KR20220028007A - Gipr-효능제 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체에서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GIP 수용체에서 연장된 작용 지속기간을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 제2형 당뇨병 ("T2DM")을 포함한 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화합물은 비만의 치료에 유용할 수 있다.
Description
본 발명은 인간 글루코스-의존성 인슐린분비자극 폴리펩티드 (GIP) 수용체에서 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 GIP 수용체에서 연장된 작용 지속기간을 갖는 화합물에 관한 것이다. 화합물은 제2형 당뇨병 ("T2DM")의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 화합물은 비만의 치료에 유용할 수 있다.
지난 수십년에 걸쳐, 당뇨병의 유병률이 계속 상승하였다. T2DM은 모든 당뇨병의 대략 90%를 차지하는, 당뇨병의 가장 흔한 형태이다. T2DM은 주로 인슐린 저항성과 연관된 높은 혈액 글루코스 수준을 특징으로 한다. T2DM에 대한 현행 표준 관리는 식이 및 운동, 경구 의약을 사용한 치료, 및 인크레틴-기반 요법, 예컨대 GLP-1 수용체 효능제를 포함한 주사가능한 글루코스-강하 약물을 포함한다. 다양한 GLP-1 수용체 효능제가 T2DM의 치료에 현재 이용가능하지만, 현재 시판되는 GLP-1 수용체 효능제는 일반적으로 위장 부작용, 예컨대 오심 및 구토에 의해 용량-제한된다.
피하 주사는 이용가능한 GLP-1 수용체 효능제에 대한 전형적 투여 경로이다. 경구 의약 및 인크레틴-기반 요법을 사용한 치료가 불충분한 경우에, 인슐린 치료가 고려된다. 오늘날 이용가능한 치료의 진전에도 불구하고, 많은 T2DM 환자는 그의 혈당 조절 목표에 도달할 수 없다. 비제어된 당뇨병은 환자의 증가된 이환율 및 사망률과 연관된 여러 상태를 유발한다.
보다 많은 T2DM 환자가 그의 혈당 치료 목표에 도달할 수 있게 하는 치료가 필요하다.
비만은 지방 조직 덩어리의 과도한 축적을 초래하는 복잡한 의학적 장애이다. 오늘날의 비만은 바람직하지 않은 건강 결과 및 이환율과 연관된 세계적 공중 보건 문제이다. 비만 환자에 대한 목적하는 치료는 과도한 체중을 감소시키고, 비만-관련 동반이환을 개선시키며, 장기간 체중 감소를 유지하여야 한다. 비만에 대한 이용가능한 치료는 중증 비만 환자에게 특히 불만족스럽다. 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 치료적 체중 감소를 유도하기 위한 대안적 치료 옵션이 필요하다.
WO2016/111971은 GLP-1R 및 GIPR 효능제 활성을 갖는 것으로 언급된 펩티드를 기재한다. WO2013/164483은 또한 GLP-1R 및 GIPR 활성을 갖는 것으로 언급된 화합물을 개시한다.
WO2018/181864는 GIPR 효능제 활성을 갖는 것으로 언급된 화합물을 개시한다.
T2DM 치료를 필요로 하는 보다 많은 부분의 환자에 대해 효과적인 글루코스 조절을 제공할 수 있는 T2DM 치료가 필요하다. 효과적인 글루코스 조절 및 유리한 부작용 프로파일을 제공할 수 있는 T2DM 치료가 추가로 필요하다. 이러한 치료를 필요로 하는 환자, 예컨대 중증 비만 환자에서 치료적 체중 감소를 제공하기 위한 대안적 치료 옵션이 필요하다. 환자에게 우수한 혈당 결과 및/또는 보다 바람직한 부작용 프로파일을 제공하기 위해 인슐린 요법 및/또는 인크레틴 요법과 조합될 수 있는 당뇨병 치료 옵션이 요망된다.
GIP 수용체에서 연장된 작용 지속기간을 갖는 화합물은 화합물의 덜 빈번한 투여를 가능하게 하는데 바람직하다.
따라서, 실시양태 1은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다:
Z1X1X2EGTX6ISDYSIX13LDX16X17X18QX20X21X22VX24X25X26LX28X29GPSSGAPPPSZ2 (서열식별번호: 4)
여기서
Z1은 N-말단 아미노 기의 변형이고, 여기서 변형은 아세틸 및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 Y 및 D-Tyr로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 Aib, A 및 D-Ala로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 F, αMeF, Iva, L, αMeL 및 αMeF(2F)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X13은 αMeL, A, L 및 Aib로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X16은 K, E 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X17은 I 및 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X18은 H, A 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X20은 Aib 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21은 D 및 E로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X22는 F 및 αMeF로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X24는 E, N, Q 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25는 Y, 4-Pal, W 및 αMeY로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X26은 L 및 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28은 E 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X29는 G, A, Q 및 T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 16 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2는 부재하거나 또는 C-말단 기의 변형이고, 여기서 변형은 아미드화이고;
여기서 X17 및 X26으로부터 선택된 1개 및 단지 1개는 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이다.
실시양태 2는 Z1이 부재하고 X1이 Y인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 3은 X2가 Aib인 실시양태 1 또는 실시양태 2의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 4는 X6이 F 및 αMeF(2F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 3 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 5는 X13이 L 및 αMeL로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실시양태 1 내지 4 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 6은 X16이 K 또는 Orn인 실시양태 1 내지 5 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 7은 X16이 K인 실시양태 6의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 8은 X18이 H인 실시양태 1 내지 7 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 9는 X20이 Aib이고; X22가 F인 실시양태 1 내지 8 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 10은 X21이 D인 실시양태 1 내지 9 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 11은 X25가 4-Pal 또는 Y인 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 12는
X17이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이고;
X26이 L인
실시양태 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 13은
X17이 I이고;
X26이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H인
실시양태 1 내지 11 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 14는 q가 16인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 15는 q가 18인 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 16은
Z1이 부재하고;
X1이 Y이고;
X2가 Aib 및 D-Ala로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6이 F이고;
X13이 αMeL 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X16이 K 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X18이 H 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X20이 Aib이고;
X22가 F이고;
X24가 E, N 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25가 Y, 4-Pal 및 W로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28이 E 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X29가 G, A 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 16 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 17은
Z1이 부재하고;
X2가 Aib이고;
X13이 αMeL이고;
X18이 H이고;
X24가 E 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25가 Y 및 4-Pal로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28이 E이고;
X29가 G 및 A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
실시양태 16의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 18은
X17이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이고;
X26이 L인
실시양태 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 19는 X17이 I이고; X26이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H인 실시양태 17의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 20은 화합물이 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 11로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
실시양태 21은 화합물이 서열식별번호: 5인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 22는 화합물이 서열식별번호: 6인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 23은 화합물이 서열식별번호: 7인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 24는 화합물이 서열식별번호: 8인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 25는 화합물이 서열식별번호: 9인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 26은 화합물이 서열식별번호: 10인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 실시양태 27은 화합물이 서열식별번호: 11인 실시양태 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 치료적 체중 감소의 제공을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료적 체중 감소를 제공하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 T2DM의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, T2DM을 치료하는 방법이다.
한 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 요법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태는 T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 요법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 한 실시양태에서, 상태는 T2DM이다. 한 실시양태에서, 상태는 비만이다. 한 실시양태에서, 상태는 제1형 당뇨병 (T1DM)이다. 한 실시양태에서, 상태는 인슐린 요법을 받는 환자에서의 당뇨병이다. 한 실시양태에서, 상태는 대사 증후군이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 다양한 증상 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태는 T2DM의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 T2DM을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 비만의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 비만을 치료하는 방법이다. 한 실시양태에서, 방법은 비-치료적 체중 감소의 유도라는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 비-치료적 체중 감소를 유도하는 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 대사 증후군의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 대사 증후군을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 방법은 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 치료를 받는 환자에서 당뇨병을 치료하는 것이다. 또한, T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에서 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 나트륨-글루코스 공동수송체-2 (SGLT-2) 억제제, 성장 분화 인자 15 조정제 ("GDF15"), 펩티드 티로신 티로신 조정제 ("PYY"), 변형된 인슐린, 아밀린, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제 및 옥신토모듈린 효능제 ("OXM")로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 동시, 개별 및 순차적 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 본원에 제공된다. 또한, T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에서 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, 나트륨-글루코스 공동수송체-2 (SGLT-2) 억제제, 성장 분화 인자 15 조정제 ("GDF15"), 펩티드 티로신 티로신 유사체 ("PYY"), 변형된 인슐린, 아밀린 수용체 효능제, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제, 변형된 우로코르틴-2 (UCN-2) 유사체, 글루카곤-유사-펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 글루카곤 수용체 효능제, 및 옥신토모듈린 및 그의 유사체를 포함한 이중 GLP-1-글루카곤 수용체 효능제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 동시, 개별 및 순차적 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 본원에 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, SGLT-2 억제제, GDF15, PYY, 변형된 인슐린, 아밀린, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제 및 OXM으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와의 고정 용량 조합물로 제공된다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, SGLT-2 억제제, GDF15, PYY 유사체, 변형된 인슐린, 아밀린 수용체 효능제, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제, 변형된 우로코르틴-2 (UCN-2) 유사체, 글루카곤-유사-펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 글루카곤 수용체 효능제, 및 OXM 및 그의 유사체를 포함한 이중 GLP-1-글루카곤 수용체 효능제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와의 고정 용량 조합물로 제공된다. 한 실시양태는 T2DM 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에서 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, SGLT-2 억제제, GDF15, PYY, 변형된 인슐린, 아밀린, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제 및 OXM으로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 동시, 개별 및 순차적 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다. 한 실시양태는 T2DM 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에서 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제, SGLT-2 억제제, GDF15, PYY 유사체, 변형된 인슐린, 아밀린 수용체 효능제, 이중 아밀린-칼시토닌 수용체 효능제, 변형된 우로코르틴-2 (UCN-2) 유사체, 글루카곤-유사-펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제, 글루카곤 수용체 효능제, 및 OXM 및 그의 유사체를 포함한 이중 GLP-1 글루카곤 수용체 효능제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 동시, 개별 및 순차적 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다. 한 실시양태는 T2DM 및 비만으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료에서 메트포르민, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 디펩티딜 펩티다제 4 억제제 및 SGLT-2 억제제로부터 선택된 1종 이상의 작용제와 동시, 개별 및 순차적 조합으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물이다.
한 실시양태는 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 요법을 받는 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법이다. 한 실시양태는 T1DM에 대한 인슐린 요법을 투여받는 환자에 대한 치료이다. 한 실시양태는 T2DM에 대한 인슐린 요법을 투여받는 환자에 대한 치료이다. 한 실시양태는 매주 1회 투여이다. 한 실시양태는 인슐린 요법을 투여받는 환자에 대한 매주 1회 피하 치료이다. 인슐린 요법이 기저 인슐린 요법을 포함하는 것인 한 실시양태가 존재한다. 인슐린 요법이 식사시간 인슐린 요법을 포함하는 것인 한 실시양태가 존재한다. 인슐린 요법이 초고속 인슐린 요법을 포함하는 것인 한 실시양태가 존재한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 급성 주입과 함께 투여되는 인슐린 요법은 저혈당 클램프를 받고 있는 환자에서 글루카곤 변동을 증진시켜, 저혈당증에 대한 신체의 자연 방어를 증진시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 사용된 인슐린의 유형 또는 사용된 인슐린의 용량과 관계없이 매주 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태는 사용된 인슐린의 유형 또는 사용된 인슐린의 용량과 관계없이 인슐린 요법을 받는 환자에게 유효량으로서 투여되는 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 한 실시양태는 사용된 인슐린의 유형 또는 사용된 인슐린의 용량과 관계없이 인슐린 요법을 받는 환자에게 유효량으로서 매주 1회 투여되는 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 본원에 사용된 "인슐린 요법"은 승인된 인슐린 치료를 사용하는 당뇨병 환자의 치료를 의미한다. 이러한 인슐린 요법은 통상의 기술자 및/또는 임상 건강 관리 전문가에게 공지되어 있다. 예를 들어, 인슐린 요법은 기저 인슐린을 사용하는 치료를 포함할 수 있다. 이러한 기저 인슐린 "인슐린 요법"은 식사시간 인슐린 및/또는 초고속 인슐린에 의한 투여 요법에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "식사시간 인슐린"은 식사와 함께 투여되는 인슐린 및/또는 변형된 인슐린, 예를 들어 비제한적으로 인슐린 리스프로를 의미한다. 본원에 사용된 "기저 인슐린"은 보다 긴 작용 지속기간을 갖는 변형된 인슐린, 예컨대, 예를 들어 비제한적으로 인슐린 글라진을 의미한다.
또 다른 실시양태는 T2DM, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 실시양태 1 내지 27 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 의약은 T2DM의 치료를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 의약은 비만의 치료를 위한 것이다. 한 실시양태에서, 의약은 인슐린 요법을 받는 환자에서의 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 것이다.
또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 담체, 희석제 및 부형제로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 피하 투여용 제약 조성물이 제공된다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료하기 위한"은 증상, 상태 또는 장애의 진행 또는 중증도를 억제, 둔화, 정지 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 화합물은 일반적으로 넓은 투여량 범위에 걸쳐 효과적이다. 예를 들어, 매주 1회 비경구 투여를 위한 투여량은 1주에 1인당 0.05 mg 내지 약 60 mg의 범위 내에 속할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 GIP 수용체에 대해 친화도를 갖고 그 수용체에서 목적하는 효력을 갖는 신규 아미노산 서열을 포함한다. GIP는, GLP-1과 유사하게, 인크레틴으로 공지되어 있는 42개 아미노산 펩티드 (서열식별번호: 1)이고, 이는 글루코스의 존재 하에 췌장 베타 세포로부터의 인슐린 분비를 자극함으로써 글루코스 항상성에서 생리학적 역할을 한다.
GLP-1은 36개 아미노산 펩티드이고, 이의 주요 생물학적 활성 단편은 30개 아미노산의 C-말단 아미드화 펩티드 (GLP-17-36) (서열식별번호: 2)로서 생성된다.
글루카곤은 췌장에서 랑게르한스섬의 α-세포에 의해 분비되는 29개 아미노산 펩티드 호르몬 (서열식별번호: 3)이고, 글루코스 항상성에 관여한다.
본 발명의 화합물은 GLP-1R 및 글루카곤 수용체에 대한 고도의 선택성으로 GIP 수용체에서 목적하는 효력을 제공한다. 한 실시양태에서, 화합물은 연장된 작용 지속기간으로 목적하는 GIP 수용체 활성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 "아미노산"은 자연 발생 아미노산 및 비천연 아미노산 둘 다를 의미한다. 아미노산은 전형적으로 표준 1문자 코드 (예를 들어, L = 류신), 뿐만 아니라 천연 아미노산의 알파-메틸 치환된 잔기 (예를 들어, α-메틸 류신 또는 αMeL, 및 α-메틸 페닐알라닌 또는 αMeF) 및 특정의 다른 비천연 아미노산, 예컨대 알파-아미노 이소부티르산, 또는 "Aib", "4Pal", "Orn" 등을 사용하여 도시된다. 이들 아미노산의 구조는 하기에 나타난다:
본원에 사용된 "Orn"은 L-오르니틴을 의미한다. 본원에 사용된 "4Pal"은 3-(4-피리딜)-L-알라닌을 의미한다. 본원에 사용된 "αMeF(2F)"는 알파-메틸 2-플루오로-L-페닐알라닌을 의미한다. 본원에 사용된 "αMeY" 및 "αMeL"은 각각 알파-메틸-L-티로신 및 알파-메틸-L-류신을 의미한다. 본원에 사용된 "e" 및 "D-Glu"는 D-글루탐산을 의미한다. 본원에 사용된 "D-Tyr" 및 "y"는 각각 D-티로신을 의미한다. 본원에 사용된 "D-Ala" 및 "a"는 각각 D-알라닌을 의미한다. 본원에 사용된 "αMeF"는 알파-메틸-F 및 알파-메틸-Phe를 의미한다. 본원에 사용된 "Iva"는 L-이소발린을 의미한다.
한 실시양태에서, 접합은 아실화이다. 한 실시양태에서, 접합은 K 측쇄의 엡실론-아미노 기에 대한 것이다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, 지방산 모이어티는 위치 17에서의 K에 링커를 통해 접합된다. 본 발명의 화합물의 한 실시양태에서, 지방산 모이어티는 위치 26에서의 K에 링커를 통해 접합된다.
한 실시양태에서, q는 16 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, q는 16이다. 한 실시양태에서, q는 18이다.
GIP 수용체와 관련하여 본원에 사용된 경우에, 용어 "활성", "활성화시키다", "활성화시키는" 등은 관련 기술분야에 공지된 검정, 예컨대 하기 기재된 시험관내 검정을 사용하여 측정시, 수용체에 결합하고 수용체에서 반응을 유도하는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 능력을 지칭한다.
GIP 수용체에 대한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 친화도는, 예를 들어 하기 실시예에 기재된 것을 포함한, 관련 기술분야에서 수용체 결합 수준을 측정하는 것으로 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 Ki 값으로 표현된다. GIP 수용체에서의 본 발명의 화합물의 활성은 또한, 예를 들어 하기 기재된 시험관내 활성 검정을 포함한, 관련 기술분야에 공지된 기술을 사용하여 측정될 수 있고, 통상적으로 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 유발하는 화합물의 농도인 EC50 값으로서 표현된다.
추가로, GIPR에 대한 본 발명의 화합물의 선택성의 정도를 입증하기 위해, GLP-1 및 글루카곤 수용체에서의 활성 및 친화도에 대한 데이터가 각각의 화합물에 대해 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물의 제약 조성물은 비경구 경로 (예를 들어, 피하, 정맥내, 복강내, 근육내 또는 경피)에 의한 투여에 적합하다. 일부 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (D.B. Troy, Editor, 21st Edition, Lippincott, Williams & Wilkins, 2006)] 참조).
본 발명의 화합물은 임의의 다수의 무기 및 유기 산/염기와 반응하여 제약상 허용되는 산/염기 부가염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 염 및 이를 제조하기 위한 통상의 방법론은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2nd Revised Edition (Wiley-VCH, 2011)] 참조). 본 발명의 제약상 허용되는 염은 나트륨, 트리플루오로아세테이트, 히드로클로라이드, 암모늄 및 아세테이트 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 나트륨, 히드로클로라이드 및 아세테이트 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 합성에 유용한 신규 중간체 및 방법을 포괄한다. 본 발명의 중간체 및 화합물은 관련 기술분야에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 특히, 하기 실시예는 화학적 합성을 사용하는 방법을 기재한다. 기재된 각각의 경로에 대한 구체적 합성 단계는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 상이한 방식으로 조합될 수 있다. 시약 및 출발 물질은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 입수가능하다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 용량 투여시 진단 또는 치료 하에 있는 환자에서 목적하는 효과를 제공하는 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양 또는 용량을 지칭한다. 유효량은 공지된 기술을 사용하여 및 유사한 상황 하에 수득된 결과를 관찰함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 대상체에 대한 유효량을 결정하는데 있어서, 포유동물의 종; 그의 크기, 연령 및 전반적 건강; 침범된 구체적 질환 또는 장애; 질환 또는 장애의 침범 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정한 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용량 요법; 병용 의약의 사용; 및 다른 관련 상황을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다수의 인자가 고려된다.
본원에 사용된 경우에, 용어 "그를 필요로 하는 대상체"는, 예를 들어 상기 단락에 열거된 것을 포함한, 치료 또는 요법을 요구하는 질환 또는 상태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 "EDTA"는 에틸렌디아민테트라아세트산을 의미한다. 본원에 사용된 "DMSO"는 디메틸 술폭시드를 의미한다. 본원에 사용된 "CPM"은 분당 카운트를 의미한다. 본원에 사용된 "IBMX"는 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 의미한다. 본원에 사용된 "LC/MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법을 의미한다. 본원에 사용된 "HTRF"는 균질 시간-분해 형광을 의미한다. 본원에 사용된 "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 본원에 사용된 "DCM"은 디클로로메탄을 지칭한다. 본원에 사용된 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭한다. 본원에 사용된 "TFA 염"은 트리플루오로아세테이트 염을 지칭한다. 본원에 사용된 "RP-HPLC"는 역상 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
펩티드 합성
실시예 1
Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)AQ-Aib-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 5)
서열식별번호: 5의 구조는 잔기 D-Ala2, K17, Aib20 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
심포니 멀티플렉스 펩티드 합성기 (기로스 프로테인 테크놀로지스(Gyros Protein Technologies), 애리조나주 투손; 3.3.0.1), 소프트웨어 버전 3.3.0 상에서 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (Fmoc)/tert-부틸 (t-Bu) 화학을 사용하여 실시예 1의 펩티드 백본을 합성한다.
수지는 0.8 mmol/g의 치환으로 링크 아미드 링커로 관능화된 아미노메틸 폴리스티렌 (폴리스티렌 AM RAM, RAPP 폴리머 게엠베하(RAPP polymeric GmbH), H40023, 200-400 메쉬)으로 이루어진다. 하기를 제외하고는 표준 측쇄 보호기를 사용한다: Fmoc-Lys(Mtt)-OH (여기서 Mtt는 4-메틸트리틸임)를 위치 17에서의 리신에 대해 사용하고, Boc-Tyr(t-Bu)-OH를 위치 1에서의 티로신에 대해 사용한다. Fmoc 기를 각각의 커플링 단계 (2 x 10분) 전에 DMF 중 20% 피페리딘을 사용하여 제거한다. 이론적 펩티드 로딩에 비해 9배 몰 과량으로 Fmoc 아미노산 (DMF 중 0.3 M), 디이소프로필카르보디이미드 (DCM 중 0.9 M) 및 옥시마 (DMF 중 0.9 M)의 등몰비를 사용하여 모든 표준 아미노산 커플링을 수행한다. 하기를 제외하고는 커플링이 1.5시간 동안 진행되도록 한다: 발린의 커플링, 3시간; Cα-메틸화 아미노산의 커플링, 6시간; Cα-메틸화 아미노산에 대한 커플링, 6-10시간. 펩티드 백본의 합성 완료 후, 수지를 DCM으로 철저히 세척하여 잔류 DMF를 제거한다. DCM 중 30% 헥사플루오로이소프로판올 (오크우드 케미칼스(Oakwood Chemicals))의 3회 처리 (3 x 20분 처리)를 사용하여 위치 17에서의 리신 상의 Mtt 보호기를 펩티드 수지로부터 선택적으로 제거하고, 수지를 DCM 및 DMF로 철저히 세척한다.
후속 지방산-링커 모이어티의 부착을 표준 커플링 및 탈보호 반응에 대해 상기 기재된 절차에 따라 2-[2-(2-Fmoc-아미노-에톡시)-에톡시]-아세트산 (Fmoc-AEEA-OH, 켐펩, 인크.(ChemPep, Inc.)) 및 Fmoc-글루탐산 α-t-부틸 에스테르 (Fmoc-Glu-OtBu, 아크 팜, 인크.(Ark Pharm, Inc.))의 커플링에 의해 달성한다. 최종 Fmoc 보호기의 제거 후, 모노-OtBu-에이코산디오산 (욱시 앱텍(WuXi AppTec), 중국 상하이)을 1:1 DCM/DMF 중 4배 과량의 이산, PyBOP 및 디이소프로필에틸아민 (1: 1 :1 mol/mol/mol)을 사용하여 1시간 동안 커플링시킨다.
합성을 완료한 후, 펩티드-수지를 DCM으로 세척한 다음, 진공 상에서 철저히 건조시킨다. 건조 펩티드-수지를 절단 칵테일 (10 mL TFA, 0.5 mL 트리이소프로필실란, 0.5 mL 물 및 0.5 mL 1,2-에탄디티올)로 실온에서 2시간 동안 처리한다. 펩티드 수지 용액을 50-mL 원추형 원심분리 튜브 내로 여과하고, 5배 과량 부피의 차가운 디에틸 에테르 (-20℃)로 처리하여 조 펩티드를 침전시킨다. 펩티드/에테르 현탁액을 3000 rcf로 1.5분 동안 원심분리하여 고체 펠릿을 형성하고, 상청액을 경사분리한다. 펠릿을 차가운 디에틸 에테르로 추가 2회 세척하고, 매번 1분 동안 원심분리한 다음, 진공 하에 건조시킨다. 조 펩티드를 20% 아세트산/80% 물 중에 가용화시키고, RP-HPLC에 의해 시메트리프렙(SymmetryPrep) 7 μm C18 정제용 칼럼 (18 x 300 mm, 워터스(Waters)) 상에서 100% 아세토니트릴 및 0.1% TFA/물 완충제 시스템 (65분 내 25-45% 아세토니트릴)의 선형 구배로 정제한다. 분석용 RP-HPLC를 사용하여 펩티드의 순도를 평가하고, 풀링 기준은 >95%이다. 실시예 1의 화합물의 주요 풀 순도는 96.8%인 것으로 실측된다. 후속 최종 주요 생성물 풀의 동결건조로 동결건조된 펩티드 TFA 염을 수득한다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1638.4; 계산치 [M+3H]3+=1638.53; 실측치 MW (평균)=4912.2; 계산치 MW (평균): 4912.58).
실시예 2
Y-(D-Ala)-EGTFISDYSILLDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)AQ-Aib-DFVNWLLAQGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 6)
서열식별번호: 6의 구조는 잔기 D-Ala2, K17, Aib20 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 6에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조하며, 여기서 대신에 보호된 이산은 모노-OtBu-옥타데칸디오산 (욱시 앱텍, 중국 상하이)이다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1629.15; 계산치 [M+3H]3+=1629.18; 실측치 MW (평균)=4884.45; 계산치 MW (평균)=4884.53).
실시예 3
Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LDKK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)HQ-Aib-DFVE-4-Pal-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 7)
서열식별번호: 7의 구조는 잔기 Aib2, αMeL13, K17, Aib20, 4-Pal25 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 7에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조한다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1662.52; 계산치 [M+3H]3+=1662.55; 실측치 MW (평균)=4984.55; 계산치 MW (평균)=4984.64).
실시예 4
Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-K((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)HQ-Aib-DFVE-4-Pal-LLEAGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 8)
서열식별번호: 8의 구조는 잔기 Aib2, αMeL13, Orn16, K17, Aib20, 4-Pal25 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 8에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조한다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1657.82; 계산치 [M+3H]3+=1657.87; 실측치 MW (평균)=4970.46; 계산치 MW (평균)=4970.62).
실시예 5
Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LDKIHQ-Aib-DFVEYK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 9)
서열식별번호: 9의 구조는 잔기 Aib2, αMeL13, Aib20, K26 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 9에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조하며, 여기서 위치 17보다는 위치 26에서의 리신에 대해 Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 사용한다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1662.8; 계산치 [M+3H]3+=1662.88; 실측치 MW (평균)=4985.4; 계산치 MW (평균)=4985.63).
실시예 6
Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-IHQ-Aib-DFVEYK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)18-CO2H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 10)
서열식별번호: 10의 구조는 잔기 Aib2, αMeL13, Orn16, Aib20, K26 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 10에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조하며, 여기서 위치 17보다는 위치 26에서의 리신에 대해 Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 사용한다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1658.1; 계산치 [M+3H]3+=1658.20; 실측치 MW (평균)=4971.3; 계산치 MW (평균)=4971.6).
실시예 7
Y-Aib-EGTFISDYSI-αMeL-LD-Orn-IHQ-Aib-EFV-(D-Glu)-YK((2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)16-CO2H)LEGGPSSGAPPPS-NH2 (서열식별번호: 11)
서열식별번호: 11의 구조는 잔기 Aib2, αMeL13, Orn16, Aib20, D-Glu24, K26 및 Ser39 (이들 아미노산 잔기의 구조는 확장됨)를 제외하고는 표준 단일 문자 아미노산 코드를 사용하여 하기에 도시된다:
서열식별번호: 11에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조하며, 여기서 위치 17보다는 위치 26에서의 리신에 대해 Fmoc-Lys(Mtt)-OH를 사용하고, 보호된 이산은 모노-OtBu-옥타데칸디오산 (욱시 앱텍, 중국 상하이)이다. 분자량을 LC/MS에 의해 결정한다 (실측치: [M+3H]3+=1653.4; 계산치 [M+3H]3+=1653.52; 실측치 MW (평균)=4957.2; 계산치 MW (평균)=4957.57).
실시예 8 (서열식별번호: 12) 내지 실시예 122 (서열식별번호: 126)에 따른 화합물을 실질적으로 실시예 1의 절차에 의해 기재된 바와 같이 제조한다.
결합 검정
글루카곤 (Gcg 또는 hGcg로 지칭됨)은 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)에서 제조된 참조 표준이다. GLP-1(7-36)-NH2 (GLP-1 또는 hGLP-1로 지칭됨)를 CPC 사이언티픽(CPC Scientific) (캘리포니아주 서니베일, 97.2% 순도, 100% DMSO 중 100 μM 분취물)으로부터 입수한다. GIP(1-42)-NH2 (GIP로 지칭됨)를 상기 기재된 바와 같은 펩티드 합성 및 HPLC 크로마토그래피 (>80% 순도, 100% DMSO 중 100 μM 분취물)를 사용하여 릴리 리서치 래보러토리즈(Lilly Research Laboratories)에서 제조한다. [125I]-방사성표지된 Gcg, GLP-1 또는 GIP를 [125I]-락토퍼옥시다제를 사용하여 제조하고, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) (매사추세츠주 보스톤)로부터 입수한다.
수용체 cDNA를 pcDNA3 발현 플라스미드 내로 서브클로닝함으로써 안정하게 형질감염된 세포주를 제조하고, 이를 인간 배아 신장 (HEK) 293 (hGcgR 및 hGLP-1R) 또는 차이니즈 햄스터 난소 (CHO) (hGIPR) 세포 내로 형질감염시킨 후, 제네티신 (hGLP-1R 및 hGIPR) 또는 히그로마이신 B (hGcgR)로 선택한다.
조 세포 막의 제조에 하기 2가지 방법을 사용한다.
방법 1: 동결된 세포 펠릿을 얼음 상에서 50 mM 트리스 HCl, pH 7.5 및 로슈 컴플리트(Roche Complete)™ 프로테아제 억제제 (EDTA 존재)를 함유하는 저장성 완충제 중에 용해시킨다. 테플론(Teflon)® 막자가 장착된 유리 포터-엘베헴(Potter-Elvehjem) 균질화기를 사용하여 25회 스트로크로 세포 현탁액을 파괴한다. 균질물을 4℃에서 1100 x g로 10분 동안 원심분리한다. 상청액을 수집하고 얼음 상에서 저장하는 한편, 펠릿을 상기 기재된 바와 같이 균질화 완충제 중에 재현탁시키고 재균질화시킨다. 균질물을 1100 x g로 10분 동안 원심분리한다. 제2 상청액을 제1 상청액과 합하고, 4℃에서 35000 x g로 1시간 동안 원심분리한다. 생성된 막 펠릿을 대략 1 내지 3 mg/mL의 프로테아제 억제제를 함유하는 균질화 완충제 중에 재현탁시키고, 액체 질소 중에 급속 동결시키고, 사용시까지 -80℃ 동결기에 분취물로서 저장한다.
방법 2: 동결된 세포 펠릿을 얼음 상에서 50 mM 트리스 HCl, pH 7.5, 1 mM MgCl2, 로슈 컴플리트™ EDTA-부재 프로테아제 억제제 및 25 유닛/mL DNAse I (인비트로젠(Invitrogen))을 함유하는 저장성 완충제 중에 용해시킨다. 테플론® 막자가 장착된 유리 포터-엘베헴 균질화기를 사용하여 20 내지 25회 스트로크로 세포 현탁액을 파괴한다. 균질물을 4℃에서 1800 x g로 15분 동안 원심분리한다. 상청액을 수집하고 얼음 상에서 저장하는 한편, 펠릿을 상기 기재된 바와 같이 균질화 완충제 (DNAse I 부재) 중에 재현탁시키고 재균질화시킨다. 균질물을 1800 x g로 15분 동안 원심분리한다. 제2 상청액을 제1 상청액과 합하고, 1800 x g로 15분 동안 추가로 원심분리한다. 이어서, 전체 상청액을 4℃에서 25000 x g로 30분 동안 원심분리한다. 생성된 막 펠릿을 대략 1 내지 3 mg/mL의 프로테아제 억제제를 함유하는 균질화 완충제 (DNAse I 부재) 중에 재현탁시키고, 사용시까지 -80℃ 동결기에 분취물로서 저장한다.
결합 결정 방법
다양한 수용체/방사성리간드 상호작용에 대한 평형 결합 해리 상수 (Kd)는 [125I] 스톡 물질 중 높은 프로판올 함량으로 인한 포화 결합 대신 상동 경쟁 결합 분석으로부터 결정한다. 수용체 제제에 대해 결정된 Kd 값은 하기와 같았다: hGcgR (3.9 nM), hGLP-1R (1.2 nM) 및 hGIPR (0.14 nM).
[125I]-글루카곤 결합
밀 배아 응집소 (WGA) 비드 (퍼킨 엘머)에 의한 섬광 근접 검정 (SPA) 포맷을 사용하여 인간 Gcg 수용체 결합 검정을 수행한다. 결합 완충제는 25 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (HEPES), pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% (w/v) 바시트라신 (리서치 프로덕츠(Research Products)), 0.003% (w/v) 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트 (트윈(TWEEN)®-20) 및 로슈 컴플리트™ 프로테아제 억제제 (EDTA 부재)를 함유한다. 펩티드 및 Gcg를 해동시키고, 100% DMSO 중에 3배 연속 희석한다 (10 포인트 농도 반응 곡선). 다음에, 5 μL 연속 희석된 화합물 또는 DMSO를 45 μL 검정 결합 완충제 또는 비표지된 Gcg 대조군 (비-특이적 결합 또는 NSB, 1 μM 최종)을 함유하는 코닝(Corning)® 3632 투명 바닥 검정 플레이트로 옮긴다. 이어서, 50 μL [125I]-Gcg (0.15 nM 최종), 50 μL 인간 GcgR 막 (1.5 μg/웰) 및 50 μL의 WGA SPA 비드 (80 내지 150 μg/웰)를 바이오텍 멀티플로(Biotek Multiflo) 분배기에 의해 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기 (설정 6) 상에서 1분 동안 혼합하고, 실온에서 12시간의 인큐베이션/침강 시간 후에 퍼킨엘머 트리룩스 마이크로베타(Trilux MicroBeta)® 섬광 계수기로 판독한다. 반응 곡선에서 시험된 펩티드에 대한 최종 검정 농도 범위는 전형적으로 1150 nM 내지 0.058 nM이고, 대조군 Gcg에 대해서는 1000 nM 내지 0.05 nM이다.
[125I]-GLP-1 결합
WGA 비드에 의한 SPA 포맷을 사용하여 인간 GLP-1 수용체 결합 검정을 수행한다. 결합 완충제는 25 mM HEPES, pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% (w/v) 바시트라신, 0.003% (w/v) 트윈®-20 및 로슈 컴플리트™ 프로테아제 억제제 (EDTA 부재)를 함유한다. 펩티드 및 GLP-1을 해동시키고, 100% DMSO 중에 3배 연속 희석한다 (10 포인트 농도 반응 곡선). 다음에, 5 μL 연속 희석된 화합물 또는 DMSO를 45 μL 검정 결합 완충제 또는 비표지된 GLP-1 대조군 (비-특이적 결합 또는 NSB, 0.25 μM 최종)을 함유하는 코닝® 3632 투명 바닥 검정 플레이트로 옮긴다. 이어서, 50 μL [125I]-GLP-1 (0.15 nM 최종), 50 μL 인간 GLP-1R 막 (0.5 μg/웰) 및 50 μL의 WGA SPA 비드 (100 내지 150 μg/웰)를 바이오텍 멀티플로 분배기에 의해 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기 (설정 6) 상에서 1분 동안 혼합하고, 실온에서 5 내지 12시간의 인큐베이션/침강 시간 후에 퍼킨엘머 트리룩스 마이크로베타® 섬광 계수기로 판독한다. 반응 곡선에서 시험된 펩티드에 대한 최종 검정 농도 범위는 전형적으로 1150 nM 내지 0.058 nM이고, 대조군 GLP-1에 대해서는 250 nM 내지 0.013 nM이다.
[125I]-GIP 결합
WGA 비드에 의한 SPA 포맷을 사용하여 인간 GIP 수용체 결합 검정을 수행한다. 결합 완충제는 25 mM HEPES, pH 7.4, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.1% (w/v) 바시트라신, 0.003% (w/v) 트윈®-20 및 로슈 컴플리트™ 프로테아제 억제제 (EDTA 부재)를 함유한다. 펩티드 및 GIP를 해동시키고, 100% DMSO 중에 3배 연속 희석한다 (10 포인트 농도 반응 곡선). 다음에, 5 μL 연속 희석된 화합물 또는 DMSO를 45 μL 검정 결합 완충제 또는 비표지된 GIP 대조군 (비-특이적 결합 또는 NSB, 0.25 μM 최종)을 함유하는 코닝® 3632 투명 바닥 검정 플레이트로 옮긴다. 이어서, 50 μL [125I]-GIP (0.075-0.15 nM 최종), 50 μL 인간 GIPR 막 (3 μg/웰) 및 50 μL의 WGA SPA 비드 (100 내지 150 μg/웰)를 바이오텍 멀티플로 분배기에 의해 첨가한다. 플레이트를 밀봉하고, 플레이트 진탕기 (설정 6) 상에서 1분 동안 혼합하고, 실온에서 2.5 내지 12시간의 인큐베이션/침강 시간 후에 퍼킨엘머 트리룩스 마이크로베타® 섬광 계수기로 판독한다. 반응 곡선에서 시험된 펩티드에 대한 최종 검정 농도 범위는 전형적으로 1150 내지 0.058 nM 또는 115 nM 내지 0.0058 nM이고, 대조군 GIP에 대해서는 250 nM 내지 0.013 nM이다.
결합 검정 데이터 분석
펩티드, Gcg, GLP-1 또는 GIP의 농도 곡선에 대한 미가공 CPM 데이터는 개별 CPM 값으로부터 비특이적 결합 (각각 과량의 비표지된 Gcg, GLP-1 또는 GIP의 존재 하의 결합)을 차감하고, 이를 또한 비특이적 결합의 차감에 의해 보정된 총 결합 신호로 나눔으로써 퍼센트 억제로 전환시킨다. 4-파라미터 (곡선 최대, 곡선 최소, IC50, 힐 기울기) 비선형 회귀 루틴 (진데이터 스크리너(Genedata Screener), 버전 12.0.4, 진데이터 아게(Genedata AG), 스위스 바젤)을 사용하여 데이터를 분석한다. 친화도 상수 (Ki)는 절대 IC50 값으로부터 방정식 Ki = IC50/(1 + D/Kd)에 기초하여 계산되며, 여기서 D는 실험에 사용된 방사성리간드의 농도이고, IC50은 결합의 50% 억제를 유발하는 농도이고, Kd는 방사성리간드의 평형 결합 해리 상수 (상기 기재됨)이다. Ki에 대한 값은 기하 평균으로서 보고되며, 오차는 평균의 표준 오차 (SEM)로서 표현되고, n은 독립적 반복실험의 수 (상이한 날에 수행된 검정에서 결정됨)와 동일하다. 기하 평균은 하기와 같이 계산된다:
기하 평균 = 10(Log Ki 값의 산술 평균)
n=y/x는 반복실험의 총수 (x) 중 반복실험의 하위세트 (y)만이 평균을 표현하는데 사용된다는 것을 의미한다. SEM은 y=2 이상인 경우에만 계산된다. 평균은 기하 평균으로서 표현되며, 평균의 표준 오차 (SEM) 및 반복실험의 수 (n)는 괄호 안에 나타낸다.
표 1. 0.1% 바시트라신의 존재 하에 인간 GcgR, GIPR 및 GLP-1R에 대한 나타낸 실시예 및 비교자 분자의 시험관내 결합 친화도 (Ki).
표 1에서 입증된 바와 같이, 본 발명의 실시예는 인간 GIPR의 매우 강력한 결합제이고, GLP-1R 및 GcgR에 대해 보다 낮은 친화도를 갖는다.
0.1% 카세인의 존재 하의 cAMP 약리학적 기능적 검정
인간 GLP-1 수용체 (GLP-1R), 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 수용체 (GIPR) 또는 글루카곤 수용체 (GcgR)를 발현하는 HEK293 세포에서 cAMP 검정 세트를 수행한다. 각각의 수용체 과다-발현 세포주 (20 μl)를 20 μl 검정 부피의 0.1% 카세인 (시그마(Sigma) Cat# C4765), 250 μM IBMX, 1X 글루타맥스(GlutaMAX)™ (깁코(Gibco) Cat# 35050) 및 20 mM HEPES (하이클론(HyClone) Cat# SH30237.01)로 보충된 DMEM (깁코 Cat# 31053) 중에서 시험 펩티드로 처리한다. 실온에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 생성된 세포내 cAMP의 증가를 시스바이오(CisBio) cAMP 다이나믹 2 HTRF 검정 키트 (62AM4PEJ)를 사용하여 정량적으로 결정한다. 이어서, cAMP-d2 접합체를 함유하는 용해 완충제 (20 μl) 및 항체 항-cAMP-Eu3+-크립테이트 (20 μl)를 첨가하여 cAMP 수준을 결정한다. 실온에서 60분 인큐베이션한 후, HTRF 신호를 엔비전 2104 플레이트 판독기 (퍼킨엘머)에 의해 검출한다. 620 nm 및 665 nm에서의 형광 방출을 측정하고, 620 nm와 665 nm 사이의 비를 계산한 다음, cAMP 표준 곡선을 사용하여 웰당 nM cAMP로 전환시킨다. 화합물의 용량 반응 곡선을 최소 (완충제 단독) 및 최대 (각각의 대조군 리간드의 최대 농도) 값에 대해 정규화된 자극의 백분율로서 플롯팅하고, 가변 기울기를 갖는 4 파라미터 비-선형 회귀 피트 (진데이터 스크리너 13)를 사용하여 분석한다. EC50은 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 유발하는 화합물의 농도이다. 4-파라미터 로지스틱 방정식에 피팅된, 퍼센트 최대 반응 대 첨가된 펩티드의 농도를 사용하는 비-선형 회귀 분석에 의해 상대 EC50 값을 유도한다.
균질 시간 분해 형광 방법을 사용하여, 분석된 분자의 지방산 모이어티와 상호작용하지 않는 비특이적 차단제로서의 카세인 (혈청 알부민 대신)의 존재 하에 수행되는 실시예 및 비교자 분자의 고유 효력을 결정하는 검정을 수행한다.
표준 곡선을 사용하여 외삽에 의해 세포내 cAMP 수준을 결정한다. 화합물의 용량 반응 곡선을 최소 (완충제 단독) 및 최대 (각각의 대조군 리간드의 최대 농도) 값에 대해 정규화된 자극의 백분율로서 플롯팅하고, 가변 기울기를 갖는 4-파라미터 비-선형 회귀 피트 (진데이터 스크리너 13)를 사용하여 분석한다. EC50은 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 유발하는 화합물의 농도이다. 기하 평균 계산을 위한 각각의 상대 EC50 값을 곡선 피팅으로부터 결정한다.
화합물의 농도 반응 곡선을 최소 (완충제 단독) 및 최대 (각각의 대조군 리간드의 최대 농도) 값에 대해 정규화된 자극의 백분율로서 플롯팅하고, 가변 기울기를 갖는 4-파라미터 비-선형 회귀 피트 (진데이터 스크리너 13)를 사용하여 분석한다. EC50은 용량 반응 곡선에서 반수-최대 시뮬레이션을 유발하는 화합물의 농도이다. EC50 요약 통계는 하기와 같이 계산된다:
기하 평균:
GM = 10(log10 변환된 EC50 값의 산술 평균).
평균의 표준 오차가 보고된다:
SEM = 기하 평균 x (log10 변환된 EC50 값의 표준 편차 / 실행 #의 제곱근) x 10의 loge.
log 변환은 산술 척도보다는 곱셈 척도에 속하는 EC50 값을 설명한다.
검정을 수행할 때마다, 시험 펩티드에 천연 리간드 GIP, GLP-1 및 글루카곤을 더하여 실행하며, 계산을 위해 완충제만을 기준선 (최소)으로 사용하고 각각의 GIP, GLP-1 및 글루카곤 표준의 최고 농도를 최대로 사용한다. 실시예 1에 제시된 바와 같은 예시에 대해, 펩티드를 hGIPR cAMP 검정의 8회 실행에서 시험한다. 의심을 피하기 위해, 표 2에서의 hGIP 아미드, hGLP-1 아미드 및 글루카곤 EC50은 일련의 18개 검정 값으로부터의 기하 평균 값의 예시이고, 값은 0 완충제와 비교하여 매일 달라질 것이다. 따라서, 각각의 실시예는 이들 값의 기하 평균을 사용하여 실시예 검정 실행을 정규화할 것이다.
표 2. 0.1% 카세인의 존재 하에 hGcgR, hGIPR 및 hGLP-1R의 기능적 활성화.
표 2에서의 데이터에 의해 입증된 바와 같이, 본 발명의 실시예 화합물은 0.1% 카세인의 존재 하에 인간 GIPR로부터의 cAMP를 매우 강력하게 자극한다.
생체내 연구
수컷 시노몰구스 원숭이에서의 약동학
선택된 실시예의 약동학을 수컷 시노몰구스 원숭이에 대한 50 nmol/kg의 단일 피하 투여 후에 평가한다. 혈액 샘플을 504시간에 걸쳐 수집하고, 생성된 개별 혈장 농도를 사용하여 약동학적 파라미터를 계산한다. 화합물의 무손상 질량을 측정하는 검증된 LC/MS 방법을 사용하여 펩티드 혈장 (K3 EDTA) 농도를 결정한다. 내부 표준으로서의 각각의 펩티드 및 유사체를 100% 시노몰구스 원숭이 혈장으로부터 단백질 침전 방법을 사용하여 추출한다. LC/MS 검출을 위해 기기를 조합한다. 평균 약동학적 파라미터가 표 3에 제시된다.
표 3. 수컷 시노몰구스 원숭이에 대한 50 nmol/kg의 단일 피하 투여 후 펩티드의 평균 약동학적 파라미터.
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax/용량 = 최대 혈장 농도를 용량으로 나눈 것, AUCInf/용량 = AUCInf를 용량으로 나눈 것, CL/F = 클리어런스/생체이용률. 주: 데이터는 n=2/군의 평균이다.
표 3에 제시된 바와 같이, 시험된 실시예 펩티드에 대한 본 연구로부터의 결과는 연장된 약동학적 프로파일과 일치한다.
피하 투여 후 수컷 스프라그 돌리 래트에서의 약동학
선택된 실시예의 약동학을 수컷 스프라그 돌리 래트에 대한 100 nmol/kg의 단일 피하 (SC) 투여 후에 평가한다. 혈액 샘플을 SC 투여 후 168시간에 걸쳐 수집한다. 약동학적 파라미터를 개별 혈장 농도를 사용하여 계산한다. 실시예의 무손상 질량을 측정하는 검증된 LC/MS 방법을 사용하여 혈장 (K3 EDTA) 농도를 결정한다. 내부 표준으로서의 각각의 펩티드 및 유사체를 100% 래트 혈장으로부터 단백질 침전 방법을 사용하여 추출한다. LC/MS 검출을 위해 기기를 조합한다. 실시예에 대한 평균 약동학적 파라미터가 표 4에 제시된다.
표 4. 수컷 스프라그 돌리 래트에 대한 100 nmol/kg의 단일 피하 투여 후 펩티드의 평균 (+/- SD) 약동학적 파라미터.
약어: T1/2 = 반감기, Tmax = 최대 농도까지의 시간, Cmax/용량 = 최대 혈장 농도를 용량으로 나눈 것, AUCInf/용량 = AUCInf를 용량으로 나눈 것, CL/F = 클리어런스/생체이용률. 주: 데이터는 n=3/군의 평균이며, 예외로 실시예 3은 데이터가 n=1 동물로부터의 것이다.
표 4에 제시된 바와 같이, 이들 실시예 펩티드를 사용한 본 연구로부터의 결과는 연장된 약동학적 프로파일과 일치한다.
수컷 위스타 래트에서의 인슐린 분비에 대한 생체내 효과
대퇴 동맥 및 대퇴 정맥 캐뉼라 (엔비고(Envigo), 인디애나주 인디애나폴리스)가 삽입된 수컷 위스타 래트 (280-320 그램)를 필터 탑이 있는 폴리카르보네이트 케이지에 단일-수용한다. 래트를 21℃에서 12:12 h 명암 주기 (오전 6:00에 점등) 하에 유지하고, 먹이 및 탈이온수를 자유롭게 제공받도록 한다. 래트를 체중에 의해 무작위화하고, 글루코스 투여 16시간 전에 0.3, 1.0, 3, 10, 30 및 100 nmol/kg의 용량으로 1.5 mL/kg을 피하로 (s.c.) 투여한 다음, 금식시킨다. 동물을 칭량하고, 소듐 펜토바르비탈 (65 mg/kg, 30 mg/mL)을 복강내로 (i.p.) 투여하여 마취시킨다. 시간 0에서, 혈액 샘플을 EDTA 튜브 내로 수집하고, 이 후 글루코스 (0.5 mg/kg, 5 mL/kg)를 정맥내로 (i.v.) 투여한다. 글루코스의 정맥내 투여 후 2, 4, 6, 10, 20 및 30분에 글루코스 및 인슐린 수준을 위해 혈액 샘플을 수집한다. 임상 화학 분석기를 사용하여 혈장 글루코스 수준을 결정한다. 전기화학발광 검정 (메조 스케일(Meso Scale), 메릴랜드주 게이더스버그)을 사용하여 혈장 인슐린을 결정한다. 글루코스 및 인슐린 AUC를 비히클 대조군과 비교하여 조사하며, 여기서 군당 n = 5마리 동물이다. 결과가 제시된다 (SEM)(N).
표 5: 정맥내 글루코스 내성 검사 동안 인슐린 분비에 대한 실시예 화합물의 효과.
표 5에 제공된 데이터는 인슐린 분비의 용량 의존성 증가를 입증한다.
표 6: 하기 데이터에 의해 제시된 ivGTT 인슐린 분비:
표 6에 제공된 데이터는 인슐린 분비의 용량 의존성 증가를 입증한다.
실시예 1, 2, 3, 5 및 6의 화합물의 면역원성 평가
본 연구의 목적은 실시예 화합물 1, 2, 3, 5 및 6의 임상 면역원성에 대한 상대 잠재력을 결정하는 것이다.
방법:
CD4+ T 세포 검정: 관련 기술분야에 공지된 방법에 따라 CD4+ T 세포 검정을 사용하여 실시예 1, 2, 3, 5 및 6의 화합물을 생체내 면역 반응 유도 잠재력에 대해 비교하였으며 (예를 들어, 문헌 [Jones et al. (2004) J. Interferon Cytokine Res. 24:560-572; 및 Jones et al. (2005) J. Thromb. Haemost. 3:991-1000] 참조), 여기서 임상적으로 시험된 모노클로날 항체 및 펩티드의 평가는 시험관내 관찰된 T 세포 증식과 임상에서의 면역원성 사이에 어느 정도의 상관관계를 나타낸다. CD4+ T 세포 증식 검정에서 30% 미만의 양성 반응을 유도하는 단백질 치료제는 면역원성의 낮은 위험과 연관된다. 간략하게, 실시예 1, 2, 3, 5 및 6의 화합물에 대한 임상 면역원성 반응의 경향을 평가하기 위해, 다양한 인간 백혈구 항원 (HLA) 부류 II 반수체형을 갖는 10명의 건강한 공여자의 코호트로부터 CD8+ T 세포-고갈된 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)를 제조하고 카르복시플루오레세인 디아세테이트 숙신이미딜 에스테르 (CFSE; 인비트로젠)로 표지한다. 각각의 공여자를 2.0 mL 배지 대조군, 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH; 0.33 μM) 및 실시예 1, 2, 3, 5 및 6의 화합물 (0.33 μM)로 삼중으로 시험한다. 배양물을 5% CO2 하에 37℃에서 7일 동안 인큐베이션한다. 제7일에, 고처리량 샘플러 (HTS)가 장착된 BD LSR II 포르테사 (벡톤 디킨슨(Becton Dickinson); 뉴저지주 프랭클린 레이크스)를 사용하여 유동 세포측정법에 의해 샘플을 분석한다. 플로우조(FlowJo)® 소프트웨어 (플로우조, 엘엘씨(FlowJo, LLC)/트리스타(TreeStar); 오레곤주 앳슈랜드)를 사용하여 데이터를 분석한다.
결과 및 논의
모든 공여자는 KLH에 대해 양성 T 세포 반응을 생성한다 (100%). 실시예 화합물에 대한 CD4+ T 세포 반응의 빈도 및 크기의 분석이 표 7에 제시된다.
표 7: 실시예 화합물 및 양성 대조군 (KLH)에 대한 CD4+ T 세포 반응.
세포 분열 지수 ("CDI"): 자극된 샘플 대 비자극된 샘플에서 CD4+ T 세포의 총수에 대한 분열된 CD4+ T 세포의 비율.
이들 데이터는 양성 CD4+ T 세포 반응 (CDI>2.5)의 빈도가 시험된 실시예 화합물에 대해 낮았고, 실시예 2 군으로부터의 1명의 양성 공여자에서의 반응의 크기가 낮았다는 것 (CDI<3)을 보여준다. 따라서, 본 검정에 기초하여, 이들 화합물은 면역원성의 낮은 위험을 갖는다.
아미노산 서열
SEQUENCE LISTING
<110> Eli Lilly and Company
<120> GIPR-Agonist Compounds
<130> X21836
<150> US 62/881,685
<151> 2019-08-01
<160> 126
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 42
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (42)..(42)
<223> AMIDATION
<400> 1
Tyr Ala Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Met Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Lys Gly Lys
20 25 30
Lys Asn Asp Trp Lys His Asn Ile Thr Gln
35 40
<210> 2
<211> 30
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> MOD_RES
<222> (30)..(30)
<223> AMIDATION
<400> 2
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg
20 25 30
<210> 3
<211> 29
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 4
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> The N-terminus of Xaa at position 1 is modified with Z1, wherein
the modification is selected from the group consisting of acetyl
and absent.
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 is Y or D-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is A, Aib, or D-Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is F, alpha-methyl-Phe, Iva, L,
alpha-methyl-Leu, or alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> VARIANT
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu, A, L or Aib
<220>
<221> VARIANT
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is K, E, or Orn
<220>
<221> VARIANT
<222> (17)..(17)
<223> Xaa at position 17 is I or K
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> When Xaa at position 17 is K, then K is chemically modified by
conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with
K(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-gamma-Glu-CO-(CH2)q-CO2H
, wherein q=16 or 18
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (17)..(26)
<223> wherein one and only one selected from the group consisting of
X17 and X26 is
K(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)q-CO
2H
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> Xaa at position 18 is H, A or R
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib or Q
<220>
<221> VARIANT
<222> (21)..(21)
<223> Xaa at position 21 is D or E
<220>
<221> VARIANT
<222> (22)..(22)
<223> Xaa at position 22 is F or alpha-methyl-Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is E, N, Q or D-Glu
<220>
<221> VARIANT
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is Y, 4-Pal, W or alpha-methyl-Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (26)..(26)
<223> Xaa at position 26 is K or L
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> When Xaa at position 26 is K, then K is chemically modified by
conjugation of the epsilon-amino group of the Lys side chain with
K(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-gamma-Glu-CO-(CH2)q-CO2H
, wherein q=16 or 18
<220>
<221> VARIANT
<222> (28)..(28)
<223> Xaa at position 28 is E or A
<220>
<221> VARIANT
<222> (29)..(29)
<223> Xaa at position 29 is A, G, Q or T
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> The C-terminus of Xaa at position 39 is modified with Z2, wherein
Z2 is absent or the modification is amidation.
<400> 4
Xaa Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Xaa Xaa Gln Xaa Xaa Xaa Val Xaa Xaa Xaa Leu Xaa Xaa Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 5
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 5
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 6
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 6
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 7
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 7
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 8
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 8
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 9
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 9
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 10
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 10
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 11
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 11
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Xaa Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 12
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 12
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 13
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 13
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 14
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 14
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 15
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 15
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 16
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Gln Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 17
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 17
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Gln Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 18
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 18
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Gln Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 19
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 19
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Gln Asp Phe Val Asn Tyr Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 20
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 20
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 21
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 21
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 22
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 22
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Xaa Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 23
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 24
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 24
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 25
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 25
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 26
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 26
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 27
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 27
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 28
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 28
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 29
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 29
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 30
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 30
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 31
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 31
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Val Gln Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 32
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 32
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Val Asn Trp Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 33
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 33
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Glu Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 34
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 is D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> The N-terminus of Xaa at position 1 is acetylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 34
Xaa Ala Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 35
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 35
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Asn Tyr Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 36
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 36
Tyr Xaa Glu Gly Thr Leu Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 37
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> Xaa at position 1 is D-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> The N-terminus of Xaa at position 1 is acetylated
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 37
Xaa Ala Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 38
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 38
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 39
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 39
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 40
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 40
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 41
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 41
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 42
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 43
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 44
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 45
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 45
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 46
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 46
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 47
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 47
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 48
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 48
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 49
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 49
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 50
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 50
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 51
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 51
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 52
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 52
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 53
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 53
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 54
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 54
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 55
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 55
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 56
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 56
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 57
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 57
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 58
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 58
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 59
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 59
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 60
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (22)..(22)
<223> Xaa at position 22 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 60
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Xaa Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 61
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 61
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 62
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 62
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 63
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 63
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 64
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 64
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 65
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 65
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 66
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 66
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 67
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 67
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 68
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 68
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 69
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 69
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
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<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 70
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 71
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 71
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 72
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 72
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 73
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 73
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 74
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 74
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 75
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 75
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1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Trp Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 76
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 76
Tyr Xaa Glu Gly Thr Leu Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 77
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 77
Tyr Xaa Glu Gly Thr Leu Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 78
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 78
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 79
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 79
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 80
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 80
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 81
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 81
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 82
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 82
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 83
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 83
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 84
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 84
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 85
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 85
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 86
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 86
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 87
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 87
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 88
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 88
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 89
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 89
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 90
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 90
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Glu
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 91
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 91
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 92
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is Iva
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 92
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 93
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 93
Tyr Xaa Glu Gly Thr Leu Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 94
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-methyl-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 94
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 95
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Lys at position 17 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is alpha-methyl-Tyr
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 95
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Lys His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Leu Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 96
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 96
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 97
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is D-Ala
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 97
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Ala Gln Xaa Asp Phe Val Asn Trp Lys Leu Ala Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 98
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 98
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Lys Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 99
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 99
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 100
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 100
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Lys Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 101
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 101
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Lys Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 102
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 102
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Asn Tyr Lys Leu Ala Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 103
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 103
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 104
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 104
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 105
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 105
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Xaa Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 106
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (24)..(24)
<223> Xaa at position 24 is D-Glu
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 106
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Xaa Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 107
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 107
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 108
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 108
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 109
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 109
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Thr Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 110
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 110
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 111
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 111
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 112
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 112
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 113
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 113
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 114
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 114
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 115
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)16-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 115
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 116
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 116
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 117
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 117
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 118
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 IS 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 118
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Ala Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 119
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 119
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Arg Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 120
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 120
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile Arg Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 121
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 121
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 122
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 122
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile Arg Gln Xaa Asp Phe Val Glu Tyr Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 123
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-F(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 29 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 123
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gly Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 124
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 124
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 125
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (6)..(6)
<223> Xaa at position 6 is alpha-methyl-Phe(2F)
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 125
Tyr Xaa Glu Gly Thr Xaa Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Leu Leu Asp Lys
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Asp Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Gln Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
<210> 126
<211> 39
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (2)..(2)
<223> Xaa at position 2 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (13)..(13)
<223> Xaa at position 13 is alpha-methyl-Leu
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (16)..(16)
<223> Xaa at position 16 is Orn
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (20)..(20)
<223> Xaa at position 20 is Aib
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (25)..(25)
<223> Xaa at position 25 is 4-Pal
<220>
<221> MOD_RES
<222> (26)..(26)
<223> Lys at position 26 is chemically modified by conjugation of the
epsilon-amino group of the Lys side chain with
(2-[2-(2-amino-ethoxy)-ethoxy]-acetyl)2-(gamma-Glu)-CO-(CH2)18-CO
2H
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> Ser at position 39 is amidated
<400> 126
Tyr Xaa Glu Gly Thr Phe Ile Ser Asp Tyr Ser Ile Xaa Leu Asp Xaa
1 5 10 15
Ile His Gln Xaa Glu Phe Val Glu Xaa Lys Leu Glu Ala Gly Pro Ser
20 25 30
Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser
35
Claims (30)
- 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염:
Z1X1X2EGTX6ISDYSIX13LDX16X17X18QX20X21X22VX24X25X26LX28X29GPSSGAPPPSZ2 (서열식별번호: 4)
여기서
Z1은 N-말단 아미노 기의 변형이고, 여기서 변형은 아세틸 및 부재로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 Y 및 D-Tyr로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X2는 Aib, A 및 D-Ala로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6은 F, αMeF, Iva, L, αMeL 및 αMeF(2F)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X13은 αMeL, A, L 및 Aib로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X16은 K, E 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X17은 I 및 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X18은 H, A 및 R로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X20은 Aib 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X21은 D 및 E로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X22는 F 및 αMeF로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X24는 E, N, Q 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25는 Y, 4-Pal, W 및 αMeY로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X26은 L 및 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28은 E 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X29는 G, A, Q 및 T로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q는 16 및 18로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z2는 부재하거나 또는 C-말단 기의 변형이고, 여기서 변형은 아미드화이고;
여기서 X17 및 X26으로부터 선택된 1개 및 단지 1개는 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이다. - 제1항에 있어서, X1이 Y이고, Z1이 부재하는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X2가 Aib인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X6이 F 및 αMeF(2F)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X13이 L 및 αMeL로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, X16이 K 또는 Orn인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, X16이 K인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X18이 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X20이 Aib이고; X22가 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X21이 D인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X25가 4-Pal 또는 Y인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X17이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이고; X26이 L인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, X17이 I이고; X26이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, q가 16인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, q가 18인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서,
X1이 Y이고, Z1이 부재하고;
X2가 Aib 및 D-Ala로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X6이 F이고;
X13이 αMeL 및 L로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X16이 K 및 Orn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X18이 H 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X20이 Aib이고;
X22가 F이고;
X24가 E, N 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25가 Y, 4-Pal 및 W로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28이 E 및 A로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X29가 G, A 및 Q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
q가 16 및 18로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제16항에 있어서,
X2가 Aib이고;
X13이 αMeL이고;
X18이 H이고;
X24가 E 및 D-Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X25가 Y 및 4-Pal로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X28이 E이고;
X29가 G 및 A로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염. - 제17항에 있어서, X17이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H이고; X26이 L인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제17항에 있어서, X17이 I이고; X26이 K(2-[2-(2-아미노-에톡시)-에톡시]-아세틸)2-(γ-Glu)-CO-(CH2)q-CO2H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 서열식별번호: 5, 서열식별번호: 6, 서열식별번호: 7, 서열식별번호: 8, 서열식별번호: 9, 서열식별번호: 10 및 서열식별번호: 11로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항에 있어서, 서열식별번호: 7인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항에 있어서, 서열식별번호: 8인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제20항에 있어서, 서열식별번호: 10인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는 방법.
- 제24항에 있어서, 상태가 비만인 방법.
- 제24항에 있어서, 상태가 제2형 당뇨병인 방법.
- 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 요법을 받는 환자에서 당뇨병을 치료하는 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병, 비만 및 대사 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 제29항에 있어서, 상태가 제2형 당뇨병인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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