KR20220027949A - 생체조직 대체 및 재생용 플러그형 임플란트, 및 상기 임플란트의 제조 방법 - Google Patents

생체조직 대체 및 재생용 플러그형 임플란트, 및 상기 임플란트의 제조 방법 Download PDF

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KR20220027949A
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에기디우스 게라르두스 마리아 헤름센
불 에베라르두스 요하네스 휴버르투스 반
길스 윌리엄 멜솜
페트루스 마테우스 에기디우스 아드리아누스 프란센
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조인트스피어 비.브이.
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Abstract

플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트로서, 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(2), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(3), 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(4)을 포함하며, 여기서 중간 섹션과 상부 섹션은 상부 섹션에서 다공성이고 중간 섹션에서 비다공성인 동일한 열가소성 엘라스토머 재료를 포함하고, 베이스 섹션은 폴리아릴에테르케톤 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는, 플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트.

Description

생체조직 대체 및 재생용 플러그형 임플란트, 및 상기 임플란트의 제조 방법
본 발명은 플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트에 관한 것이다. 본 발명은 특히 플러그 형상의 골연골 구조 대체 및 재생용 임플란트에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 상기 임플란트의 제조 방법, 및 상기 임플란트를 포함하는 골연골 구조에 관한 것이다.
골연골 구조는 연골과 뼈(골)를 포함하는 구조를 나타낸다. 전형적인 골연골 구조는 대퇴골(넓다리뼈), 경골(정강뼈) 및 슬개골(무릎뼈)에서 확인할 수 있다. 이러한 구조는, 뼈 표면이 비교적 두꺼운 관절(유리질) 연골 층으로 덮여 있기 때문에 서로 꼭 들어맞고 부드럽게 움직인다. (골)연골 결손은 관절 연골 및 선택적으로 아래에 있는 (연골하)골에 대한 임의의 유형의 손상이다. 통상적으로, (골)연골 결손은, 예를 들어 대퇴골과 경골의 말단 및 슬개골의 후부에 있는 특정 중량 부하 지점에서 나타난다. 이는 움직임을 방해하는 거칠어진 연골, 작은 뼈 및 연골 단편에서, 연골 손실에 이르기까지 다양할 수 있다.
관절 표면의 외상은 스포츠를 하는 활동적인 젊은 사람들에서, 또는 사고 후유증으로 흔히 발생한다. 병변은 연골층뿐 아니라, 종종 아래에 있는 연골하골도 포함할 수 있다. 관절 연골은 치유 경향이 매우 낮으며, 복구된 조직은 원래 조직에 비해 질적으로 열등하다. 이는 예외없이 시간 경과에 따라, 노인의 삶의 질 저하와 장애의 주요 원인인 골관절염(OA)의 형성으로 이어진다. 이러한 병태의 표준 치료법은 궁극적으로 인공 관절로의 관절 대체이다. 임상적으로 효과가 있지만, 비(非)생체 임플란트는 10년 내지 20년 이상 길게 지속되지 않으며, 재수술은 훨씬 덜 효과적이고 비용이 많이 든다. 이러한 이유로, 일생 동안 지속될 수 있는 생물학적 재생 요법을 개발하기 위한 많은 연구가 이루어지고 있다. 하지만, 유망한 시험관내 결과에도 불구하고, 현재까지 실생활 조건에서 보다 장기간에 걸쳐 현재 표준 치료법보다 더 효과적인 것으로 입증된 단일 요법은 없다.
연골층에는 신경섬유가 결여되어 있기 때문에, 환자는 손상의 중증도를 인지하지 못하는 경우가 많다. 마지막 단계에서, 영향을 받은 관절은 뼈에 대한 뼈 마찰을 일으키게 되며, 이는 심각한 통증과 이동성 제한으로 이어진다. 환자가 의학적 치료를 받을 즈음에는, 통증을 완화시키고 연골 손상을 복구하기 위해 수술적 개입이 필요할 수 있다. 이러한 수술적 개입을 회피하거나 연기하기 위해 관절용 임플란트가 개발되었다. 이는 연골 손상 초기 단계에서 뼈 구조에 이식될 수 있기 때문에, 관절의 눈에 띄지 않는 퇴행을 회피하기 위한 예방적 치료로 제공될 수 있다.
가장 보존적이고 비(非)침습적인 옵션으로 시작하여 손상이 관절 전체에 퍼진 경우 전체 관절 대체로 끝이나는, 무릎과 같은 관절의 관절 연골 손상을 치료하는 데 이용 가능한 다수의 치료법이 있다. 현재 이용 가능한 치료법에는 초기 단계에 항염증제가 포함된다. 이는 통증을 경감시키지만, 관절염 증상에 대한 효과는 제한적이며, 추가로 관절 조직을 복구하지 못한다. 관절경 괴사조직제거(arthroscopic debridement)와 같은 연골 복구 방법은 최소한 조직 퇴행을 지연시키고자 시도한다. 하지만, 이러한 방법은 연조직 복구에 부분적으로만 효과가 있으며, 관절 간격을 복원하거나 관절 안정성을 개선시키지 못한다. 관절 대체(관절성형술)는, 통증을 경감시키고 이동성을 회복하기 위한 모든 다른 옵션이 실패했거나 더 이상 효과적이지 않을 때 마지막 해결책으로 간주된다. 관절성형술은 효과적일 수 있지만, 그 절차는 매우 침습적이고 기술적으로 도전적이며, 향후 치료 옵션을 어렵게 할 수 있다. 연골 재생이 또한 특히 조직 공학 기술을 통해 시도되었다. 스캐폴드와 조합된 세포, 유전자 및 성장인자의 사용은 기능적이고 생존 가능한 관절 연골의 재생에 있어서 근본적인 역할을 한다. 이러한 모든 접근법은 세포 수준에서 신체의 정상적인 치유 또는 복구 과정을 자극하는 데 기반을 두고 있다. 이러한 화합물 중 다수는 직조된 폴리락트산계 중합체 또는 콜라겐 섬유를 포함하는 다양한 담체 또는 매트릭스 상에서 전달된다. 연골 재생을 위한 다양한 시도에도 불구하고, 관절 연골에 대한 결손을 복구하는 신뢰할 수 있는 입증된 치료법은 현재 존재하지 않는다.
또 다른 치료 표준은 작은 병변(≤ 2 cm2)에 대한 미세골절술(MFx: Microfracture)과 큰 병변(> 2 cm2)에 대한 자가연골세포이식술(ACI: Autologous Chondrocyte Implantation)로 이루어져 있다. 하지만, 이러한 기술을 이용하여 재생된 연골 조직은 관절에서의 생체역학적 문제를 견디지 못하며, 이미 18개월 이내에 퇴화되기 시작한다. 따라서, 인공 관절로의 관절 대체의 실질적인 지연은, 예방은 고사하고, 불가능하다.
본 발명의 목적은 부하 분배뿐 아니라 연골 재생 특성이 개선된 플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 골연골 구조의 대체 및 재생을 위한 이러한 플러그형 임플란트를 제공하는 것이다. 또 다른 목적은 이러한 임플란트의 제조 방법을 제공하는 것이다. 본 발명은 나아가 관절 연골 병변을 내구성이 있는 방식으로 복구할 수 있고, 인공 관절로의 관절 대체를 적어도 연기하며, 바람직하게는 방지하는 임플란트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 및 다른 목적은 청구항 제1항에 따른 플러그형 임플란트에 의해 제공된다. 본 발명에 따른 임플란트는, 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(base section), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(middle section) 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(top section)을 포함하며, 여기서 중간 섹션과 상부 섹션은 상부 섹션에서 다공성이고 중간 섹션에서 실질적으로 비(非)다공성인 동일한 열가소성 엘라스토머 재료를 포함하고, 베이스 섹션은 폴리아릴에테르케톤 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는, 플러그 형상의 임플란트를 포함한다.
본 발명의 맥락에서 실질적으로 비다공성인 재료는, 재료의 총 부피를 기준으로 20% 미만, 바람직하게는 10% 이하, 더욱 바람직하게는 5% 이하, 및 더 더욱 바람직하게는 재료의 총 부피를 기준으로 1% 이하의 다공도를 갖는 재료를 의미한다. 다공성 재료는 미세한 개구부로 정의되는 공극(pore)을 포함한다. 공극은 직경이 1 mm 미만인 미세공극일 수 있고, 직경이 1 mm 초과인 거대공극일 수 있다. 공극은 바람직하게는 상호연결될 수 있으며, 이는 공극이 내부적으로 연결되거나 부품 또는 요소들 사이에 연속성이 있음을 의미한다. 본 발명의 맥락에서 비(非)다공성 재료는 어떠한 크기의 분자에도 불투과성인 재료를 의미하는 것이 아니며, 일부 소분자는 실제로 비다공성 재료를 통해 통과할 수 있다. 정확히 말하면, 본 발명의 맥락에서 비다공성 재료는 윤활액 및/또는 혈액에 불투과성인 재료를 나타낸다.
임플란트의 다공성 부분의 공극 크기는 100 미크론 내지 1000 미크론, 더욱 바람직하게는 100 미크론 내지 500 미크론, 및 가장 바람직하게는 300 미크론 내지 500 미크론에서 선택될 수 있다.
본 발명의 임플란트에 사용되는 재료는 바람직하게는 생체적합성이며, 여기서 생체적합성은 생체 조직 또는 유기체에 해를 끼치지 않고 이와 공존할 수 있다는 것을 의미한다. 나아가, 본 발명에 따른 임플란트는 실질적으로 비생분해성이며, 연골 대체와 연골 재생을 결합시킨다. 본 발명의 맥락에서 비생분해성 재료는, 이식된 임플란트의 환경에 의해 더 적은 탄소 원자를 갖는 화합물 또는 덜 복잡한 화합물로 분해되지 않는 재료를 의미한다. 실질적으로 비생분해성인 재료의 중량 평균 분자량은 이식 1년 후 원래 중량 평균 분자량 대비 최대 20%, 더욱 바람직하게는 최대 10%, 보다 더욱 바람직하게는 최대 5%, 더욱 더 바람직하게는 최대 1% 감소한다.
플러그형 임플란트의 베이스 섹션은 뼈 고정기로서 기능하고, 중간 섹션과 상부 섹션의 조합은 손상된 연골의 부분적 대체물 및 연골 재생용 스캐폴드로서 기능한다. 플러그형 임플란트에서, 상부 섹션은 이식 시 연골상(cartilage phase)에 가장 가까운 섹션을 나타낸다. 베이스 섹션은 이식 시 연골상에서 가장 먼 섹션을 나타낸다. 중간 섹션은 상부 섹션과 베이스 섹션 사이에 위치한다.
수평면 또는 수직면 전반에 걸친 플러그형 임플란트의 단면은 임의의 적합한 형상을 가질 수 있다. 단면은 원형, 정사각형, 또는 육각형, 팔각형 또는 십각형과 같은 다각형일 수 있다. 일부 구현예에서, 플러그형 임플란트는 절단된 원뿔 구조로 형상화되도록 테이퍼링될 수 있다. 바람직하게는, 임플란트는 상부 섹션보다 베이스 섹션에서 더 작은 단면을 갖는다. 단면(또는 원통형 임플란트의 경우 직경)은 베이스 섹션과 상부 섹션 사이에서 연속적으로 달라질 수 있거나, 예를 들어 섹션들 사이의 경계면에서 불연속성을 나타낼 수 있다.
임플란트가 테이퍼형 프로파일을 갖는 경우, 테이퍼의 각도는 바람직하게는 1° 내지 45°이다. 일부 구현예에서, 테이퍼는 약 3° 내지 30°, 더욱 바람직하게는 5° 내지 30°, 보다 더욱 바람직하게는 10° 내지 15°이다. 테이퍼형 프로파일은 골연골 결손으로의 임플란트의 삽입을 용이하게 할 수 있으며, 숙주 조직에 대한 가능한 손상을 추가로 감소시킬 수 있다.
본 발명의 유용한 구현예는, 베이스 섹션이 비다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 코어, 및 바람직하게는 다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 원주형(circumferential) 쉘을 포함하고, 여기서 쉘의 두께가 베이스 섹션 최대 직경의 10% 미만인 임플란트를 제공한다. 다른 유용한 구현예는, (원주형) 쉘의 두께가 베이스 섹션 최대 직경의 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만인 임플란트를 제공한다. 대안적으로, (원주형) 쉘의 단면적은 베이스 섹션 최대 단면적의 최대 35%를 차지한다. 다른 유용한 구현예는, 원주형 쉘의 단면적이 베이스 섹션 최대 단면적의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만 또는 1% 미만인 임플란트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 베이스 섹션이 상단 표면과 하단 표면 사이에서 연장되고, 다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 층을 포함하며, 여기서 상기 층이 상단 표면에 인접하고 이의 두께가 베이스 섹션 최대 높이의 10% 미만이며, 상기 층의 폴리아릴에테르케톤 중합체의 공극, 바람직하게는 모든 공극이 생체적합성 엘라스토머 재료를 포함하는 임플란트를 제공한다. 다른 구현예에서, 상단 표면에 인접한 층의 두께는 베이스 섹션 최대 높이의 10% 미만, 8% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만이다. 상기 모든 구현예는 베이스 섹션에 대한 중간 섹션(및 상부 섹션)의 접착력을 다양한 정도로 개선시킬 수 있다. 동시에, 베이스 섹션의 기계적 특성과 베이스 섹션에 의해 임플란트에 제공되는 지지력은 적절한 수준으로 유지된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 임플란트의 베이스 섹션의 상단 표면은 요철(irregularity) 또는 기복(undulation)을 포함한다. 요철은, 예를 들어 톱니 모양을 갖는 융기(ridge)를 포함한다. 기복은 사인 곡선 모양과 같이 규칙적이거나 불규칙할 수 있다.
또 다른 유용한 구현예는, 베이스 섹션이 생체적합성 엘라스토머 재료를 포함하는 중앙에 위치한 공동(cavity)을 포함하는 임플란트에 관한 것이다. 이러한 공동은 베이스 섹션에 대한 중간 섹션(및 상부 섹션)의 접착력을 추가로 개선시킬 수 있다. 공동은 원통형이거나, 이의 단면이 정사각형 또는 다각형일 수 있다. 공동의 벽은 또한 요철 또는 기복을 포함할 수 있거나, 평균 단면적보다 큰 단면적을 갖는 섹션을 포함할 수 있다. 이러한 공동 섹션 중 몇몇은 베이스 섹션에 상이한 높이로 제공되어 기계적 잠금 구조를 형성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예는, 베이스 섹션이 비다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하고, 더욱 바람직하게는 베이스 섹션이 조합으로 중앙 공동을 포함하는 임플란트를 제공한다.
베이스 섹션과 중간(및 상부) 섹션 사이의 접착력을 추가로 개선시키기 위해, 본 발명의 일 구현예는, 베이스 섹션이 아파타이트, 더욱 바람직하게는 히드록실아파타이트, 플루오르아파타이트 및/또는 클로르아파타이트, 가장 바람직하게는 히드록실아파타이트를 포함하는 인산염 광물을 추가로 포함하는 임플란트를 제공한다. 인산염 광물은 베이스 섹션의 외부 표면에 제공되거나, 베이스 섹션의 공극 내에 제공될 수 있다.
또 다른 구현예는, 베이스 섹션이 요철 또는 기복을 갖는 외부 표면을 포함하는 임플란트를 제공한다. 이러한 외부 표면 요철은, 예를 들어 베이스 섹션의 외부 표면(의 일부)에 걸쳐 원주형으로 연장되는 톱니 모양을 갖는 융기를 포함할 수 있다. 기복은 사인 곡선 모양과 같이 규칙적이거나 불규칙할 수 있다. 기복은 마찬가지로 베이스 섹션의 외부 표면(의 일부)에 걸쳐 원주형으로 연장될 수 있다. 요철과 기복은 적합하게 프로파일링된 몰드에 재료를 캐스팅하는 방식으로 제공되거나, 대안적으로는 기계적 가공에 의해, 예를 들어 성형된 임플란트의 회전식 밀링에 의해 제공될 수 있다.
베이스 섹션의 폴리아릴에테르케톤(PAEK) 중합체는 교대로 케톤기(R-CO-R)와 에테르기(R-O-R)를 함유하는 반결정질 열가소성 중합체를 포함한다. 관능기들 사이의 연결기 R 은 1,4-치환된 아릴기를 포함한다. 베이스 섹션에 사용되는 PAEK 중합체는 특히 PEK(폴리에테르케톤), PEEK(폴리에테르에테르케톤), PEKK(폴리에테르케톤케톤), PEEKK(폴리에테르에테르케톤케톤) 및 PEKEKK(폴리에테르케톤에테르케톤케톤)를 포함할 수 있다. 가수분해에 대한 탁월한 저항성으로 인해, 베이스 섹션의 폴리아릴에테르케톤 중합체는 본 발명의 임플란트에 유리하게 사용된다. 이는, 멸균되는 경우에도, 장기간 신체에 이식되는 경우에도 분해되지 않는다. 이는 또한 중간 섹션과 상부 섹션의 엘라스토머 재료에 특히 잘 결합되는 것으로 확인되었다. 베이스 섹션의 폴리아릴에테르케톤 중합체는 그대로 사용될 수 있거나, 일 구현예에서, 섬유상 또는 입자상 중합체 및/또는 금속으로 이루어지는 군에서 선택되는 강화 재료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 중간 섹션과 상부 섹션의 재료는 동일한 열가소성 엘라스토머 재료를 포함한다. 이는, 적어도 이의 빌딩 블록들이 화학적으로 동일하다는 것을 의미한다. 하기 본원에 언급되는 바와 같이, 일부 물리적 특성, 예를 들어 중량 평균 분자량이 다를 수 있다. 특히 적합한 구현예에서, 열가소성 엘라스토머 재료는 우레탄기와 우레아기를 포함하는 선형 블록 공중합체를 포함하고, 연골 재생 특성을 갖는 첨가된 펩타이드 화합물이 실질적으로 없다. 놀랍게도, 본 발명의 임플란트가 연골 조직을 재생시켜, 연골 재생 특성을 나타내는 임의의 기능성 화합물의 사용을 회피할 수 있게 한다는 것을 발견하였다. 특히, 이러한 구현예에 따른 임플란트는, 예를 들어 RGD 서열을 포함하는 펩타이드의 사용을 필요로 하지 않는 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 인테그린과 결합하여 세포 부착을 자극할 수 있는 것으로 알려져 있다. 바람직하게는, 열가소성 엘라스토머 재료에는 연골 재생 특성을 갖는 임의의 첨가된 화합물이 실질적으로 없다.
본 발명의 일 구현예에 따른 임플란트의 열가소성 폴리카르보네이트 재료는 선형 블록(또는 분절된) 공중합체를 포함한다. 이러한 공중합체는 폴리우레탄 및/또는 폴리우레아 분절의 '경질' 결정화된 블록을 포함하고, 또한 '연질' 블록들 사이에 폴리에스테르 및/또는 폴리아미드의 '경질' 결정화된 블록을 포함할 수 있다. 실온에서, 저융점 '연질' 블록은 고융점 '경질' 블록과 비(非)혼화성일 수 있으며, 이는 결정화 또는 액체-액체 분리에 의한 상 분리를 유도한다. 이러한 공중합체는 분절화된 공중합체의 '경질' 블록의 결정화에서 비롯되는 가역적 물리적 가교결합을 나타낸다. 열가소성 엘라스토머는 고온에서, 더욱 특히 '경질' 블록의 용융점보다 높은 온도에서 임의의 형상으로 형성될 수 있다. 한편, 열가소성 엘라스토머는 저온에서, 즉 전형적인 체온에서 기계적 안정성 및 탄성 특성을 제공한다. 이는 이러한 재료를 인간 또는 동물 연골의 대체 재료로 특히 적합하게 만든다.
본 발명의 임플란트의 또 다른 바람직한 구현예에서, 열가소성 엘라스토머 재료는 카르보네이트기를 추가로 포함한다. 이러한 구현예는 이의 기계적 특성이 인간 또는 동물 연골의 기계적 특성에 맞게 잘 조정된다는 점에서 유익한 것으로 입증되었다. 놀랍게도, 이식된 임플란트에서 이러한 구현예를 사용하는 경우에 연골의 재생이 개선된다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는, 열가소성 엘라스토머 재료가 폴리-우레탄-비스우레아-알킬렌카르보네이트, 더욱 바람직하게는 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함하는 임플란트를 제공한다.
열가소성 엘라스토머의 구성성분은 일반적으로 다음과 같은 3개의 빌딩 블록을 포함한다: 예를 들어 폴리에테르, 폴리에스테르 또는 폴리카르보네이트 백본을 갖는 장쇄 디올, 이관능성 디이소시아네이트, 및 마지막으로 물, 또 다른 (때때로 단쇄) 디올 또는 디아민과 같은 사슬 연장제. 상기 사슬 연장제는, 열가소성 엘라스토머에서 비스우레아 단위를 유도하기 때문에 바람직하다.
열가소성 엘라스토머 재료가 지방족인 임플란트의 구현예가 바람직하다. 이는, 열가소성 엘라스토머의 모든 빌딩 블록에 방향족기가 없고 지방족기만 함유되어 있다는 것을 의미한다. 본 발명의 열가소성 엘라스토머는, 장쇄 디올을 먼저 과량의 디이소시아네이트와 반응시켜 이소시아네이트 관능화된 예비중합체를 형성하는 원팟(one pot) 절차로 제조될 수 있다. 상기 예비중합체를 후속으로 사슬 연장제(예컨대, 바람직한 디아민)와 반응시켜, 우레탄기를 함유하는 고분자량 열가소성 엘라스토머 중합체를 형성한다. 디아민이 사슬 연장제로 사용되는 경우, 열가소성 엘라스토머는 또한 바람직하게는 비스우레아 기를 함유할 것이다.
열가소성 엘라스토머를 제조하는 합성 절차는 '경질' 블록 길이 분배로 이어질 수 있다. 그 결과, 이러한 블록 공중합체의 상 분리가 불완전해질 수 있으며, '경질' 블록의 일부, 특히 짧은 블록이 연질상(soft phase)에 용해되어 유리 전이 온도를 증가시킨다. 이는 상부 섹션과 중간 섹션의 열가소성 엘라스토머 재료의 저온 유연성과 탄성에 덜 바람직하다. '경질' 블록의 다분산성은 넓은 용융 범위와, 온도에 의존하는 동적 기계적 열분석(DMTA: dynamic mechanical thermal analysis)에서 고무상 평탄 영역(rubbery plateau)을 나타낸다. 따라서, 바람직한 구현예는 실질적으로 균일한 길이의 '경질' 블록을 함유하는 엘라스토머 블록 공중합체를 포함한다. 이는 '경질' 블록 올리고머 혼합물의 분획화, 및 특정 길이(또는 길이 변화)의 균일한 '경질' 블록 올리고머와 상기 언급된 예비중합체의 후속 공중합에 의해 제조될 수 있다.
열가소성 엘라스토머는 이소시아네이트 관능화된 예비중합체와 디아민의 사슬 연장 반응에 의해 제조될 수 있지만, 아민 관능화된 예비중합체와 디이소시아네이트의 사슬 연장 반응에 의해 제조될 수도 있다. 적합하고 상업적으로 입수 가능한 디아민과 이소시아네이트의 예에는, 알킬렌 디아민 및/또는 디이소시아네이트, 아릴렌 디아민 및/또는 디이소시아네이트가 포함된다. 아민 관능화된 예비중합체 또한 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 (용이하게 입수 가능한) 히드록시 관능화된 예비중합체로부터 시아노에틸화 후 시아노기의 환원에 의해, 가브리엘(Gabriel) 합성(할로겐화 또는 토실화 후 프탈이미드로의 개질, 및 최종적으로 프탈이미드의 탈보호에 의한 1차 아민의 형성)에 의해 또는 당업계에 공지된 다른 방법에 의해 제조될 수 있다. 이소시아네이트 관능화된 예비중합체는 히드록시 관능화된 예비중합체와, 예를 들어 이소포론 디이소시아네이트(IPDI), 1,4-디이소시아나토 부탄, 1,6-디이소시아나토 헥산 또는 4,4'-메틸렌 비스(페닐 이소시아네이트)와 같은 디이소시아네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 이소시아네이트 관능화된 예비중합체는 아민 관능화된 예비중합체와, 예를 들어 디-tert-부틸 트리카르보네이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 전형적으로 분자량 약 500 g/mol 내지 약 5000 g/mol 범위의 모든 종류의 조성물의 히드록시 관능화된 예비중합체가 또한 유리하게 사용된다. 이의 예에는, 폴리에테르(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리(에틸렌-코-프로필렌) 글리콜 및 폴리(테트라히드로푸란)), 폴리에스테르(예컨대, 폴리(카프로락톤) 또는 폴리아디페이트, 폴리카르보네이트), 폴리올레핀, 수소첨가된 폴리올레핀(예컨대, 폴리(에틸렌-부틸렌)) 등의 예비중합체가 포함된다. 폴리카르보네이트가 바람직하다.
임플란트는 바람직하게는 임의의 부착 수단 없이 사용되며, 이의 기하 구조와 주변 조직 구조에 의해 골연골 구조에 유지된다. 임플란트는 무릎에 사용될 수 있지만, 관자-하악 관절, 발목, 엉덩이, 어깨 등과 같은 다른 관절에 사용될 수도 있다.
임플란트의 상부 섹션과 중간 섹션에 사용되는 열가소성 엘라스토머는, 이의 기계적 특성을 인간 및 동물 연골의 기계적 특성에 맞게 조정할 수 있기 때문에 특히 유리하다. 본 발명의 일 구현예에서, 중간 섹션의 엘라스토머 재료의 실온 탄성 계수가 10 MPa 미만, 더욱 바람직하게는 8 MPa 미만, 7 MPa 미만, 6 MPa 미만, 5 MPa 미만, 4 MPa 미만, 3 MPa 미만 또는 2 MPa 미만인 임플란트가 제공될 수 있다.
본 출원의 맥락에서, 실온은 20℃ 내지 30℃ 범위, 더욱 바람직하게는 25℃의 온도를 의미한다.
마찬가지로, 임플란트의 바람직한 구현예는, 상부 섹션의 다공성 엘라스토머 재료의 실온 탄성 계수가 중간 섹션의 엘라스토머 재료의 탄성 계수의 80% 미만, 더욱 바람직하게는 50% 미만, 보다 더욱 바람직하게는 10% 내지 50%, 보다 더욱 바람직하게는 15% 내지 40%, 및 가장 바람직하게는 중간 섹션의 엘라스토머 재료의 탄성 계수의 20% 내지 30%인 상부 섹션을 포함한다. 이와 같이 감소된 탄성 계수는 중간 섹션 재료의 다공도를 변경하거나, 중간 섹션 재료의 물리적 특성을 변경하는(예를 들어, 중량 평균 분자량을 변화시킴) 방식으로 달성될 수 있다.
상부 섹션의 엘라스토머 재료의 다공도는 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다. 상부 섹션의 엘라스토머 재료의 바람직한 다공도는 20 부피% 내지 80 부피%, 더욱 바람직하게는 30 부피% 내지 70 부피%, 보다 더욱 바람직하게는 40 부피% 내지 60 부피%, 및 가장 바람직하게는 45 부피% 내지 55 부피%에서 선택된다.
본 발명의 유용한 구현예는, 중간 섹션이 비다공성 엘라스토머 재료의 코어, 및 바람직하게는 다공성 엘라스토머 재료의 원주형 쉘을 포함하고, 여기서 쉘의 두께가 중간 섹션 최대 직경의 10% 미만인 임플란트를 제공한다. 다른 유용한 구현예는, (원주형) 쉘의 두께가 중간 섹션 최대 직경의 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만인 임플란트를 제공한다. 최대 직경은, 예를 들어 플러그형 임플란트가 테이퍼링되고 원형의 단면을 갖는 구현예에서 적절하다. 대안적으로, (원주형) 쉘의 단면적은 중간 섹션 최대 단면적의 최대 35%를 차지한다. 다른 유용한 구현예는, (원주형) 쉘의 단면적이 중간 섹션 최대 단면적의 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만 또는 1% 미만인 임플란트를 제공한다. 최대 단면적은, 예를 들어 플러그형 임플란트가 테이퍼링되는 구현예에서 적절하다.
상부 섹션과 중간 섹션의 기계적 특성의 상기 개시된 바람직한 조합을 갖는 구현예는 연골의 재생을 촉진시키는 경향이 있다. 이는 (동적) 부하 동안 임플란트를 포함하는 골연골 구조의 유리한 응력 (재)분배로 인한 것으로 여겨진다.
플러그형 임플란트의 높이는 신체에서의 특정 적용에 따라 선택될 수 있다. 높이는, 예를 들어 3 mm 내지 18 mm로 다양할 수 있다. 본 발명의 유용한 구현예에 따르면, 이식 시 임플란트의 상단 표면이 골연골 구조 상에 존재하는 연골의 상단 표면 아래, 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm 거리에 놓이도록 베이스 섹션의 높이, 비다공성 중간 섹션의 높이 및 다공성 상부 섹션의 높이가 선택되는 임플란트가 제공된다. 이러한 구현예는 연골 조직이 상부 섹션 안으로뿐 아니라 위로 성장하는 것을 촉진시켜, 상부 섹션과 새로 형성된 연골 사이에 강한 고정이 구축된다. 숙주 연골의 연골 세포가 상부 섹션의 분절된 엘라스토머에 강한 친화성을 갖기 때문에, 표면에 콜로니화되어 임플란트 상단에 새로운 유리질 연골 조직을 생성하는 경향이 있다는 것이 밝혀졌다.
또 다른 구현예는, 이식 시 중간 섹션의 하단 표면이 골연골 구조 상에 존재하는 연골의 하단 표면과 거의 같은 높이로 놓이도록 베이스 섹션의 높이, 비다공성 중간 섹션의 높이 및 다공성 상부 섹션의 높이가 선택되는 임플란트를 제공한다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 상부 섹션의 상단 표면이 약간 곡선을 이루는 상부 섹션을 제공한다. 시상면(sagittal plane)에 있어서 상부 섹션의 상단 표면의 바람직한 곡률 반경은 15 mm 내지 150 mm, 더욱 바람직하게는 17 mm 내지 125 mm, 보다 더욱 바람직하게는 19 mm 내지 100 mm, 보다 더욱 바람직하게는 21 mm 내지 75 mm, 보다 더욱 바람직하게는 23 mm 내지 50 mm, 및 가장 바람직하게는 25 mm 내지 30 mm 범위로 선택된다. 이러한 구현예는 임플란트의 상부 섹션의 상단 표면 상에 새로운 연골층을 상단 표면에 걸쳐 거의 동일한 두께로 재생시킬 수 있다. 그 결과, 재생된 연골의 상단 표면의 반경이 임플란트 옆에 있는 주변 천연 연골층의 반경과 거의 동일하게 되어, 반경의 연속성을 나타낼 수 있다. 임플란트의 상부 섹션의 상단 표면은 내외측면(medial-lateral plane)에 있어서 곡선일 수 있으며, 바람직하게는 시상면에 대해 상기 개시된 범위의 곡률 반경을 가질 수 있다. 실제 구현예에서, 임플란트의 상부 섹션의 상단 표면은 시상면과 내외측면에서 동일한 곡률 반경을 갖는다. 따라서, 이러한 구현예는 구형의 상단 표면을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 임플란트의 제조 방법을 제공한다. 하기 단계를 포함하는 임플란트의 제조 방법이 제공된다:
a) 실온에서 몰드에 폴리아릴에테르케톤 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는 베이스 섹션; 및 베이스 섹션의 상단에 열가소성 엘라스토머 재료의 과립을 제공하는 단계;
b) 몰드를 닫고, 상기 어셈블리를 1 GPa 내지 2 GPa의 압력 하에서 100℃ 내지 250℃의 온도까지 가열하여, 열가소성 엘라스토머 재료가 용융되어 베이스 섹션과 융합되도록 하는 단계; 및
c) 상기 어셈블리를 실온까지 냉각시켜 열가소성 엘라스토머 재료를 굳히고, 몰드를 여는 단계;
d) 몰드를 열기 전 또는 후에, 열가소성 엘라스토머 재료의 상부 섹션에 공극을 제공하는 단계.
본 발명의 또 다른 구현예는, 단계 b) 후 몰드를 열어 추가적인 열가소성 엘라스토머 재료의 과립을 몰드에 첨가하고, 단계 b)를 반복하는 방법을 제공한다. 상기 방법의 2단계 구현예에서 첨가된 재료의 양은 넓은 범위 내에서 선택될 수 있다. 열가소성 엘라스토머 재료의 과립의 첫 번째 첨가와 두 번째 첨가 사이의 비가 01:99 내지 99:01, 더욱 바람직하게는 30:70 내지 97:03, 및 가장 바람직하게는 70:30 내지 95:05에서 선택되는 경우에 점점 더 양호한 결과가 얻어진다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 단계 b)의 가열 온도가 110℃ 내지 225℃, 더욱 바람직하게는 120℃ 내지 200℃, 및 가장 바람직하게는 130℃ 내지 175℃인 방법을 제공한다. 언급된 모든 온도 범위에서 바람직한 압력은 1.1 GPa 내지 1.8 GPa, 및 더욱 바람직하게는 1.2 GPa 내지 1.6 GPa이다.
본 발명은 이제 하기 도면 및 실시예를 통해 추가로 설명될 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 도면에서:
도 1a 내지 도 1d는, 본 발명에 따른 예시적인 임플란트의 4가지 구현예의 개략적인 측면도를 나타내고;
도 2a는, 본 발명의 일 구현예에 따른 베이스 섹션의 개략적인 사시도를 나타내고;
도 2b는, 도 2a의 구현예의 개략적인 단면을 나타내고;
도 2c 및 도 2d는, 도 2b의 구현예의 B 및 C 부분의 개략적인 상세도를 나타내고;
도 3은, 본 발명의 일 구현예에 따른 열가소성 폴리카르보네이트 재료로의 가능한 합성 경로의 개략도를 나타내고;
도 4는, 본 발명의 일 구현예에 따른 열가소성 폴리카르보네이트 재료의 1H-NMR 스펙트럼을 나타내고;
도 5a 내지 도 5c는, 상이한 가열 속도에서 본 발명의 일 구현예에 따른 열가소성 폴리카르보네이트 재료의 DSC 열분석곡선(thermogram)을 나타내고;
도 6a 내지 도 6c는, 골연골 구조 결손의 개략도(도 6a), 본 발명의 일 구현예에 따른 임플란트를 포함하는 골연골 구조(도 6b) 및 연골의 위로/안으로의 성장 후 동일한 골연골 구조(도 6c)를 나타내고; 도 7a 내지 도 7d는, 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 임플란트의 4가지 구현예의 개략적인 측면도를 나타내고; 마지막으로
도 8a 내지 도 8c는, 골연골 구조 결손의 개략도(도 8a), 본 발명의 또 다른 구현예에 따른 임플란트를 포함하는 골연골 구조(도 8b) 및 연골의 위로/안으로의 성장 후 동일한 골연골 구조(도 8c)를 나타낸다.
도 1a를 참조하면, 본 발명에 따른 예시적인 임플란트의 구현예의 측면도가 제시되어 있다. 플러그 형상의 임플란트(1)는 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(2), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(3), 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(4)을 포함한다. 중간 섹션(3)과 상부 섹션(4)은 동일한 열가소성 엘라스토머 재료를 포함한다. 이러한 구현예에서 열가소성 엘라스토머 재료는 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함하며, 이의 제조 및 특성은 하기에 추가로 설명될 것이다. 하지만, 상부 섹션(4)은 다공성 형태의 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함하고, 중간 섹션(3)은 어떠한 공극도 없는 동일한 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함한다. 베이스 섹션(2)은 제시된 구현예에서 비다공성 PEKK 중합체인 비다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함한다. 임플란트(1)는 원통형이며, 이의 직경(10)은 6 mm이다. 베이스 섹션(2)의 높이(20), 중간 섹션(3)의 높이(30) 및 상부 섹션(4)의 높이(40)를 더하면 총 높이가 6 mm이다.
도 1b는 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도를 개략적으로 나타낸다. 플러그 형상으로 구현된 임플란트(1)는 다시 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(2), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(3), 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(4)을 포함한다. 중간 섹션(3)과 상부 섹션(4)은, 상부 섹션(4)에서 다공성이고 중간 섹션(3)에서 비다공성인 동일한 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트 재료를 포함한다. 베이스 섹션(2)은 PEKK 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 PEKK 중합체를 포함한다. 이러한 구현예의 베이스 섹션(2)은 특히 비다공성 PEKK 중합체의 코어(21)와 다공성 PEKK 중합체의 원주형 쉘(22)을 포함한다. 쉘(22)의 두께(23)는 베이스 섹션(2)(및 임플란트(1)) 직경(10)의 약 8%이다. 베이스 섹션(2)은 상단 표면(24)과 하단 표면(25) 사이에서 추가로 연장되고, 다공성 PEKK 중합체의 층(26)을 포함하며, 상기 층(26)은 상단 표면(24)에 인접하고 이의 두께(27)는 베이스 섹션(2) 높이(20)의 약 8%이다. 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극은, 중간 섹션(3)에서 유래하고 제조 동안 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극에 침투한 생체적합성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함한다. 임플란트의 제조 방법이 하기에 추가로 설명될 것이다. 도 1a의 구현예에서와 같이, 임플란트(1)는 원통형이며, 이의 직경(10)은 6 mm이다. 베이스 섹션(2)의 높이(20), 중간 섹션(3)의 높이(30) 및 상부 섹션(4)의 높이(40)를 더하면 총 높이가 6 mm이다.
도 1c는 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도를 개략적으로 나타낸다. 플러그 형상으로 구현된 임플란트(1)는 다시 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(2), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(3), 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(4)을 포함한다. 중간 섹션(3)과 상부 섹션(4)은, 상부 섹션(4)에서 다공성이고 중간 섹션(3)에서 실질적으로 비다공성인 동일한 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트 재료를 포함한다. 베이스 섹션(2)은 PEKK 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 PEKK 중합체를 포함한다. 이러한 구현예의 베이스 섹션(2)은 특히 상단 표면(24)과 하단 표면(25) 사이에서 연장되고, 다공성 PEKK 중합체의 층(26)을 포함하며, 상기 층(26)은 상단 표면(24)에 인접하고 이의 두께(27)는 베이스 섹션(2) 높이(20)의 약 8%이다. 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극은, 중간 섹션(3)에서 유래하고 제조 동안 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극에 침투한 생체적합성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함한다. 이러한 구현예의 중간 섹션(3)은 특히 비다공성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트 중합체의 코어(31)와 다공성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트 중합체의 원주형 쉘(32)을 포함한다. 쉘(32)의 두께(33)는 중간 섹션(3)(및 임플란트(1)) 직경(10)의 약 8%이다. 베이스 섹션(2)은 상단 표면(24)과 하단 표면(25) 사이에서 추가로 연장되고, 다공성 PEKK 중합체의 층(26)을 포함하며, 상기 층(26)은 상단 표면(24)에 인접하고 이의 두께(27)는 베이스 섹션(2) 높이(20)의 약 8%이다. 치수와 형상은 도 1a 및 도 1b의 구현예에서와 동일하다.
도 1d는 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도를 개략적으로 나타낸다. 플러그 형상으로 구현된 임플란트(1)는 도 1c에 제시된 것에 해당한다. 또한, 이러한 구현예의 중간 섹션(3)은 이제, 중간 섹션(3)(및 임플란트(1)) 직경(10)의 약 10%인 두께(33)를 갖는 다공성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트 중합체의 원주형 쉘(32)을 갖는다. 나아가, 베이스 섹션(2)은 다공성 PEKK 중합체의 층(26)을 포함하며, 상기 층(26)은 상단 표면(24)에 인접하고 이의 두께(27)는 베이스 섹션(2) 높이(20)의 약 5%이다. 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극은, 중간 섹션(3)에서 유래하고 제조 동안 상기 층(26) 내 PEKK 중합체의 공극에 침투한 생체적합성 폴리-우레탄-비스우레아-헥실렌카르보네이트를 포함한다. 베이스 섹션(2)은 비다공성 PEKK 중합체의 코어(21)와 다공성 PEKK 중합체의 원주형 쉘(22)을 추가로 포함한다. 쉘(22)의 두께(23)는 베이스 섹션(2)(및 임플란트(1)) 직경(10)의 약 5%이다. 나아가, 베이스 섹션(2)은 또한 다공성 PEKK 중합체의 층(28)을 포함하며, 상기 층(28)은 하단 표면(25)에 인접하고 이의 두께(29)는 베이스 섹션(2) 높이(20)의 약 5%이다. 치수와 형상은 도 1a 내지 도 1c의 구현예에서와 동일하다.
도 1b, 도 1c 및 도 1d에서, 원주형 쉘(22, 32)은 이들 각각의 두께(23, 33)를 나타내기 위해 단면으로 표시되어 있다는 점에 유의해야 한다. 측면도에서, 이는 임플란트(1)의 전체 직경(10)에 걸쳐 연장될 것이다.
도 7a를 참조하면, 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도가 제시되어 있다. 플러그 형상의 임플란트(1)는 도 1a에 제시된 바와 동일한 재료 및 섹션을 포함한다. 도 7a의 임플란트의 치수는, 하나를 제외하고는, 도 1a의 임플란트의 치수와 동일하다. 도 1a에서와 같이 상부 섹션(4)(및 임플란트(1))의 편평한 상단 표면(41)을 갖는 대신, 상부 섹션(4)의 상단 표면(41a)은 곡률 반경(R)이 약 28 mm인 구형이다(크기에 비례하여 도시되지 않음).
도 7b를 참조하면, 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도가 제시되어 있다. 플러그 형상의 임플란트(1)는 도 1b에 제시된 바와 동일한 재료 및 섹션을 포함한다. 도 7b의 임플란트의 치수는, 하나를 제외하고는, 도 1b의 임플란트의 치수와 동일하다. 도 1b에서와 같이 상부 섹션(4)의 편평한 상단 표면(41)을 갖는 대신, 상부 섹션(4)의 상단 표면(41a)은 곡률 반경(R)이 약 28 mm인 구형이다(크기에 비례하여 도시되지 않음).
도 7c를 참조하면, 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도가 제시되어 있다. 플러그 형상의 임플란트(1)는 도 1c에 제시된 바와 동일한 재료 및 섹션을 포함한다. 도 7c의 임플란트의 치수는, 하나를 제외하고는, 도 1c의 임플란트의 치수와 동일하다. 도 1c에서와 같이 상부 섹션(4)의 편평한 상단 표면(41)을 갖는 대신, 상부 섹션(4)의 상단 표면(41a)은 곡률 반경(R)이 약 28 mm인 구형이다(크기에 비례하여 도시되지 않음).
도 7d를 참조하면, 본 발명에 따른 임플란트의 또 다른 구현예의 측면도가 제시되어 있다. 플러그 형상의 임플란트(1)는 도 1d에 제시된 바와 동일한 재료 및 섹션을 포함한다. 도 7d의 임플란트의 치수는, 하나를 제외하고는, 도 1d의 임플란트의 치수와 동일하다. 도 1d에서와 같이 상부 섹션(4)의 편평한 상단 표면(41)을 갖는 대신, 상부 섹션(4)의 상단 표면(41a)은 곡률 반경(R)이 약 28 mm인 구형이다(크기에 비례하여 도시되지 않음).
다시, 도 7b, 도 7c 및 도 7d에서, 원주형 쉘(22, 32)은 이들 각각의 두께(23, 33)를 나타내기 위해 단면으로 표시되어 있다는 점에 유의해야 한다. 측면도에서, 이는 임플란트(1)의 전체 직경(10)에 걸쳐 연장될 것이다(크기에 비례하여 도시되지 않음).
도 2a 내지 도 2d를 참조하면, 본 발명의 임플란트(1)의 베이스 섹션(2)의 구현예가 개략적으로 제시되어 있다. 제시된 베이스 섹션(2)은 직경(10)과 높이(20)를 갖는 본질적으로 원통형 형상이다. 베이스 섹션의 상단 표면(24)은 중앙에 위치한 공동(241)으로 점진적으로 연장되는 원주형의 편평한 림(rim) 부분(240)을 갖는다. 공동(241)에는 공동(241)의 직경보다 큰 직경을 갖는 잠금 부분(242)이 제공되어 있다. 도 2c에 상세하게 제시된 바와 같이, 공동(241)의 잠금 부분(242)은 디스크 형상이기 때문에, 디스크의 외부 림은 베이스 섹션(2)의 종 방향(247)과 1° 내지 20°, 더욱 바람직하게는 5° 내지 15° 사이의 각도(246)를 이룬다. 임플란트의 제조 동안 공동(241)(및 부분(242))은 베이스 섹션(2)에 대한 중간 섹션(3)의 적절한 잠금을 제공하기 위해 생체적합성 엘라스토머 재료의 일부로 채워진다. 상기 논의된 바와 같이, 베이스 섹션(2)은 비다공성 또는 실질적으로 비다공성일 수 있는 PEKK 중합체를 포함하며, 후자의 구현예는 상기 개시된 예를 포함한다. 베이스 섹션(2)은 나아가 요철 또는 기복을 갖는 외부 표면을 포함하는 것으로 보인다. 본 발명의 구현예에서, 이는, 도 2d에 상세하게 제시된 바와 같이, 단면에서, 톱니 형상인 원주형 융기(243)를 포함한다. 톱니가 베이스 섹션(2)의 횡 방향(245)에 대하여 연장되는 각도(244)는 바람직하게는 70° 내지 85°, 더욱 바람직하게는 75° 내지 80°이다.
상부 섹션과 중간 섹션의 엘라스토머 재료 준비
중간 섹션(3)과 상부 섹션(4)의 지방족 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료를 하기와 같이 제조하였다(도 3 참조). 폴리(헥실렌 카르보네이트) 디올(23.9 g, 11.9 mmol)을 500 mL 3구 플라스크에 칭량하고, 진공 하에서 밤새 75℃까지 가열하여 건조시킨 후, 실온까지 냉각시켰다. 아르곤 분위기 하에서, 1,6-디이소시아나토헥산(4.1 g, 23.9 mmol), DMAc(20 mL) 및 한 방울의 Sn(II)비스(2-에틸헥사노에이트)를 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 가열 및 교반하였으며, 이때 점도가 증가하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DMAc(100 mL)로 희석하고, DMAc (50 mL) 중 1,6-디아미노헥산(1.4 g, 11.9 mmol) 용액을 혼합하면서 한 번에 첨가하였다. 첨가 및 혼합 즉시 겔이 형성되었다. 혼합물을 DMAc(150 mL)로 추가로 희석하고, 130℃ 오일 배쓰에서 가열시켜 균질한 점성의 슬러리를 수득하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 물/염수 혼합물(2.75 L 물 + 0.25 L 포화 염수) 중에 침전시켜 연질 백색 재료를 수득하였다. 이러한 재료를 더 작은 조각으로 절단하고, 메탄올과 물의 1:5 혼합물(3 L) 중에서 64시간 동안 교반하였다. 상청액을 디캔팅한 후, 생성된 고체를 메탄올과 물의 2:1 혼합물(0.75 L) 중에서 6시간 동안 교반하였다. 상청액을 디캔팅하고, 메탄올과 물의 2:1 혼합물(0.75 L) 중에서 16시간 동안 교반하고, 상청액을 디캔팅하고, 고체를 진공 하 70℃에서 건조시켜 유연하고 질긴(tough) 엘라스토머 중합체를 수득하였다.
298K에서 Varian 200, Varian 400 MHz 또는 400 MHz Bruker 분광기를 사용하여 생성된 중합체에 대해 1H NMR 분광법을 수행하였다. Q2000 기기(TA Instruments)를 사용하여 DSC를 수행하였다. 용융 온도(Tm) 및 유리 전이 온도(Tg) 평가의 경우, 각각, 10℃/분 및 40℃/분의 가열 스캔 속도를 사용하였다. Tm은 피크 용융 온도로 결정되었고, Tg는 변곡점에서 결정되었다.
모든 시약, 화학물질, 재료 및 용매는 상업적 공급원에서 입수하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다. 사용된 폴리(헥실렌 카르보네이트) 디올의 평균 분자량은 약 2 kg/mol이었다. 도 4 및 도 5는, 각각, 수득된 중합체의 1H NMR 스펙트럼 및 DSC 열분석곡선을 나타낸다. 1H NMR 스펙트럼 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다: 1H NMR (400 MHz, HFIP-d2): δ = 4.23 (m, n*4H, n ~ 14.3), 4.10 (m, 4H), 3.17 (m, 12H), 1.87-1.32 (지방족 CH2 메틸렌에 대한 다중 신호) ppm. 반복되는 경질/연질 블록 섹션의 평균 분자량은 약 2.5 kDa이다. DSC 결과는 다음과 같이 요약될 수 있다: DSC(10℃/분, 도 5a): Tm(가장 높은 온도) = 20.9℃(연질 블록이 용융됨); DSC(40℃/분, 도 5b): Tg = -38.0℃. 경질 블록의 경우 200℃까지 두 번째 용융점이 관찰되지 않았다. 하지만, 10℃/분으로 250℃까지의 최종 가열 실행에서(도 5c), 약 227℃에서 작고 넓은 용융 전이가 관찰되었다. DSC 다이어그램에서, 흡열 용융 피크는 아래쪽으로 플롯팅되지만, 발열 결정화는 위쪽으로 플롯팅된다.
비다공성 지방족 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료의 ASTM D638에 따른 탄성 계수는 3.6 ± 0.03 MPa였다.
생체재료 캡핑된 PEKK 뼈 앵커(anchor)의 준비
상부 섹션과 중간 섹션(4, 3)을 뼈 앵커의 역할을 하는 PEKK 베이스 섹션(2)에 부착시켜 임플란트(1)을 제조하였다. 본 발명의 일 구현예에 따른 방법에서, PEKK 앵커의 위로 그리고 안으로 지방족 폴리카르보네이트 중합체의 작은 과립을 밀어넣는 방식으로 PEKK 뼈 앵커를 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료로 캡핑하였다. 이러한 목적을 위해, 맞춤형 압축 설정을 사용하였다. 다양한 온도(100℃ 내지 약 150℃), 압축력(2 kN 내지 약 4 kN) 및 방법으로 시험하였다. 2단계 절차를 사용하고, 150℃의 온도를 이용하고, 40 kN(4톤 또는 4000 kg; 1.4 GPa의 압력에 상응함)의 압축력을 사용하여 최상의 결과를 얻었다. 150℃보다 낮은 온도는 덜 균질하게 압축된 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료 층(섹션(3) 및 섹션(4))을 제공하며, 더 높은 온도는 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료 내 우레아기가 어느 정도 분해될 수 있기 때문에 덜 바람직하다. 첫 번째 단계에서, 약 50 mg의 중합체(12)를 15분 동안 PEKK 뼈 앵커 위로 그리고 안으로 밀어넣고, 두 번째 단계에서, 약 2 mg의 중합체(12)를 설정에 추가하고, 샘플을 동일한 조건(150℃ 및 40 kN) 하에서 추가 15분 동안 압축하였다. 이어서, 샘플을 압축 설정에서 꺼낸 후, 냉각시켰다. 두 번째 압축 단계 후, 베이스 섹션(2) 상단의 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료 층(섹션(3) 및 섹션(4))의 표면은 실질적으로 편평하게 보였다. 생체재료는 거의 투명하고 무색이었다. 생체재료의 가장자리에는 일부 프린지(fringe) 또는 프레이(fray)가 보였으며, 이를 스캘펄(scalpel)을 사용하여 제거하였다.
베이스 섹션(2)의 중앙 홀(241, 242)은 깊이는 약 4.5 mm였고, 직경은 약 2 mm였다. 상기 홀은 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료로 실질적으로 채워졌고, PEKK 베이스 섹션(2)에 대한 생체재료의 부착은 상당히 강력하고 견고한 것으로 보였다. 힘으로 또는 PEKK-생체재료 경계면에서의 연결을 느슨하게 하는 방식으로 PEKK 베이스 섹션에서 생체재료를 제거하는 것은 실질적으로 불가능한 것으로 판명되었다. PEKK 베이스 섹션(2) 및/또는 엘라스토머 생체재료와 접촉하게 되는 모든 사용된 장비 및 액세서리는 에탄올 또는 이소프로판올로 헹군 후, 건조시켰다. 압축하고 프레이를 절단한 후, PEKK-생체재료 플러그 임플란트를 이소프로판올로 헹구고, 건조시켰다. 필요한 경우, 플러그를 멸균 환경에서 생산할 수도 있다.
측정으로 평가된 바와 같이, PEKK 베이스 섹션의 직경은 6 mm였고, 높이는 6 mm였다(높이 6 mm). 베이스 섹션의 중앙 공동의 직경은 약 2 mm였고, 깊이는 약 4.5 mm였다. PEKK 베이스 섹션 상에 위치한 엘라스토머 생체재료(지방족 폴리카르보네이트)의 직경은 약 6 mm였고, 높이는 약 1 mm였다. 따라서, 전체 PEKK-생체재료 플러그 임플란트의 높이는 약 7 mm였다.
최종 다공도가 50 부피%가 될 때까지 평균 직경 300 미크론의 홀을 뚫어 상부 섹션(4)에 공극을 제공하였다. 상부 섹션(4)의 다공성 지방족 폴리-우레탄-우레아-헥실렌 카르보네이트 생체재료의 ASTM D638에 따른 탄성 계수는 0.9 ± 0.2 MPa였다.
도 6a 내지 도 6c에 제시된 바와 같이, 임플란트(1)를 골연골 결손(8)에 이식할 수 있다. 전형적인 방법에서, 연골하골까지 연장된 연골 결손(도 6a)에 구멍을 뚫고, 플러그형 임플란트(1)를 도 6b에 제시된 바와 같이 약간의 압력 하에서 뚫어진 홀에 이식한다('압입'). 이어서, 뼈가 PEKK 베이스 섹션(2) 위로, 그리고 일부 구현예에서 안으로 성장하여, 임플란트(1)을 고정시킨다. 주변의 천연 연골(5)이 상부 섹션(4)의 상단면(41) 위로 성장하여, 새로운 연골(5a)이 도 6c에 제시된 바와 같이 임플란트(1) 위에 생성된다. 또한 도 6c에 제시된 바와 같이, 이식 시 임플란트(1)의 상단 표면(41)이 골연골 구조(5, 6) 상에 존재하는 연골(5)의 상단 표면(50) 아래, 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm 거리(51)에 놓이도록 베이스 섹션(2)의 높이(20), 비다공성 중간 섹션(3)의 높이(30) 및 다공성 상부 섹션(4)의 높이(40)를 선택한다. 본 발명의 경우, 이러한 거리는 약 0.5 mm였다. 골연골 구조(5, 6)는 연골하골(6)과 그 위에 연골층(5)을 포함한다. 윤활강(7)이 또한 일반적으로 존재한다.
또한 도 6b 및 도 6c에 제시된 바와 같이, 이식 시 중간 섹션(3)의 하단 표면(24)(또는 베이스 섹션(2)의 상단 표면(24))이 골연골 구조(5, 6)의 연골층(5)의 하단 표면(51)과 거의 같은 높이로 놓이도록 베이스 섹션(2)의 높이(20), 비다공성 중간 섹션(3)의 높이(30) 및 다공성 상부 섹션(4)의 높이(40)를 선택한다.
최종적으로, 도 7a 내지 도 7d에 제시된 구현예에 따른 임플란트를 또한 도 8a 내지 도 8c에 제시된 바와 같이 골연골 결손(8)에 이식할 수 있다. 상부층(4)의 구형 상단 표면(41a)으로 인해, 이러한 구현예는 임플란트(1)의 상부 섹션(4)의 상단 표면(41a) 상에 새로운 연골층(5a)을 상단 표면(41a)에 걸쳐 거의 동일한 두께로 재생시킬 수 있다. 그 결과, 재생된 연골(5a)의 상단 표면(50)의 반경이 임플란트 옆에 있는 주변 천연 연골층(5)의 반경과 거의 동일하게 되어, 반경의 연속성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 첨부된 청구범위의 범위 내에서 당업자에 의한 다수의 변형 및 적용이 가능하다는 것이 명백할 것이다.

Claims (22)

  1. 플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트로서, 뼈 조직에 고정시키도록 구성된 베이스 섹션(base section), 연골 조직을 대체하도록 구성된 중간 섹션(middle section) 및 연골 조직을 위로 그리고 안으로 성장시키도록 구성된 상부 섹션(top section)을 포함하며, 여기서 중간 섹션과 상부 섹션은 상부 섹션에서 다공성이고 중간 섹션에서 비(非)다공성인 동일한 열가소성 엘라스토머 재료를 포함하고, 베이스 섹션은 폴리아릴에테르케톤 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는, 플러그 형상의 생체조직 대체 및 재생용 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 비다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 코어와 다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 원주형(circumferential) 쉘을 포함하고, 여기서 쉘의 두께가 베이스 섹션 최대 직경의 10% 미만인, 임플란트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 상단 표면과 하단 표면 사이에서 연장되고, 다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체의 층을 포함하며, 여기서 상기 층이 상단 표면에 인접하고 이의 두께가 베이스 섹션 최대 높이의 10% 미만이며, 상기 층의 폴리아릴에테르케톤 중합체의 공극이 생체적합성 엘라스토머 재료를 포함하는, 임플란트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션의 상단 표면이 요철(irregularity) 또는 기복(undulation)을 포함하는, 임플란트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 생체적합성 엘라스토머 재료를 포함하는 중앙에 위치한 공동(cavity)을 포함하는, 임플란트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 비다공성 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는, 임플란트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 아파타이트, 더욱 바람직하게는 히드록실아파타이트, 플루오르아파타이트 및/또는 클로르아파타이트, 가장 바람직하게는 히드록실아파타이트를 포함하는 인산염 광물을 추가로 포함하는, 임플란트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션이 요철 또는 기복을 갖는 외부 표면을 포함하는, 임플란트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간 섹션의 엘라스토머 재료의 실온 탄성 계수가 10 MPa 미만, 더욱 바람직하게는 5 MPa 미만인, 임플란트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 상부 섹션의 다공성 엘라스토머 재료의 실온 탄성 계수가 중간 섹션의 엘라스토머 재료의 탄성 계수의 80% 미만인, 임플란트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 시 상기 임플란트의 상단 표면이 골연골 구조 상에 존재하는 연골의 상단 표면 아래, 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm 거리에 놓이도록 베이스 섹션의 높이, 비다공성 중간 섹션의 높이 및 다공성 상부 섹션의 높이가 선택되는, 임플란트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이식 시 상기 중간 섹션의 하단 표면이 골연골 구조 상에 존재하는 연골의 하단 표면과 거의 같은 높이로 놓이도록 베이스 섹션의 높이, 비다공성 중간 섹션의 높이 및 다공성 상부 섹션의 높이가 선택되는, 임플란트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 시상면(sagittal plane) 및/또는 내외측면(medial-lateral plane)에 있어서 15 mm 내지 150 mm 범위의 곡률 반경을 갖는 약간 곡선을 이루는 상단 표면을 갖는 상부 섹션을 포함하는, 임플란트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 베이스 섹션의 폴리아릴에테르케톤 중합체가 섬유상 또는 입자상 중합체 및/또는 금속으로 이루어지는 군에서 선택되는 강화 재료를 포함하는, 임플란트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열가소성 엘라스토머 재료가 우레탄기와 우레아기를 포함하는 선형 블록 공중합체를 포함하고, 연골 재생 특성을 갖는 첨가된 펩타이드 화합물이 실질적으로 없는, 임플란트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 열가소성 엘라스토머 재료가 카르보네이트기를 추가로 포함하는, 임플란트.
  17. 제16항에 있어서, 상기 열가소성 엘라스토머 재료가 폴리-우레탄-비스우레아-알킬렌카르보네이트를 포함하는, 임플란트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 열가소성 엘라스토머 재료가 지방족인, 임플란트.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중간 섹션이 비다공성 엘라스토머 재료의 코어와 다공성 엘라스토머 재료의 원주형 쉘을 포함하고, 여기서 쉘의 두께가 중간 섹션 최대 직경의 10% 미만인, 임플란트.
  20. 하기 단계를 포함하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 임플란트의 제조 방법:
    a) 실온에서 몰드에 폴리아릴에테르케톤 중합체의 총 부피를 기준으로 20% 미만의 다공도를 갖는 실질적으로 비다공성인 폴리아릴에테르케톤 중합체를 포함하는 베이스 섹션; 및 베이스 섹션의 상단에 열가소성 엘라스토머 재료의 과립을 제공하는 단계;
    b) 몰드를 닫고, 상기 어셈블리를 1 GPa 내지 2 GPa의 압력 하에서 100℃ 내지 250℃의 온도까지 가열하여, 열가소성 엘라스토머 재료가 용융되어 베이스 섹션과 융합되도록 하는 단계; 및
    c) 상기 어셈블리를 실온까지 냉각시켜 열가소성 엘라스토머 재료를 굳히고, 몰드를 여는 단계;
    d) 몰드를 열기 전 또는 후에, 열가소성 엘라스토머 재료의 상부 섹션에 공극을 제공하는 단계.
  21. 제20항에 있어서, 단계 b) 후 몰드를 열어 추가적인 열가소성 엘라스토머 재료의 과립을 몰드에 첨가하고, 단계 b)를 반복하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 임플란트를 포함하는 골연골 구조로서, 상기 임플란트의 상단 표면이 골연골 구조 상의 연골층의 상단 표면 아래, 바람직하게는 0.1 mm 내지 1 mm 거리에 놓여 있는, 골연골 구조.
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