 mL) 을 첨가하고, 수성 상을 EtOAc 로 두번 추출하였다(50 mL). 합한 유기층을 찬물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 조성생물을 EtOAc/석유에테르 (1:2) 로부터의 재결정화에 의해 정제하여 순수한 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸 -벤조에이트 (1.71 g, 4.00 mmol, 97.68% 수율) 을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.26 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (t, J =8.0 Hz, 2H), 7.06 (t, J =7.2 Hz, 2H) 3.78 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
27.2 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-(5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 의 제조
무수 디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (380 mg, 889 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) -5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (803 mg, 3.56 mmol, 4 eq)의 혼합물에 KOAc (175 mg, 1.78 mmol, 2 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (31.2 mg, 44.4 μmol, 0.05 eq)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 10 분 동안 질소로 버블링한 다음, 봉인하고 80℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 20%~100% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 50 mL/분) 으로 정제하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) -3-메틸-벤조에이트 (290 mg, 630 μmol, 70.84% 수율) 을 밝은 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95-7.91 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J =8.4 Hz, 2H), 7.05 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.06 (s, 6H).
27.3 N2-(1-하이드록시-7-메틸-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조
THF (6 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-(5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-벤조에이트 (240 mg, 521.3 μmol, 1 eq) 및 MeOH (33 μL,1.6 eq)의 혼합물에 NaBH4 (59 mg, 1.56 mmol, 3 eq) 을 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 0.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (w/w = 1/1) (8 mL)에 붓고, 수성 상의 pH 를 HCl (2N)을 이용하여 pH 3-4로 조정하고, 추출하고 (5 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um; 이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15%-35%,10분) 로 정제하여 N2-(1-하이드록시-7-메틸 -3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (84 mg, 219 μmol, 42.0% 수율, 90.25% 순도) 을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (br s, 1H), 9.01 (br s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.54(s, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI): C19H19BN4O2 에 대해 계산된 질량 346.16, m/z 실측치 347.1 [M+H]+. HPLC: 90.25% (220 nm), 88.74% (254 nm).
28. 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로 메틸) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
28.1 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-3 -(트리플루오로메틸)벤조에이트 의 제조
디옥산 (10 mL)/HCl (0.5 mL, 12 N) 중의 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (500 mg, 2.28 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (712 mg, 2.39 mmol, 1.05 eq)의 혼합물을 100℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석하였다. 수성 상의 pH 를 NaHCO3 포화용액(20 mL)을 이용하여 pH 9로 조정하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었다. 그후 MTBE (10 mL)로 연화처리(trituration)하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노] -2-브로모-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (670 mg, 1.39 mmol, 61.16% 수율) 을 회색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.65 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
28.2 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-(트리플루오로 메틸)페닐]메탄올
의 제조
THF (10 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-(트리플루오로 메틸)벤조에이트 (500 mg, 1.04 mmol, 1 eq)의 용액에 DIBAL (1 M, 4.20 mL, 4 eq) 을 0℃ 에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0-25℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. Na2SO4.10H2O (5 g) 을 0℃에서 나누어 첨가하여 반응을 켄칭하고, 생성된 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 통과시켰다. 여과 케이크를 EtOAc (10 mL)로 세척하고, 여과액을 진공에서 농축하여 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘 -2-일)아미노]-2-브로모-3-(트리플루오로메틸)페닐]메탄올 (420 mg, 926.63 μmol, 89.19% 수율) 을 황색 오일로 얻었다.
28.3 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-(트리플루오로 메틸) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-(트리플루오로메틸) 페닐]메탄올 (400 mg, 882.51 μmol, 1 eq), 5,5,5',5'-테트라메틸-2,2'-bi(1,3,2-디옥사보리난) (997 mg, 4.41 mmol, 5 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (124 mg, 176.50 μmol, 0.2 eq) 및 KOAc (433. mg, 4.41 mmol, 5 eq) 의 혼합물을 80℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동 상: [물(0.05%HCl)-ACN]; B%: 15%-30%,12분) 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)pyri midin-2-일)아미노)-7-(트리플루오로메틸)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (54 mg, 134.95 μmol, 15.29% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.70 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI): C19H16BF3N4O2 에 대해 계산된 질량 400.13, m/z 실측치 401.1 [M+H]+. HPLC: 99.28% (220 nm), 99.80% (254 nm).
29. N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
29.1 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모 -3-메틸-페닐]프로판-2-올
의 제조
메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-벤조에이트 (500 mg, 1.17 mmol, 1 eq) 를 0℃ 에서 MeMgBr (3 M, 7.80 mL, 20 eq) 에 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 6.5 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액 (15 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(8 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (5 mL x 3), Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 12 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~100% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 36 mL/분) 로 정제하여 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-페닐]프로판-2-올 (250 mg, 585 μmol, 49.99% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
29.2 N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조
디옥산 (3 mL) 중의 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-메틸-페닐] 프로판-2-올 (50 mg, 117 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸 -1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (66.1 mg, 293 μmol, 2.5 eq) 용액에 KOAc (23.0 mg, 234 μmol, 2 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (8.21 mg, 11.7 μmol, 0.1 eq) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 120℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 여과하고, 및 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 15%-35%,12분) N2-(1-하이드록시-3,3,7-트리메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (8.4 mg, 19.18% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.83 (s, 6H). MS (ESI): C21H23BN4O2 에 대해 계산된 질량 374.19, m/z 실측치 375.1 [M+H]+. HPLC: 100.00% (220 nm), 100.00% (254 nm).
30. 7-클로로-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
30.1 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3 -클로로-벤조에이트
의 제조
디옥산 (30 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (3.97 g, 15.0 mmol, 1.1 eq) 및 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (3 g, 13.7 mmol, 1 eq)의 혼합물에 TsOH.H2O (3.90 g, 20.49 mmol, 1.5 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 및 유기 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻고, 수성 NaHCO3 포화용액을 첨가하여 중화하고, 여과에 의해 혼합물로부터의 침전물을 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (2.5 g, 5.58 mmol, 40.89% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.15 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
30.2 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로 -페닐]메탄올
의 제조
THF (20 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (1.2 g, 2.68 mmol, 1 eq) 혼합물에 DIBAL-H (1 M, 13.40 mL, 5 eq)을 0℃ 에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (150 mL), Na2SO4.10H2O (5 g) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 10 분간 교반하였다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거하고, 여과액을 진공에서 농축하여 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노] -2-브로모-3-클로로-페닐]메탄올 (0.7 g, 1.67 mmol, 62.23% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.06 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H).
30.3 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐] -5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
THF (10 mL) 중의 [5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-페닐]메탄올 (0.6 g, 1.43 mmol, 1 eq) 혼합물에 TBSOTf (567 mg, 2.14 mmol, 500 μL,1.5 eq) 및 2,6-디메틸피리딘 (260 mg, 2.43 mmol, 280 μL,1.7 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 에 붓고 (10 mL), 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(10 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (10 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~30% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-5-클로로-페닐]-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (450 mg, 842.76 μmol, 58.95% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.44 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
30.4 N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸 -N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 의 제조
디옥산 (8 mL)중의 N2-[4-브로모-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸] -5-클로로-페닐]-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (0.35 g, 655.48 μmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (296 mg, 1.31 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (193 mg, 1.97 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (46 mg, 65.55 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과에 의해 침전물을 제거한 다음, HCl (2N, 1 mL) 을 여과액에 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um; 이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 15%-35%,12분) N2-(7-클로로-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일) -5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (78 mg, 212.76 μmol, 32.46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (br s, 1H), 9.31 (br s, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.45-7.41 (m, 3H), 7.27-7.25 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI): C18H16BClN4O2 에 대해 계산된 질량 366.11, m/z 실측치 367.1 [M+H]+. HPLC: 96% (220 nm), 98.16% (254 nm).
31. N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) -5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
31.1 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로 -페닐]프로판-2-올
의 제조
THF (10 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-벤조에이트 (1 g, 2.23 mmol, 1 eq) 용액에 MeMgBr (3 M, 11.2 mL, 15 eq) 0℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 수성 NH4Cl 포화용액 (20 mL)에 붓고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 플래시 실리카겔 크로마토그래피 (ISCO®; 20 g SepaFlash® 실리카 플래시 컬럼, 0~60% 에틸아세테이트/석유에테르 구배의 용리액 @ 75 mL/분) 로 정제하여 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-페닐]프로판-2-올 (0.8 g, 1.79 mmol, 79.99% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.34 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.94-7.93 (m, 1H), 7.85 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07-7.04 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
31.2 N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일) -5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민
의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 2-[5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-2-브로모-3-클로로-페닐]프로판-2-올 (0.7 g, 1.56 mmol, 1 eq) 및 2-(5,5-디메틸- 1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (706 mg, 3.13 mmol, 2 eq)의 혼합물에 KOAc (460 mg, 4.69 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (110 mg, 156 μmol, 0.1 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 16 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, HCl (2N, 1 mL) 을 여과액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Phenomenex Luna C18 150*30mm*5um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-40%,12분) N2-(7-클로로-1-하이드록시-3,3-디메틸-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐-피리미딘-2,4-디아민 (220 mg, 557.44 μmol, 35.66% 수율) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.03 (br s, 1H), 9.30 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI): C20H20BClN4O2 에 대해 계산된 질량 394.14, m/z 실측치 395.1 [M+H]+. HPLC: 96.13% (220 nm), 98.95% (254 nm).
32. N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐- 피리미딘-2,4-디아민 및 N-(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-N-(7-에틸-1-하이드록시-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드
의 제조
32.1 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-3-에틸-2-하이드록시- 벤조에이트
의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 메틸 5-아미노-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (600 mg, 3.07 mmol, 1 eq) 및 2-클로로-5-메틸-N-페닐-피리미딘-4-아민 (675 mg, 3.07 mmol, 1 eq)의 용액에 p-TsOH (793 mg, 4.60 mmol, 1.5 eq) 을 20℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 0℃ 에서 수성 NaHCO3 포화용액 (30 mL) 에 부었다. 수성 상을 EtOAc 로 추출하고(30 mL x 3), 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (100 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 5/1) 로 정제하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (750 mg, 1.98 mmol, 64.56% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.82 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.67 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
32.2 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-(트리플루오로메틸설포닐) 아미노]-3-에틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트
의 제조
DCM (10 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-(트리플루오로메틸설포닐)메틸설폰아미드 (213 mg, 594.57 μmol, 1.5 eq) 및 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노]-3-에틸-2-하이드록시-벤조에이트 (150 mg, 396.38 μmol, 1 eq) 용액에 DMAP (24 mg, 198.19 μmol, 0.5 eq) 및 TEA (120.33 mg, 1.19 mmol, 165.52 μL,3 eq)을 0℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 3/1) 로 정제하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일) -(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-3-에틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 (440 mg, 684.77 μmol, 34.55% 수율) 을 황색 오일로 얻었다.
32.3 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-(트리플루오로메틸설포닐) 아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-벤조에이트
의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-(트리플루오로메틸설포닐)아미노] -3-에틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)벤조에이트 (100 mg, 157.09 μmol, 1 eq, 4 batch), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (107 mg, 471.27 μmol, 3 eq), KOAc (46.25 mg, 471.27 μmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (11.03 mg, 15.71 μmol, 0.1 eq) 의 혼합물을 탈기하고 N2 로 3회 퍼지한 다음, 80℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하고, 여과액을 진공에서 농축하여 메틸 5-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일) -(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-에틸-벤조에이트 (600 mg, 494.71 μmol, 78.73% 수율, 50% 순도)을 검정색 오일로 얻었다.
32.4 N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4-페닐- 피리미딘-2,4-디아민 및 N-(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-N-(7-에틸-1-하이드록시-3H -2,1-벤족사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드
의 제조
MeOH (1 mL) 및 THF (10 mL) 중의 [4-[(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-(트리플루오로메틸설포닐)아미노]-2-에틸 -6-메톡시카르보닐-페닐]borinic acid (200 mg, 191.46 μmol, 1 eq)의 혼합물에 NaBH4 (72.43 mg, 1.91 mmol, 10 eq) 을 0℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 25℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 0℃ 에서 HCl (1M, 5 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 8um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 50%-70%,10min 및 컬럼: Welch Xtimate C18 150*25mm*5um;이동 상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 50%-80%,10.5분) N2-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-5-메틸-N4- 페닐-피리미딘-2,4-디아민 (10 mg, 27.76 μmol, 4.83% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.13 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): C20H21BN4O2 에 대해 계산된 질량 360.18, m/z 실측치 361.1 [M+H]+. HPLC: 92.87% (220 nm), 94.53% (254 nm); 그리고 N-(4-아닐리노-5-메틸-피리미딘-2-일)-N-(7-에틸-1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-1,1,1-트리플루오로-메틸설폰아미드 (60 mg, 121.88 μmol, 21.22% 수율, 20 mg has been delivered)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.15 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI): C21H20BF3N4O4S 에 대해 계산된 질량 492.13, m/z 실측치 493.1 [M+H]+. HPLC: 99.84% (220 nm), 99.87% (254 nm).
파트 2-1: 식 (IA)의 화합물의 일반적인 합성 교시
일반 합성 반응식 A:
상세한 절차는 5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노) 피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 의 제조에서 나타난 바와 같다. 하기 실시예 7 참조.
일반 합성 반응식 B:
상세한 절차는 5-((5-클로로-4-(사이클로헥실아미노) 피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 의 제조에서 나타난 바와 같다
디옥산 (3 mL) 중의 5-클로로-N-(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-4-메틸설포닐-피리미딘-2-아민 (200 mg, 588.99 μmol, 1 eq) 및 사이클로헥산아민 (64 mg, 647.89 μmol, 74.15 μL, 1.1 eq)의 혼합물에 TEA (149 mg, 1.47 mmol, 204.95 μL, 2.5 eq) 을 25℃에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 25℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 그후 H2O (10 mL) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 이의 pH 를 2N HCl을 이용하여 pH 5로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(20 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um; 이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B%: 20%-45%,10분) 5-클로로-N4-사이클로헥실-N2-(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)피리미딘-2,4-디아민 (47 mg, 131.05 μmol, 22.25% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
파트 2-2: 의 화합물의 합성 실시예식 (IA)
실시예 1: 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
THF (8 mL) 및 H2O (2 mL) 중의 5-클로로-N-(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-4-메틸sulfanyl -피리미딘-2-아민 (250 mg, 812.84 umol, 1 eq)의 혼합물에 NaIO4 (522 mg, 2.44 mmol, 135.12 uL, 3 eq) 및 RuCl3 (17 mg, 81.28 μmol, 5.42 μL, 0.1 eq) 을 실온에서 N2 분위기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 여과액에 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 로 추출하고 (20 mL x 3), 및 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (컬럼: Welch Xtimate C18 100*25mm*3um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 40%-60%,12분) 5-클로로-N-(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)-4-메틸설포닐- 피리미딘-2-아민 (0.041 g, 120.74 umol, 14.85% 수율)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.56 (s, 1H), 9.07 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.48 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 338.0 [M-H]-. HPLC에 의한 순도: 89.32% (220 nm), 88.4% (254 nm).
실시예 2: 5-((5-클로로-4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 B by reacting 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올을 THF 중에서 TEA 의 존재하에 사이클로헥산아민과 반응시킴으로써 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.13 (br, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.98-3.96 (m, 1H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.70-1.66 (m, 1H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.34-1.31 (m, 2H), 1.20-1.15 (m, 1H) ppm. MS (ESI): m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 94.33% (220 nm), 96.85% (254 nm).
실시예 3: 5-((5-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 THF 중에서 TEA 의 존재하에 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올과 프로필아민으로 출발하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.23 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (br, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 319.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.74% (220 nm), 99% (254 nm).
실시예 4: 5-클로로-2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)피리미딘-4-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H). MS (ESI): m/z 실측치 278.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 95.22% (220 nm), 93.22% (254 nm).
실시예 5: 5-((4-(벤질아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 벤질아민으로 출발하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.52 (s, 1H), 8.09 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.33 (m, 4H), 7.25 (br, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.66 (d, J = 6.0 Hz, 1H). MS (ESI): m/z 실측치 367.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.08% (220 nm), 98.63% (254 nm).
실시예 6: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 사이클로펜틸아민을 출발물질로 하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.58 (s, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.17 (br, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.40-4.38 (m, 1H), 2.0-1.97 (m, 2H), 1.74-1.65 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 345.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 84.75% (220 nm), 86.81% (254 nm).
실시예 7: 5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 헥산-3-아민 (0.73 g, 10 mmol)의 용액에 Et3N (2.8 mL, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃ 까지 2h 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 10/1) 로 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N-(헥산-3-일)피리미딘-4-아민 (1.1 g, 수율 88%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.77 (s, 1H), 4.85 (br, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 1.64-1.51 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
EtOH (20 mL) 중의 2-클로로-5-플루오로-N-(헥산-3-일)피리미딘-4-아민 (1.1 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 그후 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, EtOAc : PE=1:5 로 연화처리(trituration)하여 메틸 2-브로모-5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.4 g, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.40 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 23.8, 8.7 Hz, 1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.65-1.45 (m, 4H), 1.35-1.23 (m, 2H), 0.91-0.79 (m, 6H).
THF (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.2 g, 3 mmol)의 용액에 KOAc (412 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (937 mg, 1.2 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃ 까지 밤새 가열한 다음, 고체를 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, PE/EtOAc (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 g, 수율 52%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.35 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.38-1.31 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.87 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
MeOH (15 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (700 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고 다시 20 분간 교반하였다. 그후 포화된 수성 NaHCO3 으로 중화시키고, 여과하고, 여과 케이크를 MeOH 및 water (v/v=5:1) 로 연화처리(trituration)하여 5-((5-플루오로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조 [c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (117 mg, 수율 20%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 9.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.96-7.82 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.17-3.97 (m, 1H), 1.65-1.42 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H). HPLC에 의한 순도: 97.79% (210 nm) 및 97.96% (254 nm). MS: m/z = 345.2, (M+H)+.
실시예 8: 5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 3-메틸사이클로헥산-1-아민 (1.7 g, 15 mmol, cis-trans mixture) 및 Et3N (2.0 g, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, PE/EtOAc (20/1 내지 5/1)로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-(3-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 67%, cis : trans = 3 : 1) 황색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다.
EtOH (6 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(3-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 한 다음 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 10/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 56%)을 백색 고체로 얻었다.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 KOAc (676 mg, 6.9 mmol), (BPin)2 (864 mg, 3.4 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (734 mg, 0.9 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 형성된 고체를 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (700 mg, contain 40% de-Br product in LCMS) 을 검정색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: m/z =481.3, (M+H)+.
MeOH (20 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (700 mg, crude) 의 용액을 NaBH4 (437 mg, 11.5 mmol) 25℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 25℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고 다시 20분간 교반하였다. 그후 포화된 수성 NaHCO3 을 첨가하여 중화시키고, DCM으로 추출하고, 및 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((5-메틸-4-((3-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (57 mg, 수율 7%, cis : trans = 1 : 1)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.05 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 7.74-7.45 (m, 3H), 6.27 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 5.95 (d, J = 7.4 Hz, 0.5H), 4.90 (s, 2H), 4.38-4.24 (m, 0.5H), 4.07-3.90 (m, 0.5H), 2.05-1.83 (m, 3H), 1.83-1.62 (m, 2H), 1.62-1.39 (m, 3H), 1.39-1.14 (m, 2H), 1.14-0.76 (m, 4H). HPLC에 의한 순도: 98.33% (210 nm) 및 99.03% (254 nm). MS: m/z = 353.2, (M+H)+.
실시예 9: 5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 (4-플루오로페닐)메탄아민 (1.9 g, 15 mmol) 및 Et3N (2.0 g, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, PE/EtOAc (20/1 내지 5/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 64%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.88 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H) ppm.
EtOH (6 mL) 중의 2-클로로-N-(4-플루오로벤질)-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.6 g, 6.4 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.5 g, 6.4 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 형성된 고체를 여과하고 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.6 g, 수율 57%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.92 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.39-7.27 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 2H), 4.68 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) ppm.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.6 g, 3.6 mmol)의 용액에 KOAc (1.1 g, 10.8 mmol), (BPin)2 (1.4 g, 5.4 mmol) 및 (dppf) PdCl2 (1.1 g, 1.4 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 형성된 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.3 g, contain 30% de-Br product in LCMS) 을 검정색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: m/z =493.3, (M+H)+.
MeOH (20 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.3 g, crude)의 용액에 NaBH4 (722mg, 19.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 20분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1)로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((4-((4-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (186 mg, 수율 14%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.77 (d, J = 26.9 Hz, 2H), 7.59-7.30 (m, 5H), 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.64 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm. HPLC에 의한 순도: 99.55% (210 nm) 및 98.97% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 365.1.
실시예 10: 5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 3-메틸사이클로헥산-1-아민 (1.7 g, 15 mmol, cis-trans mixture) 및 Et3N (2.0 g, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, PE/EtOAc (20/1 내지 5/1)로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 67%, cis : trans = 1 : 1)을 백색 고체로 얻었다.
EtOH (6 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(4-메틸사이클로헥실)피리미딘-4-아민 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.0 g, 4.2 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 10/1) 로 실리카 크로마토그래피 =로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 56%)을 백색 고체로 얻었다.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.3 mmol)의 용액에 KOAc (676 mg, 6.9 mmol), (BPin)2 (864 mg, 3.4 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (734 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열한 다음, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (700 mg, contain 40% de-Br product in LCMS) 을 검정색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: (M+H)+: m/z =481.3.
MeOH (20 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (700 mg, crude)의 용액에 NaBH4 (437 mg, 11.5 mmol) 을 25℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 25℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고, 및 생성된 혼합물을 다시 20분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3을 첨가하여 중화시키고, DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((5-메틸-4-((4-메틸사이클로헥실)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (99 mg, 수율 7%, cis : trans = 2 : 1)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 7.8 Hz, 0.35H), 6.11 (d, J = 7.4 Hz, 0.67H), 4.93 (s, 2H), 4.14-3.89 (m, 1H), 2.06-1.89 (m, 3H), 1.86-1.33 (m, 8H), 1.14-0.90 (m, 4H) ppm. HPLC에 의한 순도: 98.65% (210 nm) 및 96.91% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 353.3.
실시예 11: 5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 사이클로부탄아민 (1.1 g, 15 mmol) 및 Et3N (2.0 g, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, CH3CN 및 H2O로 연화처리(trituration)하여 2-클로로-N-사이클로부틸-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 80%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.76-4.52 (m, 1H), 2.58-2.30 (m, 3H), 2.06-1.50 (m, 6H) ppm.
EtOH (6 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로부틸-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.6 g, 8.1 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.9 g, 8.1 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.1 g, 수율 68%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.50-7.29 (m, 2H), 6.23 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.66-4.44 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.32-1.58 (m, 7H) ppm.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.6 g, 4.1 mmol)의 용액에 KOAc (1.2 g, 12.3 mmol), (BPin)2 (1.5 g, 6.1 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (1.3 g, 1.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 조(crude) 메틸 5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g, 70% 순도 in LCMS) 을 검정색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: (M+H)+: m/z =439.3.
MeOH (20 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g, crude)의 용액에 NaBH4 (760mg, 20.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 20분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 를 첨가하여 중화시키고, 및 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((4-(사이클로부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (260 mg, 수율 20%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.03 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (q, J = 8.0 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.65-4.45 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.81-1.57 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 98.57% (210 nm) 및 98.69% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 311.1.
실시예 12: 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-클로로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 부탄-2-아민 으로 출발하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.56-1.52 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 3.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 333.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.93% (220 nm), 95.61% (254 nm).
실시예 13: 5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (10 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.1 g, 7.0 mmol)의 용액에 1-페닐프로판-1-아민 (945 mg, 7.0 mmol) 및 Et3N (1.4 g, 14.0 mmol) 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, CH3CN 및 H2O로 연화처리(trituration)하여 2-클로로-5-메틸-N-(1-페닐프로필)피리미딘-4-아민 (1.2 g, 수율 67%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.37-7.20 (m, 5H), 5.16-5.10 (m, 1H), 4.84-4.82 (m, 1H), 2.02-1.75 (m, 5H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
EtOH (6 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(1-페닐프로필)피리미딘-4-아민 (1.2 g, 4.6 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.1 g, 4.6 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 48%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.33-7.20 (m, 5H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.93-4.91 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.02-1.73 (m, 5H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 KOAc (617 mg, 6.3 mmol), (BPin)2 (787 mg, 3.1 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (653 mg, 0.8 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고 DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (800 mg, 30% de-Br product in LCMS) 을 검정색 고체로 얻고, 다음 단계에 직접 사용하였다. MS: (M+H)+: m/z =503.3.
MeOH (10 mL) 중의 조(crude) 메틸 5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (800 mg, crude)의 용액에 NaBH4 (380 mg, 10.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 다시 20분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3 의 첨가로 중화시키고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((5-메틸-4-((1-페닐프로필)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (77 mg, 수율 10%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55-7.41 (m, 4H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 14.6, 8.6 Hz, 1H), 5.10-4.80 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.99-1.75 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. HPLC에 의한 순도: 96.48% (210 nm) 및 98.14% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 375.2.
실시예 14: 5-((5-클로로-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 펜탄-3-아민 을 출발물질로 하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.39 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.05-4.0 (m,1H), 1.64-1.57 (m, 4H), 0.90-0.86 (m, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 347.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 95.31% (220 nm), 99.07% (254 nm).
실시예 15: 5-((5-클로로-4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 2-아미노부탄-1-올을 출발물질로 하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.47 (s, 1H), 8.95 (br, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.64-6.63 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.10-4.09 (m,1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.52-3.51 (m, 1H) 1.71-1.66 (m, 1H), 1.62-1.57 (m, 1H), 0.92-0.89 (m, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 349.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 91.87% (220 nm), 95.66% (254 nm).
실시예 16: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
MeOH (50 mL) 중의, 일반 실험 절차를 사용하여 제조된, 메틸 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (5.4 g, crude)의 용액에 NaBH4 (4.6 g, 0.12 mol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반한 다음, 6N HCl (10 mL) 을 첨가하고 다시 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 을 첨가하여 중화시키고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻고, MeOH/DCM (100/1 내지 50/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, MeCN/H2O (10/1)으로 연화처리(trituration)하여 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (1.43 g, 수율 29%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 19.7, 8.1 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.51-4.32 (m, 1H), 2.09-1.87 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.81-1.65 (m, 2H), 1.65 -1.46 (m, 4H). HPLC 순도: 98.40% (210 nm) 및 97.77% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 325.1.
실시예 17: 5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOAc (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (2.0 g, 12.3 mmol)의 용액에 2-아미노부탄-1-올 (2.2 g, 24.6 mmol) 및 Et3N (2.5 g, 24.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열한 다음, 용매를 진공에서 제거하여 잔류물을 얻고, 물 및 MeOH로 연화처리(trituration)하여 2-((2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)부탄-1-올 (2.1 g, 수율 81%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.29-4.06 (m, 1H), 3.88-3.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.80-1.56 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
EtOH (6 mL) 중의 2-((2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)부탄-1-올 (1.3 g, 6.0 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.4 g, 6.0 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 및 EtOAc 로 추출하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 10/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.4 g, 수율 58%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.60-7.33 (m, 3H), 6.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.47-4.24 (m, 1H), 4.03-3.73 (m, 5H), 2.05 (s, 3H), 1.87-1.56 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.4 g, 3.4 mmol)의 용액에 KOAc (1.0 g, 10.2 mmol), (BPin)2 (1.3 g, 5.1 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (1.1 g, 1.3 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 g, contain 45% de-Br product in LCMS) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: (M+H)+: m/z =457.2.
MeOH (20 mL) 중의 메틸 5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 g, crude)의 용액에 NaBH4 (570 mg, 15.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고 다시 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 을 첨가하여 중화시키고 EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, pre-HPLC (0.1% TFA in MeCN 및 H2O) 로 추가 정제하여 5-((4-((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (90 mg, 수율 9%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 21.2, 8.1 Hz, 2H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 4.21-4.04 (m, 1H), 3.63-3.41 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.78-1.66 (m, 1H), 1.63-1.49 (m, 1H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.18% (210 nm) 및 99.94% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 329.2.
실시예 18: 5-((4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
THF (10 mL) 중의, 실시예 61에 나타난 바와 같이 제조된, 에틸 3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트 (500 mg, 1.2 mmol)의 용액에 DIBAL-H (1.5 N, 4 mL)을 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 첨가하고, 반응물을 0℃ 에서 2h 동안 교반한 다음, 6N HCl 의 첨가에 의해 켄칭하고, 물에 붓고, 수성 NaHCO3 의 첨가에 의해 중화시키고, EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 10/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, pre-HPLC (0.1% TFA in MeCN) 로 추가 정제하여 5-((4-((3-(하이드록시메틸)페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올 (62 mg, 수율 14%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.72% (210 nm) 및 98.83% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 363.1.
실시예 19: 5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
MeOH (50 mL) 중의 사이클로펜탄one (5.0 g, 59.5 mmol)의 용액에 NaBH4 (4.5 g, 0.12 mol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 및 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 조(crude) 사이클로펜탄올 (3.0 g, 수율 51%) 을 밝은 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.56 (s, 1H), 3.27-3.01 (m, 1H), 2.53 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 2.09-1.88 (m, 2H), 1.88-1.68 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 4H) ppm.
DMF (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (3.7 g, 23.0 mmol)의 용액에 사이클로펜탄올 (2.0 g, 23 mmol) 및 NaH (1.8 g, 46 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 60℃ 에서 밤새 가열한 다음, 물을 첨가하여 혼합물을 켄칭하고, EA로 추출하고, 합한 유기 상을 염수로 세척하고 ( 3×50 mL), 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, PE/EtOAc (20/1 내지 10/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘 (2.2 g, 수율 45%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07 (s, 1H), 5.61-5.47 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.86-1.78 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 2H) ppm.
EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘 (1.1 g, 5mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃까지 5h 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 61%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.66-5.50 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.04-2.03 (m, 2H), 1.98-1.66 (m, 6H) ppm.
디옥산 (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.4 mmol)의 용액에 KOAc (706 mg, 7.2 mmol), (BPin)2 (914 mg, 3.6 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (800 mg, 1.0 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과액을 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, PE/EA (10/1 내지 3/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (650 mg, 70% 순도) 을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.62 (s, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.57 - 5.41 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.08 - 1.94 (m, 5H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H) ppm.
MeOH (10 mL) 중의 메틸 5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (650 mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (380 mg, 10.0 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고 다시 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 NaHCO3 을 첨가하여 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 실리카 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻고, CH3CN 및 물로 연화처리(trituration)하여 5-((4-(사이클로펜틸옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (236 mg, 수율 56%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.50 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.68 - 7.48 (m, 2H), 5.56 - 5.37 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 5H), 1.84 - 1.67 (m, 4H), 1.67 - 1.52 (m, 2H). ppm. HPLC 순도: 96.53% (210 nm) 및 95.01% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 326.2.
실시예 20: 5-((4-(사이클로펜틸(메틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 상기 반응식 및 일반 합성 반응식 A에 기재된 일반 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66-7.43 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.68-4.48 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.95-1.75 (m, 2H), 1.75-1.44 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 98.74% (210 nm) 및 98.51% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 339.2.
실시예 21: 5-((5-클로로-4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 펜탄-3-아민을 출발물질로 하여 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.47 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H), 0.65-0.64 (m, 1H), 0.37-0.35 (m, 2H), 0.02-0.01 (m, 2H). MS (ESI): m/z 실측치 345.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 97.31% (220 nm), 98.41% (254 nm).
실시예 22: 5-((5-클로로-4-(2-에틸아지리딘-1-일)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은, 실시예 2의 절차를 사용하여 제조된, 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올, 및 2-에틸아지리딘으로부터 일반 합성 반응식 B에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.55 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.69-4.64 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H),1.81-1.72 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 331.0 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 99.26% (220 nm), 99% (254 nm).
실시예 23: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.79 (br, 1H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.24 (br, 1H), 5.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.23-4.22 (m, 1H), 1.99-1.93 (m, 2H), 1.70-1.24 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 98.05% (210 nm) 및 98.18% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 311.1.
실시예 24: 5-((4-(사이클로헥실아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.12 (br, 1H), 5.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.82-3.81 (m, 1H), 1.98-1.95 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.36-1.17 (m, 5 H) ppm. HPLC 순도: 99.34% (210 nm) 및 98.18% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 325.2.
실시예 25: 5-((5-메틸-4-((2-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.85% (210 nm) 및 99.84% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 401.1.
실시예 26: 5-((4-((2-에틸페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39-7.19 (m, 6H), 4.62 (s, 2H), 2.59-2.49 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.08 (t, J = 7.8 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.66% (210 nm) 및 98.32% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 361.2.
실시예 27: 5-((4-((2-플루오로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.12 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.19% (210 nm) 및 97.7% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 351.1.
실시예 28: 5-((4-((2-메톡시페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.19 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82-7.77 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.10 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.72% (210 nm) 및 99.74% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 363.1.
실시예 29: 5-((4-(사이클로헥실옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04-5.03 (m, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.49-1.38 (m, 4H), 1.27-1.24 (m, 1H) ppm. HPLC 순도: 98.35% (210 nm) 및 98.69% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 326.1.
실시예 30: 5-((4-((2-클로로페닐)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.43 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.71 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.48-7.38 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 2.14 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.04% (210 nm) 및 96.10% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 367.1.
실시예 31: 5-((5-메틸-4-((2-(트리플루오로메톡시)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.28-7.26 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 2.11 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.7% (210 nm) 및 99.81% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 417.1.
실시예 32: 5-((5-클로로-4-(헥산-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 실시예 2의 절차를 사용하여 5-((5-클로로-4-(메틸설포닐)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 및 헥산-3-아민을 출발물질로 하여 일반 합성 반응식에 따라 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.56 (br, 1H), 8.99 (br, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 6.98 (br, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.14-4.13 (m,1H), 1.63-1.54 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 361.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 92.39% (220 nm), 96.9% (254 nm).
실시예 33: 5-((5-메틸-4-(o-톨릴아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 3H), 4.64 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 96.72% (210 nm) 및 97.15% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 347.2.
실시예 34: 5-((5-클로로-4-(사이클로펜틸아미노)피리미딘-2-일)아미노)-7-플루오로벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.98 (br, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (br, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.40-4.35 (m, 1H), 1.98-1.96 (m, 2H), 1.74-1.72 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 4H). MS (ESI): m/z 실측치 363.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 94.06% (220 nm), 87.79% (254 nm).
실시예 35: 7-플루오로-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 9.99 (s, 1H), 9.26 (br, 1H), 9.09 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI): m/z 실측치 351.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.78% (220 nm), 99.78% (254 nm).
실시예 36: 7-플루오로-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반 실험 절차를 사용하여 제조하였다.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ (ppm) 10.37 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.45 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.03-3.98 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.64-1.57 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H). MS (ESI): m/z 실측치 345.1 [M+H]+. HPLC에 의한 순도: 98.43% (220 nm), 98.38% (254 nm).
실시예 37: 2-(2-플루오로에틸)-7-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)이소인돌린-1-온
아세톤 (60 mL) 중의 2-메틸-6-니트로벤조산 (5.0 g, 27.6 mmol)의 용액에 K2CO3 (5.7 g, 41.4 mmol) 및 MeI (4.3 g, 30.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 그후 물로 켄칭하고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (PE/EtOAc = 50/1 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트 (5.1 g, 수율 94%) 을 밝은 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 7.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H) ppm.
CCl4 (50ml) 중의 메틸 2-메틸-6-니트로벤조에이트 (5.1 g, 26.1 mmol) 의 현탁액에 NBS (4.6 g, 26.1 mol) 및 BPO (629 mg, 2.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 그후 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-6-니트로벤조에이트 (2.8 g, 수율 39%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 7.6 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H) ppm.
DMF (20 mL) 중의 메틸 2-(브로모메틸)-6-니트로벤조에이트 (2.5 g, 9.1 mmol)의 용액에 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드 (0.9 g, 9.1 mmol) 및 DIEA (1.8 g, 13.7 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반하였다. 그후 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카-겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-플루오로에틸)-7-니트로이소인돌린-1-온 (1.3 g, 수율 65%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.87-7.59 (m, 3H), 4.79 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 3H), 3.94 (dt, J = 29.0, 4.4 Hz, 2H) ppm.
EtOH (10 mL) 중의 2-(2-플루오로에틸)-7-니트로이소인돌린-1-온 (1.3 g, 5.8 mmol)의 용액에 Pd/C (400 mg)를 첨가하고 H2 로 3회 다시 채웠다. 반응물을 실온에서 4h 동안 교반한 다음, 여과하고, 여과액을 농축하여 7-아미노-2-(2-플루오로에틸)이소인돌린-1-온 (1.0 g, 수율 91%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 20.5, 7.7 Hz, 2H), 6.04 (s, 2H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.69 (t, J = 4.8 Hz, 1H) ppm.
MeOH/H2O (15 mL, 2:3) 중의 7-아미노-2-(2-플루오로에틸)이소인돌린-1-온 (600 mg, 3.1 mmol)의 용액에 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (502 mg, 3.1 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 45℃ 에서 1d 동안 교반하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 7-((2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로에틸)이소인돌린-1-온 (800 mg, 수율 80%)을 백색 고체로 얻었다. MS: (M+H)+: m/z =321.0.
2-부틸 알코올 (10 mL) 중의 7-((2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)-2-(2-플루오로에틸)이소인돌린-1-온 (320 mg, 1.0 mmol)의 용액에 5-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (149 mg, 1.0 mmol) 및 TFA (342 mg, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브 조사한 다음(50℃, 15 분), 물에 붓고, 수성 NaHCO3 로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 층을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, pre-HPLC (TFA in CH3CN) 로 정제하여 2-(2-플루오로에틸)-7-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)이소인돌린-1-온 (28.9 mg, 수율 7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.81-4.71 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1H), 2.20 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.60% (210 nm) 및 99.36% (254 nm). MS (ESI): m/z 실측치 434.1 [M+H]+.
실시예 38 은 번호매김(numbering)을 유지하기 위해 의도적으로 공백으로 한다.
실시예 39: 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
아세트산 (10 mL) 중의 2-클로로-5-메틸-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.87 mmol) 및 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (430 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 150℃ 에서 마이크로웨이브 하에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트/메탄올 (100/1, v/v) 로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (440 mg, 52% 수율) 을 백색 분말로서 얻었다. MS: m/z = 407.0 [M + H]+. 1,4-디옥산 (5 mL) 중의 이 중간체 (50 mg, 0.123 mmol), Pin2B2 (156 mg, 0.61 mmol), PdCl2dppf (50 mg, 0.068 mmol) 및 K2CO3 (253 mg, 1.83 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 N2 하에서 6 h 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (50 mg, crude)를 얻었다. 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 메탄올 (10 mL) 중의 메틸 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (200 mg, crude)의 용액에 NaBH4 (20 mg, 0.52 mmol) 을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (6 N, 10 mL)로 켄칭하고 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 제거하고, 및 잔류 수성 상을 에틸 아세테이트 (2* 20 mL)로 추축하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농충하여 조생성물을 얻었다. 이를 prep-HPLC로 정제하여 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 포름산염 (8 mg, 4.9 % 수율) 을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.04 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19-6.17 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.08-4.03 (m, 1H). 1.95 (s, 3H), 1.63-1.55 (m, 4H), 0.89 (t, J= 8.0 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 99.7% (214 nm) 및 99.5% (254 nm); MS: m/z = 327.1 [M + H]+.
실시예 40: 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
아세트산 (3 mL) 중의 2-클로로-N-사이클로헥실-5-메틸피리미딘-4-아민 (112 mg, 0.5 mmol) 및 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (120 mg, 0.5 mmol) 의 혼합물을 150℃ 에서 마이크로웨이브 하에서 60분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 에틸아세테이트/메탄올 (100/1, v/v)로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (100 mg, 48% 수율) 을 백색 분말로서 얻었다. MS: m/z = 419.0, 421.0 [M + H]+. 디옥산 (5 mL) 중의 이 중간체 (100 mg, 0.238 mmol), Pin2B2 (181 mg, 0.714 mmol), PdCl2dppf (87 mg, 0.12 mmol) 및 K2CO3 (295.6 mg, 2.14 mmol) 의 혼합물을 90℃ 에서 N2 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (100 mg, crude)를 얻었다. 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 메탄올 (20 mL) 중의 이 붕소-함유 중간체 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (200 mg, 5.0 mmol)을 0℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 HCl (6 N, 15 mL)로 켄칭하고 1 시간 동안 교반하였다. 메탄을 제거하고, 잔류 수성 상을 에틸아세테이트 (2* 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 조생성물을 얻었다. 이를 prep-HPLC로 정제하여 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 포름산염 (30 mg, 8.9% 수율) 을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.14 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.40-6.37 (m, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.03-3.95 (m, 1H). 1.98-1.88 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.88-1.73 (m, 2H), 1.69-1.66 (m, 1 H), 1.41-1.31 (m, 5H) ppm. HPLC 순도: 90.9% (214 nm); MS: m/z = 339.1 [M + H]+ .
실시예 41: 5-((4-(벤질아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에틸아세테이트 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 벤질아민 (1.6 g, 15.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 g, 15.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류한 다음, 용매를 1/3 부피로 농축하였다. 이를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트, 물로 세척하고, 건조하여 중간체 N-벤질-2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.0 g, 수율 44%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.86 (s, 1H), 7.51- 7.30 (m, 5H), 4.97 (s, 1H), 4.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 중간체 (1.0 g, 4.3 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (989 mg, 4.3 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-브로모벤조에이트 (1.0 g, 수율 56%) 을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 7H), 6.68 (br. s, 1H), 4.81 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.09 (s, 3H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 중간체 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.2 mol), (BPin)2 (533 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 밤새 교반하고 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 조생성물 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =475.2 (M+H)+. 메탄올 (15 mL) 중의 이 중간체 (1.1 g, crude)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하고 다시 20분간 교반하였다. 포화된 NaHCO3 로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하여 (0.1% TFA in MeCN 및 H2O) 생성물 5-((4-(벤질아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 트리플루오로아세트산 염 (67 mg, 수율 10%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.15 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 6H), 4.83 (s, 2H), 4.68 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.1% (210 nm) 및 96.7% (254 nm). MS: m/z = 347.2 (M+H)+.
실시예 42: 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에틸아세테이트 (30 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (4.8 g, 30.0 mmol)의 용액에 부탄-2-아민 (11 g, 0.15 mol) 및 트리에틸아민 (4.5 g, 45.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류한 다음, 및 용매를 1/3로 농축하였다. 이를 여과하고, 고체를 에틸아세테이트, 물로 세척하고 건조하여 N-(sec-부틸)-2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (6.0 g, 수율 100%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 4.31-4.14 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.65-1.46 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 N-(sec-부틸)-2-클로로-5-메틸피리미딘-4-아민 (500 mg, 2.5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (570 mg, 2.5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)를 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1) 로 용출시켜 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (480 mg, 수율 49%) 을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.92 (br. s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.70-7.44 (m, 3H), 4.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.36-4.15 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 중간체 (480 mg, 1.2 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (353 mg, 3.6 mmol), Pin2B2 (457 mg, 1.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (408 mg, 0.5 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1) 로 용출시켜 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (500 mg) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =441.3 (M+H)+. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (500 mg)의 용액에 NaBH4 (228 mg, 6.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하였다. 그후 포화된 NaHCO3 로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 pre-HPLC (아세토니트릴 및 H2O 중의 0.1% 트리플루오로아세트산) 로 정제하여 생성물 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 트리플루오로아세트산 염 (24 mg, 수율 5%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.06 (br. s, 1H), 10.28 (br. s, 1H), 9.14 (br. s, 1H), 7.99 (br. s, 1H), 7.80-7.57 (m, 3H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.23-4.03 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.78-1.61 (m, 1H), 1.61-1.43 (m, 1H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 95.9% (210 nm) 및 95.4% (254 nm). MS: m/z = 313.2 (M+H)+.
실시예 43: 5-((5-메틸-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에틸아세테이트 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (4.8 g, 30.0 mmol)의 용액에 프로판-1-아민 (10 mL) 및 트리에틸아민 (4.5 g, 45.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 용매를 농축하고, 잔류물을 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-프로필피리미딘-4-아민 (3.0 g, 수율 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 4.73 (br. s, 1H), 3.52-3.46 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (6 mL)중의 이 아민 중간체 (1.0 g, 5.4 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.2 g, 5.4 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하였다 (90℃, 30 분). 정상적인 워크업(work-up)으로 잔류물이 생성되고, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1) 로 용출시켜 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(프로필아미노) 피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.3 g, 수율 65%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.94 (br. s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.85 (br. s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. ,4-디옥산 (15 mL) 중의 이 중간체 (1.3 g, 3.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (1.0 g, 10.2 mol), (BPin)2 (1.3 g, 5.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.1 g, 1.4 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 실시예 41 에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업(Normal work-up) 으로 잔류물이 생성되고, 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1) 로 용출시켜 실리카 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =427.3 (M+H)+. MeOH (20 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.1 g)의 용액에 NaBH4 (646 mg, 17.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하였다. 그후 포화된 NaHCO3 로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 실시예 41 에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업(Normal work-up) 으로 잔류물을 제공하고, pre-HPLC (아세토니트릴 및 H2O 중의 0.1% 트리플루오로아세트산) 로 정제하고 pre-TLC (디클로로메탄/메탄올 =20/1) 로 추가 정제하여 최종 생성물 5-((5-메틸-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (43 mg, 수율 4%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.62 (br. s, 1H), 9.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.68-7.53 (m, 4H), 4.94 (s, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.69-1.57 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 96.9% (210 nm) 및 98.8% (254 nm). MS: m/z = 299.2 (M+H)+.
실시예 44: 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에틸아세테이트 (10 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.1 g, 7.0 mmol)의 용액에 2-사이클로프로필에탄-1-아민 염화수소 (847 mg, 7.0 mmol) 및 트리에틸아민 (980 mg, 10.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 1/3로 농축하고 여과하여 고체를 수집하였다. 고체를 에틸아세테이트, 물로 세척하고 건조하여 생성물을 (1.4 g, 수율 93%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (s, 1H), 4.90 (br. s, 1H), 3.62 (q, J = 8.7 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.59-1.52 (m, 2H), 0.91-0.67 (m, 1H), 0.60-0.40 (m, 2H), 0.20-0.08 (m, 2H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 아민 중간체 (1.0 g, 4.7 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.1 g, 4.7 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물에 마이크로파 조사를 하고 (90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 실시예 41 에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업(Normal work-up) 으로 잔류물을 제공하고, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1) 으로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.3 g, 수율 68%) 을 갈색 고체로 얻었다. MS: m/z =405.1 (M+H)+. ,4-디옥산 (15 mL) 중의 이 중간체 (1.3 g, 3.2 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (941 mg, 9.6 mol), (PinB)2 (1.2 g, 4.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.3 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 까지 밤새 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((2-사이클로프로필 에틸)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =453.3 (M+H)+. 메탄올 (20 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.1 g, crude)의 용액에 NaBH4 (608 mg, 16.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하였다. 그후 포화된 NaHCO3 으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업(Normal work-up)으로 잔류물을 생성하고, prep-HPLC로 정제하여 (아세토니트릴 및 H2O 중의 0.1% 트리플루오로아세트산) 생성물 5-((4-((2-사이클로프로필에틸) 아미노)-5-메틸 피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 트리플루오로아세트산 염 (52.9 mg, 수율 5%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.30 (br. s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.79-7.61 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.53 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.79-0.63 (m, 1H), 0.50-0.40 (m, 2H), 0.05-0.01 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 96.2% (210 nm) 및 94.2% (254 nm). MS: m/z = 325.2 (M+H)+.
실시예 45: 5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
메탄올 (60 mL) 중의 헥산-3-온 (4.2 g, 33.1 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 (25.5 g, 0.33 mol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (2.1 g, 33.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 및 잔류물을 물로 희석하였다. 이를 15% NaOH 수용액으로 염기성화하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 헥산-3-아민 (1.6 g, 수율 38%) 을 밝은 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.77-2.56 (m, 1H), 1.58-1.18 (m, 6H), 1.00-0.80 (m, 6H) ppm. 에틸아세테이트 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 헥산-3-아민 (1.6 g, 16.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류하였다. 용매를 농축하고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(헥산-3-일)-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.9 g, 수율 83%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (s, 1H), 4.51-4.16 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.82-1.21 (m, 6H), 1.00-0.82 (m, 6H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 아민 중간체 (1.9 g, 8.4 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.9 g, 8.4 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL). 반응물에 마이크로파 조사를 하였다 (90℃, 30 분). 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.6 g, 수율 46%) 을 갈색 고체로 얻었다. MS: m/z =421.1 (M+H)+. 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 이 중간체 (1.6 g, 3.8 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (1.1 g, 11.4 mmol), (BPin)2 (1.4 g, 5.7 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.2 g, 1.5 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(헥산-3-일-아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.8 g) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =469.3 (M+H)+. 메탄올 (20 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.8 g, crude)의 용액에 NaBH4 (722 mg, 19.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (5 mL) 을 첨가하였다. 이를다시 20분간 교반하였다. 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, prep-HPLC로 정제하였다 (아세토니트릴 및 H2O 중의 0.1% 트리플루오로아세트산). 이 물질 중의 트리플루오로아세트산 을 수성 NaHCO3 을 이용하여 제거하여 5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (83.8 mg, 수율 7%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.48 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.64-7.48 (m, 2H), 6.86 (br. s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.24-4.09 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.66-1.50 (m, 4H), 1.41-1.21 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 97.6% (210 nm) 및 98.0% (254 nm). MS: m/z = 341.2 (M+H)+.
실시예 46: 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
t-부탄올/1,2-디클로로에탄 (DCE, 1/1, v/v) 의 혼합 용매 600 mL 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (18 g, 83.3 mmol)의 용액에 아연 클로라이드 테트라하이드로푸란 용액 (1M, 125 mL, 1.5 equivalents)을 첨가하였다. 1시간 후, 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (19.0 g, 83.3 mmol) 을 첨가하고, 트리에틸아민 (12.9 mL, 91.6 mmol)을 적가하였다. 밤새 교반 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸아세테이트 (250 mL)에 용해시키고 염수로 세척하였다 (100 mL). 유기 층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (150 mL, v/v = 3/1)의 혼합 용매에서 연화처리(trituration)하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (15.0 g, 44%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H) ppm. 에탄올 (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 5 mmol) 및 사이클로헥산아민 (0.6 g, 12 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.01 g, 10.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 연화처리하고 공기 중에 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.3 g, 수율 91%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 8.00 (br. s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06-3.89 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.43-1.27 (m, 2H), 1.27-1.09 (m, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 상기 수득한 중간체 (1.1 g, 2.3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (474 mg, 4.8 mol), (BPin)2 (701 mg, 2.76 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 50/1) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.62 g, 수율 45%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.59-1.57 (m, 1H), 1.42-1.10 (m, 19H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (620 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (266 mg, 7 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴로 연화처리하여 5-((4-(사이클로헥실 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (230 mg, 수율 60%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br. s, 1H), 9.04 (br. s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 6.96 (br. s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 2H), 1.21-1.10 (m, 1H) ppm. HPLC 순도: 98.6% (210 nm) 및 98.3% (254 nm). MS: m/z = 393.1 (M+H)+.
실시예 47: 5-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (820 mg, 2.0 mmol) 및 프로판-1-아민 (590 mg, 10.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (684 mg, 6.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃ 에서 2 시간 동안 봉인된 튜브 내에서 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고 및 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 감압 하에 농축하여 메틸 2-브로모-5-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (900 mg, 수율 100%) 을 밝은 오일로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.24 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.53 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 1.78-1.57 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 수득된 중간체 (900 mg, 2.1 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (617 mg, 6.3 mmol), (BPin)2 (787 mg, 3.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (653 mg, 0.8 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 4시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v)로 농축시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로-란-2-일)벤조에이트 (550 mg, 수율 55%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.36 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.74-7.61 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.29 (br. s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.66-3.44 (m, 2H), 1.79-1.59 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (550 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (210 mg, 5.5 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 5-((4-(프로필아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (183 mg, 수율 47%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.82 (br. s, 1H), 9.01 (br. s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.50-3.36 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 96.3% (210 nm) 및 97.8% (254 nm). MS: m/z = 353.2 (M+H)+.
실시예 48: 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1 g, 2.4 mmol) 및 부탄-2-아민 (876 mg, 12.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (727 mg, 7.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 메틸 2-브로모-5-((4-(sec-부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 99%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 2H), 7.96 (br. s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.00 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.35-1.20 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 수득된 중간체 (1 g, 2.3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (676 mg, 6.9 mmol), (BPin)2 (863 mg, 3.4 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반한 다음 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(sec-부틸-아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로-란-2-일)벤조에이트 (500 mg, 수율 45%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.71-1.52 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 1.35-1.20 (m, 3H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaBH4 (190 mg, 5.0 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 동안 교반하고 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 추가 20분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 (183 mg, 수율 50%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (br. s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 1H), 1.62-1.50 (m, 1H), 1.21 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.5% (210 nm) 및 98.2% (254 nm). MS: m/z = 367.2 (M+H)+.
실시예 49: 5-((4-(벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (820 mg, 2.0 mmol) 및 벤질아민 (642 mg, 6.0 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (684 mg, 6.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃ 에서 밤새 교반한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고 여과하여 고체를 수집하고, 건조하여 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-브로모벤조에이트 (950 mg, 수율 99%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (br. s, 1H), 8.35-8.14 (m, 2H), 7.97-7.79 (m, 1H), 7.68-7.57 (m, 1H), 7.57-7.38 (m, 1H), 7.36-7.15 (m, 5H), 4.69 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 수득된 중간체 (950 mg, 2.0 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (588 mg, 6.0 mmol), (BPin)2 (762 mg, 3.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (653 mg, 0.8 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반한 다음 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시켜 잔류물을 얻고 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (900 mg, 수율 86%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.39 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.79-7.52 (m, 2H), 7.48-7.20 (m, 7H), 5.53 (s, 1H), 4.80 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.42 (s, 12H) ppm. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (900 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (323 mg, 8.5 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 추가 20분 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 5-((4-(벤질아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (269 mg, 수율 40%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (br. s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 4H), 7.27-7.20 (m, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.71 (d, J = 5.8 Hz, 2H) ppm. HPLC 순도: 97.7% (210 nm) 및 97.9% (254 nm). MS: m/z = 401.1 (M+H)+.
실시예 50: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.3 mmol) 및 사이클로펜탄아민 (587 mg, 6.9 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (698 mg, 6.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 여과하였다. 고체를 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 수율 100%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.20-2.05 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.60-1.45 (m, 2H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 수득된 중간체 (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (706 mg, 7.2 mmol), (BPin)2 (914 mg, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반한 다음 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 및 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (650 mg, 수율 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.34 (br. s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (br. s, 1H), 7.78-7.60 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.59-4.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.60-1.36 (m, 14H) ppm. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (650 mg, 1.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (247 mg, 6.5 mmol) 을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (253 mg, 수율 51%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 6.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.61-4.40 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.80-1.50 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 97.4% (210 nm) 및 97.1% (254 nm). MS: m/z = 379.2 (M+H)+.
실시예 51: 5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 5 mmol) 및 펜탄-3-아민 (880 mg, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.01 g, 10.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 회전 증발 후, 잔류물을 물로 연화처리하고 공기 중에 건조하여 생성물 (1.8 g, 수율 78%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.10 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00-7.85 (br. s, 1H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.85 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.16-3.99 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.71-1.54 (m, 2H), 1.53-1.38 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.8 g, 3.9 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (955 mg, 9.75 mol), (BPin)2 (1.18 g, 4.68 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (293 mg, 0.4 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 증발 후, 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 50/1) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.31 g, 수율 66%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.11 (br. s, 1H), 8.07 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.71-1.55 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.1 g, 2 mmol)의 용액에 NaBH4 (370 mg, 10 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시켰다. 이를 여과하여 고체를 수집하고, 아세토니트릴로 연화처리하여 생성물 5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (328 mg, 수율 45%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 2H), 6.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.29-4.05 (m, 1H), 1.64-1.59 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 96.48% (210 nm) 및 95.77% (254 nm). MS: m/z = 381.2 (M+H)+.
실시예 52: 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1 g, 2.4 mmol) 및 2-사이클로프로필에탄아민 하이드로클로라이드 (436 mg, 3.6 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (485 mg, 4.8 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃ 까지 2 시간 가열한 다음, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 메틸 2-브로모-5-((4-((2-사이클로프로필에틸) 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 수율 100%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.36 (br. s, 1H), 5.37 (br. s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.56-3.51 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, J = 6.7 Hz, 2H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.43-0.41 (m, 2H), 0.10-0.01 (m, 2H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.1 g, 2.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (705 mg, 7.2 mmol), (BPin)2 (914 mg, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 에서 밤새 교반한 다음 고체를 여과하였다. 여과액을 증발시킨 후, 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (950 mg, 수율 78%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.72-3.66 (m, 2H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.43 (s, 12H), 0.80-0.65 (m, 1H), 0.55-0.48 (m, 2H), 0.14-0.08 (m, 2H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (950 mg, 1.9 mmol)의 용액에 NaBH4 (361 mg, 9.5 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30 동안 교반한 다음, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 5-((4-((2-사이클로프로필에틸) 아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c] [1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (247 mg, 수율 34%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.74 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.07 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.66-3.42 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.66-0.62 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 2H), 0.06 to -0.05 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 98.21% (210 nm) 및 98.29% (254 nm). MS: m/z = 379.1 (M+H)+.
실시예 53: 5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 5 mmol) 및 헥산-3-아민 (1.1 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.01 g, 10.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시킨 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 연화처리하고 공기 중에 건조하여 생성물 (2.3 g, 수율 91%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.09 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 4.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.60-1.31 (m, 6H), 0.88-0.83 (m, 6H) ppm. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.1 g, 2.3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (474 mg, 4.8 mol), (BPin)2 (701 mg, 2.76 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고, 및 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 50/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.62 g, 수율 45%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.96-7.85 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.34-4.17 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.65-1.30 (m, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.90-0.82 (m, 6H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (620 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (266 mg, 7 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반한 다음 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 아세토니트릴로 연화처리하여 생성물 5-((4-(헥산-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (154 mg, 수율 58%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.00 (br. s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 1.73-1.45 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 95.97% (210 nm) 및 96.79% (254 nm). MS: m/z = 395.1 (M+H)+.
실시예 54: 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 펜탄-3-올 (0.88 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (0.6 g, 20.0 mmol) 을 실온에서 한번에 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 반응을 물로 켄칭하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘 (1.0 g, 수율 44%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 5.13 (quintet, J = 5.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.68-1.61 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 6H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.05 g, 4.6 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 TLC로 모니터링한 다음, 반응물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 얻고, 에틸아세테이트:석유에테르 (1:5, v/v)로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.16 (br. s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 5.23-5.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.73-1.66 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.2 mol), (BPin)2 (533 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 및 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1) 로 용출시켜 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.8 g)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =456.3 (M+H)+. 메탄올 (15 mL)중의 이 붕소 중간체 (800 mg)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 얻고, pre-HPLC 로 정제하여 생성물 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일옥시)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c] [1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (89.4 mg, 수율 20%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 5.09 (quintet, J = 6.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 4H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 99.59% (210 nm) 및 99.63% (254 nm). MS: m/z = 328.2 (M+H)+.
실시예 55: 5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 사이클로헥산올 (1.0 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (0.6 g, 20.0 mmol) 을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 다음 물로 켄칭하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸- 피리미딘 (1.5 g, 수율 68%) 을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.00 (s, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 3H), 1.45-1.34 (m, 2H), 0.85-0.73 (m, 1H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.0 g, 4.4 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.05 g, 4.6 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 에틸아세테이트:석유에테르 (1:5, v/v)로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸 피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트를 백색 고체로 얻었다(0.8 g, 수율 44% ). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.29 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.68 (s, 2H), 5.20-5.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H), 1.62-1.47 (m, 3H), 1.45-1.28 (m, 3H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.2 mol), (BPin)2 (533 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.6 g)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =468.3 (M+H)+. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (600 mg)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 이를 디클로로메탄으로 연화처리하여 생성물 5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (255 mg, 수율 53%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.57 (s, 1H), 8.94 (br. s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.64 - 1.25 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 97.81% (210 nm) 및 97.45% (254 nm). MS: m/z = 340.2 (M+H)+.
실시예 56: 5-((4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 사이클로헥산티올 (1.16 g, 10 mmol)의 용액에 NaH (0.6 g, 20.0 mmol) 을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트, 100:1 내지 5:1)로 정제하여 2-클로로-4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘 (1.4 g, 수율 58%) 을 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 4.08-3.92 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.57-1.45 (m, 6H), 1.37-1.32 (m, 1H). ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.0 g, 4.1 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.05 g, 4.6 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트: 석유에테르 (1:5, v/v) 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 백색 고체로 얻었다 (0.9 g, 수율 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.74 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.54-1.29 (m, 5H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (600 mg, 1.4 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 4.2 mol), (BPin)2 (533 mg, 2.1 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.61 g)을 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =484.3 (M+H)+. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (600 mg, crude)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 이를 prep-HPLC로 정제하여 생성물 5-((4-(사이클로헥실티오)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c] [1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (66 mg, 수율 53%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.64 (s, 1H), 8.89 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.02-3.97 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.56-1.38 (m, 4H), 1.37-1.20 (m, 1H). ppm. HPLC 순도: 99.75% (210 nm) 및 98.72% (254 nm). MS: m/z = 356.2 (M+H)+.
실시예 57: 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
무수 피리딘 (40 mL) 중의 펜탄-3-올 (5.7 g, 60mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.6 g; 66 mmol) 0℃ 에서 천천히 첨가하였다. 용액을 실온으로 데우고 혼합물을 밤새 교반하였다. 헥산 (30 mL) 을 첨가하고 용액을 여과하였다. 고체를 헥산 (30 mL)으로 세척하였다. 합한 유기층을 염산 수용액 (5N, 2 × 30 mL)으로 세척하였다. 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후, 용매를 회전 증발하여 제거하여 펜탄-3-일 4-메틸벤젠 설포네이트를 백색 고체로 얻었다(11.7 g, 수율 86%). 포타슘 티오아세테이트 (5.71 g, 50 mmol) 를 디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시켰다. 펜탄-3-일 4-메틸벤젠 설포네이트 (11.4g, 50 mmol) 을 첨가하고 용액을 80℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 그후 포화된 수성 소듐 클로라이드 용액 (100 mL) 을 첨가하였다. 이 수용액을 디에틸 에테르 (3 × 100 mL)로 추출하고 및 합한 유기층을 포화된 수성 소듐 클로라이드 용액으로 세척하였다 (5 × 50 mL). 무수 소듐 설페이트로 건조하고 여과한 후, 용매를 회전 증발로 제거하여 S-(펜탄-3-일) 에탄티오에이트를 붉은 오일로서 얻었다(5.6 g, 수율 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.38-3.31 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.64-1.45 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 이 에스테르 중간체 (5.6 g, 38 mmol) 를 무수 디에틸 에테르 (15 mL)에 용해시키고 무수 디에틸 에테르 (20 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (2.81 g, 76 mmol)의 현탁액을 0℃ 에서 천천히 첨가함으로써 환원시켰다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액 (20 mL) 을 0℃ 에서 천천히 첨가한 다음, Na2SO4 을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 디에틸 에테르 (3×20 mL)로 세척하고 여과액을 저온 하에 진공 농축하여 용매를 제거하고 잔류물인 펜탄-3-티올을 무색 오일로 얻고 (2.78g, 수율 71%), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (4.0 g, 25.0 mmol) 및 펜탄-3-티올 (2.78 g, 25 mmol)의 용액에 NaH (2.0 g, 50.0 mmol) 을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 반응을 물로 켄칭하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업우으로 잔류물을 생성하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘 (2.45 g, 수율 44%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.78-1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 티오에테르 중간체 (1.0 g, 4.6 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.05 g, 4.6 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 에틸아세테이트:석유에테르 (1:5, v/v) 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06 (br. s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.10-3.96, (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.88 - 1.66 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 1,4-디옥산 (10 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (824 mg, 8.4 mol), (BPin)2 (1.06 mg, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하였다. 여과액의 증발 후 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.05-3.96, (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.77-1.60 (m, 4H), 1.34 (s, 12H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.1 g, 2.3 mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반한 다음, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 디메틸 설폭사이드 및 물로 재결정화하여 생성물 5-((5-메틸-4-(펜탄-3-일티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올 (208 mg, 수율 25%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.65 (s, 1H), 8.88 (br. s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.12-3.98 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.62 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 96.56% (210 nm) 및 96.81% (254 nm). MS: m/z = 344.1 (M+H)+.
실시예 58: 5-((5-플루오로-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.7 g, 10.0 mmol)의 용액에 펜탄-3-아민 (1.7 g, 20.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 40℃ 에서 3 시간 교반한 다음, 반응물을 물에 붓고 여과하여 고체를 수집하였다. 이를 건조하여 2-클로로-5-플루오로-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (1.3 g, 수율 60%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.10-3.95 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 2H), 1.52-1.33 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 중간체 (1.3 g, 6.0 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (1.4 g, 6.0 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하고(90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 고체를 여과에 의해 수집하고 건조하여 메틸 2-브로모-5-((5-플루오로-4-(펜탄-3-일아미노)-피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 수율 41%) 을 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05-3.92 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.68-1.50 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.0 g, 2.4 mmol) 의 용애겡 포타슘 아세테이트 (705 mg, 7.2 mmol), (BPin)2 (914 mg, 3.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (734 mg, 0.9 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류한 다음 고체를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 및 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 10/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 조생성물 (500 mg, 수율 45%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.36 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.72-1.44 (m, 4H), 1.33 (s, 12H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (500 mg, 1.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (418 mg, 11.0 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 이를 30분간 교반하고, 6N HCl (5 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하였다. 수득한 고체를 아세토니트릴 및 H2O 로 연화처리하여 생성물 5-((5-플루오로-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (95.0 mg, 수율 26%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.00-7.75 (m, 2H), 7.56 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.05-3.85 (m, 1H), 1.70-1.50 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 97.05% (210 nm) 및 96.78% (254 nm). MS: m/z = 331.2 (M+H)+.
실시예 59: 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다: 
에탄올 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.7 g, 10.0 mmol)의 용액에 사이클로헥산아민 (2.0 g, 20.0 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃ 에서 3 시간 교반하고, 물에 붓고, 여과하였다. 수득한 고체를 건조하여 2-클로로-N-사이클로헥실-5-플루오로피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 70%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.02-3.85 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.46-1.28 (m, 2H), 1.28-1.04 (m, 3H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 중간체 (1.6 g, 7.0 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (1.6 g, 7.0 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브로 조사하고(90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 물에 부었다. 여과 후의 고체를 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.4 g, 수율 48%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.45 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.95-3.80 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 1H), 1.41-1.20 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.4 g, 3.3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (970 mg, 9.9 mmol), (BPin)2 (1.1 g, 4.4 mmol), 및 Pd(dppf)Cl2 (1.0 g, 1.3 mmol) 을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 10/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로헥실-아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 g, 수율 65%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.00-3.90 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.41-1.22 (m, 16H), 1.22-1.11 (m, 1H) ppm. 메탄올 (10 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.0 g, 2.1 mmol)의 용액에 NaBH4 (798 mg, 21.0 mmol)을 실온에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반하고, 6N HCl (5 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 얻었다. 이를 아세토니트릴 및 H2O 로 연화처리하여 생성물 5-((4-(사이클로헥실아미노)-5-플루오로-피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (195.0 mg, 수율 27%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.40 -1.05 (m, 5H) ppm. HPLC 순도: 98.92% (210 nm) 및 98.60% (254 nm). MS: m/z = 343.2 (M+H)+.
실시예 60: 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에틸아세테이트 (20 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol)의 용액에 아닐린 (1.9 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 환류하고 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-5-메틸-N-페닐피리미딘-4-아민 (1.5 g, 수율 54%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 2.19 (s, 3H) ppm. 에탄올 (6 mL) 중의 이 중간체 (1.5 g, 6.8 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.6 g, 6.8 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사하고(90℃, 30 분), 실온으로 냉각하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-(페닐아미노)-피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.5 g, 수율 89%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.59-7.43 (m, 4H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 3.79 (s, 4H), 2.18 (s, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.2 g, 2.9 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (853 mg, 8.7 mmol), (BPin)2 (1.1 g, 4.5 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (898 mg, 1.1 mmol) 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-(페닐아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 g) 을 검정색 고체로 얻었다. MS: m/z =461.2 (M+H)+. 메탄올 (20 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.0 g)의 용액에 NaBH4 (570 mg, 15.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 및 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 고체를 얻고, 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 생성물 (90 mg, 수율 9%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.23 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53-7.41 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 2.13 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 95.03% (210 nm) 및 96.33% (254 nm). MS: m/z = 333.2 (M+H)+.
실시예 61: 에틸 3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
t-부탄올 (18 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (3.2 g, 20.0 mmol)의 용액에 에틸 3-아미노벤조에이트 (5.0 g, 30.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (12 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사하고(130℃, 4 시간), 실온으로 냉각하고, 농축하였다. 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (20/1 내지 5/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸 3-((2-클로로-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 수율 34%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.13-8.05 (m, 3H), 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (20 mL) 중의 이 클로로 중간체 (1 g, 3.4 mmol)의 용액에 5-아미노벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (944 mg, 5.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 3 일간 교반하고, 6N HCl로 켄칭하고 물에 부었다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 10/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 조생성물을 얻었다. 이를 아세토니트릴 및 H2O 로 연화처리하여 생성물 에틸 3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로-벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)벤조에이트 (85.5 mg, 수율 6%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.29 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13-8.06 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 95.65% (210 nm) 및 96.51% (254 nm). MS: m/z = 405.2 (M+H)+.
실시예 62: 5-((5-플루오로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 프로판-1-아민 (0.6 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트 =20/1, v/v) 로 정제하여 2-클로로-5-플루오로-N-프로필피리미딘-4-아민 (1.4 g, 수율 74%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (br. s, 1H), 8.05 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.0 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 이를 3시간 동안 환류시키고 및 실온으로 냉각하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트:석유에테르=1:5 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((5-플루오로-4-(프로필아미노)-피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.15 g, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.44 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.38-3.35 (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.15 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-플루오로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.8 g)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.51-3.46 (m, 2H), 1.73-1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 12H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (800 mg)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올 및 물 (v/v=5:1) 로 연화처리하여 생성물 5-((5-플루오로-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (85.1 mg, 수율 28%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.43-3.37 (m, 2H), 1.66-1.60 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.39% (210 nm) 및 97.00% (254 nm). MS: m/z = 303.2 (M+H)+.
실시예 63: 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 부탄-2-아민 (0.73 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트 =20/1, v/v) 로 정제하여 N-(sec-부틸)-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민 (1.8 g, 수율 88%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.15 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.02 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 환류시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트:석유에테르=1:5 로 연화처리하여 생성물 (1.6 g, 80% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.92 (s, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (br. s, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.15 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-벤조에이트 (0.7 g, 수율 52%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.37 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.66-1.51 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (700 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하였다. 여과 케이크를 메탄올 및 물 (v/v=5:1)로 연화처리하여 생성물 5-((4-(sec-부틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (167 mg, 수율 %)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.10-4.07 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.82% (210 nm) 및 98.71% (254 nm). MS: m/z = 317.2 (M+H)+.
실시예 64: 5-((4-(벤질아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 벤질아민 (0.73 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트 =20/1, v/v) 로 정제하여 N-벤질-2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-아민 (1.6 g, 수율 68%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.75 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.41-7.20 (m, 5H), 4.57 (d, J = 6.1 Hz, 2H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.19 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 및 실온으로 냉각하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트:석유에테르=1:5로 연화처리하여 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-브로모벤조에이트 (1.25 g, 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.26 (m, 4H), 7.27-7.18 (m, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.25 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (882 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(벤질아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (0.62 g, 수율 49%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.46 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.34 (s, 12H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (620 mg, 1.3mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 메탄올 및 물 (v/v=5:1) 로 연화처리하여 생성물 5-((4-(벤질아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]-옥사보롤-1(3H)-올 (172 mg, 수율 37 %)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.28-7.20 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H) ppm. HPLC 순도: 98.96% (210 nm) 및 99.07% (254 nm). MS: m/z = 351.1 (M+H)+.
실시예 65: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 사이클로펜틸아민 (0.73 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (석유에테르/에틸아세테이트 = 10/1, v/v) 로 정제하여 2-클로로-N-사이클로펜틸-5-플루오로피리미딘-4-아민 (1.41 g, 수율 68%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.83 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.80-1.59 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 2H) ppm. 에탄올 (8 mL) 중의 이 중간체 (1.41 g, 5 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.15 g, 5 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 및 실온으로 냉각하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 에틸아세테이트:석유에테르 (1:5, v/v) 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-벤조에이트 (1.55 g, 58% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 8.32 (br. s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15-7.96 (m, 1H), 7.74-7.53 (m, 2H), 4.40-4.25 (m, 1H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.67-1.52 (m, 4H) ppm. 1,4-디옥산 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.23 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (882 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)벤조에이트 (0.43 g, 수율 31%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 35.7, 7.6 Hz, 2H), 4.42-4.36 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.03-1.94 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 4H), 1.29 (s, 12H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (620 mg, 1.3mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 반응물을 30℃ 에서 30 분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 메탄올 및 물 (v/v=5:1)로 연화처리하여 생성물 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (96 mg, 수율 27 %)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 2H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.42-4.26 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 2H), 1.67-1.46 (m, 4H) ppm. HPLC 순도: 96.11% (210 nm) 및 95.72% (254 nm). MS: m/z = 329.1 (M+H)+.
실시예 66: 5-((5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물은 하기 나타낸 반응식 및 절차에 의해 제조하였다:
테트라하이드로푸란 (800 mL) 및 H2O (800 mL) 중의 2,4,5-트리클로로피리미딘 (80 g, 436.15 mmol, 1 eq)의 혼합물에 NaSCH3 (36.68 g, 523.38 mmol, 33.35 mL, 1.2 equivalents)을 0℃ 에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (100 mL)에 첨가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다 (200 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (200 mL x 2), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트 = 10/1 내지 5/1, v/v) 로 정제하여 2,5-디클로로-4-(메틸티오)피리미딘 (72 g, 369.10 mmol, 84.63% 수율)을 백색 분말로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H), 2.60 (s, 3H) ppm. 1,4-디옥산 (100 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (5 g, 21.73 mmol, 1 equivalents) 및 2,5-디클로로-4-(메틸티오)-피리미딘 (5.09 g, 26.08 mmol, 1.2 equivalents)의 혼합물에 p-톨루엔설폰산 (7.49 g, 43.47 mmol, 2 equivalents)을 25℃ 에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 까지 가열하고 12 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 에틸아세테이트 (20 mL x 3) 로 세척하여 메틸 2-브로모-5-((5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (4 g, 10.29 mmol, 47.35% 수율)을 백색 분말로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.11 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75-7.60 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm. 1,4-디옥산 (40 mL) 중의 이 브로모 중간체 (2 g, 5.15 mmol, 1 equivalents) 및 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5,5-디메틸- 1,3,2-디옥사보리난 (2.91 g, 12.86 mmol, 2.5 equivalents)의 혼합물에 포타슘 아세테이트 (1.26 g, 12.86 mmol, 2.5 equivalents) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (722.36 mg, 1.03 mmol, 0.2 equivalents) 을 25℃ 에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 120℃ 까지 가열하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트 = 10/1 내지 5/1, v/v) 로 정제하여 메틸 5-((5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)-2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)벤조에이트 (1.8 g, 4.27 mmol, 82.95% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.39 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.66 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.12 (s, 6H) ppm. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL) 중의 이 붕소 중간체 (500 mg, 1.15 mmol, 1 equivalents)의 혼합물에 NaBH4 (108 mg, 2.87 mmol, 2.5 equivalents) 0℃ 에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 1 시간 교반하였다. 2N HCl 을 이용하여 반응 혼합물의 pH 를 5로 조정하고, 에틸아세테이트로 추출하였다 (20 mL x 3). 합한 유기 상을 염수로 세척하고 (20 mL x 2), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 prep-HPLC 로 정제하였다 (컬럼: Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5um; 이동 상: [물 (0.1% 트리플루오로아세트산)-아세토니트릴]; B%: 40%-65%, 10 분). 용리액은 동결 건조를 통해 직접 건조하여 생성물 5-((5-클로로-4-(메틸티오)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (101 mg, 328.39 μmol, 28.6% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.99 (s, 1H), 8.97 (br. s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.60 (s, 3H) ppm. MS (ESI): m/z = 306.0 [M-H]-. HPLC 순도: 98.75% (220 nm), 및 98.16% (254 nm).
실시예 67: 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-플루오로피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 2-사이클로프로필에탄-1-아민 HCl 염 (1.21 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(2-사이클로프로필에틸)-5-플루오로피리미딘-4-아민 (1.72 g, 수율 80%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.31 (br. s, 1H), 3.53-3.48 (m, 2H), 1.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.69-0.54 (m, 1H), 0.41-0.39 (m, 2H), 0.03 to -0.01 (m, 2H) ppm. 에탄올 (20 mL) 중의 이 중간체 (1.72 g, 8 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.8 g, 8 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트:석유에테르=1:5로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-벤조에이트 (2.05 g, 62.8% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.88 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.54 (br. s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66-3.59 (m, 2H), 1.51 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 0.63-0.58 (m, 1H), 0.44-0.39 (m, 2H), 0.01 to -0.03 (m, 2H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.15 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (412 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 석유에테르/에틸아세테이트 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로-란-2-일)벤조에이트 (0.7 g, 52% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (br. s, 1H), 5.08-5.02 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.54-3.49 (m, 2H), 1.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.68-0.62 (m, 1H), 0.39-0.37 (m, 2H), 0.01 to -0.02 (m, 2H) ppm. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (700 mg, 1.7 mmol)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 소량 첨가하였다. 이를 30℃ 에서 30 분 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 메탄올 및 물 (v/v=5:1)로 연화처리하여 생성물 5-((4-((2-사이클로프로필에틸)아미노)-5-플루오로피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]-옥사보롤-1(3H)-올 (167 mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.24 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.91-7.87 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 4.91 (s, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 1.53-1.47 (m, 2H), 0.80-0.65 (m, 1H), 0.45-0.40 (m, 2H), 0.09 to 0.05 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 96.41% (210 nm) 및 96.31% (254 nm). MS: m/z = 329.2 (M+H)+.
실시예 68: 5-((5-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 1-페닐에탄-1-아민 (1.21 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하고 석유에테르/에틸아세테이트 (10:1, v/v) 로 연화처리하여 2-클로로-5-메틸-N-(1-페닐에틸)피리미딘-4-아민 (1.8 g, 수율 75%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 4H), 7.25-7.20 (m, 1H), 5.41-5.34 (m, 1H), 4.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (20 mL) 중의 이 중간체 (1.8 g, 7.2 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.67 g, 7.2 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL). 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 및 실온으로 냉각하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 생성하고, 에틸아세테이트:석유에테르 = 1:5 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((5-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-벤조에이트 (2.4 g, 75% 수율) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.76 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 6H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.37-5.30 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.23 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (882 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((5-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g, crude) 을 갈색 고체로 얻었다. LCMS: m/z = 489.3 (M+H)+. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.1 g, crude)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol) 을 30℃ 에서 나누어 첨가하였다. 이를 30℃ 에서 30 분 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1 내지 40:1, v/v) 으로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5-((5-메틸-4-((1-페닐에틸)아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조-[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (60 mg)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 3H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.45-5.34 (m, 1H), 4.94 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.53 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.78% (210 nm) 및 97.00% (254 nm). MS: m/z = 361.2 (M+H)+.
실시예 69: 5-((4-((3-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
에탄올 (15 mL) 중의 2,4-디클로로-5-메틸피리미딘 (1.6 g, 10.0 mmol) 및 (3-클로로페닐)-메탄아민 (1.21 g, 10 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (2.8 mL, 20.0 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃ 까지 2 시간 가열하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물로 세척하고 석유에테르/에틸아세테이트 (10:1, v/v)로 연화처리하여 2-클로로-N-(3-클로로벤질)-5-메틸피리미딘-4-아민 (1.9 g, 수율 75%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.76 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 4H), 5.07 (br. s, 1H), 4.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 0.7 Hz, 3H) ppm. 에탄올 (20 mL) 중의 이 중간체 (1.9 g, 7.2 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (1.67 g, 7.2 mmol) 및 HCl (1.5 N, 4 mL)를 첨가하였다. 이를 3시간 동안 환류시키고 및 실온으로 냉각하였다. 실시예 41에 기재된 바와 같은 정상적인 워크업으로 잔류물을 제공하고, 에틸아세테이트:석유에테르 (1:5, v/v)로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-((3-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.3 g, 70% 수율) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.67 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.14-7.02 (m, 3H), 6.99 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 1.91 (d, J = 2.4 Hz, 3H) ppm. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 이 브로모 중간체 (1.3 g, 3 mmol)의 용액에 포타슘 아세테이트 (882 mg, 9 mol), (BPin)2 (1.1 g, 4.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (937 mg, 1.2 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각한 다음 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((3-클로로벤질)아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사-보롤란-2-일)벤조에이트 (1.4 g) 을 갈색 고체로 얻었다. MS: m/z = 509.3 (M+H)+. 메탄올 (15 mL) 중의 이 붕소 중간체 (1.4 g, crude)의 용액에 NaBH4 (532 mg, 14.0 mmol)을 30℃ 에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 30분간 교반하고, 6N HCl (3 mL) 을 첨가하였다. 이를 다시 20분간 교반하고, 포화된 NaHCO3 를 이용하여 중화시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1 내지 40:1, v/v) 로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 5-((4-((3-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (307 mg) 을 황백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.48-7.27 (m, 7H), 4.80 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 99.46% (210 nm) 및 99.17% (254 nm). MS: m/z = 381.1 (M+H)+.
실시예 70: 5-((4-((3-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
실시예 69와 같은 상기 유사체의 합성에 사용된 절차를 표제 화합물의 제조에 적용하였다. 중간체 및 최종 화합물의 수율 및 분석 데이터는 다음과 같다. 제1단계에서, 석유에테르/에틸아세테이트 (10:1, v/v) 로 연화처리하여 2-클로로-N-(3-플루오로벤질)-5-메틸피리미딘-4-아민을 75% 수율로 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.77 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 2H), 5.02 (br. s, 1H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H) ppm. 제2단계에서, 메틸 2-브로모-5-((4-((3-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-벤조에이트를 70% 수율로 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.71 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.24 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.19-7.09 (m, 1H), 6.79-7.84 (m, 3H), 4.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.94 (s, 3H) ppm. 제3단계에서, 디클로로메탄 및 메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 5-((4-((3-플루오로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 얻었다. MS: m/z = 493.2 (M+H)+. 제4단계에서, 디클로로메탄 및 메탄올 (100:1 내지 40:1, v/v)로 용출시켜 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 최종 화합물(150 mg, 수율 14% over two steps)을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.07 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.46-7.35 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.02 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 98.14% (210 nm) 및 98.80% (254 nm). MS: m/z = 365.2 (M+H)+.
실시예 71: 5-((4-(사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
실시예 69와 같은 상기 유사체의 합성에 사용된 절차를 표제 화합물의 제조에 적용하였다. 중간체 및 최종 화합물의 수율 및 분석 데이터는 다음과 같다. 제1단계에서, 석유에테르/에틸아세테이트 (20/1 내지 5/1, v/v) 로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피 에 의해 2-클로로-N-사이클로프로필-5-메틸피리미딘-4-아민 을 정제하고 56% 수율로 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =184.2 (M+H)+. 제2단계에서, 메탄올 및 H2O 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-(사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 를 정제하고 68% 수율로 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.03 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.95-2.90 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 0.86-0.73 (m, 4H) ppm.
제3단계에서, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v)로 용출시켜 리카겔 크로마토그래피 에 의해 메틸 5-((4-(사이클로프로필아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라-메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 를 정제하고 어두운 고체로서 수득하였다. MS: m/z =425.3 (M+H)+. 제4단계에서, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1)로 용출시키고 추가로 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 실리카겔 크로마토그래피에 의해 최종 조(crude) 화합물을 정제하였다. 5-((4-(사이클로프로필-아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 을 15% 수율로 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 1.89 (s, 3H), 0.85-0.70 (m, 2H), 0.67-0.50 (m, 2H) ppm. HPLC 순도: 97.34% (210 nm) 및 97.40% (254 nm). MS: m/z = 297.1 (M+H)+.
실시예 72: 5-((4-((4-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
표제 화합물을 아래 나타낸 반응식 및 절차에 의하여 제조하였다:
실시예 69와 같은 상기 유사체의 합성에 사용된 절차를 표제 화합물의 제조에 적용하였다. 중간체 및 최종 화합물의 수율 및 분석 데이터는 다음과 같다. 제1단계에서, 석유에테르/에틸아세테이트 (20/1 내지 5/1, v/v)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하여 2-클로로-N-(4-클로로벤질)-5-메틸피리미딘-4-아민을 67% 수율로 백색 고체로 얻었다. MS: m/z =268.0 (M+H)+. 제2단계에서, 메탄올 및 H2O 로 연화처리하여 메틸 2-브로모-5-((4-((4-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 를 정제하고 58% 수율로 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.87 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 4H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.06 (s, 3H) ppm. 제3단계에서, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1, v/v)으로 용출시켜 실리카겔 크로마토그래피에 의해 조생성물을 정제하여 메틸 5-((4-((4-클로로벤질)아미노)-5-메틸-피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 어두운 고체로서 수득하였다. MS: m/z =509.2 (M+H)+. 제4단계에서, 디클로로메탄/메탄올 (100/1 내지 20/1)로 용출시키고 아세토니트릴 및 물로 연화처리하여 실리카겔 크로마토그래피를 이용한 정제에 의해 최종 화합물인, 5-((4-((4-클로로벤질)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올을 17% 수율로 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.06 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 7H), 4.78 (s, 2H), 4.63 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H) ppm. HPLC 순도: 96.29% (210 nm) 및 98.76% (254 nm). MS: m/z = 381.1 (M+H)+.
비교 실시예 A: 5-((4-(사이클로헥실옥시)-5-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.79-4.74 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 3H), 1.24-1.22 (m, 3H) ppm. HPLC 순도: 97.57% (210 nm) 및 97.55% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 354.2.
비교 실시예 B: 5-((4-(사이클로펜틸아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)(메틸)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
이 물질은 일반 합성 반응식 A에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.59 (br, 1H), 9.41 (br, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.33-4.32 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.72-1.53 (m, 6H) ppm. HPLC 순도: 99.38% (210 nm) 및 99.88% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 339.2.
파트 2-3: 식 (IA) 의 화합물의 합성 실시예
실시예 2-3-1: 2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(프로필아미노) 피리미딘-5-카브알데히드
THF (40 mL) 중의 화합물 에틸 2,4-디클로로피리미딘-5-카복실레이트 (5.0 g, 22.7 mmol) 및 Et3N (3.8 mL, 27.2 mmol)의 용액에 프로판-1-아민 (1.34 g, 22.7 mmol) 을 0℃ 에서 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 그후 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트 백색 고체로 얻었다 (3.1 g, 수율 56%).1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 1.69 - 1.64 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
건조 THF (100 mL) 중의 에틸 2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카복실레이트 (2.6 g, 10.7 mmol)의 용액에 LAH (488 mg, 12.8 mmol) 을 0℃에서 나누어 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 데우고 2 h 동안 계속 교반하였다. 그후 0℃ 에서 H2O (~3 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 무수 Na2SO4 고체를 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 및 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 30/1) 로 정제하여 (2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올 을 얻었다(1.6 g, 수율 74%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.54 (s, 2H),1.65 (q, J = 14.5, 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
건조 THF (50 mL) 중의 (2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)메탄올 (1.6 g, 8.0 mmol) 및 MnO2 (7.0 g, 80 mmol) 의 용액을 50℃까지 가열하고 밤새 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (PE / EtOAc = 50/1) 로 정제하여 2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카브알데히드 를 얻었다 (1.3g, 수율 81%). 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 3.54 (q, J = 13.3, 6.8 Hz, 2H), 1.67 (dt, J = 14.6, 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
건조 DCM (20 mL) 중의 2-클로로-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카브알데히드 (4.1 g, 20.6 mmol)의 용액에 DAST (27.3 mL, 206 mmol)을 0℃ 에서 적가한 다음, 실온까지 천천히 데우고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (100% PE) 로 정제하여 2-클로로-5-(디플루오로메틸)-N-프로필피리미딘-4-아민을 얻었다 (2.1 g, 수율 46%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.18 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.03 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 0.92 - 0.81 (m, 3H) ppm.
MeOH (20 mL) 중의 2-클로로-5-(디플루오로메틸)-N-프로필피리미딘-4-아민 (221 mg, 1.0 mmol), 메틸 5-아미노-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (277 mg, 1.0 mmol)의 용액에 4N HCl (5 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃ 까지 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 유기 용매를 제거한 후 고체를 형성하고, 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 4-((5-(디플루오로메틸)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (110 mg, 수율 23.8 %)을 백색 고체로 얻었다. MS: (M+H)+: m/z = 463.2.
MeOH (5 mL) 중의 메틸 4-((5-(디플루오로메틸)-4-(프로필아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (110 mg, 0.24 mmol)의 용액에 NaBH4 (190 mg, 5 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 4N. HCl (3.0 mL) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 다시 30분간 교반하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-카브알데히드 (26.5 mg, 36%)을 백색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.15 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.48 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 86.71% (210 nm) 및 98.87% (254 nm). MS: (M+H)+: m/z = 313.2
실시예 2-3-2: 5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
피리딘 (1.0 L) 중의 프로피온알데히드 (58 g, 1.0 mol), 말론산 (104 g, 1.0 mol) 및 Et2NH (10.0 mL, 0.1 mol) 의 혼합물을 30℃까지 가열하고 12 h 동안 계속 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 24 h 동안 계속 교반하였다. BnNH2 (107 g, 1.0 mol) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 및 생성된 혼합물을 130℃까지 가열하고 8 h 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 3-(벤질아미노)펜탄산을 얻었다 (57 g, 28% ).MS (ESI+): m/z = 208.2 (M+H)+
MeOH (500 mL) 중의 3-(벤질아미노)펜탄산 (30 g, 145 mmol)의 용액에 SOCl2 (30 mL) 를 0℃ 에서 적가한 다음, 생성된 혼합물을 1 h 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 메틸 3-(벤질아미노)펜타노에이트 (22.0 g, 수율 69%) 를 황색 오일로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.18 (m, 5H), 3.69 (s, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.46-2.33 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
DCM (400 mL) 중의 메틸 3-(벤질아미노)펜타노에이트 (22 g, 100 mmol), Et3N (36 mL, 200 mmol) 및 DMAP (610 mg, 5 mmol)의 용액에 Boc2O (32.4 g, 150 mmol) 을 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하였다. 500 mL H2O 을 상기 혼합물에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유에테르: 에틸아세테이트 = 95: 5) 로 정제하여 메틸 3-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)펜타노에이트를 얻었다 (11.0 g, 수율 36%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.34-7.18 (m, 5H), 4.51-4.30 (m, 1H), 4.28-3.94 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.51 - 1.21 (m, 13H), 0.70 (s, 3H) ppm.
건조 THF (75 mL) 중의 메틸 3-(벤질(tert-부톡시카르보닐)아미노)펜타노에이트 (10.0 g, 31 mmol)의 용액에 DIBAL-H (31 mL, 46.5 mmol, 1.5 M in 톨루엔) 을 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 5 mL 의 H2O 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 추가 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1) 로 정제하여 tert-부틸 벤질(1-하이드록시펜탄-3-일)카바메이트를 얻었다 (7.5 g, 수율 83%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.39-7.17 (m, 5H), 4.46-4.16 (m, 2H), 4.02-3.64 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 1H), 1.57-1.24 (m, 12H), 0.77 - 0.59 (m, 3H) ppm.
건조 DMF (100 mL) 중의 tert-부틸 벤질(1-하이드록시펜탄-3-일)카바메이트 (7.0 g, 23.9 mmol)의 용액에 NaH (1.4 g, 35.8 mmol) 를 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 나누어 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 그후 MeI (3.1 mL, 47.8 mmol) 을 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온까지 3시간 동안 가열하였다. 0℃에서 NH4Cl 포화용액 5 mL 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 100 mL EtOAc에 의해 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (100 mL x 3), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유에테르: 에틸아세테이트 = 30: 1) 로 정제하여 tert-부틸 벤질(1-메톡시펜탄-3-일)카바메이트 를 얻었다(7.5 g, 수율 83%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.41-7.08 (m, 5H), 4.44-4.16 (m, 2H), 3.96-3.61 (m, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.20-3.05 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 2H), 1.52-1.23 (m, 11H), 0.77-0.61 (m, 3H) ppm.
디옥산 (50 mL, 4M. HCl in 디옥산) 중의 tert-부틸 벤질(1-메톡시펜탄-3-일)카바메이트 (6.1 g, 19.9 mmol) 의 혼합물을 밤새 교반한 다음, 진공에서 농축하여 조생성물 N-벤질-1-메톡시펜탄-3-아민 HCl 염 (4.8 g, crude)을 백색 고체로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.17 (s, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 1H), 2.06-1.94 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ppm.
MeOH (25 mL) 중의 N-벤질-1-메톡시펜탄-3-아민 HCl 염 (4.8 g, 19.8 mmol) 및 Pd-C (10%, 500 mg) 의 혼합물을 수소ated under H2 분위기 (150 Psi) 하에서 실온에서 8시간 동안 수소화하였다. 그후 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여과액을 진공에서 농축하여 1-메톡시펜탄-3-아민 HCl(3.1 g, crude) 을 황색 오일로 얻고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
EtOH (25 mL) 중의 1-메톡시펜탄-3-아민 HCl (500 mg, 3.3 mmol), 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.0 g, 2.5 mmol) 및 Et3N (1.0 mL, 7.5 mmol) 의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (50 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 (100 mL x 3), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 실리카겔 크로마토그래피 (석유에테르: 에틸아세테이트 = 1: 1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노) 벤조에이트를 얻었다 (630 mg, 수율 52%).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 6.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 1.90-1.73 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
THF (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)아미노) 벤조에이트 (300 mg, 0.61 mmol)의 용액에 KOAc (179 mg, 1.83 mmol), (BPin)2 (185 g, 0.73 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (44 mg, 0.06 mmol) 을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 고체를 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 정제하여 메틸 5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(280 mg, contain 5% de-Br product in LCMS)를 백색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.41-3.35 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.30 (s, 12H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm.
MeOH (20 mL) 중의 메틸 5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (280 mg, crude)의 용액에 NaBH4 (722mg, 19.0 mmol) 을 30℃에서 나누어 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30℃ 에서 30 분 교반하였다. 6N HCl (3 mL) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 20 분간 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc 로 추출하고, 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (0.1% TFA in MeCN 및 H2O) 5-((4-((1-메톡시펜탄-3-일)아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일) 아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (52.6 mg, 수율 13%)을 백색 고체로 얻었다. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.79 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (q, J = 18.8, 8.1 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.37 (q, J = 13.8, 6.8 Hz, 1H), 3.39 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.85 (q, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H), 1.71-1.54 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ppm. HPLC 순도: 96.66% (210 nm) 및 97.27% (254 nm). MS (ESI+): m/z = 411.2 (M+H)+.
실시예 2-3-3: 2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(펜탄-3-일아미노) 피리미딘-5-카보니트릴
t-BuOH/DCE (30 mL, v/v = 1:1)의 혼합물 중의 2,4-디클로로피리미딘-5-카보니트릴 (1.0 g, 5.8 mmol)의 용액에 염화아연 (8.7 mL, 1 M solution in THF, 1.5 eq)을 0℃ 에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 그후 3 mL 의 DCE/t-BuOH 중의 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 (19.0 g, 1.3 mmol) 및 트리에틸아민 (0.9 mL, 6.4 mmol)을 상기 혼합물에 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 잔류물을 얻고, 에틸아세테이트 (25 mL) 중에 용해시키고, 염수로 세척하고 (10 mL), 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, PE/EtOAc (150 mL, v/v = 3/1)의 혼합물로 연화처리하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조하여 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (2.0 g, 94%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. MS (ESI+): m/z = 367.0 (M+H)+.
EtOH (15 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-시아노피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.8 g, 4.9 mmol) 및 펜탄-3-아민 (0.6 g, 12 mmol)의 용액에 Et3N (1.01 g, 10.0 mmol) 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 3 h 동안 가열 환류하였다. 그후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 물로 연화처리하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 공기 중에 건조하여 메틸 2-브로모-5-((5-시아노-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.8 g, 수율 90%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI+): m/z = 418.1, 420.1 (M+H)+
THF (10 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((5-시아노-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.1 g, 2.6 mmol)의 용액에 KOAc (474 mg, 4.8 mol), (BPin)2 (701 mg, 2.76 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (457 mg, 0.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 100℃ 까지 밤새 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (100/1 내지 50/1))로 정제하여 메틸 5-((5-시아노-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.1 g, 수율 92%)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI+): m/z = 466.3 (M+H)+
DIBAL-H (2.0 mL, 3.0 mmol, 1.5 M in 톨루엔) 을 THF 중의 5-((5-시아노-4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (500 mg, 0.93 mmol) 용액에 -78℃에서 적가하고, 생성된 혼합물을 -78℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 데우고, 추가 30분간 교반한 다음, 실온까지 데우고 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 다시 냉각하고, 1N HCl (10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 실온에서 1 h 교반하고, DCM (50 mL)로 희석하고, 유기 층을 분리하고 및 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, prep-HPLC로 정제하여 (0.1% TFA in MeCN 및 H2O) 2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-4-(펜탄-3-일아미노) 피리미딘-5-카보니트릴을 얻었다 (12.3 mg, 수율 4%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 92.93% (210 nm) 및 94.87% (254 nm). MS (ESI+): m/z = 338.2 (M+H)+
실시예 2-3-4: 5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
EtOH (50 mL) 중의 2,4-디클로로피리미딘 (5.0 g, 33.6 mmol)의 용액에 펜탄-3-아민 (4.4 g, 50.0 mmol) 및 Et3N (10.0 g, 0.1 mol)을 실온에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (4.4 g, 수율 66%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 1.62-1.33 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm.
MeOH (30 mL) 중의 2-클로로-N-(펜탄-3-일)피리미딘-4-아민 (4.4 g, 22.0 mmol)의 용액에 메틸 5-아미노-2-브로모벤조에이트 하이드로클로라이드 (5.9 g, 22.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 그후 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/1 내지 10/1))로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (4.6 g, 수율 53%)를 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 10.14 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.75-7.37 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.70-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm.
THF (30 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.6 g, 4.0 mmol)의 용액에 KOAc (1.2 g, 12.0 mmol), (BPin)2 (1.5 g, 6.0 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (1.2 g, 1.6 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 환류 가열하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/1 내지 20/1)) 로 정제하여 조(crude) 메틸 5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.4 g, contain 30% de-Br product in LCMS)을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI+): m/z = 441.4 (M+H)+
MeOH (30 mL) 중의 메틸 5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.4 g, crude)의 용액에 NaBH4 (1.0 g, 27.0 mmol) 을 30℃ 에서 나누어 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그후 물을 첨가하여 이를 켄칭하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고/MeOH (10:1). 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (DCM/MeOH (100/1 내지 20/1) 로 정제하여 조생성물을 얻고, MeCN 및 물로 연화처리하여 5-((4-(펜탄-3-일아미노)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올 (103 mg, 수율 8%) 을 황백색(off-white) 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.97 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.00-3.78 (m, 1H), 1.66-1.36 (m, 4H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 98.83% (210 nm) 및 99.00% (254 nm). MS (ESI+): m/z = 313.2 (M+H)+
실시예 2-3-5: 7-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
진한 H2SO4 (25 mL) 중의 7-플루오로indoline-2,3-dione (10.0 g, 60.0 mmol)의 용액에 발연 HNO3 (2.5 mL) 을 0℃ 에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 45% NaOH 얼음물 용액에 붓고, 30% H2O2 (10 mL) 을 상기 혼합물에 실온에서 적가하고, 생성된 혼합물을 다시 30분간 교반하였다. 이 혼합물의 pH 를 수성 HCl을 첨가하여 pH 2로 조정하고, 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 2-아미노-3-플루오로-5-니트로벤조산 (11.2 g, crude)을 황색 고체로 얻고, 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다.
MeOH (100 mL) 중의 2-아미노-3-플루오로-5-니트로벤조산 (10.0 g, crude)의 용액에 SOCl2 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃ 까지 가열하고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 에틸아세테이트에 현탁하고, 이의 pH를 차가운 포화 중탄산나트륨 용액을 첨가하여 pH 8-9로 조정하였다. 수성 상을 에틸아세테이트로 두번 추출하고, 합한 유기 층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (50/1 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 2-아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (6.0 g, 수율 47%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.46 (s, 1H), 8.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm.
50 mL 무수 아세토니트릴 중의 브롬화제1구리 (6.24 g, 43.4 mmol) 및 5 mL tert-부틸 아질산염의 현탁액을 70℃까지 가열하였다. 그후 30 mL 무수 아세토니트릴 중의 6.0 g의 메틸-2-아미노-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (27.6 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N 염산 용액에 붓고, 수성 상을 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 포화된 소듐 클로라이드 용액으로 두번 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 조생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (4.3 g, 수율 56%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.60-8.30 (m, 2H), 3.92 (s, 3H) ppm.
EtOH (30 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-플루오로-5-니트로벤조에이트 (4.3 g, 15.5 mmol)의 용액에 Fe 분말 (8.4 g, 0.15 mol) 및 NH4Cl 포화용액 (10 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃ 에서 4h 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과액을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (50/1 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 5-아미노-2-브로모-3-플루오로벤조에이트 (1.8 g, 수율 47%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 11.4, 2.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.82 (d, J = 6.3 Hz, 3H) ppm.
DCE/t-BuOH (54 mL, v/v: 1/1)의 혼합물 중의 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘 (1.5 g, 6.9 mmol)의 용액에 ZnCl2 (8.3 mL, 1N in THF) 을 0℃에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 그후 DCE/t-BuOH (1:1, 10 mL) 중의 메틸 5-아미노-2-브로모-3-플루오로벤조에이트 (1.7 g, 6.9 mmol) 및 Et3N (766 mg, 7.6 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 30℃ 에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 및 수성 상을 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (50/1 내지 10/1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로벤조에이트 (1.4 g, 수율 47%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 3.89 (s, 3H) ppm. MS (ESI+): m/z = 425.8, 427.8 (M-H)-
EtOH (20 mL) 중의 메틸 2-브로모-5-((4-클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-플루오로벤조에이트 (1.2 g, 2.8 mmol)의 용액에 펜탄-3-아민 (365 mg, 4.2 mmol) 및 Et3N (840 mg, 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃ 에서 6 h 교반한 다음, 이를 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (50/1 내지 20/1) 로 정제하여 메틸 2-브로모-3-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.4 g, 수율 100%) 을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.11 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.27-4.04 (m, 1H), 3.84 (d, J = 15.5 Hz, 3H), 1.72-1.47 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm.
THF (30 mL) 중의 메틸 2-브로모-3-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)아미노)벤조에이트 (1.3 g, 2.7 mmol)의 용액에 KOAc (804 mg, 8.1 mmol), (BPin)2 (1.4 g, 5.4 mmol) 및 (dppf)PdCl2 (810 mg, 1.1 mmol)을 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 혼합물을 1일 동안 환류 가열하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 및 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 실리카 크로마토그래피 (PE/EtOAc (100/1 내지 20/1) 로 정제하여 메틸 3-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 벤조에이트 (840 mg, contain B2Pin2)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.72-1.56 (m, 2H), 1.53-1.42 (m, 2H), 1.23-1.18 (m, 12H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 6H) ppm.
MeOH (20 mL) 중의 메틸 3-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸) 피리미딘-2-일)아미노)-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (840 mg, contain B2Pin2)의 용액에 NaBH4 (800 gm) 을 실온에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 다음, 물로 켄칭하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, MeCN 및 물로 연화처리하여 7-플루오로-5-((4-(펜탄-3-일아미노)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올 (66.1 mg, 수율 6%) 을 백색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.97 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67-7.50 (m, 2H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.25-4.09 (m, 1H), 1.72-1.52 (m, 4H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm. HPLC 순도: 95.38% (210 nm) 및 96.29% (254 nm). MS (ESI+): m/z = 399.1 (M+H)+.
실시예 2-3-6: 3-((2-((1-하이드록시-1,3-디하이드로벤조[c][1,2]옥사보롤-5-일)아미노)-5-메틸피리미딘-4-일)아미노)펜탄-1,5-디올 및 5-((4-((2-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
디에틸 3-아미노펜탄디오에이트의 제조
EtOH (500 mL) 중의 디에틸 3-옥소펜탄디오에이트 (20.0 g, 98.91 mmol, 18.02 mL, 1 eq)의 혼합물에 암모니아-포름산 (50.0 g, 791.28 mmol, 8 eq) 및 NaBH3CN (6.90 g, 108.80 mmol, 1.1 eq) 을 0℃ 에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (100 mL)에 부었다. 유기 용매 제거 후, 수성 상의 pH를 3N HCl을 이용하여 pH=3로 조정하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하고 (200 mL x 2), 합한 유기 층을 버렸다. 그후 수성 층의 pH 를 K2CO3를 이용하여 pH=10 으로 조정하고, EtOAc 로 추출하였다 (200 mL x 2). 유기 층을 염수로 세척하고 (200 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 디에틸 3-아미노펜탄디오에이트 (5 .00 g, 24.60 mmol, 4.97% 수율) 를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.67-3.63 (m, 1H), 2.52 (dd, J = 16, 4.8 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 16, 4.4 Hz, 2H), 2.02 (br s, 2H), 1.03 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
디에틸 3-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)아미노]펜탄디오에이트 의 제조
THF (120 mL) 중의 에틸 3-아미노-5-에톡시-4-옥소-펜타노에이트 (8.0 g, 39.36 mmol, 1 eq)의 용액에 DIEA (20.4 g, 157.45 mmol, 27.42 mL, 4 eq) 및 2,4-디클로로-5-메틸-피리미딘 (6.4 g, 39.36 mmol, 1 eq)을 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르 : 에틸아세테이트 = 30:1) 로 정제하여 디에틸 3-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)아미노]펜탄디오에이트 (6 g, 18.19 mmol, 46.22% 수율)을 황색 검(yellow gum)으로 얻었다.1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.77 (s, 1H), 5.06-4.98 (m, 1H), 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
디에틸 3-[[2-(4-브로모-3-메톡시카르보닐-아닐리노)-5-메틸-피리미딘 -4-일]아미노]펜탄디오에이트 의 제조
디옥산 (20 mL) 중의 디에틸 3-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)아미노]펜탄디오에이트 (1.0 g, 3.03 mmol, 1 eq)의 용액에 TsOH.H2O (577 mg, 3.03 mmol, 1 eq) 및 메틸 5-아미노-2-브로모-벤조에이트 (698 mg, 3.03 mmol, 1 eq) 를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 그후 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL) 및 수성 NaHCO3 포화용액 (20 mL) 간에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고 (10 mL), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=5/1 내지 1/1) 로 정제하여 디에틸3-[[2-(4-브로모- 3-메톡시카르보닐-아닐리노)-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트 (900 mg, 1.72 mmol, 56.71% 수율)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.76-5.72 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.94 (s, 3H), 2.85-2.70 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
디에틸 3-[[2-[4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) -3-메톡시카르보닐-아닐리노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트
의 제조
디옥산 (10 mL) 중의 디에틸 3-[[2-(4-브로모-3-메톡시카르보닐-아닐리노)-5-메틸-피리미딘 -4-일]아미노]펜탄디오에이트 (450 mg, 859.80 μmol, 1 eq), 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 -2-일)-5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (583 mg, 2.58 mmol, 3 eq), KOAc (253 mg, 2.58 mmol, 3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (121 mg, 171.96 μmol, 0.2 eq) 의 혼합물을 탈기하고 및 N2 로 3회 퍼지한 다음, 반응 혼합물을 80℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=1/0 내지 1/1) 로 정제하여 디에틸 3-[[2-[4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메톡시카르보닐 -아닐리노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트 (600 mg, 808.75 μmol, 47.03% 수율, 75% 순도)을 백색 고체로 얻었다.
3-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)아미노]-5-메틸-피리미딘 -4-일]아미노]펜탄-1,5-디올 하이드로클로라이드 및 4-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일) 아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]테트라하이드로피란-2-올 하이드로클로라이드 의 제조
THF (10 mL) 중의 디에틸 3-[[2-[4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메톡시카르보닐 -아닐리노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트 (600 mg, 647.00 μmol, 1 eq)의 혼합물에 DIBAL-H (1 M, 3.9 mL, 6 eq) 을 0℃ 에서 적가한 다음, 혼합물을 20℃ 에서 2 h 동안 N2 분위기 하에서 교반하였다. Na2SO4.10H2O 을 이용하여 반응을 켄칭하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, prep-HPLC로 정제하였다 (컬럼: Phenomenex Synergi C18 150*25*10um;이동 상: [물(0.1%TFA)-ACN];B%: 10%-30%,8분). prep-HPLC 로부터의 수집물을 0.5 mL HCl (1N)로 처리하고, 동결 건조하여 3-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄-1,5-디올;하이드로클로라이드 (58 mg, 146.96 μmol, 22.71% 수율)를 백색 고체로 얻고 1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 1.96 (s, 3H), 1.78-1.72 (m, 4H). MS (ESI): C17H23BN4O4 에 대해 계산된 질량 358.18, m/z 실측치 359.1 [M+H]+. HPLC: 97.34% (220 nm), 98.86% (254 nm), 및 4-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노] 테트라하이드로피란-2-올;하이드로클로라이드 (8.5 mg, 21.65 μmol, 3.35% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6+D2O, 400 MHz) δ 7.83(s, 0.5H), 7.72-7.67 (m, 1.5H), 7.45 (s, 1H), 7.38 (m, 1H), 5.22 (s, 0.5H), 4.99-4.97 (m, 2H), 4.65-4.55 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 3.95-3.91 (m, 1H), 3.61-3.57 (m, 0.5H), 3.50-3.35 (m, 0.5H), 1.99-1.94 (m, 0.5H), 1.97 (s, 4H), 1.82-1.46 (m, 3.5H). MS (ESI): C17H21BN4O4 에 대해 계산된 질량 356.17, m/z 실측치 357.1 [M+H]+. HPLC: 95.01% (220 nm), 96.45% (254 nm).
실시예 2-3-7: 5-((4-((1,5-디플루오로펜탄-3-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노)벤조[c][1,2] 옥사보롤-1(3H)-올
디에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜탄디오에이트 의 제조
DCM (150 mL) 중의 디에틸 3-아미노펜탄디오에이트 (12.5 g, 61.51 mmol, 1 eq) 및 Et3N (24.9 g, 246.02 mmol, 34.24 mL, 4 eq)의 혼합물에 (Boc)2O (26.9 g, 123.01 mmol, 28.26 mL, 2 eq) 를 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O (80 mL)에 붓고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다 (50 mL x 2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고 (50 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 5/1) 로 정제하여 디에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜탄디오에이트 (16.0 g, 52.74 mmol, 42.88% 수율) 를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 5.35 (s, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.71-2.59 (m, 4H), 1.44 ( s, 9H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
tert-부틸 N-[3-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)프로필]카바메이트 의 제조
THF (100 mL) 중의 디에틸 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)펜탄디오에이트 (8.00 g, 26.37 mmol, 1 eq)의 혼합물에 DIBAL-H (1 M, 105.5 mL, 4 eq) 를 0℃ 에서 N2 분위기 하에서 적가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 0℃ 에서 Na2SO4.10H2O (30 g)을 이용하여 반응을 켄칭하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-[3-하이드록시-1- (2-하이드록시에틸)프로필]카바메이트 (7.00 g, 31.92 mmol, 60.52% 수율) 를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.93 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.01-3.97 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 4H), 2.76 (br s, 1H), 1.89-1.80 (m, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H) ,1.46 (s, 9H).
[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸 설포닐옥시-펜틸] 메탄설포네이트 의 제조
THF (30 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-하이드록시-1-(2-하이드록시에틸)프로필]카바메이트 (4.00 g, 18.24 mmol, 1 eq) 및 TEA (7.40 g, 72.97 mmol, 10.2 mL, 4 eq)의 혼합물에 MsCl (5.20 g, 45.60 mmol, 3.50 mL, 2.5 eq) 을 -20℃ 에서 N2 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15 시간동안 -20℃에서 교반하였다. 그후 H2O (20 mL) 을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 수성 상을 EtOAc 로 추출하였다(15 mL x 2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고 (15 mL x 2), 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 [3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸 설포닐옥시-펜틸] 메탄설포네이트 (3.00 g, crude)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.21 (m, 4H), 3.85-3.83 (m, 1H), 3.01 (s, 6H), 1.96-1.85 (m, 4H), 1.40 (s, 9H)
tert-부틸 N-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)프로필] 카바메이트 의 제조
t-BuOH (30 mL) 중의 [3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-메틸설포닐옥시-펜틸] 메탄설포네이트 (3.00 g, 6.39 mmol, 1 eq)의 혼합물에 CsF (5.80 g, 38.35 mmol, 1.40 mL, 6 eq) 을 25℃에서 한번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃ 까지 가열하고 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, H2O (20 mL) 을 첨가하고, EtOAc 로 추출하였다 (10 mL x 2). 합한 유기 층을 염수로 세척하고(10 mL x 2), Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 잔류물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유에테르/에틸아세테이트=10/1 내지 3/1) 로 정제하여 tert-부틸 N-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)프로필] 카바메이트 (0.7 g, 3.14 mmol, 49.05% 수율)을 백색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.65-4.61 (m, 2H), 4.53-4.49 (m, 2H), 3.91-3.88 (m, 1H), 2.04-1.86 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
1,5-디플루오로펜탄-3-아민
EtOAc (5 mL) 중의 tert-부틸 N-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)프로필]카바메이트 (700 mg, 3.14 mmol, 1 eq)의 혼합물에 HCl/EtOAc (15 mL) 을 25℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 1,5-디플루오로펜탄-3-아민 (450 mg, 2.82 mmol, 89.92% 수율, HCl)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.27 (s, 3H), 4.69-4.67 (m, 2H), 4.57-4.54 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 1H), 2.08-2.03 (dd, J = 12, 6 Hz, 2H), 2.01-1.97 (dd, J = 12, 6 Hz, 2H).
2-클로로-N-[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)프로필]-5-메틸-피리미딘 -4-아민
의 제조
이 물질은 백색 고체로서 디에틸 3-[(2-클로로-5-메틸-피리미딘-4-일)아미노]펜탄디오에이트의 합성에 사용한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 38.35%.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 5.03 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.74-4.55 (m, 5H), 2.17-2.11 (m, 4H), 1.99 (s, 3H).
메틸 2-브로모-5-[[4-[[3-플루오로-1-(2-플루오로에틸)프로필]아미노] -5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트 의 제조
이 물질은 디에틸 3-[[2-(4-브로모-3-메톡시카르보닐-아닐리노)-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트의 합성에 사용한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 45.06%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.72-4.55 (m, 6H), 3.93 (m, 3H), 2.23-1.98 (m, 4H), 1.97 (s, 3H).
메틸 2-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-5-[[4-[[3-플루오로-1- (2-플루오로에틸)프로필]아미노]-5-메틸-피리미딘-2-일]아미노]벤조에이트
의 제조
이 물질은 백색 고체로서 디에틸 3-[[2-[4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일) -3-메톡시카르보닐-아닐리노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]펜탄디오에이트 의 합성에 사용한 절차에 따라 제조하였다. 수율: 59.56% 및 60% 순도.
5-((4-((1,5-디플루오로펜탄-3-일)아미노)-5-메틸피리미딘-2-일)아미노) 벤조[c][1,2]옥사보롤-1(3H)-올
의 제조
이 물질은 3-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일)아미노]-5-메틸-피리미딘 -4-일]아미노]펜탄-1,5-디올;하이드로클로라이드 및 4-[[2-[(1-하이드록시-3H-2,1-벤족사보롤-5-일) 아미노]-5-메틸-피리미딘-4-일]아미노]테트라하이드로피란-2-올;하이드로클로라이드를 백색 고체로서 합성하는데 사용한 절차에 따라 제조하였다 얻었다. 수율: 23.29%. 1H NMR (DMSO-d6, , 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.61-4.39 (m, 5H), 2.09-1.99 (m, 4H), 2.03 (m, 3H). MS (ESI): C17H21BF2N4O2 에 대해 계산된 질량 362.17, m/z 실측치 363.1 [M+H]+. HPLC: 96.02% (220 nm), 97.78% (254 nm).
생물학적 실시예
본 개시내용의 화합물을 다중 검정에서 테스트하였다. 결과는 다음과 같이 도면에 정리되어 있다.
생화학적 키나제 분석 프로토콜 (JAK, TrkA, Syk, Tyk2)
시약: 기본 반응 버퍼; 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% BrijTM 35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO, 필요한 보조 인자는 각 키나제 반응에 개별적으로 첨가됨.
반응 절차:
1. 새로 준비된 기본 반응 버퍼에 표시된 기질을 준비하였다.
2. 위의 기질 용액에 필요한 보조 인자를 전달하였다.
3. 표시된 키나제(JAK 또는 TrkA)를 기질 용액에 전달하고 부드럽게 혼합하였다.
4. Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)을 사용하여 DMSO 중의 화합물을 키나제 반응 혼합물에 전달하고 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
5. 33P-ATP를 반응 혼합물에 전달하여 반응을 개시하였다.
6. 키나제 반응을 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다.
7. P81 이온 교환지에 반응이 감지된다.
8. 필터-결합 방법으로 키나아제 활성을 검출하였다.
PDE4B 포스포디에스테라제 분석
이 분석은 AMP/GMP 항체에 대한 Tracer 결합의 치환에 의한 효소 활성의 결과로서 AMP/GMP 생산을 측정하는 형광 편광을 기반으로 한다.
반응 버퍼: 10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 0.01% Brij 35, 1 mM DTT 및 1% DMSO.
효소: 재조합 인간 PDE4B (Gene Accession# NM_002600; aa 305-end) 는 N-말단 GST 태그를 사용하여 Sf9 곤충 세포에서 배큘로바이러스에 의해 발현시켰다. Mw=78 kDa.
기질: 1 μM cAMP
검출:Transcreener® AMP2/GMP2 Antibody AMP2/GMP2 AlexaFluor 633 Tracer
반응 절차:
1. 새로 준비된 반응 버퍼에 표시된 효소 및 기질을 준비하였다
2. 효소 용액을 반응 웰에 전달하였다.
3. Acoustic 기술(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 100% DMSO 중의 화합물을 효소 용액에 전달하고 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
4. 반응 웰에 기질 용액을 전달하여 반응을 개시하였다.
5. 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
6. 검출 혼합물(정지 버퍼에 추적자(Tracer) 및 항체)을 추가하여 반응을 정지시키고, 부드럽게 혼합하면서 90분 동안 인큐베이션하였다. 형광 편광은 Ex/Em 620/688에서 측정하였다.
데이터 분석: FP 신호는 AMP/GMP 표준 곡선에 기초하여 nM 생성물로 변환되었고, Excel에 의해 DMSO 대조군에 대한 %효소 활성을 계산하였다. GraphPad 프리즘을 사용하여 곡선 피팅을 수행했다.
IL-4, IL-13 및 TNFa 에 대한 T-세포 염증 억제 분석
테스트 화합물을 DMSO에 용해시킨 다음, 희석하여 분석에 사용하기 위한 적절한 스톡을 만들고, 배양 배지에서 20X 분석 농도로 희석하였다. PBMC를 플레이팅하고 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 침전시켰다. 테스트 화합물과 대조군을 침전된 PBMC에 첨가하고 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이션했다. 그후 PBMC를 PHA(10μg/mL)로 처리하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이션했다. 비히클은 양성 대조군으로 사용하였고 덱사메타손(100nM)은 참조 억제제 대조군으로 사용하였니다. 주요 인큐베이션 후, 세포 배양 상청액을 수거하고 표준 Luminex 프로토콜을 사용하여 위에 나열된 사이토카인에 대해 분석했다. 사이토카인 유도 수준은 5-매개변수 비선형 회귀 분석을 사용하여 표준 곡선에서 보간되었으며, 여기서 y = (A+((B-A)/(1+(((B-E)/(E-A))*((x/C)^D))))) 이다. 그런 다음 보간된 데이터를 비히클 대조군에 대해 정규화하고 4-매개변수 비선형 회귀 분석을 사용하여 IC50 값을 결정하기 위해 분석하였으며, 여기서 y = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))) 이다.
IL-4/pSTAT6 및 GM-CSF/pSTAT5에 대한 사이토카인 기능 분석 프로토콜
GM-CSF/pSTAT5: 건강한 기증자의 전혈을 용해하여 적혈구를 제거했다. 세포를 96w 플레이트에 플레이팅하였다. 화합물을 첨가하고 1시간 동안 (37℃에서) 인큐베이션하였다. 1시간 후, 세포를 GM-CSF로 15분 동안 자극하였다. 세포를 고정하고 항 pSTAT5 항체로 염색하였다. 염색 후, 세포를 Beckman-Coulter CytoFLEX에서 판독했다.
IL-4/pSTAT6: 건강한 기증자의 PBMC를 96w 플레이트에 플레이팅했다. 화합물을 첨가하고 1시간 동안 (37℃에서) 인큐베이션하였다. 1시간 후, 세포를 15분 동안 IL-4로 자극하였다. 세포를 고정하고 항-pSTAT6 항체로 염색하였다. 염색 후, 세포를 Beckman-Coulter CytoFLEX에서 판독했다.
결과: 생물학적 실시예의 결과는 도면에 나타내었다. 입증된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물의 구체예는 (i) 하나 이상의 JAK 키나제의 억제제, (ii) JAK1의 선택적 억제제, (iii) 하나 이상의 JAK 키나제 및 PDE4의 이중 조절제, 및 (iv) PDE4의 억제와 함께 JAK1에 대해 선택적인 이중 조절제로서의 활성을 입증한다. 추가로, 본 개시내용의 화합물은 트로포미오신 수용체 키나제 A(TrkA) 또는 비장 티로신 키나제(Syk)의 억제를 포함하여, 하나 이상의 추가 티로신 키나제를 조절하는 추가 활성을 가질 수 있다.
따라서, 본 개시내용의 화합물은 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상에 대한 치료제로서의 가능성을 입증한다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이러한 인용이 사용된 교시에 대해 본원에 참조에 의해 통합된다.
본원에 기재된 실험들에서 테스트 화합물들을 유리 또는 염 형태로 사용하였다.
관찰된 특정 반응은 선택된 특정 활성 화합물 또는 존재하는 담체의 존재 여부, 제형의 유형 및 사용된 투여 방식에 따라 달라질 수 있으며, 본 개시내용의 실시에 따라 결과에서 이러한 예상되는 변동 또는 차이가 고려된다.
본원에서는 본 개시내용의 특정 구체예들을 상세히 예시하고 설명하지만, 본 개시내용이 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 상세한 설명은 본 개시내용의 예시로서 제공되며 본 개시내용의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 자명할 것이며, 본 개시내용의 정신을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 특허청구범위의 범위에 포함되도록 의도된다.
Claims (70)
- 식 (I)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
(I),
상기 식에서:
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
,
,
,
,
,
및;
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R1은 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 존재하는 경우, R2 및 R3 는 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고;
존재하는 경우, R2a 및 R3a 은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, 및 C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되거나, 또는 R2a 및 R3a 는 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고,
RB 는 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, 비치환된 C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 및
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CHO, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택됨. - 제1항에 있어서,
존재하는 경우, R1 은
수소 및 불소로 이루어진 군에서 선택되거나; 또는
염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 식 (IA)의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
(IA),
상기 식에서,
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
R1 은 수소 및 불소로 이루어진 군에서 선택되고;
RB 는 치환된 페닐, 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C1-C6 알케닐, 치환된 C1-C6 알케닐, 비치환된 C1-C6 알키닐, 치환된 C1-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되고; 및
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, -CHO, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택됨. - 제3항에 있어서,
RC 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제4항에 있어서,
RC 는 CH3, CF3, F, 및 Cl로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
X 는 NH인, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 아릴알킬, 및 치환된 아릴알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제7항에 있어서,
RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 비치환된 벤질, 및 치환된 벤질로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제8항에 있어서,
상기 치환된 페닐, 치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 벤질은 각각 독립적으로 -C(O)O(C1-C3), OH, CH2OH, C3-C6 사이클로알킬, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된, 화합물. - 제7항에 있어서,
RB 는 비치환된 C1-C6 알킬 및 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 은 수소인 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R1 은 불소인 화합물. - 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
- 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
- 식 (IB)의 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
(IB),
상기 식에서:
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되고:
,
,
,
,
,
및;
X 는 NH, O, 및 S 로 이루어진 군에서 선택되고;
RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 및 비치환된 아릴알킬, 치환된 아릴알킬 로 이루어진 군에서 선택되고;
RC 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, 각 R1b 는 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐, 사이클로프로필, C1-C3 할로알킬, C2-C3 할로알케닐, C2-C3 할로알키닐, 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 사이클로프로필, O(C1-C3 알킬), 및 O(C1-C3 할로알킬) 로 이루어진 군에서 선택되고;
존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐 로 이루어진 군에서 선택되고, 및 존재하는 경우, R2 및 R3 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
존재하는 경우, R2a 및 R3a 은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C2-C3 알키닐로 이루어진 군에서 선택되고, 및 R2a 및 R3a 함께 3원 사이클로알킬 고리를 형성함. - 제15항에 있어서,
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물:
,
,
,
및.
- 제15항에 있어서,
A 는 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물:
,
, 및
.
- 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
존재하는 경우, R1 는 염소, 브롬, 요오드, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
존재하는 경우, R1b 는 수소, 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
존재하는 경우, R1b 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
존재하는 경우, R2 및 R3 은 각각 메틸인, 화합물. - 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
A 는
인, 화합물.
- 제15항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
X 는 NH 인, 화합물. - 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
RB 는 비치환된 페닐, 치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물. - 제24항에 있어서,
RB 는 비치환된 페닐, 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물. - 제24항에 있어서,
RB 는 비치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물. - 제15항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
RB 는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환된 C2-C6 알케닐, 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환된 C2-C6 알키닐, 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 또는 치환된 C3-C6 사이클로알킬 인, 화합물. - 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
치환된 은 CH2OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, 및 SO2(C1-C3 알킬) 중 하나 이상에서 선택되는 화합물. - 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
RC 는 할로겐, C1-C3 알킬, 및 부분적으로 또는 완전히 할로겐화된 C1-C3 알킬 로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 제29항에 있어서,
RC 는 CH3, CF3, F, 및 Cl 로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물. - 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
- 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 거울상이성질체 또는 호변이성질체, 또는 이의 수의학적 또는 약학적으로 허용되는 염:
- 치료학적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, (i) JAK, 및 (ii) JAK 및 추가 효소 중 하나 이상의 조절에 민감한 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법.
- 제33항에 있어서,
상기 추가 효소가 티로신 키나제인, 방법. - 제34항에 있어서,
상기 추가 티로신 키나제가 TrkA 및 Syk 중 하나 이상인, 방법. - 제33항에 있어서,
상기 추가 효소가 PDE4인, 방법. - 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome)(HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상인, 방법. - 제37항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 및 류마티스 관절염 중 하나 이상인, 방법. - 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 세포에서 면역 조절 경로를 교란시키는 양으로 투여되는, 방법. - 제39항에 있어서,
상기 교란이 JAK-STAT 경로에 영향을 미치는, 방법. - 포유동물 세포를 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 단독으로 JAK를 억제하거나 하나 이상의 추가 기전의 억제와 함께 JAK를 억제하는 방법.
- 제41항에 있어서,
상기 추가 기전이 티로신 키나제의 억제인, 방법. - 제42항에 있어서,
상기 티로신 키나제가 TrkA 및 Syk 중 하나 이상인, 방법. - 제41항에 있어서,
상기 추가 기전이 PDE4의 억제인, 방법. - 치료학적 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, JAK 단독의 조절에 민감하거나 JAK의 조절과 함께 PDE4의 이중 조절에 민감한 질환 또는 장애를 가진 환자를 치료하는 방법.
- 제45항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 건선성 관절염, 베체트병, 모공성 홍색비강진(pityriasis rubra pilaris), 원형탈모증(alopecia areata), 원판상 홍반 루푸스(discoid lupus erythematosus), 백반증, 수장족저농포증(palmoplantar pustulosis), 점막피부 질환 다형 홍반, 균상식육종(mycosis fungoides), 이식편대숙주질환, 피부 루푸스, 류마티스 관절염 (RA), 관절염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장질환 (IBD), 이식 거부, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 피부근염, 쇼그렌 증후군, 안구건조증, 이차성 과호산구 증후군(secondary hypereosinophilic syndrome) (HES), 알러지, 알러지성 피부염, 천식, 혈관염, 다발성 경화증, 당뇨병성 신증, 심혈관 질환, 동맥경화증, 및 암 중 하나 이상인, 방법. - 제46항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 및 류마티스 관절염 중 하나 이상인, 방법. - 제45항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 화합물이 세포에서 면역 조절 경로를 교란시키는 양으로 투여되는, 방법. - 제48항에 있어서,
상기 교란이 JAK-STAT 경로에 영향을 미치는, 방법. - 포유동물 세포를 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 PDE4와 함께 JAK를 억제하는 방법.
- 제33항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
JAK 가 JAK-1인, 방법. - 제51항에 있어서,
상기 억제가 JAK-1에 선택적인 것인, 방법. - 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유동물 세포가 염증성 병태를 가진 개체로부터의 세포인, 방법. - 포유동물 세포를 제1항 또는 제15항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 포유동물 세포에서 단독으로 JAK를 억제하거나 TrkA 및 Syk 중 하나 이상과 함께 JAK를 억제하는 방법.
- 제54항에 있어서,
JAK 가 JAK-1인, 방법. - 제55항에 있어서,
상기 억제가 JAK-1에 선택적인 것인, 방법. - 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 포유동물 세포가 염증성 병태를 가진 개체로부터의 세포인, 방법. - 유효량의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애를 치료하는, 방법.
- 제58항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 또는 류마티스 관절염인, 방법. - 제33항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 개체가 포유동물인, 방법. - 제60항에 있어서,
포유동물이 인간, 가축(livestock) 포유동물, 가축(domestic) 포유동물, 또는 반려(companion) 포유동물로부터 선택되는, 방법. - 제60항 또는 제61항에 있어서,
포유동물이 인간인, 방법. - 제60항 또는 제61항에 있어서,
포유동물이 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개 및 고양이 중 하나 이상인, 방법. - 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 약학적으로 또는 수의학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 다른 약학적 또는 수의학적 활성 물질을 포함하는 조합물.
- 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물.
- 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물.
- 제67항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 또는 류마티스 관절염인, ㅎ화합물. - 염증, 자가면역 기능장애, 및 암 중 하나 이상의 질환 또는 장애의 치료를 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
- 제69항에 있어서,
상기 질환 또는 장애가 아토피성 피부염, 건선, 또는 류마티스 관절염인, 용도.
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